特許 6141331 グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤としての１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6141331

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年6月7日

(54)【発明の名称】グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤としての１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20170529BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170529BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170529BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170529BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170529BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170529BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170529BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170529BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   A61P3/10

   A61P25/28

   A61P25/18

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P25/30

   A61P25/08

   A61P25/04

   A61P43/00 111

   A61P3/00

   A61P3/04

   A61P15/00

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/00

   A61P21/00

   A61P25/24

   A61P25/36

   A61P13/08

   A61P1/18

   A61P1/04

   A61P35/02

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/506

   C07D401/14

   C07D413/14

   C07D405/14

【請求項の数】22

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2014-556989(P2014-556989)

(86)(22)【出願日】2013年2月7日

(65)【公表番号】特表2015-506993(P2015-506993A)

(43)【公表日】2015年3月5日

(86)【国際出願番号】EP2013052400

(87)【国際公開番号】WO2013124158

(87)【国際公開日】20130829

【審査請求日】2016年1月14日

(31)【優先権主張番号】12156292.0

(32)【優先日】2012年2月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】592160973

【氏名又は名称】アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ

【氏名又は名称原語表記】ＡＺＩＥＮＤＥ ＣＨＩＭＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＡＮＧＥＬＩＮＩ ＦＲＡＮＣＥＳＣＯ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】100164448

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 雄輔

(74)【代理人】

【識別番号】100175477

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 林太郎

(72)【発明者】

【氏名】マリア アレッサンドラ アリシ

(72)【発明者】

【氏名】ニコラ カッツォーラ

(72)【発明者】

【氏名】パトリッツィア ドラゴーネ

(72)【発明者】

【氏名】グイド フルロッティ

(72)【発明者】

【氏名】カテリーナ マウゲリ

(72)【発明者】

【氏名】ロゼッラ オムブラト

(72)【発明者】

【氏名】フランチェスカ マンチーニ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１１２１６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２９１３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０１４５５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５２８４６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２３６４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０２１３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１８９０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１７９３２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の一般式（Ｉ）：

【化1】

であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩。

【請求項2】

Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、水素原子；塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、４〜１０員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項１に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項3】

Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、塩素もしくは臭素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、５〜６員を有する、飽和もしくは不飽和の炭素環または飽和もしくは不飽和の複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項4】

Ｒ_ａおよびＲ_ａ’が、互いに同じまたは異なるが、臭素原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−ＣＯＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により置換される、６員を有する、不飽和炭素環または不飽和複素環であり；Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、請求項３に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項5】

Ｙが、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項6】

ＹがＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である、請求項５に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項7】

ＹがＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である、請求項６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項8】

Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項9】

Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項８に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項10】

Ｒ_ｂがＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項９に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項11】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である、前請求項のいずれか１項に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物。

【請求項12】

（ｉ）インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）神経変性疾患；（ｉｉｉ）気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；および（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する疾患の治療用医薬を製造するための、下記の一般式（Ｉ）：

【化2】

であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用。

【請求項13】

前記インスリン抵抗性障害が２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項14】

前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および脊髄性神経変性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項15】

前記脊髄性神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および脊髄損傷による神経変性からなる群から選択される、請求項１４に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項16】

前記気分障害が双極性障害およびうつ病性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項17】

前記双極性障害がＩ型双極性、ＩＩ型双極性、気分循環性および特定不能の双極性障害（ＢＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項18】

前記うつ病性障害が大うつ病性障害（ＭＤＤ）、非定型うつ病（ＡＤ）、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張病性うつ病、産後うつ病（ＰＰＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分変調症、および特定不能のうつ病性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項19】

前記物質乱用障害が精神刺激薬による乱用障害の群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項20】

前記統合失調症が妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、単純型統合失調症、残遺型統合失調症、および未分化型統合失調症からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項21】

前記癌性障害が前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病からなる群から選択される、請求項１２に記載の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの使用。

【請求項22】

少なくとも１つの上記請求項１〜１１のいずれか１項において定義した式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能な有機もしくは無機酸もしくは塩基を含むその塩、またはそのアルキルエステル、アリールエステルもしくはヘテロアリールエステル、および少なくとも１つの不活性で医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３β）阻害剤として作用する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに（ｉ）インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）神経変性疾患；（ｉｉｉ）気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；および（ｉｘ）精神因性疼痛のようなＧＳＫ−３β関連障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼは、リン酸基を高エネルギードナー分子（例えばアデノシン三リン酸、ＡＴＰ）から特定の基質、通常はタンパク質へ転移する、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。リン酸化後、基質には機能変化が起こり、これによりキナーゼはさまざまな生物学的機能を調節することができる。

【0003】

一般的には、タンパク質キナーゼは、リン酸化される基質によって、いくつかの群に分けることができる。例えば、セリン／スレオニンキナーゼは、セリンまたはスレオニンアミノ酸の側鎖上のヒドロキシル基をリン酸化する。

【0004】

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、かなり最近発見された、セリン／スレオニンキナーゼ群に属する、構成的に活性な多機能酵素である。

【0005】

ヒトＧＳＫ−３は２つの異なる独立した遺伝子によりエンコードされ、それぞれ約５１および４７ｋＤａの分子量を有する、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βタンパク質をもたらす。２つのアイソフォームはそれらのキナーゼドメイン中にほぼ同一の配列を共有するが、キナーゼドメイン外ではそれらの配列は実質的に異なる（Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，３６８，１２３−１２６）。ＧＳＫ−３αは多機能タンパク質セリンキナーゼであり、ＧＳＫ−３βはセリン−スレオニンキナーゼである。

【0006】

ＧＳＫ−３βはすべての組織において広く発現し、成人脳において広く発現することが見出され、神経シグナル伝達経路における基本的な役割を示した（Ｇｒｉｍｅｓ ａｎｄ Ｊｏｐｅ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，６５，３９１−４２６）。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３への関心は、例えば、代謝、細胞周期、遺伝子発現、胚発達、腫瘍形成および神経保護のような、さまざまな生理学的経路におけるその役割に基づく（Ｇｅｅｔｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６，８８５−８９８）。

【0007】

ＧＳＫ−３βはもとはグルコースのグリコーゲンへの変換のためのグリコーゲンシンターゼの制御におけるその役割について同定された（Ｅｍｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８０，１０７，５１９−５２７）。ＧＳＫ−３βはグリコーゲンシンターゼについて高い特異度を示した。

【0008】

２型糖尿病は、インスリンシグナル伝達経路のいくつかの態様のその負の制御のため、ＧＳＫ−３βと関連づけられた最初の病状だった。この経路では、３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ−１）はＰＫＢを活性化し、これは次にＧＳＫ−３βを不活性化する。このＧＳＫ−３βの不活性化は、グリコーゲン合成を助けるグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化および活性化をもたらす（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９７，４１０，３−１０）。また、ＧＳＫ−３βの選択的阻害剤は前糖尿病性のインスリン抵抗性ラット骨格筋におけるインスリンシグナル伝達を向上させ、よってＧＳＫ−３βが前糖尿病状態における骨格筋インスリン抵抗性の治療の魅力的な標的となることが期待される（Ｄｏｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００５，２８８，Ｅ１１８８−Ｅ１１９４）。

【0009】

ＧＳＫ−３βは、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害による他の病理状態における潜在的な薬剤標的であることも見出された（Ｒｉｎｇ ＤＢ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２：５８８−５９５）。

【0010】

ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における病理学的タウの異常なリン酸化に関与することが見出された（Ｈａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，１４７，５８−６２；Ｍａｚａｎｅｔｚ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００７，６，４６４−４７９；Ｈｏｎｇ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７2,１９５４７−１９５５３）。また、アポリポタンパク質ＡｐｏＥ４およびβ−アミロイドにより誘発される、ＧＳＫ−３βの早期活性化はアポトーシスおよびタウ過剰リン酸化をもたらし得ることが証明された（Ｃｅｄａｚｏ−Ｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，８７，１１５２−１１６４）。アルツハイマー病の他の態様とともに、分子レベルでのＧＳＫ−３βの活性化の関連性も報告された（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎｄ Ａｖｉｌａ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，５８２，３８４８−３８５４）。

【0011】

また、ＧＳＫ−３βはパーキンソン病に関連する神経変性変化の発生および持続に関与することが示された（Ｄｕｋａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９；２３，２８２０−２８３０）。

【0012】

これらの実験観察によると、ＧＳＫ−３βの阻害剤は、タウオパチー；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（こうした欠陥および疾患におけるＧＳＫ−３βの関与についてはＭｅｉｊｅｒ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，２００４；２５，４７１−４８０に開示される）；これらに限定されないが、血管性認知症、外傷後認知症、髄膜炎等により引き起こされる認知症のような、認知症；急性脳卒中；外傷性損傷；脳血管発作；脳脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障（こうした症状におけるＧＳＫ−３βの関与については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９００５号に開示される）に関連する神経病理学的事象ならびに認知および注意欠陥の治療において用途を見出し得る。

【0013】

筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および脊髄損傷による神経変性のような脊髄性神経変性障害の治療も、例えば、Ｃａｌｄｅｒo Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｏｆ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃ ｓｌｉｃｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０ Ｆｅｂ １７；１６５（４）：１３５３−６９、Ｌeｇｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｔｒｏｇｉｎ−１，ＭｕＲＦ１，ａｎｄ ＦｏＸＯ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＧＳＫ−３ｂｅｔａ ａｎｄ ４Ｅ−ＢＰ１ ａｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ−ｉｎｊｕｒｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，２００９ Ｊｕｌ；４０（１）：６９−７８、およびＧａｌｉｍｂｅｒｔｉ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，“ＧＳＫ３β ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｊｕｎ １５；４９７（１）：４６−８におけるような、ＧＳＫ−３β阻害に関連するいくつかの研究において提案された。さらに、ＧＳＫ−３βは、双極性障害、うつ病、および統合失調症のような、気分障害に関連づけられた。

【0014】

ＧＳＫ−３βの阻害は気分安定薬の重要な治療標的であり得、ＧＳＫ−３βの制御は精神医学において用いられる他の薬剤の治療効果に関与し得る。気分障害、双極性障害、うつ病および統合失調症における無制御ＧＳＫ−３βは、神経構造、神経発生、遺伝子発現および神経細胞のストレスの多い、潜在的に致命的な状態に応答する能力の調節のような、神経可塑性を損ない得る、複数の効果を有し得る（Ｊｏｐｅ ａｎｄ Ｒｏｈ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００６，７，１４２１−１４３４）。

【0015】

気分障害におけるＧＳＫ−３βの役割はリチウムおよびバルプロエートの研究（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９９，７２，１３２７−１３３０；Ｋｌｅｉｎ ａｎｄ Ｍｅｌｔｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，８４５５−８４５９）により強調され、その両方はＧＳＫ−３β阻害剤であり、気分障害を治療するのに用いられる。双極性障害の病理生理学におけるＧＳＫ−３βの役割を支持する遺伝子的観点からの報告もある（Ｇｏｕｌｄ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００６，１０，３７７−３９２）。

【0016】

統合失調症を有する個人の末梢リンパ球および脳におけるＡＫＴ１タンパク質レベルの減少およびセリン−９でのＧＳＫ−３βのそのリン酸化が報告された。従って、この発見はＡＫＴ１−ＧＳＫ−３βシグナル伝達の変更が統合失調症の病因に寄与するという提言を支持する（Ｅｍａｍｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００４，３６，１３１−１３７）。

【0017】

加えて、癌におけるＧＳＫ−３βの役割は周知の現象である。

【0018】

ＧＳＫ−３βを阻害する小分子の可能性は、いくつかの特定の癌治療について証明された（Ｊｉａ Ｌｕｏ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７３，１９４−２００）。ＧＳＫ−３β発現および活性化は前立腺癌の進行と関連づけられ（Ｒｉｎｎａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８，１０，６２４−６３３）、ＧＳＫ３ｂの阻害も膵臓癌（Ｇａｒｃｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，７，２０９−２１５）および卵巣癌（Ｑｉ Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，１６ ６７１−６７７）の特定の標的として提案された。大腸癌細胞におけるＧＳＫ−３βの急性阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍成長に拮抗する（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５，１１，４５８０−４５８８）。

【0019】

ＭＬＬ関連白血病におけるＧＳＫ−３βの機能的役割の同定は、ＧＳＫ−３β阻害がＨＯＸ過剰発現に依存する形質転換細胞について選択的である有望な治療法であり得ることを示す（Ｂｉｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，５２９−５３１）。

【0020】

ＧＳＫ−３βは多数の炎症性シグナル伝達経路に関与し、例えば、とりわけＧＳＫ−３β阻害は抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の分泌を誘発することが示された。この発見によると、ＧＳＫ−３β阻害剤は炎症の抑制を制御するのに有用であり得る（Ｇ．Ｋｌａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１７（２６），２８７３−２２８１，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１０，５３，１３０−１４０）。

【0021】

ＧＳＫ−３β阻害はマウスにおいてコカイン誘発性行動を減弱させることも示された。ＧＳＫ−３β阻害剤で予め処理したマウスにおけるコカインの投与は、ＧＳＫ３の薬理学的阻害がコカインへの急性行動応答および反復コカイン投与により引き起こされる長期神経適応の両方を低減したことを示した（Ｃｏｃａｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｒｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ＧＳＫ３，Ｍｉｌｌｅｒ ＪＳ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００９ Ｊｕｎ；５６（８）：１１１６−２３，Ｅｐｕｂ ２００９ Ｍａｒ ２７）。

【0022】

いくつかの形態のてんかんの発症におけるＧＳＫ−３βの役割は、ＧＳＫ−３βの阻害がてんかんの治療につながり得ることを示す、いくつかの研究において示された（Ｎｏｖｅｌ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３ ａｎｄ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｌｏｈｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００５ Ｓｅｐ １５；１４（１８）：２７２７−３６およびＨｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｕ ｉｎ ｌａｆｏｒｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ，ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｌａｆｏｒａ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｕｒｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９ Ａｕｇ ２１；２８４（３４）：２２６５７−６３）。

【0023】

ＧＳＫ−３β阻害と神経因性疼痛の治療との間の関係は、Ｍａｚｚａｒｄｏ−Ｍａｒｔｉｎｓ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＲ−Ａ０１４４１８ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｉｃｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１２ Ｄｅｃ １３；２２６、およびＸｉａｏｐｉｎｇ Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｋｔ／ＧＳＫ３β Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ”，Ｐｏｓｔｅｒ Ａ５２５，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２ Ｏｃｔｏｂｅｒ １３−１７，２０１２ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎにおいて示された。

【0024】

ＧＳＫ−３β、その機能、その治療可能性およびその潜在的阻害剤についての概要は、“ＧＳＫ−３β：ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”（Ｓ．Ｐｈｕｋａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１０），１６０，１−１９）に記載される。

【0025】

国際公開第ＷＯ２００４／０１４８６４号は、選択的サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤としての１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物について開示する。こうした化合物は、ＣＤＫ_２媒介メカニズムによる、癌、およびＣＤＫ_５媒介メカニズムによる、神経変性疾患、とくにアルツハイマー病の治療において、ならびにＣＤＫ_７、ＣＤＫ_８およびＣＤＫ_９媒介メカニズムによる、抗ウイルス薬および抗真菌薬として有用であると考えられる。

【0026】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、最初は細胞周期の制御におけるそれらの役割について発見された、セリン／スレオニンキナーゼである。ＣＤＫは、神経細胞の転写、ｍＲＮＡ処理、および分化の制御にも関与する。こうしたキナーゼは、制御サブユニット、すなわちサイクリンとのそれらの相互作用および結合後にのみ活性化する。

【0027】

また、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物は、慢性および神経因性疼痛の治療における鎮痛薬として（例えば、国際公開第ＷＯ２００４／０７４２７５号および第ＷＯ２００４／１０１５４８号参照）、ならびに胃腸障害、中枢神経系障害および心血管障害の治療に有用な、５−ＨＴ_４受容体アンタゴニストとして（例えば、国際公開第ＷＯ１９９４／１０１７４号参照）も記載された。

【発明の概要】

【0028】

薬理学的標的としてごく最近発見されたＧＳＫ−３βとして、ＧＳＫ−３βを選択的に阻害する化合物を見出す強い必要性がある。

【0029】

出願人は、驚くべきことに、下記の式（Ｉ）による新規１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物を見出した。

【0030】

出願人は、驚くべきことに、前記新規化合物がＧＳＫ−３βを阻害することができ、他のキナーゼと比べて、ＧＳＫ−３βについて非常に高い親和性を有することも見出した。よって、前記化合物はＧＳＫ−３βを選択的に阻害することができる。

【0031】

従って、本発明による化合物は、（ｉ）２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害のような、神経変性疾患；（ｉｉｉ）双極性障害およびうつ病性障害のような、気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病のような、癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；ならびに（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する病理状態の治療に有用である。

【0032】

第１態様では、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：

【化1】

（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩に関する。

【0033】

第２態様では、本発明は、（ｉ）２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害のような、神経変性疾患；（ｉｉｉ）双極性障害およびうつ病性障害のような、気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病のような、癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；ならびに（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する疾患の治療のための、下記の一般式（Ｉ）：

【化2】

（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の使用に関する。

【0034】

さらなる態様では、本発明は、（ｉ）２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群のような、インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害のような、神経変性疾患；（ｉｉｉ）双極性障害およびうつ病性障害のような、気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病のような、癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；ならびに（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する病理状態の治療方法であって、それを必要とするヒトへの効果的な量の、下記の一般式（Ｉ）：

【化3】

（Ｉ）
であって、式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、３〜１２員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環であり；
Ｙは、結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基であり；
Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１；−ＮＯ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基、およびフェニル基である、式
を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、ならびに医薬的に許容可能な有機および無機酸および塩基を添加したその塩の投与による、治療方法に関する。

【0035】

本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、立体異性体、および鏡像異性体も含む。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_１〜６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルおよびネオヘキシルのような、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を示すことを意図する。

【0037】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_１〜４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような、１〜４つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を示すことを意図する。

【0038】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_１〜３アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルのような、１〜３つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を示すことを意図する。

【0039】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_２〜６アルケニル」は、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルのような、２〜６つの炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を示すことを意図する。

【0040】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_２〜４アルケニル」は、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニルおよびブテニルのような、２〜４つの炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を示すことを意図する。

【0041】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_２〜６アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルのような、２〜６つの炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を示すことを意図する。

【0042】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_２〜４アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）およびブチニルのような、２〜４つの炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を示すことを意図する。

【0043】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、イソペントキシおよびｎ−シロキシのような、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を示すことを意図する。

【0044】

本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、「Ｃ_１〜３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシのような、１〜３つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を示すことを意図する。

【0045】

本発明の好適な実施形態による、上記式（Ｉ）のＲ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂおよびＹの意味をここで以下に記載する。

【0046】

好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、水素原子；塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、４〜１０員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環である。

【0047】

より好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、５〜６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環である。

【0048】

有利には、前記５または６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジン、ピペラジンから選択される。

【0049】

さらにより好適には、Ｒ_ａおよびＲ_ａ’は、互いに同じまたは異なるが、臭素原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基；または任意でハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−ＮＲ_１Ｒ_２および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基により置換される、６員を有する、芳香族の炭素環または芳香族の複素環である。

【0050】

好適な実施形態では、前記６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジンから選択される。

【0051】

さらにより好適な実施形態では、前記６員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、２Ｈ−ピラン、シクロヘキシルから選択される。

【0052】

さらにより好適な実施形態では、前記５員を有する、脂肪族もしくは芳香族の炭素環または脂肪族もしくは芳香族の複素環は、オキサゾールおよびイソキサゾールから選択される。

【0053】

好適には、Ｙは結合、任意でハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、およびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。

【0054】

より好適には、ＹはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。

【0055】

さらにより好適には、ＹはＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である。

【0056】

好適には、Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１または−ＮＨＣＯＲ_１である。

【0057】

より好適には、Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0058】

さらにより好適には、Ｒ_ｂはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0059】

好適には、Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、またはフェニル基である。

【0060】

より好適には、Ｒ_１およびＲ_２は独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル基である。

【0061】

さらにより好適には、Ｒ_１およびＲ_２は両方メチル基である。

【0062】

本発明による化合物は、好適には、医薬的に許容可能な有機および無機酸または塩基を含む塩として用いられる。

【0063】

好適には、医薬的に許容可能な有機酸は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸および乳酸からなる群から選択される。

【0064】

好適には、医薬的に許容可能な有機塩基は、トロメタミン、リジン、アルギニン、グリシン、アラニンおよびエタノールアミンからなる群から選択される。

【0065】

好適には、医薬的に許容可能な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸からなる群から選択される。

【0066】

好適には、医薬的に許容可能な無機塩基は、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムのような、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩からなる群から選択される。

【0067】

本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、立体異性体、および鏡像異性体も含む。

【0068】

本明細書において用いられる場合、「プロドラッグ」の語は、いくつかの生理学的化学プロセスによりインビボで親薬物に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにすると、所望の薬物形態に変換される）。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物より投与するのが容易であり得るため、多くの場合有用である。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは親薬物より向上した薬理学的組成物中での可溶性も有し得る。プロドラッグの例は、限定なしに、水溶性が有益ではない細胞膜を越える転移を促進するためエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性が有益である細胞内に入ればカルボン酸に代謝的に加水分解される、本発明の化合物である。

【0069】

プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは最終薬物より水溶性であり得、これにより薬物の静脈内投与を促進する。プロドラッグは最終薬物より高いレベルの経口バイオアベイラビリティも有し得る。投与後、プロドラッグは血液または組織中で酵素的または化学的に開裂され、最終薬物を送達する。

【0070】

本明細書において開示される化合物のエステルプロドラッグについて具体的に考える。エステルは、アルコールまたはフェノールとの反応により上記式（Ｉ）の化合物に連結されたカルボン酸官能基から形成され得る。あるいは、エステルは、カルボン酸またはアミノ酸との反応により上記式（Ｉ）の化合物に連結されたヒドロキシル官能基から形成され得る。限定することを意図せず、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであってもよい。アルキルの語は当業者により一般的に理解される意味を有し、直鎖、分岐、または環状アルキル部分を指す。エステルのアルキル部分が１〜６つの炭素原子を有し、これらに限定されないが、１〜６つの炭素原子を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびこれらの組み合わせを含む、Ｃ_１〜６アルキルエステルがとくに有用である。

【0071】

上記式（Ｉ）による本発明の化合物は、（ｉ）インスリン抵抗性障害；（ｉｉ）神経変性疾患；（ｉｉｉ）気分障害；（ｉｖ）統合失調症；（ｖ）癌性障害；（ｖｉ）炎症；（ｖｉｉ）物質乱用障害；（ｖｉｉｉ）てんかん；および（ｉｘ）精神因性疼痛からなる群から選択される、ＧＳＫ−３βの無制御活性化および／または過剰発現に起因する病理状態の治療に用いることができる。

【0072】

有利には、インスリン抵抗性障害は、２型糖尿病、Ｘ症候群、肥満および多嚢胞性卵巣症候群である。

【0073】

有利には、急性および慢性神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および脊髄性神経変性障害である。

【0074】

好適には、脊髄性神経変性障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および脊髄損傷による神経変性である。

【0075】

有利には、気分障害は、双極性障害およびうつ病性障害である。

【0076】

好適には、双極性障害は、Ｉ型双極性、ＩＩ型双極性、気分循環性および特定不能の双極性障害（ＢＤ−ＮＯＳ）である。

【0077】

好適には、うつ病性障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、非定型うつ病（ＡＤ）、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張病性うつ病、産後うつ病（ＰＰＤ）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分変調症、および特定不能のうつ病性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）である。

【0078】

有利には、統合失調症は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、単純型統合失調症、残遺型統合失調症、および未分化型統合失調症である。

【0079】

有利には、癌性障害は、前立腺、膵臓、卵巣、および大腸癌ならびにＭＬＬ関連白血病である。

【0080】

有利には、物質乱用障害は精神刺激薬による乱用障害である。

【0081】

一般的には、本発明において有用な式（Ｉ）による１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物は医薬組成物の形態で投与される。

【0082】

従って、本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの上述した式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの不活性で医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0083】

好適には、本発明の医薬組成物は、効果的な量の少なくとも１つの上述した式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容可能な有機もしくは無機酸もしくは塩基を含むその塩、またはそのプロドラッグ、および少なくとも１つの不活性で医薬的に許容可能な賦形剤を含む適切な剤形に調製される。

【0084】

適切な剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与用の溶液、ポマードおよび軟膏；経皮投与用の医療用パッチ；直腸投与用の坐剤；ならびに注射可能な無菌溶液である。

【0085】

他の適切な剤形は、徐放性を有するものおよび経口、注射または経皮投与用のリポソームをベースとするものである。

【0086】

剤形は、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調節するための塩、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤等のような、他の従来の成分を含有することもできる。

【0087】

本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）による１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドまたは酸を添加したその医薬的に許容可能な塩の量は、既知の因子、例えば、病理のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、剤形、選択された投与経路、１日当たりの投与数および選択された式（Ｉ）による１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物の有効性に応じて広範囲にわたり変わり得る。しかしながら、当業者であれば、最適な量を容易な通常の方法で決定することができる。

【0088】

一般的には、本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物または酸を添加したその医薬的に許容可能な塩の量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保するようなものだろう。好適には、投与レベルは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0089】

本発明の医薬組成物の剤形は、薬剤師によく知られる、混合、顆粒化、圧縮、溶解、殺菌等を含む技術により調製することができる。

【0090】

本発明による式（Ｉ）の化合物の非限定的な例は、下記の表１に記載するものである。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【実施例】

【0091】

^１Ｈ−ＮＭＲ分光法：内部標準＝テトラメチルシラン；ＤＭＳＯ−ｄ_６＝重水素化ジメチルスルホキシド；（ｓ）＝一重項；（ｄ）＝二重項；（ｔ）＝三重項；（ｂｒ）＝ブロード；（ｄｄ）＝二重二重項；（ｄｔ）＝二重三重項；（ｄｄｄ）＝二重二重二重項；（ｄｔｄ）＝二重三重二重項；（ｍ）＝多重項；Ｊ＝結合定数；δ＝化学シフト（ｐｐｍ）。

【0092】

（式（Ｉ）の化合物の調製）
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られる方法により、例えば下記の方法Ａ〜Ｄにより得ることができる。

【0093】

（方法Ａ）

【化4】

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７．４０ｇ、５４．８ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１１ｇ、５３．３ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の好都合な置換１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（化合物ｉ、１２ｇ、４９．８ミリモル）の溶液に０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の好都合な１−置換［ピペリジン−４−イル］メタンアミン（化合物ｉｉ、１０ｇ、５８．１ミリモル）の溶液を同じ温度で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、夜間室温に達するまで放置した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈した後、固体を濾過により除去した。溶液を塩酸（ＨＣｌ）２Ｎで３回抽出した。酸相のｐＨを５ＮのＮａＯＨで増加させ（約１３）、溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）で３回抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

【0094】

溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を適切に精製した。

【0095】

例えば、化合物（１９）は方法Ａに従って後述するように調製することができる。

【0096】

化合物（１９）

【化5】

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７．４０ｇ、５４．８ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１１ｇ、５３．３ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（化合物ｉｉｉ、１２ｇ、４９．８ミリモル）の溶液に０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の１−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（化合物ｉｖ、１０ｇ、５８．１ミリモル）の溶液を同じ温度で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、夜間室温に達するまで放置した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈した後、固体を濾過により除去した。溶液を２ＮのＨＣｌで３回抽出した。酸相のｐＨを５ＮのＮａＯＨで増加させ（約１３）、溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

【0097】

溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝８５／１５）により精製した。

【0098】

こうして得られた化合物（１９）を表２に開示するように精製し、９．５ｇの固体を得た。

【0099】

（方法Ｂ）
第１ステップ：

【化6】

トルエン（５０ｍｌ）中の好都合な化合物（ｖ）（２．１３ｇ；０．００６１モル）の懸濁液に、トルエン（１０ｍｌ）中の、国際公開第ＷＯ９４／１０１７４号に記載されるように調製された、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミン（化合物ｖｉ；２．５２ｇ；０．０１２モル）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ；３．２ｍｌ；０．０２３モル）の溶液を滴下した。反応混合物を１２時間還流した後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＯＨ_４で乾燥させた。

【0100】

得られた生成物（ｖｉｉ）を適切に結晶化した。

【0101】

第２ステップ：

【化7】

無水エタノール（８ｍｌ）および氷酢酸（０．８ｍｌ）中の好都合なＮ−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（化合物ｖｉｉ；０．５０６ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、カートリッジとしてＣａｒｔＣａｒｔ Ｐｄ／Ｃ１０％を用いるマイクロリアクター連続フローシステム（Ｈ−Ｃｕｂｅ）において水素化した。Ｈ−Ｃｕｂｅの主なパラメーターを下記のとおり設定した：温度８０℃；圧力１０バール；フロー１ｍｌ／分。

【0102】

３時間後、溶液を減圧により濃縮し、水で希釈し、分液漏斗に移した。水相を次に酢酸エチルで洗浄し、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。

【0103】

こうして得られた固体を真空下のストーブにおいて乾燥させ、０．２７ｇの所望の置換Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ｖｉｉｉ）を得、これをさらなる精製なしで用いた。

【0104】

第３ステップ：

【化8】

８５℃で撹拌したメチル−エチル−ケトン（ＭＥＫ；９ｍｌ）中の（ｖｉｉｉ）（０．７５ｍｍｏｌ；２１５ｍｇ）の溶液に、好都合なハロゲン化化合物（ｉｘ；１．０５当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ；２１０μｌ；２当量）を滴下した。反応混合物を８時間還流した後、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

【0105】

溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、生成物（Ｉ）を後述するように精製した。

【0106】

例えば、化合物（２）は方法Ｂに従って後述するように調製することができる。

【0107】

【化9】

無水エタノール（８ｍｌ）および氷酢酸（０．８ｍｌ）中のＮ−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（化合物ｘ；０．５０６ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、カートリッジとしてＣａｒｔＣａｒｔ Ｐｄ／Ｃ１０％を用いるマイクロリアクター連続フローシステム（Ｈ−Ｃｕｂｅ）において水素化した。Ｈ−Ｃｕｂｅの主なパラメーターを下記のとおり設定した：温度８０℃；圧力１０バール；フロー１ｍｌ／分。

【0108】

３時間後、溶液を減圧により濃縮し、水で希釈し、分液漏斗に移した。水相を次に酢酸エチルで洗浄し、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。

【0109】

こうして得られた固体を真空下のストーブにおいて乾燥させ、０．２７ｇの所望の５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ｘｉ）を得、これはさらなる精製なしで用いた。

【0110】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６−３００ＭＨｚ）：δ１３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．５５，８．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．３４（ｍ，２Ｈ）

【0111】

［Ｍ．Ｍ．＋Ｈ^＋］計算値２８９．１６６５；［Ｍ．Ｍ．＋Ｈ^＋］測定値２８９．１６４８

【0112】

【化10】

８５℃で撹拌したメチル−エチル−ケトン（ＭＥＫ；９ｍｌ）中の（ｘｉ）（０．７５ｍｍｏｌ；２１５ｍｇ）の溶液に、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（ｘｉｉ；１．０５当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ；２１０μｌ；２当量）を滴下した。反応混合物を８時間還流した後、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

【0113】

溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、化合物（２）を表２に後述するように精製した。

【0114】

（方法Ｃ）
第１ステップ：

【化11】

塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２；９．３ｍｌ；０．１２８モル）を、トルエン（７７ｍｌ）中の好都合な置換１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（化合物ｉ；２．３６ｇ；０．０１２３モル）の懸濁液に添加し、反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残渣をトルエンに２回抽出し、２．１３ｇの所望の生成物（ｘｉｉｉ）２，１０−置換７Ｈ，１４Ｈ−ピラジノ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジ−インダゾール−７，１４−ジオンを得た。

【0115】

第２ステップ；

【化12】

トルエン（４０ｍｌ）中の（ｘｉｉｉ）（５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、好都合なアミン（ｉｉ；２．１当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ；３．６当量；２．６ｍｌ）の溶液を滴下した。混合反応物を８時間還流した後、冷却し、２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）中で８時間撹拌した。懸濁液を分液漏斗に移し、水相を分離し、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にした。

【0116】

溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、生成物（Ｉ）を後述するように精製した。

【0117】

（方法Ｄ）

【化13】

１，４−ジオキサンおよび水（３：１比）中の生成物（ｘｉｖ）、好都合に置換したアリールボロン酸（化合物ｘｖ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２］、炭酸セシウムの溶液にマイクロ波照射を行った。

【0118】

プログラムを下記のとおり設定した：
−３’：Ｔ_１＝１６０℃、Ｔ_２＝１３０℃；最大電力３００Ｗ
−４５’：Ｔ_１＝１６０℃、Ｔ_２＝１３０℃；最大電力３００Ｗ
−５’；Ｔ_１＝２０℃、Ｔ_２＝１５℃。

【0119】

マイクロ波照射の１サイクル後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、反応混合物を２：１比のクロロホルムおよびメタノールの溶液で希釈し、濾過した。

【0120】

こうして得られた生成物（Ｉ）を後述するように精製した。

【0121】

（精製方法）
以前に開示した方法Ａ〜Ｄの１つに従って得られた式（Ｉ）の化合物は、下記の技術（ａ）〜（ｃ）の１つで精製することができる。

【0122】

（ａ）シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
２０〜４５μＭシリカカートリッジ上のＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌシステム、または４０μＭシリカカートリッジを用いるＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓフラッシュクロマトグラフィーシステムでフラッシュクロマトグラフィーを行った。

【0123】

フロー＝６０ｍｌ／分。

【0124】

溶離液として用いられる溶媒はメタノールおよびクロロホルムである。

【0125】

（ｂ）結晶化
精製する化合物に応じて異なる結晶化溶媒を用いた。溶媒は下記の表２に示す。

【0126】

（ｃ）予備ＬＣ／ＭＳシステム
ＬＣ／ＭＳシステムは、Ｗａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャ、Ｗａｔｅｒｓ２４７８デュアルλ吸光検出器およびエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を用いるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極型質量分析計で構成される。用いたカラムは、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍと１９×１０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）プレカラムだった。分画回収はシステムソフトウェアＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）ｖ．４．１から得ることができた。検出波長は２３０ｎｍおよび温度は２５℃に設定した。

【0127】

試料を１：１比のＤＭＳＯ／ＣＨ_３ＣＮに溶解した（５０ｍｇ／ｍｌ）。移動相は下記のとおりだった：
チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸（溶離液Ａ）
チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸（溶離液Ｂ）
フロー＝４０ｍｌ／分
勾配＝１５分で達する溶離液Ａの最小および最大パーセントは下記の表２に示す。

【0128】

下記の表２は、表１に挙げたような式（Ｉ）の各化合物の調製および精製方法の両方ならびに各化合物のモノアイソトピック質量を示す。

【0129】

【表2】

【0130】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0131】

化合物２０〜４４をここで後述するように調製した。

【0132】

（化合物２０：［４−（｛［（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチルの合成）
２０ａ）［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル
無水エタノール（１５０ｍｌ）中のＮ−［フェニルメチリデン］−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２２ｇ、０．１０９モル、国際公開第ＷＯ２００４／１０１５４８号に記載されるように調製）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル（１２ｍＬ、０．１０９モル）および炭酸カリウム（３３ｇ、０．２４モル）を添加した。溶液を８時間加熱して還流した後、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより濃縮した。反応混合物を３ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。酸溶液を次に酢酸エチルで洗浄し、Ｎａ_２ＣＯ_３を添加することによりアルカリ性にした。水相を３部分のジクロロメタンで抽出し、これらを再度合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、得られた生成物［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル２０ａをさらなる精製なしでそのまま用いた。

【0133】

ＭＳ：２０１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）

【0134】

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２．４３ｇ、１４．２ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．９３ｇ、１４．２ミリモル）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボン酸（３．５ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物２０ａ（２．６ｇ、１２．９ミリモル）の溶液を同じ温度で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、夜間室温に達するまで放置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過により除去した。溶液を塩酸（ＨＣｌ）２Ｎで３回抽出した。酸相のｐＨを５ＮのＮａＯＨで増加させ（約１３）、溶液をジクロロメタン（ＤＭＣ）で３回抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させ、１．６ｇ（３．５ミリモル、２７％収率）の［４−（｛［（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル（化合物２０）をもたらした。

【0135】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．０４（ｍ，５Ｈ）

【0136】

ＭＳ：４５３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0137】

（化合物２１：｛４−［（｛［６−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ギ酸塩水和物の合成）
１，４−ジオキサンおよび水（３：１比、８ｍＬ）中の化合物２０（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）、ピリジン−３−イルボロン酸（２１７ｍｇ、１．７７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２］（８１ｍｇ、０．１１ミリモル）および炭酸セシウム（５７５ｍｇ、１．７６ミリモル）の溶液に、下記のとおりマイクロ波照射を行った：
時間＝３’；Ｔ_１＝１６０℃、Ｔ_２＝１３０℃；最大電力３００Ｗ
時間＝４５’；Ｔ_１＝１６０℃、Ｔ_２＝１３０℃；最大電力３００Ｗ
時間＝５’；Ｔ_１＝２０℃、Ｔ_２＝１５℃。

【0138】

マイクロ波照射の１サイクル後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）の溶液で希釈し、セライトで濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカカートリッジ上で濾過し、１：１比のクロロホルムおよびメタノールで洗浄した。得られた固体をＤＭＳＯに溶解し、予備ＨＰＬＣ（チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの２％〜４０％）によって精製し、｛４−［（｛［６−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ギ酸塩水和物２１（６７ｍｇ、３６％収率）をもたらした。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．２８（ｍ，２Ｈ）

【0140】

ＭＳ：４２４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0141】

（化合物２２：｛４−［（｛［６−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
｛４−［（｛［６−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２２を、化合物２１について記載した手順に従い、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から出発し、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１０％〜４５％。収率：３３ｍｇ、１７％。

【0142】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0143】

ＭＳ：４５４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0144】

（化合物２３：｛４−［（｛［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
｛４−［（｛［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２３を、化合物２１について記載した手順に従い、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸から出発し、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１５％〜５０％。収率：４８ｍｇ、２４％。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）

【0146】

ＭＳ：４５９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0147】

（化合物２４：４−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸の合成）
２４ａ）４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４ａを、化合物２０について記載した手順に従い、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸および４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。収率：３５．２ｇ、９６％。

【0148】

ＭＳ：３８９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0149】

２４ｂ）塩酸５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｅｔ_２Ｏ（１．８Ｌ）中の２ＭのＨＣｌを、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物２４ａ（９２．８ｇ、０．２４モル）の溶液に添加した。混合物を３時間室温で撹拌した後、得られた固体を濾過し、乾燥させ、塩酸５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２４ｂ（６１．１ｇ、８９％収率）を得た。

【0150】

ＭＳ：２８９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0151】

２４ｃ）４−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸エチル
アセトン（２５０ｍＬ）中の化合物２４ｂ（８ｇ、２４．６ミリモル）および炭酸カリウム（１７ｇ、１２３ミリモル）の混合物を１時間還流した後、４−クロロブタン酸エチル（３．６２ｍＬ、２５．９ミリモル）を滴下した。混合物を一晩還流した後、冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、予備ＨＰＬＣ（チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１０％〜４５％）によって精製し、０．９ｇ（９％収率）の４−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸エチル２４ｃをもたらした。

【0152】

ＭＳ：４０３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0153】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４ｃ（７４４ｍｇ、１．８５ミリモル）の溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、３．７ｍＬ）を添加した。溶液を一晩還流した後、有機溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、１ＭのＨＣｌを添加することによりｐＨを５に調節した。混合物を一晩４℃で保持した後、得られた固体を濾過し、清浄水で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸２４（７２ｍｇ、１０％収率）を得た。

【0154】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．４１（ｍ，２Ｈ）

【0155】

ＭＳ：３７５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0156】

（化合物２５：｛４−［（｛［５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
２５ａ）４−（｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５ａを、化合物２０について記載した手順に従い、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸および４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。収率：４０．６ｇ、８７％。

【0157】

ＭＳ：４３７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0158】

２５ｂ）塩酸５−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
塩酸５−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２５ｂを、化合物２４ｂについて記載した手順に従い、化合物２５ａから出発して調製した。収率：２３．８ｇ、７６％

【0159】

ＭＳ：３３７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0160】

２５ｃ）［４−（｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の化合物２５ｂ（２ｇ、５．４ミリモル）および炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ミリモル）の混合物を１時間７０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（０．８９ｍＬ、８ミリモル）の溶液を滴下した。７０℃で３時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。再度合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製し、７１０ｍｇ（３１％収率）の［４−（｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル２５ｃをもたらした。

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．７４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．０８（ｍ，５Ｈ）

【0162】

ＭＳ：４２３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0163】

４−［（｛［５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２５を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよびピリミジン−５−イルボロン酸から調製した。生成物をＭｅＯＨ中での結晶化により精製した。収率：４３ｍｇ、１８％。

【0164】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）

【0165】

ＭＳ：３９５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0166】

（化合物２６：｛４−［（｛［５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
｛４−［（｛［５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２６を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよび（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸から調製した。生成物をＭｅＯＨ中での結晶化により精製した。収率：５５ｍｇ、２３％。

【0167】

^１Ｈ ＮＭＲ (３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ＝１３．８４ (ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）

【0168】

ＭＳ：４１２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0169】

（化合物２７：｛４−［（｛［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
｛４−［（｛［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２７を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよび（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸から、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの２０％〜５５％。収率：４２ｍｇ、１５％。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３８−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0171】

ＭＳ：４６１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0172】

（化合物２８：｛４−［（｛［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物の合成）
｛４−［（｛［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸水和物２８を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよび（３−フルオロフェニル）ボロン酸から、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１５％〜５０％。収率：８７ｍｇ、３６％。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，２．６，６．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）

【0174】

ＭＳ：４１１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0175】

（化合物２９：｛４−［（｛［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸の合成）
｛４−［（｛［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸２９を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸から出発し、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１５％〜５０％。収率：２０ｍｇ（１１．７％）。

【0176】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．２５（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．２９（ｍ，２Ｈ）

【0177】

（化合物３０：｛４−［（｛［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸の合成）
｛４−［（｛［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸３０を、化合物２１について記載した手順に従い、化合物２５ｃおよび（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から出発し、精製に下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて調製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの２％〜４０％。収率：４７ｍｇ（２７．８％）。

【0178】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．２７（ｍ，２Ｈ）

【0179】

（化合物３１：［４−（｛［（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成）
トルエン／エタノール（１：１比、１０ｍＬ）中の生成物２５ｃ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビニル−ボロン酸ピナコールエステル（０．５３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム飽和溶液（１．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて１５０℃、５００Ｗで２時間加熱した。セライトでの濾過後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカートリッジを通してクロロホルム／エタノール１：１比の混合物で溶離した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗中間体をエタノール（２０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、Ｔｈａｌｅｓ Ｎａｎｏ Ｈ−ＣＵＢＥ水素化反応装置において１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジで３０℃、１ｍＬ／分で水素化し、下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて精製した、［４−（｛［（５−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸３１を得た：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１０〜４５％。収率：１７０ｍｇ（４１．０％）。

【0180】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３３−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）

【0181】

（化合物３２：｛４−［（｛［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸の合成）
｛４−［（｛［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸３２を、化合物３１について記載した手順に従い、１−メチルエチレン−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率＝３３ｍｇ（７．７％）。

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）

【0183】

（化合物３３：｛４−［（｛［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸の合成）
｛４−［（｛［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸３３を、化合物３１について記載した手順（水素化ステップなし）に従い、４−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率＝１５０ｍｇ（３７．７％）。

【0184】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）

【0185】

（化合物３４：［４−（｛［（５−シクロへキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成）
［４−（｛［（５−シクロへキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸３４を、化合物３１について記載した手順に従い、シクロへキセニル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率＝１５８ｍｇ（３９．６％）。

【0186】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．１４（ｍ，７Ｈ）

【0187】

（化合物３５：［４−（｛［（５−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成）
［４−（｛［（５−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸３５を、化合物３１について記載した手順に従い、５−ペンチル−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収率：１７６ｍｇ（４５．６％）。

【0188】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．１５（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．７７（ｍ，３Ｈ）

【0189】

（化合物３６：５−メトキシ−Ｎ−［（１−｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成）
３６ａ）｛３−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（４５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）中の化合物２４ｂ（１．３７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した後、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩同じ温度で撹拌した。混合物を次に室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。粗｛３−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６ａをさらなる精製なしでその後のステップに用いた。

【0190】

ＬＣ−ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0191】

３６ｂ）Ｎ−｛［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の粗｛３−［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６ａ（約１．８ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）で室温で一晩処理した。溶液を次に水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で洗浄した。酸相を塩基性化し、減圧下で濃縮した。固体残渣を８／２比のＣＨ_３Ｃｌ／ＣＨ_３ＯＨの混合物（３×２０ｍｌ）で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗Ｎ−｛［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３６ｂをさらなる精製なしで次のステップに用いた。

【0192】

ＬＣ−ＭＳ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0193】

ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の粗Ｎ−｛［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３６ｂ（約３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（７１μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を次に室温で２時間撹拌した。混合物を次に水（２０ｍｌ）に添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍｌ）で抽出した。複合有機相を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ＝９：１の混合物を溶離液として用い、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−メトキシ−Ｎ−［（１−｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３６を得た（７１ｍｇ）。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．４７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．２４（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１０−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．１２（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，２Ｈ）

【0195】

ＬＣ−ＭＳ：４５０．２５（ＭＨ＋）

【0196】

（化合物３７：Ｎ−（｛１−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成）
Ｎ−（｛１−［３−（ブタノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３７を、化合物３６について記載した手順に従い、塩化ブタノイルから出発して調製した。収率＝７５ｍｇ（３６．８％）。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．２６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．６９（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３１，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，０．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２−２．７７（ｍ，１０Ｈ），２．１０−１．９２（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．１２（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２７，３Ｈ）

【0198】

ＬＣ−ＭＳ：４１６．２７（ＭＨ＋）

【0199】

（化合物３８：Ｎ−［（１−｛３−［（２Ｅ）−ブト−２−エノイルアミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成）
Ｎ−［（１−｛３−［（２Ｅ）−ブト−２−エノイルアミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３８を、化合物３６について記載した手順に従い、塩化（２Ｅ）−ブト−２−エノイルから出発して調製した。収率＝４５ｍｇ（５１．４％）。

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．４４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，２．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．７５−６．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０−１．００（ｍ，２０Ｈ）

【0201】

ＬＣ−ＭＳ：４１４．２５（Ｍ−Ｈ＋）

【0202】

（化合物３９：５−メトキシ−Ｎ−（｛１−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成）
５−メトキシ−Ｎ−（｛１−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド３９を、化合物３６について記載した手順に従い、塩化プロパノイルから出発して調製した。収率＝９０ｍｇ（６８．８％）。

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３０−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．１１−２．００（ｑ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９５（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，３Ｈ）

【0204】

ＬＣ−ＭＳ：４０２．２５（Ｍ−Ｈ＋）

【0205】

（化合物４０：Ｎ−（｛１−［３−（ブト−２−イノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成）
Ｎ−（｛１−［３−（ブト−２−イノイルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド４０を、化合物３６について記載した手順に従い、塩化２−ブチノイルから出発して調製した。収率＝１７ｍｇ（１７．１％）。

【0206】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．３４（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ）

【0207】

ＬＣ−ＭＳ：４１２．２３（Ｍ−Ｈ＋）

【0208】

（化合物４１：［４−（｛［（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成）
−７８℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の化合物２０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ＭのＢＢｒ_３の溶液（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（約１時間）。混合物を室温に達するまで放置し、この温度で２日間撹拌した。混合物を次にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍｌ）で抽出した。塩基相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を次にＤＭＳＯ（６ｍｌ）で処理し、［４−（｛［（５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸４１を下記の予備ＨＰＬＣパラメーターを用いて精製した：チャネルＡ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸；チャネルＢ＝Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸；フロー＝４０ｍｌ／分；勾配＝１５分で溶離液Ａの１０％〜４５％。収率３６ｍｇ。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５３−８．６２（ｍ，０Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）

【0210】

（化合物４２：［４−（｛［（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成）
［４−（｛［（５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸４２を、化合物４１の調製において記載した精製ステップにより得た。収率３５ｍｇ。

【0211】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0212】

（化合物４４：［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル
［４−（｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチルを、化合物２５ｃについて記載した手順に従い、塩酸５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２４ｂから出発して調製した（６５％）。

【0213】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）

【0214】

ＬＣ−ＭＳ：３７５．２（Ｍ−Ｈ＋）

【0215】

下記の表１Ａは、上述した化合物２０〜４４の化学名および構造をまとめる。

【表1A-1】

【表1A-2】

【表1A-3】

【表1A-4】

【表1A-5】

【0216】

（薬理学的特性）
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性を下記のセクションに記載する方法により評価した。

【0217】

（試験Ｉ：ヒトＧＳＫ−３βに対する活性（インビトロ試験））
ヒトＧＳＫ−３βに対する活性を（Ｍｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００３−１０：１２５５−１２６６に従って）下記の方法を用いて評価した。

【0218】

第１スクリーニングアッセイでは、化合物を１０μＭの濃度で２回試験した。

【0219】

ヒト組換え酵素ＧＳＫ−３βを、ＡＴＰプラス１００ｎＭの非リン酸化特異的基質ペプチド（Ｕｌｉｇｈｔ−ＣＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫ−アミド）を含有する反応緩衝液中で化合物または担体の存在下２２℃で９０分間インキュベートした。基質リン酸化をＬＡＮＣＥ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国コネチカット州）により測定した。

【0220】

結果は、下記の表４に報告するが、試験化合物の存在下で得られる対照比活性の阻害のパーセントとして（１０μＭでの阻害％として）表す。

【0221】

第２アッセイでは、同じ化合物を１０倍希釈の１００μＭ〜１０ｎＭの範囲の５つの濃度で２回試験した。化合物１〜１５は同じ第１アッセイを用いて試験し、化合物１６〜４１は、製造業者の指示（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、イタリア）に従ってＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ技術ＥｕＫｉｎａｓｅアッセイパケットを用いるＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤骨格の結合および置換に基づく別のアッセイで試験した。２つのアッセイの結果は比較可能である。

【0222】

ＩＣ_５０値（対照比活性の最大半減阻害をもたらす濃度）は、表４に報告するが、平均繰り返し値でヒル式曲線適合を用いて作成した阻害曲線の非線形回帰分析により決定した。

【表4】

【0223】

結果は、本発明による化合物がこのアッセイにおいて良好な阻害活性を有した：１０μＭでの阻害％は７０％より大きく、ＩＣ_５０が４．００μＭ未満の各化合物で得られることを示した。ほとんどの化合物は１．５０μＭより低いＩＣ５０値を示した。

【0224】

（試験ＩＩ：ＧＳＫ−３βに対する選択性（インビトロ試験））
（ａ）化合物１および２を、それらの選択性を評価するため、６０キナーゼのパネルに対して試験した。アッセイはアッセイファミリーの多様性を考慮して選択した。

【0225】

試験したキナーゼは下記のキナーゼサブファミリーを代表した：
−タンパク質−セリン／スレオニンキナーゼ；
−タンパク質−チロシンキナーゼ；
−その他のキナーゼ；および
−異型キナーゼ。

【0226】

ヒト組換えキナーゼを特異的ペプチド基質プラスＡＴＰの存在下で異なる時間（１０、１５、３０、６０または９０分）２２℃でインキュベートした。リン酸化基質をＬＡＮＣＥまたはＨＴＲＦ技術（ＣＩＳＢＩＯ、米国マサチューセッツ州）により検出した。化合物は１０μＭで２回試験した。

【0227】

結果は、試験化合物の存在下で得られる対照比活性の阻害のパーセントとして表し、下記の表５に報告する。

【表5-1】

【表5-2】

【0228】

結果は、試験した化合物がＧＳＫ−３βに対する阻害活性を有すること、およびそれらが他のキナーゼと比べてより高いＧＳＫ−３βに対する親和性を有し、良好な選択性プロファイルを示すことの両方を確認した。

【0229】

（ｂ）化合物３、８、２９および３１を、化合物１および２について上述した同じ条件下、同じ６０キナーゼのパネルに対して試験した。

【0230】

結果は、試験化合物の存在下で得られる対照比活性の阻害のパーセントとして表し、下記の表６に報告する。

【表6-1】

【表6-2】

【0231】

結果は、化合物３および３１がＧＳＫ−３βに対する阻害活性およびすべての他のキナーゼと比べてより高いＧＳＫ−８βに対する親和性を有し、良好な選択性プロファイルを示すこと、ならびに化合物８および２９がＧＳＫ−３βに対する阻害活性ならびに同じファミリーの他のキナーゼのほとんどおよび異なるファミリーのキナーゼと比べて良好なＧＳＫ−３βに対する親和性を有することも確認した。