特許 6140738 置換アザ二環およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6140738

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年5月31日

(54)【発明の名称】置換アザ二環およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20170522BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170522BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20170522BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 311

   C07D519/00CSP

   A61K31/444

   A61K31/506

   A61K31/519

   A61K45/00

   A61P9/00

   A61P9/12

   A61P11/00

   A61P9/10

   A61P13/12

   A61P9/10 101

   A61P7/02

【請求項の数】12

【全頁数】103

(21)【出願番号】特願2014-560339(P2014-560339)

(86)(22)【出願日】2013年3月5日

(65)【公表番号】特表2015-509515(P2015-509515A)

(43)【公表日】2015年3月30日

(86)【国際出願番号】EP2013054427

(87)【国際公開番号】WO2013131923

(87)【国際公開日】20130912

【審査請求日】2016年2月15日

(31)【優先権主張番号】12158166.4

(32)【優先日】2012年3月6日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】マルクス・フォルマン

(72)【発明者】

【氏名】ヨハネス−ペーター・シュタッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ゴーデン・レドリッヒ

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンドロス・ヴァカロポウロス

(72)【発明者】

【氏名】ディーター・ラング

(72)【発明者】

【氏名】フランク・ヴンダー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァルター・ヒュップシュ

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエル・ハーン

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／００４２５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０６５２７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４９９２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００４２５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１６１０９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４７８１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５２１４８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０３０７９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０３０２８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１５２６２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１０４７０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１０４５９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５１６３６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５２３８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０４２７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 高野誠一ら，精密有機合成［実験マニュアル］，株式会社南江堂，１９８３年１０月１５日，p.148

【文献】 高野誠一ら，精密有機合成［実験マニュアル］，株式会社南江堂，１９８３年１０月１５日，p.144-145

【文献】 山中宏ら，新編ヘテロ環化合物 応用編，株式会社講談社，２００５年 ７月２０日，p.250-251

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)

【化1】

［式中、
環Ｑは以下の式

【化2】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
の基を表し、
Ｒ^２はトリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキル、フェニルまたは５または６員ヘテロアリールを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されており、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基により置換されていてよく、
(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキルは、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
フェニルは１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
フェニルはメチルおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
５員および６員ヘテロアリールは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３は、以下の式

【化3】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立してそれぞれ、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９およ−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ水素またはメチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、 該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルがそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｗ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｗが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、
ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルがそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４がトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表し、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４が互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２２を表し、ここで、
Ｒ^２２が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｙ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｙが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ただし、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の３つ以上が窒素を表すことはなく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の少なくとも１つがＣＨを表す。）
の基を表す。］
の化合物であって、以下：
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−ブチル−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
以外の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。

【請求項2】

環Ｑが以下の式

【化4】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２が３−フルオロピリド−２−イルを表し、
Ｒ^３が以下の式

【化5】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素を表し、
Ｒ^７が水素を表し、
Ｒ^８が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、
ｐが数字０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｗ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｗが結合を表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４または−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し、ここで、
ｒが数字０を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シク
ロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチルおよびヒドロキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の
置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で表される基を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。

【請求項3】

環Ｑが以下の式

【化6】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
フェニルが１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
ピリジルおよびピリミジニルが、１個のフッ素置換基によって置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化7】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５がトリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれメチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表すか、または
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環がそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがトリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルがそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシおよびオキソからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｗ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｗが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、
ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルがそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４がトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式(ＩＩ)

【化8】

［式中、
Ｒ^２は請求項１〜３に記載するのと同じ意味であり、
環Ｑ^Ａは、以下の式

【化9】

（式中、
^＊は−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊はＣＮへの結合部位を表し、
Ｒ^１ｃは水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａ^２は、ＣＨを表す。）
で示される基を表す。］
の化合物が、不活性溶媒中で、塩基の存在下にて、
式(ＩＩＩ−１)または(ＩＩＩ−２)

【化10】

［式中、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｅ^１、Ｅ^２およびＥ^３はそれぞれ、請求項１〜３に記載するのと同じ意味である。］
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ａ−１)または(Ｉ−Ａ−２)

【化11】

［式中、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３およびＱ^Ａはそれぞれ前記と同じ意味である。］
の化合物を得ることを特徴とし、
得られた式(Ｉ−Ａ−１)または(Ｉ−Ａ−２)の化合物は、場合によっては（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されてもよい、製造方法。

【請求項5】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)

【化12】

［式中、Ｒ^２、Ｑ、Ｌ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はそれぞれ、請求項１〜３に記載するのと同じ意味である。］
の化合物を、不活性溶媒中で、亜硝酸塩と反応させて、式(I−Ｂ−３)または(I−Ｂ−４)

【化13】

［式中、Ｒ^２、Ｑ、Ｌ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はそれぞれ、前記と同じ意味である。］
の化合物を得ることを特徴とし、
得られた式(I−Ｂ−３)または(I−Ｂ−４)の化合物は、場合によっては（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されてもよい、製造方法。

【請求項6】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)

【化14】

［式中、Ｒ^２、Ｑ、Ｌ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はそれぞれ、請求項１〜３に記載するのと同じ意味である。］
の化合物を、不活性溶媒中で、式(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)

【化15】

［式中、
Ｒ^２、Ｑ、Ｌ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はそれぞれ、前記と同じ意味であり、
Ｘ^２は、臭素、ヨウ素または塩素を表す。］
の化合物に変換し、これを、不活性溶媒中で、場合によっては塩基の存在下にて、式(Ｖ)

【化16】

［式中、
Ｒ^４Ａは−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ請求項１〜３に記載するのと同じ意味である。］
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)

【化17】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^４Ａ、Ｑ、Ｌ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４はそれぞれ前記と同じ意味である。］
の化合物を得ることを特徴とし、
得られた式（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の化合物は、場合によっては（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されてもよい、製造方法。

【請求項7】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式(ＶＩ)

【化18】

［式中、
Ｑ、Ｒ^２、ＬおよびＭはそれぞれ、請求項１〜３に記載するのと同じ意味であり、
Ｔ^１は(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表す。］
の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下にて、式(ＶＩＩ)

【化19】

［式中、
Ｒ^２４Ａはトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはベンジルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびベンジルは上述の範囲内で置換されていてよく、
Ｘ^１は脱離基である。］
の化合物と反応させ、式(ＶＩＩＩ)

【化20】

［式中、
Ｑ、Ｒ^２、Ｒ^２４Ａ、Ｌ、ＭおよびＴ^１はそれぞれ前記と同じ意味である。］
の化合物を得、次いでこれを不活性溶媒中にて、塩基の存在下にて環状化させ、式(Ｉ−Ｄ)

【化21】

［式中、Ｑ、Ｒ^２、Ｒ^２４ＡＬおよびＭはそれぞれ前記と同じ意味である。］
の化合物を得ることを特徴とし、
得られた式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、場合によっては（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されてもよい、製造方法。

【請求項8】

疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項9】

心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法に用いるための、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項10】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で非毒性の、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬。

【請求項11】

請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓薬、降圧薬および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる有効化合物と組み合わせて含む、医薬。

【請求項12】

心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項１０または１１記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、新規の置換アザ二環、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその単独または組み合わせでの使用、および疾患の処置および／または予防、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

哺乳類細胞における最も重要な細胞伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。ｃＧＭＰは、内皮から放出される、ホルモンシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素(ＮＯ)とともに、ＮＯ/ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(GTP)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造上の特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼおよびＮＯにより刺激され得る可溶型グアニル酸シクラーゼの２つの群に分けられる。可溶型グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、１つのヘテロダイマーにつき、調節中心の一部である、ヘムを１つ含む可能性が高い。これは、活性化メカニズムに最も重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合し、それにより該酵素の活性を著しく上昇させる。対照的にヘムを含まない調整物は、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素 (CO) は、また、ヘムの中心の鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりもはるかに小さい。

【0003】

ｃＧＭＰの形成および、結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよび蛋白質キナーゼの調節により、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理学的プロセス、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着および神経伝達物質ならびにまた、上述のプロセスの障害に基づく障害に重要な役割を果たしている。生理学的な条件下において、ＮＯ/ｃＧＭＰシステムが抑制され、それにより、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、機能不全、動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全が引き起こされ得る。

【0004】

高い効率が期待されることと副作用のレベルが低いことから、生物体におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路の影響を標的とすることによる該障害のＮＯ−非依存性処置は、有望なアプローチである。

【0005】

これまで、可溶型グアニル酸シクラーゼの治療的な刺激について、効果がＮＯに基づく有機硝酸塩のような化合物の使用がもっぱら行われている。後者は、生物変換により形成され、ヘムの中心の鉄原子に攻撃することにより可溶型グアニル酸シクラーゼを活性化させる。副作用に加えて、耐性が発達することが、この処置方法の重大な不利益の１つである。

【0006】

近年、可溶型グアニル酸シクラーゼを直接、すなわちＮＯを先に放出することなく刺激する物質、例えば、３−(５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル)−１−ベンジルインダゾール [YC−１; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート[Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587]および様々な置換ピラゾール誘導体が記載されている (国際公開第98/16223号)。

【0007】

可溶型グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、国際公開第００/０６５６９号は、縮合ピラゾール誘導体を、国際公開第０１/０８３４９０号は縮合アミノピリジン誘導体を記載している。国際公開第２０１０/０６５２７５号は、可溶型グアニル酸シクラーゼの活性剤としてピロロピリミドンを開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第９８/１６２２３号

【特許文献2】国際公開第００/０６５６９号

【特許文献3】国際公開第０１/０８３４９０号

【特許文献4】国際公開第２０１０/０６５２７５号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Wu et al., Blood 84 (1994), 4226

【非特許文献2】Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681

【非特許文献3】Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279

【非特許文献4】Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307

【非特許文献5】Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

可溶型グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、先行技術から公知の化合物と比較して、生体内の性質、例えば薬物動態学的および薬力学的な挙動および／またはその代謝プロファイルおよび／またはその用量−効果関係について、治療プロファイルが同一であるかまたは改善している新規の物質を提供することが、本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、一般式(Ｉ)

【化1】

［式中、
環Ｑは８または９員のヘテロアリールを表し、
Ｒ^１はフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシを表し、
ｎは数字０、１または２を表し、
Ｒ^２はトリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルかなる群から選択される置換基により置換され、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基により置換されていてよく、
(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
フェニルは１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
フェニルはメチルおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群より互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３は式

【化2】

（式中、
♯♯は、環Ｑへの結合部位を表し、
ＬはＣＨまたはＮを表し、
ＭはＣＲ^４またはＮを表し、ここで、
Ｒ^４は、−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルカルボニルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシカルボニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルおよび(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニルは、それ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｓ(Ｏ)_ｑ−Ｒ^１２および−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６は、水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｓ(Ｏ)_ｑ−Ｒ^１２および−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７は水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、
Ｒ^８は水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^９−ＳＯ_２−Ｒ^１０、−Ｓ(Ｏ)_ｑ−Ｒ^１２、−ＳＯ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、それぞれの場合において、
ｐは、数字０または１を表し、
ｑは、数字０、１または２を表し、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに独立して、水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルはそれ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよび４〜７員ヘテロシクリルからなる群から違いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらがそれぞれ結合する原子とともに、４〜７員のヘテロ環を形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環はそれ自体、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらがそれぞれ結合する原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環は、それ自体、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
Ｒ^１２は、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環または５員または６員ヘテロアリールを形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環および５員または６員ヘテロアリールは、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
上述の(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリル基は全て、とくにことわらない限り、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により、互いに独立してさらに置換されていてよく、
環Ｐ^１は、５〜７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員または６員ヘテロアリールを表し、ここで、
５〜７員ヘテロシクリル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チオキソおよび式−Ｍ−Ｒ^１３の基からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
環Ｐ^２は、５員ヘテロアリールを表し、ここで、
５員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、チオキソおよび式−Ｍ−Ｒ^１３の基からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、それぞれの場合において、
Ｍは、結合または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルカンジイルを表し、
Ｒ^１３は、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１４−ＳＯ_２−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＲ^１４−ＳＯ_２−Ｒ^１７、−Ｓ(Ｏ)_ｓ−Ｒ^１７、−ＳＯ_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員ヘテロアリールを表し、
ここで、
ｒは数字０または１を表し、
ｓは数字０、１または２を表し、
Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、互いに独立して、それぞれ水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルまたは５員または６員ヘテロアリールを表すか、または、
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらがそれぞれ結合する原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環は、それ自体、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらがそれぞれ結合する原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環は、それ自体、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^１７は(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１４およびＲ^１７は、それらがそれぞれ結合する原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、ここで、
該４〜７員ヘテロ環は、それ自体、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノおよびジ−(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
４〜７員ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよび５員または６員ヘテロアリールは、それ自体、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソおよび(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
上述の(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_８)−シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリル基は、特にことわらない限り、それぞれ互いに独立して、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニル、４〜７員ヘテロシクリルおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基によりさらに置換されていてよい。）
で示される基を表す。］
で示される化合物であって、ただし、以下：
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−ブチル−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
以外の化合物およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドの溶媒和物またはその塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる、以下に記載する化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でなければ、式（Ｉ）に含まれる、以下に記載する式の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物、および実施例として以下に記載する式（Ｉ）に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0013】

本発明の好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬的な適用に適当でないが、例えば、本発明の化合物の単離もしくは精製に用い得る塩もまた含まれる。

【0014】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。

【0015】

本発明の化合物の生理学的に許容される塩の好ましい例としては、慣用の塩基の塩、好ましい例としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩 (例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、好ましい例としては、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから得られるアンモニウム塩が挙げられる。

【0016】

本発明において、溶媒和物は、固体状態または液体状態で、溶媒分子と協調して、錯体を形成する、本発明の化合物の形態をさす。水和物は、該協調が水とともにおこる、溶媒和物の特定の一形態である。本発明の好ましい溶媒和物は、水和物である。

【0017】

本発明の化合物は、その構造に依存して、異なる立体異性形態、すなわち、立体配置異性体の形態で、または場合によっては立体構造異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合も含む）として存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に均一な構成要素は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法により単離でき；このためには、クロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相についてのＨＰＬＣクロマトグラフィーの使用が好ましい。

【0018】

本発明の化合物が互変異性形態で存在し得る場合、本発明は全ての互変異性形態を含む。

【0019】

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリアントを含む。本明細書中において、本発明の化合物の同位体バリアントは、本発明の化合物中の少なくとも１つの原子が、原子番号が同じであるが、天然で通常または主に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する他の原子に置きかえられている化合物をさすと理解される。本発明の化合物に取り込まれてよい同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば^２Ｈ (重水素)、^３Ｈ (トリチウム)、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の異性体バリアント、特に１つ以上の放射性同位体が取り込まれているものは、例えば、作用機序または体内における有効成分の分布を調べる上で有用であってよく；特に、^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体で標識した化合物は、調製および検出が比較的容易にできるため、この目的に適している。さらに、同位体、特に重水素の取り込みは、該化合物の代謝安定性の増大の結果として、例えば体内での半減期の延長または必要な有効量の低下といった特定の治療上の利点をもたらし得；したがって、本発明の化合物のかかる変更は、本発明の好ましい態様を構成している場合もある。本発明の化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法、例えば以下に記載する方法および実施例に記載する方法により、個々の反応剤および／または出発化合物の相当する同位体の変更を用いて製造し得る。

【0020】

さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。本明細書中において、用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に留まっている間に、本発明の化合物に（例えば、代謝によりまたは加水分解により）変換される化合物をさす。

【0021】

本発明において、特にことわらない限り、置換基はそれぞれ以下のように定義する:

【0022】

本発明において、アルキルは、それぞれの場合に特定する数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。

【0023】

本発明において、シクロアルキルまたは炭素環は、それぞれの場合に特定する数の炭素原子を有する単環式の飽和アルキル基である。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

【0024】

本発明において、５〜７員の飽和または部分的に不飽和な炭素環は、それぞれの場合に特定する数の炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和な環状アルキル基である。好ましい例としては、以下が挙げられる: シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。

【0025】

本発明において、アルカンジイルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイル。好ましいのは: メチレン、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルおよびブタン−１,４−ジイルである。

【0026】

本発明において、アルケニルは、２〜６個または２〜４個の炭素原子と二重結合とを有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基である。好ましい例としては、以下が挙げられる: ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。

【0027】

本発明において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子と１つの三重結合とを有する、直鎖または分枝鎖のアルキニル基である。好ましい例としては、以下が挙げられる: エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。

【0028】

本発明において、アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。例としては以下が挙げられる: メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシ。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。

【0029】

本発明において、アルキルカルボニルは、１〜６個または１〜４個の炭素原子および、１位において結合するカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニル。

【0030】

本発明において、アルコキシカルボニルは、１〜６個または１〜４個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。

【0031】

本発明において、モノアルキルアミノは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては以下が挙げられる: メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。

【0032】

本発明において、ジアルキルアミノは、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する、２つの同一または異なる、直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては以下が挙げられる： Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

【0033】

本発明において、５〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和なヘテロ環は、合計で５〜７個の環原子を持ち、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２からなる群から１つの環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和なヘテロ環である。例としては、以下が挙げられる: ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル。

【0034】

本発明において、ヘテロシクリルまたはヘテロ環は、合計で４〜７個の環原子を持ち、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび/またはＳＯ_２からなる群から１個または２個の環ヘテロ原子を含む飽和ヘテロ環である。例としては、以下が挙げられる: アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニル。好ましいのは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。

【0035】

本発明において、５員または６員ヘテロアリールは、合計で５または６個の環原子を持ち、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から、最大３つまでの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合によっては環窒素原子を介して結合する、単環式芳香族ヘテロ環（ヘテロ芳香族）である。好ましい例としては、以下が挙げられる: フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。好ましいのは: ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルである。

【0036】

本発明において、８員または９員ヘテロアリールは、合計で８または９個の環原子を持ち、少なくとも２個の窒素原子を含み、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から最大２個までの同一または異なる環ヘテロ原子をさらに含む、二環式の芳香族性または部分的に不飽和なヘテロ環である。例としては以下が挙げられる: ジヒドロチエノピラゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピラゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾピリダジニル。

【0037】

本発明において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましいのは、フッ素および塩素である。

【0038】

本発明において、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。

【0039】

本発明において、チオキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合した硫黄原子である。

【0040】

ＱまたはＲ^３が存在し得る基の式において、記号^＊、^＊＊または♯♯で表す線の末端は、炭素原子またはＣＨ_２の基を表さず、ＱまたはＲ^３が結合する個々の基への結合の一部である。

【0041】

本発明の化合物の基が置換されている場合、該基は、特にことわらない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明において、二度以上用いる基は全て、互いに独立して定義する。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。

【0042】

本発明において、用語「処置」または「処置すること」は、疾患、症状、障害、傷害または健康上の問題または、該状態および／または該状態の症候の発達、過程または進行の阻害、減速、検査、軽減、減弱、制限、低下、抑制、忌避もしくは治癒を含む。本発明において、用語「治療」は、「処置」という用語と同義であると解釈される。

【0043】

本発明において、用語「予防(preventeion)」、「予防(prophylaxis)」または「防止」は同義で用い、疾患、症状、障害、傷害もしくは健康上の問題または該状態および／または該状態の症候の発達または進行を罹患する、経験する、患う、またはかかる危険性を回避するかまたは低下させることをさす。

【0044】

疾患、症状、障害、傷害、または健康上の問題の処置または予防は、部分的なものであっても完全なものであってもよい。

【0045】

本発明において、好ましいのは、環Ｑが、以下の式

【化3】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
環Ｑ_１が、その結合する原子とともに、５〜７員の、飽和または部分的に不飽和な炭素環または５〜７員の飽和または部分的に不飽和なヘテロ環を形成し、
Ｒ^１がフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシまたはオキソを表し、
Ｒ^１Ａが水素またはメチルを表し、
ｎが数字の０、１または２を表し、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４が互いに独立してそれぞれＮ、ＣＨまたはＣＲ^１を表し、ただし、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の基のうち３個以上がＮを表すことはなく、
Ｒ^２が、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを表し、ここで、
フェニルは１〜３個のフッ素置換基により置換され、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルは１または２個のフッ素置換基により置換されていてよい。］
で表される基であり、
Ｒ^３が、以下の式

【化4】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＣＨまたはＮを表し、
ＭがＣＲ^４またはＮを表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が、水素、塩素、シアノ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルおよび(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニルはそれ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれ、互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択された１〜３個の置換基により置換されていてよく、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、それぞれの場合において、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立してそれぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換され、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ、互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれ互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環は、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＯ、ＳまたはＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルは、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍは、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３は、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルはさらに、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルがそれ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^４およびＥ^６が互いに独立してそれぞれＮまたはＣＲ^２０を表し、ここで、
Ｒ^２０が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^５がＮＲ^２１を表し、ここで、
Ｒ^２１が水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４が互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２２を表し、ここで、
Ｒ^２２が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から違いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ただし、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の３個以上が窒素を表すことはなく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の少なくとも１つがＣＨを表し、
ＵがＣ=Ｏ、Ｃ=ＳまたはＳＯ_２を表し、
ＶがＯまたはＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が、水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはベンジルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
メチルおよびエチルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ベンジルが、それ自体、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル置換基の１または２個により置換されていてよく、
ＷがＮまたはＣＲ^２５を表し、ここで、
Ｒ^２５が水素またはオキソを表し、
Ｒ^２３が水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２５が水素またはオキソを表し、
Ｒ^２７が水素、(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルまたはアミノスルホニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルが、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から違いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２８が、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６)−シクロアルキルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２９が、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルがフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３０が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３１が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよい。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0046】

本発明において、特に好ましいのは、
環Ｑが以下の式

【化5】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ^１Ｂが水素またはフッ素を表し、
Ｒ^１Ｃが水素または塩素を表し、
Ａ^１がＮまたはＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、フェニルまたはピリジルを表し、ここで、
フェニルが１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
ピリジルが１個のフッ素置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化6】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ互いに独立して水素またはメチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ互いに独立して水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルがそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４がトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0047】

本発明において好ましいのは、
環Ｑが以下の式

【化7】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＮまたはＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを表し、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが、１または２個のフッ素置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化8】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＣＨまたはＮを表し、
ＭがＣＲ^４またはＮを表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が、水素、塩素、シアノ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルおよび(Ｃ_２−Ｃ_４)−アルキニルが、それ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルがフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルから互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環は、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＯ、ＳまたはＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^４およびＥ^６が互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２０を表し、ここで、
Ｒ^２０が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^５がＮＲ^２１を表し、ここで、
Ｒ^２１が水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４が互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２２を表し、ここで、
Ｒ^２２が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ただし、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の３個以上が窒素を表すことはなく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の少なくとも１つがＣＨを表し、
ＵがＣ=Ｏ、Ｃ=ＳまたはＳＯ_２を表し、
ＶがＯまたはＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が、水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはベンジルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
メチルおよびエチルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ベンジルがそれ自体、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル置換基の１または２個により置換されていてよく、
ＷがＮまたはＣＲ^２５を表し、ここで、
Ｒ^２５が水素またはオキソを表し、
Ｒ^２３が水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニルを表し、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２５が水素またはオキソを表し、
Ｒ^２７が水素、(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルまたはアミノスルホニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルが、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２８が、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６)−シクロアルキルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２９が、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３０が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３１が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよい。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒泡物および塩の溶媒和物である。

【0048】

本発明において好ましいのは、
環Ｑが以下の式の基

【化9】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＮまたはＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを表し、ここで、
フェニルが１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが１または２個のフッ素置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化10】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＣＨまたはＮを表し、
ＭがＣＲ^４またはＮを表し、ここで、
Ｒ^４が、−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５がトリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環がそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、おこで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、このとき、それぞれの場合において、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９−(Ｃ=Ｏ)−Ｒ^１０、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいか、または、
Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する窒素原子とともにアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル環が、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＯ、ＳまたはＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^４およびＥ^６が互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２０を表し、ここで、
Ｒ^２０が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが、結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^５がＮＲ^２１を表し、ここで、
Ｒ^２１が水素または(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４が、互いに独立して、それぞれＮまたはＣＲ^２２を表し、ここで、
Ｒ^２２が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ(=Ｓ)−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^１７、オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリルまたはピリジルを表し、ここで、
メチル、エチルおよびイソプロピルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
Ｒ^１７がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表し、
オキサジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ただし、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の３つ以上が窒素を表すことはなく、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の基の少なくとも１つがＣＨを表し、
ＵがＣ=Ｏ、Ｃ=ＳまたはＳＯ_２を表し、
ＶがＯまたはＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が、水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはベンジルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
メチルおよびエチルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ベンジルが、それ自体、１または２個のフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル置換基により置換されていてよく、
ＷがＮまたはＣＲ^２５を表し、ここで、
Ｒ^２５が、水素またはオキソを表し、
Ｒ^２３が、水素、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたは(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２５が水素またはオキソを表し、
Ｒ^２７が水素、(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルまたはアミノスルホニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_３)−アルコキシカルボニルが、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２８が水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_６)−シクロアルキルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２９が、水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルを表し、ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３０が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３１が、水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよい。］
で示される基を表す、
以下の化合物：
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン、
２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン、
Ｎ−ブチル−２−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
以外の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0049】

本発明において、好ましいのは、
環Ｑが、以下の式

【化11】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素、フッ素またはメチルを表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２がピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
ピリジルおよびピリミジニルは、１個のフッ素置換基によって置換されていてよく、
Ｒ^３が、以下の式

【化12】

［式中、
♯♯が、環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ、水素またはメチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が、水素、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字０または１を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が、水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、それぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４がトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0050】

本発明において好ましいのは、
環Ｑが、以下の式

【化13】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２が３−フルオロピリド−２−イルを表し、
Ｒ^３が以下の式

【化14】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素を表し、
Ｒ^７が水素を表し、
Ｒ^８が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合を表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４または−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し、ここで、
ｒが数字の０を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびヒドロキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0051】

本発明において好ましいのは、
環Ｑが以下の式

【化15】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で示される基を表し、
Ｒ^２が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
フェニルが１〜３個のフッ素置換基によって置換されており、
ピリジルおよびピリミジニルが１個のフッ素置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化16】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５がトリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれメチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシおよびオキソからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、ここで、
ｒが数字の０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルは、それぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が、トリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルが、それ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0052】

本発明において、また好ましいのは、
Ｒ^３が以下の式

【化17】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５が水素を表し、
Ｒ^７が水素を表し、
Ｒ^８が水素または(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換され、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合を表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４または−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し、ここで、
ｒが数字の０を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が、互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびヒドロキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0053】

本発明において、また好ましいのは、
環Ｑが以下の式

【化18】

［式中、
^＊が−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊がＲ^３への結合部位を表し、
Ｒ^１Ｃが水素またはフッ素を表し、
Ａ^２がＣＨを表す。］
で表される基を示す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0054】

本発明においてまた好ましいのは、
Ｒ^２が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
フェニルが、１〜３個のフッ素置換基により置換されており、
ピリジルおよびピリミジニルが１個のフッ素置換基により置換されていてよく、
Ｒ^３が以下の式

【化19】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−Ｒ^５、−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^５がトリフルオロメチルまたは(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがそれ自体、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−(Ｃ=Ｏ)_ｐ−ＯＲ^９および−Ｃ(=Ｏ)_ｐ−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで、
ｐが数字の０を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれメチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表すか、または、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それらがそれぞれ結合する原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、ここで、
該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が、それら自体が、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^６が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルまたはピラゾリルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、−(Ｃ=Ｏ)−ＯＲ^９および−(Ｃ=Ｏ)−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
Ｒ^９およびＲ^１０が、互いに独立して、それぞれ、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ピラゾリルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、メチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^７が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、ここで、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピリジルが、それ自体、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、オキソ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシおよびオキソからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＮまたはＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４、−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリミジニルを表し、ここで、
ｒが数字０または１を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルを表し、ここで、
メチルおよびエチルが、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
フェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルがそれぞれ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４がトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、オキセタニルおよびモルホリン−４−イルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0055】

本発明において、好ましいのは、
Ｒ^２が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロパ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパ−１−イル、２−フルオロフェニルまたは３−フルオロピリド−２−イルであり、
Ｒ^３が以下の式

【化20】

［式中、
♯♯が環Ｑへの結合部位を表し、
ＬがＮを表し、
ＭがＣＲ^４を表し、ここで、
Ｒ^４が−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^７が水素またはメチルを表し、
Ｒ^８が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがトリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｅ^１がＮＲ^１８を表し、ここで、
Ｒ^１８が水素を表し、
Ｅ^２がＮを表し、
Ｅ^３がＣＲ^１９を表し、ここで、
Ｒ^１９が水素、トリフルオロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルまたは式−Ｍ−Ｒ^１３の基を表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｍが結合であり、
Ｒ^１３が−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＯＲ^１４または−(Ｃ=Ｏ)_ｒ−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し、ここで、
ｒが数字の０を表し、
Ｒ^１４およびＲ^１５が互いに独立して、それぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで、
メチルおよびエチルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から互いに独立して選択される１または２個の置換基によりさらに置換されていてよく、
ＵがＣ(=Ｏ)を表し、
ＶがＮＲ^２４を表し、ここで、
Ｒ^２４が(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキルがそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびヒドロキシからなる群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく、
Ｒ^２３が水素を表す。］
で示される基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに塩の溶媒和物である。

【0056】

特定の基の組み合わせまたは好ましい基の組み合わせにおける個々の基の定義は、特定の基の特定の組合せとは独立したものであり、所望により、他の組合せの基の定義と置きかえられるものである。

【0057】

特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つ以上の組合せである。

【0058】

本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
[A]
式(ＩＩ)

【化21】

［式中、
Ｒ^２は上述の意味であり；
環Ｑ^Ａは、式

【化22】

（式中、
^＊は−ＣＨ_２−Ｒ^２への結合部位を表し、
^＊＊はＲ^３への結合部位を表し、
環Ｑ_１は、結合する原子とともに、５〜７員の飽和または部分的に不飽和な炭素環または５〜７員の飽和または部分的に不飽和なヘテロ環を形成し、
Ｒ^１はフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシまたはオキソを表し、
ｎは数字の０、１または２を表し、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は互いに独立して、それぞれＮ、ＣＨまたはＣＲ^１を表し、ただし、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４基の３つ以上がＮを表すことはない。］
の化合物を、不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、式(ＩＩＩ−１)または(ＩＩＩ−２)

【化23】

［式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｅ^１、Ｅ^２およびＥ^３はそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ａ−１)または(Ｉ−Ａ−２)

【化24】

［式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３およびＱ^Ａはそれぞれ、上述と同じ意味である。］
の化合物を得るか、または、
[B]
式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)

【化25】

［式中、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＱはそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物を、不活性溶媒中で、適当な亜硝酸塩と反応させて、式(Ｉ−Ｉ−３)または(Ｉ−Ｉ−４)

【化26】

［式中、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＱはそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物を得るか、または、
[C]
式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)の化合物を、不活性溶媒中にて、式(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)

【化27】

［式中、
ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびＱはそれぞれ上述と同じ意味であり、
Ｘ^２は臭素、ヨウ素または塩素を表す。］
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中で、場合によって適当な塩基の存在下にて、式(Ｖ)

【化28】

［式中、
Ｒ^４が−ＯＲ^６または−ＮＲ^７Ｒ^８を表し、ここで、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)

【化29】

［式中、ｎ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４ＡおよびＱはそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物を得るか、または、
[D]
式(ＶＩ)

【化30】

［式中、
ｎ、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上述と同じ意味であり、
Ｔ^１は(Ｃ_１−Ｃ_４)−アルキルを表す。］
の化合物を、不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、式(ＶＩＩ)

【化31】

［式中、
Ｒ^２４Ａはトリジュウテロメチル、(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、(Ｃ_２−Ｃ_６)−アルケニル、(Ｃ_３−Ｃ_７)−シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはベンジルを表し、ここで、
(Ｃ_１−Ｃ_６)−アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびベンジルは上述の範囲内で置換されていてもよく、
Ｘ^１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素または臭素、メシレートまたはトシレートを表す。］
の化合物と反応させて、式(ＶＩＩＩ)

【化32】

［式中、ｎ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^２４Ａはそれぞれ上述と同じ意味である。］
を得、次いで、これを不活性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて環状化し、
式(Ｉ−Ｄ)

【化33】

［式中、ｎ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^２４Ａはそれぞれ上述と同じ意味である。］
の化合物を得、存在する任意の保護基を当業者には公知の方法により脱離させ、生じた式（Ｉ）の化合物を、場合によっては適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基の存在下にて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してよいことを特徴とする、製造方法を提供する。

【0059】

工程段階(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−１)→(Ｉ−Ａ−１)または(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−２)→(Ｉ−Ａ−２)のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素および炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションまたは他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、スルホランまたはピリジンである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＦを用いるのが好ましい。

【0060】

工程段階(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−１)→(Ｉ−Ａ−１)または(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−２)→(Ｉ−Ａ−２)のための適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。好ましくは、これらとしてはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムまたはアミド、例えばナトリウムアミド、リチウムまたはカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。カリウム tert−ブトキシドを用いるのが好ましい。

【0061】

工程段階(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−１)→(Ｉ−Ａ−１)または(ＩＩ)＋(ＩＩＩ−２)→(Ｉ−Ａ−２)は、一般的に、+１００℃〜+２００℃、好ましくは+１４０℃〜+１８０℃の範囲の温度にて、好ましくはマイクロ波中にて行う。該変換は、大気圧、高圧または減圧下にて行ってよい(例えば、０.５〜５bar)。

【0062】

変換(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)のための適当な亜硝酸塩は、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソペンチルまたは亜硝酸tert−ブチルである。

【0063】

変換(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)のための不活性溶媒は、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコール ジメチルエーテルまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランまたはＤＭＦである。

【0064】

反応(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)は、一般的に０℃〜+１２０℃、好ましくは+４０℃〜+８０℃の範囲の温度で行う。該変換は、大気圧、高圧または減圧下にて行ってよい(例えば、０.５〜５bar)。該反応は一般的に大気圧下で行う。

【0065】

工程段階(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は、溶媒を用いてまたは用いずに行う。適当な溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。

【0066】

反応(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は、一般的に+２０℃〜+１００℃、好ましくは+５０℃〜+１００℃の範囲の温度で行い、マイクロ波中で行ってもよい。該変換は、大気圧、高圧または減圧下で行ってよい(例えば０.５〜５bar)。該反応は一般的に大気圧下で行う。

【0067】

工程段階(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は、一般的に、式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)の化合物１mol当量に基づいて、１０〜３０molのモル比の亜硝酸イソペンチルおよび１０〜３０molのモル比のヨウ素を用いて行う。

【0068】

変換(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)のための適当なハロゲン供給源は、例えば、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅(I)の混合物または臭化銅(ＩＩ)およびまた、塩化ホスホリルである。

【0069】

工程段階(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)のための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール、エーテル例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはＤＭＦである。

【0070】

還元(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)は、水素を、遷移金属触媒、例えばパラジウム (１０% 活性炭素上)、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムと組み合わせて用いて行う。

【0071】

反応(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)は、一般的に、+２０℃〜+５０℃の範囲の温度にて行う。該変換は、大気圧下または高圧下(例えば、０.５〜５bar)の範囲にて行い得る。該反応は、一般的に大気圧下にて行う。

【0072】

工程段階(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)＋(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)に用いるための不活性溶媒は、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはＮＭＰである。

【0073】

Ｒ^４Ａ=−ＯＲ^６の場合、反応(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)＋(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)は、好ましくは溶媒の非存在下にて行う。

【0074】

Ｒ^４Ａ=−ＯＲ^６の場合、反応(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)＋(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)は、適当な銅触媒、例えばヨウ化銅(I)の存在下にて、３,４,７,８−テトラメチル−１,１０−フェナントロリンを添加して、適当な塩基、例えばアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウムの存在下にて行う。

【0075】

あるいは、Ｒ^４Ａ=−ＯＲ^６の場合には、式(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)の化合物の製造は、式(ＩＸ−１)または(ＩＸ−２)

【化34】

［式中、ｎ、Ｌ、Ｑ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上に定義するとおりである。］
の化合物から出発して、光延条件 [参照: a) Hughes, D. L. “The Mitsunobu Reaction,”Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.]にて行い得る。

【0076】

ここで、光延反応は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、ジフェニル(２−ピリジル)ホスフィン(Ph2P−Py)、(p−ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィン (DAP−DP)、トリス(４−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン (トリス−DAP)および適当なアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、アゾジカルボン酸 ジ−tert−ブチル、N,N,N’N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド (TMAD)、１,１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)または４,７−ジメチル−３,５,７−ヘキサヒドロ−１,２,４,７−テトラゾシン−３,８−ジオン (DHTD)を用いて行う。トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)または適当なアゾジカルボキサミド、例えばN,N,N’,N’−テトラメチルジアゼン−１,２−ジカルボキサミドを用いるのが好ましい。

【0077】

光延反応(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)+(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)のための不活性溶媒としては、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたは他の溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはＮＭＰが挙げられる。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。ＴＨＦを用いるのが好ましい。

【0078】

光延反応(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)+(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)は、一般的に−７８℃〜+１８０℃、好ましくは０℃〜+５０℃の範囲の温度で行い、マイクロ波中で行ってもよい。変換は、大気圧、高圧または減圧下で行ってよい(例えば、０.５〜５bar)。

【0079】

Ｒ^４Ａ＝−ＮＲ^７Ｒ^８の場合、Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する窒素原子とともに５または６員ヘテロアリールを形成し、これが、上述の意味の範囲内で置換されてもよい場合、該変換(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)+(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)は、適当な銅触媒、例えば酸化銅(I)の存在下にて、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムを添加して、ならびに適当な塩基、例えばアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウムの存在下で行う。

【0080】

反応(ＩＶ−１)または(ＩＶ−２)+(Ｖ)→(Ｉ−Ｃ−１)または(Ｉ−Ｃ−２)は、一般的に、+２０℃〜+２００℃、好ましくは+１５０℃〜+２００℃の範囲の温度にて、好ましくはマイクロ波中にて行う。該変換は、大気圧、高圧または減圧下で行ってよい(例えば０.５〜５bar)。

【0081】

環状化(ＶＩＩＩ)→(Ｉ−Ｄ)用の適当な不活性溶媒は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはテトラヒドロフランである。

【0082】

環状化(ＶＩＩＩ)→(Ｉ−Ｄ)用の適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。これらは、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム tert−ブトキシド、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウム ジイソプロピルアミドまたは有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン (DBN)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン (DBU)または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン (DABCO（登録商標）)。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いるのが好ましい。

【0083】

反応(ＶＩＩＩ)→(Ｉ−Ｄ)は、一般的に−１０℃〜+８０℃、好ましくは+１０℃〜+３０℃の範囲の温度で行う。該変換は、大気圧、高圧または減圧下 (例えば０.５〜５bar)にて行い得る。該反応は、一般的には大気圧下にて行う。

【0084】

反応(ＶＩ)+(ＶＩＩ)→(ＶＩＩＩ)に用いるための不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはテトラヒドロフランである。

【0085】

反応(ＶＩ)＋(ＶＩＩ)→(ＶＩＩＩ)の適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム tert−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウム ジイソプロピルアミドまたは有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン (DBN)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン (DBU)または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン (DABCO（登録商標）)。水素化ナトリウムを用いるのが好ましい。

【0086】

反応(ＶＩ)+(ＶＩＩ)→(ＶＩＩＩ)は一般的に、−１０℃〜+８０℃、好ましくは+１０℃〜+３０℃の範囲の温度にて行う。該変換は、大気圧、高圧下または減圧下にて行ってよい(例えば０.５〜５bar)。該反応は、一般的に大気圧下で行う。

【0087】

変換(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)の適当な亜硝酸塩は、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソペンチルまたは亜硝酸tert−ブチルである。

【0088】

変換(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)の不活性溶媒は例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルである。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはテトラヒドロフランまたはＤＭＦである。

【0089】

反応(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−４)は、一般的に０℃〜+１２０℃、好ましくは+４０℃〜+８０℃の範囲で行う。該変換は大気圧下、高圧下または減圧下で行ってよい(例えば、０.５〜５bar)。該反応は一般的に大気圧下にて行う。

【0090】

工程段階(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は溶媒を用いてまたは用いずに行う。適当な溶媒は、反応条件下にて不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒は、ジメトキシエタンである。

【0091】

反応(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は、一般的に+２０℃〜+１００℃、好ましくは+５０℃〜+１００℃の範囲の温度で行い、マイクロ波中で行ってもよい。該変換は、大気圧下、高圧下または減圧下にて行ってよい(例えば、０.５〜５barの範囲)。該反応は一般的に大気圧下にて行う。

【0092】

工程反応(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)は、一般的に、式(Ｉ−Ｂ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)の化合物１mol当量に基づいて、亜硝酸イソペンチル１０〜３０molおよびヨウ素１０〜３０molのモル比で行う。

【0093】

変換(Ｉ−Ｂ−１)→(ＩＶ−１)または(Ｉ−Ｂ−２)→(ＩＶ−２)の適当なヨウ素供給源の例としては、ジヨードメタンまたはヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅(I)の混合物が挙げられる。

【0094】

工程反応(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)の不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたは１,２−エタンジオール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルまたは他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド (ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ)、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素 (ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン (ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。上述の溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのはＤＭＦである。

【0095】

還元反応(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)は、遷移金属触媒、例えばパラジウム (１０% 活性炭素上)、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムと組み合わせて水素を用いて行う。

【0096】

反応(Ｉ−Ｂ−１)→(Ｉ−Ｂ−３)または(Ｉ−Ｂ−２)→(Ｉ−Ｂ−４)は、一般的に+２０℃〜+５０℃の範囲の温度にて行う。該変換は、大気圧下または高圧下(例えば、０.５〜５bar)にて行ってよい。該反応は一般的に大気圧下にて行う。

【0097】

上述の製造工程は、以下の合成スキームにて例示する(スキーム１および２):
スキーム１:

【化35】

[カリウム tert−ブトキシド、ＤＭＦ、マイクロ波、１６０℃]。

【0098】

スキーム２:

【化36】

[a): ３,３,３−トリフルオロプロピル−１−アミン ヒドロクロリド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＰ、マイクロ波、１５０℃]。

【0099】

式(ＩＩＩ−１)、(ＩＩＩ−２)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物は、市販されているか、文献から公知であるかまたは文献に記載されている方法と同様に製造し得る。

【0100】

式(ＩＩ)、(Ｉ−Ｂ−１)、(Ｉ−Ｂ−２)、(ＩＶ−１)、(ＩＶ−２)および(ＶＩ)の化合物は、文献から公知であるか、文献から公知の方法または本発明の実験セクションに記載の方法により同様に製造し得る。

【0101】

本発明の化合物は、可溶型グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤であり、有用な薬理学的な性質を示し、例えば、その生体内の性質および／または薬物動態学的な性質および／または代謝プロファイルについて、改善された治療プロファイルを示す。したがって、本発明の化合物はヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防に適当である。

【0102】

本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠血管の血流の上昇を引き起こす。これらの効果は、可溶型グアニル酸シクラーゼを直接刺激することならびにｃＧＭＰの細胞内の上昇により媒介される。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを上昇させる物質、例えばEDRF (内皮由来弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強させる。

【0103】

本発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓性障害および線維性障害の処置および／または予防に適当である。

【0104】

したがって、本発明の化合物は、心血管障害、例えば高血圧、急性および慢性心不全、冠血管心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに異常症状、例えば房室ブロック 第I〜第III度 (ABブロック第I〜第III度)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリ性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群(ACS)、自己免疫性心障害 (心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症 (心室性期外収縮(PVC))の処置および／または予防のための、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または、心不全、末梢循環障害、再灌流障害、動脈性および静脈性血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋不全、内皮機能不全により引き起こされる浮腫の処置および／または予防のための、再狭窄、例えば、血栓溶解治療、経皮的血管形成術(PTA)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、およびまた微小血管障害および大血管障害(脈管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポ蛋白質(LDL) のレベルの上昇およびプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤 １ (PAI−１)の濃度の上昇を予防するための、およびまた、勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬に使用し得る。

【0105】

本発明において、心不全という用語はまた、より特異的な、または関連する型の疾患、例えば以下の疾患を含む：急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓血管、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥に伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合性の心臓弁の欠陥、心筋炎症 (心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期心不全。

【0106】

さらに、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満および、複合型高脂血症およびメタボリック症候群の処置および／または予防に使用し得る。

【0107】

本発明の化合物はさらに、原発性および続発性のレイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防ならびに創傷治癒の促進に使用し得る。

【0108】

本発明の化合物はさらに、泌尿器障害、例えば以下の障害の処置に適当である：良性前立腺症候群 (BPS)、良性前立腺肥大症(BPH)、良性前立腺拡大 (BPE)、膀胱下尿道閉塞(BOO)、下部尿路症状(LUTS、ネコ泌尿器症候群 (FUS)を含む)、泌尿生殖器系の障害、例えば神経原性過活動膀胱(OAB) および (IC)、失禁 (UI)例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または横溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系の良性および悪性障害。

【0109】

本発明の化合物はさらに、腎臓障害、特に急性および慢性腎機能不全および急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適当である。本発明において、腎機能不全という語は、その急性および慢性両方の徴候ならびにその原因となるまたは関連のある腎臓疾患、例えば以下を含む：腎血流量の低下、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎障害、例えば原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎疾患、例えば腎臓移植片拒絶および免疫複合体誘導性腎疾患、毒性物質により誘導される腎症、コントラスト剤により誘導される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症ならびに、例えば、クレアチニンおよび／または水の排出の異常な低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血液濃度の異常な上昇、腎臓酵素、例えばグルタミル合成酵素の活性の変化、尿モル浸透圧濃度または尿体積の変化、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈上の病変の増加、尿細管の拡張、高リン血症および／または透析の必要性により診断的に特徴づけられる、ネフローゼ症候群。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常 (例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／予防のための本発明の化合物の使用を含む。

【0110】

さらに、本発明の化合物はまた、以下の処置および／または予防に適当である： 喘息性障害、肺動脈高血圧症 (PAH) および他の形態の肺高血圧 (PH)、例えば左心疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症 (CTEPH)、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症−関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α１アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺線維症、肺気腫 (例えば、煙草の煙により誘発される肺気腫) および嚢胞性線維症 (CF)。

【0111】

本発明に記載する化合物はまた、ＮＯ/ｃＧＭＰ系の妨害を特徴とする中枢神経系障害の制御に有効な化合物である。それらは、特に、認知障害後の知覚、集中、学習または記憶の改善、例えば、特に状況/疾患/症候群に関連して発症するような認知障害、例えば軽度認知障害、年齢に関連する学習および記憶の障害、年齢に関連する記憶の喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、卒中、卒中後に起こる認知症(卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶に問題のある子供における集中力障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、前頭葉変性を伴う認知症、例えばピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病。それらはまた、中枢神経系障害、例えば不安、緊張および抑鬱状態、CNS関連性の性機能不全および睡眠障害の処置および／または予防ならびに病理学的な食物、刺激物質および常習性物質の摂取障害の制御にも適当である。

【0112】

さらに、本発明の化合物は、脳血流の制御に適当であり、そのため、片頭痛の制御の有効な薬剤である。それらはまた、脳梗塞 (脳卒中)の後遺症、例えば卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の予防および制御に適当である。本発明の化合物はまた、疼痛状態および耳鳴りの制御に使用し得る。

【0113】

さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、そのため、敗血症 (SIRS)、多臓器不全(MODS、MOF)、腎臓の炎症性障害、慢性小腸炎症(IBD、クローン病、UC)、膵炎、腹膜炎、リウマチ障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用し得る。

【0114】

さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患の処置および／または予防に使用し得る。

【0115】

本発明の化合物はさらに、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓の線維性障害およびまた皮膚学的線維症および線維化眼障害の処置および／または予防に適当である。本発明において、線維性障害という語は、特に以下の用語を含む: 肝線維症、肝臓の硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維化障害、骨髄線維症および同様の線維化障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕 (外科的手法の後にも見られる)、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害 (例えばサルコイドーシス)。

【0116】

本発明の化合物はさらに、術後瘢痕、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕の制御に適当である。

【0117】

本発明の化合物はまた、加齢および角質化皮膚用に美容的に使用し得る。

【0118】

さらに、本発明の化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適当である。

【0119】

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／予防のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0120】

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血管塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0121】

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血管塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法で用いるための本発明の化合物を提供する。

【0122】

本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

【0123】

本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血管塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0124】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。

【0125】

本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を用いた、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血管塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法を提供する。

【0126】

本発明の化合物は、単独で、または必要であれば、他の有効化合物と組み合わせて用いてよい。本発明はさらに、少なくとも一つの本発明の化合物と一つ以上のさらなる有効化合物とを含む、特に上述した障害の処置および／または予防のための医薬を提供する。適当な有効化合物の組合せの好ましい例として、以下が挙げられる:
有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトラート、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ;
環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE) １、２および／または５阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル;
抗血栓性活性を有する薬剤、好ましい例としては、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群の薬剤;
血圧を低下させる有効化合物、好ましい例としては、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群の化合物; および／または
脂質代謝を変化させる有効化合物、好ましい例としては、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、好ましい例としては、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、PPAR−α、PPARγおよび／またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白質(a) アンタゴニストの群の化合物。

【0127】

抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物をさすと理解される。

【0128】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、好ましい例としてはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

【0129】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、好ましい例としてはキシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

【0130】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、好ましい例としてはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

【0131】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、第Xa因子阻害剤、好ましい例としてはリバロキサバン (BAY 59−7939)、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−12842８と組み合わせて投与される。

【0132】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量 (LMW) ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

【0133】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ビタミンKアンタゴニスト、好ましい例としてはクマリンと組み合わせて投与される。

【0134】

降圧薬は好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群の化合物をさすと理解される。

【0135】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、好ましい例としてはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

【0136】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、α−１−受容体遮断薬、好ましい例としてはプラゾシンと組み合わせて投与される。

【0137】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、β受容体遮断薬、好ましい例としてはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

【0138】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、好ましい例としてはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエムブサルタンと組み合わせて投与される。

【0139】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ACE阻害剤、好ましい例としてはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。

【0140】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、好ましい例としてはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

【0141】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、好ましい例としてはアリスキレン、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与される。

【0142】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、好ましい例としてはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

【0143】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライドおよびトリアムテレン、アルデストロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンおよびまたチアジド系利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。

【0144】

脂質代謝調節剤は好ましくは、以下からなる群の化合物をさすと理解される： ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポ蛋白質 (a) アンタゴニスト。

【0145】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、好ましい例としては、ダルセトラピブ、BAY 60−5521、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン (CETi−１)と組み合わせて投与される。

【0146】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、好ましい例としてはD−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン (T３)、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)と組み合わせて投与される。

【0147】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スタチンのクラスのHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、好ましい例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

【0148】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、好ましい例としてはBMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与される。

【0149】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、好ましい例としてはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与される。

【0150】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、好ましい例としてはインプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与される。

【0151】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、PPARγアゴニスト、好ましい例としてはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

【0152】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、PPARδアゴニスト、好ましい例としてはGW 501516またはBAY 68−5042と組み合わせて投与される。

【0153】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、好ましい例としてはエゼチミブ、チクェシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

【0154】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、好ましい例としてはオーリスタットと組み合わせて投与される。

【0155】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、好ましい例としてはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。

【0156】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、好ましい例としてはASBT (= IBAT) 阻害剤、例えばAZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与される。

【0157】

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、リポ蛋白質(a) アンタゴニスト、好ましい例としてはゲムカベンカルシウム(CI−1027)またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

【0158】

本発明はさらに、少なくとも一つの本発明の化合物を、典型的に一つ以上の不活性、非毒性の薬学的に適当な賦形剤とともに含む、上述の目的のために用いるための、医薬を提供する。

【0159】

本発明の化合物は、全身および／または局所的に作用し得る。この目的のために、本発明の化合物は、適当な方法、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、頬側、経直腸、皮膚、経皮、結膜または経耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与し得る。

【0160】

本発明の化合物は、これらの投与経路に適当な投与形態で投与し得る。

【0161】

先行技術にしたがって、機能する投与形態は、本発明の化合物を急速に、および／または調節された方法で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または非結晶形および／または溶解した形態にて含み、経口投与に適当な投与形態、例えば錠剤 (非被覆または被覆錠剤、例えば腸溶コーティングまたは遅れて溶解するコーティングまた不溶性であって、本発明の化合物の放出を制御するコーティング)、錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物または口腔内で急速に分解するカプセル(例えば硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠剤、顆粒、ペレット、粉末剤、乳剤、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。

【0162】

非経口投与は、吸収工程を回避しても (例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)、吸収工程を含んでいてもよい(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。非経口投与用の適当な投与形態としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末剤の形態での注入および点滴製剤が挙げられる。

【0163】

他の投与経路については、適当な例は、吸入可能な医薬形態(例えばパウダー吸入器、ネブライザー)、点鼻剤、液剤またはスプレー剤、錠剤、フィルム／オブラートまたは舌、舌下または頬側投与のためのカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤 (ローション剤、振盪混合物)、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム (例えばパッチ)、乳液、ペースト剤、フォーム剤、散剤、インプラントまたはステントである。

【0164】

好ましいのは、経口もしくは、非経口投与、特に好ましいのは経口投与である。

【0165】

本発明の化合物は、上述の投与形態に変換し得る。これは、不活性の、非毒性の薬学的に適当な賦形剤と混合することにより、それ自体公知の方法によって行ってよい。これらの賦形剤には、担体(例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えば硫酸ドデシルナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン)、結合剤 (例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー (例えば、アルブミン)、安定化剤 (例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば無機色素、例えば酸化鉄)および風味剤および／または矯味薬が含まれる。

【0166】

一般的に、非経口投与の場合、効果的な結果を達成するには、体重の約０.００１〜１mg/kg、好ましくは約０.０１〜０.５mg/kgを投与することが有利であることがわかっている。経口投与の場合は、用量は体重あたり約０.００１〜２mg/kg、好ましくは約０.００１〜１mg/kgである。

【0167】

それにもかかわらず、適当な場合には、特に体重、投与経路、有効化合物に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または期間によって、上述の量から外れることが必要な場合もある。例えば、上述の最小量よりも少ない量で十分な場合もあり、上限の量を超える必要がある場合もある。大量を投与する場合には、１日に複数回の個々の投与に分割する方がよい場合もある。

【0168】

以下の実施例は、発明を例示するためのものである。本発明は実施例に限定されるものではない。

【0169】

以下の試験および実験中に表す％は、とくにことわらない限り重量％であり；部は重量部である。液体／液体溶液についての、溶媒比、希釈比および濃縮指数は、それぞれ体積に基づく。

【実施例】

【0170】

A. 実施例

【表1】

【0171】

HPLCおよびLC/MS方法:
方法１ (LC−MS):
機器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T３ １.８μ ５０ x １mm; 移動相 A:水１ l + ９９% 濃度ギ酸０.２５ml、移動相 B:アセトニトリル１ l + ９９%濃度ギ酸０.２５ ml; 勾配: ０.０分 ９０％ A → １.２分 ５％ A→２.０分 ５% A; オーブン: ５０℃; 流速: ０.４０ ml/分; UV検出: ２１０〜４００nm。

【0172】

方法２ (LC−MS):
機器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム: Waters Acquity UPLC HSS T３ １.８ μ ３０ x ２ mm; 移動相 A: 水１ l+ ９９%濃度ギ酸０.２５ ml、移動相 B:アセトニトリル１ l + ９９%濃度ギ酸０.２５ ml; 勾配: ０.０分９０％ A→１.２分 ５％A→２.０分 ５% A; オーブン: ５０℃; 流速: ０.６０ ml/分; UV 検出: ２０８〜４００ nm。

【0173】

方法３ (LC−MS):
機器: Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier; カラム: Thermo Hypersil GOLD １.９μ、５０ mm x １ mm; 移動相 A: 水１ l + ５０%濃度ギ酸０.５ ml、移動相 B:アセトニトリル１ l + ５０%濃度ギ酸０.５ml; 勾配: ０.０分 ９０％ A→０.１分 ９０％A→１.５分 １０％ A→２.２分 １０％ A; 流速: ０.３３ml/分; オーブン: ５０℃; UV検出: ２１０ nm。

【0174】

一般的手法
一般的手法１:
スターラーマグネットを含むマイクロ波容器中で、実施例２A (１００mg、０.３６９mmol) １.０当量を適当なアミノニトリル１.０当量およびカリウム tert−ブトキシド１.０当量とともにジメチルホルムアミド (２.５ml)中に溶解させ、容器を閉めて、マイクロ波照射下で１６０℃にて２時間加熱した。これに続けて反応解析を行った。変換が完了していない場合、カリウム tert−ブトキシド ０.５当量をさらに添加し、該混合物をマイクロ波照射下で変換が完了するまで１６０℃にて再び加熱した。該反応混合物を分取用HPLC (移動相: ０.０５%ギ酸を含むアセトニトリル/水、勾配)により精製した。

【0175】

一般的手法２:
スターラーマグネットを含むマイクロ波容器中で、実施例２A (１００mg、０.３２mmol) １.０当量を適当なアミノニトリル１.０当量およびカリウム tert−ブトキシド１.０当量とともにジメチルホルムアミド (２ml)に溶解させ、容器を密閉し、マイクロ波照射下で１６０℃にて２時間加熱した。これに続けて、反応解析を行った。必要であれば(実施例参照)、さらに反応剤を添加し、該混合物をマイクロ波照射下で再び加熱した。該反応混合物を分取用HPLC (移動相: ０.０１%ギ酸を含むアセトニトリル/水、勾配)により精製した。

【0176】

出発物質および中間体:
実施例１A
５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン

【化37】

５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン (国際公開第２０１１/１４７８０９号、実施例１、第４２頁に記載) ６.２９１g (２３.９２１mmol) および炭酸セシウム８.５７３g (２６.３１３mmol)を最初にＤＭＦ (１０ ml)中に入れた後、ＤＭＦ (２０ml) 中に溶解させた２−(ブロモメチル)−３−フルオロピリジン ５.００g (２６.３１３mmol)を滴加した。該混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、該混合物を冷却し、水 ２００mlに注いだ。沈殿を吸引濾去し、高圧下にて一晩乾燥させた。これにより、表題化合物６.２８g (理論値の７０%)を得た。
LC−MS (方法３): R_t = 2.17分
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.42−7.46 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).

【0177】

実施例２A
５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル

【化38】

実施例１Ａ ６.２８０g (１６.８７６mmol) およびシアン化銅(I) １.６６３g (１８.５６４mmol) を最初にＤＭＳＯ (１００ml)中に入れ、１５０℃にて３時間撹拌した。冷却後、該反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液および濃水性アンモニア(３:１ v/v)で４回抽出し、有機相を分離した。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過して、減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物３.９７g (理論値の８６%) を得た。
LC−MS (方法１): R_t = 0.92分
MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ= 6.04 (s, 2H), 7.44−7.48 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H).

【0178】

実施例３Ａ
メチル{４,６−ジアミノ−２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]ピリミジン−５−イル}(２,２,２−トリフルオロエチル)カルバメート

【化39】

この化合物の合成は、国際公開第２０１１/１４７８０９号、実施例３、第４４頁に記載されている。

【0179】

実施例４Ａ
６−アミノ−２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン

【化40】

アルゴン雰囲気下で、実施例３Ａからの化合物５.００５g (６.４５８mmol) を、テトラヒドロフラン３５５mlに溶解させ、０℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中１Ｎ溶液１６.１４５ml (１６.１４５mmol)を滴加した。該混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて一晩撹拌した。１N 塩酸１６.１４５ml (１６.１４５mmol)を添加し、該混合物を回転エバポレーター上で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーター上で濃縮した。これにより、表題化合物６.１３g HPLC ６１%により精製)を得た。残渣５００mgを分取HPLC (移動相: メタノール/水、勾配 ３０:７０→９０:１０)により精製した。これにより、表題化合物９３mg (理論値の３６%)を得た。
LC−MS (方法１): R_t = 1.01分; MS (EIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.91 (q, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.01 (s br, 2H), 7.13−7.18 (m, 1H), 7.21−7.26 (m, 2H), 7.34−7.40 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 11.96 (s, 1H).

【0180】

実施例５Ａ
２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−ヨード−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン

【化41】

実施例４Ａからの化合物４.６５０g (５.９５４mmol) をジヨードメタン１２mlに入れ、亜硝酸イソペンチル１２.７６ml (９５.２７０mmol) を添加した。該反応混合物を８５℃にて１６時間加熱し、冷却後、回転エバポレーター上で濃縮した。これにより、粗製生成物５g (純度５４%)を得た。残渣１.２gを分取用HPLC (移動相: ０.０５% ギ酸を含むアセトニトリル/水、勾配 ４０:６０→９５:５)により精製した。これにより、表題化合物１２８mg (理論値の１５%)を得た。
LC−MS (方法１): R_t = 1.23分; MS (EIpos): m/z = 588 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.95 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.14−7.18 (m, 1H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.79 (s, 1H).

【0181】

実施例６Ａ
６−クロロ−２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン

【化42】

塩化ホスホリル４ml中の実施例５Ａからの化合物２６２mg (０.４４６mmol) を８５℃にて２時間加熱した。その後、該反応液を温水に注ぎ、１時間撹拌した。固体が形成し、これを濾去して少量の水で洗浄した。高圧下にて乾燥させた後、これにより表題化合物１９８mgを得た (理論値の８９%)。
LC−MS (方法１): R_t = 1.29分; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.86 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15−7.19 (m, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 12.95 (s, 1H).

【0182】

実施例７Ａ
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−イル)メチル]アセトアミド

【化43】

メチル ５−アミノ−４−オキソペンタノエート ヒドロクロリド ２００.００g (１.１０１mol) を最初にエタノール (３５００ml)に入れ、ヒドラジン水和物６４.２８ml (１.３２１mol) を添加した後、該混合物を還流下にて４５分間加熱した。冷却後、トリエチルアミン (１５２ml) を添加し、該混合物を蒸発乾固させた。水 (５００ml)を残渣に添加し、該混合物を濃縮した。その後、エタノール(５００ml)を添加し、該混合物を濃縮した後、トルエン (５００ml) を２回添加し、各場合に蒸発乾固させた。残渣(１４０g) をアセトニトリル (５００ml) に溶解させ、０℃にて(２−フルオロフェニル)アセチルクロライド (製造: Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879)、３０７.８５g (１.７８４mol)およびトリエチルアミン３０４.８６ml (２.２０２mol)のアセトニトリル (１５００ml) 中の溶液および分子ふるいにゆっくりと添加した。該混合物を２０℃にて３日間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した後乾燥させた。これにより、標的化合物４５８gを得た (理論値の９０%)。
LC−MS (方法１): R_t = 0.57分; MS (EIpos): m/z = 264 [M+H]⁺.

【0183】

実施例８Ａ
２−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)メチル]アセトアミド

【化44】

実施例７Ａで得た化合物４５８g (１.７４０mol)を最初に酢酸 (２２５０ml)中に入れ、該混合物を５０℃に加温した。この温度にて、臭素９８.１６ml (１.９１４mol) を、激しく撹拌しながら滴加し、その後、撹拌を５０℃にて３時間続けた。冷却後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (４８００ml)とともに撹拌した。その後、該混合物を濾過し、沈殿を少量の水で洗浄した。該濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を併せ、乾燥させて濃縮した。これにより、標的化合物１１７gを得た (理論値の２５%)。
LC−MS (方法１): R_t = 0.56分; MS (EIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 3.54 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.12−7.16 (m, 2H), 7.27−7.35 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 12.88 (s, 1H).

【0184】

実施例９Ａ
２−クロロ−７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジン

【化45】

実施例８Ａで得た化合物６５.００g (２４８.７９mmol)を最初にスルホラン (７８０ml)に入れ、オキシ塩化リン１８５.５２ml (１.９９０mol) を添加し、該混合物を１００℃に３時間加熱した。その後、過剰のオキシ塩化リンを高圧下で留去し、該残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。該混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。該有機相を併せて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相: ジクロロメタン/メタノール ２０:１→５:１ (v/v))で精製した後、水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相: ジクロロメタン/メタノール １００:１ v/v)により精製した。これにより、標的化合物２３.６ gを得た (理論値の３６%)。
LC−MS (方法１): R_t = 1.00分; MS (EIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.10−7.33 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.19 (d, 1H).

【0185】

実施例１０A
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジン

【化46】

パラジウム−炭素 (５%) ２.００４gをアルゴン下で入れた後、酢酸エチル(７５０ml)中の実施例９Ａで得た化合物２０.０４g (７６.５８mmol) を添加した。その後、トリエチルアミン ２１.３４８ml (１５３.１５９mmol) を添加し、該反応混合物を標準水素圧下、２０℃にて１６時間水素化した。その後、上述の触媒を同量添加し、該反応混合物を標準水素圧下、２０℃にてさらに一晩水素化した。その後、該混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を高圧下で濃縮させて乾燥させた。これにより、標的化合物２２.７９gを得た (理論値の約１００%、トリエチルアミンが混入)。
LC−MS (方法１): R_t = 0.77分; MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.44 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 7.08−7.31 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H).

【0186】

実施例１１Ａ
５−ブロモ−７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジン

【化47】

実施例１０Ａで得た化合物２２.４６g (９８.８３７mmol) を最初にジクロロメタン (４００ml)中に入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド １７.５９１g (９８.８３７mmol) を添加した。その後、該混合物を２０℃にて１０分間撹拌した。その後、水を該反応混合物に添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。これにより、標的化合物２２.７８ gを得た (理論値の７５%)。
LC−MS (方法１): R_t = 1.05分; MS (EIpos): m/z = 306, 308 [M+H, 臭素パターン]⁺。
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.45 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.12−7.34 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H).

【0187】

実施例１２Ａ
７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジン−５−カルボニトリル

【化48】

実施例１１Ａで得た化合物１.００g (３.２６６mmol)を最初に無水ＤＭＳＯ (２５ml)に入れ、シアン化銅(I) １.１７０g (１３.０６６mmol) を撹拌しながら添加し、該混合物を１７０℃にて３.５時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。その後、濾過ケーキを飽和塩化アンモニウム水溶液／水性アンモニア(３３%) (３:１、v/v)の混合物で４回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を超音波浴中にてエタノールで処理した後、水を添加した。形成した沈殿を濾去し、エタノールで洗浄し、その後、高圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物５８６mgを得た(理論値の７１%)。
LC−MS (方法１): R_t = 0.95分; MS (EIpos): m/z = 253 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 4.49 (s, 2H), 7.13−7.35 (m, 5H), 8.40 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).

【0188】

実施例１３Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン

【化49】

５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン ５.０g (１９.０１０mmol) を最初にＤＭＦ (１００ml)に入れた後、１,１,１,２,２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン２０.８３ g (７６.０４２mmol) および炭酸セシウム１４.８６g (４５.６５mmol)およびヨウ化カリウム０.６３g (３.８０２mmol) を添加した。該混合物を１４０℃にて一晩撹拌した。その後、該混合物を冷却し、５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン２００mgを用いて同様に行った前の実験と組み合わせた。固体を吸引濾去し、ＤＭＦで洗浄した後、濾液を高圧下にて濃縮した。該残渣を分取用HPLC (メタノール:水 勾配)により精製した。これにより、表題化合物４.３４g (理論値の５２%)を得た。
LC−MS (方法２): R_t = 1.30分
MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ = 2.84−3.00 (m, 2H), 4.79 (t, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).

【0189】

実施例１４Ａ
５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル

【化50】

実施例１３Ａ ４.３４g (１０.６０９mmol) およびシアン化銅(I) １.０４５g (１１.６７０mmol)の懸濁液を、最初にＤＭＳＯ (３０ml) 中に入れ、１５０℃にて２時間撹拌した。冷却後、該混合物をセライトに通して濾過し、該濾過ケーキを酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した後、該濾液を飽和塩化アンモニウムおよび濃アンモニアの水溶液(３:１ v/v)で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。
収量: ３.１９ g (理論値の９７%)
^１H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ = 2.94−3.09 (m, 2H), 4.93 (t, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).

【0190】

実施例:
実施例１
６−{５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル}−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化51】

一般的手法１にしたがって、実施例２Ａ １００mg (０.３６９mmol) を５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと反応させた。
収量: １４mg (理論値の１０%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.71分; MS (EIpos): m/z = 394 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = メチル基, 3H、高確率でDMSOシグナル下, 5.96 (s, 2H), 7.42−7.46(m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.67 (s br, 1H), 8.90 (dd, 1H), 12.97 (s br, 1H).

【0191】

実施例２
Ｎ^３，Ｎ^３−ジエチル−６−{５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３,４−ジアミン

【化52】

一般的手法１にしたがって、実施例２Ａ １００mg (０.３６９mmol) を５−アミノ−３−(ジエチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと反応させた。
収量: ３７mg (理論値の２２%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.93分; MS (EIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 1.04 (t, 6H), 3.22 (q, 4H), 5.96 (s, 2H), 7.42−7.46(m, 1H), 7.75−7.80 (m, 1H), 8.27−8.29 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 12.55 (s br, 1H).

【0192】

実施例３
２−{５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル}ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化53】

一般的手法１にしたがって、実施例２Ａ １００mg (０.３６９mmol) を２−アミノピリジンカルボニトリルと反応させた。
収量: １９mg (理論値の１３%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.71分; MS (EIpos): m/z = 391 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 6.01 (s, 2H), 7.43−7.47 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), (7.76−7.81 (m, 1H), 8.28−8.30 (m, 1H), 8.33 (s br, 2H), 8.67−8.70 (m, 2H), 8.90 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).

【0193】

実施例４
６−{５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル}−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化54】

一般的手法１にしたがって、実施例２Ａ １００mg (０.３６９mmol) を５−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと反応させた。
収量: １８mg (理論値の１２%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.79分; MS (EIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.42−7.46 (m, 1H), 7.75−7.80 (m, 1H), 8.27−8.29 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 12.41 (s br, 1H).

【0194】

実施例５
６−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン

【化55】

スターラーマグネットを含むマイクロ波容器中で、実施例６Ａ ９０mg (０.１８２mmol) を ＮＭＰ２mlに溶解させ、アミノメチルシクロプロパン (０.５ml) を添加した後、該混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて３時間加熱した。該反応混合物を、分取用HPLC (移動相: ０.０５%ギ酸を含むアセトニトリル/水、勾配)により精製した。
収量: １８mg (理論値の１８%)
LC−MS (方法１): R_t = 1.26分; MS (EIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 0.32−0.35 (m, 2H), 0.43−0.48 (m, 2H), 1.23−1.28 (m, 1H), 3.51 (dd, 2H), 4.96 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.13−7.17 (m, 1H), 7.20−7.27 (m, 2H), 7.35−7.40 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 11.99 (s, 1H).

【0195】

実施例６
２−[５−フルオロ−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−６−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン

【化56】

スターラーマグネットを含むマイクロ波容器中で、実施例６A ９０mg (０.１８２mmol)を、ＮＭＰ ２mlに溶解させ、３,３,３−トリフルオロプロピル−１−アミン ヒドロクロリド １２２mg (０.８１７mmol) およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ０.１６４ml (０.９４４mmol)を添加した後、該混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて３時間加熱した。該反応混合物を、分取用HPLC (移動相: ０.０５%ギ酸を含むアセトニトリル／水、勾配)により精製した。出発物質を未だ含む５４mgを単離した。次に、スターラーマグネットを含むマイクロ波容器中で、この混合物４４mgをＮＭＰ １mlに溶解させ、３,３,３−トリフルオロプロピル−１−アミン ヒドロクロリド ６０mg (０.４０５mmol)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ８１μl (０.４６８mmol) を添加した後、該混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて６時間加熱した。該反応混合物を分取用HPLC (移動相: ０.０５%ギ酸を含むアセトニトリル/水、勾配)により精製した。
収量: ３４mg (理論値の３３%)
LC−MS (方法１): R_t = 1.22分; MS (EIpos): m/z = 573 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = 2.65−2.72 (m, 2H), 3.85−3.90 (q, 2H), 4.90−4.97 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.20−7.29 (m, 2H), 7.34−7.40 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 12.09 (s, 1H).

【0196】

実施例７
６−[７−(２−フルオロベンジル)イミダゾ[１，５−ｂ]ピリダジン−５−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化57】

一般的手法１にしたがって、実施例１２Ａ １００mg (０.３６９mmol) を５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと、２００℃にて反応させた。
収量: １９ mg (理論値の１３%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.77分; MS (EIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm] = メチル基, 3H 高確率でDMSOシグナル下, 4.50 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.12−7.23 (m, 2H), 7.29−7.34 (m, 2H), 8.41 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H), 12.80 (s br, 1H).

【0197】

実施例８
６−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化58】

一般的手法２にしたがって、実施例１４Ａ、５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル、２００mg (０.６５mmol)を５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと反応させた。
収量: ６.６mg (理論値の２%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.92分; MS (EIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm]= 2.57 (s, 3H), 2.90 − 3.12 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 7.50 (br. s, 2H), 8.68 − 8.74 (m, 1H), 8.94 (dd, 1H), 13.03 (br. s, 1H).

【0198】

実施例９
Ｎ３，Ｎ３−ジエチル−６−{５−フルオロ−１−[(３−フルオロピリジン−２−イル)メチル]−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−３,４−ジアミン

【化59】

一般的手法２にしたがって、実施例１４Ａ、５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル１００mg (０.３２mmol)を、５−アミノ−３−(ジエチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと反応させた。その後、該混合物をさらに２時間２００℃にて加熱し、最後にマイクロ波照射下で１６０℃にて１０時間加熱した。
収量: ５.２mg (理論値の３%)
LC−MS (方法１): R_t = 1.09分; MS (EIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz; DMSO−d₆): δ [ppm]= 1.05 (t, 6H), 2.86 − 3.13 (m, 3H), 3.22 (q, 4H), 4.88 (t, 2H), 7.22 (br. s, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H).

【0199】

実施例１０
２−[５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル]ピリド[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

【化60】

一般的手法２にしたがって、実施例１４Ａ、５−フルオロ−１−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル２００mg (０.６５mmol) を、２−アミノピリジンカルボニトリルと反応させた。その後、該混合物をマイクロ波照射下で１８０℃にてさらに３時間加熱した。最後に、２−アミノピリジンカルボニトリル ８０mg (０.６７mmol) およびカリウム tert−ブトキシド７３mg (０.６５mmol) をさらに添加し、該混合物をマイクロ波照射下で１８０℃にて３時間加熱した。
収量: ６.６mg (理論値の２%)
LC−MS (方法１): R_t = 0.89分; MS (EIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ [ppm]= 2.94 − 3.12 (m, 2H), 4.93 (t, 2H), 7.50 − 7.59 (m, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.70 (d, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.91 (dd, 1H), 9.04 (br. s., 1H).

【0200】

B. 薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的な効果は、以下のアッセイに示される:
B−１. 試験管内における血管弛緩効果
ウサギを、首への打撃により気絶させ、失血させた。大動脈を取り、付着している組織から外し、幅１．５ｍｍの輪状に分割した。かかる輪をそれぞれ３７℃の、カルボゲンでガス処理した以下の組成を有するクレブス‐ヘンゼライト液を含む５ｍｌの浴槽中で初張力下においた： (単位はそれぞれmM) 塩化ナトリウム: １１９; 塩化カリウム: ４.８; 塩化カルシウム二水和物: １; 硫酸マグネシウム七水和物: １.４; リン酸二水素カリウム: １.２; 重炭酸ナトリウム: ２５; グルコース: １０。収縮力を、Statham UC２細胞を用いて測定し、A/D transducers (DAS−1802 HC, Keithley Instruments Munich)を用いて増幅させてデジタル化し、リニアレコーダーに並行して記録する。収縮を起こすために、槽中に、フェニレフリンを濃度を増加させながら累積的に添加する。対照のサイクルを数回行った後、調べる物質をそれぞれのさらなる試験において、それぞれの場合について量を増加させながら添加し、達成された収縮の程度を、その直前の場合の収縮の程度と比較する。これを用いて対照の振幅の値を５０％低下させるのに必要な濃度を算出する(IC_５０値)。標準の投与体積は５μlである; 槽液中のＤＭＳＯ含有量は０.１%に相当する。

【0201】

B−２. 組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明の化合物の細胞性活性を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104−112 (2005)に記載の、組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて測定する。

【0202】

本発明の化合物についての代表的な値(MEC =最小有効濃度)を、以下の表(表２)に示す:

【表2】

【0203】

B−３. 意識下の、自然発症的に高血圧なラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAより市販されているテレメトリーシステムを、以下に記載する意識下のラットの血圧測定に用いる。
該システムは３つの主要な構成要素からなる:
− 埋め込み可能な送信機 (Physiotel（登録商標） テレメトリ−送信機)
− 受信機 (Physiotel（登録商標）受信機) および、それがマルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して連結している、
− データ取得コンピューター。

【0204】

該テレメトリーシステムにより、通常の居住空間における意識下の動物の血圧、心拍数および体の動きを連続的に記録することが可能である。

【0205】

動物材料
調査は、自然発症的に高血圧の、体重＞２００gの成体のメスラット(SHR Okamoto)を用いて行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR/NCrl（１９６３）は、重度の高血圧のオスの Wistar Kyotoラットとわずかに高血圧のメスのラットの交雑種であり、F１３にてU.S. National Institutes of Healthに譲渡された。
送信機を埋め込んだ後、該実験動物を３型Makrolonケージに一匹ずつ収容する。該実験動物は標準的な餌および水に自由に近づくことができる。

【0206】

実験室中の昼／夜リズムを、午前６:００および午後７:００の室内の点灯により変化させる。

【0207】

送信機埋め込み
使用する遠隔送信機TA11 PA−C40は、最初に実験に用いる少なくとも１４日前に、無菌条件下にて外科的に埋め込む。このようにして器具を装着した動物は、創部が治癒し、挿入物が定着した後は、繰り返し使用し得る。

【0208】

埋め込み手術のために、絶食した動物をペントバルビタール (Nembutal, Sanofi: ５０ mg/kg 腹腔内) を用いて麻酔をかけ、腹部の広い領域を剪毛して消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした該システムの測定カテーテルを下行大動脈中に、分枝の上で頭側方向に挿入し、組織接着剤 (VetBonD TM, ３M)で固定する。送信機の収容は、腹腔内にて腹壁筋に固定し、創部を層化させて閉じる。

【0209】

感染症の予防のために、抗生物質 (Tardomyocel COMP, Bayer, １ ml/kg 皮下) を術後に投与する。

【0210】

物質および溶液
特にことわらない限り、調べる物質は、それぞれの場合について、各群の動物(n=６)に胃管栄養法により投与する。試験物質は、体重あたり５ml/kgの体積の投与に適当であるように、適当な溶媒の混合物に溶解させるか、または０.５%濃度のチロースに懸濁する。
溶媒処理した動物群を対照として用いる。

【0211】

試験手法
テレメトリー測定ユニットは、２４匹の動物に設置する。核実験は、実験番号の下で記録を行う(年、月、日)。
該システム中の生存している機器を装着した各ラットに別々に受信アンテナ(１０１０ Receiver, DSI)を割り当てた。

【0212】

埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチを用いて外部で活性化させることができる。送信機は、実験の準備期間の間に、送信に切り替える。放出されたシグナルは、データ取得システム(Dataquest TM A.R.T. WINDOWS用, DSI)により、オンラインで検出され、適宜処理される。データはそれぞれの場合において、この目的のために作成した、実験番号を付したファイルに保存する。

【0213】

標準的な手法において、それぞれの場合について、以下を１０秒間測定する:
− 収縮期血圧 (SBP)
− 拡張期血圧 (DBP)
− 平均動脈圧 (MAP)
− 心拍数(HR)
− 活動度 (ACT)。

【0214】

測定値の獲得は、５分間間隔でコンピューター制御下にて繰り返す。絶対値で取得した源データを、この期間に測定した大気圧の図表を用いて補正し(Ambient Pressure Reference Monitor; APR−１)、個々のデータとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造企業(DSI)の詳細な文書に示されている。

【0215】

特にことわらない限り、試験物質は、実験日の午前９:００に投与する。投与後、上述のパラメーターを２４時間測定する。

【0216】

評価
試験終了後、取得した個々のデータを、解析ソフトウェア(DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS)を用いて分類する。ブランクの値を、投与の２時間前に想定し、そのため、選択したデータセットは、実験日の午前７:００から次の日の午前９:００までの期間を含む。

【0217】

データを、平均（１５分平均）の測定によって、事前に設定可能な期間について平滑化し、テキストファイルとして保存媒体に移す。この方法により、事前に分類し、圧縮した測定値はExcelテンプレートに移され、表にされる。実験のそれぞれの日について、取得したデータは、実験の番号を付した専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルは、番号によって分類した紙形態でファイルされる。

【0218】

文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenaline signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203−405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994

【0219】

B−４. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
本発明の化合物の薬物動態学的パラメーターを、オスCD−１マウス、オスWistarラットおよびメスのビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合、種特異的な血漿／ＤＭＳＯ製剤を用いて静脈内投与を行い、イヌの場合は水/PEG４００/エタノール製剤を用いる。全ての種において、溶解させた物質の経口投与は、水/PEG４００/エタノール製剤をベースとして胃管栄養法により行った。ラットからの血液の除去は、物質の投与の前に予めシリコンカテーテルを右外頚静脈に挿入することにより単純化する。係る操作はイソフルラン麻酔および鎮痛剤(アトロピン/リマダイル(３/１) ０.１ml、皮下)の投与実験の少なくとも１日前に行う。血液は、(一般的に１０より多いタイムポイントで) 物質投与から少なくとも２４時間、最大７２時間までの最終タイムポイントを含む時間ウインドウの範囲内で採取する。血液をヘパリン処理したチューブに移す。その後、血漿を遠心分離により得；必要な場合には、さらなる処理を行うまで−２０℃にて保存してよい。

【0220】

内部標準 (化学的に関連していない物質であってもよい)を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾因子に添加し、次いで、過剰のアセトニトリルを用いて蛋白質沈殿化を行う。LC条件に合わせた緩衝化溶液を添加した後にボルテックスにかけ、１０００gにて遠心分離を行う。上清をC１８逆相カラムおよび可変的な移動相混合物を用いたLC−MS/MSにより解析する。物質を、特定の選択したイオンのモニター実験から抽出したイオンクロマトグラムからのピークの高さまたは面積から定量する。

【0221】

測定した血漿濃度／時間のプロットを用いて、検証薬物動態学的算出プログラムを用いて薬物動態学的パラメーター、例えばAUC、C_max、t_１/２ (終末相半減期)、MRT (平均滞留時間)およびCL (排出能)を算出する。

【0222】

物質の定量を血漿中で行うため、薬物動態学的パラメーターを同様に調整することができるように、血液／血漿の分配を決定することが必要である。この目的のために、規定した量の物質を、調べている生物種の、ヘパリン処理した全血液中で、ロッキングローラーミキサー中で２０分間インキュベートする。１０００gにて遠心分離を行った後、血漿濃度を LC−MS/MSを上述の通り用いて) 測定し、c_血液/c_血漿値の比を算出することにより決定する。

【0223】

B−５. 代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に完全な肝細胞相Ｉおよび相ＩＩの代謝についての情報および代謝に関連する酵素についての情報を得て比較するために、組み換えヒトシトクロームP４５０ (CYP) 酵素、肝臓ミクロソームまたは様々な動物細胞種（例えばラット、イヌ）由来およびまたヒト起源の初代培養の新鮮な肝細胞とともにインキュベートする。

【0224】

本発明の化合物を、約０.１〜１０μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の０.０１〜１mMの濃度の本発明の化合物のストック溶液を調製した後、１:１００の希釈でインキュベーション混合物中にピペットを用いて入れた。肝臓ミクロソームおよび組み換え酵素は、３７℃にて、５０mM リン酸カリウム緩衝液（pH７.４）中で、１ mM NADP⁺、１０mM グルコース−６−ホスフェートおよびグルコース−６−ホスフェート デヒドロゲナーゼ１ユニットからなるNADPH産生系とともにまたは含まずにインキュベーションした。初代培養の肝細胞は、Williams E培地中に懸濁し、同様に３７℃にてインキュベーションした。０〜４時間インキュベーションした後、該インキュベーション混合物を、アセトニトリルを用いて停止し (最終濃度約３０%)、蛋白質を約１５ ０００ x gにて遠心分離した。このように停止した試料を直接解析するかまたは解析を行うまで−２０℃にて貯蔵した。

【0225】

紫外線および質量分析検出を備えた高速液体クロマトグラフィー(HPLC−UV−MS/MS)を用いて解析を行う。この目的のために、インキュベーション試料の上清を適当なC１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０mMギ酸アンモニウム水溶液または０.０５%ギ酸の可変移動相混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。質量分析データと組み合わせたＵＶクロマトグラムを、代謝物の同定、構造の解明および定量的評価ならびに、インキュベーション混合物中の本発明の化合物の代謝還元の定量に用いる。

【0226】

C. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換し得る:
錠剤:
組成:
本発明の化合物１００mg、ラクトース(一水和物) ５０mg、トウモロコシデンプン(天然)５０mg、ポリビニルピロリドン (PVP２５) １０mg (BASF, Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム２mg。
錠剤重量２１２mg、直径８ mm、曲率半径１２ mm。

【0227】

製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの５% 水溶液 (w/w) を用いて造粒する。該顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、慣用的なタブレット成形機を用いて圧力をかける(錠剤の大きさについては上述を参照)。プレスに用いる押圧の基準値は１５kNである。

【0228】

経口投与し得る懸濁剤:
組成:
本発明の化合物１０００mg、エタノール(９６%)１０００mg、Rhodigel（登録商標） (キサンタンガム、FMC, Pennsylvania, USA) ４００mgおよび水９９g。
本発明の化合物の単回用量１００mgは、経口懸濁剤１０mlに相当する。
製造:
Rhodigelをエタノール中に懸濁し、本発明の化合物を該懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。該混合物をRhodigelの膨張が完了するまで約６時間撹拌する。

【0229】

経口投与し得る液剤:
組成:
本発明の化合物５００mg、ポリソルベート２.５gおよびポリエチレングリコール ４００ ９７g。本発明の化合物の単回用量１００mgは、経口液剤２０gに相当する。
製造:
本発明の化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。懸濁操作は、本発明の化合物の溶解が完了するまで続ける。

【0230】

静注液剤:
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張食塩水、グルコース溶液 ５%および／またはPEG ４００溶液 ３０%)中で、飽和溶解度より低い濃度にて溶解する。該溶液を滅菌濾過に付し、無菌の発熱性物質除去注入容器に分注する。