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特許6140090アルツハイマー病及び関連疾患の検出及び治療のための化合物及び組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6140090
(24)【登録日】2017年5月12日
(45)【発行日】2017年5月31日
(54)【発明の名称】アルツハイマー病及び関連疾患の検出及び治療のための化合物及び組成物
(51)【国際特許分類】
C07H 13/02 20060101AFI20170522BHJP
C07C 35/48 20060101ALI20170522BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20170522BHJP
A61K 31/047 20060101ALI20170522BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20170522BHJP
A61K 31/7024 20060101ALI20170522BHJP
【ＦＩ】
C07H13/02
C07C35/48
A61K49/02 A
A61K31/047
A61P25/28
A61K31/7024
【請求項の数】8
【全頁数】65
(21)【出願番号】特願2014-46341(P2014-46341)
(22)【出願日】2014年3月10日
(62)【分割の表示】特願2011-501009(P2011-501009)の分割
【原出願日】2009年3月23日
(65)【公開番号】特開2014-177457(P2014-177457A)
(43)【公開日】2014年9月25日
【審査請求日】2014年4月7日
(31)【優先権主張番号】61/038,571
(32)【優先日】2008年3月21日
(33)【優先権主張国】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】592017633
【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デイビッド・アール・エルマレー
(72)【発明者】
【氏名】ティモシー・シャウプ
(72)【発明者】
【氏名】ホンニン・フー
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第９７／０４８７１１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００９／０１４２０３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００７／０４１８５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２００７／０１９７４５２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００７／１１９１０８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
LOWE, G. et al.，Synthesis of [3H]-Labelled and Unlabelled 2-Deoxy-2-fluoro-myo-inositol and 1-Deoxy-1-fluoro-scyllo-，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，１９９１年，p.1249-1253
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｈ
Ｃ０７Ｃ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩
（式中、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ又はアラルキルオキシであり；及び
Ｒ７は、独立して、ハロ、ヒドロキシ又はアラルキルオキシである。）。
【化1】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ３は、
【化2】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ又はアラルキルオキシであり；及び
Ｒ７は、独立して、ハロ、ヒドロキシ又はアラルキルオキシである。）。
【請求項2】
少なくとも１つの１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ７が−１８Ｆ又は−ＯＨである（但し、１つのＲ７のみが１８Ｆである。）、請求項１の化合物。
【請求項4】
Ｒ３が
であり；Ｗが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；及びＲ４がヒドロキシ又はアラルキルオキシである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【化3】
【請求項5】
Ｗが−１８Ｆであり；及びＲ４が−ＯＨである、請求項４の化合物。
【請求項6】
Ｒ４及び／又はＲ７が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項7】
化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化4】
【請求項8】
【化5】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
（背景）何百万人ものアメリカ人が、神経変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）の結果、認知症及び他の認知障害に苦しんでいる。脳内に発生するために、危険な脳生検なしに、症状を診断し、その原因を確定することは困難である。科学者は、最大４５０万人のアメリカ人がＡＤに罹患していると考えている。ＡＤは、通常、６０歳以降に始まり、そのリスクは年齢とともに上昇する。ＡＤの原因は不明であり、現在のところ、治療法は発見されていない。
【0002】
ＡＤは、剖検後にのみ確定的に確認することができ、このため、症状の早期の正確な診断及び治療ができない。神経病理学的には、ＡＤは、神経突起斑、神経線維のもつれ及び神経細胞の喪失の存在によって特徴付けられる。「Ｍａｎｎ． Ｍｅｃｈ． Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．１９８５， ３（１）， ２１３」を参照されたい。医師は、「推定的な」ＡＤを診断するための幾つかのツール、すなわち、（１）その者の全般的な健康、過去の医学的な問題及び日常活動を遂行する能力に関する質問；（２）記憶、問題解決、注意、数を数えること及び言語の検査；（３）血液、尿又は脊髄液の検査などの医学的検査；並びに（４）脳のスキャンを用いて、最大９０％まで正しくＡＤを診断することができる。
【0003】
ＡＤ患者の死後の脳組織は、主にβ−プリーツシート立体構造で配置されたアミロイドβ―（Ａβ−）タンパク質から構成される神経細胞神経突起斑のアミロイドコアの存在を示す。「Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１９９２， ２６７（２４）， １７０８２」及び「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ＵＳＡ １９８６， ８３（２）， ５０３」を参照されたい。
【0004】
しかしながら、アミロイドβ−（Ａβ−）タンパク質の沈着は、ＡＤを有する個体に発生するのみならず、老化プロセスを経験している個体にもしばしば発生する。従って、正常な老化プロセスによるＡＰ産生又はＡＤ若しくはルイ体が関連するＤＬＢ認知症などの認知症を引き起こす他の疾病によるＡＰ産生を区別することが極めて重要である。正常な老化プロセスでは、より少ない繊維状ＡＰを含有するコンパクトでない又は拡散したアミロイド斑が脳内に主として沈着する。これに対して、ＡＤ患者は、アミロイド沈着及び密なアミロイド原繊維を含有する神経突起斑形成の非解剖学的に広範囲のプロセスによって特徴付けられる脳を有する。
【0005】
ＡＤの開始及びその進行を測定するための臨床的な検査は現在感度が高くなく、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ画像化追跡子の候補として幾つかの因子が報告されている。ＡＤ及び他の関連疾患の診断に有用な画像化剤に関する開発研究の幾つかが、以下に論述されている。
【0006】
ＢＦ Ｒｅｓｅｒａｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅに譲渡された米国特許公開出願２００６／００１８８２５Ａ１（参照により、本明細書に組み込まれる。）は、アミロイドＰ−タンパク質がその中に蓄積する疾病の画像化及び診断用のプローブとして使用することができる一連のＢＦ化合物又はその塩又は溶媒和物を記載する。これらの化合物は、拡散した斑に対して高い特異性を有し、ＡＤの早期指標として機能する。さらに、これらの化合物は、脳からの迅速な排除速度を有する。
【0007】
Ｏｋａｍｕｒａ他（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（１０），２５３５）は、正常なマウス中への静脈内（ｉｖ）投与後に、大量の初期脳内取り込み（注射から２分後に、３．９％注入用量／グラム）及び迅速な排除速度（ｔ１／２＝２４．７分）を示した標識されたステリルベンゾオキサゾール誘導体化合物である１８Ｆ−放射性標識された６−（２−フルオロエトキシ）−２−［２−（４−メチルアミノフェニル）エテニル］−ベンゾオキサゾール（ＢＦ−１６８）を記載している。さらに、１８Ｆ放射性標識されたＢＦ−１６８の静脈内注射から１８０分後に、ＡＰＰ２３トランスジェニックマウスから得られた脳の切片のオートラジオグラムは、ほとんど非特異的結合なしに、脳のアミロイド沈着の選択的標識を示した。
【0008】
より最近になって、Ｋｕｄｏ他（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００７，４８５５３）は、ＡＤ患者中の密なアミロイド沈着物のインビボ検出用の有望なＰＥＴプローブとして、新規化合物であるＦ−１８標識された２−（２−［２−ジエチルアミノチアゾール−５−イル］−エテニル）−６−（２−［フルオロ］エトキシベンゾオキサゾール（ｅＢＦ−２２７）の使用を示した。
【0009】
それぞれ、１９９９年１２月１４日及び２００４年２月２４日に付与された米国特許第６，００１，３３１号及び６，６９６，０３９Ｂ２号（参照により、本明細書に組み込まれる。）は、アミロイド沈着を画像化するための幾つかの放射性標識されたベンゾチアゾール化合物の使用を記載する。
【0010】
それぞれ、２００１年１月２日及び２０００年１０月１７日に付与された米国特許第６，１６８，７７６号及び６，１３３，２５９号（参照により、組み込まれる。）は、クリサミンＧなどのアミロイド結合化合物並びにＡＤ及びアミロイドーシスによって特徴付けられるその他の病的症状をインビボにおいて同定する上でのその使用を記載している。
【0011】
１つの有望なアミロイド画像化剤は、チオフラビンＴの類縁体（ピッツバーグ化合物Ｂ又は「ＰＩＢ化合物」としても知られる。）である。ＰＩＢは、［Ｎ−メチル−（１１Ｃ）］−２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（又は［１１Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−Ｉ）としても知られる。１１Ｃ−ＰＩＢを用いたＰＥＴ画像化は、ＡＤを前側頭葉変性（ＦＴＬＤ）から識別することができる。「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（１３），２７４０」及び「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００７， ６８， １２０５」参照。しかしながら、Ｃ−１１標識された追跡子を使用すると、画像化がサイクロトロンを有する医療施設に限られる。
【0012】
２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（ＲＳ−８６）誘導体は活性を有し、中枢神経的に有効なムスカリン性コリン作動性アゴニストであり、経口的に与えられた場合に、動物内で鎮痛及び鎮静特性を有することが周知である。さらに、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンのＣ−１１放射性標識された様式は追跡子として使用できることが示されているが、報告された研究は極めて低い比活性での脳分布結果を記載する。さらに、時間の関数としての、ラット内でのＣ−１１放射性標識された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの生体分布は、初期脳取り込みが約１．１％であり、尾状核、被蓋及び視床などムスカリン性受容体が豊富な領域内において、％用量／ｇの高い濃度を有することを示した。しかしながら、１１Ｃ−ＰＩＢに関して上で論述されているように、Ｃ−１１標識された追跡子の有用性は、サイクロトロンを有する医学施設に限られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】米国特許出願公開２００６／００１８８２５号明細書
【特許文献2】米国特許第６，００１，３３１号明細書
【特許文献3】米国特許第６，６９６，０３９号明細書
【特許文献4】米国特許第６，１６８，７７６号明細書
【特許文献5】米国特許第６，１３３，２５９号明細書
【非特許文献】
【0014】
【非特許文献1】Ｍａｎｎ． Ｍｅｃｈ． Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ．１９８５， ３（１）， ２１３
【非特許文献2】Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１９９２， ２６７（２４）， １７０８２
【非特許文献3】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ＵＳＡ １９８６， ８３（２）， ５０３
【非特許文献4】Ｏｋａｍｕｒａ他（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（１０），２５３５
【非特許文献5】Ｋｕｄｏ他（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００７，４８５５３
【非特許文献6】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（１３），２７４０
【非特許文献7】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００７， ６８， １２０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
従って、容易に利用可能であり及び費用効果が高い、アルツハイマー病及びアミロイドーシスに関連する病的症状を画像化及び治療するための化合物及び方法を提供する必要が存在する。正確で、アルツハイマー病及び他の関連する病的症状の早期検出において使用される新規画像化追跡子を探索する必要性が継続的に存在している。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明の一態様は、アミロイドーシスに関連する病的症状に罹患している対象の診断及び／又は治療のための化合物、組成物及び方法に関する。ある実施形態において、本発明の画像化剤及び／又は治療剤は、アミロイド沈着の同定及び／又は治療のために対象に投与され得る。特異的画像化法は、対象に画像化剤を投与し、及び画像化剤の空間的分布を検出することによってアミロイド沈着を検出する。画像化剤の差異的な蓄積は、ＡＤ又はアミロイドーシスに関連する病的症状の指標であり、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴカメラを用いることによってモニターすることができる。
【0017】
本発明の一態様は、フッ素化された又は放射性フッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの調製並びに老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢に関連する脳疾患におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。
【0018】
本発明の別の態様は、フッ素化された又は放射性フッ素化されたイノシトール（１−デオキシ−１−フルオロ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール及び１−デオキシ−１−フルオロ−ｍｙｏ−イノシトールなど）の調製並びに老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢に関連する脳疾患におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。
【0019】
本発明の別の態様は、イノシトールと２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの組み合わせ（例えば、イノシトールは、架橋剤によって、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）によって共有結合される。）である化合物並びに老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢に関連する脳疾患におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。
【0020】
本発明の別の態様は、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン及びＤ−グルコース（例えば、［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）の場合によってフッ素化された又は放射性フッ素化された組み合わせ並びに老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢に関連する脳疾患におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。ある種の実施形態において、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンは、グルコースの選択性及び／又は取り込みを改善する。
【0021】
本発明の別の態様は、Ｄ−グルコースとのイノシトールの場合によってフッ素化された又は放射性フッ素化された組み合わせ（例えば、［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）並びに老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢に関連する脳疾患におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。ある種の実施形態において、イノシトールはグルコースの選択性及び／又は取り込みを改善する。
【0022】
本発明の他の態様、特徴、目的及び利点は、以下の詳細な説明において明白となる。しかしながら、詳細な説明は例示として与えられているに過ぎず、限定のために与えられているものではないことを理解すべきである。本発明の範囲に属する様々な変更及び改変が、詳細な説明から当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【発明を実施するための形態】
【0024】
（詳細な記述）本発明の一態様は、アルツハイマー病（ＡＤ）などのアミロイドーシスに関連する病的症状に罹患している対象への有効な投与のための化合物、組成物及び方法の実施形態を提供する。本発明のある種の実施形態において、前記化合物は、高い脳取り込みを示す可逆的コリンエステラーゼ阻害剤である。ある種の実施形態において、前記化合物はアミロイド斑形成を引き起こすβ−（Ａβ―）タンパク質折り畳みを阻害する。さらに、ある種の実施形態において、化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ放射線核種で標識されており、アルツハイマー病及び／又はアミロイド沈着の存在によって特徴付けられる病的症状に罹患している患者中のアミロイド沈着を診断するために使用することができる。ある種の実施形態において、新規画像化化合物は潜在的なアルツハイマー病の進行の両方に対して作用する。
【0025】
本発明の一態様は、フッ素化された又は放射性フッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの調製並びにアミロイドーシスに関連する病的症状におけるその診断的及び／又は治療的使用に関する。例えば、老人性認知症及びアルツハイマー病など、加齢と関連する脳疾患。ある種の実施形態において、組成物は、適切な剤形で、医薬担体とともに組み合わせて、フッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの有効量を含む。ある種の実施形態において、組成物は、適切な剤形中に、医薬担体とともに組み合わせて、１８Ｆ標識されたフッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの診断的放射性画像化量を含む。
【0026】
本発明の別の態様は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール及び２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの組み合わせである化合物（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、架橋剤によって、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンに共有結合されている。）に関する。このような化合物の幾つかは、可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＡβ−アミロイド斑形成阻害剤であり得る。従って、さらに、幾つかの化合物は、例えば、老人性及びアルツハイマー病などの加齢に関連する脳疾患を画像化し、治療するのに有用であり得る。ある種の実施形態において、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールと２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの組み合わせであるある種の化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール及び／又は２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンと比べて、改善された脳取り込み及び／又は脳生物学的利用可能性を示し得る。従って、このような化合物は、各化合物の一方又は両方に比べて、組み合わせを構成する化合物の効果的な作用を改善し得る。ある種の実施形態において、本発明のある種の組成物は、適切な剤形で、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール及び放射性フッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの組み合わせである化合物並びに医薬担体を含む組成物の治療的及び／又は診断的有効量を含む。
【0027】
本発明の別の態様は、治療のための、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンとＤ−グルコースの組み合わせ及び診断のための、［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースとの組み合わせに関する。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、適切な剤形で、Ｄ−グルコース又は［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース及び２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン組み合わせである化合物及び医薬担体を含む組成物の治療的及び／又は診断的有効量を含む。
【0028】
本発明の別の態様は、取り込みの改善及び治療のための、Ｄ−グルコースとのｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの組み合わせ及び診断のための、［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースとの組み合わせに関する。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、適切な剤形で、Ｄ−グルコース又は［Ｆ−１８］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース及びｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの組み合わせである化合物並びに医薬担体を含む組成物の治療的及び／又は診断的有効量を含む。
【0029】
ある実施形態において、本発明の画像化剤及び／又は治療剤は、アミロイド沈着の同定のために対象に投与され得る。特異的画像化法は、対象に画像化剤を投与し、及び画像化剤の空間的分布を検出することによってアミロイド沈着を検出する。画像化剤の差異的な蓄積は、ＡＤ又はアミロイドーシスに関連する病的症状の指標であり、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴカメラを用いることによってモニターすることができる。
【0030】
定義本明細書では、多数の用語が広く使用されている。以下の定義は、本発明の理解を容易にするために提供されている。
【0031】
本明細書及び特許請求の範囲中において使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、明確に別段の記載がなければ、「少なくとも１つの」を意味するものと理解すべきである。
【0032】
本明細書及び特許請求の範囲中で使用される「及び／又は」という用語は、そのように結合されている要素の「一方又は両方」を意味するものと理解すべきである。すなわち、ある事例では、要素は接続的に存在し、別の事例では、離接的に存在する。「及び／又は」とともに列記されている複数の要素は、同じ様に、すなわち、そのように連結されている要素の「１つ又はそれ以上」と解釈すべきである。具体的に特定された要素と関連しているか否かを問わず、「及び／又は」節によって具体的に特定された要素以外に、他の要素が場合によって存在し得る。従って、非限定的な例として、「Ａ及び／又はＢ」という表記は、「含む」などのオープンエンド形式の言語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態では、Ａのみ（場合によって、Ｂ以外の要素を含む。）を表すことができ、別の実施形態では、Ｂのみ（場合によって、Ａ以外の要素を含む。）を表すことができ、さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（場合によって、他の要素を含む。）などを表すことができる。
【0033】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される「又は」は、上に定義されている「及び／又は」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、列記中の項目を隔てている場合には、「又は」又は「及び／又は」は、非排他的なものと解釈しなければならない。すなわち、数又は要素の列記の少なくとも１つを含むが、数又は要素の列記の２以上をも含み、場合によって、列記されていないさらなる項目も含む。「唯一の」又は「正確に１つの」又は特許請求の範囲において使用される場合には、「からなる」などの明確に別段の記載がある用語に限り、数又は要素の列記の正確に１つの要素を含むことを表す。一般に、本明細書において使用される「又は」という用語は、「何れか」、「〜の１つ」、「〜の唯一つ」又は「〜の正確に１つ」などの排他的用語が先行している場合、排他的択一（すなわち、「一方又は他方であるが、両方ではない。）を表すものとのみ解釈しなければならない。特許請求の範囲において使用される場合、「実質的に〜からなる」は、特許法の分野において使用される通常の意味を有するものとする。
【0034】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、１つ又はそれ以上の要素の列記に関する「少なくとも１つの」という用語は、要素の列記中の要素の何れか１つ又はそれ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するものと理解され、必ずしも、要素の列記内に具体的に列記されているそれぞれの及び全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含むものではなく、要素の列記中の要素のあらゆる組み合わせを除外するものではない。この定義は、具体的に特定されている要素と関係しているかどうかを問わず、「少なくとも１つの」用語を参照する要素の列記内に具体的に特定されている要素以外の要素が場合によって存在するのも許容する。従って、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は同じ意味で、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は同じ意味で、「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（場合によって、Ｂ以外の要素を含む）少なくとも１つの（場合によって２以上を含む）Ａを表し、別の実施形態では、Ａが存在しない（場合によって、Ａ以外の要素を含む）少なくとも１つの（場合によって２以上を含む）Ｂを表し、さらに別の実施形態では、少なくとも１つの（場合によって２以上を含む）Ａ及び少なくとも１つの（場合によって２以上を含む）Ｂ（及び場合によって他の要素を含む）などを表し得る。
【0035】
明確に別段の記載がなければ、２以上の工程又は動作を含む本明細書に記載されている全ての方法において、方法の工程又は動作の順序は、その方法の工程又は動作が記載されている順序に必ずしも限定されないことも理解すべきである。
【0036】
特許請求の範囲及び上記明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「構成される」などの全ての全ての移行句は、オープンエンドである、すなわち、含むがこれらに限定されないことを意味することを理解すべきである。米国特許庁特許審査基準セクション２１１１．０３に記載されているように、「からなる」及び「から実質的になる」という移行句のみが、それぞれ、クローズド又はセミクローズドの移行句であるものとする。
【0037】
アミロイドーシスは、患者の組織中への様々な不溶性の繊維性タンパク質の蓄積によって特徴付けられる症状である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集に続く、凝集物及び／又はアミロイドタンパク質のさらなる組み合わせによって形成される。
【0038】
本明細書において使用される「アミロイドーシスに関連する病的症状」は、１つ又はそれ以上の身体臓器、系又は軟組織中の原繊維形成をもたらすタンパク質の異常な折り畳みによって引き起こされる疾患の群を表す。これらのタンパク質の凝集はアミロイド沈着と呼ばれており、アミロイド沈着の蓄積は罹患した臓器の進行性の機能不全及び最終的な不全を引き起こす。正常には、タンパク質は、産生速度の概ね同じ速度で分解されるが、これらの異常に安定なアミロイド沈着は、分解され得るよりさらに素早く沈着する。蓄積は、１つの臓器内に局在化し得、又は幾つかの臓器が冒されるように全身性であり得る。
【0039】
アミロイドーシスは、幾つかの人にはほとんど又は全く症候を引き起こさないが、他の人には、重い症候と致死的な合併症をもたらす。疾病の重度は、どの臓器がアミロイド沈着によって冒されているかに依存する。アミロイドーシスは、女性より男性において２倍一般的であり、高齢の人において、より一般的である。
【0040】
アミロイドーシスの多くの形態が存在し、この疾病は、原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、正常な加齢に伴うアミロイドーシスという４つのグループに分類することができる。
【0041】
原発性アミロイドーシス（軽鎖アミロイドーシス）は、形質細胞の異常とともに発生し、原発性アミロイドーシスを有する人には、多発性骨髄腫（形質細胞の癌）も有する。原発性アミロイドーシス中のアミロイド蓄積の典型的な部位は、心臓、肺、皮膚、舌、甲状腺、腸、肝臓、腎臓及び血管である。
【0042】
続発性アミロイドーシスは、結核、関節リウマチ及び家族性地中海熱などの持続的な感染又は炎症を引き起こす様々な疾病に応答して発症し得る。続発性アミロイドーシス中のアミロイド蓄積の典型的な部位は、脾臓、肝臓、腎臓、副腎及びリンパ節である。
【0043】
遺伝性アミロイドーシスは、幾つかの家系、特に、ポルトガル、スウェーデン及び日本の家系に認められる。アミロイド産生異常は、血液中の特定のタンパク質の変異のために起こる。遺伝性アミロイドーシスにおけるアミロイド蓄積の典型的な部位は、神経、心臓、血管及び腎臓である。
【0044】
正常な加齢に伴うアミロイドーシスは、通常、心臓を冒す。年齢以外に、心臓中にアミロイドの蓄積を引き起こすものは、通常、知られていない。アミロイドは、アルツハイマー病を有する人々の脳内にも蓄積し、アルツハイマー病を引き起こす上で役割を果たしていると考えられている。アミロイド蓄積の効果を示す表に関して、図１０を参照されたい。
【0045】
アルツハイマー病におけるその存在の他に、アミロイド沈着は、地中海熱、ミュックル・ウェルス症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、全身性老年性アミロイドーシス、アミロイド多発性神経障害、アミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クム・ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、孤立性心房性アミロイド、透析患者中のβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗疾患中のβ２−アミロイド沈着及びランゲルハンスの膵島ＩＩ型糖尿病インシュリノーマなどの疾病中にも示されている。
【0046】
「ヘテロ原子」という用語は本分野において認知されており、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を表す。例示的なヘテロ原子には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンが含まれる。
【0047】
「アルキル」という用語は、本分野において認知されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基及びシクロアルキル置換されたアルキル基などの飽和脂肪族基を含む。ある種の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格中に約８０又はそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合、Ｃ１−Ｃ８０、分岐鎖の場合、Ｃ３−Ｃ８０）、あるいは約３０又はそれ以下を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造中に、約３から約１０個の炭素原子を有し、あるいは、環構造中に、約５、６又は７個の炭素を有する。本明細書において使用される、「フルオロアルキル」は、１つ又はそれ以上の水素がフッ素で置換されているアルキルを表す。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素がフッ素で置換されているアルキルを表す。
【0048】
炭素の数が別段明記されていなければ、「低級アルキル」は、上に定義されているとおりであるが、その骨格構造中に１から約１０個の炭素、あるいは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。
【0049】
「アルキレン」という用語は、本分野において認知されており、本明細書中に使用されている場合、脂肪族又は脂環式又はこれらの組み合わせであり得及び飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり得る炭化水素化合物の２つの水素原子（何れも同じ炭素原子に由来し、又は１つは２つの異なる炭素原子の各々に由来する。）を除去することによって得られる二座の部分に関する。直鎖飽和Ｃ１−１０アルキレン基の例には、（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１から１０の整数である。）、例えば、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ブチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ペンチレン）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（ヘキシレン）が含まれるが、これらに限定されない。分岐した飽和Ｃ１−１０アルキレン基の例には、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。直鎖の部分的に不飽和のＣ１−１０アルキレン基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−（ビニレン）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれるが、これらに限定されない。分岐した部分的に不飽和のＣ１−１０アルキレン基の例には、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−が含まれるが、これらに限定されない。脂環式の飽和Ｃ１−１０アルキレン基の例には、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘクス−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。脂環式の部分的に不飽和のＣ１−１０アルキレン基の例には、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）及びシクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン及び２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が含まれるが、これらに限定されない。
【0050】
「アラルキル」という用語は、本分野において認知されており、アリール基（例えば、芳香族又はヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を表す。
【0051】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、本分野において認知されており、上記アルキルと長さ及び可能な置換の点で類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基を表す。
【0052】
「アリール」という用語は、本分野において認知されており、０から４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員及び７員の単一環芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを表す。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」又は「ヘテロ芳香族」とも称され得る。複素環は、１つ又はそれ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、 ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、トリフルオロメチル、シアノなどの、本明細書に記載されているこのような置換基で置換され得る。「アリール」という用語は、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る２つ又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通する（環は、「縮合環」である。）２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系も含む。
【0053】
オルト、メタ及びパラという用語は本分野において認知されており、それぞれ、１，２−、１，３−及び１，４−二置換されたベンゼンを表す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとｏ−ジメチルベンゼンという名前は同義である。
【0054】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」又は「複素環基」という用語は本分野で認知されており、３員から約１０員の環構造、あるいは、３員から約７員の環を表し、その環構造は１から４つのヘテロ原子を含む。複素環は、多環でもあり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、サルタム、サルトンなどが含まれる。複素環は、１つ又はそれ以上の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、 ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、トリフルオロメチル、シアノなどのような、上述されている置換基で置換され得る。
【0055】
「ニトロ」という用語は本分野で認知されており、−ＮＯ２を表し、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は本分野で認知されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを表し、本明細書において使用されているように、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１２５Ｉなどのその放射性形態も表し、「スルフヒドリル」という用語は本分野で認知されており、−ＳＨを表し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、並びに「スルフヒドリル」という用語は本分野で認知されており、「−ＳＯ２」を表す。
【0056】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、本分野において認知されており、置換されていないアミンと置換されたアミンの両方、例えば、一般式：
【0057】
【化1】
によって表され得る部分を表す。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び場合によって、Ｒ５２）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。従って、「アルキルアミン」という用語には、置換された又は置換されていないアルキルが付着されている上記定義のアミン基（すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である。）が含まれる。
【0058】
「アシルアミノ」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0059】
【化2】
によって表され得る部分を表す。
【0060】
「アミド」という用語は、アミノ置換されたカルボニルとして本分野で認知されており、一般式：
【0061】
【化3】
によって表され得る部分を含む。本発明におけるアミドのある種の実施形態は、不安定な場合があり得るイミドを含まない。
【0062】
「アルキルチオ」という用語は、付着された硫黄基を有する上記定義のアルキル基を表す。ある種の実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は、上に定義されている。）の１つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなどが含まれる。
【0063】
「カルボキシル」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0064】
【化4】
によって表され得るこのような部分を含む。Ｘ５０が酸素であり、及びＲ５５又はＲ５６が水素でない場合には、式は、「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、及びＲ５５が上に定義されているとおりである場合には、前記部分は、本明細書にカルボキシル基として表されており、特に、Ｒ５５が水素である場合には、式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、及びＲ５６が水素である場合には、式は「ホルマート」を表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄によって置換されている場合、式は、「チオカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、及びＲ５５又はＲ５６が水素でない場合には、式は、「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、及びＲ５５が水素である場合には、式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、及びＲ５６が水素である場合には、式は「チオホルマート」を表す。他方、Ｘ５０が結合であり、及びＲ５５が水素でない場合には、上式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、及びＲ５５が水素である場合には、上式は「アルデヒド」基を表す。
【0065】
「カルバモイル」という用語は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’（Ｒ及びＲ’は、独立に、Ｈ、脂肪族基、アリール基又はヘテロアリール基である。）を表す。
【0066】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を表す。
【0067】
「オキシム」及び「オキシムエーテル」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0068】
【化5】
によって表され得る部分を表す。ＲがＨである場合、前記部分は「オキシム」であり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はー（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である場合、前記部分は「オキシムエーテル」である。
【0069】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本分野で認知されており、付着された酸素基を有する上記定義のアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。従って、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は、上に記載されている。）の１つによって表され得るようなアルコキシルであり、又はアルコキシルに類似する。
【0070】
「スルホナート」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0071】
【化6】
によって表され得る部分を表す。
【0072】
「スルファート」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0073】
【化7】
によって表され得る部分を含む。
【0074】
「スルホンアミド」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0075】
【化8】
によって表され得る部分を含む。
【0076】
「スルファモイル」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0077】
【化9】
によって表され得る部分を表す。
【0078】
「スルホニル」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0079】
【化10】
によって表され得る部分を表す。
【0080】
「スルホキシド」という用語は本分野で認知されており、一般式：
【0081】
【化11】
によって表され得る部分を表す。
【0082】
「ホスホリル」という用語は本分野において認知されており、一般に、式：
【0083】
【化12】
によって表され得る。例えば、アルキル基を置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【0084】
【化13】
によって表され得る。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオアート」である。
【0085】
「ホスホルアミダイト」という用語は本分野において認知されており、一般式：
【0086】
【化14】
によって表され得る。
【0087】
「ホスホンアミダイト」という用語は本分野において認知されており、一般式：
【0088】
【化15】
で表され得る。
【0089】
例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換されたアルケニル又はアルキニルを作製するために、アルケニル及びアルキニル基に対して類似の置換を施し得る。
【0090】
「セレノアルキル」という用語は本分野において認知されており、置換されたセレノ基が付着されているアルキル基を表す。アルキル上に置換され得る典型的な「セレノエーテル」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は上に定義されている。）の１つから選択される。
【0091】
トリフリル、トシル、メシル及びノナフリルという用語は、本分野において認知されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を表す。トリフラート、トシラート、メシラート及びノナフラートという用語は本分野において認知されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホナートエステル、ｐ−トルエンスルホナートエステル、メタンスルホナートエステル及びノナフルオロブタンスルホナートエステル官能基及び前記基を含有する分子を表す。
【0092】
各表現（例えば、アルキル、ｍ、ｎなど）の定義は、何れかの構造中に２度以上出現する場合、同じ構造中の他の場所におけるその定義とは独立するものとする。
【0093】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓという略号は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。本分野における通常の技術を有する有機化学者によって使用される略号のより包括的なリストが、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのそれぞれの巻の最初の号に記載されている。このリストは、略号の標準的リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）という表題の表中に通例記載されている。
【0094】
本発明の組成物中に含有されているある種の化合物は、特定の幾何又は立体異性形態で存在し得る。さらに、本発明のポリマーは、光学的に活性でもあり得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含むこのような全ての化合物が本発明の範囲に属するものと想定する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。全てのこのような異性体及びその混合物は、本発明に含まれるものとする。
【0095】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合には、不斉合成によって、又はキラル補助物質を用いた誘導化（得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて純粋な所望の鏡像異性体を与える。）によって調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合には、適切な光学的に活性な酸又は塩基とともにジアステレオマー塩が形成され、次いで、本分野において周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段によりこのようにして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。
【0096】
「置換」又は「で置換された」は、このような置換が置換された原子と置換基の許容される価数に従い、及び置換が安定な化合物をもたらす（例えば、再配置、環化、脱離又は他の反応によるなどの転換を自発的に行わない。）という暗黙の条件を含むことが理解される。
【0097】
「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも想定される。広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環状及び環状の、分岐及び非分岐の、炭素環式及び複素環式の、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書中に上記されているものが含まれる。許容される置換基は、１つ又はそれ以上であり得、適切な有機化合物と同一又は別異である。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の価数を満足する、本明細書に記載されている有機化合物のあらゆる許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、何れかの様式に限定されるものではない。
【0098】
本発明において、化学元素は、周期表、ＣＡＳバージョン、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」， ６７ｔｈ Ｅｄ．， １９８６−８７、内側カバーに従って特定される。
【0099】
本明細書において使用される「対象」又は「個体」という用語は、ヒト又は他の脊椎動物を表す。この用語は、「患者」を包含するものとする。
【0100】
本明細書において使用される、２つの化合物の「組み合わせ」は、２つの化合物が架橋剤によって連結された１つの化合物を表す。例えば、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンとイノシトール間の組み合わせの例が、図５に示されている。
【0101】
本明細書において使用される「診断」という用語は、それによって、患者が所定の疾病又は症状に罹患しているかどうかを当業者が推定及び／又は決定することができる方法を表す。当業者は、しばしば、１つ又はそれ以上の診断指標（すなわち、症状の存在、重度又は不存在の指標となる、マーカー、存在、不存在、量又は量の変化）に基づいて診断を行う。
【0102】
キットは、少なくとも１つのキレート構造及び／又はマニトール、グルコナート、グルコヘプトナート及びタートラート及びスズ含有する還元剤などの補助分子も含み得る。
【0103】
「連結された」という用語は、イオン的に又は（例えば、架橋剤を介して）共有的に結合されたことを表す。
【0104】
「キレート構造」は、金属に結合するあらゆる分子又は分子の錯体及び金属に結合された構造を表す。幾つかの実施形態において、金属は放射性であり得る（９９ｍＴｃ、６８Ｃｕ、６４Ｃｕ及び６８Ｇａなど）。キレート構造の例には、Ｎ２Ｓ２構造、ＨＹＮＩＣ（ヒドラジノニコチン酸）基含有構造、２−メチルチオールニコチン酸基含有構造、カルボキシラート基含有構造などが含まれる。キレート構造は、以下でさらに論述されている。
【0105】
「放射性画像化剤」は、標的と結合した際に、検出可能な画像を生成することができる組成物を表し、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、９９ｍＴｃ，ｃ、６８Ｃｕ、６４Ｃｕ及び６８Ｇａなどの放射性核種を含むものとする。
【0106】
「蛍光画像化剤」は、光活性化の特定の波長あり又はなしに、標的と結合した際に、検出可能な光学的画像を生成することができる組成物を表し、蛍光色素を含むものとする。好ましい蛍光剤は、近赤外光吸収剤である。
【0107】
「標的」は、画像化化合物が結合するインビボの部位を表す。好ましい標的は、アルツハイマー病又はアミロイドーシスと関連する病的症状に罹患している対象から得られた脳組織である。
【0108】
「標的分子」は、アルツハイマー病又はアミロイドーシスと関連する病的症状に罹患している対象から得られた脳組織中に特異的に蓄積するあらゆる分子又は生物学的実体である。
【0109】
本発明に従って使用され得る放射性画像化法は、本分野において公知である。特許第６，１８７，２８６号及び米国特許公開第２００６／０１４０８５９号（何れも、参照により、本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。
【0110】
本発明に従って、標的分子は、放射性核種と（空間的に近接して）会合する。標的分子と放射性核種間の空間的近接性は、その標的組織に対する標的分子の特異性を保持するあらゆる様式で実施され得る。例えば、放射性核種と標的分子間の空間的な近接性は、共有又は非共有的化学結合によって実施され得る。このような化学結合は、キレート物質及び／又はマニトール、グルコナート、グルコヘプトナート、タートラートなどの補助分子を通じて実施され得る。
【0111】
あるいは、核種と標的分子間の空間的近接性は、その標的組織に対する標的分子の親和性が維持されるように、ミセル又はリポソーム中の放射性核種及び標的分子を取り込むことによって実施され得る。放射性核種と標的分子間の空間的近接性は、小球体又はリポソームなどのマトリックスへ放射性核種と標的分子を付着させることによっても実施され得る。
【0112】
放射性核種は、標的分子の原子へ直接共有結合することによって画像化剤の中に取り込ませることができ、又は放射性核種は、キレート構造を通じて若しくはマニトール、グルコナート、グルコヘプトナート、タートラートなどの補助分子を通じて、標的分子と非共有的に又は共有的に会合させ得る。放射性核種と標的分子の間に空間的な近接性を与えるために、キレート構造が使用される場合には、キレート構造は標的分子と直接会合させてもよく、又はマニトール、グルコナート、グルコヘプトナート、タートラートなどの補助分子を通じて、標的分子と会合させてもよい。
【0113】
共有又は非共有会合を通じて、放射性核種と画像化剤の標的分子の間に空間的な近接性を与えるために、あらゆる適切なキレート構造を使用し得る。本分野において、多くのこのようなキレート構造が公知である。好ましくは、キレート構造は、Ｎ２Ｓ２構造、ＮＳ３構造、Ｎ４構造、イソニトリル含有構造、ヒドラジン含有構造、ＨＹＮＩＣ（ヒドラジノニコチン酸）基含有構造、２−メチルチオールニコチン酸基含有構造、カルボキシラート基含有構造などである。幾つかの事例では、放射性核種は、標的部分中の原子（例えば、ホスファート基中又はカルボキシラート基中の酸素原子）に直接キレートできるので、別個のキレート構造を含めずに、キレート化を達成することができる。
【0114】
キレート構造、補助分子又は放射性核種は、腫瘍中のその受容体との標的分子の相互作用を妨害しない標的分子のあらゆる位置に空間的に近接して配置され得る。キレート構造、補助分子又は放射性核種は、受容体結合部分を除き、標的分子のあらゆる部分と共有的に又は非共有的に会合され得る。例えば、キレート構造、補助分子又は放射性核種は、標的分子のホスファート部分と、標的分子の−Ｘ−部分と会合され得る。
【0115】
標識反応が完了した後、反応混合物は、１つ又はそれ以上の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）工程を用いて、場合によって精製され得る。精製工程が行われる場合には、あらゆる適切なＨＰＬＣ系を使用し得、ＨＰＬＣ工程から得られた画像化剤の収率は、本分野において公知であるように、ＨＰＬＣ系のパラメータを変動させることによって最適化され得る。本発明の画像化剤の収率を最適化させるために、あらゆるＨＰＬＣパラメータを変動させ得る。例えば、本発明の画像化剤に対応するピークの溶出時間を減少させるために、ｐＨを変動（例えば、上昇）させ得る。
【0116】
放射性画像化用のキットにおいて具体化される本発明は、ヒト血清アルブミンなどの医薬として許容される担体と組み合わせて、上記放射性画像化剤を含む。本発明のキットにおいて使用するためのヒト血清アルブミンは、あらゆる方法で、例えば、ヒト血清からのタンパク質の精製を通じて又はヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含有するベクターの組換え発現を通じて作製され得る。他の物質は、本発明のこの実施形態に従う担体、例えば、変性剤、希アルコール、炭水化物、補助分子などとしても使用され得る。もちろん、本発明のキットは、アンプル、指示書、反応バイアルなどの、その使用を容易にし得るこのような他の項目も含有し得る。
【0117】
一実施形態において、本発明のキットは、医薬として許容される担体と組み合わせて、本明細書に記載されている放射性核種で標識されたアミロイド画像化剤の約１から約３０ｍＣｉを含有する。アミロイドが増加剤及び担体は、溶液中に又は凍結乾燥された形態で与えられ得る。キットのアミロイド画像化剤及び担体が凍結乾燥された形態である場合には、キットは、水、生理的食塩水、緩衝化された生理的食塩水などの無菌及び生理的に許容される再構成溶媒を場合によって含有し得る。
【0118】
本発明の放射性画像化剤は、哺乳動物中の組織を画像化するために、当業者によって、例えば、核医学の専門家によって、本発明の方法に従って使用され得る。本発明の画像化剤によって、あらゆる哺乳動物の腫瘍を画像化し得る。画像は、哺乳動物の様々な組織及び臓器中に蓄積する画像化剤の空間的分布の差によって作製される。哺乳動物中、臓器中又は組織中に蓄積された画像化剤の空間的分布は、あらゆる適切な手段、例えば、ＰＥＴ又は単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）画像化カメラ装置などを用いて測定され得る。
【0119】
ＰＥＴ画像化は、陽電子放出同位体で標識された追跡子化合物の補助を得て達成される（Ｇｏｏｄｍａｎ， Ｍ． Ｍ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ， Ｍｏｓｂｙ Ｙｅａｒｂｏｏｋ， １９９２， Ｋ． Ｆ． Ｈｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｈａｐｔｅｒ １４）。これらの追跡子化合物は、１８Ｆ及び７６Ｂｒを含む陽電子放出放射性核種で標識することができる。一般に、ＰＥＴ標識は、分子の残部に共有結合された標識であり、少なくとも約５から２０分、好ましくは、約６０分又はそれ以上の半減期を有するべきである。ＰＥＴ標識の例には、１８Ｆ、１３Ｎ、７６Ｂｒ（半減期＝１６．１時間）、７７Ｂｒ、１５Ｏ、６８Ｇａ（半減期＝６８．３分）、６２Ｃｕ（半減期＝９．７４分）、６４Ｃｕ（半減期＝１２．７時間）、８２Ｒｂ（半減期＝７８秒）及び２４Ｉ（半減期＝４．１８日）が含まれる。
【0120】
ＰＥＴにおける１８Ｆ標識された化合物の使用は、これまで数個の類縁体化合物に限定されてきた。最も顕著には、１８−フルオロデオキシグルコースは、脳活動と関連するグルコース代謝及びグルコース取り込みの局在化の研究において広く使用されてきた。より最近になって、１８Ｆ−メチルコリン（前立腺癌用；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００１，６，１１０参照）、１８Ｆ−フルオロチミジン（肺癌用；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００３， ４４， １４２６；及びＥｕｒ．Ｊ． Ｎｕｃ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２００３， ３０， １４０７参照）及びＯ−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−Ｌ−チロシン（米国特許第７，１３８，５４０号；参照により、本明細書に組み込まれる。）などの他の類縁体も、ＰＥＴ画像化において使用されている。１８Ｆ−標識画像化剤の例に関しては、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４， ２９， １１５； Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４， ２９， ９５５； Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９３， ３０， １３３７； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５， ９（６）， ７７４； Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５， ４８（１６）， ５２９０； Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０， ３３， １４８２； Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１， ２８（６）， ６８３；及びＮｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４， ３１（４）， ４８３」を参照されたい。
【0121】
ＳＰＥＣＴ画像化のために、本発明の化合物は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ及びその他などのγ線放射核種で標識することができる。
【0122】
蛍光断層撮影画像化のために、本発明の化合物は、ＣＹ５（シアニン色素）などの近赤外部分に連結させることができる。蛍光断層撮影法は、開発中である。
【0123】
本発明の画像化剤は、以下のように使用される。少なくとも１つの標的分子及び核種（１から５０ｍＣｉ）を含む画像化剤の有効量は、画像化研究において使用するための医薬として許容される担体と組み合わされ得る。本発明に従って、本発明の画像化剤の「有効量」は、臨床的使用のために利用可能な装置を用いて、許容される画像を与えるのに十分な量として定義される。本発明の画像化剤の有効量は、２以上の注射で投与され得る。本発明の画像化剤の有効量は、個体の感受性の程度、個体の年齢、性別及び体重、個体の特異体質的応答及び薬量測定法などの要因に従って変動する。本発明の画像化剤の有効量は、装置及びフィルム関連要因に従っても変動する。このような要因の最適化は、当業者の水準に十分属する。
【0124】
本明細書において使用される「医薬として許容される担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。医薬として許容される担体は、好ましくは無毒であり、固体、液体又は気体状物質であり得、その他不活性であり、医薬として許容され、本発明の化合物と適合的である本発明の方法において化合物を投与する目的のために有用な物質である。このような担体の例には、トウモロコシ油などの油、ＰＢＳなどの緩衝液、生理的食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどのアミド、アルブミンなどのタンパク質並びにＴｗｅｅｎ８０などの界面活性剤、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン及びデンプンなどのモノ−及びオリゴ多糖が含まれる。
【0125】
本発明において使用される製剤は、当業者に公知の安定化剤、防腐剤、緩衝液、抗酸化剤又は他の添加物も含有し得る。医薬として活性を有する物質に対するこのような媒体及び因子の使用は、本分野において周知である。補助的活性化合物も、本発明の画像化剤中に取り込ませることができる。さらに、本発明の画像化剤は、適切な希釈剤又は佐剤中で個体に投与され得、酵素阻害剤とともに又はヒト血清アルブミン若しくはリポソームなどの適切な担体中で同時投与され得る。医薬として許容される希釈剤には、無菌の生理的食塩水及び他の水性緩衝溶液が含まれる。本明細書において想定される佐剤には、レソルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤が含まれる。酵素阻害剤には、膵臓トリプシン阻害剤、ジエチルピロカルボナート及びトラシロールが含まれる。リポソーム阻害剤には、水中油中水ＣＧＦエマルジョン及び慣用のリポソームが含まれる（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９８４，７，２７参照）。
【0126】
本明細書に記載されているように、本化合物のある種の実施形態は、アミノ又はアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有し得、従って、医薬として許容される酸とともに医薬として許容される塩を形成することができる。この点に関する「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に無毒な無機及び有機酸付加塩を表す。これらの塩は、投与ビヒクル若しくは剤形製造プロセスにおいて原位置で、又はその遊離塩基形態の本発明の精製された化合物を適切な有機若しくは無機酸と別個に反応させ、及びその後の精製の間にこのように形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９」を参照されたい。
【0127】
本化合物の医薬として許容される塩には、例えば、無毒な有機又は無機酸から得られる、慣用の無毒な塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用の無毒な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの、有機酸から調製される塩が含まれる。
【0128】
他の事例では、本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の酸性官能基を含有し得、従って、医薬として許容される塩基とともに医薬として許容される塩を形成することができる。これらの事例における「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に無毒な無機及び有機塩基付加塩を表す。同様に、これらの塩は、投与ビヒクル若しくは剤形製造法中で原位置において、又はその遊離酸の精製された化合物を、医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、カーボナート若しくはバイカーボナートなどの適切な塩基と、アンモニアと、又は医薬として許容される有機一級、二級若しくは三級アミンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えば、上記 Ｊ． Ｐｈａｍ． Ｓｃｉ． １９７７参照）。
【0129】
好ましくは、本発明の画像化剤は静脈内に投与され、画像化剤は無菌の、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液として調合される。ｐＨ、等張性、安定性などに関して適切に、このような非経口的に許容される溶液を調製することは、本分野の技術に属する。静脈内注射のための好ましい製剤は、画像化剤の他に、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、乳酸加リンゲル注射又は本分野において公知の他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有すべきである。
【0130】
診断目的のために使用される画像化剤の量及び画像化試験の期間は、治療されている症状の性質及び重度、患者が受けている治療的処置の性質及び患者の特異体質的応答に依存する。最終的に、担当医が、それぞれの患者に投与するための画像化剤の量及び画像化研究の期間を決定する。
【0131】
診断用画像化量は、好ましくは、７０ｋｇの正常成人に対して約３から１５ミリキュリー（ｍＣｉ）であり、より好ましくは、７０ｋｇの正常成人に対して約１から２５ｍＣｉである。
【0132】
最終の溶液形態は、好ましくは、無菌である。無菌化は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの添加などの（但し、これに限定されない。）、本分野で認められたあらゆる技術によって達成することができる。
【0133】
より具体的には、医薬組成物へ製剤化することができる化合物は、化合物の治療的有効量と医薬として許容される担体とを含む。化合物の治療的有効量及び具体的な医薬として許容される担体は、例えば、対象の年齢、体重、性別、投与の様式及び治療されているウイルス性症状の種類に応じて変動する。
【0134】
特定の態様において、使用可能な医薬組成物は、効果的な単位投薬形態中に本発明の化合物を含む。本明細書において、「効果的な単位投薬量」又は「効果的な単位用量」は、アルツハイマー病などに対して有効であるのに十分な所定の量を意味するために使用される。
【0135】
医薬組成物は、全組成物の０．０１から９９重量％、好ましくは、全組成物の０．１から８０重量％の量で、本発明の方法において使用される化合物を含有し得る。経口投与の場合、化合物は、０．１ｇ／身体から１５ｇ／身体、好ましくは、０．５ｇ／身体から５ｇ／身体の量で、一般に投与される。静脈内注射の場合、用量は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。液体、軟膏又はクリームとして局所的に適用される場合、化合物は、約０．１から約５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、組成物の約０．５から３０ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。蛍光剤は、数μｇ／ｍｇ／ｋｇから数ｍｇ／ｋｇ、例えば、１から１０ｍｇ／ｋｇで投与される。
【0136】
本発明の化合物が注射用に調合される場合、用量は、防腐剤などの医薬として許容される佐剤が添加された注射器中に又は複数投薬容器中に単位投薬形態で存在し得る。
【0137】
さらに、組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態を採ることができ、医薬の分野において慣用的に引用される、懸濁剤、安定化剤又は分散剤、等張化剤及び／又は溶解共溶媒などの製剤化剤を含有し得る。
【0138】
全身投与の場合、成人のヒト治療のために使用される一日投薬量は、約０．１ｍｇｋ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【0139】
本発明の一態様は、式Ｉによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【0140】
【化16】
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｒ１）２−、−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１］−であり；
Ｌは、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換されていないアルキル又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ，−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３若しくはキレート構造からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ又はキレート構造であり；
Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、置換されていないアルキル又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ，−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３若しくはキレート構造からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、
【0141】
【化17】
Ｒ４は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３又はキレート構造であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３又はキレート構造であり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍ＋ｎは、３又は４であり；
ｐは、１以上１０以下であり；及び
ｑは、０以上１０以下であり；
但し、Ｒ２が、置換されていないアルキルであり又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３若しくはキレート構造からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルである場合には、Ｌは、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＬが、置換されていないアルキルであり又はハロ、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ，−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３若しくはキレート構造からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルである場合には、Ｒ２は、−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である。
【0142】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物が少なくとも１つの１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0143】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が少なくとも１つの１８Ｆを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0144】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が唯一つのキレート構造を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0145】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が唯一つのキレート構造及びキレート構造にキレートされた９９ｍＴｃ、６８Ｃｕ、６４Ｃｕ又は６８Ｇａを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0146】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0147】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｒ１）２−である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0148】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｙが−ＣＨ２−である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0149】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｙが−Ｏ−である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。ムスカリン性アゴニスト２−エチル−８−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの４−オキサ−類縁体の例に関しては、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３， ３６， ２２９２」（参照により、本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。
【0150】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0151】
ある種の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、及びｎが２である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0152】
ある種の実施形態において、本発明は、ｍが１であり、及びｎが３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0153】
ある種の実施形態において、本発明は、ｍが２であり、及びｎが２である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0154】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0155】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が置換されていないアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0156】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0157】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0158】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｆで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0159】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−１８Ｆで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0160】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0161】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２であり、及びＲ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0162】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２であり、及びＲ２が−Ｆで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0163】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２であり、及びＲ２が−１８Ｆで置換されたアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0164】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２であり、及びＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0165】
ある種の実施形態において、本発明は、ＬがＲ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0166】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｒ３であり；及びＲ３がアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0167】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｒ３であり；及びＲ３が−ＣＨ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0168】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり、及びｎが２であり；Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置換されたアルキルであり；ＬがＲ３であり；及びＲ３がアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0169】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−Ｆで置換されたアルキルであり；ＬがＲ３であり；及びＲ３がアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0170】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−１８Ｆで置換されたアルキルであり；ＬがＲ３であり；及びＲ３がアルキルである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0171】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３であり；ＬがＲ３であり；及びＲ３が−ＣＨ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0172】
本発明の一態様は、フッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【0173】
本発明の一態様は、１８Ｆでフッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【0174】
本発明の一態様は、化合物が［Ｆ−１８］−Ｎ−２−フルオロエチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン又は［Ｆ−１８］−Ｎ−２−フルオロエチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0175】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は−［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0176】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0177】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0178】
【化18】
【0179】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0180】
【化19】
【0181】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0182】
【化20】
【0183】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0184】
【化21】
【0185】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0186】
【化22】
【0187】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は−［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0188】
【化23】
【0189】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は−［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0190】
【化24】
【0191】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0192】
【化25】
【0193】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0194】
【化26】
【0195】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−１８Ｆで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0196】
【化27】
【0197】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−１８Ｆで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0198】
【化28】
【0199】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ３が
【0200】
【化29】
【0201】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３であり；及びＲ３が
【0202】
【化30】
【0203】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0204】
【化31】
【0205】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0206】
【化32】
【0207】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0208】
【化33】
【0209】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0210】
【化34】
【0211】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0212】
【化35】
【0213】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0214】
【化36】
【0215】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0216】
【化37】
【0217】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が置換されていないアルキル又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ若しくはＩで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３又は−［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0218】
【化38】
【0219】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２がアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0220】
【化39】
【0221】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が置換されていないアルキル又は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ若しくはＩで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0222】
【化40】
【0223】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−Ｆで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0224】
【化41】
【0225】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−１８Ｆで置換されたアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0226】
【化42】
【0227】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ又は−ＣＨ２ＣＨ１８ＦＣＨ３であり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ３が
【0228】
【化43】
【0229】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２がであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３が
【0230】
【化44】
【0231】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが−ＣＨ２−であり；Ｒ１が水素であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｒ２が置換されていないアルキルであり；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３が
【0232】
【化45】
【0233】
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0234】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0235】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0236】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0237】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ２が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0238】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0239】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0240】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0241】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0242】
本発明の一態様は、式ＩＩによって表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【0243】
【化46】
Ｌは、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＲ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｒ３、−［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１−１０アルキレン］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ又はイソシアノであり；
Ｒ３は、
【0244】
【化47】
Ｒ４は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３又はキレート構造であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−（Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３又はキレート構造であり；
Ｒ７は、水素、ハロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、アシル、カルボキシル、オキシカルボニル、アシルオキシ、シリル、チオエーテル、スルホ、スルホナート、スルホニル、スルホンアミド、ホルミル、シアノ、イソシアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ１）２）ｑＣ（Ｒ１）３又はキレート構造であり；
ｐは、１以上１０以下であり；及び
ｑは、０以上１０以下であり；
但し、Ｌが−Ｈである場合には、１つのＲ７はフルオロであり；及び他のＲ７はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシである。
【0245】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が少なくとも１つの１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0246】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が少なくとも１つの１８Ｆを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0247】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が唯一つのキレート構造を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0248】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が唯一つのキレート構造及びキレート構造にキレートされた９９ｍＴｃ、６８Ｃｕ、６４Ｃｕ又は６８Ｇａを含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0249】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３−である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0250】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0251】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0252】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0253】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0254】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＨである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0255】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が−Ｆ又は−ＯＨである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0256】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が−１８Ｆ又は−ＯＨであり；但し、１つのＲ７のみが−１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0257】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0258】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0259】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）［ＣＨ２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0260】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−ＯＨである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0261】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７がＯＨであり、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0262】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−Ｆ又は−ＯＨであり；但し、１つのＲ７のみが−Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0263】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−Ｆ又は−ＯＨであり；但し、１つのＲ７のみが−Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0264】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−１８Ｆ又は−ＯＨであり；但し、１つのＲ７のみが−１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0265】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３であり；及びＲ７が−１８Ｆ又は−ＯＨであり；但し、１つのＲ７のみが−１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0266】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0267】
【化48】
【0268】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0269】
【化49】
【0270】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0271】
【化50】
【0272】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0273】
【化51】
【0274】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0275】
【化52】
【0276】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0277】
【化53】
【0278】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ３が
【0279】
【化54】
【0280】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；及びＲ３が
【0281】
【化55】
【0282】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；及びＲ３が
【0283】
【化56】
【0284】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；及びＲ３が
【0285】
【化57】
【0286】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；Ｒ３が
【0287】
【化58】
【0288】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；Ｒ３が
【0289】
【化59】
【0290】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；Ｒ３が
【0291】
【化60】
【0292】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又は−Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ１）２］ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり；Ｒ７が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＲ５であり；Ｒ３が
【0293】
【化61】
【0294】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｌが−Ｈであり；１つのＲ７がフルオロであり；及び他のＲ７がヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0295】
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が１−デオキシ−１−フルオロ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール又は１−デオキシ−１−フルオロ−ｍｙｏ−イノシトールである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0296】
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0297】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0298】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ１が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0299】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0300】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ４が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0301】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が放射性画像化剤を含む、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0302】
ある種の実施形態において、本発明は、Ｒ７が放射性画像化剤を含み、及び放射性画像化剤が１８Ｆである、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0303】
本発明の一態様は、医薬として許容される担体と及び化合物又は医薬として許容されるその形態を含み、前記化合物が本明細書中に記載されている化合物の何れかである、医薬組成物に関する。
【0304】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が式Ｉ又はＩＩの化合物及びこれに付随する定義である、先述されている医薬組成物及び付随する定義のいずれか１つに関する。
【0305】
本発明の一態様は、化合物、又は医薬として許容される担体と及び前記化合物若しくは医薬として許容されるその形態とを含む組成物を投与する工程を含み、前記化合物が本明細書中に記載されている化合物の何れかによって表される、アミロイドーシスと関連する病的症状に罹患する対象をアミロイド画像化し又はアミロイドーシスと関連する病的症状に罹患する対象を治療する方法に関する。
【0306】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が式Ｉ又はＩＩの化合物及びこれに付随する定義である、先述されている方法及び付随する定義のいずれか１つに関する。
【0307】
ある種の実施形態において、本発明は、前記アミロイドーシスと関連する病的症状がアルツハイマー病である、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0308】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物が少なくとも１つの１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉを含む、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。 ある種の実施形態において、本発明は、化合物が
【0309】
【化62】
【0310】
本発明の一態様は、化合物、又は医薬として許容される担体と及び前記化合物若しくは医薬として許容されるその形態とを含む組成物を投与する工程を含み、前記化合物が本明細書中に記載されている化合物の何れかによって表される、アミロイドーシスと関連する病的症状に罹患する対象を治療する方法に関する。
【0311】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物が式Ｉ又はＩＩの化合物及びこれに付随する定義である、先述されている方法及び付随する定義のいずれか１つに関する。
【0312】
ある種の実施形態において、本発明は、前記アミロイドーシスと関連する病的症状がアルツハイマー病である、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0313】
ある種の実施形態において、本発明は、前記治療が斑の形成を阻害する、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0314】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物がＲＳ−８６とイノシトールの組み合わせ、ＲＳ−８６とグルコースの組み合わせ、イノシトールとグルコースの組み合わせ又はイノシトールとグルコースを含む二糖である、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0315】
ある種の実施形態において、本発明は、前記組み合わせがその構成成分の一方又は両方に比べて増加した取り込みを示す、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0316】
ある種の実施形態において、本発明は、前記組み合わせが、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、胃、胃腸管、性腺、骨格筋、骨又は脳の細胞中のその構成成分の一方又は両方に比べて増加した取り込みを示す、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0317】
ある種の実施形態において、本発明は、前記組み合わせが脳内のその構成成分の一方又は両方に比べて増加した取り込みを示す、先述されている方法及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0318】
ある種の実施形態において、本発明は、前記化合物がフッ素化されている、先述されている化合物及び付随する定義の何れか１つに関する。
【0319】
ある種の実施形態において、本発明は、化合物が
【0320】
【化63】
【0321】
実施例上記実施形態及び以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために与えられていることを理解すべきである。本発明の範囲に属する様々な変更及び改変が、この記述から当業者に明らかとなる。
【0322】
一般的な反応材料及び分析の方法別段の記載がなければ、全ての反応は、乾燥したガラス製品（１５０℃で１２時間、オーブン）中で行い、水分を含んだ空気を反応系から除去するために、乾燥したＮ２気体の一定した流れを使用した。水分に対して感受性を有する反応のための全ての化学物質及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙから購入し、供給されたとおりに使用した。エチルエーテルは、使用の直前に、ナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタンは、使用前に、ＣａＨ又はＰ２Ｏ５から蒸留した。ＤＭＦは、活性化された４オングストロームの分子篩上に、減圧下で蒸留し、又は直ちに使用するために、無水溶媒として購入した。フッ素コートされた樹脂又はゴム栓／プランジャーを有する注射器は、乾燥剤としてＫＯＨを用い、真空Ａｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥装置を５６℃（アセトン）で使用して乾燥させ（２４時間）、試料を乾燥させるために、Ｐ２Ｏ５を加えた６４℃（メチルアルコール）の同じＡｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥装置を使用した。−５０℃で実施された反応は、粉末化されたドライアイスを加えた５０％ＣａＣｌ２溶液の凍結されたスラリーを使用した。１ＨＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ装置上に記録され、残留ＣＤＣｌ３を７．２６ｐｐｍに、Ｍｅ４Ｓｉを０．００ｐｐｍに基準として参照し、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。多重度、カップリング定数（Ｈｚ）及びプロトン数は、各ピークの帰属の後に続く。元素分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＮＪによって行われ、別段の記載がなければ、理論値の＋／−０．４％内であった。分析用ポリエステルＴＬＣプレートは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌの厚さ：２５０μｍ、孔径６０オングストローム、２０×２０ｃｍ、蛍光指示薬、カタログ番号Ｚ１２２７８５）。ＴＬＣプレートは、２５４ｎｍ／３６６ｎｍＵＶランプ及びホスホモリブデン酸又はヨウ素／シリカゲル混合物の５％エタノール溶液を用いて可視化された。調製用ＴＬＣプレートは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ガラス上のシリカゲル、２０００μｍ、２０×２０ ｃｍ、ｆｌ．Ｉｎｄ．カタログ番号Ｚ５１３０４０）から購入された。クロマトグラフィー分離は、Ｓｉｌｉａ−ＰＦｌａｓｋシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｑｕｅｂｅｃ， ＱＣ， Ｃａｎａｄａ）、粒径：４０から６３μｍ、６０オングストロームを用いて行った。ＨＲＭＳ測定は、電子衝撃（ＥＩ）又は高速原子衝突（ＦＡＢ）モードで、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ， ＤＦＣＩ， ＭＡによって行った。
【実施例1】
【0323】
図３は、２つの新規のフッ素化された２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン誘導体の合成のための１つのアプローチを図示する。図３に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0324】
「Ａ」エチル（１−メチル−４−ピペリジリデン）シアノアセタートの合成（１；図３）。米国特許第３，０５６，７９６号（参照により、本明細書に組み込まれる。）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２， １２， １１０３及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（８），２０３７を参照。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、１−メチル−４−ピペリドン（１０．０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル（１３．０ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．９ｇ、１７７．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、細かく砕かれた４オングストロームの分子篩（９．０ｇ）を添加し、室温で一晩、混合物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、透明な赤いシロップとして生成物を得た（１５ｇ；収率８２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．３１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊａｂ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊａｂ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊａｂ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊａｂ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ）。生成物は、さらなる精製なしに、以下の工程で直接使用した。
【0325】
［Ｂ］１−メチル−４−シアノメチルピペリジリデン−４−カルボニトリルの合成（２；図３）。前工程から得られたエチルエステル１（１５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＫＣＮ（２８．７ｇ、４４２ｍｍｏｌ）の溶液。赤い溶液を４時間還流加熱し、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させて暗赤色のシロップを得、ＥｔＯＡｃ（４×１００）を用いてこれを抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ２上で水分を除去し、濃縮して、赤い透明な油を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールを使用するクロマトグラフィーによって、純粋なジニトリル化合物（８．８ｇ；収率７４．９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｎ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），２．８７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｎ）。
【0326】
［Ｃ］１−メチル−４−カルボキシメチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩の合成（３；図３）。「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４， ４７ （８）， ２０３７」を参照。濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中のジニトリル２（１４．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を３６時間還流した。次いで、乾燥状態になるまで、淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、その塩酸塩として、灰白色の固体として、二酸３を得た（１９．１ｇ；収率９１％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＣＯ２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＣＯ２Ｈ），３．２４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＣＯ２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），１０．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＨ）。
【0327】
［Ｄ］８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（４；図３）。「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８， ３１（８）， １５９８」を参照。二酸ＨＣｌ３（１６．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ中に溶解し、１時間還流加熱し、次いで、溶液の揮発性成分を常圧で留去し、残留物を２５０℃で５時間加熱した。冷却後、熱水（１０ｍＬ）、５０％Ｋ２ＣＯ３（２８ｍＬ）で残留物を処理し、５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）を用いて、溶液のｐＨを１２に調整した。次いで、クロロホルム（３×１００ｍＬ）を用いて混合物を抽出し、減圧下で濃縮して、僅かに茶色の固体を得た。２−プロパノール中での結晶化によって粗生成物を精製して、黄色の結晶（７．６ｇ；収率６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．５５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．１２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ）。
【0328】
注：化合物４の調製に関して、生成物は分解し易く、文献から引用された条件（真空中で、より高い温度２３０から２８０℃）下では、より低い収率をもたらした。文献からの収率３１％を６０％に増加させるために、常圧で、２５０℃に温度を調節することによって、条件を改変した。
【0329】
［Ｅ］２−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（５；図３）。「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８， ３１（８）， １５９８」を参照されたい。新鮮な蒸留されたＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解された化合物４（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を鉱物油中の９５％ＮａＨ（０．２８ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、５０分間にわたって、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７５から８０℃で４時間撹拌した。次いで、１ｇの活性炭を用いて、混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。クロロホルム（３×５０ｍＬ）を用いて残留物を抽出し、沈殿した塩をろ別し、中性のＡｌ２Ｏ３の層を通して、ろ液をろ過した（活性ＩＩ）。減圧下で溶媒を蒸発させて、無色の半固体を得た。粗生成物は、２−プロパノール：ヘキサン（２０：５）の混合物との結晶化によって、完全に精製することができない。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の粉末として、純粋な生成物を得た（１．１２ｇ；収率５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．４９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），３．６３（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．６９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）。
【0330】
注：文献に提供されている同じ精製法を用いた、スピロ化合物５の調製では、純粋な生成物を得ることができず、フラッシュクロマトグラフィーが必要であった。ＣＨ２Ｃｌ２中での１５％メタノールでの溶出は５０％の収率を与え、これは文献に報告されているもの（７６％）より低かった。生成物は弱いＵＶ吸収を有しているので、そのＴＬＣ検出も困難である。生成物のクロマトグラフィー検出のために、Ｉ２／シリカゲルを使用した。
【0331】
［Ｆ］２−（２−メタンスルホニルエチル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（６；図３）。２５ｍＬの丸底フラスコ中に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物５（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、氷−ＮａＣｌ槽を用いて、反応混合物を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニルを滴加し、窒素下で２時間、反応混合物を撹拌し、氷槽を取り除き、室温で１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて反応混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いで、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色の透明な油を得た。ジクロロメタン中の１０％メタノールの混合物を用いて溶出されたフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を精製して無色の透明なシロップを得、高い真空下で蒸発させて、無色の半固体を得た（１４４ｍｇ；収率３６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．４８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．０５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．７８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３），３．７６（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），４．３４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）。
【0332】
［Ｇ］２−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（７；図３）。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の９５％ＮａＨ（０．２８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これは多くの気泡を生じ、さらなるＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。茶色の気泡が全て溶解し、混合物が透明な黄色の溶液になるまで、８０分にわたって、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−ブロモ−２−プロパノール（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、次いで、油槽の温度を７０℃まで上昇させ、一晩維持した。混合物に活性炭（０．１ｇ）を添加し、Ｃｅｌｉｔｅの層を通してろ過した。減圧下で、乾燥状態になるまでろ液を蒸発させ、クロロホルム（３×６０ｍＬ）を用いて残留物を抽出した。収集されたクロロホルムから不溶性物質をろ別し、次いで、中性のＡｌ２Ｏ３の層を通してろ過した（活性ＩＩ）。減圧下でろ液を蒸発させて、黄色の固体を得た。ヘキサンと２−プロパノールの混合物（４：１）での倍散後の結晶化によって、粗生成物を精製して、無色の粉末を得た（１．３ｇ；収率５４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．１３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），１．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），３．４８（ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ），３．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）。
【0333】
注：化合物７の調製において、ＮａＨ（９５％）の添加は気泡の大量及び熱を放出させたので、反応の初めに氷槽を使用し、次いで、ＮａＨの添加を終えた後で氷槽を除去することをお勧めする。一晩の反応後、あらゆる連結又は脱水副産物を除去するために、活性炭の添加が必要であり、Ａｌ２Ｏ３層を通じてのろ過は、発生し得る酸性副産物を除去するためである。生成物７を調製するために、ＤＭＦ中の、プロピレンオキシド及び水素化ナトリウムと化合物４を反応させる試みは、成功しなかった。市販の出発材料１−ブロモ−２−プロパノールはその異性体２−ブロモ−１−プロパノールの３０％を含有するが、この異性体は上に概説されている手順での純粋な生成物の分離に対して一切悪影響を有していないようである。
【0334】
［Ｈ］２−（２−メタンスルホニルプロピル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（８；図３）。氷塩槽（０℃）中で、新たに蒸留されたＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解された化合物７（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化メタンスルホニルを滴加した。窒素下で、反応混合物を１．５時間撹拌し、氷槽を取り除き、室温で１時間撹拌を続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。減圧下で溶液を蒸発させて、黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％メタノールで溶出されたクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の粉末を得た（０．９ｇ；収率５２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．４０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），１．５８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２Ｏ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ），３．７９（ｑ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ），５．０４（ｍ，ＩＨ，ＣＨＯＭｓ）。元素分析：（Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ）計算値：Ｃ４９．０４；Ｈ６．９６；Ｎ８．８０、Ｓ１０．０７。測定値：Ｃ４８．８４、Ｈ６．７５、Ｎ８．５１、Ｓ１０．３７。
【0335】
［Ｉ］２−（２−フルオロエチル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（９；図３）。新鮮な蒸留されたＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解された化合物４（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を鉱物油中の９５％ＮａＨ（０．０５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、５０分間にわたって、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７５から８０℃で４時間撹拌した。次いで、活性炭（０．０１ｇ）を用いて、混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。クロロホルム（３×５０ｍＬ）を用いて残留物を抽出し、沈殿した塩をろ別し、中性のＡｌ２Ｏ３の層を通して、ろ液をろ過した（活性ＩＩ）。減圧下で溶媒を蒸発させて、無色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の粉末として、純粋な生成物が得られた（１７５ｍｇ；収率４６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．４８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），３．７５（ｔｔ，２Ｈ，ＮＣＨ２），４．４８（ｔｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）。元素分析：（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ２）計算値：Ｃ５７．８８；Ｈ７．５１；Ｎ１２．２７；Ｆ８．３２。測定値：Ｃ５７．６１、Ｈ７．７９、Ｎ１２．１３、Ｆ７．７３。
【0336】
注：化合物９の調製において、Ｍｓ基をフルオロ基で置換するためにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド）と反応された化合物６を用いる方法は、生成物９から分離できない過剰のＴＢＡＦ（ともに、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０から２０％などの溶出系において、ＴＬＣ及びフラッシュクロマトグラフィーで重複したＲｆ値を有する。）のために成功しなかった。「Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ １９９３， ２０（１）， ８１」を参照されたい。
【0337】
［Ｊ］２−（２−フルオロプロピル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（１０；図３）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油（０．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）中の９５％ＮａＨをゆっくり添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。茶色の気泡が全て溶解し、混合物が透明な黄色の溶液になるまで、８０分にわたって、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロプロパン（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、次いで、油槽の温度を７０℃まで上昇させ、一晩維持した。室温まで冷却した後、混合物に活性炭（０．１ｇ）を添加し、Ｃｅｌｉｔｅの層を通してろ過した。減圧下で、乾燥状態になるまでろ液を蒸発させ、クロロホルム（３×６０ｍＬ）を用いて残留物を抽出した。収集されたクロロホルムから不溶性物質をろ別し、次いで、中性Ａｌ２Ｏ３の層を通してろ過した（活性ＩＩ）。減圧下でろ液を蒸発させて、黄色の固体を得た。ヘキサン中での結晶化によって、粗生成物を精製して、無色の粉末を得た（１．２ｇ；収率７６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．３３（ｑ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），１．４９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．８３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ），３．４８（ｄ−ｑ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＦ），３．７８（ｄ−ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＦ），４．８４（ｄ−ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ）。元素分析：（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２）計算値：Ｃ５９．４９；Ｈ７．９０；Ｎ１１．５６、Ｆ７．８４。測定値：Ｃ５９．４９、Ｈ８．０６、Ｎ１１．５５、Ｆ７．６９。
【0338】
注：化合物１０の調製において、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）と直接反応された化合物７を用いる方法は、乏しい収率１０から２０％で生成物１０を与えるに過ぎないことが判明した。「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５， ４０（５）， ５７４」を参照されたい。
【0339】
［Ｋ］１−ブロモ−２−フルオロエタンの合成。「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５， ４０（５）， ５７４」を参照されたい。ジグリム（８ｍＬ）中のジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモエタノール（１．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、ドライアイス及びアセトンの槽中で−５０℃まで冷却した。反応混合物を室温まで加温し、室温で１時間、撹拌を続けた。フードバキュームによるドライアイス捕捉中に収集するために、６８から７５℃で、最も揮発性が高い部分を蒸留した。蒸留物を水（４ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、再度蒸留して、無色の油として生成物を得た（１．４ｇ；収率８８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ３．５０（ｔ−ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ），４．６２（ｔ−ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ）。
【0340】
［Ｌ］１−ブロモ−２−フルオロプロパンの合成。この化合物は、文献中に報告されているとおりに合成した。「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ２００４， １０， １２８」及び「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １９９９， ７６， １５９」を参照されたい。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−（ｄ）δ１．４１（ｄ−ｄ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ），３．４４（ｄ−ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ），４．８０（ｍ−ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
【実施例2】
【0341】
図４は、Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成のための１つのアプローチを図示する（６；図４）。２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン６の調製は、公知の手順の改変された様式に従って行った。「Ｉｒｉｅ， Ｏ．， Ｉｗａｓａｋｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ， ＷＯ ２００４／０７６４５５」（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。図４に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0342】
［Ａ］１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノアセタートの合成（２；図４）。トルエン（９４００ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（７５．１ｇ、０．４０ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５０．６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）及び酢酸（９１８．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を４時間還流した。混合物を氷水で冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、定量的収率で、エチル（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）シアノアセタートを得た。Ｒｆ＝０．５３（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）。
【0343】
［Ｂ］１−ベンジル−４−シアノメチルピペリジリデン−４−カルボニトリルの合成（３；図４）。エタノール（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）シアノアセタート（１１２．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液、シアン化カリウム（６４．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）を６５℃で２４時間加熱した。エタノールの除去後、水を残留物に添加した。エーテルを用いて水相を抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、１−ベンジル−４−シアノメチルピペリジン−４−カルボニトリル７７．７ｇを得た。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）。
【0344】
［Ｃ］８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（４；図４）。 １−ベンジル−４−シアノメチルピペリジン−４−カルボニトリル（２７．２ｇ、０．１１４ｍｏｌ）、酢酸（５６．８ｍＬ）及び硫酸（１１．８ｍＬ）を１２５℃で１時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、飽和ＮａＯＨを使用して、ｐＨを６になるように調整した。ジクロロメタンを用いて、混合物を抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させて、８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンを得た。Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【0345】
［Ｄ］８−ベンジル−Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［５，５］デカン−１，３−ジオンの合成（５；図４）。ＤＭＦ中の８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンをＮａＨ（１．２当量）で処理し、２−ブロモエタンを添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させて、８−ベンジル−Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンを得た。
【0346】
［Ｅ］Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンの合成（６；図４）。エタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中の、８−ベンジル−Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（２．８ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２（０．８ｇ）を２５℃で１５時間、Ｈ２下において撹拌した。ろ過によって、触媒を除去し、エタノールを蒸発させて、Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンを得た。
【実施例3】
【0347】
６−Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン］アミノカルボニル］−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１３；図６）の合成のための１つのアプローチが、図６に図示されている。１−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコシド７は市販されており、又はβ−Ｄ−グルコースとベンジルアルコールのアーモンドβ−Ｄ−グルコシダーゼによって触媒されるグリコシド化から一段階で作製することができる。「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．１９９５， ２７９， ３１５」を参照されたい。さらに、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１；図６）は、公知の手順を介して調製することができる。「Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３， １， ７６７−７７１」を参照されたい。図６に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0348】
［Ａ］ベンジル６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成（８；図６）。ピリジン（１４ｍＬ）中の１（１．７１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で７時間、塩化トリチル（２．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、５：１）によって、残留物を精製して、固体としてベンジル６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，１：２）；融点７２−７４℃；［α］Ｄ２０−５２．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【0349】
［Ｂ］ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成（９；図６）。無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）中のベンジル６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３．５８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、９５％ＮａＨ（６３０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で処理する。１０分後に、臭化ベンジル（２．７４ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、反応を進行させる。メタノールで反応混合物を反応停止させ、濃縮する。エーテル（５０ｍＬ）中に残留物を溶解し、水で洗浄し（４×３０ｍＬ）、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２０：１；１０：１）によって、残留物を精製して、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシドをシロップとして得た。Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）。
【0350】
［Ｃ］ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成（１０；図６）。 ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：２、５６．４ｍＬ）中のベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４．４１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間、ｐＴｓＯＨ（０．２１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を処理する。この後、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮し、エーテル（６０ｍＬ）中に残留物を溶解する。水（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で有機溶液を洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、８：１；５：１；３：１）によって、残留物を分画して、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシドを固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、３：１）；融点９９−１０１℃；［α］Ｄ２０−１０．４°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【0351】
［Ｄ］ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成（１１；図６）。ジオキサン（５．３ｍＬ）中のベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２．５３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌する。この後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンーＡｃＯＥｔ ３：１）によって残留物を精製して、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを固体として得た。Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２：１）；融点１０５−１０８℃；［α］Ｄ２０＋２８．９°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【0352】
［Ｅ］ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンー１，３−ジオン）アミノカルボニル］−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成（１２；図６）。ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２．７８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（１．６３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、８０℃で８時間撹拌する。この後、溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンー１，３−ジオン）アミノカルボニル］−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【0353】
［Ｆ］６−Ｏ−［Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンー１，３−ジオン］アミノカルボニル］−α，β−Ｄ−グルコピラノースの合成（１３；図６）。ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ、４：１：１）が完全な転化産物を示すときに、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ−トルエン（４：３：３）中の糖連結物（０．０１Ｍ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ／ｍｍｏｌ）上で、１から５時間、水素化分解した。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、濃縮する。メタノール／水（９５：５）中に残留物を溶解し、凍結乾燥して、６−Ｏ−［Ｎ−２−エチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカンー１，３−ジオン）アミノカルボニル］−α，β−Ｄ−グルコピラノースを得た。
【実施例4】
【0354】
１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成のための１つのアプローチが、図７に示されている。Ａｎｇｙａｌによって記載された方法の修正様式を用いて、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールの調製を行った。「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１， ４１１６」を参照されたい。Ｌｏｗｅの公知の手順に従って、１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールを合成した。「Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １， １９９１， １２４９」を参照されたい。図７に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0355】
［Ａ］１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールの合成（２；図７）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１６時間、Ｍｙｏ−イノシトール（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びベンゼン（２５ｍＬ）を還流した。４０℃まで透明な溶液を冷却し、ベンゼン（２５ｍＬ）、石油エーテル（２５ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）を添加した。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を添加し、混合物を４℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加し、−２０℃で１６時間、混合物を静置した。懸濁液をろ過し、８０℃で１時間、エタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中でろ液を加熱した。冷却後、ろ過によって、結晶性（±）−シス−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールを収集し、乾燥させた（５．３ｇ、７４％）、融点１７５から１８０℃（文献１７８℃）。
【0356】
［Ｂ］１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールの合成。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールを臭化ベンジルで処理し、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを１６時間加熱した。氷水上に溶液を注ぎ、エーテルで抽出する。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、脱水する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールを得た；融点１１３から１１５℃。
【0357】
［Ｃ］１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールの合成。１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールを、氷酢酸（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）とともに、１００℃で４時間加熱する。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールを得る。
【0358】
［Ｄ］１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールの合成。 ベンゼン中の１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールの溶液を、臭化ベンジル及び水素化ナトリウムで処理する。混合物を１００℃で２時間撹拌した。氷水上に反応混合物を注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で連続して洗浄した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールを得る。
【0359】
［Ｅ］１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−ベンジルｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成。無水及び塩化メチレン（２０ｍＬ）及び無水ピリジン中の１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジルｍｙｏ−イノシトールを、−６０℃で、トリフルオロメチルスルホニル無水物で処理する。２５℃まで、反応混合物を加温し、２時間維持した。溶液を水で冷却し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを得る。
【実施例5】
【0360】
１−デオキシ−１−［１８Ｆ］フルオロ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成のための１つのアプローチが、図８に示されている。Ａｎｇｙａｌによって記載された方法の修正様式を用いて、１，４，５，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ｍｙｏ−イノシトールの調製を行った（４；図８）。「Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１， ４１１６」を参照されたい。１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトールは、Ｈｏｓｏｄａの公知の手順に従って合成した（５；図８）。「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２， １０， １８５５」を参照されたい。図８に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0361】
［Ａ］１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールの合成（２；図８）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１６時間、Ｍｙｏ−イノシトール（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びベンゼン（２５ｍＬ）を還流した。４０℃まで透明な溶液を冷却し、ベンゼン（２５ｍＬ）、石油エーテル（２５ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）を添加した。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を添加し、混合物を４℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加し、−２０℃で１６時間、混合物を静置した。懸濁液をろ過し、８０℃で１時間、エタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中でろ液を加熱した。冷却後、ろ過によって、結晶性（±）−シス−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールを収集し、乾燥させた（５．３ｇ、７４％）、融点１７５から１８０℃（文献１７８℃）。
【0362】
［Ｂ］１，４，５，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトールの合成（３；図８）。無水ピリジン（３０ｍＬ）及び無水酢酸（３２ｍＬ）とともに、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトール（４．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間加熱した。真空中で溶液を蒸発させ、残留物を、９６：４塩化メチレン／メタノールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、１，４，５，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏイノシトール（６．８ｇ、８５％）、融点１１２から１１４℃（文献１１８℃）。
【0363】
［Ｃ］１，４，５，６−テトラ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトールの合成（４；図８）。１，４，５，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデンｍｙｏ−イノシトール（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）とともに、１００℃で４時間加熱した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトールを一水和物として得た。
【0364】
［Ｄ］１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトールの合成（５；図８）。無水ピリジン（５ｍＬ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトール（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ）及び塩化アセチル（０．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で連続して洗浄した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトールを得る。
【0365】
［Ｅ］１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−メタンスルホニルｍｙｏ−イノシトールの合成（６；図８）。無水ピリジン（５ｍＬ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチルｍｙｏ−イノシトール（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ）及び塩化メタンスルホニル（０．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で、２５℃で１６時間処理した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１，３，４，５，６−ペンタ−２−Ｏ−メタンスルホニルｍｙｏ−イノシトールを得た。
【0366】
［Ｆ］１−デオキシ−１−［１８Ｆ］フルオロ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成（８；図８）。１８Ｏ濃縮された水１ｍＬ中のフッ素―１８（１００ｍＣｉ）、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２（８ｍｇ）及び炭酸カリウム（２ｍｇ）を含有するＷｈｅａｔｏｎの５ｍＬ反応容器を１２０℃で加熱し、窒素気体流の補助を得て、水を蒸発させた。アセトニトリル１ｍＬの添加、窒素流を用いた溶媒の蒸発によって、Ｋ１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ複合体を３回連続して乾燥させた。アセトニトリル０．１ｍＬ中のメシラート６の２ｍｇの溶液を密封された容器に添加し、１４０℃で１０分間、フッ素化を行った。室温まで冷却した後、塩化メチレン（３ｍＬ）を用いたシリカゲルＳｅｐ−Ｐａｋに反応混合物を通過させ、窒素流を用いて溶媒を除去した。１Ｍ水酸化リチウム０．５ｍＬとメタノール１ｍＬの混合物を反応容器に添加し、８０℃で２０分間、容器を加熱した。溶媒を除去し、生理的食塩水を用いるＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋ上で、１−デオキシ−１−［１８Ｆ］フルオロ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを精製し、ろ過した（ＭｉｌｌｅｘＧＶ０．２２μｍ）。
【実施例6】
【0367】
６−Ｏ−［（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成のための１つのアプローチが、図９に示されている。ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−（コハク酸水素）は、公知の手順から調製される。「Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３， １， ７６７−７７１」を参照されたい。図９に図示されている化合物を合成するための合成プロトコールが、以下に示されている。
【0368】
［Ａ］ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−（コハク酸水素）の合成。ピリジン中のベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０；図９）の溶液を、コハク酸無水物及びＤＭＡＰで処理し、室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に残留物を溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（３×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３×１５０ｍＬ）で連続して洗浄する。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−（コハク酸水素）を固体として得た。Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２：１）；融点７５−８０℃；［α］Ｄ２０ −７．７°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【0369】
［Ｂ］ベンジル−［（ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシド６−（コハク酸水素）の溶液を滴加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮＫＨＳＯ４（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ベンジル−［（ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを得た。
【0370】
［Ｃ］６−Ｏ−［（β−Ｄ−グルコピラノース−６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの合成。１：１ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ中のベンジル−［（ベンジル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールをＴＦＡ及びＰｄ／Ｃで処理し、水素下で１２時間撹拌する。反応混合物をろ過及び濃縮し、ＣＨ３ＮＯ２−水（９５：５）中に残留物を溶解し、凍結乾燥して、６−Ｏ−［（β−Ｄ−グルコピラノース６−イル）−スクシニル］−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを得る。
【実施例7】
【0371】
Ｍ１ムスカリン性受容体アゴニストであるＲＳ−８６（２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンを放射性フッ素化し、脳蓄積を評価し、そのＣ−１１標識された類縁体の脳蓄積と比較した。アルツハイマー病（ＡＤ）は、前シナプス性マーカーであるコリンアセチル転移酵素活性とＭ２ムスカリン受容体の低下と関連し、これは、他の病的変化に先行する。ＡＤを治療するために、記憶の喪失を軽減する脳内アセチルコリン伝達を増加させる多数のＭ１アゴニストが開発されてきた。Ｍ１後シナプス性受容体は、上方制御されると考えられている。従って、Ｍ１特異的放射性リガンドは、患者において、正常な蓄積より高い蓄積を示し得、従って、ＡＤに対する初期診断法としての役割を果たす可能性を秘めている。
【0372】
上述されているように、２−（２−メタンスルホニルエチル）−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンを５段階で調製した。アセトニトリル（０．１ｍＬ）中のＲＳ−８６メシラート（２ｍｇ）を、乾燥されたＫ１８Ｆ／ｋｒｙｐｔｏｆｉｘを含有する密封された容器に添加し、１２０℃で１０分間加熱した。混合物を水（０．２ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム２５０×１０ｍｍ、流速６ｍＬ／分、ＰＢＳ／アセトニトリル（９５：５）によって精製した。［１８Ｆ］フルオロ−ＲＳ８６を含有する画分を乾燥状態になるまで蒸発させ、ろ過の前に、ＰＢＳ中に活性を溶解した。５、３０及び６０分に、ラット内で生体分布を行った。
【0373】
９５％の化学的純度及び９８％の放射性純度で、２０％の収率（ＥＯＳ）で［１８Ｆ］フルオロ−ＲＳ８６を調製した。それぞれ、５、３０及び６０分での脳取り込みは、０．２７、０．５４、０．４８であった。３０分で、血液、肝臓及び胃は、０．３％、０．６４％及び０．９０％であり、腎臓内での取り込みが最大（２．５％）であった。脱フッ素化は、最小限であった（３０分で骨内において０．４２％）。
【0374】
［１１Ｃ］ＲＳ−８６に比べて［１８Ｆ］フルオローＲＳ８６の脳取り込みがより低い（０．５４％対１％）のは、リガンド上でのフッ化物標識の位置によるものであり得る。これらの予備的研究は、［１８Ｆ］フルオローＲＳ８６がラット脳内に蓄積するが、脳内分布がＭ１ｍＡＣｈＲ濃度を反映するかどうかを確定するためには、さらなる研究が必要とされることを示唆している。
【0375】
参照による組み込み本明細書中に引用されている米国特許及び米国特許出願公開の全ては、参照により、本明細書に組み込まれる。
【0376】
均等物当業者は、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は定型的な実験操作のみを用いて確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。