特許 6141907 医薬組成物、治療方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6141907

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年6月7日

(54)【発明の名称】医薬組成物、治療方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20170529BHJP

   A61K 31/7042 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170529BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170529BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/26

   A61K31/7042

   A61P19/06

   A61P37/06

   A61P31/00

   A61P3/04

   A61P3/00

   A61P27/12

   A61P9/00

   A61P13/12

   A61P27/02

   A61P25/00

   A61P9/10 101

   A61P9/10

   A61P43/00 121

【請求項の数】12

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2015-100121(P2015-100121)

(22)【出願日】2015年5月15日

(62)【分割の表示】特願2013-537158(P2013-537158)の分割

【原出願日】2011年11月7日

(65)【公開番号】特開2015-143285(P2015-143285A)

(43)【公開日】2015年8月6日

【審査請求日】2015年6月15日

(31)【優先権主張番号】11151059.0

(32)【優先日】2011年1月17日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】10190303.7

(32)【優先日】2010年11月8日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100170944

【弁理士】

【氏名又は名称】岩澤 朋之

(72)【発明者】

【氏名】グレンプラー ロルフ

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンセン オッド−エリック

(72)【発明者】

【氏名】クライン トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ルイポルト ゲルト

(72)【発明者】

【氏名】マルク ミハエル

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０９２８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９２１２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１１９９９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Practical Diabetes International，２０１０年，Vol.27, No.7，p.311-316

【文献】 Current Opinion in Investigational Drugs，２０１０年，Vol.11, No.10，p.1182-1190

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／２８

Ａ６１Ｋ ３１／７０４２

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １９／０６

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／１２

Ａ６１Ｐ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

SGLT2 インヒビターとインスリンを組み合わせて、交互に、又は逐次的に投与することを特徴としており、かつ低血糖を治療し、予防し、又はそのリスクを低減することを必要とする１型真性糖尿病患者における該治療、予防又は低減する方法に使用するための医薬組成物であって、SGLT2 インヒビターである1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む医薬組成物。

【請求項2】

患者が、インスリンを投与されるか又は投与されるべきであり、下記の症状（このような症状を発生する恐れを含む）の一つ、二つ又はそれ以上を示す、請求項１記載の医薬組成物：
（e）低血糖エピソード；
（f）高血糖エピソード；
（g）心臓又は脳の合併症；
（h）網膜症；
（i）注射部位反応。

【請求項3】

第一選択治療、第二選択治療もしくは第三選択治療、又は初期もしくは併用療法或いは置換療法に用いられる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

患者が、体重増加が禁忌される患者である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

SGLT2 インヒビターの量が、１日当たり1〜25mgである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

SGLT2 インヒビターの量が、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、又は25mgである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

SGLT2 インヒビターが１日１回投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

インスリンが、通常のインスリン、ヒトインスリン、インスリン誘導体、亜鉛インスリン、及びインスリン類似体からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

インスリンが
- 迅速作用インスリン、
- 短期作用インスリン、
- 中間作用インスリン、
- 長期作用インスリン
（これらの混合物を含む）
からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

インスリンが、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリンPEG化リスプロ、及びアミド化インスリングラルギンからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、アルファ-グルコシダーゼのインヒビター、GLP-1 類似体、DPP-4 インヒビター、及びアミリン類似体からなる群（前記薬剤の医薬上許される塩を含む）から選択される更なる抗糖尿病薬を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。

【請求項12】

更なる抗糖尿病薬が、リナグリプチン又はその医薬上許される塩である、請求項１１記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は特に１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常及び高血糖から選ばれた一種以上の症状の治療又は予防に適している以下に記載されるSGLT2-インヒビター及びインスリンを含む医薬組成物に関する。
更に、本発明はSGLT2 インヒビター及びインスリンを組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、これらを要する患者で
−真性糖尿病を治療するため、
−インスリンによる治療が必要とされる、真性糖尿病を治療するため、
−１型真性糖尿病を治療するため、
−低血糖を治療し、予防し、又はそのリスクを低減するため、
−真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少するため、
−耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転するため、
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進するため、
−異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療するため、
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するため、
−移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS) を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減するため、
−高尿酸血及び高尿酸血関連症状を治療するため、
−腎臓結石を治療又は予防するため、
−低ナトリウム血を治療するため、
−膵のう胞性繊維症に関連する糖尿病を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法に関する。
加えて、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のためのSGLT2 インヒビターの使用に関する。
加えて、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のためのインスリンの使用に関する。
また、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための本発明の医薬組成物に関する。
また、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

１型真性糖尿病（１型糖尿病）［また、インスリン依存性真性糖尿病又は若年性糖尿病と称される］は、膵臓のインスリン生成ベータ細胞の自己免疫破壊から生じる真性糖尿病の形態である。その後のインスリンの欠如が増大された血液グルコース濃度及び増大された尿グルコース排泄をもたらす。典型的な症候は多尿、多飲、多食、及び体重損失である。１型糖尿病はインスリンで治療しないと致死性であり得る。合併症は低血糖状態と高血糖状態の両方と関連し得る。重度の低血糖は眩暈又は緊急の治療を要する意識消失のエピソードをもたらし得る。制御し得ない高血糖及び不十分なインスリンは重度のケトアシドーシス（これは致死性であり得る）をもたらし得る。高血糖それ自体は短期ではまた疲れ及び視覚障害をもたらし、また長期では眼、腎臓及び関節の如き器官の損傷をもたらし得る。皮下注射がインスリンを投与する最も普通の方法であるが、吸入インスリンだけでなく、経口製剤が臨床試験で試験されている。迅速作用インスリン類似体が開発されており、これらは注射部位から一層直ぐに吸収され、それ故、食後に必要とされるインスリンの丸塊レベルを供給することを目的とする、皮下注射される迅速ヒトインスリンよりも速く作用する。その他のインスリン類似体−所謂、長期作用インスリン（例えば、グラルギンインスリン、デテミルインスリン）−が利用でき、これらはその日のインスリンの基礎レベルを供給することを目的として、時間の期間、例えば、８〜24時間にわたって徐々に放出される。

【0003】

２型糖尿病は高頻度の合併症のために余命の減少と関連した次第に流行している疾患である。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、２型糖尿病は現在工業化世界で成人発症視力低下、腎不全、及び切断の最も頻繁な原因である。加えて、２型糖尿病の存在が心血管疾患のリスクの２〜５倍の増大と関連している。
長期の疾患後に、２型糖尿病の殆どの患者が最終的に経口治療に失敗し、毎日の注射及び多くの毎日のグルコース測定を必要としてインスリン依存性になるであろう。
UKPDS (英国有望糖尿病研究) はメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療が通常の治療と較べて血糖調節の制限された改善 (HbA1c の差約0.9%) のみをもたらすことを実証した。加えて、集中治療中の患者でさえも、アーム血糖調節が経時でかなり劣化し、これがβ-細胞機能の劣化の原因であった。しかしながら、ベータ細胞機能のこの劣化にもかかわらず、集中血糖治療は短期（６年）の微小血管の利益及び長期（15年）の大血管の利益と関連することが重要であった。同様の現象がまた１型真性糖尿病の患者で実証され、例えば、血糖調節及び合併症試験(DCCT)では、6.5 年の研究中の通常の治療と集中治療グループの間のメジアンHbA1cの差（約1.9 ％）が微小血管合併症の有意な相対的リスク減少をもたらし、一方、大血管利益が、例えば、EDIC（糖尿病介入及び合併症の疫学）研究で報告されたように、DCCTの11年後に観察され、この場合、別の患者と較べての一人の患者における10％の相対的HbA1c減少が心血管合併症についての0.80の危険比と関連していた。血糖調節のこのような確かな長期効果にもかかわらず、２型糖尿病又は1型糖尿病の多くの患者が、長期効力、寛容性及び既存の坑高血糖治療薬の投与の不便さにおける一部の制限のために、不適に治療されたままである。

【0004】

治療（例えば、初回もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは併用）組み合わせ療法）に通常使用される経口坑糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
治療の失敗の高い発生率が２型糖尿病又は１型糖尿病の患者における長期高血糖症関連合併症又は慢性損傷（微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、又は心血管合併症を含む）の高い比率の重大な一因であり得る。
それ故、血糖調節、疾患軽減特性並びに心血管罹患率及び死亡率の減少に関して良好な効力を有すると同時に改善された安全性プロフィールを示す方法、薬物及び医薬組成物についての満たされない医療上の要望がある。
SGLT2 インヒビターは２型糖尿病の患者の治療又は血糖調節の改善のために開発されている薬剤の新規クラスに相当する。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体がSGLT2 インヒビターとして従来技術、例えば、WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940に記載されている。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は尿の糖排泄の誘導物質、及び糖尿病の治療における薬物として提案されている。

【0005】

グルコースの腎臓濾過及び再摂取は、その他のメカニズムの中でも、定常状態血漿グルコース濃度に寄与し、それ故、坑糖尿病標的として利用できる。腎臓の上皮細胞を横切る濾過されたグルコースの再摂取はナトリウム勾配に沿った細管中の刷子縁膜に位置されるナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)により進行する。それらの発現パタンだけでなく、それらの物理化学的性質を異にする少なくとも３種のSGLTイソ型がある。SGLT2 は専ら腎臓中で発現され、一方、SGLT1 は更に腸、結腸、骨格筋及び心筋のようなその他の組織中で発現される。SGLT3 は輸送機能を有しない腸の間質細胞中のグルコースセンサーであることがわかった。潜在的に、その他の関連するが、未だ特性決定されていない遺伝子が、腎臓のグルコース再摂取に更に寄与し得る。正常血糖下で、グルコースが腎臓中のSGLTにより完全に再吸収され、一方、腎臓の再摂取能は10mMより高いグルコース濃度で飽和され、グルコース尿を生じる（それ故、“真性糖尿病”）。この閾値濃度はSGLT2 抑制により減少し得る。SGLT抑制が糸球体濾過液から血液へのグルコースの再摂取を部分的に抑制し、血液グルコース濃度の減少及びグルコース尿をもたらすことがSGLT インヒビターフロリジンを用いる実験で示されていた。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は特に真性糖尿病及び真性糖尿病の合併症の、代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は１型真性糖尿病の患者の治療のための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更なる目的はこれを要する患者、特に１型又は２型真性糖尿病患者の血糖調節を改善するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は患者の血糖調節を改善するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は患者に投与されるインスリンの効力の期間を延長するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は患者に必要とされるインスリン用量を減少するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、又は遅延するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は真性糖尿病、特に１型又は２型真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、進行を遅くし、遅延し、又は治療するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更なる目的はそれを要する患者の体重を減少し、又は体重の増加を予防もしくは軽減するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は代謝障害、特に真性糖尿病、耐糖能異常 (IGT) 、空腹時血糖異常 (IFG)、及び／又は高血糖の治療に高い効力を有する新規医薬組成物（これらは良好〜非常に良好な薬理学的性質及び／又は薬物速度論的性質及び／又は物理化学的性質を有する）を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び以下の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の範囲内で、SGLT2 インヒビター及びインスリンの組み合わせがインスリン又はSGLT2 インヒビター単独を使用する治療と較べて一層高い血液グルコース低下をもたらすことが今驚くべきことにわかった。こうして、或るレベルの基準線血液グルコースを得るために、インスリンの用量がSGLT2 インヒビターとインスリンの組み合わせを使用することにより減少し得る。更に、インスリンの投与後の時間の期間におけるSGLT2 インヒビターの投与がインスリン単独の投与と較べて血液グルコースの低下を延長することが驚くべきことにわかった。
それ故、SGLT2 とインスリンの組み合わせが代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療し、特に患者の血糖調節を改善するのに有利に使用し得る。これは１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、真性糖尿病の合併症及び近隣の症状の治療及び予防における新しい治療可能性を拓く。
それ故、第一の局面において、本発明は
(a) SGLT2 インヒビター、及び
(b) インスリン
を含む医薬組成物を提供する。

【0008】

本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とする患者の真性糖尿病の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするインスリンによる治療が必要とされる場合の患者の真性糖尿病の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とする患者の１型真性糖尿病の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とする患者の低血糖を治療し、予防し、又はそのリスクを低減するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病の足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害及び血管再狭窄からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。特に、糖尿病性腎症の一つ以上の特徴、例えば、過潅流、タンパク尿及びアルブミン尿が治療され、それらの進行が遅くされ、又はそれらの発症が遅延もしくは予防されるかもしれない。“組織虚血”という用語は特に糖尿病性大血管症、糖尿病性微小血管症、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍を含む。“微小血管疾患及び大血管疾患”及び“微小血管合併症及び大血管合併症”という用語はこの出願で互換可能に使用される。

【0009】

本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の２型真性糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高血糖、食後の高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病及び膵のう胞性繊維症に関連する糖尿病からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物はまた耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群と関連する疾患又は症状に関して有益な疾患軽減特性を有し得る。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延又は反転するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物の使用により、これを要する患者の血糖調節の改善が得られ、また増大された血糖レベルと関連し、又はそれにより生じられるこれらの症状及び／又は疾患が治療し得る。

【0010】

本発明の医薬組成物の投与により、かつSGLT2 インヒビターの活性のために、過剰の血液グルコースレベルが脂肪のような不溶性貯蔵形態に変換されないが、患者の尿により排泄される。SGLT2 インヒビターを使用する動物モデルにおいて、脂肪の損失が観察された体重の損失の大半を説明し、一方、生体の水又はタンパク質含量の有意な変化が観察されないことがわかる。それ故、体重の獲得のないこともしくは少ない獲得又は更には体重の減少がその結果である。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、或いは体重及び／又は体脂肪の減少を促進するための方法が提供される。
本発明の組み合わせ又は医薬組成物の投与により、異所性脂肪（特に肝臓の）の異常な蓄積が軽減又は抑制し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とするこれを要する患者の異所性脂肪（特に肝臓の）の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延又は治療するための方法が提供される。肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状は特に一般の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝又は毒性脂肪肝からなる群から選ばれる。
その結果として、本発明の別の局面はSGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者のインスリン感受性を維持し、かつ／又は改善するため、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は治療するための方法を提供する。

【0011】

本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とするこれを要する患者の移植後に新たに発症する糖尿病 (NODAT)及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS)を予防し、その進行を遅くし、遅延、又は治療するための方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とするこれを要する患者のNODAT 及び／又はPTMS関連合併症（微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含む）を予防し、遅延し、又は軽減するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の膵のう胞性繊維症と関連する糖尿病を予防し、その進行を遅くし、遅延、又は治療するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物は患者の血清全尿酸塩レベルの低下を促進し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の高尿酸血及び高尿酸血関連症状、例えば、痛風、高血圧及び腎不全を治療するための方法が提供される。
医薬組成物の投与はグルコースの尿排泄を増大する。浸透性排泄及び水放出のこの増大並びに尿酸塩レベルの低下は腎臓結石の治療又は予防として有益である。それ故、本発明の更なる局面において、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の腎臓結石を治療又は予防するための方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の低ナトリウム血、水貯留及び水中毒を治療するための方法が提供される。本発明の医薬組成物の投与により、腎臓に作用してこれらの疾患及び障害と関連する水貯留及び電解質インバランスを反転することにより低ナトリウム血、水貯留及び水中毒の作用を反転することが可能であるかもしれない。

【0012】

本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビターをインスリンと、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の
−真性糖尿病を治療し、
−インスリンによる治療が必要とされる、真性糖尿病を治療し、
−１型真性糖尿病を治療し、
−低血糖を治療し、予防し、又はそのリスクを低減し、
−真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、高血糖、食後の高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群及び妊娠糖尿病からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少し、又は
−耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転し、又は
−真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中及び末梢動脈閉塞疾患からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進し、又は
−異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防し、
−移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS) を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減し、
−膵のう胞性繊維症と関連する糖尿病を治療し、
−高尿酸血及び高尿酸血関連症状を治療し、
−腎臓結石を治療又は予防し、
−低ナトリウム血を治療するための薬物の製造のためのSGLT2 インヒビターの使用が提供される。

【0013】

本発明の別の局面によれば、インスリンをSGLT2 インヒビターと、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とするこれを要する患者の
−真性糖尿病を治療し、
−インスリンによる治療が必要とされる、真性糖尿病を治療し、
−１型真性糖尿病を治療し、
−低血糖を治療し、予防し、又はそのリスクを低減し、
−真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、高血糖、食後の高血糖、過剰体重、肥満及び代謝症候群からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少し、又は
−耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転し、又は
−真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中及び末梢動脈閉塞疾患からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進し、又は
−肝脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するための薬物の製造のためのインスリンの使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に記載される治療方法及び予防方法のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用が提供される。

【0014】

定義
本発明の医薬組成物の“活性成分”という用語は本発明のSGLT2 インヒビター及び／又は長期作用インスリンを意味する。
ヒト患者の“体格指数”又は“BMI ”という用語は身長（メートル）の自乗により割られた体重（キログラム）と定義され、その結果、BMI はkg/m²の単位を有する。
“過剰体重”という用語は個体が25 kg/m² より大きく、かつ30 kg/m² 未満のBMI を有する症状と定義される。“過剰体重”及び“前肥満”という用語は互換可能に使用される。
“肥満”という用語は個体が30 kg/m² 以上のBMI を有する症状と定義される。WHO 定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化されてもよい：“クラスＩ肥満”という用語はBMI が30 kg/m² 以上であるが、35 kg/m² より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMI が35 kg/m² 以上であるが、40 kg/m² より低い症状であり、“クラスIII 肥満”という用語はBMI が40 kg/m²以上である症状である。
“内臓肥満”という用語は男性で1.0 以上のウェスト対ヒップ比また女性で0.8 以上のその比が測定される症状と定義される。それはインスリン耐性及び前糖尿病の発生のリスクを特定する。
“腹部肥満”という用語はウェスト周囲が男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94cmより大きい症状と通常定義される。日本民族又は日本人患者に関して、腹部肥満は男性で85cm以上、また女性で90cm以上のウェスト周囲と定義されるかもしれない（例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照のこと）。
“正常血糖”という用語は被験者が70 mg/dL (3.89 ミリモル/L) より大きく、かつ100 mg/dL (5.6 ミリモル/L)未満の正常な範囲内の空腹時血液グルコース濃度を有する状態と定義される。“空腹時”という用語は医療用語として通常の意味を有する。
“高血糖”という用語は被験者が100 mg/dL (5.6 ミリモル/L) より大きい、正常な範囲より上の空腹時血液グルコース濃度を有する症状と定義される。“空腹時”という用語は医療用語として通常の意味を有する。
“低血糖”という用語は被験者が正常な範囲より下、特に70 mg/dL (3.89ミリモル/L) 又は更には60mg/dlより下の血液グルコース濃度を有する症状と定義される。

【0015】

“食後の高血糖”という用語は被験者が200 mg/dL (11.11 ミリモル/L)より大きい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。
“空腹時血糖異常”即ち“IFG ”という用語は被験者が100 〜125 mg/dl (即ち5.6 〜6.9 ミリモル/l) 、特に110 mg/dLより大きく、かつ126 mg/dI (7.00 ミリモル/L) 未満の範囲の空腹時血液グルコース濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する症状と定義される。“正常な空腹時グルコース”を有する被験者は100 mg/dlより小さく、即ち5.6 ミリモル/lより小さい空腹時グルコース濃度を有する。
“耐糖能異常”即ち“IGT ”という用語は被験者が140 mg/dI (7.78 ミリモル/L) より大きく、かつ200 mg/dL (11.11 ミリモル/L) 未満の食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能異常、即ち食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度は空腹後にグルコース75gを摂取した後２時間の血漿1dL当りのグルコースのmg数で血糖レベルとして測定し得る。“正常な耐糖能”を有する被験者は140 mg/dI (7.8 ミリモル/L)より小さい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する。
“高インスリン血症”という用語は正常血糖を有し、又は有しないで、インスリン耐性を有する被験者が、正常よりも高い空腹時又は食後の血清又は血漿インスリン濃度を有する症状と定義され、インスリン耐性を有しないやせた個体が1.0 未満（男性につき）又は0.8 未満（女性につき）のウェスト対ヒップ比を有する。

【0016】

“インスリン感作”、“インスリン耐性改善”又は“インスリン耐性低下”という用語は同義であり、互換可能に使用される。
“インスリン耐性”という用語はグルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態と定義される(Ford ESら, JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン耐性の測定方法は正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン対グルコースの比が組み合わされたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が調べられたバックグラウンド集団の25％より下である場合に、インスリン耐性があるとわかる (WHO 定義)。クランプ試験よりもかなり労力の少ないのが所謂最小モデルであり、この場合、静脈内耐糖能試験中に、血液中のインスリン濃度及びグルコース濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される。この方法では、肝臓インスリン耐性と末梢インスリン耐性を区別することができない。
更に、インスリン耐性、治療に対するインスリン耐性の患者の応答、インスリン感受性及び高インスリン血は“インスリン耐性についてのホメオスタシスモデル分析 (HOMA-IR)” スコア、インスリン耐性の信頼できるインジケーターを分析することにより定量されてもよい (Katsuki Aら, Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。更に、インスリン感受性についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) の測定方法及び正常血糖クランプ研究が参考にされる。加えて、血漿アジポネクチンレベルがインスリン感受性の潜在的な代用物として監視し得る。ホメオスタシス分析モデル (HOMA)-IR スコアによるインスリン耐性の推定が下記の式で計算される (Galvin Pら, Diabet Med 1992;9:921-8)。
HOMA-IR = [空腹時血清インスリン (μU/mL)] x [空腹時血漿グルコース(ミリモル/L)/22.5]
一般に、その他のパラメーターがインスリン耐性を分析するために毎日の臨床慣例で使用される。例えば、患者のトリグリセリド濃度が使用されることが好ましい。何とならば、増大されたトリグリセリドレベルがインスリン耐性の存在と有意に相関関係があるからである。

【0017】

IGT もしくはIFG 又は２型糖尿病の発生についての素質を有する患者は高インスリン血とともに正常血糖を有するものであり、定義により、インスリン耐性である。インスリン耐性を有する典型的な患者は通常過剰体重又は肥満であるが、これは常にそうであるとは限らない。インスリン耐性が検出し得る場合、これは前糖尿病の存在の特に強い指示である。こうして、グルコースホメオスタシスを維持するために、ヒトはこれが臨床症候を生じないで、健康なヒトの例えば2-3 倍高い内在性インスリン生成を有するかもしれない。
膵臓ベータ細胞の機能を調べる方法はインスリン感受性、高インスリン血又はインスリン耐性に関する上記方法と同様である。ベータ細胞機能の改善は、例えば、ベータ細胞機能についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口耐糖能試験もしくは食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を測定することにより、又は頻繁にサンプリングされる静脈内耐糖能試験後に高血糖クランプ研究及び／又は最小モデリング (Stumvoll ら, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)を使用することにより測定し得る。
“前糖尿病”という用語は個体が２型糖尿病の発生の素質があるとされる症状である。前糖尿病は100 mg/dL 以上の高い正常範囲内の空腹時血液グルコース(J. B. Meigs, ら. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 及び空腹時高インスリン血 (上昇した血漿インスリン濃度) を有する個体を含むために耐糖能異常の定義を拡大する。前糖尿病を重大な健康脅威と同定するための科学的かつ医療の基礎が米国糖尿病協会及び国立糖尿病学会により共同発行された“２型糖尿病の予防又は遅延”と題するPosition Statement 並びにDigestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749)にレイアウトされている。
おそらくインスリン耐性を有する個体は下記の特性の二つ以上を有するものである： 1)過剰体重又は肥満、2)高血圧、3)高脂血症、4) IGTもしくはIFG 又は２型糖尿病の診断と関連する一つ以上の第一級。インスリン耐性はこれらの個体でHOMA-IR スコアを計算することにより確認し得る。本発明の目的のために、インスリン耐性は個体が4.0より大きいHOMA-IR スコア又は研究所が行なうグルコースアッセイ及びインスリンアッセイについて特定される正常の上限より上のHOMA-IR スコアを有する臨床的症状と定義される。

【0018】

“１型糖尿病”という用語は被験者が、膵臓ベータ細胞についての自己免疫又はインスリンの存在下で、125 mg/dL (6.94 ミリモル/L) より大きい空腹時血糖又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75g が、膵臓ベータ細胞についての自己免疫又はインスリンの存在下で、空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL 当りグルコース200mg (11.1 ミリモル/l) を超えるであろう。耐糖能試験では、グルコース75g が10-12時間の空腹後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前及びその摂取の１時間後及び２時間後に記録される。膵臓ベータ細胞についての自己免疫の存在は循環膵島細胞自己抗体[“1A型真性糖尿病”] 、即ち、GAD65 [グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65] 、ICA [膵島細胞細胞質] 、IA-2 [チロシンホスファターゼ様タンパク質IA-2の細胞質内ドメイン]、ZnT8 [亜鉛トランスポーター-8] 又は坑-インスリン; 或いは典型的な循環自己抗体の存在なしの自己免疫のその他の徴候 [1B型糖尿病]の少なくとも一つの検出（即ち、膵臓のバイオプシー又はイメージングにより検出されるような）により観察し得る。典型的には、遺伝的素因が存在する (例えば、HLA 、INS VNTR及びPTPN22) が、これは常にそうであるとは限らない。

【0019】

“２型糖尿病”という用語は被験者が125 mg/dL (6.94 ミリモル/L) より大きい空腹時血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。血液グルコース値の測定はルーチン医療分析における標準の操作である。耐糖能試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75g が空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL 当りグルコース200mg (11.1 ミリモル/l) を超えるであろう。耐糖能試験では、グルコース75g が10-12時間の空腹後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前及びその摂取の１時間後及び２時間後に記録される。健康な被験者では、グルコース摂取前の血糖レベルが血漿1dL 当り60〜110mgであり、グルコース摂取１時間後に1dL 当り200mg未満であり、また２時間後に1dL 当り140mg未満であろう。２時間後に、その値が140 〜200mgである場合、これが耐糖能異常と見なされる。
“後期２型真性糖尿病”という用語は二次薬物失敗、インスリン治療についての指示並びに微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、又は心臓冠動脈疾患(CHD) への進行を有する患者を含む。
“HbA1c”という用語はヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリケーションの産物を表す。その測定は当業者に公知である。真性糖尿病の治療のモニタリングでは、HbA1c 値が格別重要である。その生成は実質的に血糖レベル及び赤血球の寿命に依存するので、“血糖記憶”の意味のHbA1c が先の4-6 週の平均血糖レベルを反映する。HbA1c 値が集中糖尿病治療により一貫して良く調節される（すなわち、サンプル中の全ヘモグロビンの6.5％未満）糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害に対し有意に良く保護されている。例えば、メトホルミンそれ自体は1.0-1.5 ％のオーダの糖尿病のHbA1c 値の平均の改善を達成する。HbA1C 値のこの低下は全ての糖尿病でHbA1c 6.5％未満、好ましくは６％未満の所望の目標範囲を達成するのに充分ではない。

【0020】

本発明の範囲内の“不十分な血糖調節”又は“不適当な血糖調節”という用語は患者が6.5％より上、特に7.0％より上、更に好ましくは7.5％より上、特に８％より上のHbA1c 値を示す症状を意味する。
“代謝症候群”（また“症候群Ｘ”（代謝障害の状況で使用される場合）と称され、また“代謝異常症候群”と称される）はインスリン耐性である基本的な特徴と複合の症候群である (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol 2002;156:1070-7) 。ATP III/NCEP ガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497) によれば、代謝症候群の診断は下記のリスク因子の三つ以上が存在する場合になされる。
1.男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94 cm より大きいウェスト周囲と定義され、又は日本民族もしくは日本人の患者に関して男性で85 cm 以上、また女性で90 cm 以上のウェスト周囲と定義される、腹部肥満;
2. 150 mg/dL以上のトリグリセリド
3.男性で< 40 mg/dL 未満のHDL-コレステロール
4. 130/85 mm Hg 以上の血圧(SBP ≧ 130 又はDBP ≧ 85)
5. 110 mg/dL以上の空腹時血液グルコース
NCEP 定義が実証されていた (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7) 。血液中のトリグリセリド及びHDL コレステロールがまた医療分析における標準方法により測定でき、例えば、Thomas L (編集者): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。

【0021】

普通に使用される定義によれば、高血圧は収縮期血圧 (SBP)が140 mm Hg の値を超え、また拡張期血圧 (DBP)が90 mm Hgの値を超える場合に診断される。患者が顕著な糖尿病を患っている場合、収縮期血圧が130mm Hgより下のレベルに低下され、拡張期血圧が80 mm Hgより下に低下されることが現在推奨される。
NODAT （移植後に新たに発症した糖尿病）及びPTMS（移植後の代謝症候群）の定義は２型糖尿病についての米国糖尿病協会診断基準の定義、並びに代謝症候群についての、International Diabetes Federation (IDF) 及びAmerican Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Instituteの定義にほぼ従う。NODAT 及び／又はPTMSは微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、並びに死亡の増大されたリスクと関連する。幾つかの前兆となるもの（移植時の高年齢、男性、移植前の体格指数、移植前の糖尿病、及び免疫低下を含む）がNODAT 及び／又はPTMSに関する潜在的なリスク因子として同定されていた。
“妊娠糖尿病”（妊娠の糖尿病）という用語は妊娠中に発生し、通常出産直後に再度停止する糖尿病の形態を表す。妊娠糖尿病は妊娠の24週〜28週の間に行なわれるスクリーニング試験により診断される。それは通常血糖レベルがグルコース溶液50 gの投与の１時間後に測定される簡単な試験である。この１時間のレベルが140 mg/dl より上である場合に、妊娠糖尿病が疑われる。最終確認が、例えば、グルコース75 gを用いる、標準耐糖能試験により得られてもよい。
“高尿酸血”という用語は高い血清全尿酸塩レベルの症状を表す。ヒト血液中で、3.6 mg/dL (約214 μモル/L) 〜8.3 mg/dL (約494 μモル/L) の尿酸濃度が米国医療協会により正常と考えられている。高い血清全尿酸塩レベル、又は高尿酸血は、しばしば幾つかの疾患と関連する。例えば、高い血清全尿酸塩レベルは痛風として知られている関節の関節炎の型をもたらし得る。痛風は血流中の全尿酸塩レベルの上昇した濃度のために関節、腱及び周囲の組織の関節軟骨上の尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積により生じた症状である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積がこれらの組織の炎症反応を誘発する。尿中の尿酸の飽和レベルは尿酸又は尿酸塩が腎臓中で結晶化する場合に腎臓結石生成をもたらし得る。更に、高い血清全尿酸塩レベルはしばしば所謂代謝症候群（心血管疾患及び高血圧を含む）と関連する。

【0022】

“低ナトリウム血”という用語はナトリウムの欠乏とともに、又はそれのない水のポジチブバランスの症状を表し、これは血漿ナトリウムが135 mml/L のレベルより下になる場合に認められる。低ナトリウム血は水を過剰消費する個体で隔離中に生じ得る症状であるが、更にしばしば低ナトリウム血は水の減少された排泄をもたらす薬物又はその他の基礎となる医療症状の合併症である。低ナトリウム血は水中毒をもたらすことがあり、これは細胞外の液体の正常な張度が過剰の水の貯留のために安全限界を下回る場合に生じる。水中毒は脳機能の潜在的に致死性の乱れである。水中毒の典型的な徴候として、悪心、嘔吐、頭痛及び倦怠感が挙げられる。
本発明の範囲内の“SGLT2 インヒビター”という用語は、ナトリウム-グルコース輸送体２(SGLT2)、特にヒトSGLT2 に対する抑制効果を示す化合物、特に、グルコピラノシル-誘導体、即ち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC50として測定される hSGLT2に対する抑制効果は好ましくは1000 nM より下、更に好ましくは100 nMより下、最も好ましくは50 nM より下である。SGLT2 インヒビターのIC50値は通常0.01nMより上、又は更には0.1nM以上である。hSGLT2に対する抑制効果は文献で知られており、特に出願WO 2005/092877又はWO 2007/093610 (23/24頁)（これらが参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法により測定し得る。“SGLT2 インヒビター”という用語はまたこれらのあらゆる医薬上許される塩、これらの水和物及び溶媒和物（夫々の結晶性形態を含む）を含む。
本発明の範囲内の“インスリン”という用語は患者、特にヒトの治療に使用されるインスリン及びインスリン類似体に関するものであり、これらは通常のインスリン、ヒトインスリン、インスリン誘導体、亜鉛インスリン及びインスリン類似体（特にヒトの治療に使用されるような、改善された放出プロフィールを有するこれらの製剤を含む）を含む。本発明の範囲内の“インスリン”という用語は下記の型のインスリンをカバーする：
−迅速作用インスリン、
−短期作用インスリン、
−中間作用インスリン、
−長期作用インスリン、
及びこれらの混合物、例えば、短期作用インスリン又は迅速作用インスリンと長期作用インスリンの混合物。本発明の範囲内の“インスリン”という用語は注射、注入（ポンプを含む）、吸入、経口、経皮又はその他の投与の経路により患者に投与されるインスリンをカバーする。
“治療”という用語は特に顕著な形態で、前記症状を既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の或る期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用し得る。
“予防措置”、及び“予防”という用語は互換可能に使用され、前記症状を発生する恐れのある患者の措置を含み、こうして前記恐れを軽減する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1a】SGLT2 インヒビター、インスリングラルギン及びこれらの組み合わせの投与後のラットの血液グルコースラインを示す。

【図1b】SGLT2 インヒビター、インスリングラルギン及びこれらの組み合わせの投与後のラットの血液グルコースラインを示す。

【図2a】低用量のインスリングラルギン、高容量のインスリングラルギン及びSGLT2 インヒビターと低用量のインスリングラルギンの組み合わせの投与後のラットの血液グルコースラインを示す。

【図2b】低用量のインスリングラルギン、高容量のインスリングラルギン及びSGLT2 インヒビターと低用量のインスリングラルギンの組み合わせの投与後のラットの血液グルコースラインを示す。

【図3】インスリングラルギンの投与及び120 分後のSGLT2 インヒビターの共投与後のラットの血液グルコースラインを示す。

【図4】インスリン放出スティックの移植後並びに単独及び移植片に加えてのSGLT2 インヒビターの投与後の体脂肪率についての効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明の局面、特に医薬組成物、方法及び使用は、SGLT2 インヒビター及びインスリンに関する。本発明の方法及び使用において、第三の坑糖尿病薬が必要により投与されてもよく、即ち、SGLT2 インヒビター及びインスリンが第三の坑糖尿病薬を用いないで、又は第三の坑糖尿病薬と組み合わせて投与される。
SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン及び式 (I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、又は前記SGLT2 インヒビターの一種のプロドラッグからなる群G1から選ばれることが好ましい。

【0025】

【化1】

【0026】

式中、R¹はCl、メチル又はシアノを表し、R²はＨ、メチル、メトキシ又はヒドロキシを表し、かつR³はエチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表す。
式 (I)の化合物及びそれらの合成の方法が、例えば、下記の特許出願に記載されている：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033 、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。
式 (I)の上記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体において、置換基の下記の定義が好ましい。
R¹がクロロ又はシアノ、特にクロロを表すことが好ましい。
R²がＨを表すことが好ましい。
R³がエチル、シクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は (S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが好ましい。R³がシクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが更に好ましい。R³がエチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが最も好ましい。
式 (I)の好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が化合物 (I.1)〜(I.11)の群から選ばれる。

【0027】

【化2】

【0028】

本発明の実施態様によれば、SGLT2 インヒビターが前記式(I) の化合物からなる群G1a から選ばれる。群G1a が式 (I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体（これらは化合物 (I.6)、 (I.7)、 (I.8)、(I.9) 及び(I.11)から選ばれる）からなることが更に好ましい。群G1a のSGLT2 インヒビターの好ましい例は化合物 (I.9)である。
本発明の別の実施態様によれば、SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、イプラグリフロジン及びトフォグリフロジンからなる群から選ばれる。
本発明によれば、先にリストされたSGLT2 インヒビター（式(I) のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体を含む）の定義はまたそれらの水和物、溶媒和物及び多形形態、並びにこれらのプロドラッグを含むことが理解されるべきである。好ましい化合物 (I.7)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2007/028814 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.8)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2006/117360 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.9)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2006/117359 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.11)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2008/049923 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。これらの結晶性形態はSGLT2 インヒビターの良好な生物学的利用能を可能にする良好な溶解特性を有する。更に、結晶性形態は物理化学的に安定であり、こうして医薬組成物の良好な貯蔵寿命安定性を与える。
本明細書に使用される“ダパグリフロジン”という用語はダパグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO 03/099836に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態が、例えば、特許出願WO 2008/116179及びWO 2008/002824に記載されている。
本明細書に使用される“カナグリフロジン”という用語はカナグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表し、下記の構造を有する。

【0029】

【化3】

【0030】

その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO 2005/012326及びWO 2009/035969に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態が、例えば、特許出願WO 2008/069327 に記載されている。
本明細書に使用される“アチグリフロジン”という用語はアチグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表し、下記の構造を有する。

【0031】

【化4】

【0032】

その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO 2004/007517に記載されている。
本明細書に使用される“イプラグリフロジン”という用語はイプラグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表し、下記の構造を有する。

【化5】

【0033】

その化合物及びその合成方法が、例えば、WO 2004/080990、WO 2005/012326及びWO 2007/114475に記載されている。
本明細書に使用される“トフォグリフロジン”という用語はトフォグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表し、下記の構造を有する。

【0034】

【化6】

【0035】

その化合物及びその合成方法が、例えば、WO 2007/140191及びWO 2008/013280に記載されている。
本明細書に使用される“レモグリフロジン”という用語はレモグリフロジン及びレモグリフロジンのプロドラッグ、特にレモグリフロジンエタボネート（これらの水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その合成の方法が、例えば、特許出願EP 1213296及びEP 1354888に記載されている。
本明細書に使用される“セルグリフロジン”という用語はセルグリフロジン及びセルグリフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボネート（これらの水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その製造の方法が、例えば、特許出願EP 1344780及びEP 1489089に記載されている。
疑いを避けるために、特定SGLT2 インヒビターと関連して先に引用された先の書類の夫々の開示が参考として本明細書にそのまま特別に含まれる。

【0036】

本発明の局面、特に医薬組成物、方法及び使用は、インスリンに関するものであり、これは通常のインスリン、ヒトインスリン、インスリン誘導体、亜鉛インスリン及びインスリン類似体（特にヒトの治療に使用されるような、改善された放出プロフィールを有するこれらの製剤を含む）を含む。インスリンは
−迅速作用インスリン、
−短期作用インスリン、
−中間作用インスリン、
−長期作用インスリン、
及びこれらの混合物からなる群から選ばれてもよい。
インスリンの混合物は短期作用インスリン又は迅速作用インスリンと長期作用インスリンの混合物を含んでもよい。例えば、このような混合物がアクトラファン／ミクスタード又はノボミックスとして市販されている。
本発明の範囲内の“インスリン”という用語は先に、また後に記載されるようなインスリンをカバーし、これらは注射、好ましくは皮下注射、注入（ポンプを含む）、吸入又はその他の投与の経路により患者に投与される。吸入により投与されるインスリンは、例えば、エクスベラ（ファイザー）、AIR （リリィ）及びAER （ノボ・ノルディスク）である。

【0037】

迅速作用インスリンは通常約５〜15分以内に血液グルコースを低下し始め、約３〜４時間にわたって有効である。迅速作用インスリンの例はインスリンアスパルト、インスリンリスプロ及びインスリングルリシンである。インスリンリスプロは商品名フマログ及びリプロログとして市販されている。インスリンアスパルトは商品名ノボログ及びノボラピッドとして市販されている。インスリングルリシンは商品名アピドラとして市販されている。
短期作用インスリンは通常約30分以内に血液グルコースを低下し始め、約５〜８時間にわたって有効である。例はレギュラーインスリン又はヒトインスリンである。
中間作用インスリンは通常約１〜３時間以内に血液グルコースを低下し始め、約16〜24時間にわたって有効である。例はNPH インスリン（またフムリンＮとして知られている）、ノボリンＮ、ノボリンNPH 及びイソファンインスリンである。別の例はレントインスリン、例えば、セミレント又はモノタードである。
長期作用インスリンは通常１〜６時間以内に血液グルコースを低下し始め、約24時間まで、又は更には32時間まで、もしくはそれを越えて有効である。長期作用インスリンは通常連続レベルのインスリン活性を与え（24-36 時間までにわたって）、通常約8-12時間（時折それより長い）後に最高の強さで（平らな作用プロフィールで）作用する。長期作用インスリンは通常朝又は就寝前に投与される。長期作用インスリンの例として、インスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク（これらはインスリン類似体である）、及びウルトラレントインスリン（これは遅い吸収のために製剤化されたレギュラーヒトインスリンである）が挙げられるが、これらに限定されない。長期作用インスリンは食事とは反対の基礎インスリン要求を与えるのに適している（例えば、高血糖を調節するため）。長期作用インスリンは典型的には毎日２回又は１回から週３回〜週１回（超長期作用インスリン）までの範囲で投与されてもよい。インスリングラルギンは、例えば、商品名ランタスとして市販されている。インスリンデテミルは、例えば、商品名レベミルとして市販されている。

【0038】

一実施態様において、本発明の長期作用インスリンは基礎インスリン治療に使用され、基礎放出プロフィールを有する当業界で知られているあらゆるインスリンを表す。基礎放出プロフィールは製剤から患者の全身循環へのインスリンの放出の速度論的な、量及び速度を表す。経時の患者の平均血漿インスリンレベルのグラフで、基礎放出プロフィールは典型的には最小ピークを有し（しばしば“無ピークプロフィール”又は“平らなプロフィール”と称される）、時間の延長された期間にわたってインスリンを徐々に、かつ連続的に放出する。
更なる実施態様において、長期作用インスリンはヒトインスリンのアシル化誘導体である。アシル化インスリン誘導体は親油性基が位置B29 のリシン残基に結合されているようなものであってもよい。市販品はLys^B29(N^ε-テトラデカノイル) des(B30) ヒトインスリン (インスリンデテミル) を含むレベミル(R) である。別の例はN^εB29-(N^α-(ω-カルボキシペンタデカノイル)-L-γ-グルタミル) des(B30) ヒトインスリン (インスリンデグルデク) である。
更なる実施態様において、長期作用インスリンはＢ鎖のＣ末端に結合されたArg の如き正に荷電されたアミノ酸を含むこのようなものである。市販品はGly^A21、Arg^B31、Arg^B32ヒトインスリンを含むランタス(R) (インスリングラルギン)である。
本発明の一実施態様によれば、インスリンが長期作用インスリンからなる群から選ばれる。
別の実施態様によれば、インスリンが以下に記載される長期作用インスリン (L1)〜 (L7)からなる群G2から選ばれる。
(L1): インスリングラルギン
インスリングラルギン (サノフィ-アベンチスによりランタス(R) として市販される)は１日１回の皮下投与について認可され、市販される。インスリングラルギンは24時間の期間にわたって比較的一定のグルコース低下活性を与え、１日のいずれかの時点で投与されてもよいが、それが毎日同じ時点で投与されることを条件とする。

【0039】

(L2): インスリンデテミル
インスリンデテミル (ノボ・ノルディスクによりレベミル(R) として市販される)は１日２回又は１日１回の皮下投与（好ましくは夕食と共に、又は就寝時に）について認可され、市販される。
(L3): インスリンデグルデク
インスリンデグルデク (NN1250) は24時間より大きい作用の期間を有する中性の、可溶性の超長期作用インスリンである。デグルデクは非常に平らな、予測可能かつ円滑な作用プロフィールを有する。それは毎日１回以下（例えば、週３回）の皮下投与について意図されている。
(L4): インスリンPEG 化(PEGylated) リスプロ
特にWO 2009/152128 (その開示が本明細書に含まれる)に開示されたような高分子量ポリ（エチレングリコール）誘導体でPEG 化されたインスリンリスプロ、例えば、式P-[(A)-(B)]のPEG 化インスリンリスプロ化合物、又はその医薬上許される塩［式中、ＡはインスリンリスプロのＡ鎖であり、ＢはインスリンリスプロのＢ鎖であり、かつＰは約17,5 kDaから約40 kDaまでの範囲の分子量を有するPEG であり、かつＡとＢは適当に架橋され、かつＰはＢの28位にあるリシンのエプシロン-アミノ基にウレタン共有結合により結合されている］
(L5): アミド化インスリングラルギン
WO 2008/006496又はWO 2008/006496 (これらの開示が本明細書に含まれる)に開示されているような特にGly^A21、Arg^B31、Arg^B32-NH₂ ヒトインスリンの形態のアミド化インスリングラルギン(インスリングラルギンアミド、即ち、インスリングラルギンのＢ鎖のＣ末端がアミド化されている)
(L6):
Lys^B29(N^ε-リトコリル -γ-Glu) des(B30) ヒトインスリン又はN^εB29-ω-カルボキシペンタデカノイル-γ-アミノ-ブタノイル des(B30)ヒトインスリン
(L7):
WO 2009/087082 (その開示が本明細書に含まれる)に開示されたようなアミド化インスリン誘導体、特に請求項14から選ばれたもの、又はWO 2009/087081 (その開示が本明細書に含まれる)に開示されたようなアミド化インスリン誘導体、特に請求項16から選ばれたもの。

【0040】

群G2の好ましい員はL1、L2及びL3、特にインスリングラルギンである。
長期作用インスリン類似体は典型的には食物摂取が起こらない時に血糖を調節するために１型糖尿病患者、２型糖尿病患者又は成人で発症する潜在性自己免疫糖尿病(LADA)患者に基本的坑糖尿病治療薬として与えられる。上記のように、この型のインスリンは36時間までにわたって連続レベルのインスリン活性を与える。長期作用インスリンは約8-12時間後に最高の強さで作用する。それらの利点のために、これらのインスリン類似体による治療は有益な効果、例えば、それ程ではない低血糖、それ程ではない体重獲得又は一層良好な代謝調節をもたらし、おそらくそれ程ではない後期糖尿病合併症、例えば、眼、腎臓又は足の問題及び心筋梗塞、卒中又は死亡をもたらし得る。
本発明によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与することを特徴とする先に、また後に記載される疾患及び症状に関して患者を治療するための方法が提供される。前記疾患及び症状として、特に真性糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、インスリンによる治療を要する疾患、インスリンによる治療を要する症状が挙げられる。本発明の一実施態様によれば、インスリンが基礎インスリン療法の一部である。

【0041】

基礎インスリン療法という用語は一種以上のインスリンが患者に投与される療法に関するものであり、その結果、経時の患者の平均血漿インスリンレベルのグラフで、基礎放出プロフィールが典型的には最小ピーク（しばしば“無ピークプロフィール”又は“平らなプロフィール”と称される）を有し、時間の延長された期間にわたって徐々に、かつ連続的にインスリンを放出する。一実施態様によれば、基礎インスリン療法が患者への長期作用インスリンの投与を含む。別の実施態様によれば、基礎インスリン療法が時間の延長された期間、例えば、12もしくは24時間又はそれ以上にわたって所望の患者の平均血漿インスリンレベルを得るために、例えば、ポンプによる、注入により患者へのインスリン、特に迅速作用又は短期作用インスリン（ヒトインスリンを含む）の投与を含む。
それ故、本発明の一実施態様によれば、患者が基礎インスリン療法を受け、加えて、SGLT2 インヒビターが患者に投与されることを特徴とする患者の真性糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病及びインスリンによる治療を要する疾患又は症状からなる群から選ばれた疾患又は症状の治療方法が提供される。
この実施態様の一局面によれば、患者が基礎インスリン療法を受け、この場合、長期作用インスリンが患者に投与される。例えば、長期作用インスリンが注射、例えば、皮下注射により投与される。SGLT2 インヒビターが経口投与されることが好ましい。この局面によれば、長期作用インスリン及びSGLT2 インヒビターが組み合わせて、又は交互に、即ち、同時に、又は異なる時点で投与される。例えば、長期作用インスリンが患者に毎日１回又は２回、好ましくは１回投与される。例えば、SGLT2 インヒビターが患者に毎日１回又は２回、好ましくは１回投与される。
この実施態様の別の局面によれば、患者が基礎インスリン療法を受け、この場合、インスリンが注入、例えば、ポンプにより患者に投与される。この局面によれば、インスリンが迅速作用又は短期作用インスリン、例えば、ヒトインスリンであってもよい。SGLT2 インヒビターが経口投与されることが好ましい。この局面によれば、インスリン及びSGLT2 インヒビターが組み合わせて、又は交互に、即ち、同時に、又は異なる時点で投与される。例えば、インスリンが患者にポンプ注入により毎日数回投与され、この場合、時間及び用量が或る範囲の血漿インスリンレベルを得るために選ばれる。例えば、SGLT2 インヒビターが患者に毎日１回又は２回、好ましくは１回投与される。

【0042】

本発明の別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物、方法及び使用が更に更なる坑糖尿病薬を含む。
更なる坑糖尿病薬はビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、アルファ-グルコシダーゼのインヒビター、GLP-1 類似体、DPP-4 インヒビター及びアミリン類似体からなる群G3（前記薬剤の医薬上許される塩を含む）から選ばれる。以下に、第三の坑糖尿病薬に関する好ましい実施態様が記載される。
群G3はビグアニドを含む。グアニドの例はメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンである。好ましいビグアニドはメトホルミンである。
本明細書に使用される“メトホルミン”という用語はメトホルミン又はその医薬上許される塩、例えば、塩酸塩、メトホルミン (2:1)フマル酸塩、及びメトホルミン (2:1) コハク酸塩、臭化水素酸塩、p-クロロフェノキシ酢酸塩又はエンボン酸塩、並びに一塩基性及び二塩基性カルボン酸のその他の既知のメトホルミン塩を表す。本発明に使用されるメトホルミンがメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
群G3はチアゾリジンジオンを含む。チアゾリジンジオン (TZD)の例はピオグリタゾン及びロシグリタゾンである。
本明細書に使用される“ピオグリタゾン”という用語はピオグリタゾン（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体を含む）、又はその医薬上許される塩、例えば、塩酸塩を表す。
本明細書に使用される“ロシグリタゾン”という用語はロシグリタゾン（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体を含む）、又はその医薬上許される塩、例えば、マレイン酸塩を表す。

【0043】

群G3はスルホニル尿素を含む。スルホニル尿素の例はグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソキセピド及びグリクラジドである。好ましいスルホニル尿素はトルブタミド、グリキドン、グリベンクラミド、グリピジド及びグリメピリド、特にグリベンクラミド、グリピジド及びグリメピリドである。
本明細書に使用される群“グリベンクラミド”、“グリメピリド”、“グリキドン”、“グリボルヌリド”、“グリクラジド”、“グリソキセピド”、“トルブタミド”及び“グリピジド”の夫々の用語は夫々の活性薬物又はその医薬上許される塩を表す。
群G3はグリニドを含む。グリニドの例はナテグリニド、レパグリニド及びミチグリニドである。
本明細書に使用される“ナテグリニド”という用語はナテグリニド（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体を含む）、又はその医薬上許される塩及びエステルを表す。
本明細書に使用される“レパグリニド”という用語はレパグリニド（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体を含む）、又はその医薬上許される塩及びエステルを表す。
群G3はアルファ-グルコシダーゼのインヒビターを含む。アルファ-グルコシダーゼのインヒビターの例はアカルボース、ボグリボース及びミグリトールである。
本明細書に使用される群“アカルボース”、“ボグリボース”及び“ミグリトール”の夫々の用語は夫々の活性薬物又はその医薬上許される塩を表す。
群G3はGLP-1 類似体のインヒビターを含む。GLP-1 類似体の例はエキセナチド及びリラグルチドである。
本明細書に使用される群“エキセナチド”及び“リラグルチド”の夫々の用語は夫々の活性薬物又はその医薬上許される塩を表す。
群G3はDPP-4 のインヒビターを含む。DPP-4 インヒビターの例はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン（これらの医薬上許される塩、これらの水和物及び溶媒和物を含む）である。
群G3はアミリン類似体を含む。アミリン類似体の例はプラムリンチド（その医薬上許される塩、これらの水和物及び溶媒和物を含む）である。例えば、プラムリンチド酢酸塩が商品名シムリンとして市販されている。
実施態様によれば、本発明の医薬組成物、方法及び使用がSGLT2 インヒビターとインスリンの組み合わせ（これは表１中のエントリーによる下位の実施態様E1〜E36 の群から選ばれることが好ましい）に関する。
表１

【0044】

【表1】

【0045】

表１にリストされた本発明の組み合わせの中で、エントリーE27 〜E39 の組み合わせが更に一層好ましい。
更なる実施態様によれば、本発明の医薬組成物、方法及び使用がSGLT2 インヒビターとインスリンの組み合わせ（これは更に更なる坑糖尿病薬を含む）に関する。好ましい下位の実施態様は表２中のエントリーF1〜F72 から選ばれる。
表２

【0046】

【表2】

【0047】

本発明のSGLT2 インヒビターとインスリンの組み合わせは、特に以下に記載される患者で、SGLT2 インヒビター又はインスリン単独を使用する単一療法、例えば、長期作用インスリン、例えば、インスリングラルギンの単一療法と較べて、血糖調節を有意に改善する。更に、本発明のSGLT2 インヒビターとインスリンの組み合わせは前記インスリンの単一療法、例えば、長期作用インスリン、例えば、インスリングラルギンの単一療法と較べてインスリンの用量の減少を可能にする。インスリンの用量の減少により、前記インスリンを使用する療法と関連する副作用が予防又は軽減し得る。用量減少は特にインスリンにより生じる副作用に関して、そうしないと一種以上の活性成分の高用量を使用する療法で副作用を潜在的に患う患者に有益である。それ故、本発明の医薬組成物だけでなく、方法は副作用をそれ程示さず、それにより療法を一層寛容性にし、かつ治療による患者コンプライアンスを改善する。加えて、例えば、ポンプによる注入による、長期作用インスリン又は短期作用もしくは迅速作用インスリン（ヒトインスリンを含む）による基礎インスリン療法における、インスリンの効力が、SGLT-2 インヒビターとの組み合わせ治療により延長し得る。それ故、インスリンの二つの適用、例えば、皮下注射又はポンプによる注入の間の時間間隔が延長し得る。例えば、本発明の長期作用インスリンとSGLT2 インヒビターを使用する組み合わせ療法において、長期作用インスリンの用量、SGLT2 インヒビターの用量、長期作用インスリンの二つの適用の間の時間間隔並びに長期作用インスリン及びSGLT2 インヒビターの適用の間の時間間隔は良好な血糖調節が所定の時間期間、特に24時間にわたって患者に与えられるように選ばれる。

【0048】

本発明が治療又は予防を要する患者に関する場合、それは主としてヒトの治療及び予防に関するが、医薬組成物はまた哺乳類の獣医療にも使用されてもよい。本発明の範囲において、“患者”という用語は成人（18才以上の年齢）、青年期のヒト（10〜17才の年齢）及び幼児（6-9 才の年齢）をカバーする。
更に、本発明の方法及び／又は使用は下記の症状の一つ、二つ又はそれ以上を示すこれらの患者に有利に適用し得る：
(a) １型真性糖尿病、
(b) インスリンによる治療の必要、
(c) 成人で発症する潜在性自己免疫糖尿病(LADA)。
更に、本発明の方法及び／又は使用はインスリン、例えば、インスリングラルギン又はデテミルインスリンで治療され、又は治療されるべきであるこれらの患者、特に１型真性糖尿病と診断され、かつ下記の症状（このような症状を発生する恐れを含む）の一つ、二つ又はそれ以上を示す患者に有利に適用可能である：
(e) 低血糖エピソード、
(f) 高血糖エピソード、
(g) 心臓又は脳の合併症、
(h) 網膜症、特に増殖性網膜症、
(i) 注射部位反応、例えば、皮膚又は皮下組織の疾患。

【0049】

前記のように、本発明の医薬組成物の投与により、特にその中のSGLT2 インヒビターの高いSGLT2 抑制活性に鑑みて、過剰の血液グルコースが患者の尿により排泄され、その結果、体重獲得のそれ程ではないこと又は全くないこと或いは更には体重の減少が生じ得る。それ故、本発明の治療又は予防は過剰体重及び肥満、特にクラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII 肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群から選ばれた症状の一つ以上と診断されるこのような治療又は予防を要するこれらの患者に有利に適している。加えて、本発明の治療又は予防は体重増加が禁忌されるこれらの患者に有利に適している。例えば、第三の坑糖尿病薬の投与による、療法における体重増加作用が、それにより軽減され、又は更には回避され得る。
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、先に、また後に特定されるSGLT2 インヒビター及びインスリンを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性、代謝症候群及び／又は１型真性糖尿病もしくは２型真性糖尿病と診断されるこれを要する患者で血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、及び／又は食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1c を減少するための方法が提供される。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、１型又は２型真性糖尿病の患者、特に成人患者でダイエット及び運動の補助として血糖調節を改善するための方法が提供される。

【0050】

本発明の医薬組成物を使用することにより、血糖調節の改善が特にインスリンによる治療にもかかわらず、例えば、最大の推奨又は寛容される用量のインスリンによる単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節を有するこれらの患者でさえも得られることがわかる。
更に、本発明の医薬組成物、方法及び使用は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 肥満 (クラスＩ、II及び／又はIII 肥満を含む) 、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(b) 150 mg/dL以上のトリグリセリド血液レベル、
(c) 女性患者で40 mg/dL 未満、また男性患者で50 mg/dL 未満のHDL-コレステロール血液レベル、
(d) 130 mm Hg 以上の収縮期血圧及び85 mm Hg以上の拡張期血圧、
(e) 110 mg/dL以上の空腹時血液グルコースレベル。
耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群と診断された患者は心血管疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、心不全、血栓塞栓イベントを発生するという増大された恐れの問題があると推定される。本発明の血糖調節は心血管リスクの低減をもたらし得る。
更に、本発明の医薬組成物、方法及び使用は器官移植後の患者、特に下記の条件の一つ以上を有すると診断されるこれらの患者の治療に特に適している。
(a) 高年齢、特に50才より上、
(b) 男性、
(c) 過剰体重、肥満（クラスＩ、II及び／又はIII 肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(d) 移植前の糖尿病、
(e) 免疫抑制療法。

【0051】

更に、本発明の医薬組成物、方法及び使用は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 低ナトリウム血、特に慢性低ナトリウム血、
(b) 水中毒、
(c) 水貯留、
(d) 135 ミリモル/L未満の血漿ナトリウム濃度。
更に、本発明の医薬組成物、方法及び使用は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 高い血清尿酸レベル、特に6.0 mg/dL (357 μモル/L) より大、
(b) 痛風関節炎、特に再発痛風関節炎の履歴、
(c) 腎臓結石、特に再発腎臓結石、
(d) 腎臓結石形成の高い傾向。
本発明の医薬組成物は、特にSGLT2 インヒビターのために、良好な安全性プロフィールを示す。それ故、本発明の治療はインスリンの用量の減少が推奨されるこれらの患者に有利である。
本発明の医薬組成物は先に、また以下に記載される疾患及び／又は症状の長期治療又は予防、特に１型真性糖尿病又は２型真性糖尿病の患者の長期血糖調節に特に適している。
先に、また以下に使用される“長期”という用語は12週より長く、好ましくは25週より長く、更に好ましくは１年より長い時間の期間内の患者の治療又は患者への投与を示す。
それ故、本発明の特に好ましい実施態様は１型真性糖尿病の患者の血糖調節の改善、特に長期改善のための治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
それ故、本発明の特に好ましい実施態様は２型真性糖尿病の患者、特に後期２型真性糖尿病の患者、特に過剰体重、肥満（クラスＩ、クラスII及び／又はクラスIII 肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満と更に診断された患者の血糖調節の改善、特に長期改善のための、治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。

【0052】

特にことわらない限り、本発明の組み合わせ療法は第一選択治療、第二選択治療もしくは第三選択治療、又は初期もしくは併用療法或いは置換療法を表し得る。
一実施態様によれば、SGLT2 インヒビター及びインスリンそして必要により更なる坑糖尿病薬が組み合わせて、即ち、同時に、例えば、一つの単一製剤もしくは二つの別々の製剤もしくは投薬形態中で、又は交互に、例えば、連続して二つもしくは三つの別々の製剤もしくは投薬形態中で投与される。それ故、一種の組み合わせパートナー、即ちSGLT2 インヒビター又はインスリンの投与が、その他の組み合わせパートナーの投与の前、同時、又は後であってもよい。一実施態様において、本発明の組み合わせ療法について、SGLT2 インヒビター及びインスリンが異なる製剤又は異なる投薬形態中で投与される。別の実施態様において、本発明の組み合わせ療法について、SGLT2 インヒビター及びインスリンが同じ製剤又は同じ投薬形態中で投与される。
それ故、本発明の実施態様によれば、
a)本明細書に特定されたSGLT2 インヒビター、及び
b)本明細書に特定されたインスリン、
そして、必要により、一種以上の医薬上許される担体及び／又は希釈剤
を含む医薬組成物又は一定用量の組み合わせが提供される。
本発明の範囲内で、SGLT2 インヒビターは経口又は注射、好ましくは経口により投与されることが好ましい。インスリンは注射、好ましくは皮下注射、又は、例えば、ポンプによる注入により投与されることが好ましい。投与のその他の形態が可能であり、以下に記載される。必要により投与されてもよいその他の坑糖尿病薬は経口投与されることが好ましい。この場合、SGLT2 インヒビター及びその他の坑糖尿病薬が一緒に一つの投薬形態又は別々の投薬形態中に含まれてもよい。
それ故、別の実施態様によれば、本発明が
a)本明細書に特定されたSGLT2 インヒビター、そして、必要により、
b)本明細書に特定されたインスリン、
そして、必要により、一種以上の医薬上許される担体及び／又は希釈剤
を含む、全身使用、特に注射又は注入、例えば、皮下注射又はポンプによる注入による投与のための医薬組成物、送出系又は装置を提供する。

【0053】

患者に投与され、また本発明の治療又は予防における使用に必要とされるSGLT2 及びインスリンそして必要により更なる坑糖尿病薬の量は投与の経路、治療又は予防が必要とされる症状の性質及び重度、患者の年齢、体重及び状態、同時の薬物により変化し、最終的に担当医師の判断にあることが認められるであろう。しかしながら、一般に、本発明のSGLT2 インヒビター、インスリンそして必要により更なる坑糖尿病薬は組み合わせて、かつ／又は交互のそれらの投与により治療すべき患者の血糖調節が改善されるのに充分な量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
高尿酸血又は高尿酸血関連症状の治療のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで高尿酸血を治療するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
腎臓結石の治療又は予防のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで腎臓結石を治療又は予防するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
低ナトリウム血及び関連症状の治療のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで低ナトリウム血又は関連症状を治療するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
以下に、本発明の医薬組成物及び方法並びに使用において使用されるSGLT2 インヒビター、インスリンそして必要により更なる坑糖尿病薬の量の好ましい範囲が記載される。これらの範囲は成人患者、特に、例えば、ほぼ70kgの体重のヒトに関して１日当り投与される量を表し、毎日１回又は２回の投与に関して、また投与のその他の経路に関して、また患者の年齢に関して適応し得る。用量及び量の範囲は個々の活性部分について計算される。有利には、本発明の組み合わせ療法は単一療法で使用され、又は通常の治療薬中に使用される個々のSGLT2 インヒビター、個々のインスリン及び／又は必要により個々の更なる坑糖尿病薬の一層低い用量を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な不利な副作用を回避する。

【0054】

一般に、本発明の医薬組成物、方法及び使用におけるSGLT2 インヒビターの量は前記SGLT2 インヒビターを使用する単一療法について通常推奨される量の1/5 から1/1 までの範囲であることが好ましい。
SGLT2 インヒビターの好ましい用量範囲は１日当り0.5 mgから200 mgまで、更に好ましくは1 mgから100 mgまで、最も好ましくは1 mgから50 mg までの範囲である。経口投与が好ましい。それ故、医薬組成物は前記量、特に1 mgから50 mg まで、又は1 mgから25 mg までを含んでもよい。特別な有効成分含量（例えば、錠剤又はカプセル当り）は、例えば、式 (I)の化合物、特に化合物(I.9) 、又はダパグリフロジン1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 又は50 mg である。活性成分の適用は１日１回、２回又は３回、好ましくは１日１回起こってもよい。
一般に、本発明の医薬組成物、方法及び使用におけるインスリンの量は前記長期作用インスリンを使用する単一療法について通常推奨される量の1/5 から1/1 までの範囲であることが好ましい。
インスリンは典型的には、例えば、毎日２回、毎日１回から週１回の注射の範囲の皮下注射により投与される。インスリンの好適な用量及び投薬形態は当業者により決められてもよい。血液グルコースモニタリングがインスリン療法を受ける全ての患者で必須である。長期作用インスリンの用量は治療に対する応答及び血糖調節の獲得に従って個々に示されるであろう。用量は典型的には10〜70単位／日の範囲である。WHO によれば、インスリンの特定された毎日の用量は40単位である。通常、長期作用インスリンは毎日１回、朝又は晩に与えられる。SGLT-2 インヒビターはこれらの時点のいずれかで投与し得る。１型糖尿病患者は通常、基礎インスリン、例えば、長期作用インスリン、及び迅速作用インスリンを含む毎日複数の注射養生法で治療されるであろう。１型糖尿病の典型的な毎日のインスリン要求はベータ細胞機能、年齢、体重、肉体活動の程度、食事及び飲料に応じて、40から60単位である。典型的には合計の毎日のインスリン要求の約40-60%が、例えば、長期作用インスリンで基礎インスリンとして与えられるであろう。

【0055】

例えば、インスリングラルギン（ランタス）は毎日１回皮下投与される。ランタスは１日中のいずれかの時点で投与されてもよいが、毎日同じ時点で投与される。ランタスの用量は臨床応答に基づいて個々に示される。現在インスリンで治療されていない２型糖尿病の患者におけるランタスの典型的な開始用量は毎日１回、10単位、又は0.2 U/kgであり、これはその後に患者の必要に調節されるべきである。１型糖尿病患者は通常基礎インスリン及び迅速作用インスリンを含む毎日複数の注射養生法で治療されるであろう。１型糖尿病における典型的な毎日のインスリン要求はベータ細胞機能、年齢、体重、肉体活動の程度、食事及び飲料に応じて、40から60単位である。典型的には合計の毎日のインスリン要求の約40-60%が基礎インスリンとして与えられるであろう。ランタスが使用される場合、２型糖尿病と同じ投薬についての原理が１型糖尿病で適用される。またここで、インスリン用量の滴定が臨床応答に基づいて必要とされる。
インスリンデテミル（レベミル）は毎日１回又は２回皮下投与される。毎日１回レベミルで治療される患者について、その用量が夕食とともに、又は就寝時に投与されることが好ましい。毎日２回の投薬を必要とする患者について、晩の用量が夕食とともに、就寝時に、又は朝の投薬の12時間後に投与し得る。レベミルの用量は臨床応答に基づいて個々に示される。経口坑糖尿病薬で不適切に調節される２型糖尿病のインスリンナイーブ患者について、レベミルは毎日１回の晩の0.1 〜0.2 単位の用量又は毎日１回もしくは２回の10単位で開始されるべきであり、その用量は血糖目標を得るように調節されるべきである。１型糖尿病では、患者が通常基礎インスリン及び迅速作用インスリンを含む毎日複数の注射養生法で治療されるであろう。１型糖尿病における典型的な毎日のインスリン要求はベータ細胞機能、年齢、体重、肉体活動の程度、食事及び飲料に応じて、40-60 単位である。典型的には合計の毎日のインスリン要求の約40-60%が基礎インスリンとして与えられるであろう。レベミルが使用される場合、２型糖尿病と同じ投薬についての原理が１型糖尿病で適用される。またここで、インスリン用量の滴定が臨床応答に基づいて必要とされる。

【0056】

更に、長期作用インスリン類似体、例えば、インスリンデグルデク及び基礎インスリンリスプロがU-100 の最終製剤で開発され、投薬が１型糖尿病及び２型糖尿病の両方で、これらのインスリンについて同様に個々に適応されるであろう。
SGLT-2 インヒビター及びインスリンが更なる坑糖尿病薬と組み合わされる場合には、更なる坑糖尿病薬の用量は前記更なる坑糖尿病薬を使用する単一療法に通常推奨される用量の1/5 から1/1 までの範囲であることが好ましい。単一療法と較べて個々の更なる坑糖尿病薬の低用量を使用することはこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避又は最小にし得る。
好ましい更なる坑糖尿病薬としてのメトホルミンに関してメトホルミンは通常約100 mgから500 mgまで、もしくは200 mgから850 mgまで (１日1-3 回) 、又は１日１回、２回もしくは３回、約300 mgから1000 mg まで、或いは１日１回もしくは２回、約100 mgから1000 mg まで、もしくは好ましくは500 mgから1000 mg まで、又は１日１回、約500 mgから2000 mg までの用量の遅延放出メトホルミンの種々の投薬養生法を使用して毎日約500 mgから2000 mg 〜3000 mg まで変化する用量で与えられる。特別な有効成分含量はメトホルミン塩酸塩250, 500, 625, 750, 850 及び1000 mg であってもよい。
10〜16才の年齢の小人について、メトホルミンの推奨開始用量は毎日１回与えられる500 mgである。この用量が適切な結果を生じ得ない場合、その用量が毎日２回500 mgに増加されてもよい。更なる増加が分けられた投薬（例えば、２回又は３回に分けられた投薬）で与えられる、週500 mgから2000 mg の毎日の最大用量への増分でなされてもよい。メトホルミンは吐気を減少するために食物とともに投与されてもよい。
好ましい更なる坑糖尿病薬としてのピオグリタゾンに関して、ピオグリタゾンの用量は通常１日１回、約1-10 mg 、15 mg 、30 mg 、又は45 mg である。
好ましい更なる坑糖尿病薬としてのリナグリプチンに関して、リナグリプチンの用量は通常１日１回、約1-10 mg 、例えば、1, 2.5, 5 又は10 mg である。

【0057】

本発明の方法及び使用において、SGLT2 インヒビター及びインスリンは組み合わせて、又は交互に投与される。“組み合わせての投与”という用語は活性成分が同時に、即ち、同時に、又は実質的に同時に投与されることを意味する。“交互の投与”という用語は最初に２種の活性成分の一種、即ち、SGLT2 インヒビター又はインスリンが投与され、或る時間の期間後にその他の活性成分、即ち、インスリン又はSGLT2 インヒビターが投与され、即ち、両方の活性成分が逐次投与されることを意味する。第一の活性成分と第二の活性成分の投与の間の時間の期間は１分から12時間までの範囲であってもよい。組み合わせ又は交互である投与は毎日１回、２回、３回又は４回、好ましくは毎日１回又は２回であってもよい。
別々の、又は多くの投薬形態として、好ましくはパーツのキットとして存在する医薬組成物が、患者の個々の治療上の要望に柔軟に適するために組み合わせ療法に有益である。
第一の実施態様によれば、好ましいパーツのキットは
(a) SGLT2 インヒビター及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第一の封じ込め、及び
(b) インスリン及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第二の封じ込め
を含む。

【0058】

本発明の第二の実施態様によれば、好ましいパーツのキットが
(a) SGLT2 インヒビター及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第一の封じ込め、及び
(b) インスリン及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第二の封じ込め、並びに
(c) 更なる坑糖尿病薬（例えば、メトホルミン、ピオグリタゾン又はリナグリプチン）及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第三の封じ込め
を含む。
第三の実施態様によれば、好ましいパーツのキットが
(a) SGLT2 インヒビター及び更なる坑糖尿病薬並びに少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第一の封じ込め、及び
(b) インスリン及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第二の封じ込め
を含む。
本発明の更なる局面は本発明の別々の投薬形態として存在する医薬組成物及びその別々の投薬形態が組み合わせて、又は交互に投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む製造である。

【0059】

第一の実施態様によれば、製造が (a) 本発明のSGLT2 インヒビターを含む医薬組成物及び(b) 薬物が本発明のインスリンを含む薬物又は本発明のインスリン及び更なる坑糖尿病薬の両方を含む薬物と、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与されてもよく、又は投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む。
第二の実施態様によれば、製造が(a) 本発明のインスリンを含む医薬組成物及び(b) 薬物が本発明のSGLT2 インヒビターを含む薬物又は本発明のSGLT2 インヒビター及び更なる坑糖尿病薬の両方を含む薬物と、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与されてもよく、又は投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む。
第三の実施態様によれば、製造が(a) 本発明のSGLT2 インヒビター及び更なる坑糖尿病薬を含む医薬組成物及び(b) 薬物が本発明のインスリンを含む薬物と、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与されてもよく、又は投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む。
本発明の医薬組成物の所望の用量が都合良くは毎日１回又は適当な間隔で投与される分けられた用量として、例えば、１日当り２回、３回もしくはそれ以上の投薬として提供されてもよい。
医薬組成物は液体形態もしくは固体形態で投与の経口経路、非経口（皮下を含む）経路又はその他の経路のために製剤化されてもよい。SGLT2 インヒビターの経口投与が好ましい。製剤は、適当な場合には、別個の投薬単位で都合良く提供されてもよく、医薬の業界で公知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法が活性成分を液体担体もしくは微細な固体担体又はその両方のような一種以上の医薬上許される担体と混在させる工程を含み、次いで、必要により、製品を所望の製剤に成形する工程を含む。SGLT2 インヒビター化合物 (I.9)を含む医薬組成物の例がWO 2010/092126に記載されている。SGLT2 インヒビター化合物 (I.9)及びリナグリプチンを含む医薬組成物の例がWO 2010/092124 に記載されている。
医薬組成物は溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、顆粒、微細な顆粒、粉末、カプセル、カプレット、軟質カプセル、ピル、経口溶液、シロップ、乾燥シロップ、噛み砕き可能な錠剤、トローチ、発泡錠剤、ドロップ、速く溶解する錠剤、経口の速く分散する錠剤等の形態で製剤化されてもよい。SGLT2 インヒビターの医薬組成物が錠剤の形態であることが好ましい。
医薬組成物及び投薬形態は一種以上の医薬上許される担体を含むことが好ましい。好ましい担体は製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で“許される”必要がある。医薬上許される担体の例は当業者に知られている。

【0060】

本発明の医薬組成物はまた非経口投与（例えば、注射、例えば、巨丸剤注射又は連続注入による）のために製剤化されてもよく、単位投薬形態でアンプル、前充填シリンジ、小容積注入容器中で、又は添加された防腐剤を含む多投薬容器中で提供されてもよい。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの如き形態をとってもよく、また製剤化薬剤、例えば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含んでもよい。また、活性成分は使用前の好適なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水による再生のために、無菌固体の無菌分離又は溶液からの凍結乾燥により得られた、粉末形態であってもよい。
本発明のインスリン及び／又はSGLT2 インヒビターの注射可能な製剤（特に皮下使用のための）は既知の製剤化技術に従って、例えば、好適な液体担体（これらは通常注射可能な溶液又は懸濁液を得るために無菌水、そして、必要により、更なる添加剤、例えば、防腐剤、pH調節剤、緩衝剤、等張剤、溶解助剤及び／又は界面活性剤等を含む）を使用して調製されてもよい。加えて、注射可能な製剤は更なる添加剤、例えば、塩、溶解性改質剤又は沈澱剤（これらは一種以上の薬物の放出を遅延する）を含んでもよい。更に加えて、注射可能なインスリン製剤はインスリン安定剤、例えば、亜鉛化合物を含んでもよい。本発明の組み合わせの成分インスリンは注射（好ましくは皮下）又は注入（例えば、ポンプ又は匹敵する送出系を使用する）により投与されることが好ましい。
本発明のSGLT2 インヒビター及び／又は本発明のインスリンの投薬形態、製剤及び投与についての更なる詳細につき、科学文献及び／又は公表された特許書類、特に本明細書に引用されたものが参考にされる。
医薬組成物（又は製剤）は種々の方法で包装されてもよい。一般に、分配のための物品は適当な形態の一種以上の医薬組成物を含む一つ以上の容器を含む。錠剤は典型的には容易な取扱、分配及び貯蔵並びに貯蔵中の環境との延長された接触時の組成物の適当な安定性の保証に適した一次包装で包装される。錠剤のための一次容器はびん又はブリスターパックであってもよい。
注射用の溶液は典型的な好適な提供形態、例えば、バイアル、カートリッジ又は前充填（使い捨て）ペン中で利用でき、これらは更に包装されてもよい。
物品は更にラベル又はパッケージインサートを含んでもよく、これは治療製品の市販のパッケージ中に通例含まれる指示を表し、このような治療製品の使用に関する指示、使用、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含んでもよい。一実施態様において、ラベル又はパッケージインサートは組成物が先に、また後に記載される目的のいずれかのために使用し得ることを示す。

【0061】

本発明の医薬組成物及び方法は２種の活性成分の一種のみを含む医薬組成物及び方法と較べて前記されたこれらの疾患及び症状の治療及び予防に有利な効果を示す。追加の有利な効果は、例えば、効力、有効成分含量、投薬頻度、薬力学的性質、薬物速度論的性質、少ない副作用、便利さ、コンプライアンス等に関して見られるかもしれない。
本発明のSGLT2 インヒビター及びそのプロドラッグの製造方法は当業者に知られている。有利には、本発明の化合物は先に引用された特許出願を含む、文献に記載された合成方法を使用して調製し得る。好ましい製造方法がWO 2006/120208 及びWO 2007/031548に記載されている。好ましい化合物 (I.9)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2006/117359 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。
インスリンに関して、合成の方法が当業者に知られており、科学文献及び／又は公表された特許書類、特に先に引用されたものに記載されたとおりである。
活性成分、特にインスリン及び／又は更なる坑糖尿病薬は、医薬上許される塩の形態で存在してもよい。活性成分又はこれらの医薬上許される塩は溶媒和物、例えば、水和物又はアルコール付加物の形態で存在してもよい。
本発明の範囲内の上記組み合わせ及び方法のいずれかは当業界で知られている動物モデルにより試験し得る。以下に、本発明の医薬組成物及び方法の薬理学上関連する性質を評価するのに適しているin vivo 実験が記載される。
本発明の医薬組成物及び方法はdb/db マウス、ob/ob マウス、Zucker Fatty (fa/fa) ラット又はZucker Diabetic Fatty (ZDF) ラットのような遺伝による高インスリン血又は糖尿病の動物で試験し得る。加えて、それらはストレプトゾトシンで前措置されたHanWistarラット又はSprague Dawley ラットのような実験誘発糖尿病の動物で試験し得る。

【0062】

本発明の組み合わせの血糖調節に関する効果は前記動物モデルで経口耐糖能試験で単独及び組み合わせてのSGLT2 インヒビター及びインスリンの単一投薬後に試験し得る。血液グルコースの時間経過が一夜断食動物で経口グルコース投与後に追跡される。本発明の組み合わせはピークグルコース濃度の低下又はグルコースAUC の低下により測定して夫々の単一治療薬と較べてグルコース変動幅を有意に改善する。加えて、前記動物モデルで単独及び組み合わせてのSGLT2 インヒビター及びインスリンの多投薬後に、血糖調節に関する効果が血液中のHbA1c 値を測定することにより測定し得る。本発明の組み合わせは夫々の単一治療薬と較べてHbA1c を有意に減少する。
SGLT2 インヒビター及びインスリンの一方又は両方の可能な用量減少が前記動物モデルで低用量の組み合わせ及び単一治療薬の血糖調節についての効果により試験し得る。低用量における本発明の組み合わせは偽薬治療と較べて血糖調節を有意に改善し、一方、低用量における単一治療薬は改善しない。
ベータ細胞再生及びネオゲネシスに関する本発明のSGLT2 インヒビター及びインスリンの組み合わせの優れた効果が前記動物モデルで多投薬後に膵臓のインスリン含量の増大を測定することにより、もしくは膵臓の切片の免疫組織化学的染色後に増大されたベータ細胞質量を形態学的分析により測定することにより、又は分離された膵島中の増大されたグルコース刺激インスリン分泌を測定することにより測定し得る。

【実施例】

【0063】

薬理学的実施例
以下の実施例は本発明の組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。
実施例1a：
以下の実施例は夫々の単一治療薬と較べてのSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) 及びインスリン（インスリングラルギン）の組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、ラットを60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。その研究中に、血液グルコースをその研究の開始時に8-9 週の年齢の雄の、３時間断食させたSprague-Dawleyラット (Crl:CD) で４時間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルをランダム化のために尾部採血により得、血液グルコースをインスリン及び／又はSGLT2 インヒビターの投与後の30分、60分、90分そして２時間、３時間、４時間でグルコメーターで測定した。０分の時点で、動物 (グループ当りn = 4-6)にインスリングラルギン又は等張性NaClを皮下注射した。同時に全ての動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビターを含むこのビヒクルを受けた。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を反復測定２方向ANOVA (分散の分析) 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図1aに示す。“化合物Ａ”という用語は10 mg/kgの用量のSGLT2 インヒビター化合物 (I.9)を表す。インスリングラルギンを1.5 IU/ 動物の用量で投与した。“化合物Ａ＋インスリングラルギン”という用語は同じ用量のSGLT2 インヒビター化合物 (I.9)及びインスリングラルギンの組み合わせを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、単一治療薬対組み合わせのｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。投与の４時間後に、SGLT2 インヒビターは血液グルコースを対照に対し19%減少し、インスリングラルギンは27%減少した。両方の治療は対照に対し統計有意差を示さなかった。組み合わせは血液グルコースを対照に対し53% 有意に減少した。組み合わせグループにおける減少された血液グルコースはSGLT2 インヒビター単一治療薬とは有意に異なっていた。

【0064】

実施例1b:
以下の実施例は夫々の単一治療薬と較べてのSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) 及びインスリン（インスリングラルギン）の組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、ラットを60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。その研究中に、血液グルコースをその研究の開始時に8-9 週の年齢の雄の、３時間断食させたSprague-Dawleyラット (Crl:CD) で６時間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルをランダム化のために尾部採血により得、血液グルコースをインスリン及び／又はSGLT2 インヒビターの投与後の30分、60分、90分そして２時間、３時間、４時間、５時間、６時間でグルコメーターで測定した。０分の時点で、動物 (グループ当りn = 4-6)にインスリングラルギン又は等張性NaClを皮下注射した。同時に全ての動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビターを含むこのビヒクルを受けた。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を反復測定２方向ANOVA 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図1bに示す。“化合物Ａ”という用語は10 mg/kgの用量のSGLT2 インヒビター化合物 (I.9)を表す。インスリングラルギンを1.5 IU/ 動物の用量で投与した。“化合物Ａ＋インスリングラルギン”という用語は同じ用量のSGLT2 インヒビター化合物 (I.9)及びインスリングラルギンの組み合わせを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、単一治療薬対組み合わせのｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。投与の６時間後に、SGLT2 インヒビターは血液グルコースを対照に対し13%減少し、インスリングラルギンは22%減少した。両方の治療は対照に対し統計有意差を示さなかった。組み合わせは血液グルコースを対照に対し49% 有意に減少した。組み合わせグループにおける減少された血液グルコースはSGLT2 インヒビター単一治療薬とは有意に異なっていた。

【0065】

実施例2a:
以下の実施例は高用量のインスリン（インスリングラルギン）と較べてのSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) 及び低用量のインスリン（インスリングラルギン）の組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、ラットを60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。その研究中に、血液グルコースをその研究の開始時に8-9 週の年齢の雄の、３時間断食させたSprague-Dawleyラット (Crl:CD) で４時間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルをランダム化のために尾部採血により得、血液グルコースをインスリン単独又はSGLT2 インヒビターと一緒の投与後の30分、60分、90分そして２時間、３時間、４時間でグルコメーターで測定した。０分の時点で、動物 (グループ当りn = 4-6)にインスリングラルギン又は等張性NaClを皮下注射した。同時に全ての動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビターを含むこのビヒクルを受けた。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を反復測定２方向ANOVA 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図2aに示す。インスリングラルギンを1.5 IU/ 動物 (低用量) 又は6 IU/ 動物 (高用量) の用量で投与した。“化合物Ａ＋低用量インスリングラルギン”という用語は10mg/kgの用量のSGLT2 インヒビター及び1.5IU/動物の用量のインスリングラルギンの組み合わせを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、低用量のインスリングラルギン対組み合わせ又は高用量インスリングラルギンのｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。投与の４時間後に、低用量インスリングラルギンは有意差を示さないで血液グルコースを対照に対し27%減少した。組み合わせは血液グルコースを53%減少し、これは47% の減少を有する高用量インスリングラルギンの範囲であった。両方の治療は対照とは有意に異なっていた。

【0066】

実施例2b:
以下の実施例は高用量のインスリン（インスリングラルギン）と較べてのSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) 及び低用量のインスリン（インスリングラルギン）の組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、ラットを60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。その研究中に、血液グルコースをその研究の開始時に8-9 週の年齢の雄の、３時間断食させたSprague-Dawleyラット (Crl:CD) で６時間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルをランダム化のために尾部採血により得、血液グルコースをインスリン単独又はSGLT2 インヒビターと一緒の投与後の30分、60分、90分そして２時間、３時間、４時間、５時間、６時間でグルコメーターで測定した。０分の時点で、動物 (グループ当りn = 4-6)にインスリングラルギン又は等張性NaClを皮下注射した。同時に全ての動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビターを含むこのビヒクルを受けた。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を反復測定２方向ANOVA 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図2bに示す。インスリングラルギンを1.5 IU/ 動物 (低用量) 又は6 IU/ 動物 (高用量) の用量で投与した。“化合物Ａ＋低用量インスリングラルギン”という用語は10mg/kgの用量のSGLT2 インヒビター及び1.5IU/動物の用量のインスリングラルギンの組み合わせを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、低用量のインスリングラルギン対組み合わせ又は高用量インスリングラルギンのｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。投与の６時間後に、低用量インスリングラルギンは統計有意差を示さないで血液グルコースを対照に対し22%減少した。組み合わせは血液グルコースを49%減少し、これは44% の減少を有する高用量インスリングラルギンの範囲であった。両方の治療は対照とは有意に異なっていた。組み合わせグループにおける減少された血液グルコースは高用量インスリングラルギングループに対し統計上の有意差を示さなかった。

【0067】

実施例３:
以下の実施例はインスリン単独と較べてのインスリン（インスリングラルギン）に連続して加えられるSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) の血糖調節についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、ラットを60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。その研究中に、血液グルコースをその研究の開始時に8-9 週の年齢の雄の、断食されなかったSprague-Dawleyラット (Crl:CD) で８時間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルを尾部採血により得、血液グルコースをインスリンの投与後の30分、60分、90分そして２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間でグルコメーターで測定した。０分の時点で、動物にインスリングラルギン(n=10)又は等張性NaCl(n=5)を皮下注射した。120 分の時点で、インスリングラルギン治療マウスを血液グルコースに従ってランダム化し、２グループ（グループ当りn=5）に分けた。動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビターを含むこのビヒクルの経口投与を受けた。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を反復測定２方向ANOVA 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図３に示す。インスリングラルギンを1.5 IU/動物の用量で投与した。“インスリングラルギン/ 化合物Ａ”という用語は1.5 IU/動物の用量のインスリングラルギンと10 mg/kgの用量のSGLT2 インヒビターの組み合わせを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、ビヒクル措置グループ対SGLT2 インヒビターで治療された動物のｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。２時間〜８時間の間の血液グルコースがビヒクル措置マウスと較べた場合に50％有意に減少された。

【0068】

実施例４:
以下の実施例はインスリン（インスリン放出移植体として）単独と較べてのインスリン（インスリン放出移植体として）と組み合わせてのSGLT2 インヒビター (化合物 (I.9)) の体脂肪率についての有益な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルが連邦倫理学委員会により再検討され、政府当局により許可された。研究開始の２週前に、Sprague-Dawleyラット (Crl:CD)を60 mg/kg i.p. の単一用量のストレプトゾトシンで前措置して、１型糖尿病症状に似た実験糖尿病を誘発した。１日２回、動物がビヒクル単独 (0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース) 又はSGLT2 インヒビター(10mg/kg)を含むこのビヒクルの経口投与を受けた。追加のグループでは、１個又は２個のインスリン放出スティックをラットの首に皮下移植した。SGLT2 インヒビターを１個のインスリン移植体なしに、又はそれとともに動物に投与した。27日目に、NMR 技術を使用して体脂肪を測定した。データを平均±S.E.Mとして提示する。統計的比較を１方向ANOVA 続いてグループワイズの比較のためのBonferroni 後試験／非対t-検定により行なった。0.05未満のｐ値を統計有意差を示すと考えた。結果を図４に示す。“化合物Ａ”という用語は10 mg/kg の用量のSGLT2 インヒビターを表す。ｐ値対対照をアステリスクにより示し、１個の移植体対１個の移植体とSGLT2 インヒビターの組み合わせ（“化合物Ａ＋１個の移植体”として表される）を受ける動物のｐ値を十字記号（一つの記号、p < 0.05; 二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）により示す。インスリン放出移植体は対照と較べた場合に体脂肪部分を有意に増大した (1個の移植体: +83%; 2 個の移植体: +72%) 。１個の移植体とSGLT2 インヒビターの組み合わせ（“化合物Ａ＋１個の移植体”として表される）は１個の移植体単独を受けるラットと較べた場合に一層低い体脂肪を有意に示した。

【0069】

実施例５:
本発明の医薬組成物で１型糖尿病の患者を治療することは、グルコース代謝状況の急の改善を生じることに加えて、長期にわたる持続可能な良好な代謝状況に寄与し得る。これはインスリン単独で治療される患者と較べて、長期、例えば、３ヶ月〜１年又は更には１年〜６年にわたって、本発明の医薬組成物で治療されている患者で観察し得る。空腹時グルコース及び／又はHbA1c 値の増大が観察されないが、低血糖イベント率、グルコース変動幅又はインスリン要求の減少が見られる場合には、インスリン単独で治療された患者と較べて治療上の成功の証拠がある。治療上の成功の更なる証拠は最適化インスリン単独で治療される患者と較べて、本発明の医薬組成物で治療された患者の有意に一層小さい比率が、グルコース代謝の状況の劣化（例えば、>6.5% 又は>7% へのHbA1c 値の増加）を受ける場合に得られる。例えば、１型糖尿病の30人の患者（例えば、インスリンポンプを利用し、又は長期作用インスリンを含む治療薬を受ける）による臨床研究が安全性及び効力に関してインスリンの補助としてのSGLT2 インヒビター (特に化合物 (I.9)、例えば、毎日１回、10又は25 mg)の効果を解明し得る。

【図1a】

【図1b】

【図2a】

【図2b】

【図3】

【図4】