特許 6141444 スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6141444

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年6月7日

(54)【発明の名称】スピロ環式モルフィナンおよびこれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/10 20060101AFI20170529BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170529BHJP

   G01N 33/15 20060101ALI20170529BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20170529BHJP

   G01N 33/566 20060101ALI20170529BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/10 102

   C07D471/10CSP

   A61K31/439

   A61P43/00 111

   A61P25/04

   A61P1/10

   A61P1/12

   A61P17/04

   A61P25/30

   A61P25/32

   A61P29/00

   G01N33/15 Z

   G01N33/50 Z

   G01N33/566

【請求項の数】59

【全頁数】149

(21)【出願番号】特願2015-547158(P2015-547158)

(86)(22)【出願日】2013年12月13日

(65)【公表番号】特表2016-508966(P2016-508966A)

(43)【公表日】2016年3月24日

(86)【国際出願番号】IB2013002783

(87)【国際公開番号】WO2014091297

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2015年8月11日

(31)【優先権主張番号】61/737,567

(32)【優先日】2012年12月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/783,035

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ゴーリング，アール．，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】タフェッセ，レイキア

(72)【発明者】

【氏名】ヤングマン，マーク，エー．

【審査官】 桜田 政美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５４２２４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０３０１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−２７１２７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４９１２１１４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／００１８５９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

Ａ６１Ｋ ３１／４３９

Ａ６１Ｐ １／１０

Ａ６１Ｐ １／１２

Ａ６１Ｐ １７／０４

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／３０

Ａ６１Ｐ ２５／３２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｇ０１Ｎ ３３／１５

Ｇ０１Ｎ ３３／５０

Ｇ０１Ｎ ３３／５６６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ’−Ａ：

【化89】

（式中、
Ｒ^１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている）であり、
Ｒ^２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；アルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）；ならびにアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ^６ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹはＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａはＣ＝Ｏである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧであり、
Ｒ^２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

式Ｉ−Ａ：

【化90】

を有する請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

式ＩＩ−Ａ：

【化91】

を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

式Ｖ’−Ａ：

【化94】

を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項6】

式ＶＩ−Ａ：

【化96】

を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項9】

Ｒ^１ａが−Ｏ−ＰＧである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項10】

ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項１から６および９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項11】

Ｒ^２ａが水素またはカルボキサミドである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｒ^２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項13】

Ｒ^２ａが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである、請求項１から１０および１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項14】

Ｒ^２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１０、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項15】

Ｒ^２ａが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_１１、−ＣＨ_２−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＨ_２−テトラヒドロピラン、−ＣＨ_２ＣＨＣ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）（ＣＨ_３）からなる群から選択される、請求項１から１０、１２および１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項17】

Ｒ^３ａが、非置換のＣ_１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項18】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項19】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項20】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、または、
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項21】

Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが非置換のＣ_１〜４アルキルである、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項22】

Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキルである、請求項１から１８および２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項23】

Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項24】

Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである、請求項１から１８および２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項25】

Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項26】

Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが非置換のＣ_１〜６アルキル、あるいは、ハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキルである、請求項１から１８および２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項27】

Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８、２５および２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項28】

Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである、請求項１から１８および２５から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項29】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項30】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、独立して非置換のＣ_１〜６アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項31】

Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項32】

Ｒ^４ａまたはＲ^５ａのいずれかがアミン保護基であり、他の１つが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項33】

アミン保護基が−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である、請求項１から１８および３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項34】

ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項35】

ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、請求項１から１７および１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項36】

ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項37】

ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^５ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項38】

ＹがＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項39】

ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項40】

ＹがＣＨ_２であり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが水素またはＯＨであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項41】

ＹがＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル、
非置換のＣ_２〜６アルケニル、または
Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニルであり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項42】

ＹがＣＨ_２であり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル、
非置換のＣ_２〜６アルケニル、または
Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニルであり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項43】

Ｒ^２ａがシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項44】

式ＩＸ−Ａ：

【化99】

（式中、Ｒ^７はＨであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである）を有する、Ｒ^２ａが（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項45】

【化100】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項46】

請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項47】

１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【請求項48】

患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【請求項49】

疼痛を治療または予防するためのものである、請求項４８に記載の使用。

【請求項50】

前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項４８または４９に記載の使用。

【請求項51】

前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項５０に記載の使用。

【請求項52】

１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【請求項53】

μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項５２に記載の使用。

【請求項54】

^３Ｈ、^１１Ｃ、または^１４Ｃで放射標識した、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項55】

請求項５４に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。

【請求項56】

医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。

【請求項57】

請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。

【請求項58】

式Ｉ−Ａ：

【化104】

を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式ＸＩ−Ａの化合物

【化105】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^３ａは請求項１で定義された通りである）を、
ＫＣＮの存在下で、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも水素であり、ＹはＣ＝Ｏである）を得るステップと、
還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、ＹはＣＨ_２である）を得るステップとを含む、方法。

【請求項59】

Ｒ^２ａが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである、請求項５８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は医薬品化学分野のものである。本出願は、スピロ環式ヒダントインおよびウレアモルフィナンを含む新規のスピロ環式モルフィナン、ならびにこれらの化合物のうちのいずれかを含む医薬組成物に関する。本出願はまた、スピロ環式ヒダントインおよびウレアモルフィナンを作製する方法、ならびにこれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。

【0003】

疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホンまたはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。

【0004】

最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。最近になって発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。

【0005】

カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛の治療のための既存の鎮痛剤に対する代替形態として評価されてきた。中枢に浸透するκアゴニストは、持続痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性作用を生じる（Vanderah et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310:326-333 (2004); Negus et al., Psychopharmacology (Berl) 210:149-159 (2010)）。しかし、中枢に浸透するκアゴニストはまた望ましくない副作用、例えば、鎮静作用および精神異常作用などを生成し得る（Pande et al., Clin. Neuropharmacol.19:92-97 (1996); Pande et al., Clin. Neuropharmacol. 19:451-456 (1996)；およびWadenberg, CNS Drug Rev. 9:187-198 (2003)）。

【0006】

血液脳障壁を容易に横断しないオピオイド受容体アゴニストは、末梢に制限され、全身投与後、中枢神経系への分布が不十分である。このような化合物は、末梢性オピオイド受容体、例えば、末梢性κ−オピオイド受容体などに作用することによって無痛を生成する能力を保持するが、中枢媒介性の副作用を生じるこれらの効力は減少する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

オピオイド受容体に作用することによって働く有効な鎮痛剤に対する必要性が存在する。末梢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。中枢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。末梢性κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様では、本発明の開示は、以下の式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜Ｘ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供し、これらは本明細書で「本発明の化合物」と総合的に呼ばれる（それぞれが本明細書中でこれより以下において「本発明の化合物」と個々に呼ばれる）。

【0009】

別の態様では、本開示は、合成中間体としての本発明の化合物の使用を提供する。

【0010】

別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の開示は、μ、δ、κ、および／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーターとして、特にμおよび／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。

【0011】

別の態様では、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明の開示は、疼痛を治療もしくは予防するための鎮痛剤としての、またはアルコール中毒もしくは薬物中毒の禁断症状を治療もしくは予防するための薬剤としての、または嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤としての、または掻痒状態を治療するための薬剤としての、または便秘を治療もしくは予防するための薬剤としての、または下痢を治療もしくは予防する薬剤としての、本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコールの禁断症状、薬物の禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。

【0013】

本発明は、状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、および外科疼痛を含む）である。本発明の化合物は特に慢性疼痛を治療または予防するのに有用である。

【0014】

別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物の治療有効量と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。

【0015】

別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。

【0016】

別の態様において、本発明の開示は、前記調節を必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の化合物のオピオイド受容体調節量を患者に投与することを含む方法を提供する。

【0017】

別の態様において、本発明の開示は、前記治療または予防を必要とする患者における１種または複数の状態の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0018】

別の態様において、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛などの治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0019】

別の態様において、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0020】

別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0021】

別の態様において、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。

【0022】

別の態様において、本発明の開示は、医薬品としての使用のための本発明の化合物を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明の開示は、患者における状態を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0024】

別の態様では、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0025】

別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0026】

本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって、医薬組成物を形成するステップを含む方法をさらに提供する。

【0027】

別の態様において、本発明は、放射標識した本発明の化合物、特に^１Ｈ、^１１Ｃおよび^１４Ｃで放射標識した本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。

【0028】

別の態様では、本発明はオピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。

【0029】

さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットに関する。

【0030】

さらなる態様では、本発明は本発明の化合物を作製する方法を提供する。

【0031】

本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。

【0032】

前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体に作用するまたは拮抗することのいずれかに起因し得る。本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。

【0034】

本発明の一態様は、合成中間体としての本発明の特定の化合物の使用に基づく。

【0035】

一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ’−Ａ：

【0036】

【化1】

（式中、
Ｒ^１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；アルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）；およびアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ^６ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹはＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａはＣ＝ＯまたはＣＨＲ^８ａであり、
Ｒ^８ａは、水素であるか、またはＣ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルである）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。

【0037】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ^１ａが、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａがＣ＝ＯまたはＣＨＲ^８ａであり、
Ｒ^８ａが、水素であるか、またはＣ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルである、式Ｉ’−Ａで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0038】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ’：

【0039】

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹはＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
ＺはＣ＝ＯまたはＣＨＲ^８であり、
Ｒ^８は、水素であるか、またはＣ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されているフェニルである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0040】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ：

【0041】

【化3】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａおよびＹは、式Ｉ’−Ａに関連して定義された通りである）で表される、Ｚ_ａがＣ＝Ｏである、式Ｉ’−Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0042】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ^１が、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２が
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３が、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４およびＲ^５が、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６が、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２である、式Ｉ−Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0043】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：

【0044】

【化4】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹはＣ＝ＯまたはＣＨ_２である）で表される、ＺがＣ＝Ｏである、式Ｉ’の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0045】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａ：

【0046】

【化5】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0047】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：

【0048】

【化6】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0049】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：

【0050】

【化7】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0051】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：

【0052】

【化8】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0053】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ−Ａ：

【0054】

【化9】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0055】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：

【0056】

【化10】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0057】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ’−Ａ：

【0058】

【化11】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、Ｙ、およびＺ_ａは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0059】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ’：

【0060】

【化12】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｙ、およびＺは、式Ｉ’に対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0061】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ−Ａ：

【0062】

【化13】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される、Ｚ_ａがＣ＝Ｏである、式Ｖ’−Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0063】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：

【0064】

【化14】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される、ＺがＣ＝Ｏである、式Ｖ’の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0065】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ−Ａ：

【0066】

【化15】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0067】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：

【0068】

【化16】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0069】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ−Ａ：

【0070】

【化17】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0071】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：

【0072】

【化18】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0073】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ−Ａ：

【0074】

【化19】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^５ａ、およびＹは、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0075】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：

【0076】

【化20】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。

【0077】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ_ａがＣＨＲ^８ａであり、Ｒ^８ａが、Ｃ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルである、式Ｖ’−Ａの化合物である。一実施形態では、Ｒ^８ａは、Ｃ_１〜６アルキル、例えば、Ｃ_１〜４アルキルなどであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｓｅｃ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ^８ａは非置換のフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^８ａは、１、２、または３つの（好ましくは１または２つの）、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである。有用なＲ^６ａ基として、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。

【0078】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＺがＣＨＲ^８であり、Ｒ^８がＣ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されているフェニルである、式Ｖ’の化合物である。一実施形態では、Ｒ^８はＣ_１〜６アルキル、例えば、Ｃ_１〜４アルキルなどであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｓｅｃ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ^８は非置換のフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^８は、１、２、または３つの（好ましくは１または２つの）、独立して選択されるＲ^６基で置換されているフェニルである。有用なＲ^６基として、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。

【0079】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−Ａ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ、またはＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物（「Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａ」と総合的に呼ぶ）である。別の実施形態では、Ｒ^１ａはヒドロキシである。

【0080】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１がＨ、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^１はＯＨである。

【0081】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0082】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、またはＣ_２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ^６ａ基として、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、またはＣ_２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。

【0083】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが、非置換のＣ_１〜６アルコキシ、非置換のＣ_２〜６アルケニルオキシ、または非置換のＣ_２〜６アルキニルオキシである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0084】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが、非置換のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利にはＲ^１ａが非置換のメトキシである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0085】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが非置換のエテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはｓｅｃ−ブテノキシである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^１ａは、非置換のエチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または２−ブチノキシである。

【0086】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、またはＣ_２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている。有用なＲ^６基として、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニルオキシ、またはＣ_２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のＣ_１〜６アルコキシ、非置換のＣ_２〜６アルケニルオキシ、または非置換のＣ_２〜６アルキニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利にはＲ^１は非置換のメトキシである。別の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のエテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはｓｅｃ−ブテノキシである。別の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のエチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または２−ブチノキシである。

【0087】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａが、非置換のＣ_１〜６アルコキシまたはヒドロキシであり、好ましくは非置換のＣ_１〜４アルコキシまたはヒドロキシである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0088】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１が非置換のＣ_１〜６アルコキシまたはＯＨであり、好ましくは非置換のＣ_１〜４アルコキシまたはＯＨである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0089】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが水素またはカルボキサミドである式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくは、Ｒ^２ａは水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈであり、より好ましくは、Ｒ^２ａは水素である。

【0090】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２が、水素またはカルボキサミドである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、好ましくは、Ｒ^２は水素、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈであり、より好ましくは、Ｒ^２は水素である。

【0091】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0092】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ^６ａ基は、Ｒ^１ａに関連して上に記載されているものなどである。

【0093】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａがＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくはヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0094】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは非置換のＣ_１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなど、より好ましくはメチルまたはエチルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0095】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが、Ｃ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＣ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキルであり、特にＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルなどであり、これらが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。好ましくは、Ｒ^２ａは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２ａは非置換のシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル、例えば、シクロヘキシルメチルなどである。

【0096】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａが、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0097】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａがＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様の一実施形態では、Ｒ^２ａはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、または２，２−ジフルオロエチルである。

【0098】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２ａがＣ_２〜６アルケニルであり、好ましくは、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_２〜４アルケニルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様の一実施形態では、Ｒ^２ａは、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、または４−フェニルブタ−２−エニルである。

【0099】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている。有用なＲ^６基は、Ｒ^１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ_６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルキル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ_１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。

【0100】

別の実施形態では、Ｒ^２は非置換のＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは非置換のＣ_１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。

【0101】

別の実施形態では、Ｒ^２はＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＣ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキル、特にＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、これらは、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ^２は非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。

【0102】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３ａが水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0103】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３が水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0104】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３ａがヒドロキシまたはハロである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^３ａはヒドロキシである。

【0105】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３がＯＨまたはハロである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

【0106】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３ａが、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0107】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３ａが、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ^６ａ基は、Ｒ^１ａに関連して上に記載されているものなどである。

【0108】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３ａが非置換のＣ_１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルコキシである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0109】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３が、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、およびＣ_３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６基で場合によって置換されている。有用なＲ^６基は、Ｒ^１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ^３は、非置換のＣ_１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルコキシである。

【0110】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0111】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；Ｃ_３〜６シクロアルキル；Ｃ_３〜６シクロアルケニル；５または６員のヘテロシクロ；フェニル；５または６員のヘテロアリール；およびＣ_１〜６アルキル（好ましくはＣ_１〜４アルキル）（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0112】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａまたはＲ^５ａのいずれかがアミン保護基であり、他の１つが、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、アミン保護基は−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

【0113】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が、水素、およびＣ_１〜６アルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0114】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0115】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0116】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0117】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくは非置換のＣ_１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0118】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0119】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａがベンジルであり、このフェニル基が非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0120】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａがシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５ａは、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４ａは水素であり、Ｒ^５ａは、非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである。

【0121】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本実施形態では、Ｒ^５は、好ましくは非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくは非置換のＣ_１〜４アルキルである。

【0122】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、好ましくはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0123】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくはＲ^４ａが非置換のＣ_１〜４アルキルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0124】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、ハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0125】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａがベンジルであり、このフェニル基が非置換であるか、またはヒドロキシで置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0126】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａがシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａは、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^５ａは水素であり、Ｒ^４ａは非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである。

【0127】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本実施形態では、Ｒ^４は好ましくは非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^４は非置換のＣ_１〜４アルキルである。

【0128】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0129】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が独立して非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくは独立して非置換のＣ_１〜４アルキルである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方がメチルまたはエチルである。

【0130】

別の実施形態では、本発明の化合物が、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、独立して、Ｃ_１〜６アルキルであり、より好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されているＣ_１〜４アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方は、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、非置換のフェニル、またはヒドロキシで置換されているフェニルでそれぞれ独立して置換されているメチルである。

【0131】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、フェニル、および５または６員のヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、フェニル、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである。

【0132】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されるＣ_１〜６アルキルであり、好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本実施形態では、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方は、独立して非置換のＣ_１〜６アルキルであり、より好ましくは独立して非置換のＣ_１〜４アルキルである。

【0133】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏである、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0134】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏである、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0135】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0136】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0137】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0138】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、もしくはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0139】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^５ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、もしくはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0140】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0141】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0142】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^４ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ａが１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、もしくはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0143】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^５ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ａが１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、もしくはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0144】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0145】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^２ａは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0146】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^２ａが非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0147】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^１がＯＨまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２が非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３が水素またはＯＨであり、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つ、特に式Ｖの化合物である。本実施形態では、Ｒ^２は好ましくは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0148】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３ａが水素またはＯＨであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^２ａは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0149】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３ａが水素またはＯＨであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^２ａは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0150】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^１がＯＨまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２が、非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ^３が水素またはＯＨであり、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つ、特に式Ｖの化合物である。本実施形態では、Ｒ^２は好ましくは非置換のシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0151】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル（好ましくはＣ_１〜４アルキル）；非置換のＣ_２〜６アルケニル（好ましくはＣ_２〜４アルケニル）；またはＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニル（好ましくはＣ_２〜４アルケニル）であり、Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも水素である。

【0152】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、Ｒ^２ａが、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル（好ましくはＣ_１〜４アルキル）；非置換のＣ_２〜６アルケニル（好ましくはＣ_２〜４アルケニル）；またはＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ_１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニル（好ましくはＣ_２〜４アルケニル）であり、Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）（例えば、トリフルオロメチルなど）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、またはフェニル（前記フェニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基（例えば、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基）で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキル（例えば、メチルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式Ｖ−Ａの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも水素である。

【0153】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ−Ａ：

【0154】

【化21】

（式中、Ｒ^７は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３ａおよびＹは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される、Ｒ^２ａが（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、式Ｉ’−ＡまたはＩ−Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。

【0155】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：

【0156】

【化22】

（式中、Ｒ^７は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^３およびＹは式Ｉに対して定義された通りである）で表される、Ｒ^２が（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ^４およびＲ^５が両方とも水素である、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。

【0157】

別の実施形態では、本発明の化合物は、

【0158】

【化23】

ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。

【0159】

別の実施形態では、本発明の化合物は、

【0160】

【化24】

ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。

【0161】

別の実施形態では、本発明の化合物は、

【0162】

【化25】

【0163】

【化26】

ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。

【0164】

別の実施形態では、本発明の化合物は、

【0165】

【化27】

ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。

【0166】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。

【0167】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、式Ｉ’、Ｖ’、およびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。

【0168】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ−Ａ：

【0169】

【化28】

（式中、Ｒ^２ａ〜Ｒ^５ａ、ＹおよびＰＧは、式Ｉ’−ＡおよびＩ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される、式Ｉ’−Ａまたは式Ｉ−Ａの化合物である。Ｒ^２ａ〜Ｒ^５ａに対する適切なおよび好ましい定義は、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれかに対して上に記載されているものなどである。

【0170】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：

【0171】

【化29】

（式中、Ｒ^２〜Ｒ^５およびＹは式Ｉに対して定義された通りである）で表される式Ｉの化合物である。Ｒ^２〜Ｒ^５に対する適切なおよび好ましい定義は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのうちのいずれかに対して上に記載されているようなものなどである。

【0172】

ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシ保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシル保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。

【0173】

本開示を考慮すると、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれている特定の基は、Ｒ^１に対する他の定義、例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどと重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として作用する基を含むＲ^１基を有する本発明のある化合物は、本明細書中に記載されているように薬学的活性があってもよいことは当業者には明らかであろう。

【0174】

一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。

【0175】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ_１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0176】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。

【0177】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。

【0178】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、例えば、４−モルホリニル（Ｃ_１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどが挙げられる。

【0179】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合以下の構造：

【0180】

【化30】

（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。

【0181】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：

【0182】

【化31】

（式中、Ｒ^１２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。

【0183】

別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：

【0184】

【化32】

（式中、Ｒ^１３はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ_２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ_３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。一実施形態では、カーボネートは（ベンジルオキシ）カルボニルである。

【0185】

「アミン保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分上で行われている間、アミン官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者はアミン保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１種または別の保護基の適性は計画した特定の合成スキームに依存することを理解している。本主題についての専門書、例えば、その全体が本明細書中に参照により組み込まれているWuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed. (J. Wiley & Sons, 2007）などが参照用に利用可能である。適切なアミン保護基として、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、カルバメート、トシル（Ｔｓ）およびベンジル（Ｂｎ）基が挙げられる。本開示を考慮すると、「アミン保護基」という定義に含まれる特定の基は、Ｒ^４およびＲ^５、例えば、ベンジルなどに対する他の定義と重複し、したがって、アミン保護基として作用する基を含むＲ^４またはＲ^５基を有する本発明の特定の化合物は、本明細書中に記載されているように薬学的活性を有し得ることは当業者には明らかである。

【0186】

本発明はまた、本発明の化合物の調製にも関連する。したがって、本発明は、式Ｉ’−ＡおよびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法であって、式ＸＩ−Ａの化合物、

【0187】

【化33】

好ましくは、式ＸＩＩ−Ａの化合物

【0188】

【化34】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^３ａは上で定義された通りである）などの適切なモルフィナンケトンを、
ＫＣＮの存在下で、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３と反応させることによって、式Ｉ’−ＡおよびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａの化合物（式中、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも水素であり、ＹはＣ＝Ｏである）を得るステップと、還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式Ｉ’−ＡおよびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａの化合物（式中、ＹはＣＨ_２である）を得るステップとを含む方法を対象とする。（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３との反応は、溶媒の存在下、高温（例えば、約５０℃〜約７０℃）で行う。適切な溶媒は、エタノールなどのアルコール、または１種もしくは複数のアルコールと水の混合物から選択される。通常、アルコールの水に対する比は１：１（ｖ／ｖ）である。還元剤との反応は、溶媒（好ましくはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒）の存在下、高温、好ましくは還流温度で行う。適切な還元剤として、例えば、ＬｉＡｌＨ_４が挙げられる。

【0189】

一実施形態では、Ｒ^２ａは、シクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルであり、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１ａはＯＨまたは非置換のＣ_１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^３ａはＨまたはＯＨである。

【0190】

本発明はまた本発明の化合物の調製にも関連する。したがって、本発明は、式Ｉ〜Ｘのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法であって、式ＸＩの化合物

【0191】

【化35】

好ましくは式ＸＩＩの化合物

【0192】

【化36】

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は上で定義された通りである）などの適切なモルフィナンケトンを、ＫＣＮの存在下で、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３と反応させることによって、式Ｉ〜Ｘの化合物（式中、Ｒ^４およびＲ^５は両方とも水素であり、ＹはＣ＝Ｏである）を得るステップと、還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式Ｉ〜Ｘの化合物（式中、ＹはＣＨ_２である）を得るステップとを含む方法を対象とする。（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３との反応は、溶媒の存在下、高温（例えば、約５０℃〜約７０℃）で行う。適切な溶媒は、エタノールなどのアルコール、または１種もしくは複数のアルコールと水の混合物から選択される。通常、アルコールの水に対する比は１：１（ｖ／ｖ）である。還元剤との反応は、溶媒（好ましくは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒）の存在下、高温、および好ましくは還流温度で行う。適切な還元剤として、例えば、ＬｉＡｌＨ_４が挙げられる。

【0193】

一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１はＯＨまたは非置換のＣ_１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^３はＨまたはＯＨである。

【0194】

一態様では、本発明の開示は、以下の特定の項目を対象とする。

【0195】

項目１
式Ｉ’−Ａ：

【0196】

【化37】

（式中、
Ｒ^１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；アルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）；ならびにアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ^６ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹはＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａはＣ＝ＯまたはＣＨＲ^８ａであり、
Ｒ^８ａは水素であるか、Ｃ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルである）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0197】

項目２
Ｒ^１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり、
Ｚ_ａがＣ＝ＯまたはＣＨＲ^８ａであり、
Ｒ^８ａが、水素であるか、またはＣ_１〜６アルキルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0198】

項目３
式Ｉ−Ａ：

【0199】

【化38】

を有する項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0200】

項目４
Ｒ^１ａが、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ^２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ^６ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ_２である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0201】

項目５
式ＩＩ−Ａ：

【0202】

【化39】

を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0203】

項目６
式ＩＩＩ−Ａ：

【0204】

【化40】

を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0205】

項目７
式ＩＶ−Ａ：

【0206】

【化41】

を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0207】

項目８
式Ｖ’−Ａ：

【0208】

【化42】

を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0209】

項目９
式Ｖ−Ａ：

【0210】

【化43】

を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0211】

項目１０
式ＶＩ−Ａ：

【0212】

【化44】

を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0213】

項目１１
式ＶＩＩ−Ａ：

【0214】

【化45】

を有する、項目１から４、および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0215】

項目１２
式ＶＩＩＩ−Ａ：

【0216】

【化46】

を有する、項目１から４、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0217】

項目１３
Ｒ^１ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている）である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0218】

項目１４
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0219】

項目１５
Ｒ^１ａが−Ｏ−ＰＧである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0220】

項目１６
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、項目１から１２、および１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0221】

項目１７
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、項目１から１２、１５および１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0222】

項目１８
ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、項目１から１２、および１５から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0223】

項目１９
Ｒ^２ａが水素またはカルボキサミドである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0224】

項目２０
Ｒ^２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0225】

項目２１
Ｒ^２ａが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ_３〜７（シクロアルキル）（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＣ_３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ_１〜４）アルキルである、項目１から１９および２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0226】

項目２２
Ｒ^２ａが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである、項目１から１８、２０および２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0227】

項目２３
Ｒ^２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から１８および２０から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0228】

項目２４
Ｒ^２ａが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−（ＣＨ_２）_４−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_１１、−ＣＨ_２−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＨ_２−テトラヒドロピラン、−ＣＨ_２ＣＨＣ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）（ＣＨ_３）からなる群から選択される、項目１から１８、２０および２３のいずれか一項に記載の化合物。

【0229】

項目２５
Ｒ^３ａが水素である、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0230】

項目２６
Ｒ^３ａがヒドロキシである、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0231】

項目２７
Ｒ^３ａが、非置換のＣ_１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルコキシである、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0232】

項目２８
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；シクロアルキル；シクロアルケニル；ヘテロシクロ；アリール；ヘテロアリール；およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３および５から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0233】

項目２９
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0234】

項目３０
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0235】

項目３１
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0236】

項目３２
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが非置換のＣ_１〜４アルキルである、項目１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0237】

項目３３
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキルである、項目１から２８および３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0238】

項目３４
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３および５から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0239】

項目３５
Ｒ^４ａが水素であり、Ｒ^５ａが、非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである、項目１から３、５から２８および３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0240】

項目３６
Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３、および５から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0241】

項目３７
Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが非置換のＣ_１〜６アルキルである、項目１から２９および３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0242】

項目３８
Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、ハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１または２つの基で場合によって置換されている）で置換されているＣ_１〜４アルキルである、項目１から２９および３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0243】

項目３９
Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３および５から２９、３６および３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0244】

項目４０
Ｒ^５ａが水素であり、Ｒ^４ａが非置換のフェニルであるか、または１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で置換されているフェニルである、項目１から３、５から２９、３６、３８および３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0245】

項目４１
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３、および５から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0246】

項目４２
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、独立して非置換のＣ_１〜６アルキルである、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0247】

項目４３
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの両方が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３および５から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0248】

項目４４
Ｒ^４ａまたはＲ^５ａのいずれかがアミン保護基であり、他の１つが、水素、およびアルキル（ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されている、項目１から３および５から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0249】

項目４５
アミン保護基が−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である、項目１から３、５から２７、および４４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0250】

項目４６
ＹがＣ＝Ｏである、項目１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0251】

項目４７
ＹがＣＨ_２である、項目１から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0252】

項目４８
ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目１から２７および３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0253】

項目４９
ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^４ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^５ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルである、項目１から３および５から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0254】

項目５０
ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ^５ａが水素またはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^４ａが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニルであるか、またはハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルである、項目１から３および５から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0255】

項目５１
ＹがＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0256】

項目５２
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目５１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0257】

項目５３
ＹがＣＨ_２であり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0258】

項目５４
ＹがＣＨ_２であり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが非置換のＣ_１〜４アルキルであるか、またはシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ^３ａが水素またはＯＨであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0259】

項目５５
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0260】

項目５６
ＹがＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル、
非置換のＣ_２〜６アルケニル、または
Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニルであり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0261】

項目５７
ＹがＣＨ_２であり、
Ｒ^１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ_１〜６アルコキシであり、
Ｒ^２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル、
非置換のＣ_２〜６アルケニル、または
Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_２〜６アルケニルであり、
Ｒ^３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが、水素；１、２、または３つの、独立して選択されるＲ^６ａ基で場合によって置換されているフェニル；およびハロ（Ｃ_１〜４アルキル）、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはフェニル（前記フェニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、または３つの基で場合によって置換されている）で場合によって置換されているＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0262】

項目５８
Ｒ^２ａがシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキルである、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0263】

項目５９
Ｚ_ａがＣＨＲ^８ａである、項目１、２、８、および１２から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0264】

項目６０
式ＩＸ−Ａ：

【0265】

【化47】

（式中、Ｒ^７はＨであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ_１〜６アルキルである）を有する、Ｒ^２ａが（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが両方とも水素である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0266】

項目６１

【0267】

【化48】

からなる群から選択される項目１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0268】

項目６２

【0269】

【化49】

からなる群から選択される、項目４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0270】

項目６３

【0271】

【化50】

からなる群から選択される、項目４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0272】

項目６４

【0273】

【化51】

からなる群から選択される、項目４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0274】

項目６５
項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【0275】

項目６６
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。

【0276】

項目６７
障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、項目６６に記載の方法。

【0277】

項目６８
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目６６または６７に記載の方法。

【0278】

項目６９
障害が疼痛である、項目６６から６８のいずれか一項に記載の方法。

【0279】

項目７０
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。

【0280】

項目７１
疼痛を治療するためのものである、項目７０に記載の方法。

【0281】

項目７２
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目７０または７１に記載の方法。

【0282】

項目７３
前記疼痛が慢性疼痛である、項目７０から７２のいずれか一項に記載の方法。

【0283】

項目７４
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目７２から７３のいずれか一項に記載の方法。

【0284】

項目７５
患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。

【0285】

項目７６
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、項目７５に記載の方法。

【0286】

項目７７
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0287】

項目７８
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、項目７７に記載の化合物。

【0288】

項目７９
障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目７７または７８に記載の化合物。

【0289】

項目８０
障害が疼痛である、項目７７から７９のいずれか一項に記載の化合物。

【0290】

項目８１
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0291】

項目８２
前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、項目８１に記載の化合物。

【0292】

項目８３
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目８１または８２に記載の化合物。

【0293】

項目８４
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目８３に記載の化合物。

【0294】

項目８５
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0295】

項目８６
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−受容体の両方が調節される、項目８５に記載の化合物。

【0296】

項目８７
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【0297】

項目８８
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはμ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体の両方の調節に応答する、項目８７に記載の使用。

【0298】

項目８９
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、項目８７または８８に記載の使用。

【0299】

項目９０
障害が疼痛である、項目８７から８９のいずれか一項に記載の使用。

【0300】

項目９１
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【0301】

項目９２
疼痛を治療または予防するためのものである、項目９１に記載の使用。

【0302】

項目９３
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、項目９１または９２に記載の使用。

【0303】

項目９４
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、項目９３に記載の使用。

【0304】

項目９５
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【0305】

項目９６
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、項目９５に記載の使用。

【0306】

項目９７
医薬品としての使用のための、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0307】

項目９８
項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【0308】

項目９９
^３Ｈ、^１１Ｃ、または^１４Ｃで放射標識した、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【0309】

項目１００
項目９９に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。

【0310】

項目１０１
医薬組成物を調製する方法であって、項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。

【0311】

項目１０２
項目１から６４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。

【0312】

項目１０３
式Ｉ−Ａ：

【0313】

【化52】

を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式ＸＩ−Ａの化合物

【0314】

【化53】

（式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^３ａは項目１で定義された通りである）を、
ＫＣＮの存在下で、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは両方とも水素であり、ＹはＣ＝Ｏである）を得るステップと、
還元剤とさらに場合によって反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、ＹはＣＨ_２である）を得るステップとを含む、方法。

【0315】

項目１０４
Ｒ^２ａが、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ_１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ_１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ_１〜４）アルキルである、項目１０３に記載の方法。

【0316】

項目１０５
Ｒ^１ａがＯＨまたはＣ_１〜４アルコキシである、項目１０３から１０４のいずれか一項に記載の方法。

【0317】

項目１０６
Ｒ^３ａがＨまたはＯＨである、項目１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0318】

アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。

【0319】

有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

【0320】

有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ_１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ_１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ_２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ_１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ_３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ_１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。

【0321】

有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_２〜６アルケニル基、好ましくはＣ_２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ_２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ_２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。

【0322】

有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ_２〜６アルキニル基、好ましくはＣ_２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ_２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ_２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。

【0323】

有用なハロアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、１種もしくは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている、上述されたＣ_１〜４アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。

【0324】

有用なヒドロキシアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つもしくは複数のヒドロキシ基で置換されている、上述されたＣ_１〜４アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、およびヒドロキシヘキシル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）などが挙げられる。

【0325】

有用なシクロアルキル基は、３から、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３〜６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルが挙げられる。

【0326】

有用なシクロアルケニル基は、４から、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する部分的に不飽和の（すなわち、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ_３〜７シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ_３〜６シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルケニル基として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、２つの二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５から１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_５〜Ｃ_１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルケニル基として、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。

【0327】

有用なアルコキシ基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちの１つで、好ましくはＣ_１〜６アルキル基のうちの１つで、およびより好ましくはＣ_１〜４アルキル基のうちの１つで、置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。

【0328】

有用なアルケニルオキシ基として、Ｃ_２〜６アルケニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ_２〜４アルケニル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシ）が挙げられる。

【0329】

有用なアルキニルオキシ基として、Ｃ_２〜６アルキニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ_２〜４アルキニル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、およびヘキシニルオキシ）が挙げられる。

【0330】

有用なアルコキシアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。

【0331】

有用なハロアルコキシ基として、Ｃ_１〜１０ハロアルキル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ_１〜６ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。

【0332】

有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルなどの上述されたシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、および（シクロヘキシル）メチル）が挙げられる。

【0333】

有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニルなどの上述されたシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、および（シクロペンタジエニル）メチル）が挙げられる。

【0334】

有用なアリール基はＣ_６〜１４アリール、特にＣ_６〜１０アリールである。典型的なＣ_６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。

【0335】

有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。

【0336】

有用なアリールアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジルおよびフェネチル）が挙げられる。

【0337】

有用なアリールアルケニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_２〜６アルケニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエテニル）が挙げられる。

【0338】

有用なアリールアルキニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_２〜６アルキニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエチニル）が挙げられる。

【0339】

有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。

【0340】

有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。

【0341】

「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員のヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子を含有することができる。６員のヘテロアリールは、３個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。

【0342】

有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）が挙げられる。

【0343】

有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。

【0344】

有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。

【0345】

「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、およびベンゾジアゼピンが挙げられる。

【0346】

有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、および（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）が挙げられる。

【0347】

本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は−ＮＨ_２を指す。

【0348】

有用なアミノアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つまたは複数のアミノ基で置換されている、上述されたＣ_１〜６シクロアルキル基のうちのいずれかが挙げられる。

【0349】

有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ^１４および−ＮＲ^１４Ｒ^１５であり、Ｒ^１４およびＲ^１５はＣ_１〜１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。

【0350】

本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２を指す。

【0351】

有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。

【0352】

有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。

【0353】

有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。

【0354】

有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。

【0355】

有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。

【0356】

本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１７（式中、Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ_１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

【0357】

有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１７はＣ_１〜１０アルキルであるか、またはＲ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立してＣ_１〜１０アルキル基から選択される）である。

【0358】

本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ_２ＮＲ^１８Ｒ^１９（式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ_１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

【0359】

本明細書で使用する場合、「チオール」という用語は−ＳＨを指す。

【0360】

有用なメルカプトアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＳＨ基で置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。

【0361】

本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。

【0362】

有用なカルボキシアルキル基として、上述されたＣ_１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＣＯＯＨで置換されている、上述されたＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。

【0363】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。

【0364】

本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。

【0365】

本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ_２を指す。

【0366】

本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２を指す。

【0367】

本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ_３を指す。

【0368】

「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。

【0369】

「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。典型的には、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は９から１１を意味する。

【0370】

本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。

【0371】

場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール（Ｃ_２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ_２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ_１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ_１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。

【0372】

本発明の化合物は、式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜Ｘ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａの開示化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示化合物のすべての無毒性、薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。

【0373】

酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、またはジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、および炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。

【0374】

本発明の化合物はまた、式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜Ｘ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａの開示化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜Ｘ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのうちのいずれかの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜Ｘ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのうちのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。

【0375】

本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどが挙げられ、^３Ｒ、^１１Ｃおよび^１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に見出すことができる。^１４Ｃ標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。

【0376】

同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイド受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験のインビトロ代替になり得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、放射標識した本発明の化合物の固定濃度で、および試験化合物の濃度を次第に増加させて実施することができる。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。

【0377】

本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。

【0378】

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。

【0379】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。

【0380】

「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。

【0381】

「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。

【0382】

「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。

【0383】

「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。

【0384】

「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。

【0385】

「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。

【0386】

「治療する」または「治療」という用語は、統計学的に有意な程度または当業者が検出可能な程度のいずれかに、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善する、または障害の進行を予防するのに有効な量、方式、または様式で療法を施すことを指す。有効量、方式、または様式は、対象に応じて変えることができ、患者に合わせることができる。

【0387】

開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。

【0388】

本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。

【0389】

特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体のうちの１つまたは複数におけるアゴニストである。特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛および／または抗痛覚過敏性を生成する用量で投与された場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも低い副作用および／または低い重度の副作用しか起こさない。特定の実施形態では、本発明の化合物はＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるアゴニストである。

【0390】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ^２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。

【0391】

本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体と強力に結合する。本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターとなり得るので、したがって本発明の化合物は、疼痛の治療、改善のため、または予防のために使用／投与することができる。

【0392】

一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。

【0393】

一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。

【0394】

別の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。

【0395】

一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δおよび／またはκ受容体のうちの１種または複数におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性とを有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性とを有する。

【0396】

μ−オピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはこの両方である本発明の化合物は、便秘を治療または回復させるために使用／投与することができる。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善させるために使用／投与することができる。

【0397】

本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に伴う疼痛が挙げられる。

【0398】

急性疼痛として、これらに制限されないが、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、および診断手順、整形外科的手術、および心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられる。周術期における急性疼痛として、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、排液管、胸腔チューブもしくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、または疾患関連および手順関連の原因の組合せが挙げられる。

【0399】

慢性疼痛として、これらに制限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、および特発性疼痛症候群が挙げられる。

【0400】

本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症である可能性のある体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患に伴う疼痛；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含めた関節の慢性的炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性的閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性的炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性的脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含めた糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）など；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた有意な炎症成分を有し得る様々な他の疾患を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答して、がん化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに伴うショックなどに例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発され得る。

【0401】

本発明の化合物は、神経損傷に伴う疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、表面が焼けるような痛みの持続および／または深部痛のような疼痛として描写することができる異常な痛覚を患うという点で急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。

【0402】

慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされ得る。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧に起因する。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0403】

本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典型片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。

【0404】

本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒の禁断症状を治療もしくは予防する薬剤として、嗜癖障害を治療または予防する薬剤として、掻痒状態を治療する薬剤として、ならびに便秘および下痢の治療または改善において使用することもできる。

【0405】

本発明はまた、定義された式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜ＩＸ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種または複数のオピオイド受容体（例えば、上記に列挙された障害のいずれか）の調節に応答する障害を、前記障害に罹患した患者において治療するための医薬品の製造において使用することを対象とする。

【0406】

さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化する方法であって、この患者に、定義された式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜ＩＸ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのいずれかで表される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。

【0407】

本発明はまた、定義された式Ｉ’、Ｖ’、Ｉ〜ＩＸ、Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、およびＩ−Ａ〜Ｘ−Ａのうちのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、医薬品、特に、それを必要とする患者において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化するための医薬品の製造において使用することを対象とする。

【0408】

化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。例えば、式Ｉ〜Ｘの化合物は、以下のスキーム１〜３に示されているように調製することができる。合成の追加的方法は、以下に記述されている実施例において記載および例示されている。

【0409】

【化54】

【0410】

スキーム１において、Ｒ^１は、式Ｉに対して上で定義された通りであり、特定の実施形態では−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはメチルなどの適切なヒドロキシル保護基であり、Ｒ^２およびＲ^３は、式Ｉに対して上で定義された通りである）であってよい。還元剤は、例えば、ＬｉＡｌＨ_４または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）であってよい。Ｒ^１が−Ｏ−ＰＧである場合脱保護を行うが、これは、当技術分野で公知の方法、例えば、ＰＧがメチルである場合、ＢＢｒ_３と反応させることによって実施することができる。

【0411】

式ＸＩＩの出発化合物は、例えば、Hupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)およびIda Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012)に記載されているように調製することができる。

【0412】

式ＩＶの化合物は、Ｒ^３に対して上記の式ＸＩＩの化合物の反対の異性体から出発して同様に、例えば、Polazzi J. O. et al., J. Med. Chem. 23: 174-179 (1980)に記載されているように調製することができる。

【0413】

Ｒ^４および／またはＲ^５が水素以外である本発明の化合物は、スキーム２に記載の通り調製することができる。

【0414】

【化55】

【0415】

スキーム２において、Ｒ^１〜Ｒ^４は式Ｉに対して記載されている通りであり、Ｒ’はＲ^５またはアミン保護基である。Ｘはハロゲン、例えば、塩素または臭素などであり、塩基は、弱塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）などであってよい。強塩基は、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）であってよい。適切なアミン保護基として、例えば、ベンジル（Ｂｎ）基が挙げられる。さらに適切なアミン保護基は、例えば、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed. (J. Wiley & Sons, 2007)において見出すことができる。

【0416】

Ｒ^４およびＲ^５が両方とも同じであり、水素以外である本発明の化合物は、スキーム３に記載の通り調製することができる。

【0417】

【化56】

【0418】

スキーム３において、Ｒ^１〜Ｒ^３は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｒ’’は、Ｒ^４およびＲ^５に対して定義され、水素以外である。Ｘはハロゲンであり、強塩基は、スキーム２において上で定義された通りであってよい。

【0419】

式Ｉ’およびＶ’の化合物は、例えば、以下のスキーム４および５に示されているように調製することができる。

【0420】

【化57】

【0421】

スキーム４において、化合物ＸＩＩは、水性のＨＯＡｃなどの適切な溶媒中、適切なアミンおよびＫＣＮなどの適切なシアン化物での処理によりＳｔｒｅｃｋｅｒアミノニトリル合成条件（例えば、Shibasaki, M., et al. Org. React. 2008, 70, 1）に供することによって、化合物Ｒ−１を得る。化合物Ｒ−１は、水性のＨ_２ＳＯ_４などの適切な試薬との反応により化合物Ｒ−２へ加水分解することができる。化合物Ｒ−２の化合物Ｒ−３への環化は、トルエンなどの適切な溶媒中、酸性条件下でのトリアルキルオルト−カルボキシレートなどの適切な試薬との反応により達成することができる。化合物Ｒ−３の化合物Ｒ−４への還元は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、パラジウム担持炭素などの適切な触媒存在下、水素化などの適切な還元条件下での処理により達成することができる。化合物Ｒ−４の化合物Ｒ−５への変換は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、適切なハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシル酸アルキルでのアルキル化により達成することができる。Ｒ”はＲ^５に相当し、水素以外である。

【0422】

【化58】

【0423】

化合物Ｒ−５は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＬｉＡｌＨ_４などの適切な還元剤での処理により化合物Ｒ−６へ変換することができる。

【0424】

スキーム１〜５に記載されている化合物の反対の異性体は、式ＸＩＩ’の化合物：

【0425】

【化59】

から出発して調製することができる。

【0426】

化合物ＸＩＩ’は、当技術分野で、例えば、ＵＳ２００９／０１５６８１８、ＵＳ２００９／０１５６８２０、およびHupp C. D., et al.（上記）などにおいて記載されている方法に従い調製することができる。したがって、例えば、Ｒ^１がＯＭｅであり、Ｒ^２がシクロプロピルメチルである式ＸＩＩ’の化合物は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７：

【0427】

【化60】

から出発してスキーム６に記載の通り調製することができる。

【0428】

式Ｉ’−Ａ、Ｖ’−Ａ、Ｉ−Ａ〜Ｘ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ、およびＸＩＩ’−Ａの化合物は、スキーム１〜６および上に記載されている方法および以下のスキーム７に従い調製することができる；

【0429】

【化61】

【0430】

化合物Ｒ−７は、水性ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）などの適切な銅塩、およびＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下、ヨウ化物などの適切なハロゲン化物での処理により、化合物Ｒ−８（式中、Ｒ’’’は、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールである）に変換される。

【0431】

インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0432】

μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０，０００以下のＫ_ｉ（ｎＭ）を示す。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０以下のＫｉ（ｎＭ）示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。

【0433】

μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、またはＵ−２ ＯＳ細胞内で組換え型μオピオイド受容体をバックグラウンド発現した細胞株から社内で調製した、または販売元（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入したμ−受容体膜を新たに解凍して使用し、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ^２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ^４Ｇｌｙ−ｏｌ^５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0434】

μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ ＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。通常は、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。

【0435】

μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。

【0436】

κ−オピオイド受容体結合実験の手順：組換え型ヒトκオピオイド受容体（κ）を発現する組換え型のＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２ＯＳ細胞由来の膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解させ、続いて組織粉砕機／テフロン(登録商標）乳棒で均質化することによって調製した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。

【0437】

放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。

【0438】

κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を示す。

【0439】

κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。

【0440】

κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ ＥＣ_５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。

【0441】

κＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ Ｅ_ｍ３ｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。

【0442】

δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行った。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ ［^３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。

【0443】

δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。

【0444】

δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。

【0445】

δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ ＥＣ_５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を示す。

【0446】

δＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％を超えるδＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を示す。

【0447】

ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。

【0448】

放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［^３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。

【0449】

ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明の特定の化合物は、約５０００以下のＫ_ｉ（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の特定の化合物は、約１０００以下のＫ_ｉ（ｎＭ）を有することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。

【0450】

ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。

【0451】

機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。

【0452】

ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することができる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することができる。

【0453】

ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することができる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することができる。

【0454】

疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。

【0455】

急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：

【0456】

【数1】

【0457】

ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。

【0458】

急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。

【0459】

炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。

【0460】

【数2】

【0461】

神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。

【0462】

Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：

【0463】

【数3】

【0464】

Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ_４−Ｓ_２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ_６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ_４−Ｌ_６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ_５（またはＬ_５およびＬ_６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。

【0465】

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。

【0466】

温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験に対して、後足の足底表面に加えた侵害性の熱の刺激に対する後足引っ込め反応潜時を、K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されている技法に従い、足底の試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を使用して測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。

【0467】

触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。

【0468】

呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)である。

【0469】

胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。

【0470】

医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。

【0471】

患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。

【0472】

本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤またはタブ、エアゾール剤、スプレー剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。

【0473】

本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。

【0474】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。

【0475】

本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。

【0476】

本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。

【0477】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。

【0478】

本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。

【0479】

別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。

【0480】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。

【0481】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。

【0482】

徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に直前に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。

【0483】

本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。

【0484】

錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。

【0485】

本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。

【0486】

状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各患者の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している患者の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。

【0487】

適切な有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。

【0488】

投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。

【0489】

μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。

【0490】

δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。

【0491】

κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。

【0492】

ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。

【0493】

本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明の特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ_５０を有することが予期される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることが予期される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。

【0494】

本発明によると、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であり得るか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定され得る。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。

【0495】

第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ^２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。

【0496】

本発明の組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。

【0497】

本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにも関する。

【0498】

以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）

【0499】

以下の略語を使用する：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性の
℃ 摂氏度
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温
ｓａｔｄ． 飽和した
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。

【実施例1】

【0500】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３）

【0501】

【化62】

（ａ）化合物１（２．８２０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中混合物に、ＫＣＮ（０．８１９ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（５．５６３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、７当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１５０ｍＬのＤＣＭと１５０ｍＬの水の間で分配した。有機物を単離し、５０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜７０％アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、クリーム色の固体として表題化合物２を得た（２．５２４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、７４％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.62 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.89 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１１）。

【0502】

（ｂ）化合物２（２．５２４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を氷塩浴で冷却した。純正のＢＢｒ_３（１．８０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１時間後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で３日間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ＤＣＭですすいだ。次いで、固体を約２００ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させ、２５ｍＬの濃縮ＮＨ_４ＯＨで処理した。次いで、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成した固体を約２ｍＬのＭｅＯＨと共に摩砕し、濾別し、２ｍＬのＭｅＯＨで１回すすいだ。固体を真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として表題化合物３を得た（１．６４０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、６７％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.93 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H) 2.72-2.63 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９７）。

【0503】

（ｃ）出発化合物１は、例えば、Hupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)に記載の通り調製することができる。

【実施例2】

【0504】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’−オン（４）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’−オン（５）

【0505】

【化63】

（ａ）実施例１で調製したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２の混合物（１．６４５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＨＦ溶液（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３当量）中１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４を加えた。反応物を２日間加熱還流した。周囲温度へ冷却後、反応を２５ｍＬの１０％クエン酸溶液でクエンチした。次いで、混合物を、１００ｍＬのＤＣＭ、５０ｍＬの水および約１５ｍＬの濃縮ＮＨ_４ＯＨの間で分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機物を濾過し、真空中で蒸発させることによって、オフホワイト色のガラス状泡状物として表題化合物４を得て（１．６６６ｇ、１０５％収率）、それに続くステップでこれをそのまま使用した。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.04 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.67 (dt, J=13.6, 2.6Hz, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.01 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９７）。

【0506】

（ｂ）化合物４（４．００ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を氷塩浴で冷却した。純正のＢＢｒ_３（１．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応を５０ｍＬのＭｅＯＨと５ｍＬの濃縮ＮＨ_４ＯＨの混合物でクエンチし、次いで真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨを加え、混合物を再度真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成した固体を１０ｍＬのＥｔ_２Ｏと共に摩砕し、濾別し、約５ｍＬのＥｔ_２Ｏで１回すすいだ。固体を真空下で乾燥させることによって、白色の粉末として表題化合物５を得た（０．８０７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５３％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.11 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 0.95 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８３）。

【実施例3】

【0507】

（４ｂＳ，４’Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（６）

【0508】

【化64】

実施例１に記載されている手順に従い、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃７１９６８−３８−２）から表題化合物６を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、オフホワイト色の粉末として化合物６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.66 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (br s, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 3H), 1.25 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.84-0.72 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.12-0.00 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９５）。

【0509】

出発化合物、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンは、例えば、Ida Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012)に記載の通り調製することができる。

【実施例4】

【0510】

（４ｂＳ，４’Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（７）

【0511】

【化65】

化合物２ではなく、化合物６から出発して、化合物３の調製について実施例１に記載されているのと同様の方式で化合物７を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物７を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.69 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.59-2.46 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.67 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.62-1.36 (m, 4H), 1.21 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.83-0.71 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.13-0.02 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８１）。

【実施例5】

【0512】

（４ｂＳ，４’Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’−オン（８）

【0513】

【化66】

化合物２ではなく化合物７から出発して、化合物４の調製について実施例２に記載されているのと同様の方式で化合物８を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、白色の粉末として表題化合物８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.06 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.11 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.77 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 3H, DMSOピークと重複), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.60-1.29 (m, 5H), 1.24 (d, J=11.8Hz, 1H), 0.83-0.70 (m, 1H), 0.47-0.36 (m, 2H), 0.13- -0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６７）。

【実施例6】

【0514】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（９）

【0515】

【化67】

実施例１に記載されている手順に従い、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃３４４２−６０−２）から表題化合物９を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、オフホワイト色の粉末として化合物９を得た。
¹H NMR δ_H (600MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.0, 5.5Hz, 1H), 2.61 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.31-2.22 (m, 6H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94 (dt, J=12.7, 4.6Hz, 1H), 1.85 (dt, J=11.9, 2.4Hz, 1H), 1.79 (dt, J=13.8, 3.1Hz, 1H), 1.33 (d, J=13.6Hz, 1H), 1.22 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.94 (d, J=12.1Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３７１．４）。

【0516】

出発化合物、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンは、例えば、Nagase, H., et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters 20: 6302-6305 (2010)に記載の通り調製することができる。

【実施例7】

【0517】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１０）

【0518】

【化68】

化合物３の調製について実施例１に記載されているものと同様の方式で、化合物２ではなく、化合物９から出発して、化合物１０を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物１０を得た。
¹H NMR δ_H (600MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.00 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.65 (dd, J=17.8, 5.5Hz, 1H), 2.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 5H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.33 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.23 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.89 (d, J=11.9Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５７．４）。

【実施例8】

【0519】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−ベンジル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１１）

【0520】

【化69】

実施例１に記載されている手順に従い、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−ベンジル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃［１２５６９２１−７９−５］）から表題化合物１１を調製した。０〜７５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として化合物１１を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.57 (d, J=13.4Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 3H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４７）。

【0521】

出発化合物、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−ベンジル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンは、例えば、Nagase, H., et al., Bioorganic & Medical Chemistry Letters 20: 6302-6305 (2010)に記載の通り調製することができる。

【実施例9】

【0522】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１２）

【0523】

【化70】

Ｐａｒｒ水素化フラスコ内のＡｃＯＨ（１１５ｍＬ）中の化合物１１（１１．５１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．１４０ｇ）の混合物を５０ｐｓｉの水素で終夜水素化した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、１０ｍＬの濃縮ＮＨ_４ＯＨ、水、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで処理し、再度濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、白色の粉末として表題化合物１２を得た（８．３５９ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ、９１％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.49 (br s, 1H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, J=17.6, 5.7Hz, 1H), 2.82 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.68 (d, J=5.5Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.8, 4.4Hz, 1H), 2.34-2.11 (m, 4H), 1.88 (dt, J=12.3, 4.8Hz, 1H), 1.73 (dt, J=13.9, 3.7Hz, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.79 (d, J=11.4Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５７）。

【実施例10】

【0524】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１３）

【0525】

【化71】

圧力反応管内の化合物１２（０．２５１ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。管を密閉し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）の間で分配した。有機層を濃縮し、残渣を、０〜５０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、クリーム色の粉末として表題化合物１３を得た（０．２１４ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、６９％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.62 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.98 (d. J=17.8Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.99 (dt, J=12.5, 4.8Hz, 1H), 1.78 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.93 (d, J=12.3Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３９）。

【実施例11】

【0526】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（２−フルオロエチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１４）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−エチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１５）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１’，１１−ジエチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１６）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１７）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１８）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（２，２−ジフルオロエチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１９）

【0527】

実施例１０における化合物１２からの化合物１３の調製と同様の方式で以下の化合物を調製した。

【0528】

【化72】

化合物１２（実施例９において調製）から化合物１４を調製した。０〜６０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物１４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.58 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.46 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.88-2.60 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.78 (dt, J=13.6, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０３）。

【0529】

化合物１２から化合物１５を調製した。０〜１００％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、薄い黄褐色の粉末として表題化合物１５を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H, DMSOと部分的に重複), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.95 (d, J=11.7Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８５）。

【0530】

化合物１２から化合物１６を調製した。０〜８０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、薄い黄褐色の固体として表題化合物１６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.04 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.99 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.30 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.19 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.07 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１３）。

【0531】

化合物１２から化合物１７を調製した。０〜５５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、極めて薄い黄褐色の粉末として表題化合物１７を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.64-2.39 (m, 4H, DMSOと部分的に重複), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.14 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.78 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５３）。

【0532】

化合物１２から化合物１８を調製した。０〜７５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物１８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (d, J=17.8, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H, DMSOと部分的に重複), 2.40-2.21 (m, 5H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.96 (dt, J=12.5, 4.4Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.95 (d, J=12.1Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６７）。

【0533】

化合物１２から化合物１９を調製した。０〜６０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、オフホワイト色の粉末として表題化合物１９を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.62 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (tt, J=56.1, 4.2Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.45 (dd, J=11.2, 3.7Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.12-1.03 (m, 1H), 1.95 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.77 (dt, J=13.6, 3.1Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.93 (d, J=12.1Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２１）。

【実施例12】

【0534】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−フェネチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２０）

【0535】

【化73】

化合物１２（０．２５０ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、フェニルアセトアルデヒド（０．１０６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２２５ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。終夜撹拌後、反応を２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）でクエンチした。有機層を濃縮し、残渣を０〜６６％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけることによって、クリーム色の粉末として表題化合物２０を得た（０．２０１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、６２％収率）。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.01 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 6H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.95 (d, J=11.7Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６１）。

【実施例13】

【0536】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２１）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−１１−イソペンチル−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２２）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロヘキシルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２３）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−シンナミル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２４）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−
２’，５’−ジオン（２５）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−（３−フェニルプロピル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２６）

【0537】

実施例１２における化合物１２からの化合物２０の調製と同様の方式で、以下の化合物を調製した。

【0538】

【化74】

化合物１２から化合物２１を調製した。０〜６５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２１を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.94-1.72 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.22 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２５）。

【0539】

化合物１２から化合物２２を調製した。０〜７０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２２を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.60 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.60 (七重線, J=6.6Hz, 1H), 1.40-1.18 (m, 4H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.88 (dd, J=6.6, 4.0Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２７）。

【0540】

化合物１２から化合物２３を調製した。０〜５０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２３を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.71 (dd, J=18.0, 5.7Hz, 1H), 2.63 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.36-2.11 (m, 6H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 4H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５３）。

【0541】

化合物１２から化合物２４を調製した。０〜６５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.30 (dt, J=15.8, 6.4Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H, 水と部分的に重複), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.08 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.79 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.02-0.91 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４７３）。

【0542】

化合物１２から化合物２５を調製した。０〜７０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２５を得た。

【0543】

¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.00 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.72 (dd, J=18.0, 5.5Hz, 1H), 2.65 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.39-2.20 (m, 5H), 2.15 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５５）。

【0544】

化合物１２から化合物２６を調製した。０〜５５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.61 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.75-7.65 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.98-1.65 (m, 5H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.95 (d, J=11.9Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４７５）。

【実施例14】

【0545】

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロヘキシルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２７）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−イソペンチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２８）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−エチル−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２９）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（２−フルオロエチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３０）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１’，１１−ジエチル−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３１）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３２）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３３）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３４）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−フェネチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３５）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−（３−フェニルプロピル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３６）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−
２’，５’−ジオン（３７）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（３８）

【0546】

実施例１における化合物２からの化合物３の調製と同様の方式で、以下の化合物を調製した。

【0547】

【化75】

（ａ）化合物１１から化合物２７を調製した。ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２７を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.94 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.69 (dd, J=17.8, 5.5Hz, 1H), 2.61 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.35-2.13 (m, 5H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.94-0.77 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３９）。

【0548】

（ｂ）化合物２２から化合物２８を調製した。ＤＣＭ中０〜１３％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3H), 2.25 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.59 (七重線, J=6.6Hz, 1H), 1.39-1.19 (m, 4H), 0.94-0.84 (m, 7H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１３）。

【0549】

（ｃ）化合物１５から化合物２９を調製した。ＤＣＭ中０〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物２９を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.94 (d, J=17.2Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.26 (dt, J=13.4, 3.5Hz, 1H), 2.17 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３７１）。

【0550】

（ｄ）化合物１４から化合物３０を調製した。ＤＣＭ中０〜１３％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３０を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.58 (t, J=4.8Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.26 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.17 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.81 (dt, J=13.6, 2.9Hz, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.24 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８９）。

【0551】

（ｅ）化合物１６から化合物３１を調製した。ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３１を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.94 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.30 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.21 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.03 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.19 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９９）。

【0552】

（ｆ）化合物１３から化合物３２を調製した。ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３２を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.93 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.31-2.13 (m, 3H), 2.05 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.98 (dt, J=12.5, 4.8Hz, 1H), 1.81 (dt, J=13.9, 3.1Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=13.0Hz, 1H), 0.89 (d, J=12.4Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２５）。

【0553】

（ｇ）化合物１７から化合物３３を調製した。ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３３を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.76-1.64 (m, 3H), 2.63-2.39 (m, 4H, DMSOと部分的に重複), 2.26 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３９）。

【0554】

（ｈ）化合物１８から化合物３４を調製した。ＤＣＭ中で０〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 2.93 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.54-2.21 (m, 6H, DMSOと部分的に重複), 2.18 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.05 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.96 (dt, J=12.5, 4.4Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.91 (d, J=12.1Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５３）。

【0555】

（ｉ）化合物２０から化合物３５を調製した。ＤＣＭ中０〜１１％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３５を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.96 (d, J=17.4Hz, 1H), 2.77-2.61 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 1H, DMSOと部分的に重複), 2.20 (dt, J=13.4, 3.7Hz, 1H), 2.12 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.04 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４７）。

【0556】

（ｊ）化合物２６から化合物３６を調製した。ＤＣＭ中０〜１１％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 2.27 (dt, J=13.4, 4.0Hz, 1H), 2.18 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.98-1.64 (m, 5H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.7Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６１）。

【0557】

（ｋ）化合物２１から化合物３７を調製した。ＤＣＭ中０〜１７％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３７を得た。^１Ｈ ＮＭＲは、二重結合が移動したことを示した。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 2H, DMSOと部分的に重複), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.24 (dt, J=13.2, 3.5Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１１）。

【0558】

（ｌ）化合物１９から化合物３８を調製した。ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.11 (tt, J=56.1, 4.2Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.44 (dd, J=7.9, 3.5Hz, 1H), 2.26 (dt, J=13.2, 3.7Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.94 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.80 (dt, J=13.4, 2.9Hz, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=12.8Hz, 1H), 0.89 (d, J=12.1Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４０７）。

【実施例15】

【0559】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（３９）

【0560】

【化76】

圧力反応管内の化合物２（０．１６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．１９ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、表題化合物３９を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３９．６）。

【実施例16】

【0561】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（４０）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（４１）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４２）

【0562】

【化77】

実施例１５における化合物２からの化合物３９の調製と同様の方式で、表題化合物４０、４１、および４２を調製した。

【0563】

化合物２から化合物４０を調製した。反応混合物の濾過および濾液の濃縮によって、クリーム色の粉末として表題化合物４０を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６７．６）。

【0564】

化合物２から化合物４１を調製した。水で反応混合物を希釈し、続いて濾過することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物４１を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５３１．６）。

【0565】

化合物３９の調製に対して実施例１５に記載されている手順に従い、ヨウ化エチルの代わりにＣｌＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳｉＭｅ_３（ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、化合物２から化合物４２を調製した。反応混合物を水で希釈し、続いてＥｔ_２Ｏ／ヘキサンでワークアップを行うことによって、油状物として表題化合物４２を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５４１．７）。

【実施例17】

【0566】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４３）

【0567】

【化78】

化合物４１（１．０１２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１２２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。５分間の撹拌後、ヨウ化エチル（０．１７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで追加の２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチした。濾過によって、クリーム色の粉末として表題化合物４３を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５５９．７）。

【実施例18】

【0568】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４４）

【0569】

【化79】

実施例１７における化合物４１からの化合物４３の調製と同様の方式で、表題化合物４４を調製した。化合物４２から化合物４４を調製した。０〜５０％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、白色の泡状物として表題化合物４４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.09 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H, DMSOと重複), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.99 (dt, J=12.3, 4.6Hz, 1H), 1.85 (dt, J=11.9, 2.9Hz, 1H), 1.71 (dt, J=13.6, 3.5Hz, 1H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.06 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.88-0.80 (m, 3H), 0.75 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.16-0.05 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５６９．８）。

【実施例19】

【0570】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４５）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４６）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（４７）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（４８）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（４９）

【0571】

【化80】

実施例１における化合物２からの化合物３の調製と同様の方式で、表題化合物４５〜４９を調製した。

【0572】

（ａ）化合物３９から化合物４５を調製した。ＤＣＭ中０〜１７％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物４５を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.94 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=18.0, 5.5Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H, DMSOと重複), 2.41-2.18 (m, 4H), 2.03 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２５．５）。

【0573】

（ｂ）化合物４０から化合物４６を調製した。ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物４６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.12 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.41 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J=18.5, 5.7Hz, 1H), 2.55 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.06 (d, J=14.8Hz, 1H), 1.98 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.86 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.89-0.79 (m, 1H), 0.76 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５３．６）。

【0574】

（ｃ）化合物４１から化合物４７を調製した。ＤＣＭ中０〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物４７を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.7Hz, 2H), 6.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 2.93 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=17.9, 5.4Hz, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H, DMSOと重複), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.02 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 0.91 (d, J=11.4Hz, 1H), 0.88-0.76 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５０３．６）。

【0575】

（ｄ）化合物４３から化合物４８を調製した。ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、ＴＦＡ塩の白色の粉末として表題化合物４８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.98-8.87 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.78-6.66 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 3.74 (br. s, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H, 広幅な水ピークと重複), 3.28-3.20 (m, 2H, 広幅な水ピークと重複), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37-2.11 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.62 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.4Hz, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.71-0.54 (m, 2H), 0.53-0.35 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５３１．６）。

【0576】

（ｅ）化合物４４から化合物４９を調製した。ＤＣＭ中０〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、オフホワイト色の粉末として表題化合物４９を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.75 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２５．５）。

【実施例20】

【0577】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５０）

【0578】

【化81】

実施例１５における化合物２からの化合物３９の調製と同様の方式で、化合物９から化合物５０を調製した。表題化合物５０を黄色のガラスとして得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３９９．５）。

【実施例21】

【0579】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５１）

【0580】

【化82】

実施例１７における化合物４１からの化合物４３の調製と同様の方式で、化合物５０から化合物５１を調製した。無色の半固体として表題化合物５１を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４２７．５）。

【実施例22】

【0581】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５２）

【0582】

【化83】

実施例１５における化合物２からの化合物３９の調製と同様の方式で、化合物９から化合物５２を調製した。０〜６５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製することによって、オフホワイト色の泡状物として表題化合物５２を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.09 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 5H), 2.24 (s, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J=11.9Hz, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.03--0.03 (m, 9H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５０１．７）。

【実施例23】

【0583】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５３）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５４）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−３−プロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５５）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５６）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３−ベンジル−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５７）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−２，５−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−３−イル）アセトニトリル（５８）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３−エチル−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（５９）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−３，１１’−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６０）

【0584】

実施例１７における化合物４１からの化合物４３の調製と同様の方式で以下の化合物を調製した。

【0585】

【化84】

化合物４２から化合物５３を調製した。薄い黄褐色油状物として表題化合物５３を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５５５．８）。

【0586】

化合物４２から化合物５４を調製した。黄色の油状物として表題化合物５４を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝６２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：６２３．８）。

【0587】

化合物４２から化合物５５を調製した。薄い黄褐色油状物として表題化合物５５を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５９６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５９５．８）。

【0588】

化合物５２から化合物５６を調製した。無色の半固体として表題化合物５６を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５５５．８）。

【0589】

化合物４２から化合物５７を調製した。薄い黄褐色の半固体として表題化合物５７を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝６３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：６３１．９）。

【0590】

化合物４２から化合物５８を調製した。黄色−オレンジ色の半固体として表題化合物５８を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５８０．８）。

【0591】

化合物５２から化合物５９を調製した。無色の半固体として表題化合物５９を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５２９．７）。

【0592】

化合物５２から化合物６０を調製した。無色の半固体として表題化合物６０を得て、それに続くステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：５１５．７）。

【実施例24】

【0593】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６１）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ジエチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６２）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−３−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６３）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１１’−（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）−フェナントレン］−２，５−ジオン（６４）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３，１１’−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６５）

（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３’−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（６６）
（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３’−ベンジル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（６７））
２−（（４ｂＲ，４’Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−２’，５’−ジオキソ−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，４’−イミダゾリジン］−３’−イル）アセトニトリル（６８）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３−エチル−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（６９）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−３，１１’−ジメチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（７０）

【0594】

【化85】

実施例１における化合物２からの化合物３の調製と同様の方式で表題化合物を調製した。

【0595】

（ａ）化合物５０から化合物６１を調製した。ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物６１を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.20 (d, J=14.1Hz, 1H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.18 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (d, J=11.9Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８５．５）。

【0596】

（ｂ）化合物５１から化合物６２を調製した。ＤＣＭ中０〜１４％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物６２を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.12 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.02 (d, J=18.3Hz, 1H), 2.85 (dd, J=15.0, 7.3Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 5H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.00 (d, J=11.7Hz, 1H), 0.76 (t, J=7.0Hz, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１３．５）。

【0597】

（ｃ）化合物５３から化合物６３を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６３を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.97 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.27 (m, 1H, 水と重複), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.31 (d, J=14.7Hz, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (td, J=14.0, 4.1Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.62 (d, J=13.9Hz, 1H), 1.24 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.34 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１１．５）。

【0598】

（ｄ）化合物５４から化合物６４を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.00-8.89 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H, 水と重複), 3.68-3.55 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.22 (m, 3H, 水と重複), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H, DMSOと重複), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 3H), 1.98 (dq, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.53 (d, J=14.1Hz, 1H), 1.28 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 1H), 0.44-0.34 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４７９．５）。

【0599】

（ｅ）化合物５５から化合物６５を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６５を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.01 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.97-8.86 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.73 (br. s., 1H, 水と重複), 3.36-3.20 (m, 3H, 水と重複), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H, DMSOと重複), 2.38-2.17 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.33 (dd, J=15.6, 6.6Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.9Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 1H), 0.33-0.20 (m, 2H), 0.00--0.10 (m, 1H), -0.19--0.28 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４５１．６）。

【0600】

（ｆ）化合物５６から化合物６６を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６６を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.00 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H, 水と重複), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.1Hz, 3H), 2.71 (dd, J=15.6, 7.3Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H, DMSOと重複), 2.38-2.13 (m, 4H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.35 (dd, J=15.4, 6.6Hz, 1H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.82-0.69 (m, 1H), 0.32-0.19 (m, 2H), 0.01--0.08 (m, 1H), -0.19--0.29 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１１．５）。

【0601】

（ｇ）化合物５７から化合物６７を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６７を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.25 (s, 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.7Hz, 4H), 6.94 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.3Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.37 (d, J=17.2Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H, DMSOと重複), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 6H), 1.50 (td, J=14.1, 3.5Hz, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.14-0.96 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４８７．６）。

【0602】

（ｈ）化合物５８から化合物６８を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜４０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６８を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.83 (d, J=18.3Hz, 1H, 水と重複), 3.79-3.75 (m, 1H, 水と重複), 3.38-3.22 (m, 3H, 水と重複), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.47-2.18 (m, 6H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.25 (d, J=11.4Hz, 1H), 1.13-1.00 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３６．５）。

【0603】

（ｉ）化合物５９から化合物６９を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、オフホワイト色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物６９を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.96 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H, DMSOと重複), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, J=5.1Hz, 4H), 2.24 (d, J=5.7Hz, 5H), 1.83-1.53 (m, 4H), 1.23 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.77 (t, J=7.0Hz, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８５．５）。

【0604】

（ｊ）化合物６０から化合物７０を調製した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜４０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、オフホワイト色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物７０を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.97 (s, 1H), 9.38 (br. s., 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H, DMSOと重複), 3.30-3.11 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.40-2.14 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (td, J=14.3, 4.3Hz, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.23 (d, J=12.1Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３７１．４）。

【実施例25】

【0605】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（７１）

【0606】

実施例１５における化合物２からの化合物３９の調製と同様の方式で、以下の化合物を調製した。

【0607】

【化86】

化合物９から化合物７１を調製した。ＤＣＭ中０〜１３％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、オフホワイト色の泡状物として表題化合物７１を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４７９．６）。

【実施例26】

【0608】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−８ａ’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−１１’−メチル−１−フェニル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（７２）

【0609】

【化87】

圧力管に、化合物９（０．２５２ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）および１：１ＤＭＦ／水（５ｍＬ）を仕込んだ。溶液を介してアルゴンを１５分間吹き込んだ。ヨードベンゼン（０．１１ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．０７２ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３０ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２８３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を介してアルゴンを追加の３分間吹き込み、管を密閉した。混合物を８５℃で３日間加熱し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製することによって、薄い黄褐色の粉末として化合物７２を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４４７．５）。

【実施例27】

【0610】

（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（７３）
（４Ｓ，４ｂ’Ｒ，８ａ’Ｓ，９’Ｒ）−３’，８ａ’−ジヒドロキシ−１１’−メチル−１−フェニル−８’，８ａ’，９’，１０’−テトラヒドロ−５’Ｈ，７’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−［９，４ｂ］（エピミノエタノ）フェナントレン］−２，５−ジオン（７４）

【0611】

実施例１における化合物２からの化合物３の調製と同様の方式で、以下の化合物を調製した。

【0612】

【化88】

（ａ）化合物７１から化合物７３を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）での精製によって、白色の粉末として、ＴＦＡ塩である表題化合物７３を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.40 (s, 1H), 9.30-9.17 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H, 水と重複), 3.34-3.15 (m, 3H, 水と重複), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 1H, DMSOと重複), 2.40-2.10 (m, 5H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.43 (dd, J=15.4, 6.6Hz, 1H), 1.25 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.83-0.70 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.32-0.21 (m, 4H), 0.02--0.06 (m, 1H), -0.18--0.26 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４６５．６）。

【0613】

（ｂ）化合物７２から化合物７４を調製した。ＤＣＭ中０〜１８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてヘキサンと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物７４を得た。
¹H NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.06 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.04 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 6H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.41 (t, J=13.6Hz, 2H), 0.93 (d, J=11.9Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４３３．５）。

【実施例28】

【0614】

以下の表は、μ−、δ−、およびκ−オピオイド受容体における本発明の例示的化合物の結合および活性応答の効力についての結果を提供している。

【0615】

表１において、本発明のある化合物のμ−、δ−およびκ−オピオイド受容体への結合親和力は、上に記載のように決定した。

【0616】

表２において、本発明のある化合物のμ−、δ−およびκ−オピオイド受容体に対する活性応答は、ＨＥＫ−２９３細胞またはＣＨＯ細胞を使用して、機能アッセイに対して上に記載されているように決定された。

【0617】

【表1】

【0618】

【表2】

【0619】

表１および２のインビトロ試験結果は、本発明の代表的化合物がオピオイド受容体に対して高い結合親和力を一般的に有し、これらの化合物は、部分的アゴニストからフルアゴニストまでのアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予期される。

【実施例29】

【0620】

以下の表３は、Ｕ−２ＯＳ細胞を使用して上に記載のように決定した、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体における活性応答についての結果を提供している。

【0621】

【表3】

【0622】

表３のインビトロの試験結果は、代表的な本発明の化合物がこれらの受容体を部分的アゴニストから完全アゴニストとして活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であると予想される。

【0623】

本発明の特定の化合物は、Ｍａｄｉｎｅ Ｄａｒｂｙのイヌの腎臓（ＭＤＣＫ）細胞株輸送アッセイにより測定されたように、血液脳障壁の浸透がより少ない傾向にあることを示している。

【0624】

ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。

【0625】

本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。

【0626】

本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。