特許 6144686 β−Ｃ−アリールグルコシドの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6144686

(24)【登録日】2017年5月19日

(45)【発行日】2017年6月7日

(54)【発明の名称】β−Ｃ−アリールグルコシドの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 309/12 20060101AFI20170529BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20170529BHJP

【ＦＩ】

   C07D309/12

   C07D493/08 B

【請求項の数】39

【全頁数】86

(21)【出願番号】特願2014-539427(P2014-539427)

(86)(22)【出願日】2012年11月7日

(65)【公表番号】特表2014-532690(P2014-532690A)

(43)【公表日】2014年12月8日

(86)【国際出願番号】IB2012002894

(87)【国際公開番号】WO2013068850

(87)【国際公開日】20130516

【審査請求日】2014年8月5日

【審判番号】不服2016-5953(P2016-5953/J1)

【審判請求日】2016年4月21日

(31)【優先権主張番号】61/556,780

(32)【優先日】2011年11月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/661,793

(32)【優先日】2012年6月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514113599

【氏名又は名称】サイノファーム・タイワン・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100129458

【弁理士】

【氏名又は名称】梶田 剛

(72)【発明者】

【氏名】ヘンチキ，ジュリアン・ポール

(72)【発明者】

【氏名】リン，チェン−ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ウー−ピン・ユー

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，チ−ヌン

(72)【発明者】

【氏名】リャオ，ジー−シュン

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，ツン−ユー

【合議体】

【審判長】 井上 雅博

【審判官】 中田 とし子

【審判官】 木村 敏康

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

CAPLUS/STN

REGISTRY/STN

CASREACT/STN

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＶの化合物：

【化1】

を調製する方法であって、
該方法は、前記式ＩＶの化合物を形成するために式ＩＩの化合物：

【化2】

を金属化アリール化合物と接触させることを含み、
式中、Ａｒは以下の基

【化3】

からなる群より選ばれるものであり、
式中、Ｐは、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及び４−メトキシベンジルからなる群から選ばれる保護基であり；
Ｒ^１はそれぞれ水素、又は保護基であり；
Ｒ^２は、水素及びＲ^１と同じ又は異なる保護基からなる群より選ばれ、
該金属化アリール化合物は式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表され、
式中、Ａｒは前記で規定したものであり；
Ｍ^１はＬｉ、Ｍｇ、及びＡｌからなる群より選ばれ；
Ｙ^１は存在しない、あるいはハライド、フェノキシド、アルコキシド、スルホネート、スルフェート、カルボキシレート、カルバニオン、シアニド、及びシアネートからなる群より独立して選ばれる１つ又はそれを超える陰イオンであり；
下付記号ｎは１〜６の整数であり；
下付記号ｐは０〜６の整数であって、かつｎ＋ｐは陰イオンの合計数であり；そして、
該方法は、場合によりルイス酸である式ＡｌＹ^３_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩の存在下で行われ、ここでＹ^３はハライド、フェノレート、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、カルバニオンからなる群より選ばれる、
前記方法。

【請求項2】

式Ｉの化合物：

【化4】

を調製する方法であって、
該方法は、該式Ｉの化合物を形成するために式ＩＩＩの化合物：

【化5】

を式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐの金属化アリール化合物と接触させることを含み、
該方法は、場合によりルイス酸である式ＡｌＹ^３_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩の存在下で行われ、
式中、Ａｒ、Ｍ^１、Ｙ^１、Ｙ^３、ｎ、及びｐは、請求項１で規定したものである、前記方法。

【請求項3】

請求項１に記載の方法であって、式中、Ｒ^１及びＲ^２は保護基であり、該方法はさらにＲ^１及びＲ^２基を式ＩＶの化合物から取り除いて式Ｉの化合物：

【化6】

を生成することを含む、前記方法。

【請求項4】

式Ｖの化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＶの化合物：

【化7】

と、Ｒ^３Ｘとを接触させること、及び、
ｂ）Ｒ^１基を取り除いて式Ｖの化合物：

【化8】

を生成すること、を含み、
式ＩＶ、又はＶ中、Ｒ^１は保護基であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｘは脱離基であり；
Ａｒは以下の基

【化9】

からなる群より選ばれるものであり、
式中、Ｐは、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及び４−メトキシベンジルからなる群から選ばれる保護基であり；
Ｒ^３は、−ＣＯＲ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻、−ＳＯ_２ＯＲ、−ＳＯ_３⁻、−ＰＯ_３^２−、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＣＯ_２ＣＯＲ、−ＣＯ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、又は−ＣＯＮ（Ｒ）_２であり、
Ｒは分岐状又は非分岐状のＣ_１−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、又はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
ＮＨＲ及びＮ（Ｒ）_２部分がアミノ酸基を含むものであり；
該式ＩＶの化合物は、該式ＩＶの化合物を形成するために式ＩＩの化合物：

【化10】

を金属化アリール化合物と接触させることにより調製され、
式ＩＩ中、Ｒ^１は水素又は保護基であり；
Ｒ^２は、水素であり、
該金属化アリール化合物は式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表され、
式中、Ａｒは前記で規定したものであり；
Ｍ^１はＬｉ、Ｍｇ、及びＡｌからなる群より選ばれ；
Ｙ^１は存在しない、あるいはハライド、フェノキシド、アルコキシド、スルホネート、カルボキシレート、スルフェート、カルバニオン、シアニド、及びシアネートからなる群より独立して選ばれる１つ又はそれを超える陰イオンであり；
下付記号ｎは１〜６の整数であり；
下付記号ｐは０〜６の整数であり、かつｎ＋ｐは陰イオンの合計数であり；そして、
該式ＩＩの化合物の金属化アリール化合物との接触は、場合によりルイス酸である式ＡｌＹ^３_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩の存在下で行われ、ここでＹ^３はハライド、フェノレート、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、カルバニオンからなる群より選ばれる、
前記方法。

【請求項5】

請求項１又は４に記載の方法であって、式ＩＶの化合物の調製工程がルイス酸である式ＡｌＹ^３_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩の存在下で行われる、前記方法。

【請求項6】

請求項２に記載の方法であって、式Ｉの化合物の調製工程がルイス酸である式ＡｌＹ^３_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩の存在下で行われる、前記方法。

【請求項7】

請求項１又は４に記載の方法であって、Ｍ^１がＡｌである場合、下付記号ｎは１〜４の数である、前記方法。

【請求項8】

請求項２に記載の方法であって、Ｍ^１がＡｌである場合、下付記号ｎは１〜４の数である、前記方法。

【請求項9】

請求項１又は４に記載の方法であって、式ＩＶの化合物の調製工程が、ルイス塩基添加物の存在下、又はエーテル、又はニトリル、又はそれらの混合物から選ばれるルイス塩基溶媒の存在下で行われることを特徴とする前記方法。

【請求項10】

請求項２に記載の方法であって、式Ｉの化合物の調製工程が、ルイス塩基添加物の存在下、又はエーテル、又はニトリル、又はそれらの混合物から選ばれるルイス塩基溶媒の存在下で行われることを特徴とする前記方法。

【請求項11】

請求項１又は４に記載の方法であって、式ＩＶの化合物の調製工程が立体選択的である、前記方法。

【請求項12】

請求項２に記載の方法であって、式Ｉの化合物の調製工程が立体選択的である、前記方法。

【請求項13】

請求項１又は４に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。

【請求項14】

請求項２に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。

【請求項15】

請求項１又は４に記載の方法であって、式ＡｒＬｉのアリールリチウム化合物又は式ＡｒＭｇＹ^１のアリールグリニャール試薬（式中、Ｙ^１はハライドである）を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。

【請求項16】

請求項２に記載の方法であって、式ＡｒＬｉのアリールリチウム化合物又は式ＡｒＭｇＹ^１のアリールグリニャール試薬（式中、Ｙ^１はハライドである）を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。

【請求項17】

請求項１５又は１６に記載の方法であって、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を析出、結晶化、蒸留又は抽出により精製して、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物を調製する際に形成されるハロゲン化リチウム又はハロゲン化マグネシウム塩副生成物を取り除く、前記方法。

【請求項18】

請求項１３又は１５に記載の方法であって、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物と接触させる前に、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ^２＝Ｈである）を塩基で脱プロトン化する、前記方法。

【請求項19】

請求項１８に記載の方法であって、該塩基は有機リチウム化合物である、前記方法。

【請求項20】

請求項１８に記載の方法であって、該塩基は有機リチウム化合物ｎ−ＢｕＬｉである、前記方法。

【請求項21】

請求項１又は４に記載の方法であって、Ｒ^１及びＲ^２がいずれも保護基であり、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物は式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物である、前記方法。

【請求項22】

請求項１、２又は４に記載の方法であって、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物と、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物との接触は、エーテル、ニトリル、又はハロベンゼン、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中、周囲温度より高い温度で行われる、前記方法。

【請求項23】

請求項２２に記載の方法であって、該周囲温度より高い温度は８０℃〜１８０℃の範囲内である、前記方法。

【請求項24】

請求項１３又は１４に記載の方法であって、Ｙ^１はハライドである、前記方法。

【請求項25】

請求項２４に記載の方法であって、該ハライドはクロリドである、前記方法。

【請求項26】

請求項１３又は１４に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物の、式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物に対するモル比は１：１〜２０：１である、前記方法。

【請求項27】

請求項１３又は１４に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物の、式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物に対するモル比は１．５：１〜１５：１である、前記方法。

【請求項28】

請求項１、２又は４に記載の方法であって、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐで表される金属化アリール化合物は式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物である、前記方法。

【請求項29】

請求項１又は４に記載の方法であって、該式ＩＩの化合物は式ＩＩａのシリル基で保護された化合物

【化11】

であり、
式中、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は独立してアルキル、アルキルオキシ又はアリールである、前記方法。

【請求項30】

請求項２９に記載の方法であって、該シリル保護基ＳｉＲ^５Ｒ^６Ｒ^７は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）、トリイソプロピルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝ｉ−Ｐｒ）、ジエチルイソプロピルシリル（Ｒ^５＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｅｔ）、ジメチルイソプロピルシリル（Ｒ^５＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）、トリエチルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｅｔ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソブチルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^７＝ｉ−Ｂｕ）、又はｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−ＢｕＯ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）からなる群から選ばれる、前記方法。

【請求項31】

請求項３０に記載の方法であって、該シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）である、前記方法。

【請求項32】

請求項３０に記載の方法であって、該シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）である、前記方法。

【請求項33】

請求項１又は４に記載の方法であって、該式ＩＩの化合物は式ＸＩのボロン酸エステル化合物

【化12】

であって、
式中、Ｒはアルキル、アリール、アミノアルキル、又は置換されたホウ素から選ばれる基である、前記方法。

【請求項34】

請求項３３に記載の方法であって、Ｒはアリール基である、前記方法。

【請求項35】

請求項３４に記載の方法であって、アリール基は、式ＸＩＶの化合物

【化13】

を生成するアリール化反応中に、式ＩＩの化合物のＣ１に実質的に転移しない基であり、
式中、Ｒは式ＸＩの化合物のＲと同じであり、
該「実質的に転移しない」は、式ＸＩＶの化合物の、式ＩＶの化合物に対するモル比が１：９以下であることを指すものである、前記方法。

【請求項36】

請求項３３に記載の方法であって、該Ｒは置換ホウ素基である、前記方法。

【請求項37】

請求項１、２又は４に記載の方法であって、さらに未反応の金属化アリール化合物又は副生成物を、未反応の金属化アリール化合物又は副生成物をハロゲン化アリールに変換するためにハロゲン源と接触させる工程を含む、前記方法。

【請求項38】

請求項３７に記載の方法であって、該ハロゲン源は、ヨウ素、ブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及びＮ−ヨードフタルイミド、又はそれらの混合物から選ばれる、前記方法。

【請求項39】

請求項３７に記載の方法であって、未反応の金属化アリール化合物又は副生成物をハロゲン源と接触させる工程を塩化リチウムの存在下で行うものである、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連する出願の参照
[0001]本出願は、２０１１年１１月７日に出願された米国仮出願第６１／５５６，７８０号及び２０１２年６月１９日に出願された米国仮出願第６１／６６１，７９３号の利益を主張するものであり、それぞれの内容は引用によって、それら全文を本明細書に援用する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発でなされた発明の権利に関する記載
[0002]適用なし
「シーケンスリスト」、表、又はコンパクトディスクに書き込まれたコンピュータプログラムリストの補遺への参照
[0003]適用なし

【背景技術】

【0002】

[0004]糖尿病は、高血中グルコース（高血糖）を特徴とする深刻な慢性代謝疾患であり、世界中で何百万人もの人が羅患している。ＳＧＬＴ２は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体タンパク質のことであり、腎臓でのグルコースの再吸収に関与している。腎臓でのグルコースの再吸収のおよそ９０％が、ＳＧＬＴ２の働きによるものである。主にＳＧＬＴ２がグルコースの再吸収に関与していること、及び高グルコースレベルが糖尿病の病因と同定されていることから、ＳＧＬＴ２がＩＩ型糖尿病治療における薬物のターゲットとなっている。ＳＧＬＴ２を選択的に阻害すると、腎臓でのグルコースの再吸収を阻害してグルコースを尿（糖尿）中に排泄することで除去することにより、高血糖を低減することが可能である。

【0003】

[0005]現在、多数のＳＧＬＴ２阻害剤が臨床開発されており、そのうちのかなりの部分がβ−Ｃ−アリールグルコシドである。これらの中で、ブリストル・マイヤーズスクイブ社及びアストラゼネカ社が開発しているダパグリフロジンが最も開発の進んだ段階にあり、２０１１年にその新薬承認申請（ＮＤＡ）が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって審査受理された。

【0004】

[0006]ダパグリフロジンに加えて、他にも多くのβ−Ｃ−アリールグルコシドから誘導された薬剤候補がある。そのほとんどは、アグリコン部分のみが異なっている（すなわち、これら化合物は、Ｃ１がアリール化された中央の１−デオキシ−グルコース環部分を含む）。このことは、それらを新規な合成基盤技術にとって魅力的な対象にする。一つの手順で複数の生成物を供給することが可能であるからである。周知のＳＧＬＴ２阻害性を有し、現在、臨床開発中のβ−Ｃ−アリールグルコシドには、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、及びイプラグリフロジンがある。

【0005】

【化1】

【0006】

[0007]β−Ｃ−アリールグルコシドの調製に用いることが可能な様々な合成方法が査読済み文献及び特許文献で報告されている。本明細書ではこれらの方法を、グルコノラクトン法、金属化グルカール法、グルカールエポキシド法、及びグリコシル脱離基置換法と称して、以下に説明する。

【0007】

[0008]グルコノラクトン法：１９８８年及び１９８９年に、テトラ−Ｏ−ベンジルで保護したグルコノラクトン（グルコースの酸化誘導体）からＣ−アリールグルコシドを調製する一般的な方法が報告された（J. Org. Chem. 1988, 53, 752-753、及びJ. Org. Chem. 1989, 54, 610-612を参照）。この方法は、１）アリールリチウム誘導体をヒドロキシ保護グルコノラクトンに付加して、ヘミケタール（ラクトールとして知られている）を形成することと、２）三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、得られたヘミケタールをトリエチルシランで還元すること、とを含む。β−Ｃ−アリールグルコシド合成に一般に用いられるこの古典的方法は、次のような短所がある。

【0008】

１）「レドックス効率」に劣る（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17938-17954、及びAnderson, N. G. Practical Process Research & Development, 1st Ed.; Academic Press, 2000 (ISBN-10: 0120594757); pg 38を参照)。グルコースのＣ１の炭素原子の酸化状態は、グルコノラクトンでは酸化され、次のアリール化工程で還元されて、最終生成物に必要な酸化状態が得られる。

【0009】

２）立体特異性がないため、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドは、望ましくないα−Ｃ−アリールグルコシド立体異性体と一緒に形成される（これについては、部分的には立体障害トリアルキルシラン還元剤を用いることにより（Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3243-3247を参照)、又は還元の前にヘミケタールをメチルケタールに変換する（J. Org. Chem. 2007, 72, 9746-9749、及び米国特許第7,375,213号を参照)ことにより対処している）。

【0010】

【化2】

【0011】

[0009]金属化グルカール法：米国特許第７，８４７，０７４号では、ＳＧＬＴ２阻害剤の調製方法を開示している。この方法は、遷移金属触媒の存在下、ハロゲン化アリールでＣ１位を金属化したヒドロキシ保護されたグルカールのカップリングを含む。カップリング工程に続いて、水をＣ−アリールグルカール二重結合にホルマール付加して所望のＣ−アリールグルコシドを得なければならない。この付加反応は、ｉ）ヒドロホウ素化及び酸化、ｉｉ）エポキシ化及び還元、又はｉｉｉ）ジヒドロキシル化及び還元のいずれかによって行う。いずれの場合も、金属化グルカール法ではレドックス効率が劣る。Ｃ１及びＣ２それぞれの炭素原子に求められる酸化状態を形成するのに酸化還元反応を行わなければならないからである。

【0012】

[0010]米国特許出願第２００５／０２３３９８８号には、パラジウム触媒の存在下、Ｃ１をボロン酸又はボロン酸エステルで置換したヒドロキシ保護されたグルカールとハロゲン化アリールとの鈴木反応を利用することが開示されている。得られた１−Ｃ−アリールグルカールをホルマール的に水和し、還元工程、続く酸化工程を経て所望の１−Ｃ−アリールグルコシド骨格を得る。ボロン酸の合成、それに続く鈴木反応、還元及び酸化という一連の過程は、比較的長いＣ−アリールグルコシド合成アプローチであり、レドックス効率に劣る。さらに、このカップリング触媒は有害なパラジウムを含むので、薬剤物質においては非常に低レベルに制御しなければならない。

【0013】

【化3】

【0014】

[0011]グルカールエポキシド法：米国特許第７，８４７，０７４号では、ヒドロキシ保護されたグルコース環のＣ１−Ｃ２に位置する求電子性エポキシドへの（必須のアグリコン部分から誘導された）有機金属の付加を利用して、ＳＧＬＴ２阻害剤の合成に有用な中間生成物を供給する方法が開示されている。このエポキシド中間生成物は、ヒドロキシ保護されたグルカールを酸化することにより調製されるが、特に安定しているわけではない。Tetrahedron 2002, 58, 1997-2009によれば、トリ−Ｏ−ベンジル保護グルカールから誘導されたエポキシドに有機金属を付加すると、カルバニオンアリール求核剤に適切な対イオン（すなわち、有機金属試薬）を選択することにより、α−Ｃ−アリールグルコシド、α−及びβ−Ｃ−アリールグルコシドの混合物、又はβ−Ｃ−アリールグルコシドのいずれかを生成することができる。例えば、カルバニオンアリール基を銅（すなわち、クプラート試薬）又は亜鉛（すなわち、有機亜鉛試薬）イオンと対にするとβ−Ｃ−アリールグルコシドを生成し、マグネシウムイオンと対にするとα−及びβ−Ｃ−アリールグルコシドを生成し、アルミニウム（すなわち、有機アルミニウム試薬）イオンと対にするとα−Ｃ−アリールグルコシドを生成する。

【0015】

【化4】

【0016】

[0012]グリコシル脱離基置換法：米国特許第７，８４７，０７４号では、ハロゲン化グリコシルなどのヒドロキシ保護されたグルコシル種のＣ１に位置する脱離基を金属化アリール化合物で置換して、ＳＧＬＴ２阻害剤を調製することを含む方法も開示している。米国特許出願第２０１１／００８７０１７号では、ＳＧＬＴ２阻害剤カナグリフロジンを調製する同様の方法を開示している。好ましくはテトラ−Ｏ−ピバロイル保護された臭化グルコシルとともに、求核剤としてジアリール亜鉛錯体を用いる。

【0017】

【化5】

【0018】

[0013]Helv. Chim. Acta. 1995, 78, 242-264に報告されている１，６−アンヒドログリコシドをアルキニル化する手法では、部分的に保護した４−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−１，６−アンヒドログルコピラノースをエチニル化開環（アルキニル化）することにより１，４−ジデオキシ−１，４−ジエチニル−β−Ｄ−グルコピラノース（グルコピラノシルアセチレンとして知られており、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルが結合した多糖類を調製するのに有用）を調製する方法が記載されている。ＳＬＧＴ２阻害剤の前駆体として用いることが可能なβ−Ｃ−アリールグルコシドの合成は、開示されていない。このエチニル化反応は、アノマー中心の配置を保持しながら進行することが報告されており、次のように合理的に説明される（Helv. Chim. Acta 2002, 85, 2235-2257を参照）。１，６−アンヒドログルコピラノースのＣ３−ヒドロキシルが脱プロトン化してＣ３−Ｏ−アルミニウム種を形成する。Ｃ３−Ｏ−アルミニウム種はＣ６−酸素と配位し、それによってエチン基がグルコピラノースのオキシカルベニウム陽イオン誘導体のβ面に供給される。１，６−アンヒドログルコピラノース１モル当量あたり、エチニルアルミニウム試薬を３モル当量用いた。エチニルアルミニウム試薬は、等モル（すなわち、１：１）量の塩化アルミニウムとエチニルリチウム試薬を反応させて調製した。エチニルリチウム試薬自体は、アセチレン化合物とブチルリチウムを反応させて得た。この保持性エチニル化開環法を２，４−ジ−Ｏ−トリエチルシリル−１，６−アンヒドログルコピラノースに応用して１−デオキシ−１−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−グルコピラノースも製造した（Helv. Chim. Acta. 1998, 81, 2157-2189を参照）。この例では、１，６−アンヒドログルコピラノース１モル当量あたり、エチニルアルミニウム試薬４モル当量を用いた。エチニルアルミニウム試薬は、等モル（すなわち、１：１）量の塩化アルミニウムとエチニルリチウム試薬を反応させて調製した。エチニルリチウム試薬自体は、アセチレン化合物とブチルリチウムを反応させて得た。

【0019】

[0014]査読済み文献及び特許文献から、Ｃ−アリールグルコシドを得るのに用いることが可能な従来の方法にはいくつか短所があることがわかる。それらとして、（１）Ｃ−アリールグルコシドの所望のアノマーを形成する際の立体選択性に欠けること、（２）炭水化物部分のＣ１又はＣ１及びＣ２の酸化状態を変化させるのに酸化還元反応工程が必要であるため、レドックス効率に劣ること、（３）合成経路が比較的長いこと、（４）パラジウムなど有害金属を使用していること、及び／又は（５）４つの遊離水酸基を原子で保護することの非効率性、が挙げられる。レドックス効率については、酸化還元反応は上記合成方法及び後続の合成工程で炭水化物部分にアリール基を導入可能にして要求される酸化状態を確立するために元来必要ではあるが、余剰な酸化還元反応はプロセスに合成工程を追加するだけでなく、特に製造プロセスには望ましくない。なぜなら、大規模に還元剤を作用させるのは、その引火性や、反応中や処理中に引火性の水素ガスの生成能力のため、困難かつ危険でありうるからである。また、酸化剤の多くは腐食性があり、特別な取り扱い操作が必要であるためである。（この問題についての考察はAnderson, N. G. Practical Process Research & Development, 1st Ed.; Academic Press, 2000 (ISBN-10: 0120594757); pg 38を参照)。

【0020】

[0015]以上の点から、より短時間で効率的で、立体選択性があり、レドックス効率の高い、β−Ｃ−アリールグルコシドを調製するためのプロセスが求められている。新規なプロセスは、ＳＧＬＴ２阻害剤及びそのプロドラッグ、他の医療的に有益な薬剤候補又は薬剤、あるいは非医療的に使用される合成構築ブロックの工業的な製造に応用されるものである。本発明はこのような要求に対応するものである。

【発明の要旨】

【0021】

[0016]本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む薬剤、プロドラッグ、又は合成の構成要素（図１）として用いることが可能なＣ−アリールグルコシドを調製する新規でレドックス効率が高いプロセスを提供する。本プロセスは、特にＳＧＬＴ２阻害剤の製造に関するものであるが、それに限定されない。グルコシドは、Ｄ−配置又はＬ−配置であってよい。本発明はまた、マンノース、ガラクトースなどグルコース以外の炭水化物から誘導したＣ−アリールグリコシド、又はデオキシ炭水化物などの炭水化物誘導体から誘導したＣ−アリールグリコシドの調製にも応用することが可能である。

【0022】

[0017]一つの側面において、本発明は、式ＩＶ、ＶＩ、Ｖ及びＩの化合物などのβ−Ｃ−アリールグルコシドを立体選択的に合成する方法を提供する。２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース保護化合物（すなわち、式ＩＩの化合物であって、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^１≠Ｈである）を求核性アリール化合物（Ａｒ）とカップリングして（ここでＡｒは芳香環、芳香族複素環式環、バイアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、又はメタ置換されたジアリールメタン系である）、まず、式ＩＶの化合物を生成する（図２）。いくつかの態様において、Ａｒはメタ置換されたジアリールメタン（すなわち、金属に付加された置換ベンゼン環において金属とメチレン置換基とがメタの関係にあるジアリールメタン）系である。２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物（すなわち、式ＩＩの化合物）は、本明細書で開示する方法（図３；Ｒ^２＝Ｈ）、あるいは関連技術で周知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10508-10518, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18085-18092, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 2235-2257, Synthesis 2009, 3880-3896, Carbohyd. Res. 1971, 18, 357-361, Carbohyd. Res. 1988, 172, 311-318、及びJ. Org. Chem. 2011, 76, 10187-10197を参照）により、１，６−アンヒドログルコピラノース（すなわち、式ＩＩＩの化合物）から調製することが可能である。該求核性アリール化合物は、化学式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物（芳香族有機金属化合物又は金属化アリール化合物として知られている）を含む。化学式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑにおいて、下付記号ｎ、ｐ及びｑは、式中の成分の化学量論的関係を表す数値を示す。これら数値は、金属原子Ｍ^１に対する相対値である。アリール部分Ａｒを選択することにより、周知の、あるいは新規なＳＧＬＴ２阻害剤、又は他の医学的状態の治療に用いる薬剤もしくは薬剤以外の用途に用いるβ−Ｃ−アリールグルコシドを製造することが可能である。本発明のこの側面において、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドに対する立体選択性を高くすることが可能であり、望ましくないα−Ｃ−アリールグルコシドは検出できない程度の量か、ほんの少量しか形成されない。該プロセスの特徴を図１、図２及び図４に示す。

【0023】

[0018]第二の側面において、２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース（Ｃ２−Ｏ、Ｃ３−Ｏ、Ｃ４−Ｏが同じ又は異なる保護基で保護されている）を金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ、好ましくはＡｒ_３Ａｌに接触させて立体選択的にアリール化して所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドを得る。本発明のこの側面において、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドに対する立体選択性を高くすることができ、望ましくないα−Ｃ−アリールグルコシドは検出できない程度の量か、検出できてもほんの少量しか形成されない。該トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩ（Ｒ^１＝Ｒ^２）は、関連技術で周知の方法で１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩＩ（図３）の保護によって調製することが可能である。該トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩ（Ｒ≠Ｒ^２）を１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩＩのジ−Ｏ−保護により調製して、式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）を得る。次いで、この式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）のＣ３−ＯＨを保護することにより、トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩ（Ｒ^１≠Ｒ^２）を得る。

【0024】

[0019]第三の側面において、本発明は、糖部分の水酸基を保護しないで、１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩＩを金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させることによりβ−Ｃ−アリールグルコシドを合成する方法に関する。すなわち、個別保護工程及びインサイチュ(in situ)保護工程を省いて、式ＩＩＩの化合物を直接、式Ｉの化合物に変換することが可能である。該プロセスの特徴を図５に示す。

【0025】

[0020]第四の側面において、本発明は、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させることにより式ＶＩＩの１，３−ジオキソラン化合物から式ＶＩＩＩのアリール化化合物を合成する方法に関する（図６）。好ましくは、本発明のこの側面は、限定されないが、式ＶＩＩの化合物で表されるグルコース以外のアンヒドロ炭水化物、又はアンヒドロ炭水化物誘導体、又はアンヒドロ炭水化物類似体から誘導した、式ＶＩＩＩの化合物によって表される１−アリール−３−ヒドロキシメチル環状エーテルに関する。

【0026】

[0021]第五の側面において、本発明は、式ＩＸの１−Ｏ−アルキル又は１−Ｏ−アリールグルコシド化合物を金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させることにより式ＩＶの化合物などのβ−Ｃ−アリールグルコシドを立体選択的に合成する方法に関する（図７）。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】[0022]図１は、本発明の方法によるβ−Ｃ−アリールグルコシドを立体選択的に合成するための反応機構を示す。

【図2】[0023]図２は、複数箇所でＯ保護された１，６−アンヒドログルコピラノースを立体選択的にアリール化する反応機構を示す。

【図3】[0024]図３は、２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース及び２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース誘導体を調製するための反応機構を示す。

【図4】[0025]図４は、本発明の方法によるＳＧＬＴ２プロドラッグを調製するための反応機構を示す。

【図5】[0026]図５は、糖部分の水酸基を保護せずにβ−Ｃ−アリールグルコシドを立体選択的に合成するプロセスを示す。

【図6】[0027]図６は、１，３−ジオキソラン化合物をアリール化するための反応機構を示す。

【図7】[0028]図７は、１−Ｏ−グルコシドからβ−Ｃ−アリールグルコシドを調製するための反応機構を示す。

【図8】[0029]図８は、脱保護工程を経ることなく、ＩＩＩからＸＩａを経てβ−Ｃ−アリールグルコシドを調製するための反応機構を示す。

【図9】[0030]図９は、本発明の方法において有用な金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのいくつかを示す。

【図10】[0031]図１０は、Ｃ−アリールグルコシド化合物を脱保護するための反応機構を示す。

【図11】[0032]図１１は、ＸＩａを高度に立体選択的にアリール化してβ−Ｃ−フェニルグルコシドＩａを得るための反応機構を示す。

【図12】[0033]図１２は、ＩＩ''''を立体選択的にアリール化してβ−Ｃ−フェニルグルコシドＩＶａ''''を得るための反応機構を示す。

【図13】[0034]図１３は、ＩＩＩを立体選択的にアリール化してβ−Ｃ−フェニルグルコシドＩａを得るための反応機構を示す。

【図14】[0035]図１４は、ＩＩＩを立体選択的にアリール化してβ−Ｃ−フェニルグルコシドＩａを得るための反応機構を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

定義：
[0036]本明細書を通して、用語「グリコシド」は、炭水化物が非炭水化物部分（アグリコンという）に結合した炭水化物誘導体を指す。

【0029】

[0037]本明細書を通して、用語「グルコシド」は、グルコースが非炭水化物部分（アグリコンという）に結合したグルコース誘導体を指す。グルコシドは、グリコシド族の一部である。

【0030】

[0038]本明細書を通して、用語「Ｃ−グリコシド」は、炭水化物が非炭水化物部分に結合し、かつその炭水化物が炭素−炭素共有結合で非炭水化物部分と結合しているグルコース誘導体を含む炭水化物誘導体を指す（よって「Ｃ−グルコシド」ともいう）。

【0031】

[0039]本明細書を通して、用語「Ｃ−アリールグリコシド」は、炭水化物が炭素−炭素共有結合で芳香族部分と結合しているグルコース誘導体を含む炭水化物誘導体を指す（よって「Ｃ−アリールグルコシド」ともいう）。

【0032】

[0040]本明細書を通して、接頭辞α−及びβ−は、Ｃ−アリールグリコシドのアノマー中心の配置を指す。β−Ｃ−アリールグリコシドでは、アリール基（すなわち、アグリコン）は、アノマー中心の他の化学結合との相対的な位置関係で、β−グルコースの水酸基と同じ位置にある。α−Ｃ−アリールグリコシドでは、アリール基（すなわち、アグリコン）は、アノマー中央の他の化学結合との相対的な位置関係で、α−グルコースの水酸基と同じ位置にある。

【0033】

[0041]本明細書を通して、式ＩＩＩの化合物は「１，６−アンヒドログルコピラノース」と呼ばれるが、「レボグルコサン」、「リーボグルコサン」、「１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース」、「β−１，６−アンヒドロ−グルコピラノース」、「１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース」、「１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコース」及び「（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール」としても知られている。

【0034】

[0042]本明細書を通して、用語「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質であるナトリウム／グルコース共輸送体２を指す。ＳＧＬＴ２は、腎臓でのグルコース再吸収に関与する主要な共輸送体である。本明細書を通して、「ＳＧＬＴ２阻害剤」は、生体外又は生体内でＳＧＬＴ２活性を調製することができる分子を指す。

【0035】

[0043]用語「アルキル」は、特に説明がなければ、それ自体あるいは他の置換基の一部として、線状又は分岐状の分子鎖を有する炭化水素基を意味する。アルキル置換基は、他の炭化水素置換基と同様、置換基の炭素原子数を示す数字標識（例えばＣ_１−Ｃ_８は炭素数が１から８を意味する）を含む。そのような標識は省かれることがある。特に説明がなければ、本発明のアルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、２−３、２−４、２−５、２−６、３−４、３−５、３−６、４−５、４−６、又は５−６の炭素原子を含む。アルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどがある。

【0036】

[0044]本明細書を通して、用語「アリール」、「アレーン」、及び「芳香環」はそれ自体あるいは他の置換基の一部として、炭素原子６〜１８のポリ不飽和炭化水素基を指す。これらは、単環又はポリ芳香族系（すなわち縮合又は共有結合した３つまでの環）であることが可能である。アリールは、ビアリールを含む。ビアリールは、２つの芳香環が各芳香環の１つの環原子で互いに直接共有結合したものである。アリール基は例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

[0045]本明細書で用いられる「ヘテロアリール」、「ヘテロアレーン」、及び「芳香族複素環」は、環の原子の少なくとも１つは炭素以外の元素、すなわち、窒素、酸素、又は硫黄である、５〜１８の環原子を含む芳香族単環又は複環系を含む。ヘテロアリールの前に付いた接頭辞「アザ」、「オキサ」、「チア」はそれぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。代表的なヘテロアリールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。

【0038】

[0046]本明細書で用いられる用語「アリール化」は、金属化アリール化合物を炭水化物化合物と化学反応させてＣ−アリールグリコシドを形成することを意味する。

【0039】

[0047]本明細書で用いられる「アルキレン」は、 炭素原子１〜２０の線状又は分岐状の二価の炭化水素鎖を含む。代表的なアルキレン基にはメチレン、エチレンなどがある。

【0040】

[0048]本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、炭素原子３〜２０の非芳香族単環又は複環系を含む。シクロアルキル基は、少なくとも１つのｓｐ^２混成炭素（例えば、環内又は環外オレフィンを組み込んだ環）を含んでいてもよい。代表的な単環状シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。代表的な複環状シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。

【0041】

[0049]本明細書を通して、用語「アミノ酸」は、アミン官能基を有するカルボン酸を指す。アミノ酸は、アミンがカルボン酸のカルボニル炭素に隣接した炭素に結合したα−アミノ酸を含む。天然のα−アミノ酸は、例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンである。アミノ酸はまた、天然のα−アミノ酸のＤ−エナンチオマーや、β−アミノ酸、他の人工のアミノ酸を含んでいてもよい。

【0042】

[0050]本明細書を通して、「エステル」は、アルキル基、アリール基、又はシクロアルキルカルボキシレート基、すなわち、「−ＣＯ−Ｏ−Ｒ」基（Ｒは本明細書で記載するようなアルキル、アリール、又はシクロアルキルである）を指す。

【0043】

[0051]本明細書を通して、用語「保護基」は、ある官能基を反応しないようにするが、その官能基を元の状態に戻すように取り除くことも可能である化合物を指す。そのような保護基は、当業者に周知であり、Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; John Wiley & Sons, New York, 2006に開示された化合物を含む。これらは、引用によってその全文を明細書中に援用する。

【0044】

[0052]本明細書を通して、用語「金属」は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ポスト遷移金属、及びランタノイドを含む周期表の金属元素を指す。アルカリ金属は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、及びＣｓを含む。アルカリ土類金属は、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、及びＢａを含む。遷移金属は、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｌａ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、及びＡｃを含む。ポスト遷移金属はまた「卑金属」としても知られており、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｌ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、Ｂｉ、及びＰｏを含む。ランタノイドは、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕを含む。金属イオンは、中性の金属元素に存在する原子価殻の電子よりも電子が多く、又は少なくなった結果、負又は正に帯電している。当業者にとっては、上記の金属が、本発明に有用な、いくつかの異なる酸化状態を取り得ることは自明である。いくつかの例では、最も安定した酸化状態が形成されるが、他の酸化状態も本発明においては有用である。本発明において有用な金属イオンは、Ａｕ（ＩＩＩ）、Ｐｔ（ＩＶ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ａｇ（Ｉ）、及びＣｄ（ＩＩ）、Ｐｄ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＶ）、Ｃｒ（ＶＩ）、Ｍｎ（ＶＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｏｓ（ＩＶ）、Ｉｒ（ＩＶ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、及びＲｈ（ＩＩＩ）を含むが、これらに限定されない。「半金属（メタロイド）」は、（限定されないが）Ｂ、Ｓｉ、Ａｓ、Ｔｅを含み、本発明においても有用である。用語「非金属」は、「陰イオン」及びルイス酸の文脈で用いられる。この用語は、例えばハライド、シアノ、カルバニオンを含む非金属陰イオンを指す。ルイス酸を参照するのに用いる場合、用語「非金属」は、Ｂ及びＳｉ（半金属としても分類される）を指す。本明細書で用いる非金属のルイス酸は、少なくとも１つの対イオン配位子Ｙ^２が結合した非金属Ｍ^３（例えば、ＢＦ_３及びＭｅ_３ＳｉＯＳＯ_２ＣＦ_３（すなわち、ＴＭＳＯＴｆ））を指す。

【0045】

[0053]本明細書を通して、用語「対イオン」は、反対の極を有する金属又は非金属イオンと会合する陽イオン又は陰イオンを指す。陽イオンには、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、及びＭｇ^２＋などがあるが、これに限定されない。陰イオンには、シアノ、ハライド、ＢＦ_４⁻、ＰＦ_６⁻、及びカルバニオン（すなわち、アルカンなどの炭化水素からプロトンを引き抜いて得た陰イオン）などがある。

【0046】

[0054]本明細書を通して、用語「ルイス酸」は、ＩＵＰＡＣで定義された意味、すなわち「（ａ）電子対の受容体であって、ルイス塩基と反応してルイス塩基が供給する電子対を共有することによりルイス付加物を形成することが可能な分子実体（及び対応する化学種）」(IUPAC Gold Book, International Union of Pure and Applied Chemistry, 2006)を意味する。本発明のルイス酸は、少なくとも１つの対イオン配位子Ｙ^２が結合した金属又は半金属Ｍ^３を含む。ルイス酸は、ホウ素系、チタン系、スズ系、亜鉛系、アルミニウム系などであってよい。ルイス酸はケイ素系であってもよい。当業者には、他のルイス酸が本発明の方法に有用であることは自明である。

【0047】

[0055]本明細書を通して、用語「ルイス塩基」は、ＩＵＰＡＣに記載された意味、すなわち「電子対を提供可能であって、ルイス酸に配位してルイス付加物を形成することができる分子実体（及び対応する化学種）(IUPAC Gold Book, International Union of Pure and Applied Chemistry, 2006)を意味する。本発明のルイス塩基は、１つ又はそれを超える窒素（Ｎ）原子、硫黄（Ｓ）原子、酸素（Ｏ）原子、又はリン（Ｐ）原子を含む。当業者には、他のルイス塩基が本発明の方法に有用であることは自明である。

【0048】

[0056]本明細書を通して、用語「脱離基」は、適切な求核剤による置換に好適な、分子中の官能基を指す。分子から脱離基を取り除けるように、脱離基と分子との（共有又は非共有）結合は置換中に切れる。ハライド、トシレート、メシレート、トリフレート、ノシレート（これらに限定されない）などの脱離基は、本発明の方法に有用である。

【0049】

[0057]本明細書を通して、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で医薬活性薬剤を放出することが可能な、共有結合した担体を指す。活性薬剤の放出は生体内で行うことが可能である。プログラッグは当業者に周知の技術で調製することができる。これらの技術は一般にある化合物の適切な官能基を修飾する。これら修飾された官能基は、所定の操作や生体内で元の官能基を再生成する。本発明の化合物のプロドラッグの形態は、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸又は類似基などを修飾した化合物を含む。

【0050】

[0058]本明細書を通して、用語「立体選択的」は、 ある立体異性体を別の立体異性体よりも優先的に形成することを指す。

【0051】

[0059]本明細書を通して、用語「化学選択的」は、Ｃ１位のアリール化で得られる１，６−アンヒドログルコピラノース部分のアセタール官能基に対するアリール化試薬の選択的反応性を指す。

【0052】

[0060]本明細書で用いる原子の位置番号は、以下の図に示すようなものである。

【0053】

【化6】

【0054】

[0061]本発明は、β−Ｃ−アリールグルコシド及びＣ−アリールグルコシドの類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤のプロドラッグを含むβ−Ｃ−アリールグルコシドの可能なプロドラッグを製造するための、レドックス効率が高く、新規なプロセスを提供する。

【0055】

[0062]一つの側面において、本発明は、式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）から式ＩＶの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）を合成するプロセスであって、式ＩＩの化合物を金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで接触させること、又は金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと金属又は非金属ルイス酸化合物Ｍ^３Ｙ^２_ｒの存在下で接触させることを含む。ルイス酸は中性化合物、配位錯体、又は塩であってもよい。この反応工程を、本明細書ではアリール化反応という。図２は、本発明の合成プロセスの概要を示すものである。

【0056】

[0063]図１及び図２において、好ましくは、Ｒ^１は保護基であるか、又は各Ｒ^１はＣ２−Ｏ及びＣ４−Ｏ間の鎖を形成する（化合物Ｘによって示され、原子ＸはＢ、Ｓｎ、Ｓｉ、又はＡｌ、又はＸはＳｉ−Ｏ−Ｓｉ基である）。Ｒ^２は水素を含む。Ｒ^１は、反応条件に耐性があるが、式ＩＶ又はＶＩの化合物から除かれて式Ｉ又はＶの化合物（図１）を生成することができる保護基から選択される。いくつかの態様では、保護基Ｒ^１は、アリール化反応生成物の単離の前に特定の脱保護工程を経ることなく除去されてもよく、これにより、直接、式Ｉの化合物を生成する。すなわち、本発明の方法により式ＸＩ又はＸＩＩの化合物をアリール化する場合、式ＩＶの中間化合物は、単離しない。

【0057】

【化7】

【0058】

[0064]本発明の他の側面において、本発明は、式ＩＩの化合物（Ｒ^２≠Ｈ）から式ＩＶの化合物（Ｒ^２≠Ｈ）を合成するプロセスであって、式ＩＩの化合物（Ｒ^１と同じ又は異なるＲ^２は保護基であってもよい）を金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させること、あるいは金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを金属又は非金属ルイス酸化合物Ｍ^３Ｙ^２_ｒの存在下で接触させることを含む方法を提供する。Ｒ^１は保護基であるか、又は各Ｒ^１はＣ２−Ｏ及びＣ４−Ｏ間の鎖を形成する。この側面において、Ｒ^１及びＲ^２は好ましくは、反応条件に耐性があるが、式ＩＶ又はＶＩの化合物から除去されて式Ｉ又はＶの化合物を生成することができる保護基から選択される。いくつかの態様において、保護基Ｒ^１は、アリール化反応生成物の単離の前に特定の脱保護工程を経ることなく除去してもよい。

【0059】

[0065]本発明の他の側面において、式ＩＩＩの化合物は、保護及び脱保護工程のいずれも用いることなく、直接、式Ｉの化合物に変換することが可能である。これにより、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドを非常に直接的な方法で製造することができる。

【0060】

[0066]本発明の他の側面において、式ＩＶの化合物は、式Ｖのプロドラッグを調製するのに有用である。式ＩＶの化合物のＣ６−Ｏ水酸基は、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏを保護しながら選択的に誘導体化することが可能であるからである。

【0061】

[0067]グルコースからホルマール脱水により、１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩＩを調製するためのいくつかの方法が文献に開示されている。例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1613-1621及びTetrahedron Lett. 2009, 50, 2154-2157には有用な方法が記載されている。

【0062】

[0068]本発明のＣ２−ＯＨ及びＣ４−ＯＨ保護基は、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳ）、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソブチルシリル（ＢＩＢＳ）などケイ素系の基；ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルなどアルコキシシリル基；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン（ＤＴＢＳ）などジアルキルシリリデン（すなわち、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏが式Ｘの化合物に示すように架橋されており、Ｘは−Ｓｉ（Ｒ_２）_２−基である）；テトライソプロピルジシロキサニリデン（ＴＩＰＤＳ）などジシロキサニリデン（すなわち、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏが式Ｘの化合物に示すように架橋されており、Ｘは−（Ｒ_２）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２）−である）を含む。ボロン酸エステル（すなわち、式ＸＩの化合物に示すように、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏはアルキル又はアリールで置換されたホウ素原子であって、Ｒはブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は不飽和アルキル（アルケン及びアセチレン）などのアルキル、あるいは置換又は無置換のフェニルなどアリール、又は式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの金属化アレーン化合物に示すような同じアリール基Ａｒである）、ジブチルスタンニレン（すなわち、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏは式Ｘの化合物に示すように架橋されており、Ｘは−（Ｒ_２）Ｓｎ−基である）、アリル、ベンジル、ベンジリデン誘導体、アルキリデン誘導体、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ（Ｚとして知られている）、Ｆｍｏｃ、ベンゾイル又はピバロイルなどのエステルなど、他の保護基も用いることができる。

【0063】

[0069]式ＩＩの２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース（Ｒ^２＝Ｈ）を合成する方法は、文献で見られる。例えば、Helv. Chim. Acta 2002, 85, 2235-2257、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10508-10518及びJ. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18085-18092は、１，６−アンヒドログルコピラノースのシリルで保護した誘導体を調製するための方法を提供する。J. Org. Chem. 2011, 76, 10187-10197は、１，６−アンヒドログルコピラノースのベンジルで保護した誘導体を調製する方法を提供する。Synthesis 2009, 3880-3896及びCarbohyd. Res. 1971, 18, 357-361は１，６−アンヒドログルコピラノースを２，４−Ｏ−ボロン酸エステルで保護した誘導体ＸＩａを調製する方法を提供する。Carbohyd. Res. 1988, 172, 311-318は、１，６−アンヒドログルコピラノースを２，４−Ｏ−ジブチルスタンニレンで保護した誘導体ＸＩＩａを調製する方法を提供する。

【0064】

[0070]いくつかの態様では、シリル系保護基を用いる。ＴＩＰＳ、ＩＰＤＭＳ、ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳなどの嵩高いシリル系保護基がより好ましいが、以下のような理由による。１）異性体及び／又は２，３，４−トリ−Ｏ−保護された共生成物を実質的に形成することなく、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏに選択的に導入することができる場合がある；２）アリール化反応条件に耐性がある；３）アリール化工程後に、除去して、所望のＣ−アリールグルコシドを供給することができる。ＴＭＳ及びＴＥＳなど、あまり嵩高くないシリル系保護基は、あまり好ましくない。なぜなら、アリール化反応条件への耐性が低く、部分的又は全体がアリール化反応中に意図に反して除去されることがあるからである。

【0065】

[0071]式ＩＩＩの化合物は水酸基を保護せずにアリール化することができるが、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏの保護など、部分的に保護することがより好ましい。なぜなら、より少ない量のアリール化試薬で、効果的にアリール化を行うことができるからである。

【0066】

[0072]いくつかの態様では、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏを保護する保護基は、ボロン酸エステル（すなわち、式ＸＩの化合物）であってもよい。式ＸＩの化合物は、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）の存在下、脱水により置換されたボロン酸ＲＢ（ＯＨ）_２から容易に調製することができる。脱水は、反応系から水を除去する技術を用いて、ボロン酸及び１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）を有機溶媒中で接触させて行う。脱水は、当該分野で周知のボロン酸エステル合成方法によって簡便に行われる。この方法は、（ディーン・スターク装置で容易に行うことができるような）水／有機溶媒共沸混合物の蒸留や分子篩やＭｇＳＯ_４などの乾燥助剤を用いて反応系から水を連続的に除去することを含む。式ＸＩの化合物はまた、置換されたボロン酸ＲＢ（ＯＨ）_２及び１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）から調製することも可能である。この場合、式ＸＩの化合物がエステル化反応中に反応混合物から析出するように、水を除去せずに、溶媒中でエステル化を行う。本発明のボロン酸エステルはまた、有機溶媒中で１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）でボロン酸エステルＲＢ（ＯＲ’）_２をエステル交換することによっても調製することができる。ボロン酸エステルＲＢ（ＯＲ’）_２は、低分子アルコキシ基ＯＲ’（例えばＲ’＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ； アルコキシ基のアルコール誘導体ＨＯＲ’は揮発性化合物である）を含む。式ＲＢ（Ｎ（Ｒ’）_２）_２のボランジアミンは、式ＸＩの合成にも用いることができる。いくつかの態様では、調製の容易さから、置換基Ｒがアルキル基ではなく芳香基である、式ＸＩのボロン酸エステルが用いられる。一旦、式ＸＩの化合物が合成されると、単離し、場合により沈殿又は結晶化や、当該分野で周知の他の精製方法で精製することができる。あるいは、精製及び／又は単離を行わずに、直接アリール化工程に用いることもできる。

【0067】

[0073]アリール化反応の基質としてＸＩを用いる態様には次のような利点がある。ｉ）コスト効率がよい。なぜなら、共沸蒸留により水を除去しながら、好適なボロン酸又はボロン酸誘導体（例えば、低分子アルコキシ基ＯＲ’を含むボロン酸エステルＲＢ（ＯＲ’）_２（例えば、Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒであって、親になるアルコールＨＯＲ’は揮発性化合物である）又は式ＲＢ（Ｎ（Ｒ’）_２）_２のボランジアミン）と１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）との混合物を溶媒中で加熱することにより、ＸＩは安価なホウ素含有試薬から容易に合成されるからである。ｉｉ）時間及びコスト効率がよい。なぜなら、式ＸＩの化合物は、その合成に続く（行うとすると、さらに時間がかかることになる）水性反応処理工程を必要としないからである。ｉｉｉ）式ＸＩの化合物は、精製する必要がなく、時間とコストを低減する。ｉｖ）式ＸＩの化合物は、単離する必要がない。これは、ＸＩの合成と続くアリール化を同じ反応器で行うことができることを意味し、時間とコストを低減する。ｖ）ボロン酸エステルを脱保護する特定の工程が不要であり、アリール化反応の後、式ＩＶの化合物を単離、又は特に脱保護する必要がなく、式Ｉの化合物を直接、生成混合物から単離することができる（図８）。これにより、時間とコストを低減する。ｖｉ）ＸＩの調製に用いるボロン酸は、アリール化反応の終わりに回収して、リサイクルすることができる。ｖｉｉ）実験から分かるように、式ＸＩの化合物は、式ＩＩの化合物よりもアリール化反応における反応性が高い。これは式ＸＩの化合物が式ＩＩの化合物よりも低い反応温度でアリール化できることを意味する。ｖｉｉｉ）当該分野のＣ−アリールグルコシドの合成に比べて、この手法は、糖基質をＣ−アリールグルコシドに変換する際に酸化又は還元工程を用いないのでレドックス効率が高い。ｉｘ） 式ＸＩの化合物のボロン置換基Ｒは、溶解性、安定性、コスト面での向上など製造要件に合わせて変化させることができる。Ｒは、アリール、ヘテロアリール、またアルキル基であってもよい。又は、Ｒは第二のホウ素原子であって、式ＩＩの化合物の第二の分子を含む式ＸＩＩＩの化合物のようなホウ素二量体を形成してもよい。２つのホウ素原子が架橋基により変位されたジボロン酸から、他の二量体化合物を形成することができる。例えば、ジボロン酸は、１，４−ベンゼンジボロン酸などの１，４−アリールジボロン酸、又は１，４−ブタンジボロン酸など、アルキル鎖によって結合されたジボロン酸であってもよい。二量体化合物をボロン酸から形成する場合、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）１モル当量あたり、好ましくはジボロン酸０．５モル当量を用いる。式（Ｎ（Ｒ’）_２）_２ＢＢ（Ｎ（Ｒ’）_２）_２（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒなど）のテトラキス（ジアルキルアミド）ジボランや、式（ＯＲ’）_２ＢＢ（ＯＲ’）_２（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒなど）の反応性ジボロン酸エステルなど、他のジボロン酸誘導体をジボロン酸の代わりに二量体化合物の合成に用いることもできる。

【0068】

[0074]いくつかの態様では、ＸＩのアリール化の後、生成混合物を周囲温度まで冷却し、式Ｒ’ＯＨのアルコール、好ましくはメタノールなど、プロトン性試薬又は溶媒を添加する。溶媒を蒸発させて、式Ｉの化合物を直接得る。この態様では、ボロン酸エステル反応入力ＸＩのホウ素成分をボロン酸として、又はボロン酸エステル（すなわち式ＲＢ（ＯＲ’）_２又は（ＯＲ’）_２ＢＢ（ＯＲ’）_２。ここでアルコキシ基ＯＲ’はアルコールＲ’ＯＨに由来し、ボロン酸エステルはアリール化の後の処理工程において添加される）として、生成混合物から回収することができる。ホウ素成分を単離し、リサイクルして、より多くの式ＸＩの化合物を調製するのに用いることができる。ホウ素含有保護基（例えば、ボロン酸ＲＢ（ＯＨ）_２）のリサイクルにより、原子経済効率を向上させ、環境への負荷を低減し、廃棄コストを低減することができる。

【0069】

[0075]いくつかの態様では、式ＸＩの化合物は、式ＸＩａ、ＸＩｆ、ＸＩｋ、及びＸＩｄのＢ−アリールボロン酸エステル化合物である。これらＢ−アリールボロン酸エステル化合物は、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）の存在下で脱水することによりアリール及び置換アリールボロン酸ＡｒＢ（ＯＨ）_２から容易に調製される。好ましい態様では、このエステル化反応は、反応系から水を除去する技術を用いて、トルエン（ＰｈＭｅ）などの有機溶媒又はアニソール（ＰｈＯＭｅ）など次のアリール化反応が行われる溶媒中でボロン酸及び１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）を加熱することにより簡便に行われる。脱水は、当該分野で周知のボロン酸エステル合成方法によって簡便に行われる。この方法は、（ディーン・スターク装置で容易に行うことができるような）水／有機溶媒共沸混合物の蒸留や分子篩やＭｇＳＯ_４などの乾燥助剤を用いて反応系から水を連続的に除去することを含む。所望のＢ−アリールボロン酸エステルが高い収率で得られる。式ＸＩのＢ−アリールボロン酸エステル中のＲ置換基がフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルなど単純な芳香族化合物である場合、^１Ｈ−ＮＭＲ分光分析から、これらが単一の異性体として生成されていることがわかる。ＸＩがジボロン酸誘導体（１，４−ベンゼンジボロン酸及びテトラヒドロキシジボロンなど）であるなどその他の場合、粗生成混合物の^１Ｈ−ＮＭＲ分光分析からわかるように、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）の存在下でジボロン酸誘導体を脱水する際に混合物が形成される。驚くべきことに、混合物が形成されていても、本発明の方法によってこのボロン酸エステル混合物をアリール化すると、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドが得られる。

【0070】

[0076]他の態様では、ホウ素に付加された式ＸＩの化合物の有機置換基Ｒは、アリール化反応時に炭水化物基質のＣ１位に実質的に転移しない基である。すなわち、式ＸＩの化合物の有機置換基Ｒは、（アノマー位置Ｃｌは、アリール化試薬のアリール基ではなくボロン酸エステルのホウ素原子からの炭素系置換基に置換される）式ＸＩＶの化合物の形成を排除する又は最小にする置換基から選択される。２，４−Ｏ−ボロン酸エステルで保護した１，６−アンヒドログルコピラノース化合物ＸＩのアリール化において周知の副反応が、ボロン酸エステルのホウ素原子に付いた炭素系置換基とアリール化試薬のアルミニウム原子との交換であるため、このことは重要である。これにより、アノマー位置がアリール化試薬のアリール基ではなくボロン酸エステルのホウ素原子からの炭素系置換基で置換された式ＸＩＶの化合物が少量形成されることがある。例えば、ＰｈＯＭｅ／ジ−ｎ−ブチルエーテル（Ｂｕ_２Ｏ）の混合溶媒中で１モル当量の式ＸＩｆの化合物を３モル当量のＰｈ_３Ａｌにて１６５℃（槽の外温）で６時間アリール化すると、式Ｉａの化合物（すなわち、式Ｉの化合物のＡｒがフェニル）と式Ｉｆの化合物（すなわち、式Ｉの化合物のＡｒが４−フルオロフェニル）の混合物がモル比９８．５：１．５で得られた。他の例では、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）／Ｂｕ_２Ｏの混合溶媒中で１モル当量の式ＸＩｄの化合物を１モル当量のＰｈ_３Ａｌにて１６５℃（槽の外温）で６時間アリール化すると、式Ｉａの化合物と式Ｉｄの化合物（すなわち、式Ｉの化合物のＡｒが４−メトキシフェニル）の混合物がモル比９７．３：２．７で得られた。この副反応はいくつかの方法で抑制ことが可能である。例えば、ｉ）ホウ素置換基が好適な電子的及び立体特性を有するアリール基を転移させない、あるいは転移させにくいボロン酸エステルを選択する。ｉｉ）ホウ素原子からの炭素系置換基がアリール化試薬のアリール基と同じアリール基Ａｒである（すなわち、式ＸＩの化合物においてＲ＝Ａｒとする、例えばカナグリフロジンの合成ではＸＩｉ、ダパグリフロジンの合成ではＸＩｊなど）ボロン酸エステルを用いる。ｉｉｉ）炭素系の転移可能基が反応基質にない式ＸＩＩＩのジボロン酸エステルを用いる。

【0071】

【化8】

【0072】

[0077]また、炭水化物部分をボロン酸エステルで保護することは、本発明の方法において有用である。これにより他の保護基系に比べて次のような利点が得られるからである。ｉ）保護基の導入が容易である（酸又は塩基などの追加の試薬や、活性化剤が不要である）。ｉｉ）専用の脱保護工程が不要である（上述のように、アリール化反応の後で式Ｉの化合物を直接得られる）、ｉｉｉ）ボロン酸は商業的規模で容易に、かつ安価に入手できるので、コストを低減できる。ｉｖ）アリール化反応の後でボロン酸をリサイクルできるので原子効率がよい。ｖ）ボロン酸は一般に無害とされているので、環境によい。いくつかの態様では、式ＸＩの化合物のＲは、金属化アレーンの式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ中のＡｒと同じである。

【0073】

[0078]他の態様において、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏの保護基は、スタンニレンアセタール（すなわち、式ＸＩＩの化合物）であってもよい。ジオールのスタンニレンアセタールは当該分野で周知である（例えばJ. Org. Chem. 1990, 55, 5132-5139）。一つの態様において、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩＩａの化合物である。この化合物は、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）をジ−ｎ−ブチル酸化スズ（ｎ−Ｂｕ_２ＳｎＯ）と反応させて合成される。式ＸＩＩの化合物を合成した後、単離して、必要であれば析出、結晶化、又は当該分野で周知の他の精製方法で精製してもよい。あるいは、精製及び／又は単離を行わずに、アリール化工程に直接用いてもよい。いくつかの態様では、ＸＩＩのアリール化の後、生成混合物を周囲温度まで冷却し、アルコール、好ましくはメタノールなどのプロトン性試薬又は溶媒、あるいは酸水溶液を加える。溶媒を分離又は蒸発させて、式Ｉの化合物を直接、得る。いくつかの態様では、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩＩａの化合物である。

【0074】

【化9】

【0075】

[0079]他の態様において、Ｃ２−Ｏ、Ｃ３−Ｏ、又はＣ４−Ｏの保護基は、アルミニウムを含んでいてもよい。このような保護基は、１，６−アンヒドログルコピラノース（ＩＩＩ）を塩基性アルミニウム試薬（すなわち、式ＸＶＩの化合物）とインサイチュ(in situ)で反応させて形成することができる。例えば、いくつかの態様では、式ＩＩＩの化合物をアルミニウム試薬Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌ（Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立にＨ、置換又は無置換のアルキル、又はＡｒ）で前処理すると、式ＸＶＩの化合物が形成されることがあるが、その正確な分子構造は決定されていない。好ましくは、アルミニウム試薬はＭｅ_３Ａｌ又はｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬ）などの安価な化学物質である。Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌの前処理を行った後、ＸＶＩの化合物を式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの金属化アレーンと接触させてアリール化する。この態様の利点は、式ＩＩＩの化合物に比べて化合物ＩＩＩのアルミニウム誘導体は、アリール化反応を行うことができる有機溶媒への溶解性が向上していることである。他の態様において、２，４−ジ−Ｏ−保護された化合物ＩＩ（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｈ）又は２，４−ジ−Ｏ−保護された化合物ＸＩを塩基性アルミニウム化合物（式Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌ）と反応させて、式ＩＩ−Ａの化合物又は式ＸＩ−Ａの化合物をそれぞれ形成することができる。これらの化合物は、単離してもよく、あるいは単離せずに直接用いて本発明の方法によりアリール化してもよい。例えば、式ＸＩ−Ａの化合物（Ｒ＝Ｐｈ、かつＲ^ａ＝ｉ−Ｂｕ）を、ＸＩａのＰｈＯＭｅ溶液をＤＩＢＡＬのＰｈＭｅ溶液１モル当量と反応させることにより０℃で調製し、次いで、Ｐｈ_２ＡｌＣｌでアリール化した。２．５時間後に１１０℃で５１％のＨＰＬＣ分析収率を得た。

【0076】

【化10】

【0077】

[0080]第二の側面において、本発明は、β−Ｃ−アリールグルコシドＩＶ（Ｒ^１及びＲ^２≠Ｈ）を合成するためのプロセスを提供する。このプロセスは、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースをアリール化することを含む。この側面の好ましい態様において、アリール化試薬はトリアリールアルミニウム試薬（Ａｒ_３Ａｌ）である。これらの方法において、アルミニウム系アリール化試薬［Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２（例えばｎ＜３．０、Ｙ^１は塩化物などのハロゲン化物）で式ＩＩの２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物（例えばＲ^１＝Ｒ^２＝Ｂｎ又はＲ^１＝Ｒ^２＝ＴＢＳ）をアリール化すると、炭水化物の部分的脱酸素が起こる副反応によって反応が起こらない、あるいは起こっても低い収率である。さらに、ＭｇＣｌ_２などの反応混合物中において金属ハロゲン化物塩の存在下でアリール化試薬としてトリアリールアルミニウム化合物を用いた本発明のこの側面を実験で検証したところ、金属ハロゲン化物塩はこの反応に対して好ましくない影響を与えることがわかった。これに対して、式Ａｒ_３Ａｌのアリール化試薬を金属ハロゲン化物塩の非存在下で用いると、式ＩＶのアリール化物が高い収率で得られた。このことから、本発明のこの側面において、アリール化試薬は好ましくは他の金属塩及び非金属ハロゲン化物塩の非存在下で式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物である。この手法において、式ＩＩの化合物の保護基Ｒ^１及びＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、三置換シリル、ベンジル、メチル、ボロン酸エステルなどである。必要があれば、式ＩＩＩの化合物のＣ２−ＯＨ及びＣ４−ＯＨの水酸基をはじめに保護したのち、Ｃ３−ＯＨをＲ^１とは異なる保護基（すなわちＲ^１≠Ｒ^２）で保護してもよい。式ＩＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２≠Ｈ）は、関連技術において記載された方法で合成することができる（例えば、J. Org. Chem. 2011, 76, 10187-10197を参照）。好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２は、アリール化試薬及びアリール化反応条件に耐性がある保護基の群から選択されたものである。

【0078】

[0081]当業者には自明であるが、炭水化物環の水酸基上の異なる保護基（例えばベンジル保護基とシリル保護基など）又は保護基の異なる配置（例えば２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物及び２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物など）がアリール化反応の速度及び／又は効率に影響することがある。ある保護基の場合は、式ＩＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２≠Ｈ）の２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースのアリール化反応は、式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ、かつＲ^１がジ−Ｏ−保護された系及びトリ−Ｏ−保護された系の両方で同じである）の２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースに比べて、同じ又は相当する反応条件下でのアリール化物の化学収率が低くなる。例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＴＢＳ）をＰｈＯＭｅ／ｎ−Ｂｕ_２Ｏ（各２モル当量）の混合溶媒に溶解したアリール化試薬Ｐｈ_３Ａｌにて１５０℃（槽の外温）でアリール化すると、式ＩＶａ'''''のフェニル化物（化合物ＩＶ、ただしＡｒ＝Ｐｈ）では分析による収率が１５％、単離化学収率が１２％と、同様のアリール化反応を式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＳ及びＲ^２＝Ｈ）に行った場合（単離収率が約６８％）に比べて、低かった。しかし、これに対して、２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物のアリール化の他の例では、ほぼ等モル量のＰｈ_３ＡｌとＰｈＯＭｅ／ｎ−Ｂｕ_２Ｏとの混合物にて式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｂｎ）を１５０℃（槽の外温）でアリール化すると、分析による収率が６４％、単離化学収率が６２％であった。

【0079】

[0082]したがって、ある保護基及び保護基の配置は、他の保護基やその配置より好ましい。本発明においては、シリル保護基（ＴＢＤＰＳ、ＴＢＳなど）及びボロン酸エステル保護基（Ｂ−アリールボロン酸エステルなど）が、２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物に対しては最も好ましく、ベンジル基及びベンジル基誘導体が２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物に対してはシリル基よりも好ましい。原子効率の点から、２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物が、２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物よりも好ましい。

【0080】

[0083]第三の側面において、本発明は式Ｉの化合物を調製するための簡単で効果的なプロセスを提供する。このプロセスは、必要であれば、金属又は非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒの存在下で、前記式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件で式ＩＩＩの化合物を金属化アリール化合物（式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ）と接触させることを含む。この簡単なプロセスの主要な特性は、式ＩＩＩの化合物を場合によりアルミニウム試薬Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌ（Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立してＨ、置換又は無置換のアルキル、又はＡｒ）など、安価な塩基で前処理する場合、必要な金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑが少なくてすむことである。アルミニウム試薬Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌは、例えば、Ｍｅ_３Ａｌ、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ；ＤＩＢＡＬ）、及びＰｈ_３Ａｌなどがあるが、これらに限定されない。特定の理論に縛られるものではないが、式ＩＩＩの化合物の前処理の機能としては、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと反応させる前に、化合物ＩＩＩのＣ２−Ｏ、Ｃ３−Ｏ及びＣ４−Ｏの３つの遊離水酸基のうち、１〜３個を脱プロトン化して式ＸＶＩの化合物などの炭水化物アルミニウム錯体を形成することである。場合により、アリール化反応の速度及び／又は収率を向上させるために、ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒを加えてもよい。

【0081】

[0084]いくつかの態様では、式Ｉの化合物は次のような方法で調製される。ｉ）式ＩＩＩの化合物をＭｅ_３ＡｌのＭｅＣＮ溶液又はＤＩＢＡＬのＰｈＭｅ溶液で前処理し、得られた混合物をＡｒ_３Ａｌ（Ａｒはアリール基）と接触させ、場合によりルイス酸としてＡｌＣｌ_３を加える。あるいは、ｉｉ）追加のルイス酸の存在無しに、適切な溶媒中で式ＩＩＩの化合物を直接、過剰な量の金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと反応させる。式ＩＩＩの化合物のアリール化反応は約８０℃、好ましくは１１０〜１８０℃、最も好ましくは約１３０℃で行われる。このアリール化法は、水酸基の保護を用いておらず、合成工程の工数が非常に効率的である。アリール化試薬のコストがそれほど高価ではないプロセスの中でも、この方法は保護及び脱保護工程が不要であるので、β−Ｃ−アリールグルコシドを調製する合成方法としてコスト及び時間の点で競合できるものである。例えば、式ＩＩＩの化合物を１，４−ジオキサン（ジオキサン）中で還流温度下、６日間、過剰な量のＰｈ_３Ａｌと反応させた場合、９３％のＨＰＬＣ分析収率が得られた。また続くカラムクロマトグラフによる精製によって式Ｉの化合物（Ａｒ＝Ｐｈ）が、単離収率７１％で得られた。アリール化反応は、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドに対する立体選択性があり、望ましくないα−アノマーは約２％とわずかに形成されただけであった。

【0082】

[0085]本発明の主要な合成工程は、ｉ）〜ｉｉｉ）の、レドックス効率が高く、立体選択的なアリール化反応である。ｉ）２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース（すなわち、式ＸＩの化合物を式Ｉの化合物に直接変換することを含む式ＩＩの化合物（Ｒ^１≠ＨかつＲ^２＝Ｈ）の式ＩＶの化合物への変換）、ｉｉ）２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース（すなわち、式ＩＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２≠Ｈ）の式ＩＶの化合物への変換）、及びｉｉｉ）保護されていない１，６−アンヒドログルコピラノース（すなわち、式ＩＩＩの化合物の式Ｉの化合物への直接変換）。このアリール化反応は、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物を用いて、あるいは式Ｍ^３Ｙ^２_ｒで表される金属又は非金属ルイス酸の存在下で金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを用いて達成することができる。ルイス酸は中性化合物、配位錯体又は塩であってもよい。ある反応系では、ある種のルイス塩基を添加剤又は溶媒として用いると、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ又はルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒと［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの組み合わせにより保護及び非保護の１，６−アンヒドログルコピラノースのアリール化をより効率的に行うことができることがわかった。ルイス塩基は、ニトリル（置換又は無置換のベンゾニトリルを含む）などＮ、Ｓ、Ｏ及びＰ含有化合物や、エーテルなどを含む。

【0083】

[0086]したがって、いくつかの態様では、式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物に対して化学量論又は準化学量論量でルイス塩基をアリール化反応の添加剤として用いてもよい。いくつかの例では、ルイス塩基が溶媒として有用であることが証明されている。例えば、エーテル溶媒ＰｈＯＭｅ（アニソール）及びニトリル化合物ＰｈＣＮ（ベンゾニトリル）は、アリール化反応の効率を向上させ、添加剤、溶媒、又は共溶媒として用いることができる。４−メトキシベンゾニトリルなど他のニトリルは、アニソールなどのエーテル溶媒を用いるときでも添加剤として用いることができる。したがって、いくつかの態様では、ルイス塩基は、添加物、共溶媒、又は溶媒として用いることができる。

【0084】

[0087]いくつかの態様では、アリール化基質のＣ３−Ｏ基は遊離水酸基（すなわち、Ｃ３−ＯＨ（Ｒ^２は式ＩＩ又はＸＩの化合物のＨ）として存在する。この遊離水酸基は、場合により２つの方法で脱プロトン化される。ｉ）アリール化反応時に、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させる、又はｉｉ）金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと接触させる前に、式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^２はＨ）を塩基と接触させることにより個別に脱プロトン化する。塩基を用いてアリール化反応の前にＣ３−ＯＨを脱プロトン化する場合、好ましくは、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＭｇＨ_２、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉ、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬ）、ＰｈＭｇＢｒ（臭化フェニルマグネシウム）、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、又はＬＤＡなどの強塩基を用いる。いくつかの態様では、式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）を脱プロトン化するのに、ＰｈＭｇＢｒなどのハロゲン化マグネシウム塩基を用いるよりもｎ−ＢｕＬｉなどのリチウム塩基又はｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨなどのアルミニウム塩基を用いるほうがより好ましい。アリール化物がより高い収率で得られるからである。特定の理論に縛られるものではないが、これは、ハロゲン化マグネシウム塩がアリール化反応及び副反応の促進に悪影響を及ぼすためと思われる。

【0085】

[0088]したがって、いくつかの態様では、アリール化試薬と接触させる前に、周囲温度以下でアリール化反応溶媒中、好ましくはＰｈＯＭｅ中で、１モル当量の式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）を１モル当量のアルミニウム塩基ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ又はリチウム塩基ｎ−ＢｕＬｉで脱プロトン化することが好ましい。

【0086】

[0089]アリール化試薬を用いて式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）のＣ３−ＯＨを脱プロトン化する他の態様において、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑにおけるアリールの下付記号ｎを、好ましくは、プロトン化してＡｒＨを形成することによりアリール化試薬から失われるアリール部分に相当する量だけ増加させる。

【0087】

[0090]製造規模でのコスト面から、式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）の脱プロトン化の２つの方法のうち、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ及びｎ−ＢｕＬｉなど、安価で入手しやすい塩基がより好ましい。他の態様において、式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２≠Ｈ、かつＲ^１≠Ｒ^２）のＲ^２は、アリール化反応中に取り除かれて遊離Ｃ３−アルコキシ基になる一時的な保護基であってもよい。アリール化反応中に取り除かれてもよいＲ^２基は、アリール化試薬と反応することが可能で、そのため、反応中に脱保護される。これらの基は、エステル（アセチルなど）又は高感度シリルエーテル（トリメチルシリルなど）などの保護基を含む。

【0088】

[0091]金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは、１つ（ｎ＝１）又はそれを超える（ｎ＞１）アリール基Ａｒを含み、Ａｒは、フェニル誘導体、芳香族複素環式化合物、ビアリール化合物、縮合芳香族化合物、ポリ芳香族化合物、メチレン架橋芳香族化合物、好ましくはメタ置換されたジアリールメタン基を含む。アリール基の分子構造は、アリール化反応の速度及び化学収率にも大きく影響する。ある系の場合、最もよい化学収率を達成するように、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの性質、反応条件、及び操作モードはすべて修正、微調整、最適化することができる。

【0089】

[0092]ある態様では、Ａｒは以下のものを含む基から選択される。

【0090】

【化11】

【0091】

ここで、ＰはＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳなどのシリル基、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びベンジルなどのアルキル基、及び４−メトキシベンジルなどの置換ベンジル基から選択される好適な保護基である。

【0092】

[0093]本明細書でアリール化試薬の実験組成を表すのに用いる式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑにおいて、下付記号ｎ、ｐ及びｑはそれぞれ、金属Ｍ^１１モル当量に対するアリール部分Ａｒのモル当量、陰イオンのＹ^１のモル当量、及び対の陽イオンＭ^２のモル当量を表す。式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは、合成された各成分に基づくアリール化試薬の実験式を表し、必ずしも分子式を表していない。当業者にとっては自明であるが、金属種を有する混合配位子の場合、これら金属配位子は溶液中で交換し得る。これは、関連する金属種の混合物が共存することを意味する。さらに、当業者にとっては自明であるが、いくつかの金属種は、ある条件でモノマー又は二量体、オリゴマー、ポリマーなどの非モノマー体として存在することができる。さらに、当業者にとっては自明であるが、分子レベルで陰イオンＹ^１はＭ^１又はＭ^２のいずれか、又は陽イオンＭ^１及びＭ^２の両方と会合していてもよい。したがって、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは、アリール化試薬の表記を表すためのみに提供されたものであり、アリール化反応を起こす正確な種や混合物は、この式とは異なることがある。

【0093】

[0094]アリール化試薬の化学反応性及び化学選択性は、金属Ｍ^１の配位子Ａｒ、Ｙ^１、他の会合しているイオンＭ^２の相対的なモル量を変えることにより変化させることができる。特に、Ｙ^１のＭ^１に対するモル比を増減させながらＡｒのＭ^１に対するモル比を増減させることは、アリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの化学反応性及び化学選択性に大きく影響する。一般に、Ｙ^１のＭ^１に対するモル比を増加させて、ＡｒのＭ^１に対するモル比を減じると、アリール化試薬の反応性は増すが、副反応の促進によって選択性は低減する可能性があり、得られるアリール化試薬の安定性が低くなる。一方、Ｙ^１のＭ^１に対するモル比を減じてＡｒのＭ^１に対するモル比を増加させると、アリール化試薬の反応性が減ぜられて反応が遅くなる（またより多くのアリール基が必要になり、原料コストが増加する可能性がある）が、反応の化学選択性は向上する。Ｍ^１錯体に会合しているＭ^２イオンを変更することによっても大きく影響する。

【0094】

[0095]すべての要因を考慮し、所望の最終生成物によって、アリール化試薬の反応性及び化学選択性について妥協をする必要がある場合がある。ＡｒのＭ^１に対するモル比及びＹ^１のＭ^１に対するモル比がアリール化試薬（Ｍ^１＝Ａｌ）の反応性及び化学選択性にとって重要であると判断される場合、使用前に、有機金属試薬及びＡｌＣｌ_３のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液などのアルミニウム（ＩＩＩ）塩溶液をすべて滴定する際に、アリール化試薬の調製中に正確な量が結合するように確認することが最適である。使用まで長期間、試薬を保存する際に濃度や選択した試薬の変化を避ける、あるいは最小にするため、典型的にはグリニャール試薬及びＡｌＣｌ_３のＴＨＦ溶液を約−２０℃で保存し、使用する前に周囲温度まで温める。

【0095】

[0096]Ｍ^１は、酸化状態（原子価として知られている）ｏ（ｏ＝ｎ＋ｐ−ｑ）を有する金属である。この式構成要素Ａｒ、Ｍ^１、Ｙ^１及びＭ^２の実験的関係を表しており、必ずしも化学的実体を表すものでないとすると、下付記号ｎ、ｐ及びｑは整数であってもよく、整数でない数字であってもよい。一般に、下付記号ｎは１以上６以下の数字である。下付記号ｐは、０以上６以下の数字である。下付記号ｑは０以上４以下の数字である。例えば、Ｍ^１が酸化状態が＋３（すなわち、ｏ＝３）であるアルミニウム（Ａｌ）であるとき、式Ｐｈ_２．５ＡｌＣｌ_０．５で表されるアリール化試薬など、式［Ａｒ_２．５ＡｌＹ^１_０．５］Ｍ^２_ｑで表されるように、ｎは２．５でありｐは０．５である。式Ｐｈ_２．５ＡｌＣｌ_０．５で表されるアリール化試薬は、２モルのＡｌＣｌ_３と５モルのＰｈＭｇＣｌの金属交換反応（塩メタセシス反応）により調製されてもよい。

【0096】

[0097]当業者には自明であるが、化合物Ｐｈ_２．５ＡｌＣｌ_０．５は独立した化学実体として存在することができない。むしろ、この式は、アルミニウムイオン１モルあたり、２．５モルのフェニル陰イオン及び０．５モルのクロリドが存在することを意味する。つまり、Ｐｈ_３Ａｌ及びＰｈ_２ＡｌＣｌ_１を様々な量で含み、ＰｈＡｌＣｌ_２など可能性のある他の種を含む種の統計的な混合物として存在する。

【0097】

[0098]Ｍ^１は、遷移金属、卑金属、アルカリ土類金属及びランタノイド、特にＡｌ、Ｇａ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｉｎ、Ｌｉ、及びＢなどの半金属（図９を参照）を含む。

【0098】

[0099]Ｙ^１は、１つ又はそれを超える陰イオンであり、ハライド、スルホネート、シアニド、アルコキシド（式ＩＩ又はＸＩの化合物が脱プロトン化されたＣ３−Ｏ水酸基を含む）、フェノレート、カルボキシレート、又はカルバニオン（反応に関与せず反応しない配位子、又はＣ３−ＯＨ基の脱プロトン化のための塩基として作用することにより反応に関与のみする配位子）などを含むが、これらに限定されない。陰イオンＹ^１が１種以上ある場合、下付記号ｐはＭ^１１モル当量あたりの陰イオンの合計モル当量である。

【0099】

[0100]Ｍ^２は、１つ又はそれを超える陽イオンであり、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇを含むが、これらに限定されない。陽イオンの対イオンＭ^２が１つ以上ある場合、下付記号ｑは陽イオンの合計数である。Ｙ^１及びＭ^２は、存在してもしなくてもよい。Ｍ^２が存在しない場合、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは単に式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐとして表される。Ｙ^１及びＭ^２の両方が存在しない場合、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは単に式Ａｒ_ｎＭ^１（例えばアリール化試薬Ｐｈ_３Ａｌ）として表される。

【0100】

[0101]アリールアルミニウム試薬などのルイス酸アリール化試薬は、エーテルなどのルイス塩基と安定したルイス酸−ルイス塩基付加物を形成することが、関連技術（例えばTetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 1407-1412を参照）において知られている。したがって、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのアリール化試薬は、エーテル（例えばジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、Ｂｕ_２Ｏ、ＰｈＯＭｅ、又はＴＨＦ）などのルイス塩基性有機化合物と形成したルイス酸−ルイス塩基錯体として用いてもよい。しかしながら、これら錯体の有無や性質がアリール化試薬の反応性及び化学選択性に影響するかもしれないが、本明細書ではアリール化試薬の式でこれら錯体を特定することは意図しない。図９は、本発明に有用な金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのいくつかを示している。

【0101】

[0102]いくつかの例において、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは、市販の試薬（例えば、Ｐｈ_３Ａｌなど）であってもよく、あるいはアリール化反応の前に必須の出発材料を混合して合成してもよい。例えば、Ｐｈ_３Ａｌを商業的な供給源から購入してもよく、あるいはアリール化反応を行う前に、１モル当量のＡｌＣｌ_３又はＡｌＢｒ_３と、３モル当量のＰｈＭｇＢｒ、ＰｈＭｇＣｌ、又はＰｈＬｉ、又は他の好適な有機金属試薬とを金属交換反応させて合成してもよい。

【0102】

[0103]アリール化試薬の純度及びアリール化試薬を合成するのに用いる出発材料もまた、アリール化試薬の反応性及び化学選択性に影響を与え得る。特定の理論に縛られるものではないが、これは、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２などの金属交換反応塩副生成物をアリール化の前に取り除かなければ、アリール化試薬と相互作用して、化学的な性質を変えてしまうからだと思われる。アリール化試薬は、精製されていない形態又は（沈殿、結晶化、又は金属交換反応副生成物塩を実質的に溶解することができない溶媒への抽出などによって得られた）精製された形態で用いてもよく、あるいはＭ^１Ｙ^１_ｐ（ｐ＝ｏ）をＡｒ_ｎ’Ｍ^２でインサイチュ(in situ)反応により形成してもよい。いくつかの態様では、Ｍ^１がＡｌであり、Ａｒ陰イオンがアリールリチウム化合物（ＡｒＬｉ）又はアリールグリニャール試薬に由来する場合、アリール化試薬の合成から生じたＬｉＣｌ及びＭｇＣｌ_２などの塩副生成物がアリール化反応を妨げるため、アリール化試薬を精製された形態で用いることが好ましい。三置換有機アルミニウム種（オルガノアラン）の合成及び精製が文献に記載されている（例えば、６種のトリアリールアルミニウム（Ａｒ_３Ａｌ）錯体についてはJ. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14808-14809の補助情報の項、いくつかのトリフェニルアルミニウム（Ｐｈ_３Ａｌ）錯体についてはTetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 1407-1412を参照）。トリアリールアルミニウム化合物Ａｒ_３Ａｌは、二量体Ａｒ_６Ａｌ_２として存在してもよいが、本明細書では簡便さから実験式Ａｒ_３Ａｌとして表すものとする。アリール化試薬を精製する一つの方法は、ＡｌＣｌ_３とＰｈＭｇＢｒのメタセシス反応によって形成された粗アリール化試薬をＢｕ_２Ｏと混合して、望ましくないハロゲン化マグネシウム塩を沈殿させることである。Ｐｈ_３ＡｌのＢｕ_２Ｏ溶液を濾過して塩から分離し、直接、アリール化反応に用いることができる。Ａｒ_ｎ’Ｍ^２はアリールリチウム化合物及びアリールグリニャール試薬を含むが、それらに限定されない。

【0103】

[0104]［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑは、例えばＡｒ_３Ａｌ、Ａｒ_２．５ＡｌＸ_０．５、Ａｒ_４ＡｌＬｉ、Ａｒ_４ＡｌＭｇＸ（Ｘはハライド（クロリド、ブロミドなど）、フェノキシド又は置換体フェノキシド、又はスルホネートであり、Ａｒは上述のようにアリール基である）を含む。

【0104】

[0105]いつくかの金属化アリール化合物（式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２）は、金属塩（Ｍ^１Ｙ^１_ｏ、下付記号ｏはＭ^１の酸化数であり、Ｍ^１に対する対の陰イオンＹ^１の数）と、アリールリチウム（ＡｒＬｉ）、アリールグリニャール試薬（ＡｒＭｇＸ、Ｘはハライド）、又はアリールアルミニウム試薬（Ａｒ_３Ａｌ）との金属交換反応により簡便に調製できる。これら試薬は購入してもよく、関連技術において周知の方法で調製してもよい。例えば、Ｐｈ_３Ａｌは、１モルのＡｌＣｌ_３を３モルのＰｈＬｉ、又はＰｈＭｇＣｌ、又はＰｈＭｇＢｒで反応させて調製することができる。

【0105】

[0106]リチウム及びマグネシウム塩副生成物がアリール化反応を妨げ得るとすると、Ａｒ_３Ａｌの金属交換反応により、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ（Ｍ^１はＡｌ）の金属化アリール化合物を直接調製することがより好ましい。これにより、ハロゲン化マグネシウムなどの望ましくない塩、及びＡｌＹ^１_３のない金属化アリール化合物が得られる。例えば、アリール化反応の前に、１モル当量の好適なＡｌＣｌ_３溶媒と２モル当量の好適なＰｈ_３Ａｌ溶媒とを周囲温度で１時間未満、約１時間、又は数時間混合することにより、式Ｐｈ_２ＡｌＣｌで表されるアリール化試薬を簡便に調製することができる。Ａｒ_３ＡｌとＡｌＹ^１_３の金属交換反応により、式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐで表されるアリール化試薬を直接調製する態様では、Ａｒ_３ＡｌとＡｌＹ^１_３試薬のモル比を変化させることにより下付記号の値ｎ及びｐを変える。Ｙ^１は、クロリド及びブロミドなどのハライド、メタンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート又はＯＴｆとして知られている）などのスルホネート、２，６−ジハロフェノレート及び２，３，４，５，６−ペンタハロフェノレートなどのフェノレート誘導体を含むフェノレート、トリフルオロアセテートなどのカルボキシレート、アリール又はアルキルなどのカルバニオンからなる群から選択できる。

【0106】

[0107]あるいは、Ｍ^１＝Ａｌのとき、式ＡｒＡｌ_２／３Ｙ^１のアリールセスキハロゲン化物（Ａｒ_２ＡｌＹ^１及びＡｒＡｌＹ^１_２の混合物を表す）は、アルミニウム金属を式ＡｒＹ^１のハロゲン化アリールに酸化付加することにより調製することができる（例えばAnn. Chem. 1962, 654, 23、及びNature Chemistry 2010, 2, 313-318を参照）。これらのアリールセスキハロゲン化物は本発明のアリール化試薬として有用であり、あるいは、グリニャール試薬及びアリールリチウム化合物などのアリール有機金属試薬Ａｒ_ｎ’Ｍ^２とさらに反応させて修飾させることもできる。

【0107】

[0108]アリール化反応は、式ＩＩ又はＸＩの化合物をアルミニウム混合物に加え、場合により任意の低沸点溶媒を蒸発させ、上昇させた温度で混合物を加熱することにより、簡便に行われる。好ましい態様において、アリール化試薬はアリールアルミニウム化合物である。より好ましい態様において、アリール化試薬は式Ａｒ_ｎＡｌＣｌ_ｐで表されるアリールクロロアルミニウム化合物である。

【0108】

[0109]アリール化試薬はまた、限定された量、化学量論量、又は過剰な量の［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２を式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素である）と反応させて金属Ｍ^１と１，６−アンヒドログルコピラノースの金属錯体を生成することにより、調製することができる。これら金属アルコキシ錯体は、場合により単離してもよく、アリール化反応に直接用いてもよい。

【0109】

[0110]Ｍ^１がアルミニウム（Ａｌ）であるいくつかの態様では、式［Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２のアリール化試薬は、Ａｒ_３ＡｌをＡｌＹ^１_３（Ｙ^１はハライド（クロリド及びブロミド）、フェノレート、アルコキシド、カルボキシレート、又はスルホネート）と金属交換反応させることにより、簡便に調製することができる。

【0110】

[0111]また、Ａｒ_３ＡｌとＡｌＹ^１_３のモル比が異なれば、有意に異なる反応性及び化学選択性を有するアリール化試薬が得られる。ある例では、アリール化試薬（１．０モル当量のＡｌＣｌ_３（すなわち、Ｙ^１＝Ｃｌ）と３モル当量のＰｈ_３Ａｌから調製）で式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）をアリール化すると、１３０℃（槽の外温）でＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ溶媒中で約３時間加熱することにより式ＩＶの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）を収率８０％で得た。この例では、アリール化試薬は塩基としての役割も果たして、Ｃ３−ＯＨを脱プロトン化した。これに対して、１．７モル当量のＰｈ_３Ａｌ及び０．３モル当量のＡｌＣｌ_３のプレミックスを用いて式ＩＶの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）のアリール化を１３０℃（槽の外温）でＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ溶媒中で８時間行ったところ、収率は７３％であった。さらにこれに対して、ＡｌＣｌ_３の非存在下、２．０モル当量のＰｈ_３Ａｌを用いて式ＩＶの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）のアリール化を１３０℃（槽の外温）でＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ溶媒中で３１時間行ったところ、収率は６６％であった。

【0111】

[0112]特定の理論に縛られるものではないが、ＡｌＹ^１_３とＡｒＭｇＢｒの金属交換反応、ＡｌＹ^１_３とＡｒＬｉの金属交換反応、又はＡｌＹ^１_３のＡｒ_３Ａｌの金属交換反応が効果的に起きて、アリール化反応工程の加熱の前に行う前混合段階で、あるいはアリール化反応工程の初期の初期加熱の際にＡｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐが生成される。一例として、ＡｌＣｌ_３及びＰｈＭｇＢｒを周囲温度で１時間混合すると、アリール化反応の前に試薬を同じ条件で１６時間混合した場合に匹敵するアリール化収率、反応性及び化学選択性を有するアリール化試薬が得られた。

【0112】

[0113]一つの態様において、アリール化反応は、アリール化試薬を塩基で脱プロトン化した式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^１は保護基、Ｒ^２＝Ｍ^４、Ｍ^４はＮａ、Ｌｉ、Ｋ、Ａｌ又はＭｇＸ（Ｘはハライド又は脱プロトン化された式ＩＩ又はＸＩの化合物の他の分子））と接触させて二量体を形成することにより行う。式ＩＩ又はＸＩの化合物の脱プロトン化プロセスはまたアリール化試薬Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐによっても行うことができるが、このプロセスは昇温が必要である。また、Ａｒ基が塩基として作用し、１モル当量のＡｒが無駄になるため、コスト効率が悪い。したがって、脱プロトン化のこの方法は、原料コストの点からあまり好ましくない。アリール化試薬に直接接触させることによる式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）のインサイチュ(in situ)脱プロトン化プロセスは急速で、実質的にアリール化反応が起こる前に完了する。アリール化反応の前の、式ＩＩ又はＸＩの化合物（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｈ）の脱プロトン化は、安価で商業的に入手しやすいｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）溶液（ヘキサンなどに供給）又はジイソブチルアルミニウム（ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ；ＤＩＢＡＬ）溶液（ＰｈＭｅなどに供給）１モル当量と接触させることにより、周囲温度またそれ以下の温度で素早く、簡便に達成することができる。アリール化反応の前に式ＩＩの化合物（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｈ）の脱プロトン化を行う好ましい態様では、１モル当量のｎ−ＢｕＬｉ又はｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ溶液が用いられる。脱プロトン化を行い、脱プロトン化された式ＩＩの化合物（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｌｉ又はＲ^２＝Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）_２）をアリール化試薬と混合した後、場合により塩基の溶液を含む低沸点溶媒を蒸発させ、アリール化工程を行う。

【0113】

[0114]本明細書で記載するアリール化法では、場合によりルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒを添加物として追加で用いることができる。ルイス酸は、金属又は半金属Ｍ^３、及び陰イオンなどの配位子Ｙ^２、又は陰イオンの組み合わせを含む。下付記号ｒは１〜７の数字である。Ｍ^３Ｙ^２_ｒには、三ハロゲン化ホウ素（ＢＦ_３、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＢＣｌ_３など）及び他のホウ素系ルイス酸（ボレートなど）、アルミニウム系ルイス酸（ＡｌＣｌ_３など）、チタン系ルイス酸（ＴｉＣｌ_４及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ_２）_４、及びこれらの混合物など）、スズ系ルイス酸（ＳｎＣｌ_４など）、亜鉛系ルイス酸（ＺｎＣｌ_２など）、マグネシウム系ルイス酸（ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、Ｍｇ（ＯＴｆ）_２など）、リチウム系ルイス酸（ＬｉＯＴｆ、ＬｉＯＣｌＯ_３など）、スカンジウム系ルイス酸（Ｓｃ（ＯＴｆ）_３など）、Ｌｎ（ＯＴｆ）_３で表されるランタノイド系ルイス酸（ＬｎはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ）、遷移金属ルイス酸（ＺｒＣｌ_４、Ｚｒ（ＯＴｆ）_４、ＨｆＣｌ_４、Ｈｆ（ＯＴｆ）_４など）、及びＢｉ（ＯＴｆ）_３などがある。非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒは、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、及びＴＢＳＯＴｆなどがあるが、これらに限定されない。

【0114】

[0115]ルイス酸を意図的に反応に加えて反応を促進してもよく、ルイス酸はアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの合成の結果、反応混合物として存在してもよい。例えば、１モルのＡｌＣｌ_３及び３モルのＰｈＭｇＣｌからＰｈ_３Ａｌを合成すると、副生成物として３モルのルイス酸ＭｇＣｌ_２が生じる。ある種の塩が［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑと錯体を形成することは当業者には自明であるが、本明細書では、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑにおけるこれら無関係の塩を網羅する意図はない。１モルのＡｌＣｌ_３及び３モルのＰｈＭｇＣｌから調製され、精製されていない粗Ｐｈ_３Ａｌは、Ｐｈ_３Ａｌ及びＭｇＣｌ_２の両方を含むことがある。これらの種は、溶液中に別々の分子として存在していてもよく、あるいは［Ｐｈ_３ＡｌＣｌ］ＭｇＣｌなどの錯体を形成していてもよい。

【0115】

[0116]いくつかの態様では、ルイス酸を加えると、アリール化反応の速度、化学選択性及び収率に大きく影響することがある。いくつかの場合、この影響は好ましくないものであり得る。例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）をＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏの混合溶媒に溶解した２モル当量のＰｈ_３Ａｌにて１３０℃（槽の外温）でアリール化した場合、６モル当量のＬｉＣｌを反応に加えると、対照試験の分析による収率６７％の半分以上低下して２２％となり、副反応のレベルが増加した。同じ反応条件で、１モル当量のＭｇＣｌ_２を加えると、対照試験の分析による収率６７％が５１％に低下し、４モル当量のＭｇＣｌ_２を加えると、対照試験の分析による収率６７％が５％に低下した。ＭｇＢｒ_２又はＭｇ（ＯＴｆ）_２を加えると、反応への影響は好ましくないものの、あまり目立たなくなった。さらに、非金属ハロゲン化物塩はアリール化反応に好ましくない影響を与え得る。例えば、１モル当量の塩化テトラフェニルホスホニウム（Ｐｈ_４ＰＣｌ）を試験的に加えて、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）をＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏの混合溶媒に溶解した２モル当量のＰｈ_３Ａｌにて１３０℃（槽の外温）でアリール化反応させると、対照試験の分析による収率６７％の半分以上低下して３２％となった。

【0116】

[0117]したがって、いくつかの例では、非金属ハロゲン化物塩又は無関係の金属ハロゲン化物塩（意図的に用いるハロゲン化アルミニウム塩を除く）の非存在下でアリール化反応を行うことが好ましい。

【0117】

[0118]これに対して、他の場合では、ルイス酸の添加がアリール化反応の速度、化学選択性及び収率に好ましい影響を与え得る。いくつかの態様では、トリアリールアルミニウム（Ａｒ_３Ａｌ）試薬を三置換アルミニウム（ＩＩＩ）塩ＡｌＹ^１_３（ただしＭ^３＝Ｍ^１＝ＡｌかつＹ^２＝Ｙ^１の場合、ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒは式ＡｌＹ^１_３で表すことができる）を併用すると、反応速度を有意に向上させることができる。また、式ＩＩの化合物に対するアリール基Ａｒのモル当量を減らす必要がある。例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）をＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏの混合溶媒に溶解した２モル当量のＰｈ_３Ａｌにて１３０℃（槽の外温）でアリール化すると、８時間後の式ＩＶの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）の分析による収率は４５％となった（約３０時間後には７１％に上昇した）。１．７モル当量のＰｈ_３Ａｌを０．３モル当量のルイス酸ＡｌＣｌ_３と併用すると、８時間後の分析による収率は７３％であった。

【0118】

[0119]以上のことから、当業者には自明であるが、ルイス酸添加剤はアリール化反応に好ましい影響、好ましくない影響の両方を及ぼし得るが、当業者であれば最適な結果を得ることができる。好ましい態様において、このルイス酸はアルミニウム（ＩＩＩ）塩ＡｌＹ^１_３（Ｙ^１はハライド、フェノレート、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、カルバニオンなどを含む）であり、好ましくはＡｌＣｌ_３又はＡｌＢｒ_３などの三ハロゲン化アルミニウムである。

【0119】

[0120]当業者には自明であるが、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ及びＭ^３Ｙ^２_ｒを併用する場合、陰イオンＹ^１及びＹ^２は、Ｍ^１、又はＭ^２、又はＭ^３のいずれかとアリール化反応中に会合してもよい。これは、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ及びＭ^３Ｙ^２_ｒが混合すると、陰イオン配位子が金属陽イオンと液相において交換され得るからである。同様に、当業者には自明であるが、［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ及びＭ^３Ｙ^２_ｒを併用する場合、陽イオンＭ^１、又はＭ^２、又はＭ^３がアリール化反応中に交換し得る。したがって、Ｍ^３Ｙ^２_ｒを反応混合物に添加するけれども、本明細書ではこの種及び［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑが反応混合物中、分子レベルでの状態を述べる意図はない。また、当業者には自明であるが、Ｍ^１＝Ｍ^３＝Ａｌの場合、アリール化試薬Ａｒ_３Ａｌとルイス酸ＡｌＹ^１_３とは結合して、式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐで表される混成アリール化試薬を形成することができる。ここで、下付記号ｎ及びｐの値は、結合するＡｒ_３ＡｌとＡｌＹ^１_３のモル比に依存する。

【0120】

[0121]いくつかの態様では、Ａｒ_３Ａｌ又はＡｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（ｎ＋ｐ＝３、かつＹ^１はハライド（例えばクロリド）、フェノキシド、スルホネート、アルコキシド、カルボキシレート、又はアルコキシド）であり、Ａｒは上述のようにアリール基である）など、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで処理して、添加されたルイス酸（式Ｍ^３Ｙ^２_ｒ）の存在下又は非存在下で式ＸＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する。アリール化反応の前にトリアリールアルミニウム（Ａｒ_３Ａｌ）試薬をＡｌＣｌ_３と前混合して式Ａｒ_ｎＡｌＣｌ_ｐ（ｎ＋ｐ＝３）で表されるアリール化試薬を提供することは、アリール化反応の速度の点では利点があることが証明されているが、ＡｌＣｌ_３及びＢＦ_３（そのエーテル錯体ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏなど）などのルイス酸を、すでに部分的に反応したＡｒ_３Ａｌを含有するアリール化反応混合物に加えることもまた有用であることが証明されている。

【0121】

[0122]式ＸＩの化合物の調製、それに続くアリール化は、以下のような異なる操作手法を用いて行うことができる。ｉ）ＸＩを単離することなく、式ＸＩの化合物を合成し、その後アリール化する。ｉｉ）式ＸＩの化合物を合成し、場合により精製により化合物を単離し、その後アリール化する。ｉｉｉ）単離を行う、又は単離を行うことなく、式ＸＩの化合物を合成し、周囲温度で（すなわち、加熱することなく）金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（例えばＡｒ_３Ａｌ又はＡｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（ｎ＋ｐ＝３、かつＹ^１はクロリドなどのハライド））と接触させて、ＸＩと［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの錯体を形成する。これは、場合により、（沈殿させて溶媒相から分離させるなど）固体として単離してもよく、その後、溶媒中で加熱してアリール化を行う。特定の理論に縛られるものではないが、この錯体は、アリール化試薬のＡｌ原子と式ＸＩの化合物のＣ３−Ｏ基との間にＡｌ−Ｏ結合を含んでいると推定され、それは、アリール化試薬によって生じた１モル当量のアリール陰イオンによるＣ３−ＯＨ基の脱プロトン化時に形成されたものである。この錯体が溶媒に不溶性である場合、沈殿させて、濾過により単離することができる。例えば、式ＸＩの化合物（Ｒ＝Ｐｈ）のＰｈＭｅ溶液を周囲温度で１モル当量のＰｈ_３ＡｌのＢｕ_２Ｏ溶液で処理した場合、湿分のある高感度白色沈殿物が５分以内に形成された。この白色沈殿物を約１１０℃で加熱すると、ＰｈＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ混合溶媒に溶解し、式Ｉの化合物（Ａｒ＝Ｐｈ）に変換された。追加の操作手法としては、上述の手法ｉ）又はｉｉ）に従うことであるが、アリール化反応の前に式ＸＩの化合物をｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨなどのアルミニウム塩基Ｒ^ａ_２Ｒ^ｂＡｌと反応させる。これは、より経済的であることから、手法ｉｉｉ）よりも好ましい。なぜなら、アリール化試薬自体のＡｒ基によってＣ３−ＯＨが脱プロトン化されるため、アリール化試薬の一部が無駄にならないからである。

【0122】

[0123]このように、他の態様では、式ＸＩの化合物の合成の後、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（例えばＡｒ_３Ａｌ又はＡｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（ｎ＋ｐ＝３かつＹ^１はハライド、フェノキシド、スルホネート、アルコキシド、カルボキシレート、又はアルコキシド））と接触させる前に、式ＸＩの化合物を塩基で脱プロトン化する。アリール化反応の前の脱プロトン化に用いる塩基は、好ましくはＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＭｇＨ_２、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉ、ＰｈＭｇＢｒ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、又はＬＤＡなどの強塩基である。より好ましくは、この塩基は、ｎ−ＢｕＬｉなどのリチウム塩基、あるいはｉ−Ｂｕ_２ＡｌＨなどのアルミニウム塩基である。好ましくは、塩基で式ＸＩの化合物を、周囲温度又はそれ以下の温度（０℃、−２０℃、−４０℃、−６０℃、又は７８℃など）で脱プロトン化する。好ましくは、式ＸＩの化合物の量に対して塩基を１モル当量だけ用いる。

【0123】

[0124]本発明のアリール化反応は、β−アノマーに対して立体選択性を有する。すなわち、所望のβ−Ｃ−アリールグルコシドをアリール化反応の主要なＣ−アリールグルコシド立体異性体生成物として得ながら、共生成物として望ましくないα−Ｃ−アリールグルコシドがわずかな量で形成されるか、形成されても検出できない（すなわち、分析方法の検出の限界以内の）量の望ましくないα−Ｃ−アリールグルコシドが形成される。例えば、ＸＩａをＰｈ_３ＡｌのＰｈＣＮ溶液でアリール化すると、ＨＰＬＣによる分析からわかるようにもっぱらβ−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ（図１１）が形成される。α−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ−ａはＨＰＬＣによる分析によっても、α−アノマーＩａ−ａの標準試料との比較によるＨＰＬＣクロマトグラムの質量分析によっても検出することがでなかった。これはこの反応が高い立体選択性を有することを示している。さらに、例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ（すなわち、ＩＩ’’））を、予めＣ３−ＯＨを脱プロトン化して、Ｐｈ_２．５ＡｌＸ_０．５（ＸはＣｌ、又はＢｒ又は混合物）のＰｈＯＭｅ溶液にて１００℃を超える温度でアリール化すると、式ＩＶの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ^２＝Ｈ、かつＡｒ＝Ｐｈ（すなわち、ＩＶａ’’））のβ−アノマーのみが生成される。さらに、例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１及びＲ^２はベンジル）をＰｈ_３ＡｌのＢｕ_２Ｏ溶液でアリール化して、ベンジル化すると、周知の（Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3243-3247）テトラ−Ｏ−ベンジル誘導体を形成する。（ＨＰＬＣによる分析から）β−Ｃ−フェニルグルコシド ＶＩａ''''／α−Ｃ−フェニルグルコシド ＶＩａ−ａ''''（Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４はベンジル）（図１２）の９９．６：０．４混合物であることがわかる。これはこの反応が高い立体選択性を有することを示している。さらに、例えば、Ｐｈ_３Ａｌのジオキサン溶液で処理した式ＩＩＩの化合物をアリール化すると、β−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ／α−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ−ａ（図１３）の９７．６：２．４混合物が得られる。他の例では、ＤＩＢＡＬのＰｈＭｅ溶液で処理した式ＩＩＩの化合物をＰｈ_３ＡｌのＰｈＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ溶液でアリール化すると、β−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ／α−Ｃ−フェニルグルコシドＩａ−ａ（図１４）の９３：７混合物が得られる。これはこの反応が立体選択性を有することを示している。

【0124】

[0125]本明細書に記載する、本発明のアルミニウム系アリール化試薬（［Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ）と１，６−アンヒドログルコピラノース化合物との反応は、典型的には化学選択性を有する。すなわち、アリール化反応を好ましい条件で好ましい炭水化物保護基及びアリール化試薬を用いて行うと、いくつかの周知の副反応よりもアリール化が優勢になる。

【0125】

[0126]２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物ＩＩ（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈなど）のアリール化において周知の副反応に脱酸素があり、これにより式ＸＶＩＩの化合物を生じると思われる。式ＸＶＩＩの化合物を酸水溶液（例えば、三フッ化酢酸水溶液）など酸性条件で処理すると、（−）−レボグルコセノンやシラノール（ｔ−ＢｕＰｈ_２ＳｉＯＨ（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳ）など）が生じことがある。この脱酸素反応は、反応条件を最適化することにより制御でき、例えばＡｒのＡｌに対する比及びＹ^１のＡｌに対する比を変化させることにより、アリール化試薬の調製及びアリール化試薬［Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの微調整に用いるアルミニウム試薬の品質を制御する。本発明者らはまた、アリール化試薬を調製するのに用いた有機金属試薬及び／又はアルミニウム（ＩＩＩ）試薬（すなわち、ＡｌＣｌ_３などのＡｌＹ^１_３）の保存中に濃度（力価）が変化及び／又は分解したりすると、所望のアリール化反応に匹敵するほど脱酸素副反応の量が増加することを見出した。したがって、本発明のアリール化試薬の調製に用いる有機金属試薬及び／又はアルミニウム（ＩＩＩ）試薬は、所定の高品質なものであることが好ましい。これら試薬の品質を制御することにより、アリール化反応の収率及び再現性を確実に達成できる。一般に、ＡｒのＡｌに対するモル比が３．０〜１．５（すなわち、ｎは３．０から１．５）、より好ましくは２．５から２．０（すなわち、ｎは２．５から２．０）、かつＹ^１（Ｙ^１はクロリド）のＡｌに対するモル比が１．０以下（すなわち、ｐは≦１．０）である場合、脱酸素が抑制される。脱酸素はまた、式ＩＩの化合物を約１２０℃以上の温度でアリール化反応することによっても抑制することができる。

【0126】

[0127]２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノース化合物ＩＩ（Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＴＢＳ又はＢｎ）のアリール化における周知の副反応に脱酸素及び二重アリール化がある。これにより、式ＸＶＩＩＩの化合物とアルコール又は式Ｒ^１ＯＨのシラノールが生じると思われる。式ＩＩの化合物の２，３，４−トリ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースをアリール化して式ＩＶの２，３，４−トリ−Ｏ−保護されたアリール化物のより高い収率を得るための化学選択性は、アリール化試薬として、Ａｒ_２ＡｌＣｌなどのアリールハロアルミニウム化合物ではなくトリアリールアルミニウム化合物Ａｒ_３Ａｌを用いることによって向上させることができる。この副反応はまた、シリル保護基ではなく、ベンジル保護基又はその誘導体を用いることにより最小にすることができる。

【0127】

[0128]２，４−Ｏ−ボロン酸エステルで保護した１，６−アンヒドログルコピラノース化合物ＸＩのアリール化における周知の副反応に、ボロン酸エステルのホウ素原子上の炭素系置換基のアリール化試薬のアルミニウム原子による交換がある。これにより、アノマー位置がアリール化試薬のアリール基ではなく、ボロン酸エステルのホウ素原子からの炭素系置換基で置換された式ＸＩＶの化合物が少量形成されることがある。この副反応は、例えば以下のようないくつかの方法で抑制することができる。ｉ）ボロン置換基Ｒが好適な電子的及び立体特性を有する基を転移させない、あるいは転移させにくいボロン酸エステルを選択する。ｉｉ）ホウ素原子からの炭素系置換基がアリール化試薬（すなわち式ＸＩの化合物（Ｒ＝Ａｒ））のアリール基と同じアリール基Ａｒであるボロン酸エステルを用いる。ｉｉｉ）炭素系の転移可能基が反応基質にない式ＸＩＩＩのジボロン酸エステルを用いる。

【0128】

【化12】

【0129】

[0129]周知の副反応は他に、アリール化試薬に由来するアリール基Ａｒが式ＡｒＡｒのビアリール化合物を形成する二量化がある。この副反応は一般に軽微なものであるが、アリール化試薬［Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑにおけるＡｒのＡｌに対するモル比を３．０未満（すなわち、ｎは＜３．０）に抑えることにより抑制することができる。また、ＡｒのＡｌに対するモル比が２．５未満（すなわち、ｎは＜２．５）の場合、さらに抑制される。ある種の金属汚染物質はこの二量化を促進することができる（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13788-13789及びNature Chem. 2010, 2, 313-318を参照）。

【0130】

[0130]アリール化反応は一般に、非プロトン性溶媒などの不活性溶媒やそれらの混合溶媒中で行う。溶媒又は混合溶媒は一般に、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑとの親和性を有するものである。好適な溶媒には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、複素芳香族化合物、エーテル、及びニトリル（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、キシレン（いずれかの異性体又はそれらの混合物）、トルエン（ＰｈＭｅ）、アニソール（ＰｈＯＭｅ）、フェネトール（ＰｈＯＥｔ）、ジ−ｎ−ブチルエーテル（Ｂｕ_２Ｏ）、ジフェニルエーテル（Ｐｈ_２Ｏ）、クロロベンゼン（ＰｈＣｌ）、１，４−ジオキサン（ジオキサン）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などを含む）などがあるが、これらに限定されない。エーテル溶媒には、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの存在下、高温で長時間加熱していると部分的に分解を受けるものがある。例えば、ＰｈＯＭｅは、式Ａｒ_ｎＡｌＣｌ_ｐの金属化アリール化合物の存在下でフェノールに変換される。これによりアリール化試薬の一部は壊れるが、特にアリール化反応自体が急速に起こる場合は、これは大きな問題ではない。さらに、ＰｈＣＮなどいくつかのニトリル溶媒は、アリール化試薬と反応することがあるが、反応基質（式ＸＩの化合物など）の高い反応性によりアリール化反応が急速に起こる場合、このことはあまり重要ではない。また、１３０℃以下の低い反応温度で抑制される。当業者には自明であるが、金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ及びその前駆体（例えば、グリニャール及びアリールリチウム化合物）は、酸素及び水分に敏感であり、したがって、試薬の合成及び取り扱いや、アリール化反応自体を乾燥した酸素のない条件で行わなければならない。これは、試薬の調製及びアリール化反応時に、分子篩いを通す、あるいは当該分野で周知の他の方法によって乾燥した溶媒と、乾燥した不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）とを用いて従来の反応容器中で達成することができる。本発明において、ＰｈＯＭｅ、ジオキサン、及びＰｈＣＮなどのルイス塩基性溶媒が特に有用であることがわかった。ＰｈＯＭｅが式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳ又はＴＢＳ、かつＲ^２＝Ｈ）のアリール化反応にとって好ましい溶媒である一方、ジオキサンが式ＩＩＩの化合物のアリール化反応にとって好ましい溶媒であり、ＰｈＣＮが式ＸＩの化合物（Ｒ＝Ｐｈ）のアリール化反応にとって好ましい溶媒であった。ＰｈＯＭｅもまた、式ＸＩの化合物（Ｒ＝Ｐｈ）のアリール化反応において特に有用な溶媒であった。特定の理論に縛られるものではないが、ルイス塩基性、十分な溶媒和力、及び溶媒の十分に高い沸点の組み合わせが本発明におけるより有用な溶媒のすぐれた特性に寄与していると思われる。

【0131】

[0131]いくつかの態様では、７５℃より高い沸点を有する溶媒が好ましい。好ましくは、約８０℃から１８０℃の間の内温でアリール化反応を行うが、最適反応温度は、反応濃度、用いるアリール化試薬のＡｒ基の化学構造、炭水化物の水酸基を保護するのに用いる保護基及びその配置など、使用する反応条件の組み合わせに依存する。例えば、ある種のＡｒ基を用いるアリール化反応は、４時間未満など、素早く反応が完了するが、他のＡｒ基を用いる他のアリール化反応では１２時間以上など、反応により時間がかかる。

【0132】

[0132]最も好ましくは、式ＩＶの化合物が最大収率（ＨＰＬＣ純度分析及び当業者に周知のＨＰＬＣによる分析技術により反応の監視を行うことにより決定できる）に到達するや否や、反応混合物の加熱を終了することである。いくつかの態様では、最大化学収率に達した時点を過ぎて生成混合物をさらに加熱していると、ある種のアリール基Ａｒによりアリール化物が部分的に分解することがある。本発明者は、反応系（例えば、溶媒、反応濃度など）が異なり、炭水化物に異なるアリール基と異なるヒドロキシル保護基を用いると、この分解の量及び速度は有意に変化することを見出した。例えば、最大化学収率に達した時点を超えて、形成された式ＩＶ（Ｒ^２＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ^２＝Ｈ、かつＡｒ＝４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、又は２−チエニル）のアリール化物をアリール化反応混合物で１００℃を超える温度で加熱すると、アリール化物は部分的に分解した。一例として、この加熱が約１２〜１６時間に渡ると式ＩＶ（Ｒ^２＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）の４−メトキシフェニルアリール化物及び２−チエニルアリール化物の化学収率は半減した。一方、同じ条件で、式ＩＶの２−フリル、フェニル、及びその他多数のフェニル誘導アリール化物は有意な分解を受けなかった。さらに、式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）のアリール化が典型的には約１１０℃を超える温度を必要とするのに対して、ボロン酸エステルＸＩ（Ｒ^２＝Ｈ）は１００℃以下、例えば８０℃のより低い温度でアリール化することができる。

【0133】

[0133]例えば、ＰｈＭｅなどの非ルイス塩基性溶媒よりも、例えば、ＰｈＯＭｅなどの穏やかなルイス塩基性溶媒がより好ましいことを見出した。一例として、以下でＰｈＭｅとＰｈＯＭｅを直接比較する。まず、式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）を１モル当量のＰｈＭｇＢｒで脱プロトン化し、式Ｐｈ_２．５ＡｌＸ_０．５（ＸはＣｌ及びＢｒ）で表されるアリール化試薬１．５モル当量でアリール化した。このアリール化試薬は、アリール化反応の前に槽の外温１３０℃でＰｈＭｅ溶媒中、１．５モル当量のＡｌＣｌ_３と３．７５モル当量のＰｈＭｇＢｒと混合することにより調製した。この場合、ＨＰＬＣによる分析で決定した最大化学収率は４２％であった。同じ条件で、溶媒としてＰｈＯＭｅを用いると、６４％の収率が得られた。特定の理論に縛られるものではないが、これはエーテル溶媒が次のことから恩恵を受けるからであると思われる。ｉ）アリール化試薬の凝集体が分解し、アリール化試薬の溶解性が向上する。ｉｉ）アリール化試薬又はルイス酸の交代がアリール化反応の促進を補助する。あるいはｉｉｉ）錯体化により、アリール化試薬の電子が増加して、アリール基Ａｒの求核性が高まる。沸点や溶媒和力など、ＰｈＯＭｅの、反応混合物全体を均一に保持するいくつかの特性により、ＰｈＯＭｅがいくつかの態様（式ＩＩの化合物（Ｒ^１はＴＢＳ又はＴＢＤＰＳなどのシリル保護基、かつＲ^２＝Ｈ）のアリール化の態様など）において最も好ましい溶媒となる。

【0134】

[0134]沸点の低い（例えば、９０℃以下）いくつかのエーテル溶媒（ＴＨＦなど）はアリール化反応の速度を下げることがわかった。例えば、式Ｐｈ_２．５ＡｌＣｌ_０．５で表されるアリール化試薬をＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、ＡｌＣｌ_３とＰｈＭｇＣｌとの金属交換反応により調製した場合、残った低沸点エーテル溶媒がアリール化反応の速度を遅くした。この問題を避けるため、好ましいアリール化反応溶媒中で、この溶媒をアリール化試薬の合成に用いることができる状況でアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを調製することができる。あるいは、場合により［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ混合物から低沸点溶媒の残りを取り除く溶媒交換を行い、上記の問題を回避する。実際、本発明者らは、揮発性の高い溶媒を取り除く溶媒蒸発工程を行い、アリール化反応を開始する前に第二の高沸点溶媒で希釈することにより、アリール化反応速度が大幅に向上することを見出した。あるいは、この「溶媒交換」操作は、低沸点溶媒をあらかじめ蒸発させずに、アリール化試薬の元の低沸点溶媒を高沸点溶媒で希釈し、次いで混合物から低沸点溶媒を留去することで行うことができ、これにより、アリール化試薬の高沸点溶媒溶液が得られる。本明細書に記載した溶媒交換操作法がアリール化反応自体に影響を及ぼさないとすると、製造設備で用いる方法は、その製造設備にとって最も時間効率及びコスト効率のよいものとして決定されるはずである。

【0135】

[0135]Ｒ^１がシリル保護基であり、Ｒ^２が水素である態様では、広範な溶媒をアリール化反応に用いることができるが、ＰｈＯＭｅなどいくつかの溶媒がより好ましい。アリール化反応の前に式ＩＩの化合物を塩基で脱プロトン化する場合、続くアリール化反応は溶媒としてのＰｈＭｅ中で有効に機能する。この場合、あらかじめ溶媒交換を行って低沸点エーテル溶媒を取り除くことが有用である。式Ａｒ_２．５ＡｌＣｌ_０．５で表される金属化アリール化合物を２から４モル当量、好ましくは約２当量用いて、コストを最小にする。溶媒としてのＰｈＭｅ中に金属化アリール化合物Ａｒ_２．５ＡｌＣｌ_０．５が２当量未満（例えば１．５モル当量）であると、上述のように化学収率が有意に低下してアリール化反応の効率が低下する。これに対して、アリール化反応の前に塩基で式ＩＩの化合物（Ｒ^１はシリル保護基、かつＲ^２＝Ｈ）を脱プロトン化し、アリール化溶媒としてＰｈＯＭｅを用いてアリール化反応を行うと、１．５モル当量、さらには１．２当量の式Ａｒ_２．５ＡｌＣｌ_０．５で表される金属化アリール化合物を用いても反応は有効に機能する。このように、溶媒としてＰｈＯＭｅを用いると、化合物ＩＩ（Ｒ^２＝Ｈ）に対して必要な金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのモル当量を有意に低下させることができ、よりコスト効率の高い反応とすることができる。

【0136】

[0136]２，４−ジ−Ｏ−保護された１，６−アンヒドログルコピラノースＩＩ（Ｒ^２＝Ｈ）を金属化アリール化合物でアリール化する、好ましくはｎ−ＢｕＬｉなどの塩基でアリール化反応の前に脱プロトン化を行うと、Ｍ^１とアリール基のモル比がアリール化反応の効率に影響を及ぼし得る。式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのアリール化試薬のＭ^１がＡｌではない場合、モル比Ｍ^１／Ａｒは約１：１〜１：６で変えることができる。すなわち、下付記号の値ｎは１〜６である。好ましい態様のようにＭ^１がＡｌである場合、モル比Ｍ^１／Ａｒは約１：１〜１：４で変えることができる。すなわち、下付記号の値ｎは１〜４である。アリール化は広範な値ｎで生じ得るが、本発明者らは、効率、すなわちアリール化速度と望ましくない副生成物の量は、ＡｒのＭ^１に対する比に非常に依存していることを見出した。したがってＡｒのＭ^１に対する比のある範囲は、他の範囲より好ましい。

【0137】

[0137]Ｍ^１がＡｌであり、アリール化反応の前に塩基で式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）が脱プロトン化されている場合、好ましくはｎは約２．０〜２．５の範囲である（すなわち、Ｍ^１のＡｒに対する比は好ましくは約１：２．０〜１：２．５）。アリール化反応の前に式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）が脱プロトン化されていない場合、アリール基Ａｒの量は一般に、保護されていないＣ３−Ｏ水酸基に暴露している間に失われるアリール基の一部に相当する量だけ増加させる。そして、ｎは３．０〜３．５であることが好ましい。Ｍ^１がＡｌであり、ｎが２．５（すなわち、ＡｌのＡｒに対する比が約１：２．５）であり、アリール化反応の前に塩基で式ＩＩの化合物が脱プロトン化されている場合、ｎが２．０の（かつ、アリール化試薬の前に塩基で式ＩＩの化合物が脱プロトン化されている）場合に比べてアリール化反応速度が低いことがわかった。ｎが２．０の場合、アリール化反応速度は速いが、副反応のために収率が低かった。Ｍ^１がＡｌであり、ｎが３（すなわち、モル比Ａｌ：Ａｒが約１：３）であり、かつアリール化反応の前に式ＩＩの化合物（Ｒ^２＝Ｈ）が脱プロトン化されている場合、アリール化反応速度が有意に低下することがわかった。

【0138】

[0138]一般に、本発明者らは、ＡｒのＡｌに対する比が低い（例えばｎ＝１から２未満）場合に比べてＡｒのＡｌに対する比が高い（例えばｎ＝２〜３）場合、アリール化反応速度は低いが、副生成物の量は少なくなることを見出した。実際、ＡｒのＡｌに対する比が２：１未満（例えば１．５：１、１：１）であることは最も好ましくない。なぜなら、収率が低くなり、副反応による不純な生成混合物が生じるからである。例えば、２モル当量のアリール化試薬［Ｐｈ_２．５ＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（２．０モル当量のＡｌＣｌ_３と５．０モル当量のＰｈＭｇＢｒの混合物から調製）で式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ、アリール化反応の前に１モル当量の塩基ＰｈＭｇＢｒで脱プロトン化されている）をアリール化すると、１３０℃（槽の外温）で溶媒としてのＰｈＯＭｅ中で１９時間、加熱した後、収率は６０％であった。同じ方法、同じ条件で、［Ｐｈ_３．０ＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（２．０モル当量のＡｌＣｌ_３と６．０モル当量のＰｈＭｇＢｒの混合物から調製）にてアリール化を行うと、３０時間で収率は５０％と低下した。また、同じ方法、同じ条件で、アリール化試薬［Ｐｈ_２．０ＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（２．０モル当量のＡｌＣｌ_３と４．０モル当量のＰｈＭｇＢｒの混合物から調製）にて式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）をアリール化すると、７時間で収率は６０％であり、［Ｐｈ_１．５ＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（２．０モル当量のＡｌＣｌ_３と３．０モル当量のＰｈＭｇＢｒの混合物から調製）でアリール化すると、４時間で収率は５４％であった。他の例では、アリール化試薬［Ｐｈ_１．０ＡｌＹ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑ（２．０モル当量のＡｌＣｌ_３と２．０モル当量のＰｈＭｇＢｒの混合物から調製）にて式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ、アリール化反応の前にＰｈＭｇＢｒで脱プロトン化されている）をアリール化すると、２時間で最大収率は９．８％であった。

【0139】

[0139]転移不可能な配位子（本明細書では「ダミー配位子」ともいう）の使用もまた、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのアリール化試薬において評価した。アリール基がアリール化試薬のコストのかなりの部分に寄与しているとすると、アリール基Ａｒをハライド、スルホネート、及びフェノキシドなどのダミー配位子で部分的に置換することにより、コストを低減することができる。当業者には自明であるが、アリール基を異なるダミー配位子で置換すると、アリール化試薬の反応性が異なることがある。アリール化試薬のコスト及び反応性を考慮すると、本発明で好ましいダミー配位子はクロリドなどのハライドである。実際、本発明者らは、ハライドダミー配位子を用いると、式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ（Ｙ^１はハライドダミー配位子）のアリール化試薬の反応性が向上することを見出した。この態様の式Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ（Ｙ^１はハライドダミー配位子、かつＭ^１＝Ａｌ）のアリール化試薬は、アリール化反応の前に、周囲温度で好適な溶媒又は混合溶媒中、トリアリールアルミニウム錯体（Ａｒ_３Ａｌ）を三ハロゲン化アルミニウム（ＡｌＹ^１_３（Ｙ^１はハライド））と１時間未満、約１時間、又は数時間混合することにより容易に調製することができる。これらの態様において、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表されるアリール化試薬は、より簡潔に式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（Ｙ^１はハライド）で表される。

【0140】

[0140]式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（Ｙ^１はハライド）で表されるアリール化試薬は、アリール化反応の前に、ＡｌＣｌ_３などの三ハロゲン化アルミニウムとトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌを、好ましくはＡｒ_３ＡｌのＡｌＣｌ_３に対するモル比が約１：１〜２０：１、より好ましくは約１．５．０：１〜１５：１で混合することより調製される。Ａｒ_３Ａｌの割合とＡｌＣｌ_３の割合を過度に増減させると、反応収率が低下する。また、ＡｌＣｌ_３の割合が高すぎると、不純物形成が増加する。また、ＡｌＣｌ_３にかえて、ＡｌＢｒ_３を用いることもできる。

【0141】

[0141]当業者には自明であるが、式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（Ｙ^１はハライドではない）で表される他のアリール化試薬を本発明の１，６−アンヒドログルコピラノース化合物のアリール化に用いることができる。Ｙ^１が実質的にアリール化基質と反応して副生成物を生成する条件で、例えば、Ｙ^１は、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート又はＯＴｆとして知られている）などのスルホネート、フェノレート、２，６−ジハロフェノレート及び２，３，４，５，６−ペンタハロフェノレートなどのフェノレート、トリフルオロアセテートなどのカルボキシレート、アルコキシド、カルバニオンからなる群から選択される。式Ａｒ_ｎＡｌＹ^１_ｐ（Ｙ^１はハライドではない）で表されるアリール化試薬は、アリール化反応の前に、三置換アルミニウム塩ＡｌＹ^１_３とトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌ化合物を混合することにより調製することができる。ＡｌＹ^１_３化合物は、二量体Ａｌ_２Ｙ^１_６として存在してもよいが、簡便さのため、本明細書では実験式ＡｌＹ^１_３で表す。ＡｌＹ^１_３（Ｙ^１＝ＯＴｆ（トリフル酸アルミニウム（ＩＩＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム）、又はＹ^１＝ＯＰｈ（アルミニウムフェノキシド））は当該分野で記載されているように調製してもよい（Ｙ^１＝ＯＴｆについてはJ. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2560-2565、Ｙ^１＝ＯＣ_６Ｆ_５についてはOrganometallics 2007, 26, 2561-2569を参照）。あるいは、商業的な購入源から入手してもよい（例えば、ＡｌＹ^１_３（Ｙ^１＝ＯＴｆ又はＯＰｈ）は市販品である）。

【0142】

[0142]以下の例では、式ＩＩの化合物はアリール化の前に脱プロトン化されていないが、その代わりに、アリール化試薬自体が塩基として作用してＣ３−ＯＨを脱プロトン化する。一例として、ＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏ溶媒中で式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）を式Ｐｈ_３Ａｌ（ダミー配位子Ｙ^１は存在しない）のアリール化試薬２モル当量と反応させると、３１時間１３０℃で加熱後、式ＩＶ（Ａｒ＝Ｐｈ）の生成物（すなわち、化合物ＩＶａ’’）が分析による収率６６％で得られた。一方、同じ式ＩＩの化合物を２モル当量の式Ｐｈ_２．５ＡｌＣｌ_０．５（すなわち、ダミー配位子Ｙ^１＝Ｃｌ）のアリール化試薬（０．３モル当量のＡｌＣｌ_３と１．７モル当量のＰｈ_３Ａｌから調製）と反応させると、８時間加熱後、式ＩＶａ’’の生成物が分析による収率７３％で得られた。他の例では、同じ条件で、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）を式Ｐｈ_２．５Ａｌ（Ｃ_６Ｆ_５Ｏ）_０．５（ペンタフルオロフェノキシ基はダミー配位子である、すなわち、Ｙ^１＝ＯＣ_６Ｆ_５）のアリール化試薬２モル当量と反応させると、１２時間後、式ＩＶａ’’の生成物が分析による収率７３％で得られた。さらに他の例では、同じ条件で、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）を、式Ｐｈ_２．５Ａｌ（ＯＰｈ）_０．５（フェノキシ基はダミー配位子である、すなわち、Ｙ^１＝ＯＰｈ）のアリール化試薬２モル当量と反応させると、２４時間後、式ＩＶａ’’の生成物が分析による収率５９％で得られた。これらの例から、アリール基Ａｒは部分的にダミー配位子で置換することができること、またアリール化試薬の優れた、あるいは向上した反応性が保たれることがわかる。

【0143】

[0143]フェノキシ配位子及びハライド配位子が有用であることが示されたが、当業者には自明であるように、スルホネート、カルバニオン、シアニド、シアネートなどの擬似ハライドを含む他のダミー配位子も有用であることがある。カルバニオンはアルキル基及びアリール基を含むが、これらダミー配位子を用いる場合、カルバニオンはアリール化反応において実質的にＡｒと競合しないものであることが好ましい。すなわち、ダミー配位子は、アリール化反応中に式ＩＩの化合物と実質的に反応して式ＸＩＶの化合物（Ｒ＝カルバニオンダミー配位子Ｙ^１）を生成しないものである。好ましい態様では、ダミー配位子はハライドであり、より好ましい態様では、ダミー配位子はクロリドである。特に、式ＩＩの化合物（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｈ）を式Ｐｈ_２．５ＡｌＹ^１_０．５で表される化合物（０．３３モル当量のＡｌＹ^１_３及び１．６６モル当量のＰｈ_３Ａｌから調製された化合物であって、塩基として作用して、Ｃ３−ＯＨを脱プロトン化する）２モル当量でアリール化する場合、クロリドが好ましいダミー配位子Ｙ^１である。式ＩＩの化合物（Ｒ^１は保護基、かつＲ^２＝Ｈ）がｎ−ＢｕＬｉなど、塩基を有するアリール化試薬と接触する前に脱プロトン化されている場合、２モル当量の式Ｐｈ_２ＡｌＹ^１_１で表されるアリール化試薬が好ましく、クロリドが好ましいダミー配位子Ｙ^１である。

【0144】

[0144]いくつかの態様では式ＩＩの化合物（Ｃ２−Ｏ及びＣ４−ＯのＲ^１は鎖を形成し、Ｒ^２は水素（すなわち、Ｘ））を式Ｉの化合物（Ｒ^１はＨ）に変換する際、これらに限定されないが、ＰｈＭｅ、ＰｈＯＭｅ、ＰｈＯＥｔ、ＰｈＣｌ、ＰｈＣＮ、１，２−ジクロロベンゼン、Ｂｕ_２Ｏ、ジオキサン、ＭｅＣＮ、ｎ−ＢｕＣＮ、及びｔ−ＢｕＣＮなどを含む溶媒がアリール化反応において好適である。一つの態様では、式ＸＩの化合物に対して通常必要な量よりも金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑが少なくて（例えば、わずか約１モル当量）済むので、ＰｈＣＮが好ましい溶媒であり、アリール化反応を非常に急速に、かつ効率的に行う。溶媒にＰｈＣＮを用いるこの態様では、反応を、１００℃を超える温度で行ってもよいが、好ましくは約１５０℃以上で行う。他の溶媒を用いる態様では、反応を、８０℃を超える温度で行ってもよいが、好ましくは約１００℃又はその溶媒の沸点で行う。他の態様では、ＰｈＯＭｅ、Ｂｕ_２Ｏ、及びＰｈＣｌが好ましい溶媒であり、約１．５〜２．６モル当量のアリール化試薬を用いる。このアリール化試薬は、好ましくは、式ＸＩの化合物と接触させる前に、ＡｌＣｌ_３などの三ハロゲン化アルミニウムとトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌを周囲温度で１時間未満から数時間混合して調製したものである。

【0145】

[0145]アリール化反応の前にＡｌＣｌ_３などの三ハロゲン化アルミニウムとトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌを混合してアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを調製する態様では、ＰｈＯＭｅがアリール化反応にとって好適な溶媒である。というのも、ＰｈＯＭｅは許容できる溶媒和特性を有しており、またコスト効率がよく、相対的に毒性がなく、製造面からも好ましい溶媒であるからである。この溶媒はまた、これらに限定されないが、ＰｈＭｅ、ＰｈＣｌ、ＰｈＣＮ、Ｂｕ_２Ｏ、１，４−ジオキサンなどの他の溶媒（共溶媒）の存在下で効果的に用いることができる。好ましくは、共溶媒の沸点は、必要なアリール化反応温度以上である。したがって、好ましい態様において、式ＸＩの化合物のアリール化は、ＰｈＯＭｅと他の溶媒の混合溶媒中で行うか、より好ましくは追加の溶媒を用いずにＰｈＯＭｅ中で行う。

【0146】

[0146]アリール化反応の前にＡｌＣｌ_３などの三ハロゲン化アルミニウムとトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌを混合してアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを調製し、アリール化試薬と接触させる前に式ＸＩの化合物を脱プロトン化しない態様では、このアリール化試薬は好ましくはＡｒ_３ＡｌのＡｌＣｌ_３に対するモル比が約３．５：１〜２０：１、より好ましくは約５．０：１〜１５：１で調製される。Ａｒ_３Ａｌの割合とＡｌＣｌ_３の割合を過度に増減させると、反応収率が低下する。また、ＡｌＣｌ_３の割合が高すぎると、不純物形成が増加する。これら好ましい条件で、ＰｈＯＭｅ中、約１００℃（反応内温）でアリール化反応は１〜３時間以内に完了するが。反応は８０℃から１５０℃の温度で行ってもよい。

【0147】

[0147]アリール化試薬と接触させる前に式ＸＩの化合物を脱プロトン化しない態様では、アリール化試薬は塩基として作用してＣ３−ＯＨを脱プロトン化すると思われる。この筋書きでは、ＡｌＣｌ_３などの三ハロゲン化アルミニウムとトリアリールアルミニウムＡｒ_３Ａｌの最適な比は、実際にはアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの総モル当量に依存しており、この最適な比は実験で求めることができることがわかった。

【0148】

[0148]さらに他の態様では、３つの代案が利用できる。ｉ）式ＸＩの化合物に対して過剰なモル量の金属化アリール化合物［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを用いる。ｉｉ）ＡｌＣｌ_３やＢＦ_３など、追加のルイス酸を用いる。ｉｉｉ）ルイス塩基性添加剤をベンゾニトリル又は置換ベンゾニトリルなどの反応混合物に加える。いくつかの態様では式ＸＩの化合物をアリール化反応の前に調製して直接反応に用いるため、式ＸＩの化合物を調製するのに用いた溶媒、及びアリール化試薬［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑを調製するのに用いた（あるいは市販の試薬の場合はアリール化試薬が溶解している）溶媒を取り除く溶媒交換を場合によりアリール化反応を開始する前に行い、残った低沸点溶媒を反応混合物から取り除いてもよい。これらの溶媒はアリール化反応を遅くすることがあるからである。

【0149】

[0149]アリール化反応条件（例えば、温度、試薬を加える順序、試薬の濃度、添加の時期など）の他の特徴は、一般に出発試薬の性質及び費用に依存する。当業者には自明であるが、以下の実施例で用いた条件は変更することができる。

【0150】

[0150]アリール化反応が完了した後、ハロゲン源をアリール化反応生成混合物と結合させてもよい。ハロゲン源にはヨウ素（Ｉ_２）、臭素（Ｂｒ_２）、ブロモヨージド（ＢｒＩ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、及びＮ−ヨードフタルイミドなどがあるが、これらに限定されない。これにより、未反応のアリール化試薬及びそのアリールアルミニウム副生成物を式ＡｒＸのハロゲン化アリール化合物（Ｘはハロゲン源に由来するハライド、Ａｒは式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのアリール化試薬に由来するアリール基）に変換する。このハロゲン化反応は好ましくは周囲温度で行って、副反応を最小にする。これに限定されないが、ＬｉＣｌなどの塩をこのハロゲン化反応に加えて、アリールアルミニウム化合物のハロゲン化アリールへの変換効率を向上させることができる。未反応のアリール化試薬及びその副生成物をハロゲン化した後、ハロゲン化アリールを式ＩＶ、Ｉ、ＶＩ、又はＶの化合物から分離する。この態様では、式ＡｒＸのハロゲン化アリール化合物をリサイクルして式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑのアリール化試薬にさらに変換する際に再利用できるので、原子効率及びコストを向上させることができる。

【0151】

[0151]いくつかの態様では、本発明は、式ＩＶの化合物のＣ−アリールグルコシドの脱保護プロセスを提供し、Ｒ^１及びＲ^２（Ｒ^２≠Ｈ）の脱保護によって式Ｉの化合物を生成する（図１０）。ある態様では、Ｒ^１は、適切な溶媒中でシリルエーテルの脱保護に用いる当該分野で周知のフッ化物試薬（ＨＦ水溶液、３ＨＦ・Ｅｔ_３Ｎ、ＨＦ・ピリジン、ＴＢＡＦ、又はＨＣｌなどを含む）を用いて取り除くことができるシリル保護基である。（Ｒ^１に）好適なシリル保護基には、ＴＭＳ、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳなどがあるが、これらに限定されない。Ｒ^１及びＲ^２がベンジル又は置換ベンジルである場合、脱保護は水素化分解によって達成することができる。他の態様では、Ｒ^１同士が、式ＸＩ及びＸＩＩの化合物のようにＣ２−ＯとＣ４−Ｏとの間で鎖を形成する。保護基がボロン酸エステルＸＩ又はスタンニレンアセタールＸＩＩを含む場合、典型的には特定の脱保護工程は必要なく、その保護基は反応中又は処理中に、あるいは反応及び処理中に自然に取り除かれる（ジオールからのスタンニレンアセタールの脱保護についてはJ. Org. Chem. 1990, 55, 5132-5139を参照）。

【0152】

[0152]他の側面において、本発明はＳＧＬＴ２プロドラッグを製造する方法を提供する（図４を参照）。式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物の調製に有用であるばかりでなく、式Ｉの化合物のプロドラッグとして機能する式Ｖの化合物の調製にも有用である。式ＶＩの化合物を脱保護してＲ^１を取り除き、可能なプロドラッグを生成することができる。この場合、Ｒ^１は、Ｒ^３及びＲ^４（Ｒ^４≠Ｈ）を取り除かずに式ＶＩの化合物から取り除くことができる酸素保護基を含む。一つの態様では、本明細書に記載したアリール化の手法を式ＩＩの化合物に適用して、式ＩＶの化合物を生成し、式ＩＶの化合物のＣ６−Ｏ位置をアルキルカルボキシル化、アリールカルボキシル化、及びアシル化などの選択的誘導体化し、式ＶＩの化合物の保護基を脱保護する。これにより医療に用いられるＳＧＬＴ２阻害剤及び関連する化合物のプロドラッグ式Ｖを得ることができる。例えば、式ＩＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳかつＲ^２＝Ｈ）のアリール化により生成された式ＩＶａの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳ、Ａｒ＝Ｐｈ、かつＲ^２＝Ｈ）をトリエチルアミン及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でクロロギ酸エチルで処理すると、Ｃ６−Ｏ水酸基が選択的にエチルカルボキシル化されて式ＶＩの化合物（Ｒ^１＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ^２＝Ｈ、かつＲ^３＝ＣＯ_２Ｅｔ）を高い収率（９６％）で得られる。次いで、ＴＢＡＦで化合物ＩＶのＴＢＤＰＳ基を脱保護して、式Ｖの化合物を高い収率（９２％）で生成した。

【0153】

[0153]プロドラッグに有用な官能基には、例えば、エステル、及びカルボネート、アシルオキシメチルエステル、アシルオキシメチルエーテル、ホスフェート、ホスホネート、スルフェート、スルホネート、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、カルバメート、及びジカルボネート無水物などが挙げられる。すなわち、式ＶＩ及びＶの化合物のＲ^３は、−ＣＯＲ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻、−ＳＯ_２ＯＲ、−ＳＯ_３⁻、−ＰＯ_３^２−、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＣＯ_２ＣＯＲ、−ＣＯ_２ＣＯ_２Ｒであり、Ｒは分岐状又は非分岐状のＣ_１−Ｃ_２０アルキル、あるいはＣ_３−Ｃ_２０シクロアルキルであり、ＮＨＲ及びＮ（Ｒ）_２部分がアミノ酸基を含む。本発明のこの側面は、２，４−ジ−Ｏ−保護された生成物を生成する際に第一のＣ６−Ｏ位置及び第二のＣ３−Ｏ位置が保護されていない場合に生成物として２，４−ジ−Ｏ−保護されたＣ−グルコシド又は２，３，４−トリ−Ｏ−保護されたＣ−グルコシドを生成する、式ＩＩの化合物のアリール化反応に固有に見られる。したがって、（Ｃ３−Ｏ位置の立体障害がより大きいため、Ｃ３−Ｏ位置（Ｒ^２＝Ｈ）の誘導体化は行わずに）選択的誘導体化は第一のＣ６−Ｏ位置に対して行うことができる。この選択的誘導体化は、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏ位置をＲ^１で保護したまま、効率的及び選択的に達成することができる。Ｃ６−Ｏ位置は典型的には他の位置の保護基と同じ保護基で保護されるため、他の合成手法を用いると、より困難である。いくつかの態様ではＲ^１としてシリル保護基が好ましいので、Ｃ２−Ｏ及びＣ４−Ｏ保護基を取り除いた後、Ｃ６−Ｏでプロドラッグを形成することができる。この側面の調製プロセスを図４に示す。さらに、場合により、Ｃ６−Ｏ及びＣ３−Ｏを誘導体化してプロドラッグ（Ｒ^４＝Ｒ^３、又はＲ^３≠Ｒ^４かつＲ^４＝Ｈ）を形成することができる。

【0154】

[0154]β−Ｃ−アリールグルコシド及びその誘導体を調製する周知の方法と比較して、本明細書に記載された本発明の態様は、次の利点を有する。
１）すべての態様に用いた合成手法は、一般に用いられるグルコノラクトン手法に比べて合成工程数が非常に少ない。この合成工程の短縮は、レドックス効率の高い合成手法（すなわち、Ｃ１位の酸化状態を変えない）により達成された。
２）ボロン酸エステルを保護基として用いる、あるいは保護基を全く用いない態様では、親となる糖グルコースからβ−Ｃ−アリールグルコシドを合成するプロセス全体で、関連技術のβ−Ｃ−アリールグルコシド合成に比べて、反応工程効率及びプロセス操作（処理工程など）効率が非常に高い。
３）このアリール化手法は、立体選択的に（すなわち、所望のβ−アノマーに対して少量の望ましくないα−アノマーがアリール化生成混合物中に検出される）あるいは非常に立体選択的に（すなわち、望ましくないα−アノマーが粗生成混合物中に全く検出されない）Ｃ−アリールグルコシドの所望のβ−アノマーを提供する。これは、α−及びβ−Ｃ−アリールグルコシドの混合物を生成する他のＣ−アリールグルコシドの合成手法のいくつか（例えばグルコノラクトン手法など）と対照をなす。
４）いくつかの態様では、アリール化反応は、第一のＣ６−Ｏ及び第二のＣ３−Ｏ位置が保護されていない２，４−ジ−Ｏ−保護されたＣ−アリールグルコシド、又はＣ６−Ｏヒドロキシルが保護されていない２，３，４−トリ−Ｏ−保護されたＣ−アリールグルコシドを生成する。これは、これら化合物をＣ６−Ｏエステル及びカルボネートを含むＣ−アリールグルコシドプロドラッグに変換する機会を示すものである。これは、当該分野の他の方法で達成することはより困難である。
５）好ましい態様では、アリール化試薬は自然界に非常に豊富な金属であり、安価で毒性のない金属であるアルミニウム（すなわち、Ｍ^１＝Ａｌ）を含む。また、水系処理中に形成される水酸化アルミニウムは毒性が低く、環境にやさしい。
６）アリール化試薬のアリール基成分を変えることにより、異なるＣ−アリールグルコシドを得ることができる。このアリール化手法は、様々な異なるアリール基で行われ、そのいくつかは周知のＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジン及びカナグリフロジンの構成要素である。
７）アリール化試薬は、微調整可能であり、市販の、あるいは容易に得られる出発材料から簡単に調製することができる。ハライドなどのダミー配位子を用いることにより、原子効率及び／又はコスト効率を改善することができる。

【実施例】

【0155】

[0155]本明細書を通して、また以下の実施例を通して、記号、慣例表記、及び略語は、同時代の技術文献、例えば、Journal of the American Chemical Society、The ACS Style Guide: effective communication of scientific information, 3rd ed. （技術情報の有効な伝達、第３版）; Coghill, A.M. and Garson, L. R. ed.; Washington, DC, OxfordUniversity Press, New York Oxford, 2006に沿っている。水系処理中を除いて、以下のすべての実験は無酸素環境で厳密な乾燥条件のもとで行った。これは、乾燥した溶媒（典型的には分子篩いを通して乾燥した）、オーブンで乾燥したガラス器具（約１０５℃で乾燥）及びシリンジを乾燥した窒素雰囲気下で用いたことを意味する。商業的に入手可能な、あるいは実験室内で調製した有機金属試薬及びＡｌＣｌ_３の溶液は、使用前に滴定して濃度を求めた。

【0156】

[0156]Ｂｕ_２Ｏ ジ−ｎ−ブチルエーテル
[0157]Ｂｕ ブチル
[0158]ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
[0159]ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
[0160]ｔ−ＢｕＬｉ ｔ−ブチルリチウム
[0161]Ｍｅ メチル
[0162]Ｅｔ エチル
[0163]Ｐｒ プロピル
[0164]Ｐｈ フェニル（Ｃ_６Ｈ_５）
[0165]Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
[0166]ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
[0167]ＤＣＭ ジクロロメタン
[0168]ＰｈＣＮ ベンゾニトリル
[0169]ｇ グラム
[0170]ｍｇ ミリグラム
[0171]Ｌ リットル
[0172]ｍＬ ミリリットル
[0173]ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
[0174]ＴＢＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
[0175]Ｍ モル濃度
[0176]Ｎ 規定度
[0177]ＭＨｚ メガヘルツ
[0178]ｍｏｌ モル
[0179]ｍｍｏｌ ミリモル
[0180]ｍｉｎ 分
[0181]ｈ 時間
[0182]ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
[0183]ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
[0184]ＴＢＤＰＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
[0185]ＴＥＳ トリエチルシリル
[0186]ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
[0187]Ｒ_ｆ 保持係数
[0188]ＭｅＯＨ メタノール
[0189]ＰｒＯＨ イソプロパノール
[0190]ＰｈＯＭｅ アニソール
[0191]ＰｈＭｅ トルエン
[0192]ＰｈＣｌ クロロベンゼン
[0193]Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭素
[0194]塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液
[0195]ＡｃＯＨ 酢酸
[0104]ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
[0196]ＴＨＦ テトラヒドロフラン
[0197]ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
[0198]ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
[0199]ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
[0200]ＤＣＭ ジクロロメタン
[0201]ＤＣＥ ジクロロエタン
[0202]ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
[0203]ａｔｍ 雰囲気
[0204]ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
[0205]以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであって、限定するものではない。

【0157】

実施例１ １，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ’’）の合成

【0158】

【化13】

【0159】

[0206]０℃の１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（１．８３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．０７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１１．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースを消費した後、水（１０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で二回抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。それを（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）により、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（５．８９ｇ、８１％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.82-7.70 (m, 8H), 7.49-7.36 (m, 12H), 5.17 (s, 1H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.583-3.579 (m, 1H), 3.492-3.486 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.30 (dd, J=7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.142 (s, 9H), 1.139 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ135.89 (CH×2), 135.87 (CH×2), 135.85 (CH×2), 135.83 (CH×2), 133.8 (C), 133.5 (C), 133.3 (C), 133.2 (C), 129.94 (CH), 129.92 (CH), 129.90 (CH), 129.88 (CH), 127.84 (CH₂×2), 127.82 (CH₂×2), 127.77 (CH₂×4), 102.4 (CH), 76.9 (CH), 75.3 (CH), 73.9 (CH), 73.5 (CH), 65.4 (CH₂), 27.0 (CH₃×6), 19.3(C×2)
実施例２ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）

【0160】

【化14】

【0161】

[0207]ＡｌＣｌ_３（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）と臭化フェニルマグネシウム（１．９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を一緒にして黒色溶液を得た。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を真空（５０ｔｏｒｒ）蒸発させ、ＰｈＭｅ（６．０ｍＬ）を加えた。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて、約５分間撹拌した。次いで、混合物を部分的に減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して、Ｅｔ_２Ｏを取り除いた。残った１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノースのＰｈＭｅ溶液をあらかじめ調製しておいたアルミニウム混合物に加えて、ＰｈＭｅ（１．０ｍＬ）で希釈した。混合物を２７時間穏やかな還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、珪藻土（２ｇ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（５ｇ）の順に生成混合物に加えて、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、橙色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：６のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）により精製して、生成物２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４６ｇ、６４％）を淡黄色のオイルとして得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.67 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 2H), 7.46-7.33 (m, 12H), 7.31-7.24 (m, 7H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.28 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.89 (ddd, J=11.4, 8.2, 2.8Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.61 (ddd, J=9.3, 6.3, 2.7Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.41 (dd, J=9.4, 8.6Hz, 1H), 1.77 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H, OH), 1.23 (d, J=4.8Hz, 1H, OH), 1.01 (s, 9H), 0.62 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ138.6 (C), 136.6 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.5 (C), 135.3 (CH×2), 135.0 (CH×2), 134.9 (C), 132.9 (C), 132.0 (C), 129.8 (CH), 129.7 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 128.7 (CH×2), 128.5 (CH), 128.4 (CH×2), 127.6 (CH×6), 127.3 (CH×2), 82.9 (CH), 80.6 (CH), 79.4 (CH), 76.5 (CH), 72.9 (CH), 62.8 (CH₂), 27.3 (CH₃×3), 26.7 (CH₃×3), 19.7 (C), 19.2 (C);計算値［Ｃ_４４Ｈ_５２ＮａＯ_５Ｓｉ_２^＋］＝７３９．３２４５５に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７３９．３２４５０であった。

【0162】

実施例３ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｉａ）の合成

【0163】

【化15】

【0164】

[0208]周囲温度の２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を加えた。出発材料を消費した後、反応溶液をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂（８ｇ）、ＣａＣＯ_３（３ｇ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコシド（０．２４ｇ、７２％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ7.46-7.43 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 4.16 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 4H); ¹³C NMR (100MHz, CD₃OD) δ139.5 (C), 127.7 (CH×2), 127.62 (CH×2), 127.55 (CH), 82.3 (CH), 80.8 (CH), 78.4 (CH), 75.0 (CH), 70.6 (CH), 61.8 (CH₂); LCMS (ESI) m/z 258 (100, [M+NH₄]⁺), 263 (69, [M+Na]⁺), 503 (25, [2M+Na]⁺).
実施例４ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0165】

【化16】

【0166】

[0209]ＡｌＣｌ_３（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）と臭化フェニルマグネシウム（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した（黒色溶液）。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加え、約５分撹拌した。シリンジで得られた溶液をあらかじめ調製しておいたアルミニウム混合物に加え、その後、ＰｈＯＭｅ（２．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。混合物を６０−７０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して、低沸点エーテル系溶媒を取り除いた（ＰｈＯＭｅは取り除かなかった）。残った混合物を１３０℃（槽の外温）で２２時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析による収率が６８％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドが得られた。

【0167】

実施例５ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0168】

【化17】

【0169】

[0210]ＡｌＣｌ_３（０．６０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＰｈ_３Ａｌ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を周囲温度で混合して、黒色溶液を得た。この混合物に、周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（４．０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物（溶媒としてＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏを含む）を１３０℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析による収率が７１％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドが得られた。周囲温度まで冷却した後、この生成混合物の一部（０．５ｍＬ）をヨウ素（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に加えた。この黒色の混合物を周囲温度で１５分撹拌したところ、ＨＰＬＣによる分析で４３％のヨードベンゼンを回収し、５２％のベンゼンを回収した。さらにこの生成混合物の一部（０．５ｍＬ）を、ヨウ素（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（５．０ｍＬ、０．５Ｍ、ＴＨＦ）の溶液に加えた。この黒色の混合物を周囲温度で２時間撹拌したところ、ＨＰＬＣによる分析で５９％のヨードベンゼンを回収し、３３％のベンゼンを回収した。

【0170】

実施例６ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0171】

【化18】

【0172】

[0211]ＡｌＣｌ_３（１．４ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＰｈ_３Ａｌ（１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を周囲温度で混合して淡茶色溶液を得た。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（４．０ｍＬ）溶液に、周囲温度でｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ濃度のヘキサン溶液）を加えて、約５分撹拌した。得られた混合物を上記の調製済みアルミニウム混合物に加えた。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物（溶媒としてＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏを含む）を１３０℃（槽の外温）で３時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で収率７６％の２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0173】

実施例７ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0174】

【化19】

【0175】

[0212]０℃のＡｌＣｌ_３（１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液に、ＰｈＬｉ（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の２Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液を滴加した。この混合物を室温まで温め、１時間後に混合物を６０℃まで加熱した。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（２．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１５ｍＬ）溶液を滴加して、混合物を還流下で加熱した。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノースを消費した後、生成混合物を０℃まで冷却し、氷と水の混合物（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥して、濃縮した。得られた残留物のカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．１７ｇ、４１％）が得られた。

【0176】

実施例８ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｂ’’）の合成

【0177】

【化20】

【0178】

[0213]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び臭化２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウム（０．８Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、６．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して、黄色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加えて、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１５０℃（槽の外温）で１６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で収率６７％の２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、この生成混合物を周囲温度で１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び珪藻土で処理した。次いで、混合物を濾過して、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）にて精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４９４ｍｇ、６５％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 12H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.74 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.66 (d, J=0.8Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=11.2, 8.4, 2.6Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.48 (ddd, J=9.2, 6.4, 2.6Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.71 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H, OH), 0.91 (s, 9H), 0.53 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ137.8 (C), 137.4 (C), 137.3 (C), 136.5 (CH×2), 136.1 (CH×2), 135.6 (C), 135.2 (CH×2), 135.0 (C), 134.9 (CH×2), 133.0 (C), 131.8 (C), 131.3 (C), 130.9 (CH), 129.63 (CH), 129.60 (CH), 129.3 (CH), 129.14 (CH), 129.09 (CH), 127.54 (CH×2), 127.48 (CH×4), 127.3 (CH×2), 80.7 (CH), 80.0 (CH), 78.2 (CH), 74.3 (CH), 73.0 (CH), 63.1 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.4 (CH₃×3), 21.8 (CH₃), 20.8 (CH₃), 20.1 (CH₃), 19.6 (C), 19.0 (C); LCMS (ESI) m/z 776 (100, [M+NH₄]⁺), 781 (3, [M+Na]⁺);計算値［Ｃ_４７Ｈ_５８ＮａＯ_５Ｓｉ_２^＋］＝７８１．３７１５に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７８１．３７１２であった。

【0179】

実施例９ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−メチルフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｃ’’）の合成

【0180】

【化21】

【0181】

[0214]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び臭化４−メチルフェニルマグネシウム（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を周囲温度で混合して黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて、約５分撹拌した。シリンジでこの混合物を上記の調製済みアルミニウム混合物に加えて、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１３０℃（槽の外温）で２６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で収率５９％の２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、反応物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）にて精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−メチルフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４０５ｍｇ、５５％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.66 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 12H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.24 (d, J=9.6, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.40 (dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H, OH), 1.22 (d, J=4.8Hz, 1H, OH), 1.01 (s, 9H), 0.63 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃;) δ138.2 (C), 136.5 (CH×2), 136.1 (CH×2), 135.5 (C), 135.4 (C), 135.2 (CH×2), 135.0 (CH×2), 134.9 (C), 132.9 (C), 132.1 (C), 129.7 (CH), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 129.2 (CH), 128.9 (CH×2), 128.5 (CH×2), 127.53 (CH×4), 127.51 (CH×2), 127.2 (CH×2), 82.6 (CH), 80.4 (CH), 79.4 (CH), 76.3 (CH), 72.9 (CH), 62.8 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 21.2 (CH₃), 19.6 (C), 19.1 (C); LCMS (ESI) m/z 748 (100, [M+NH₄]⁺), 753 (2, [M+Na]⁺);計算値［Ｃ_４５Ｈ_５４ＮａＯ_５Ｓｉ_２^＋］＝７５３．３４０２に対するＥＳＩ―ＱＴｏｆ実測値は７５３．３４２３であった。

【0182】

実施例１０ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−メトキシフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｄ’’）の合成

【0183】

【化22】

【0184】

[0215]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及び臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を周囲温度で混合して、黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加えて、ＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して、低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１３０℃（槽の外温）で８時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５４％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−メトキシフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.67 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 13H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.24 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.41 (dd, J=9.9, 9.9Hz, 1H), 1.77 (dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H, OH), 1.02 (s, 9H), 0.66 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ159.8 (C), 136.5 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.4 (C), 135.2 (CH×2), 135.0 (CH×2), 134.9 (CH), 132.9 (C), 132.0 (C), 130.8 (C), 129.8 (CH×2), 129.7 (CH), 129.6 (CH), 129.4 (CH), 129.2 (CH), 127.54 (CH×4), 127.53 (CH×2), 127.2 (CH×2), 113.7 (CH×2), 82.3 (CH), 80.4 (CH), 79.4 (CH), 76.3 (CH), 72.9 (CH), 62.8 (CH₂), 55.4 (CH₃), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.1 (C);計算値［Ｃ_４５Ｈ_５４ＮａＯ_６Ｓｉ_２^＋］＝７６９．３３５１に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７６９．３３３０であった。

【0185】

実施例１１ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｅ’’）の合成

【0186】

【化23】

【0187】

[0216]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び臭化４−クロロフェニルマグネシウム（０．８Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、６．２５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して、黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、ＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１５０℃（槽の外温）で２２時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率４７％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、この生成混合物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理した。この混合物を濾過して、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１５のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）により精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３２８ｍｇ、４４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.67 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 13H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 2H), 4.25 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.90 -3.79 (m, 2H), 3.60 (ddd, J=9.2, 6.4, 2.6Hz, 1H), 3.53-3.38 (m, 3H), 1.70 (dd, J=8.0, 5.6Hz, 1H, OH), 1.01 (s, 9H), 0.67 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ137.0 (C), 136.4 (CH₂×2), 136.1 (CH₂×2), 135.2 (CH₂×2), 135.1 (C), 134.9 (CH₂, ×2), 134.8 (C), 134.2 (C), 132.7 (C), 131.9 (C), 130.0 (CH×2), 129.73 (CH), 129.67 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 128.4 (CH×2), 127.6 (CH×6), 127.3 (CH×2), 82.1 (CH), 80.5 (CH), 79.3 (CH), 76.4 (CH), 72.7 (CH), 62.7 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.1 (C); LCMS (ESI) m/z 768 (100, [M+NH₄]⁺)、773 (5, [M+Na]⁺);計算値［Ｃ_４４Ｈ_５１ＣｌＮａＯ_５Ｓｉ_２^＋］＝７７３．２８５６に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７７３．２８５２であった。

【0188】

実施例１２ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−フルオロフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｆ’’）の合成

【0189】

【化24】

【0190】

[0217]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（１．９Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて、この混合物を約５分間撹拌した。シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、次いで、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１５０℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５６％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−フルオロフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、この生成混合物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−フルオロフェニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３９５ｍｇ、５４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.67 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 12H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.09 (dd, J=6.6, 6.6Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.6, 8.6Hz, 2H), 4.26 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 1.70 (dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H, OH), 1.01 (s, 9H), 0.66 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ162.8 (d, J=245Hz, C), 136.4 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.21 (CH×2), 135.20 (C), 134.9 (CH×2), 134.8 (C), 134.4 (d, J=3.1Hz, C), 132.8 (C), 131.9 (C), 130.3 (d, J=8.1Hz, CH×2), 129.73 (CH), 129.68 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 127.58 (CH×2), 127.57 (CH×4), 127.3 (CH×2), 115.1 (d, J=21.2Hz, CH×2), 82.1 (CH), 80.5 (CH), 79.3 (CH), 76.4 (CH), 72.8 (CH), 62.8 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.1 (C);計算値［Ｃ_４４Ｈ_５１ＦＮａＯ_５Ｓｉ_２^＋］＝７５７．３１５１に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７５７．３１３１であった。

【0191】

実施例１３ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−フリル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｇ’’）の合成

【0192】

【化25】

【0193】

[0218]フラン（２．５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の冷（−７６℃）ＴＨＦ（２１．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２１．５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、１．６Ｍ濃度のヘキサン溶液）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで周囲温度まで温めた。濃度を滴定により求めたところ、０．５Ｍであった。ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び上記の調製済み２−フリルリチウム（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を周囲温度で混合して、黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、次いで、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して、低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１３０℃（槽の外温）で１６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率７８％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−フラニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、この反応物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理し、濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１５のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−フリル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４８２ｍｇ、６８％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.68-7.67 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 14H), 7.26 (dd, J=1.6, 0.4Hz, 1H) 6.27 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 6.13 (dd, J=3.2, 0.4Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=11.6, 8.4, 2.4Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.58 (ddd, J=9.2, 6.6, 2.4Hz, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.39 (dd, J=9.4, 8.2Hz, 1H), 1.76 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H, OH), 1.30 (d, J=4.4Hz, 1H, OH), 1.01 (s, 9H), 0.76 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ151.3 (C), 142.2 (CH), 136.3 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.24 (C), 135.20 (CH×2), 135.1 (CH×2), 134.8 (C), 132.6 (C), 132.1 (C), 129.7 (CH), 129.6 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 127.59 (CH×2), 127.58 (CH×2), 127.53 (CH×2), 127.3 (CH×2), 110.4 (CH), 110.1 (CH), 80.3 (CH), 79.4 (CH), 75.3 (CH), 74.2 (CH), 72.6 (CH), 62.7 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.7 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.1 (C);計算値［Ｃ_４２Ｈ_５０ＮａＯ_６Ｓｉ_２^＋］＝７２９．３０３８に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７２９．３０２７であった。

【0194】

実施例１４ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−チエニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶｈ’’）の合成

【0195】

【化26】

【0196】

[0219]ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）、ＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び臭化２−チエニルマグネシウム（１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して黒色溶液を得た。これを周囲温度で１時間撹拌した。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、周囲温度の臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて、約５分間撹拌した。シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、ＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して、低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物を１３０℃（槽の外温）で２時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５７％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−チエニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、反応物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理し、この混合物を濾過した。濾過ケーキＴＨＦで洗浄した。 濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）にて精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（２−チエニル）−ｌ−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.70 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 7.51-7.30 (m, 16H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 4.62 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.93 (dd, J=11.6, 2.0Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.2, 6.6, 1.8Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=9.3, 6.3, 2.7Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.45 (dd, J=9.0, 9.0Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.75 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ141.5 (C), 136.5 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.5 (C), 135.2 (CH×2), 135.0 (CH×2), 134.8 (C), 132.8 (C), 132.0 (C), 129.8 (CH), 129.7 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 127.63 (CH₂×2), 127.61 (CH₂×4), 127.34 (C), 127.33 (CH×2), 126.5 (CH), 125.7 (CH), 80.6 (CH), 79.4 (CH), 77.9 (CH), 77.2 (CH), 72.6 (CH), 62.7 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.2 (C); LCMS (ESI) m/z 740 (100, [M+NH₄]⁺), 745 (5, [M+Na]⁺);計算値［Ｃ_４２Ｈ_５０ＮａＯ_５ＳＳｉ_２^＋］＝７４５．２８１０に対するＥＳＩ−ＱＴｏｆ実測値は７４５．２８０８であった。

【0197】

実施例１５ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0198】

【化27】

【0199】

[0220]ペンタフルオロフェノール（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ａｌ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）及びＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を周囲温度で混合して淡黄色の透明な溶液を得た。この混合物に、１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（４．０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１３０℃（槽の外温）で１２時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で収率７３％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0200】

実施例１６ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0201】

【化28】

【0202】

[0221]ＡｌＣｌ_３（２．４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）、臭化フェニルマグネシウム（０．７３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）及びｔ−ＢｕＬｉ（０．５０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．９Ｍ濃度のペンタン溶液）を−４０℃で混合して、黒色溶液を得た。これを周囲温度まで温めた。周囲温度で１時間撹拌した後、この溶媒を真空（５０ｔｏｒｒ）蒸発させ、ＰｈＭｅ（５．０ｍＬ）を加えた。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（３６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．２２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて、この混合物を部分的に減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮してＥｔ_２Ｏ溶媒を取り除いた。残った１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノースのＰｈＭｅ溶液をあらかじめ調製しておいたアルミニウム混合物に加えて、ＰｈＭｅ（１．０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を加熱して３０時間穏やかに還流させたところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率２０％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0203】

実施例１７ １，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ'''''）及び１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ’）の合成

【0204】

【化29】

【0205】

[0222]０℃の１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４．７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＴＢＳＣｌ（２３．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースを消費した後、水（５０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）で二回抽出し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１０のＤＣＭ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、白色の固体として１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（６．４ｇ、４１％）を得た。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（４．３ｇ、３６％）を白色粉末として単離した。
１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ'''''）：
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ5.28-5.27 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.10 (dd, J=6.8、0.8Hz, 1H), 3.67 (dd, J=6.4、6.4Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.50 (d, J=1.2Hz, 1H), 3.45 (d, J=1.2Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.113 (s, 6H), 0.105 (s, 3H), 0.100 (s, 3H), 0.096 (s, 3H).
１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ'）：
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ5.29 (s, 1H), 4.39 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.86 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.68 (dd, J=7.2、5.2Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 1H), 2.09 (d, J=5.2Hz, 1H, OH), 0.943 (s, 9H), 0.938 (s, 9H), 0.140 (s, 3H), 0.130 (s, 6H), 0.126 (s, 3H).
実施例１８ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’）の合成

【0206】

【化30】

【0207】

[0223]ＡｌＣｌ_３（０．６０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＰｈ_３Ａｌ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を周囲温度で混合して黒色溶液を得た。この混合物に、周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物（溶媒としてＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏを含む）を１３０℃（槽の外温）で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、珪藻土（１ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（２ｇ）の順に生成混合物に加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）により精製したところ、白色粉末として１−Ｃ−フェニル−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３９ｇ、６４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.36-7.34 (m, 5H), 4.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.73-3.52 (m, 4H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.11 (d, J=2.8Hz, 1H), 1.96 (dd, J=6.8, 6.4Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.72 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), -0.67 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ139.2 (C), 128.4 (CH), 128.30 (CH×2), 128.26 (CH×2), 82.9 (CH), 80.3 (CH), 79.8 (CH), 76.8 (CH), 71.6 (CH), 62.5 (CH₂), 26.0 (CH₃×3), 25.8 (CH₃×3), 18.3 (C), 18.0 (C), -3.7 (CH₃), -4.2 (CH₃), -4.8 (CH₃), -5.8 (CH₃);LCMS (ESI) m/z 469 (100, [M+H]⁺), 470 (27, [M+H+1]⁺), 486 (65, [M+NH₄]⁺).
実施例１９ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’）の合成

【0208】

【化31】

【0209】

[0224]ＡｌＣｌ_３（０．６０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＰｈ_３Ａｌ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を周囲温度で混合して黒色溶液を得た。この混合物に、周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除いた。残った混合物（溶媒としてＰｈＯＭｅ／Ｂｕ_２Ｏを含む）を１３０℃（槽の外温）で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、珪藻土（０．８ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（１．９ｇ）の順に生成混合物に加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、白色粉末として生成物１−Ｃ−フェニル−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３２ｇ、６８％）を得た。

【0210】

実施例２０ １−Ｃ−フェニル−２，４−ジ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’’）の合成

【0211】

【化32】

【0212】

[0225]ＡｌＣｌ_３（３．６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）と臭化フェニルマグネシウム（９．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を混合して黒色溶液を得た。周囲温度で１時間撹拌した後、この溶媒を真空（５０ｔｏｒｒ）蒸発させ、ＰｈＭｅ（８．０ｍＬ）を残留物に加えた。１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Helv. Chim. Acta. 1998, 81, 2157-2189に報告されているように調製）のＰｈＭｅ（４．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（１．８ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えて約５分間撹拌した後、混合物を部分的に減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮してＥｔ_２Ｏを取り除いた。残った１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノースのＰｈＭｅ溶液をあらかじめ調製しておいたアルミニウム混合物に加えて、ＰｈＭｅ（１．０ｍＬ）で希釈した。この混合物を６．５時間還流下で加熱した。ＨＰＬＣによる分析から、反応が終了したこと、さらに保護されていない生成物１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドが少量形成されたことがわかった。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）、珪藻土（３ｇ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（７．５ｇ）の順に生成混合物に加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して橙色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製して、無色から淡黄色のオイルとして生成物１−Ｃ−フェニル−２，４−ジ−Ｏ−トリエチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４４ｇ、５１％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.37-7.34 (m, 5H), 4.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.17 (d, J=3.2Hz, 1H, OH), 2.02 (br, 1H, OH), 1.02 (t, J=7.8Hz, 9H), 0.77-0.69 (m, 6H), 0.76 (t, J=7.8Hz, 9H), 0.31 (dq, J=14.8, 7.8Hz, 3H), 0.20 (dq, J=15.2, 8.0Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ139.1 (C), 128.4 (CH), 128.2 (CH×2), 127.9 (CH×2), 82.7 (CH), 80.3 (CH), 79.8 (CH), 77.1 (CH), 71.8 (CH), 62.6 (CH₂), 6.9 (CH₃×3), 6.7 (CH₃×3), 5.2 (CH₂×3), 4.8 (CH₂×3)
実施例２１ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ’’）の合成

【0213】

【化33】

【0214】

[0226]臭化フェニルマグネシウム（２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液、１．９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）とＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）の混合物に、ＧａＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のペンタン溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて白色スラリーを得て、これを１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液、０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を約５分間撹拌した。この溶液を調製済みガリウム混合物に加え、得られた混合物を６０℃で真空（５０ｔｏｒｒ）濃縮してＥｔ_２Ｏ及びペンタンを取り除いた。残った溶液を１３０℃（槽の外温）で２４時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率２％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0215】

実施例２２ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（２，４−ジ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−カナグリフロジン；（ＩＶｉ’’））の合成

【0216】

【化34】

【0217】

[0227]２−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びマグネシウム粉末（０．３３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を好適な反応器に入れて、さらにＴＨＦ（９ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（９５μＬ）を入れた。混合物を加熱して還流させた。反応を開始した後、２−（５−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン（２．５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物をさらに２時間還流下で撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、滴定して濃度を求めた。このように調製した臭化３−［［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−メチルフェニルマグネシウム（０．２９Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、１７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して黒色溶液を得て、これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、次いで、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除き、ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）を加えた。残った混合物を１５０℃（槽の外温）で５時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率６８％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことがわかった。周囲温度まで冷却した後、この反応物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。混合した濾液を濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製して、白色粉末として生成物２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．５１ｇ、５６％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.65 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.48 (dd, J=7.6, 5.6Hz, 2H), 7.44-7.20 (m, 16H), 7.11-6.95 (m, 6H), 6.57 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.40 (dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H, OH), 1.19 (d, J=4.4Hz, 1H, OH), 1.00 (s, 9H), 0.64 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ162.1 (d, J=246Hz, C), 143.1 (C), 141.4 (C), 137.9 (C), 136.8 (C), 136.5 (C), 136.4 (CH×2), 136.1 (CH×2), 135.25 (C), 135.20 (CH×2), 135.0 (CH×2), 134.8 (C), 132.8 (C), 132.3 (C), 130.9 (d, J=3.5Hz, C), 130.5 (CH), 130.0 (CH), 129.7 (CH), 129.5 (CH), 129.4 (CH), 129.2 (CH), 127.6 (CH×4), 127.5 (CH×2), 127.2 (CH×2), 127.1 (d, J=8.2Hz, CH×2), 127.06 (CH), 126.0 (CH), 122.7 (CH), 115.7 (d, J=21.8Hz, CH×2), 82.7 (CH), 80.5 (CH), 79.4 (CH), 76.3 (CH), 72.9 (CH), 62.8 (CH₂), 34.1 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.7 (CH₃×3), 19.6, (C), 19.3 (CH₃), 19.2 (C); LCMS(ESI) m/z 938 (100, [M+NH₄]⁺), 943 (10, [M+Na]⁺).
実施例２３ カナグリフロジン（１−Ｃ−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド；（Ｉｉ））の合成

【0218】

【化35】

【0219】

[0228]２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（３−（（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（４０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＣａＣＯ_３（０．７３ｇ）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂（２．２ｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を生成混合物に加えて、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を一緒にして真空蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、カナグリフロジン（１４３ｍｇ、７３％）を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.63-7.57 (m, 2H), 7.28 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.93 (br, 2H, OH), 4.73 (br, 1H, OH), 4.44 (br, 1H, OH), 4.16 (d, J=16Hz, 1H), 4.10 (d, J=16Hz, 1H), 3.97 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.71 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, H), 3.30-3.15 (m, 4H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, DMSO-d₆) δ161.8 (d, J=243Hz, C), 144.1 (C), 140.7 (C), 138.7 (C), 137.8 (C), 135.4 (C), 131.0 (d, J=3.1Hz, C), 130.1 (CH), 129.5 (CH), 127.4 (d, J=8.1Hz, CH×2), 126.8 (CH), 126.7 (CH), 123.9 (CH), 116.4 (d, J=21.6Hz, CH×2), 81.8 (CH), 81.7 (CH), 79.0 (CH), 75.2 (CH), 70.9 (CH), 61.9 (CH₂), 33.9 (CH₂), 19.3 (CH₃); LCMS(ESI) m/z 462 (100, [M+NH₄]⁺), 467 (3, [M+Na]⁺).
実施例２４ ２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（２，４−ジ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−ダパグリフロジン；（ＩＶｊ’’））の合成

【0220】

【化36】

【0221】

[0229]１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−エトキシベンゼン（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びマグネシウム粉末（０．５４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を好適な反応器に入れて、さらにＴＨＦ（１２ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（０．１６ｍＬ）を入れた。混合物を加熱して還流させた。反応を開始した後、１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−エトキシベンゼン（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物をさらに１時間還流下で撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、滴定して濃度を求めた。上記の調製済み臭化４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］フェニルマグネシウム（３１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、０．３２Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＡｌＣｌ_３（０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合して黒色溶液を得て、これを周囲温度で１時間撹拌した。周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（３．０ｍＬ）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（０．３８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。約５分間撹拌した後、シリンジでこの溶液を上記の調製済みアルミニウム混合物に加え、次いで、さらにＰｈＯＭｅ（１．０ｍＬ）を加えてフラスコを洗浄した。この混合物を６０℃（槽の外温）で減圧（５０ｔｏｒｒ）濃縮して低沸点エーテル系溶媒を取り除き、ＰｈＯＭｅ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃（槽の外温）で８時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５１％で２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。周囲温度まで冷却した後、反応物を周囲温度の１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び珪藻土で処理した。混合物を濾過して、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を一緒にして、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン溶液で溶出）で精製したところ、白色粉末として生成物２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３０ｇ、３４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.56-7.54 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 13H), 7.29-7.22 (m, 6H), 7.07-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 4.18 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.02 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.96 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.86 (ddd, J=11.3, 7.7, 1.1Hz, 1H), 3.76 (ddd, J=8.4, 8.4, 4.8Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=9.0, 6.4, 2.4Hz, 1H), 3.50 (dd, J=11.4, 5.4Hz, 1H), 3.44 (dd, J=9.4, 8.6Hz, 1H), 3.38 (dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H), 1.70 (dd, J=7.8, 5.4Hz, 1H, OH), 1.42 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J=5.2Hz, 1H, OH), 1.00 (s, 9H), 0.64 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ157.4 (C), 138.8 (C), 137.4 (C), 136.3 (CH×2), 136.1 (CH×2), 135.2 (CH×2), 135.0 (C), 134.9 (CH×2), 134.8 (C), 134.2 (C), 132.8 (C), 132.0 (C), 131.6 (CH), 131.1 (C), 129.9 (CH×2), 129.7 (CH), 129.6 (CH), 129.5 (CH), 129.4 (CH), 129.2 (CH), 127.58 (CH×2), 127.57 (CH×2), 127.54 (CH×2), 127.31 (CH), 127.28 (CH×2), 114.4 (CH×2), 82.2 (CH), 80.5 (CH), 79.3 (CH), 76.3 (CH), 72.7 (CH), 63.4 (CH₂), 62.7 (CH₂), 38.2 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.6 (C), 19.2 (C), 14.9 (CH₃).
実施例２５ ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（Ｉｊ））の合成

【0222】

【化37】

【0223】

[0230]２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（６０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液とＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を周囲温度１５時間撹拌した。ＣａＣＯ_３（０．６２ｇ）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂（１．８６ｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を生成混合物に加えて、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を一緒にして、真空蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、ダパグリフロジン（３０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ7.37-7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.10 (d, J=9.6Hz, 2H), 4.04 (d, J=9.2Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CD₃OD) δ157.4 (C), 138.6 (C), 138.5 (C), 133.1 (C), 131.5 (C), 130.5 (CH), 129.4 (CH×2), 128.7 (CH), 126.8 (CH), 114.0 (CH×2), 80.5 (CH), 80.8 (CH), 78.3 (CH), 75.0 (CH), 70.4 (CH), 63.0 (CH₂), 61.7 (CH₂), 37.8 (CH₂), 13.8 (CH₃); LCMS (ESI) m/z 426 (100, [M+NH₄]⁺), 428 (36, [M+NH₄+2]⁺), 447 (33, [M+K]⁺).
実施例２６ ２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩａ）の合成

【0224】

【化38】

【0225】

[0231]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３．７６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１５０ｍＬ）混合溶液をディーン・スターク装置で、１５時間還流下で加熱した。この混合溶液を周囲温度まで冷却し、白色沈殿物を濾過し、ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）で洗浄して２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（４．９０ｇ、６４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.83-7.87 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 5.65 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 3.94 (dd, J=7.6Hz, 4.8Hz, 1H), 3.44 (d, J=8.8Hz, 1H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ134.3, 131.2, 127.7, 101.7, 76.5, 70.3, 70.2, 69.0, 66.2.
実施例２７ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0226】

【化39】

【0227】

[0232]ディーン・スターク装置で反応系から水を連続的に取り除きながら１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４０ｍＬ）溶液を１５時間還流下で加熱した。生成混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を取り除いて白色沈殿物（２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース）を得た。この白色沈殿物にＰｈＣＮ（５ｍＬ）とＰｈ_３Ａｌ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加え、蒸留によりＢｕ_２Ｏを取り除くことができるよう、混合物を１６０℃（槽の外温）、真空下（５０ｔｏｒｒ）で加熱した。残った溶液を、１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースがＴＬＣにより検出されなくなるまで（約２時間）１８０℃（槽の外温）で加熱した。生成混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して、濃縮した。得られたものをカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．４１ｇ、１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースに対して５５％）を得た。

【0228】

[0233]ＨＰＬＣ分析及び１−Ｃ−フェニル−Ｄ−グルコピラノシドのβ−及びα−アノマーを検出するための分析法：

【0229】

【表1】

【0230】

実施例２８ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0231】

【化40】

【0232】

[0234]ディーン・スターク装置で反応系から水を連続的に取り除きながら１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．７９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４０ｍＬ）溶液を１５時間還流下で加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して、Ｐｈ_３Ａｌ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）及びＡｌＣｌ_３（４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を２０時間還流下で加熱した。生成混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３８ｇ、１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースに対して３４％）を得た。

【0233】

実施例２９ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0234】

【化41】

【0235】

[0235]周囲温度の２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（５ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率６５％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0236】

実施例３０ ２，４−Ｏ−（４’−フルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩｆ）の合成

【0237】

【化42】

【0238】

[0236]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルボロン酸（２．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７０ｍＬ）溶液をディーン・スターク装置で１５時間還流加熱した。反応物を冷却して、白色沈殿物を濾過した。白色沈殿物をＰｈＭｅ（１０ｍＬ）で洗浄して２，４−Ｏ−（４’−フルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．８６ｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.81-7.86 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 5.64 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J=8.0 Hz,1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.42 (d, J=8.4Hz, 1H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ165.1 (d, J=248 Hz), 136.5 (d, J=8.2 Hz), 114.7 (d, J=20.0 Hz), 101.6, 76.5, 70.3, 70.1, 69.0, 66.2.
実施例３１ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0239】

【化43】

【0240】

[0237]周囲温度の２，４−Ｏ−（４’−フルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（５ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率６０％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0241】

実施例３２ ２，４−Ｏ−（４’−メトキシフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩｄ）の合成

【0242】

【化44】

【0243】

[0238]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（２．３５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７０ｍＬ）溶液をディーン・スターク装置で１５時間還流下で加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して白色沈殿物を得た。これを濾過して、ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）で洗浄し、２，４−Ｏ−（４’−メトキシフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（４．２８ｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.79 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.63 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.62-4.64 (m, 1H), 4.57 (d, J=7.6 Hz,1H), 4.17-4.19 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.93 (dd, J=7.6Hz, 4.8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (d, J=8.8Hz, 1H);¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ162.1, 136.0, 113.3, 101.7, 76.6, 70.3, 70.2, 68.9, 66.2, 55.1.
実施例３３ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0244】

【化45】

【0245】

[0239]２，４−Ｏ−（４’−メトキシフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（５ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５７％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことが分かった。

【0246】

実施例３４ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0247】

【化46】

【0248】

[0240]２，４−Ｏ−（４’−メトキシフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＣＮ（５ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を約１６５℃（槽の外温）で２２時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析で、収率４３％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことが分かった。

【0249】

実施例３５ ２，４−Ｏ−（２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩｋ）の合成

【0250】

【化47】

【0251】

[0241]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とペンタフルオロフェニルボロン酸（３．２６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７０ｍＬ）溶液をディーン・スターク装置で２時間還流下で加熱した。溶媒（ＰｈＭｅ）を減圧蒸発させて黄色の固体として２，４−Ｏ−（２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースを得て、さらなる精製をすることなく直接次の工程に用いた。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ5.65 (t, J=2.4Hz, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.61 (d, J=8.0 Hz,1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 3.40 (d, J=8.4Hz, 1H). ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ147.7-150.4 (m), 141.3-143.9 (m), 135.9-138.6 (m), 101.2, 76.3, 71.2, 69.7, 69.6, 66.5.
実施例３６ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0252】

【化48】

【0253】

[0242]粗２，４−Ｏ−（２’，３’，４’，５’，６’−ペンタフルオロフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（５ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で６時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率５１％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0254】

実施例３７ ２，４−Ｏ−（２’，４’，６’−トリメチルフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩｂ）の合成

【0255】

【化49】

【0256】

[0243]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（５ｍＬ）溶液をディーン・スターク装置で１２時間還流下で加熱して、粗２，４−Ｏ−（２’，４’，６’−トリメチルフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノースを得て、これを精製することなく直接次の工程に用いた。

【0257】

実施例３８ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0258】

【化50】

【0259】

[0244]上記で調製した２，４−Ｏ−（２’，４’，６’−トリメチルフェニル）ボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（≦１．０ｍｍｏｌ）の粗ＰｈＯＭｅ溶液に、Ｐｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で３．５時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率３９％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0260】

実施例３９ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（Ｉａ））の合成

【0261】

【化51】

【0262】

[0245]ディーン・スターク装置の側肢（side arm）に取り付けた分子篩を用いて１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（３２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロキシジボロン（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）混合溶液を１５時間還流下で加熱した。生成混合物の試料を^１Ｈ−ＮＭＲ分析にかけたところ、生成物の混合物からなることがわかった。この生成混合物にＰｈ_３Ａｌ（６．０ｍＬ、１Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えて、混合物を１３５℃（槽の外温）で加熱した。約２４時間で、ＨＰＬＣによる分析から収率５３％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドが得られたことがわかった。また、ＨＰＬＣ純度分析から、β−アノマー／α−アノマーの比は９７．８：２．２であった。

【0263】

実施例４０ ２，４−Ｏ−ジブチルスタンニレン−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩＩａ）の合成

【0264】

【化52】

【0265】

[0246]ディーン・スターク装置で反応系から水を連続的に取り除きながら１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４０ｍＬ）溶液を１５時間還流下で加熱した。溶媒（ＰｈＭｅ）が取り除かれるまで生成混合物を減圧蒸発させた。残留物を周囲温度まで冷却して、２，４−Ｏ−ジブチルスタンニレン−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２．４２ｇ、９９％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ5.47 (t, J=2.0Hz, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.27 (d, J=7.6 Hz,1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J=7.2Hz, 1H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.27-1.45 (m, 8H), 0.92-0.97 (m, 6H).
実施例４１ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0266】

【化53】

【0267】

[0247]２，４−Ｏ−ジブチルスタンニレン−１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（８ｍＬ）溶液にＰｈ_３Ａｌ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１６５℃（槽の外温）で１．５時間加熱したところ、ＨＰＬＣによる分析で、収率２９％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0268】

実施例４２ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0269】

【化54】

【0270】

[0248]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に周囲温度のＰｈ_３Ａｌ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を１３５℃（槽の外温）で１５０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈した。水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）、珪藻土をこの順序で加えた。混合物を１時間撹拌し、ＭｇＳＯ_４（１ｇ）を加えて、濾過した。濾過した固体にＭｅＯＨ（５ｍＬ）と１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を１時間撹拌し、再度濾過した。濾液を一緒にして、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７０ｍｇ、７１％）を得た。

【0271】

実施例４３ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0272】

【化55】

【0273】

[0249]ＡｌＣｌ_３（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）懸濁液に、周囲温度のＰｈ_３Ａｌ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。３時間撹拌した後、２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＣｌ（４．２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合溶液を、６０〜７０℃で減圧（５０ｔｏｒｒ）下で蒸発させて、低沸点成分を取り除いた。残留物を１５０℃で３．５時間加熱した。５％ＴＦＡ／アセトニトリル溶液（３ｍＬ）を加えて、次いで分離及び溶媒蒸発を行った。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、所望の１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１６２ｍｇ、６７％）を黄色のオイルとして得た。

【0274】

実施例４４ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0275】

【化56】

【0276】

[0250]ＡｌＣｌ_３（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）のＰｈＯＭｅ（８．０ｍＬ）溶液に周囲温度のＰｈ_３Ａｌ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００〜１１０℃（内温）で加熱した。１．５時間後に試料を採取し、ＨＰＬＣによる分析から、反応が完了していることがわかった。混合物を周囲温度まで冷却した後、生成混合物を約１０分間撹拌しながらＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣによる分析から、収率６６％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことがわかった。

【0277】

実施例４５ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0278】

【化57】

【0279】

[0251]ＡｌＣｌ_３（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）のＰｈＯＭｅ（７．６ｍＬ）溶液に周囲温度のＰｈ_３Ａｌ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００〜１１０℃（内温）で加熱した。２．５時間後に試料を採取し、ＨＰＬＣによる分析から、反応が完了していることがわかった。混合物を周囲温度まで冷却した後、生成混合物を約１０分間撹拌しながらＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣによる分析から、収率７１％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0280】

実施例４６ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0281】

【化58】

【0282】

[0252]ＡｌＣｌ_３（１．３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）、Ｐｈ_３Ａｌ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）及びＰｈＯＭｅ（２．５ｍＬ）を周囲温度で混合し、３．０時間撹拌した。別のフラスコ内の−２０℃の２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（２．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍ濃度のヘキサン溶液）を撹拌しながら滴加した。２０分間撹拌した後、アルミニウム混合物を−２０℃の調製済み溶液に加え、周囲温度までゆっくりと温めた。この混合物を１００〜１１０℃（内温）で３時間加熱した。ＨＰＬＣによる分析から、収率３３％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。

【0283】

実施例４７ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0284】

【化59】

【0285】

[0253]ＡｌＣｌ_３（１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）とＰｈ_３Ａｌ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）の溶液を混合し、周囲温度で３．０時間撹拌した。別のフラスコで、０℃の２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（１８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（８．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のトルエン溶液）を撹拌しながら滴加した。４０分間撹拌した後、得られた溶液を０℃の上記の調製済みアリールアルミニウム混合物に加え、周囲温度までゆっくりと温めた。この混合物を１１０℃（内温）で２．５時間加熱した。ＨＰＬＣによる分析から、収率５１％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことがわかった。

【0286】

実施例４８ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0287】

【化60】

【0288】

[0254]１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）にＤＩＢＡＬ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＰｈＭｅ溶液）を加えた。この混合物を周囲温度で３．５日間撹拌した。この混合物にＰｈ_３Ａｌ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えて、１０５℃（槽の外温）で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却して、ＡｌＣｌ_３（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を加え、混合物を２４時間還流下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１７ｍｇ、２４％）を得た。

【0289】

実施例４９ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0290】

【化61】

【0291】

[0255]Ｍｅ_３Ａｌ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ濃度のＰｈＭｅ溶液）と１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（３２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）混合溶液を周囲温度で３．５日間撹拌した。得られた混合物にＰｈ_３Ａｌ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加え、１０５℃（槽の外温）で約１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＡｌＣｌ_３（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）を加えて２４時間還流下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて１分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８８ｍｇ、１８％）を得た。

【0292】

実施例５０ ２，４−ジ−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル）シリル−６−Ｏ−（エトキシカルボニル）−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩａ’’）の合成

【0293】

【化62】

【0294】

[0256]トリエチルアミン（２３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）混合溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応が終了した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、さらにＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、０．５Ｍ）を加えた。相分離後、この有機溶液を減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１９のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−６−Ｏ−（エトキシカルボニル）−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５３ｍｇ、９６％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.66-7.64 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.44-7.16 (m, 21H), 4.40 (dd, J=11.6, 1.6Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.18 (d, J=4.8Hz, 1H, OH), 1.00 (s, 9H), 0.61 (s, 9H);¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ154.8 (C), 138.4 (C), 136.4 (CH×2), 136.2 (CH×2), 135.4 (C), 135.2 (C), 135.1 (CH×2), 134.9 (CH×2), 132.5 (C), 131.9 (C), 129.7 (CH), 129.6 (CH), 129.3 (CH), 129.1 (CH), 128.7 (CH×2), 128.4 (CH), 128.2 (CH×2), 127.55 (CH×2), 127.54 (CH×2), 127.52 (CH×2), 127.3 (CH×2), 83.1 (CH), 79.4 (CH), 78.3 (CH), 76.4 (CH), 72.3 (CH), 67.2 (CH₂), 63.9 (CH₂), 27.2 (CH₃×3), 26.6 (CH₃×3), 19.5 (C), 19.1 (C), 14.2 (CH₃); LCMS (ESI) m/z 806 (100, [M+NH₄]⁺), 807 (85, [M+NH₄+1]⁺), 808 (62, [M+NH₄+2]⁺).
実施例５１ ６−Ｏ−（エトキシカルボニル）−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｖａ）の合成

【0295】

【化63】

【0296】

[0257]ＴＢＡＦ（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）と２，４−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−６−Ｏ−（エトキシカルボニル）−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）混合溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応が終了した後、ＣａＣＯ_３（１．２ｇ）を加え、さらにＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂（３．７ｇ）、ＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）を加えた。撹拌して濾過した後、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、６−Ｏ−（エトキシカルボニル）−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８０ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.37-7.29 (m, 5H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.38 (dd, J=12.0, 4.4Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.25 (br, 1H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H);¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ155.6 (C), 138.1 (C), 128.49 (CH), 128.47 (CH×2), 127.5 (CH×2), 81.8 (CH), 77.73 (CH), 77.60 (CH), 75.0 (CH), 70.1 (CH), 66.9 (CH₂), 64.4 (CH₂), 14.2 (CH₃); LCMS (ESI) m/z 313 (100, [M+H]⁺), 314 (20, [M+H+1]⁺), 330 (100, [M+NH₄]⁺), 331 (20, [M+NH₄+1]⁺), 335 (100, [M+Na]⁺), 336 (50, [M+Na+1]⁺).
実施例５２ ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルコシド；（ＩＶａ''''））の合成

【0297】

【化64】

【0298】

[0258]１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13132-13142で報告されているように調製）とＰｈ_３Ａｌ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）のＢｕ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液を１５０℃（槽の外温）で６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、珪藻土（１ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（２ｇ）をこの順序で生成混合物に加え、得られた懸濁液撹拌して、濾過した。濾液濃縮して黄色のオイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、白色の固体として生成物２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３２ｇ、６４％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.48-7.31 (m, 15H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.00 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.95 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.94 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.74 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.41 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.31 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=11.8, 6.1, 2.6Hz, 1H), 3.87 (dd, J=9.0, 9.0Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 1.97 (dd, J=6.8, 6.8, 1H, OH); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ139.0 (C), 138.6 (C), 138.0 (C), 137.6 (C), 128.54 (CH×2), 128.52 (CH), 128.47 (CH×4), 128.26 (CH×2), 128.23 (CH×2), 128.1 (CH×2), 128.0 (CH), 127.744 (CH×2), 127.735 (CH), 127.69 (CH×2), 127.67 (CH), 86.6 (CH), 84.3 (CH), 81.7 (CH), 79.4 (CH), 78.3 (CH), 75.7 (CH₂), 75.2 (CH₂), 74.9 (CH₂), 62.4 (CH₂); LCMS (ESI) m/z 528 (100, [M+NH₄]⁺), 529 (35, [M+NH₄+1]⁺), 533 (5, [M+Na]⁺).
実施例５３ ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルコシド；（ＩＶａ''''））の合成

【0299】

【化65】

【0300】

[0259]１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰｈ_３Ａｌ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）のＰｈＯＭｅ（４．０ｍＬ）溶液を１５０℃（槽の外温）で６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、珪藻土（１ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（２ｇ）をこの順序で生成混合物に加え、得られた懸濁液を撹拌して、濾過した。濾液を濃縮して黄色のオイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、白色の固体として生成物２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（０．３１ｇ、６２％）を得た。

【0301】

実施例５４ ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルコシド；（ＩＶａ''''））の合成

【0302】

【化66】

【0303】

[0260]１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＰｈ_３Ａｌ（０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）のＰｈＭｅ（４ｍＬ）溶液を還流下で加熱した。（ＴＬＣ分析で求めたように）出発材料を消費した後、反応混合物を０℃まで冷却し、氷と水の混合物（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２：８のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８２ｍｇ、３５％）を得た。

【0304】

実施例５５ １−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））の合成

【0305】

【化67】

【0306】

[0261]２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合溶液に周囲温度の５％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。（ＴＬＣ分析で求めたように）出発材料を消費するまで、水素気体雰囲気（約１ａｔｍ）で反応混合物を周囲温度で撹拌した。生成混合物を濾過してパラジウム残渣を取り除き、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製したところ、生成物１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１５ｍｇ、８０％）を得た。

【0307】

実施例５６ ２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＶａ'''''）の合成

【0308】

【化68】

【0309】

[0262]周囲温度の１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノース（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＯＭｅ（４．０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ_３Ａｌ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＢｕ_２Ｏ溶液）を加えて淡黄色の溶液を得た。混合物を１５０℃（槽の外温）で２３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、珪藻土（１ｇ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（２ｇ）をこの順序で生成混合物に加え、得られた懸濁液を濾過し、濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで溶出）で精製したところ、淡黄色のオイルとして生成物１−Ｃ−フェニル−２，３，４−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（６９ｍｇ、１２％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.44-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 3H), 2.34 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 1H, OH), 0.98 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.16 (s, 6H), 0.15 (s, 3H), -0.03 (s, 6H), -0.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ141.5 (C), 128.1 (CH×2), 127.7 (CH), 127.6 (CH×2), 81.8 (CH), 81.3 (CH), 78.0 (CH), 77.9 (CH), 71.9 (CH), 64.4 (CH₂), 25.9 (CH₃×9), 17.96 (C), 17.95 (C), 17.87 (C), -4.1 (CH), -4.2 (CH), -4.3 (CH), -4.6 (CH), -4.9 (CH), -5.1 (CH); LCMS (ESI) m/z 583 (100, [M+H]⁺), 584 (44, [M+H+1]⁺), 605 (46, [M+Na]⁺).
実施例５７ トリフェニルアルミニウム（Ｐｈ_３Ａｌ）の合成
[0263]ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）のＡｌＣｌ_３（１．２５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）懸濁液に０〜５℃の臭化フェニルマグネシウム（１０．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。この混合物を室温で３〜４時間撹拌した。この溶媒を高真空ポンプで取り除いて白色の固体を得た。この固体にＰｈＭｅ（１５ｍＬ）を加えて、混合物を１５分間撹拌した。得られたスラリーを窒素雰囲気下で濾過した。透明な濾液を元の体積の約１／３まで蒸発させ、得られた固体を濾過したところ、粗生成物１．３６ｇを得た。粗生成物及びＰｈＭｅ（１５ｍＬ）のスラリーを撹拌して、濾過した。濾液を元の体積の約１／３まで蒸発させ、得られた固体を濾過したところ、所望の生成物（０．５６ｇ、１８％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.71-7.74 (m, 6H), 7.23-7.26 (m, 9H), 4.05 (q, J=7.6Hz, 4H), 1.14 (t, J=7.6Hz, 6H).
実施例５８ トリ−（４−メチルフェニル）アルミニウム（ｐ−Ｔｏｌ_３Ａｌ）の合成
[0264]４−メチル臭化フェニルマグネシウム（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ、１．０Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）の溶液に０℃のＡｌＣｌ_３（６ｍＬ、３ｍｍｏｌ、０．５Ｍ濃度のＴＨＦ溶液）の溶液を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。この溶液をカニューレで固体と分離し、溶媒を乾燥窒素ガスの強い気流下で蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン（それぞれ１０ｍＬ）で二回洗浄し、水分に敏感な有機金属生成物が空気にさらされるのをさけるために密閉系で濾過（シュレンク濾過）した。濾過した固体を減圧乾燥して、上記見出しの生成物（０．８１ｇ、７２％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.70 (d, J=7.6Hz, 6H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 6H), 4.01-4.11 (m, THF信号), 2.37 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, THF信号).
実施例５９ Ｐｈ_３Ａｌの合成、及び１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；（１Ｓ）−１−Ｃ−フェニルグルコシド；（Ｉａ））を得るためのアリール化反応での使用

【0310】

【化69】

【0311】

[0265]ＡｌＣｌ_３（１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＢｕ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液に周囲温度で臭化フェニルマグネシウム（１．２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２．６Ｍ濃度のＥｔ_２Ｏ溶液）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、生成混合物を窒素ガスの強い気流でパージしてＴＨＦ及びＥｔ_２Ｏを蒸発させた。Ｂｕ_２Ｏ（５．０ｍＬ）を残留物に加えて、この混合物を一晩撹拌した。それを濾過して、濾液を窒素ガスの強い気流でパージして、固体としてＰｈ_３Ａｌを得た。

【0312】

２，４−Ｏ−フェニルボロン酸１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰｈＣＮ（３ｍｌ）溶液に上記で得たＰｈ３Ａｌを加え、この混合物を１７０℃（槽の外温）で加熱した。４時間加熱した後、ＨＰＬＣによる分析から、収率６５％で１−Ｃ−フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドを得たことがわかった。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
式ＩＶの化合物：

【化70】

を調製する方法であって、
該方法は、前記式ＩＶの化合物を形成するのに十分な条件で式ＩＩの化合物：

【化71】

を金属化アリール化合物と接触させることを含み、
式中、Ａｒは芳香環、芳香族複素環、ビアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、及びメタ置換されたジアリールメタン系からなる群より選ばれるものであり；
Ｒ^１はそれぞれ水素、又は保護基であり；
Ｒ^２は、水素及びＲ^１と同じ又は異なる保護基からなる群より選ばれる、前記方法。
［請求項２］
請求項１記載の方法であって、該金属化アリール化合物は式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表され、
式中、Ａｒは芳香環、芳香族複素環、ビアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、及びメタ置換されたジアリールメタン系からなる群より選ばれ；
Ｍ^１は金属、半金属、卑金属、アルカリ土類金属、及びランタノイドからなる群より選ばれ；
Ｙ^１は存在しない、あるいはハライド、フェノキシド、アルコキシド、スルホネート、スルフェート、カルボキシレート、カルバニオン、シアニド、及びシアネートからなる群より独立して選ばれる１つ又はそれを超える陰イオンであり；
Ｍ^２は存在しない、あるいは１つ又はそれを超える陽イオンであり；
下付記号ｎは１〜６の整数また非整数であり；
下付記号ｐは０〜６の整数又は非整数であって、かつｎ＋ｐは陰イオンの合計数であり；
下付記号ｑは０〜４の整数又は非整数であって、かつ陽イオンの合計数であり；そして、
該方法は、場合により金属又は非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒ（式中、Ｍ^３は金属、半金属、又は非金属であり；Ｙ^２は陰イオンであり；及び、下付記号ｒは１〜７．１の整数である）の存在下で行われる、前記方法。
［請求項３］
式Ｉの化合物：

【化72】

を調製する方法であって、
該方法は、該式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件で式ＩＩＩの化合物：

【化73】

を式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑの金属化アリール化合物と接触させることを含み、
該方法は、場合により金属又は非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒの存在下で行われ、
式中、Ａｒ、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、請求項２で規定したものである、前記方法。
［請求項４］
請求項１に記載の方法であって、式中、Ｒ^１及びＲ^２は保護基であり、該方法はさらにＲ^１及びＲ^２基を式ＩＶの化合物から取り除いて式Ｉの化合物：

【化74】

を生成することを含む、前記方法。
［請求項５］
式Ｖの化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＶの化合物：

【化75】

と、Ｒ^３Ｘと、場合によりＲ^４Ｘ（Ｒ^４は水素以外のものであり、Ｒ^２はＨである）とを、式ＶＩの化合物：

【化76】

を生成するのに十分な条件で接触させること、及び、
ｂ）式ＶＩの化合物からＲ^１基及びＲ^４基（Ｒ^４は保護基である）を取り除いて式Ｖの化合物：

【化77】

（Ｒ^４はＨである）
を生成すること、を含み、
式中、Ｒ^１は保護基であり；
Ｒ^２はＨあるいはＲ^１と同じ又は異なる保護基であり；
Ｘは脱離基であり；
Ａｒは芳香環、芳香族複素環、ビアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、又はメタ置換されたジアリールメタン系であり；
Ｒ^３は、アミノ酸基を含む−ＣＯＲ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ⁻、−ＳＯ_２ＯＲ、−ＳＯ_３⁻、−ＰＯ_３^２−、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−ＣＯ_２ＣＯＲ、−ＣＯ_２ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２であり；
Ｒ^４はＲ^２、Ｒ^３又はＨであり；
Ｒは分岐状又は非分岐状のＣ_１−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０シクロアルキル、又はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルＣ_１−Ｃ_８アルキルである、前記方法。
［請求項６］
請求項５に記載の方法であって、該式ＶＩの化合物は、該式ＩＶの化合物を形成するの
に十分な条件で式ＩＩの化合物：

【化78】

を金属化アリール化合物と接触させることにより調製され、
式中、Ａｒは芳香環、芳香族複素環、ビアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、及びメタ置換されたジアリールメタン系からなる群より選ばれ；
Ｒ^１は水素又は保護基であり；
Ｒ^２は、水素あるいはＲ^１と同じ又は異なる保護基からなる群より選ばれる、前記方法。
［請求項７］
請求項６に記載の方法であって、該金属化アリール化合物は式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表され、
式中、Ａｒは芳香環、芳香族複素環、ビアリール環系、縮合芳香環、ポリ芳香族系、メチレン基で架橋した２つ以上の芳香環、及びメタ置換されたジアリールメタン系からなる群より選ばれ；
Ｍ^１は金属、半金属、卑金属、アルカリ土類金属、及びランタノイドからなる群より選ばれ；
Ｙ^１は存在しない、あるいはハライド、フェノキシド、アルコキシド、スルホネート、カルボキシレート、スルフェート、カルバニオン、シアニド、及びシアネートからなる群より独立して選ばれる１つ又はそれを超える陰イオンであり；
Ｍ^２は存在しない、あるいは１つ又はそれを超える陽イオンであり；
下付記号ｎは１〜６の整数又は非整数であり；
下付記号ｐは０〜６の整数又は非整数であり、かつｎ＋ｐは陰イオンの合計数であり；
下付記号ｑは０〜７の整数又は非整数であり、かつ陽イオンの合計数であり；そして、
該方法は、場合により金属又は非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒ（式中、Ｍ^３は金属、半金属又は非金属であり；Ｙ^２は陰イオンであり；下付記号ｒは１〜７の整数である）の存在下で行われる、前記方法。
［請求項８］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、該方法は金属又は非金属ルイス酸Ｍ^３Ｙ^２_ｒの存在下で行われる、前記方法。
［請求項９］
請求項２、３又は７に記載の方法であって、Ｍ^１は金属、半金属、及びアルカリ土類金属から選ばれる、前記方法。
［請求項１０］
請求項２、３又は７に記載の方法であって、Ｍ^１がＡｌである場合、下付記号ｎは１〜４の数である、前記方法。
［請求項１１］
請求項１０に記載の方法であって、Ｒ^２がＨではない場合、又はＲ^２がＨであって式ＩＩの化合物がアリール化反応の前に塩基で脱プロトン化されている場合、アリール基の下付記号ｎは１．５〜３の範囲にあり；そして、Ｙ^１は存在しない、あるいはＹ^１はハライド、スルホネート、フェノレート、カルボキシレート、アルコキシド、スルフェート、カルバニオン、シアニド、又はシアネートである、前記方法。
［請求項１２］
請求項１１に記載の方法であって、該アリール基の下付記号ｎは１．７５〜２．７５の範囲にあり、Ｙ^１はハライド、スルホネート、又はフェノレートである、前記方法。
［請求項１３］
請求項１０に記載の方法であって、Ｒ^２がＨであり、式ＩＩの化合物がアリール化反応の前に脱プロトン化されていない場合、アリール基の下付記号ｎは１．５〜４の範囲にあり；そして、Ｙ^１は存在しない、あるいはＹ^１はハライドである、前記方法。
［請求項１４］
請求項１３に記載の方法であって、該アリール基の下付記号ｎは１．７５〜３．２５の範囲にあり、Ｙ^１は存在しない、あるいはハライド、スルホネート、又はフェノレートである、前記方法。
［請求項１５］
請求項３に記載の方法であって、Ｍ^１がアルミニウムである場合、アリール化反応の前に式ＩＩＩの化合物を塩基と反応させ、アリール基の下付記号ｎは１．５〜３の範囲であり；そして、Ｙ^１は存在しない、あるいはＹ^１はハライド、スルホネート、フェノキシド、カルボキシレート、アルコキシド、スルフェート、カルバニオン、シアニド、又はシアネートである、前記方法。
［請求項１６］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、該方法は、ルイス塩基添加物の存在下、又はエーテル、又はニトリル、又はそれらの混合物から選ばれるルイス塩基溶媒の存在下で行われることを特徴とする方法。
［請求項１７］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、該方法が立体選択的である、前記方法。
［請求項１８］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。
［請求項１９］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、式ＡｒＬｉのアリールリチウム化合物又は式ＡｒＭｇＹ^１のアリールグリニャール試薬（式中、Ｙ^１はハライドである）を式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物（式中、Ｙ^１はハライド、フェノレート又はスルホネートである）と好適な溶媒中で混合することにより、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物を、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物と接触させる前に調製する、前記方法。
［請求項２０］
請求項１９に記載の方法であって、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物を析出、結晶化、蒸留又は抽出により精製して、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物を調製する際に形成されるハロゲン化リチウム又はハロゲン化マグネシウム塩副生成物を取り除く、前記方法。
［請求項２１］
請求項１８及び１９に記載の方法であって、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物と接触させる前に、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ^２＝Ｈである）を塩基で脱プロトン化する、前記方法。
［請求項２２］
請求項２１に記載の方法であって、該塩基は有機リチウム化合物である、前記方法。
［請求項２３］
請求項２１に記載の方法であって、該塩基は有機リチウム化合物ｎ−ＢｕＬｉである、前記方法。
［請求項２４］
請求項１又は６に記載の方法であって、Ｒ^１及びＲ^２がいずれも保護基であり、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物は式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物である、前記方法。
［請求項２５］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物と又は、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物との接触は、エーテル、ニトリル、又はハロベンゼン、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中、周囲温度より高い温度で行われる、前記方法。
［請求項２６］
請求項２５に記載の方法であって、該周囲温度より高い温度は８０℃〜１８０℃の範囲内である、前記方法。
［請求項２７］
請求項１８に記載の方法であって、Ｙ^１はハライドである、前記方法。
［請求項２８］
請求項２７に記載の方法であって、該ハライドはクロリドである、前記方法。
［請求項２９］
請求項１８に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物の、式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物に対するモル比は約１：１〜２０：１である、前記方法。
［請求項３０］
請求項１８に記載の方法であって、式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物の、式ＡｌＹ^１_３の三置換アルミニウム（ＩＩＩ）化合物に対するモル比は約１．５：１〜１５：１である、前記方法。
［請求項３１］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、式［Ａｒ_ｎＭ^１Ｙ^１_ｐ］Ｍ^２_ｑで表される金属化アリール化合物は式Ａｒ_３Ａｌのトリアリールアルミニウム化合物である、前記方法。
［請求項３２］
請求項１又は６に記載の方法であって、該式ＩＩの化合物は式ＩＩａのシリル基で保護された化合物

【化79】

であり、
式中、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は独立してアルキル、アルキルオキシ又はアリールである、前記方法。
［請求項３３］
請求項３２に記載の方法であって、該シリル保護基ＳｉＲ^５Ｒ^６Ｒ^７は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）、トリイソプロピルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝ｉ−Ｐｒ）、ジエチルイソプロピルシリル（Ｒ^５＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｅｔ）、ジメチルイソプロピルシリル（Ｒ^５＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）、トリエチルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｅｔ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソブチルシリル（Ｒ^５＝Ｒ^６＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^７＝ｉ−Ｂｕ）、又はｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−ＢｕＯ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）からなる群から選ばれる、前記方法。
［請求項３４］
請求項３３に記載の方法であって、該シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｍｅ）である、前記方法。
［請求項３５］
請求項３３に記載の方法であって、該シリル保護基はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（Ｒ^５＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｐｈ）である、前記方法。
［請求項３６］
請求項１又は６に記載の方法であって、該式ＩＩの化合物は 式ＸＩのボロン酸エステル化合物

【化80】

であって、
式中、Ｒはアルキル、アリール、アミノアルキル、又は置換されたホウ素から選ばれる基である、前記方法。
［請求項３７］
請求項３６に記載の方法であって、Ｒはアリール基である、前記方法。
［請求項３８］
請求項３７に記載の方法であって、アリール基は、式ＸＩＶの化合物

【化81】

を生成するアリール化反応中に、式ＩＩの化合物のＣ１に実質的に転移しない基であり、
式中、Ｒは式ＸＩの化合物のＲと同じである、前記方法。
［請求項３９］
請求項３８に記載の方法であって、該「実質的に転移しない」は、式ＸＩＶの化合物の、式ＩＶの化合物に対するモル比が１：９以下であることを指すものである、前記方法。
［請求項４０］
請求項３６に記載の方法であって、該Ｒは置換ホウ素基である、前記方法。
［請求項４１］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、Ａｒは以下の基

【化82】

から選ばれ、
式中、Ｐは、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及び４−メトキシベンジルからなる群から選ばれる好適な保護基である、前記方法。
［請求項４２］
請求項１、３又は６に記載の方法であって、さらに未反応の金属化アリール化合物又は副生成物を、未反応の金属化アリール化合物又は副生成物をハロゲン化アリールに変換するのに十分な条件のもとでハロゲン源と接触させる工程を含む、前記方法。
［請求項４３］
請求項４２に記載の方法であって、該ハロゲン源は、ヨウ素、ブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ヨードスクシンイミド、及びＮ−ヨードフタルイミド、又はそれらの混合物から選ばれる、前記方法。
［請求項４４］
請求項４２に記載の方法であって、未反応の金属化アリール化合物又は副生成物をハロゲン源と接触させる工程を塩化リチウムの存在下で行うものである、前記方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】