6145849 キナーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6145849

(24)【登録日】2017年5月26日

(45)【発行日】2017年6月14日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170607BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170607BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P11/06

【請求項の数】14

【全頁数】130

(21)【出願番号】特願2014-545230(P2014-545230)

(86)(22)【出願日】2012年12月5日

(65)【公表番号】特表2015-502948(P2015-502948A)

(43)【公表日】2015年1月29日

(86)【国際出願番号】EP2012074450

(87)【国際公開番号】WO2013083606

(87)【国際公開日】20130613

【審査請求日】2015年11月27日

(31)【優先権主張番号】11192894.1

(32)【優先日】2011年12月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12187932.4

(32)【優先日】2012年10月10日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514143839

【氏名又は名称】チエシ ファルマスーティシ エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン ニエル，モニク ボディル

(72)【発明者】

【氏名】レイ，ニコラス チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】アルカラズ，リリアン

(72)【発明者】

【氏名】パンチャル，テリー アーロン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニングス，アンドリュー シュテファン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】アルマーニ，エリザベッタ

(72)【発明者】

【氏名】クリドランド，アンドリュー ピーター

(72)【発明者】

【氏名】フレイ，クリストファー

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５００２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５７９１７０８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／０８３２０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０９４９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２６０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１２１３６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１２４９３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０３３９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１７５８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０２４５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１．式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

（Ｉ）
式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換され；
Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基；−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基；−ＮＲ^７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか；あるいは、それぞれ、Ｒ^３とＲ^４、またはＲ^５とＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；
ｎは、０、１，２、または３であり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ^１は、以下の（ＩＩｂ）或いは（ＩＩｃ）であり；

【化2】

式中、
Ｒ^Ｄは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^ＥおよびＲ^Ｆは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＳＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／またはＲ^ＥとＲ^Ｆは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和五〜七員環系を形成してもよく、該飽和五〜七員環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該飽和五〜七員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ）−基または窒素原子であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）のラジカルであり

【化3】

式中、ｑは、１または２であり；かつＲ^２４およびＲ^２５は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^２４とＲ^２５は、それらが結合した窒素と一緒になって、六員の複素環を形成し、形成された環は、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を随意に含有し；
Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；該シクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２７基で随意に置換され；
Ｒ^２７は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
Ｒ^２は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）のラジカルであり：

【化4】

式中
Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、および−ＣＦ_２ＣＦ_３；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^Ｅ１Ｒ^Ｆ１、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【化5】

式中、
Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；
Ｒ^２１は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
あるいは、
上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
Ｒ^Ｅ１およびＲ^Ｆ１は、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｆ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され；
Ｒ^Ｇは、独立して、各存在において、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
Ｒ^Ｌは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ^Ｍは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ^１９は、一般式（Ｖ）の基であり

【化6】

式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^Ｅ、およびＲ^Ｆは、上記で定義されるとおりであり；
ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ^２８＝であり；
Ｒ^２８は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；
ただし：
ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝−Ｃ−、ｚ^３＝−Ｏ−、ｚ^４＝−Ｎ−、Ｒ^１８が孤立電子対であり、Ｒ^１７が一般式（Ｖ）の基であり、かつＲ^２１が−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５である場合；Ｒ^２０は、−Ｆ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、または−ＣＦ_２ＣＦ_３であり；
ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝−Ｃ−、ｚ^３＝−Ｎ−、ｚ^４＝−Ｎ−、Ｒ^１７が一般式（Ｖ）の基であり、Ｒ^２１が−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり、かつＲ^２０が−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、または−ＳＣ_２Ｈ_５であり、かつＲ_１８がフェニル環である場合；
このフェニル環は、以下からなる群より選択される基で置換され：−ＣＮ、ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、このフェニル環は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊまたは−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊである基で置換され、この基において、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、このフェニル環は、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され、この基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；
または、このフェニル環は、−ＯＲ^Ｌ基で置換され、式中、Ｒ^Ｌは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
または、このフェニル環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換され、この基は、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；
かつ
Ｒ^１９がモルホリン環であり、Ｔが−ＣＲ^２８＝または−Ｎ＝である場合；Ｒ^２２は、もし芳香環においてＴ基に対してオルト位に存在するならば、−ＣＨ_３または−ＣＮである。

【請求項2】

以下の式（Ｉａ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化7】

（Ｉａ）
またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

以下の式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化8】

（Ｉｂ）
またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

式（Ｉ）中、Ａは、以下からなる群より選択される基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化9】

またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

式（Ｉ）中、Ｗは、ＮＨまたはＯである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−、または−ＮＲ^７−基であり；ｐはゼロであり、かつｎは、０、１、または２である、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

式（Ｉ）中、Ｒ^２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化10】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【化11】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、
Ｒ^１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊまたは−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊである基で置換され、この基において、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され、この基はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これはＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換され、この基はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【請求項8】

式（Ｉ）中、Ｒ^２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化12】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【化13】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はヘテロアリール環であり、これは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で随意に置換され、この基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換され；または、Ｒ^１８は、ヘテロアリール環であり、これは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基または−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換される。

【請求項9】

式（Ｉ）中、Ｒ^２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：

【化14】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【化15】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか；または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。

【請求項10】

請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。

【請求項11】

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１１に記載のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療用医薬の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項14】

前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、治療、特に気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用な、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤である化合物および組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によりキナーゼ基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼファミリーを構成する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、４種のヒトアイソフォーム、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δがあることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）、およびＲＫとしても知られており、リン酸化（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３１， ２８９−２９８）（非特許文献１）ならびに転写因子（ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰ、およびＣ／ＥＲＰｂなど）および他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３など）の活性化の動因であるとともに、ｐ３８キナーゼ自身も物理的および化学的ストレス（例えばＵＶ、浸透圧ストレス）、炎症促進性サイトカイン、ならびに細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）により活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ． ＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ， １９９９， ５， ４３９−４４７）（非特許文献２）。ｐ３８リン酸化産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−（ＩＬ）−１などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１およびＴＮＦαは、ＩＬ−６およびＩＬ−８など他の炎症促進性サイトカインの産生を刺激することも知られている。

【0003】

ＩＬ−１およびＴＮＦαは、様々な細胞（単球またはマクロファージなど）で産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理的状態（炎症など）において重要であると考えられる様々な生命活動を仲介することが実証されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， １９８４， ６， ５１）（非特許文献３）。ＴＮＦ（特にＴＮＦα）の過剰なまたは無制御な産生は、多数の疾患の仲介および深刻化に関与しており、ＴＮＦが概して炎症効果の原因または一因であると思われる。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含む複数種の細胞により産生される走化性因子である。内皮細胞でのＩＬ−８産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで多数の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球にとって化学誘引物質となる性質を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、ｉｎ ｖｉｖｏで好中球が炎症部位に化学遊走する原因でもある。

【0004】

ｐ３８は、複数種のさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ、およびストロメライシン）の合成および／または作用にとって、上記のＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−８に加えて必要なものであり、ｐ３８を介したシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰で破壊的な活性化を制御するのに非常に効果的な機序となることが予想される。この予想は、ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力で多種多様な抗炎症活性により支持される（Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．， １９９６， ２７９， １４５３−１４６１； Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ．， １９９６， ７， ３２３−２２９）（非特許文献４および５）。詳細には、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ様関節炎の治療薬候補として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連だけでなく、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の発病にｐ３８の役割を関連づけるデータもある。ストレス刺激（タバコの煙、感染症、または酸化作用物質など）は、肺環境内で炎症を引き起こす可能性がある。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ誘導型および卵白アルブミン誘導型の気道ＴＮＦ−α・ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００１， １３２（８）， １７１５−１７２４； Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． ２０００， ２７９， ８９５−９０２； Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５ Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １７１， ５７１−５７８； Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１， １７３−１７６； Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２０００， ２９３， ２８１−２８８）（非特許文献６〜１０）。そのうえさらに、ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ、オゾン、またはシガレット煙の動物モデルにおいて、好中球増加およびＭＭＰ−９放出を顕著に阻害する。肺において関連していると思われるｐ３８キナーゼを阻害することの将来的な利益を強調する前臨床データも非常に数多く存在する（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０００， ４７， １８５−２００）（非特許文献１１）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道の炎症を制御するのに重要であると思われる。

【0005】

様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の意義についての総説が、Ｐ． Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．によりまとめられている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００８， １７（１０）， １４１１−１４２５）（非特許文献１２）。本発明の化合物は、以下のようなｐ３８介在疾患の治療に用いることができると思われる：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性または急性の気管支収縮、気管支炎、急性の肺損傷および気管支拡張、肺動脈高血圧、結核、肺癌、炎症全般（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、繊維性疾患、肺の障害および疾患（例えば、過酸素症による肺胞損傷）、循環器疾患、虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性疾患、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸管症状、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科症状、緑内障、眼の組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎障害、皮膚関連症状、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性生殖器系障害、病的（ただし非悪性）症状（血管腫、上咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死など）、癌を含む良性および悪性の腫瘍／新生物、白血病、リンパ腫、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、新生物を含む血管新生、出血、凝血、放射線障害、および／または転移。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす可能性があり、さらにＴＮＦは致命的となる可能性がある。ＴＮＦは、感染症にも関与してきている。そのような感染症として、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、および髄膜炎が上げら得る。感染症として、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスなどのウイルス感染も挙げられるが、多数あるなかでも特に、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎、が挙げられる。

【0006】

既知のＰ３８キナーゼ阻害剤についての総説は、Ｇ． Ｊ． Ｈａｎｓｏｎ （Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ７２９−７３３）、Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， ５， ９６７−９８５）、Ｃ． Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ （Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ， ２００５， １５， ８０１−８１６）、およびＬ． Ｈ． Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ． Ｐ． Ｗｕｒｔｚ （Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ８， １４５２−１４６７）（非特許文献１３〜１６）によりまとめられている。トリアゾロピリジンモチーフを含有するＰ３８キナーゼ阻害剤が、例えば、国際公開第０７／０９１１５２号、国際公開第０４／０７２０７２号、国際公開第０６／０１８７２７号（特許文献１〜３）から、当該分野で知られている。

【0007】

国際公開第２０１０／０９４９５６号（特許文献４）は、式（Ｉ）のトリアゾロピリジン誘導体をｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるとして開示する：

【0008】

【化1】

【0009】

式（Ｉ）の化合物において、Ａは、随意に置換される二価アリーレンラジカル、ヘテロアリーレンラジカル、環原子が５〜６個の（Ｃ_３−Ｃ_６）二価シクロアルキレンラジカル、またはピペリジニレン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）ラジカルを表す。

【0010】

これらの化合物は、気道疾患の治療において抗炎症剤として有用であると述べられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第０７／０９１１５２号

【特許文献2】国際公開第０４／０７２０７２号

【特許文献3】国際公開第０６／０１８７２７号

【特許文献4】国際公開第２０１０／０９４９５６号

【特許文献5】欧州特許出願公開第０５０５３２１号

【特許文献6】国際公開第２００６００９７４１号

【特許文献7】欧州特許第１６０９７８９号

【特許文献8】国際公開第２００８０３３９９９号

【特許文献9】国際公開第２０１００７７８３６号

【特許文献10】国際公開第２００８１２５０１４号

【特許文献11】国際公開第２００８０３４００８号

【特許文献12】国際公開第２０１１０１８９１６７号

【特許文献13】国際公開第２０１００６８２５８号

【特許文献14】国際公開第２０１１０４２３８９号

【特許文献15】国際公開第２００６１３３００６号

【特許文献16】国際公開第２００８／０４３０１９号

【特許文献17】国際公開第２００９０２２６３３号

【特許文献18】国際公開第２００８０６３２８７号

【特許文献19】国際公開第２０１０１０８０５８号

【特許文献20】国際公開第２０１００２２０７６号

【特許文献21】国際公開第２００１００４１１５号

【特許文献22】米国特許公開第２００４／１９２６５３号

【特許文献23】米国特許公開第２００６／３５９２２号

【特許文献24】国際公開第２０１１０７０３６８号

【特許文献25】国際公開第２００９／０４８４７４号

【特許文献26】国際公開第２００９／１５０６１４号

【特許文献27】米国特許公開第２００８／１１３９６７号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３１， ２８９−２９８

【非特許文献2】（Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ． ＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ， １９９９， ５， ４３９−４４７

【非特許文献3】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， １９８４， ６， ５１

【非特許文献4】Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ．， １９９６， ２７９， １４５３−１４６１

【非特許文献5】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ．， １９９６， ７， ３２３−２２９

【非特許文献6】Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００１， １３２（８）， １７１５−１７２４

【非特許文献7】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． ２０００， ２７９， ８９５−９０２

【非特許文献8】Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５ Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １７１， ５７１−５７８

【非特許文献9】Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００， １３１， １７３−１７６

【非特許文献10】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２０００， ２９３， ２８１−２８８

【非特許文献11】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０００， ４７， １８５−２００

【非特許文献12】Ｐ． Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００８， １７（１０）， １４１１−１４２５）

【非特許文献13】Ｇ． Ｊ． Ｈａｎｓｏｎ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ７２９−７３３

【非特許文献14】Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， ５， ９６７−９８５

【非特許文献15】Ｃ． Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ， ２００５， １５， ８０１−８１６

【非特許文献16】Ｌ． Ｈ． Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ． Ｐ． Ｗｕｒｔｚ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ８， １４５２−１４６７

【非特許文献17】Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）

【非特許文献18】Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ． Ｓｔｅｌｌａ）

【非特許文献19】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （ｅｄ． Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）

【非特許文献20】Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）

【非特許文献21】Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． １９８１）

【非特許文献22】Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ４０１６

【非特許文献23】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ， １９８７， ９６， ６７５−７０９

【非特許文献24】Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， ４，４１５８−４１６４

【非特許文献25】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２０１１， １７， ６６０６−６６０９， Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８

【非特許文献26】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： １９８５， ２０３９−４４

【非特許文献27】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００７， ７２， ６６９−６７１

【非特許文献28】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， １３１０−１３１２

【非特許文献29】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， ４， ３４２３−３４２６

【非特許文献30】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００６， ４５， ９８−１０１

【非特許文献31】Ｃｈｉｍｉａ， ２００７， ６１， １６９−１７１

【非特許文献32】（Ｅｙｌｅｓ ＪＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ． １９９９， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， １８９（１）：７５−９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、炎症性および閉塞性の気道疾患の治療において有用である新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。

【0014】

本発明の別の目的は、吸入投与で閉塞性または炎症性の呼吸器疾患を有効に治療できるようになる適切な開発可能性特徴を示す新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。そのような特徴は、具体的な性質を調節する多数の異なるやり方で達成可能であることが理解されるはずである；例えば、そのような特徴は、薬の有効量が少量であり従って副作用が限られていることにより達成可能であり、または肺での作用期間が長いことにより投与頻度を下げることが可能となることで達成可能である。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼを含むｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）の阻害剤であり、ＴＮＦα産生およびＩＬ−８産生を含むサイトカイン産生およびケモカイン産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）および喘息など）の治療において、多数の治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入により肺へ送達するのが特に適切である。

【0016】

本発明に従って、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：

【0017】

【化2】

（Ｉ）

【0018】

式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換され；

【0019】

Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基；−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基；−ＮＲ^７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；ａ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；

【0020】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはそれぞれ、Ｒ^３とＲ^４、またはＲ^５とＲ^６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；

【0021】

ｎは、０、１、２、または３であり；

【0022】

Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0023】

Ｒ^１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり；

【0024】

【化3】

【0025】

式中
Ｒ^８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、または−Ｒ^Ｃであり；

【0026】

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＳＲ^Ｄ基、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＡとＲ^Ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0027】

Ｒ^Ｃは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、ＯＲ^Ｄ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0028】

Ｒ^Ｄは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0029】

Ｒ^ＥおよびＲ^Ｆは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＳＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／またはＲ^ＥとＲ^Ｆは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和五〜七員複素環系を形成してもよく、この飽和五〜七員複素環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この飽和五〜七員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｄ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0030】

Ｒ^２６は、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0031】

Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ）−基または窒素原子であり；

【0032】

Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）、または式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）のラジカルであり

【0033】

【化4】

【0034】

式中、ｑは、１または２であり；かつＲ^２４およびＲ^２５は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、あるいはＲ^２４とＲ^２５は、それらが結合した窒素と一緒になって、六員の複素環を形成し、形成された環は、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を随意に含有し；

【0035】

Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはハロゲンであり；

【0036】

Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２７基で随意に置換され；

【0037】

Ｒ^２７は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；

【0038】

Ｒ^２は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）のラジカルであり：

【0039】

【化5】

【0040】

式中
Ｒ^１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、および−ＣＦ_２ＣＦ_３；

【0041】

Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0042】

Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^Ｅ１Ｒ^Ｆ１、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0043】

Ｒ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0044】

【化6】

【0045】

式中
Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣ_２Ｈ_５；

【0046】

Ｒ^２１は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0047】

あるいは、
上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；

【0048】

Ｒ^Ｅ１およびＲ^Ｆ１は、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｆ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され；

【0049】

Ｒ^Ｇは、独立して、各存在において、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；

【0050】

Ｒ^１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0051】

Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；

【0052】

Ｒ^Ｌは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0053】

Ｒ^Ｍは、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0054】

Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは

【0055】

Ｒ^１９は、一般式（Ｖ）の基であり

【0056】

【化7】

【0057】

式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^Ｅ、およびＲ^Ｆは、上記で定義されるとおりであり；

【0058】

ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；

【0059】

Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ^２８＝であり；

【0060】

Ｒ^２８は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；

【0061】

Ｒ^２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであるが；

【0062】

ただし：
ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝−Ｃ−、ｚ^３＝−Ｏ−、ｚ^４＝−Ｎ−、Ｒ^１８が孤立電子対であり、Ｒ^１７が一般式（Ｖ）の基であり、かつＲ^２１が−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５である場合；Ｒ^２０は、−Ｆ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、または−ＣＦ_２ＣＦ_３であり；

【0063】

ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝−Ｃ−、ｚ^３＝−Ｎ−、ｚ^４＝−Ｎ−、Ｒ^１７が一般式（Ｖ）の基であり、Ｒ^２１が−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり、かつＲ^２０が−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、または−ＳＣ_２Ｈ_５であり、かつＲ_１８がフェニル環である場合；

【0064】

このフェニル環は、以下からなる群より選択される基で置換され：−ＣＮ、−ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0065】

または、このフェニル環は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊまたは−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊである基で置換され、この基において、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルはどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0066】

または、このフェニル環は、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され、この基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0067】

または、このフェニル環は、−ＯＲ^Ｌ基で置換され、式中、Ｒ^Ｌは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；

【0068】

または、このフェニル環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で置換され、この基は、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0069】

かつ
Ｒ^１９がモルホリン環であり、Ｔが−ＣＲ^２８＝または−Ｎ＝である場合；Ｒ^２２は、もし芳香環においてＴ基に対してオルト位に存在するならば、−ＣＨ_３または−ＣＮである。

【0070】

別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と合わせて含有する薬学的組成物を含む。特に好適であるのは、肺投与用に吸入に適合させた組成物である。

【0071】

別の態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状を治療するための、本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療は、好適な用途である。閉塞性または炎症性の気道疾患は、全ての形態のものが、本発明の化合物で治療できる可能性があるが、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連または無関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪および肺高血圧症に関連した気道疾患、嚢胞性線維症を含む慢性炎症性疾患、気管支拡張、ならびに肺線維症（特発性）からなる群より選択される閉塞性または炎症性の気道疾患が、本発明の化合物で治療できる可能性がある。ｐ３８キナーゼ阻害剤は、肺に局所的に（例えば、吸入および鼻腔内送達により）投与されても、全身的経路を介して（例えば、経口、静脈内、および皮下送達）投与されても、有効性が期待される。

【発明を実施するための形態】

【0072】

用語法
本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。

【0073】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを示す。従って、例えば、ｘが１であり、ｙが６である場合、この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。

【0074】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、合計で２の遊離原子価を有するＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキルラジカル（二価のメチレンまたはエチレンラジカルなど）を示す。

【0075】

本明細書中使用される場合、「炭素環の」という用語は、環原子を最大で１６個有し、その全てが炭素である、単環式、二環式、または三環式ラジカルを示し、この用語には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。

【0076】

本明細書中使用される場合、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」（式中、ｚおよびｋは整数である）という用語は、ｚ〜ｋ個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環ラジカルを示し、この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」という用語の範囲には、１個の炭素原子上に２価の遊離原子価を有するラジカルも含まれ、このラジカルは、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、または（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基のどれに対しても、１個の炭素に存在する２個の水素原子と置き換わることで連結することができる。このような状況では、このラジカルは、それが連結したＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレン、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル、Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル、または（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基と一緒になってｇｅｍ−二置換またはスピロ系を形成する。

【0077】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキレンラジカル」という用語は、以下の、１，３−シクロペンチレン、１，４−シクロヘキシレン、および１，４−シクロヘプチレンのように、環の異なる炭素原子に２価の遊離原子価を有するＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキルラジカルを示す：

【0078】

【化8】

【0079】

本明細書中使用される場合、「アリール」という無条件の用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環ラジカルを示し、この用語には、共有結合で直接連結した２つの単環式芳香族炭素環を有するラジカルが含まれる。そのようなラジカルの例として、フェニル、ビフェニル、およびナフチルがある。

【0080】

本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式または二環式の芳香族ラジカルを示し、この用語には、そのような単環を２つ、またはそのような単環を１つと単環式アリール環を１つ有し、２つの環が結合を共有することで縮合しているラジカルが含まれる。五、六員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル。八、十員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、およびインダゾリル。

【0081】

本明細書中使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクロ」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式、二環式、または三環式の、芳香族ではない飽和ラジカルに関する。詳細には、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル基の中の少なくとも１つの環炭素原子がヘテロ原子（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）と置き換わっているものを示す。（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。

【0082】

同様に、「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のＣ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルラジカルを示し、このＣ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。

【0083】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」という用語は、上記の「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」という用語の範囲には、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」基の中の１個の炭素原子に連結した２個の水素原子が１つの「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっている系も含まれる。こうして、そのようなラジカルは、ｇｅｍ−二置換「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル」系（１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イルラジカルなど）を形成する。

【0084】

「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキルＣ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」という用語は、上記の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋシクロアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。

【0085】

「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）シクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。

【0086】

「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃ_ｚ−Ｃ_ｋ）ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。

【0087】

本明細書中、任意のアリールまたはヘテロアリール部分に適用される「置換される」という用語は、その用語が登場する文脈で特に記載がない限り、少なくとも１つの置換基で置換されることを意味し、置換基は、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（芳香環の隣接炭素原子上のメチレンジオキシ置換およびエチレンジオキシ置換を含む）、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、メルカプト、メルカプト（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、Ｏ−ベンジル、ニトロ、ニトリル（シアノ）、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ｂ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨＲ^ａ、−ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＮＨＣＯＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＣＯＯＲ^ａ、−ＮＨＳＯ_２ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２ＯＲ^ａ、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^ａＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^ｂ_、−ＮＲ^ａＣＯＮＨＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、または−ＮＲ^ａＣＯＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基であるか、またはＲ^ａとＲ^ｂは、同じ窒素に結合している場合、その窒素と一緒になって、環状アミノ基（モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基など）を形成してもよい。「随意の置換基」は、上記に包含される置換基のうちの１つが可能である。

【0088】

本発明の化合物は、１種以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体の形で存在することが可能であり、そのような異性体として、シスおよびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−、およびｍｅｓｏ−形、ケトおよびエノール形が挙げられるが、それらに限定されない。特に記載がない限り、特定の化合物についての記述には、異性体のラセミ混合物および他の混合物も含めて、そのような異性体が全て含まれる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）を使用または応用して、混合物から分離することができる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば不斉合成）を使用または応用して、調製することができる。

【0089】

明細書全体を通じて、構造式の定義におけるアスタリスク「＊」の使用は、ラジカル基が、分子の他の部分に結合する結合点を示す。

【0090】

本明細書中使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩、およびアンモニウム塩を含む。簡単に言うと、上記の本発明の化合物で酸性のもは、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化マグネシウム）；他の有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。本発明の化合物で塩基性のものは、無機酸（例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。化合物（Ｉ）で塩基性窒素を有するものは、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなど）を用いて、四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）（非特許文献１７）を参照。

【0091】

本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形で調製することが可能であると予測される。本明細書中、請求項も含めて、「本発明に関係する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などのどの記述にも、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、本発明の化合物および化学量論的量の１種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載するのに用いられる。「水和物」という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。

【0092】

本発明の個々の化合物には、複数の多形が存在する可能性があり、異なる晶癖または共晶癖で得られる可能性があるが、それらも「本発明の化合物」という用語の意味に含まれるものとする。

【0093】

本化合物は、そのプロドラッグの形でも投与することができる。すなわち、本化合物のある誘導体は、それ自身で活性があるかもしれないし、それ自身はほとんどまたはまったく活性がないかもしれないが、身体に投与されたときに、例えば、加水切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ． Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （ｅｄ． Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）（非特許文献１８および１９）で得ることができる。

【0094】

本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）（非特許文献２０）に記載されるとおり、「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に既知である特定の部分で置換することにより、生成させることができる。そのような例として、カルボキシル基（アンピシリンのプロドラッグであるピバンピシリンで用いられる−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕなど）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＡｌｋ_２）、またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_３）−ＮＨ_２）のプロドラッグを挙げることができる。

【0095】

発明の態様
本明細書中以下、式（Ｉ）の化合物について記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、以下に定義されるとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できるものとする。

【0096】

１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0097】

【化9】

（Ｉａ）

【0098】

別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0099】

【化10】

（Ｉｂ）

【0100】

さらなる実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：

【0101】

【化11】

（Ｉｃ）

【0102】

１つの実施形態において、Ｗは、ＮＨまたはＯである。さらなる実施形態において、ＷはＮＨである。

【0103】

１つの実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−基、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ−基、または−ＮＲ^７−基であり；ｐは、ゼロであり、かつｎは、０、１、または２である。別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−または−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ基であり、または；ｐは、ゼロであり、かつｎは、０または１である。さらなる実施形態において、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０である。

【0104】

１つの実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、水素である。

【0105】

１つの実施形態において、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。

【0106】

１つの実施形態において、Ｒ^７は、水素である。

【0107】

１つの実施形態において、Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり、このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と、または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ^２４基で随意に置換される。

【0108】

さらなる実施形態において、Ａは、以下からなる群より選択される基である：

【0109】

【化12】

【0110】

またさらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：

【0111】

【化13】

【0112】

さらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：

【0113】

【化14】

【0114】

１つの実施形態において、Ｒ^２７は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、およびシアノ；さらなる実施形態において、Ｒ^２７は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、メチルまたは−Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ^２７は、存在しない。

【0115】

１つの実施形態において、Ｒ^１は、以下の式（ＩＩａ）の基である：

【0116】

【化15】

【0117】

１つの実施形態において、Ｒ^１１は水素である。

【0118】

１つの実施形態において、Ｒ^２６は、水素、−ＣＨ_３、または−Ｃ_２Ｈ_５であり；別の実施形態において、Ｒ^２６は、水素または−ＣＨ_３であり；さらなる実施形態において、Ｒ^２６は、水素である。

【0119】

１つの実施形態において、Ｒ^８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^ＡＲ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、または−Ｒ^Ｃであり；別の実施形態において、Ｒ^８は、−Ｒ^Ｃである。

【0120】

１つの実施形態において、Ｒ^８は、−ＣＨ_２−ＯＭｅである。

【0121】

別の実施形態において、Ｒ^１は、式（ＩＩｂ）の基であり：

【0122】

【化16】

【0123】

１つの実施形態において、Ｘ^１は、窒素原子または−ＣＨ−基であり；別の実施形態において、Ｘ^１は、窒素原子であり；別の実施形態において、Ｘ^１は、−ＣＨ−基である。

【0124】

１つの実施形態において、Ｒ^１２は水素である。

【0125】

１つの実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）である。さらなる実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。またさらなる実施形態において、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、イソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ^９は、フェニルであり、これは１または２個のハロゲン原子（例えば、塩素）で随意に置換される。

【0126】

別の実施形態において、Ｒ^９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のラジカルである

【0127】

【化17】

【0128】

別の実施形態において、Ｒ^１は、式（ＩＩｃ）の基である：

【0129】

【化18】

【0130】

１つの実施形態において、Ｘ^２は、窒素原子または−ＣＨ−基であり；別の実施形態において、Ｘ^２は、−ＣＨ−基である。

【0131】

１つの実施形態において、Ｒ^１３は水素である。

【0132】

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）である。さらなる実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。またさらなる実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0133】

別の実施形態において、Ｒ^１０は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のラジカルである

【0134】

【化19】

【0135】

１つの実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶａ）のラジカルである：

【0136】

【化20】

【0137】

１つの実施形態において、Ｒ^１４は、以下からなる群より選択される：−Ｆ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、および−ＣＦ_２ＣＦ_３。

【0138】

１つの実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；別の実施形態において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、−ＣＨ_３である。

【0139】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルである：

【0140】

【化21】

【0141】

１つの実施形態において、Ｒ^１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、-ＮＲ^Ｅ１Ｒ^Ｆ１、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_４−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、メチル基、イソプロピル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ^１７は、以下からなる群より選択される：孤立電子対、水素、−ＣＦ_３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル。

【0142】

別の実施形態において、Ｒ^１７は、一般式（ＩＶ）の基である

【0143】

【化22】

【0144】

１つの実施形態において、Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、-ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＭｅ、および−ＣＨ_２ＳＣＨ_３；別の実施形態において、Ｒ^２０は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、および−ＣＨ_２ＯＭｅ。さらなる実施形態において、Ｒ^２０は−ＣＨ_３である。

【0145】

１つの実施形態において、Ｒ^２１は−ＣＨ_３である。

【0146】

別の実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環またはシクロプロピル環を形成してもよく；さらなる実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ^２０とＲ^２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成してもよい。

【0147】

１つの実施形態において、Ｒ^Ｅ１およびＲ^Ｆ１は、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、このＣ_１−Ｃ_３アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、−ＯＲ^Ｇ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ^Ｅ１およびＲ^Ｆ１は、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0148】

別の実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｆ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜六員環系を形成し、形成された環系は、随意に酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルで随意に置換される。さらなる実施形態において、Ｒ^Ｅ１とＲ^Ｆ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピラン、フラン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンを形成し、可能な場合は、こうした環を形成する窒素原子は、メチルで随意に置換される。

【0149】

１つの実施形態において、Ｒ^１８は、フェニルであり、このフェニルは、以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＯＯＲ^Ｍ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^Ｌ）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−ＯＲ^Ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ＨＲ^Ｊ）、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｌ、−Ｎ（Ｒ^Ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、ＯＲ^Ｌ、ＳＲ^Ｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、および（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0150】

別の実施形態において、Ｒ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）である。

【0151】

１つの実施形態において、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり；別の実施形態において、ｚ^１＝Ｏ、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり；さらなる実施形態において、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２およびｚ^３はＮであり、かつｚ^４は−ＣＨ−であり；さらなる実施形態において、ｚ^１＝Ｎ、ｚ^２はＣであり、ｚ^３はＮであり、かつｚ^４はＯであり；またさらなる実施形態において、ｚ^１＝Ｎ、ｚ^２はＣであり、ｚ^３はＯであり、かつｚ^４はＮである。

【0152】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0153】

【化23】

【0154】

式中、ｚ^１＝Ｏ、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３はＮであり、ｚ^４はＮであり、Ｒ^１８は孤立電子対であり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0155】

【化24】

【0156】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0157】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0158】

【化25】

【0159】

式中、ｚ^１＝Ｎ、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３はＮであり、ｚ^４はＯであり、Ｒ^１８は孤立電子対であり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0160】

【化26】

【0161】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0162】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0163】

【化27】

【0164】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｎ、ｚ^３はＮであり、ｚ^４は−Ｃ−であり、Ｒ^１８は水素であり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0165】

【化28】

【0166】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0167】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0168】

【化29】

【0169】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｎ、ｚ^３はＮであり、ｚ^４は−Ｃ−であり、Ｒ^１８は水素であり、かつＲ^１７は、アリールであり、これは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で随意に置換される。

【0170】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0171】

【化30】

【0172】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0173】

【化31】

【0174】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３である。

【0175】

別の実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルである：

【0176】

【化32】

【0177】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0178】

【化33】

【0179】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、

【0180】

Ｒ^１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊまたは−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊである基で置換され、この基において、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0181】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され、この基はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0182】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これはＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換され、この基はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0183】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0184】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0185】

【化34】

【0186】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0187】

【化35】

【0188】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８はヘテロアリール環であり、これは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で随意に置換され、この基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換され；または、Ｒ^１８はヘテロアリール環であり、これは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基または−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換される。

【0189】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0190】

【化36】

【0191】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0192】

【化37】

【0193】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか；または、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。

【0194】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、式（ＩＶｃ）のラジカルである：

【0195】

【化38】

【0196】

１つの実施形態において、Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ＥＲ^Ｆ、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、−（Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ^１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ_３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル、この群において、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルのどれでも、メチル基、−Ｆ基、または−Ｃｌ基で随意に置換されてもよい。

【0197】

別の実施形態において、Ｒ^１９は、一般式（Ｖ）の基である

【0198】

【化39】

【0199】

１つの実施形態において、Ｔは−Ｎ＝である。別の実施形態において、Ｔは、−ＣＲ^２８＝である。

【0200】

１つの実施形態において、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ^２２は、ＨまたはＦである。

【0201】

１つの実施形態において、Ｒ^２３は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ^２３は、−Ｃｌである。

【0202】

１つの実施形態において、式（ＩＡ）の化合物が提供され、式（ＩＡ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0203】

【化40】

【0204】

Ｒ^１は、式（ＩＩｂ）の基であり：

【0205】

【化41】

【0206】

式中、Ｘ^１は、−ＣＨ−基であり；Ｒ^１２は、水素であり；Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、または五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）であり；

【0207】

Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0208】

【化42】

【0209】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0210】

【化43】

【0211】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつＲ^１８は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基で随意に置換されるか；または、（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基であり、これは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。

【0212】

１つの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物が提供され、式（ＩＢ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：

【0213】

【化44】

【0214】

Ｒ^１は、式（ＩＩｂ）の基であり：

【0215】

【化45】

【0216】

式中、Ｘ^１は、−ＣＨ−基であり；Ｒ^１２は水素であり；Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、または五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）であり；

【0217】

Ｒ^２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：

【0218】

【化46】

【0219】

式中、ｚ^１＝−ＣＨ−、ｚ^２＝Ｃ、ｚ^３およびｚ^４はＮであり、かつＲ^１７は、一般式（Ｖ）の基であり

【0220】

【化47】

【0221】

式中、Ｒ^２０は−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^２１は−ＣＨ_３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、

【0222】

Ｒ^１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊまたは−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊである基で置換され、この基において、Ｒ^ＨおよびＲ^Ｊは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、このＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルは、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；

【0223】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは（Ｃ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され、この基はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0224】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これはＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換され、この基はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、−ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で置換され；

【0225】

または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ^１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基、−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ基、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−Ｓ−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−ＯＲ^Ｍ基、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_３−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、ＯＲ^Ｍ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。

【0226】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、および
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。

【0227】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、および
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素。

【0228】

用途
上記のとおり、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、したがって、ｐ３８酵素の阻害が有効である疾患または症状の治療に有用であると思われる。そのような疾患および症状は文献で既知であり、いくつかについては既に上記で述べた。しかしながら、本化合物は、概して抗炎症剤として有用であり、特に呼吸器疾患の治療に有用である。詳細には、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺繊維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙誘導性肺気腫、内因性（非アレルギー性）および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染、嚢胞性線維症、肺線維症、および気管支拡張を受けて誘導される喘息の治療に用いることができる。

【0229】

本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための、本発明の化合物の使用を提供する。

【0230】

さらなる態様において、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。

【0231】

そのうえ、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患を予防および／または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に本発明の化合物を治療上有効量で投与することを含む。

【0232】

組成物
上記のとおり、本発明に関係する化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、複数の疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。

【0233】

任意の特定患者についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存するだろうということが理解されるだろう。そのような要因として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用薬、および治療中の特定疾患の重篤度が挙げられる。最適な用量レベルおよび投薬頻度は、医薬分野で必要とされるとおりの臨床試験で決められるだろう。一般に、経口投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、たいていは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内に収まるだろう。一般に、吸入投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内に収まるだろう。一方で、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を用いる必要があるかもしれない。本発明の目的に関して、吸入投与が好適である。

【0234】

本発明に関係する化合物は、化合物の薬物動態の性質と調和する任意の経路で投与できるように調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、液剤またはゲル剤（経口、外用、または滅菌非経口の、溶液または懸濁液など）の形をとることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量を表す形をとることができ、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）；増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または使用可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の、懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形をとってもよいし、使用時に水または他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として存在してもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど）；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、ならびに所望であれば、従来の香味剤または着色剤を含有してもよい。

【0235】

皮膚への外用塗布の場合、本薬物は、クリーム、ローション、または軟膏にすることができる。本薬物に利用できるクリームまたは軟膏配合物は、当該分野で既知である、例えば、一般的な薬学教科書（英国薬局方など）に記載されるとおりの従来の配合物である。

【0236】

本活性成分は、滅菌媒体に含まれた状態で、非経口投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、本薬物は、ビヒクルに懸濁するか溶解するかのいずれかが可能である。有利なことに、アジュバント（局所麻酔剤、保存料、および緩衝剤など）をビヒクルに溶解させることができる。

【0237】

また一方、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、吸入（例えば、鼻スプレー、または乾燥粉末もしくはエーロゾルの吸入器など）用にも配合できる。吸入による送達の場合、本活性化合物は、好ましくは、微小粒子の形をしている。微小粒子は、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および微粒子化を含む様々な技術で調製することができる。エーロゾルの生成は、例えば、圧力駆動型ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは推進剤駆動型定量エーロゾルまたは推進剤を用いない微粒子化活性化合物投与（例えば、吸入カプセル剤または他の「乾燥粉末」送達システムでの投与）を用いて、行なうことができる。

【0238】

例として、本発明の組成物は、ネブライザーで送達する用の懸濁液として、または液体推進剤に含まれたエーロゾル（例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）用のもの）として調製することができる。ＰＭＤＩで用いるのに適した推進剤は、当業者に既知であり、そのような推進剤として、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）、およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ_４Ｆ_２およびイソブタン）が挙げられる。

【0239】

本発明の好適な実施形態において、本発明の組成物は、粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた送達用の乾燥粉末の形をしている。ＤＰＩの種類は多数知られている。

【0240】

投与による送達用の微小粒子は、送達および放出を補助する賦形剤とともに配合することができる。例えば、乾燥粉末配合物において、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流動を補助する巨大キャリア粒子と配合することができる。適切なキャリア粒子は既知であり、そのようなキャリア粒子としてラクトース粒子が挙げられる；キャリア粒子は、９０μｍより大きい空気力学的質量中央径を有することができる。

【0241】

エーロゾル系配合物の場合、例として以下が挙げられる：
本発明の化合物 ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ液状、濃縮、 １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／缶。

【0242】

本活性化合物は、用いる吸入器システムに依存して、記載のとおりに服用させることができる。本活性化合物に加えて、投与形態は、さらに、賦形剤、例えば、推進剤（例えば、定量エーロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味剤、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合のラクトース）など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を含有することができる。

【0243】

吸入を目的とする場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒子径のエーロゾルを生成および投与することができる非常に多数のシステムを利用することができる。定量エーロゾル用、特に粉末吸入器の場合の、補助具（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに膨れる噴霧を発する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加えて、多数の技術解決策（例えば、ディスクヘラー（登録商標）、ロタディスク（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、または、例えば、欧州特許出願公開第０５０５３２１号（特許文献５）に記載されるとおりの吸入器）を利用できる。さらに、本発明の化合物は、多室型装置で送達することができるので、薬剤を併用して送達することが可能である。

【0244】

合剤
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のため、他の化合物を本発明に関係する化合物と併用することができる。したがって、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、および１種以上の他の治療薬を含む薬学的組成物にも関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療薬として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）コルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ８７００８６、ＱＡＥ ３９７、ＱＭＦ １４９、ＴＰＩ−１０２０など）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど）、および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、ＡＺＤ３１９９など）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト合剤（サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベア／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シムビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルティフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、ホルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳ Ｋ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニドなど）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、ＱＡＸ ０２８、ＥＰ−１０１など）；（５）Ｍ３−抗コリン性／β２−アドレナリン受容体アゴニストの二重薬理作用物（ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２など）；（６）ロイコトリエン修飾薬、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）、またはロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートンまたはＢＡＹ−１００５など）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（アメルバントなど）、またはＦＬＡＰ阻害剤（ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３など）；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口または吸入による）、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ５００，００１、ＧＳＫ ２５６０６６など；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（フェキソフェナジン、セチリジン、ロラタジン、またはアステミゾールなど）、または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（ＧＳＫ ８３５７２６、ＧＳＫ １００４７２３など）、または選択的ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト（ＺＰＬ３８９３７８７など）；（９）鎮咳剤（コデインまたはデキストロメトルファンなど）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎアセチルシステインまたはフドステインなど）；（１１）去痰薬／粘液作動修飾薬、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば生理食塩水またはマンニトール）、または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｄｏＲＮＡ分解酵素−αおよびｒｈＤＮＡ分解酵素）またはヘリシジン；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（イブプロフェンまたはケトプロフェンなど）；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（国際公開第９７／０３０９４号および国際公開第９７／０２２８９号（特許文献６および７）に記載のものなど）；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（レミケードおよびＣＤＰ−８７０など）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレルなど）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（ＯＮＯ−６８１８、または国際公開第２００５／０２６１２４号、国際公開第２００３／０５３９３０号、および国際公開第０６／０８２４１２号（特許文献８〜１０）に記載のものなど）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（国際公開第２００２／４２２９８号（特許文献１１）に記載のものなど）；（２１）ケモカイン受容体機能の修飾薬（例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニストなど）；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を修飾する化合物（例えば、トロンボキサンＡ_２アンタゴニスト）；ＤＰ１アンタゴニスト（ＭＫ−０５２４など）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（ＯＤＣ９１０１およびＯＣ０００４５９およびＡＺＤ１９８１など）、およびＤＰ１／ＣＲＴＨ２混合アンタゴニスト（ＡＭＧ ００９およびＡＭＧ８５３など）；（２３）ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびバラグリタゾンなど）；（２４）メチルキサンチン（テオフィリンまたはアミノフィリンなど）およびメチルキサンチン／コルチコステロイド合剤（テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、およびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許第１２４１１７６号（特許文献１２および１３）に記載のものなど）；（２６）ＣＸＣＲ２またはＩＬ−８アンタゴニスト（ＳＣＨ ５２７１２３またはＧＳＫ ６５６９３３など）；（２７）ＩＬ−Ｒ信号伝達修飾薬（キネレットおよびＡＣＺ ８８５など）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＡＢＮ−９１２など）。

【0245】

本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて、またはそれらとの混合物として含む薬学的組成物、および装置を含むキットにも関し、この装置は、単回または複数回投与用粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーが可能である。

【0246】

合成法
本発明の１つの態様において、この節で記載される一般合成経路に従った、本発明の化合物の調製プロセスが提供される。以下の反応スキームにおいて、特に記載がない限り、記載される基は、式（Ｉ）の化合物について報告されたものと同じ意味を有する。

【0247】

当業者は、合成経路をさらなる本発明の化合物の提供に適合させる目的で、適宜、実験で具体的に記載される条件を適切に変更してもよい。そのような変更として、異なる化合物を生成させるのに適切な出発物質の使用、反応溶媒および反応温度の変更、反応剤を同様な化学的役割を持つものと置き換えること、反応条件および試薬に敏感な官能基を保護／脱保護する段階の導入または削除、ならびに分子骨格にさらに官能基を導入するための特定の合成段階の導入または削除を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0248】

実施例およびスキームの、使用可能であり、記載され、および報告されるプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を制限するものとしてみなされないはずである。

【0249】

記載されるプロセスは、所望の本発明の化合物がどれでも得られるように、当業者に既知の任意の適切な改変を通じて、適切に修飾しやすいので、特別有利である。そのような改変も、本発明の範囲に包含される。

【0250】

上記の全てから、当業者には明らかなはずであるが、記載される基のどれでも、そのまま、または任意の適切に保護された形で存在できる。

【0251】

詳細には、中間体および化合物に存在する官能基で望ましくない副反応および副生成物を生じる可能性があるものは、アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化を行なう前に、適切に保護する必要がある。同様に、保護した基で行なうその後の脱保護は、これらの反応の完了を受けて行なわれるだろう。

【0252】

本発明において、特に記載がない限り、「保護基」という用語は、その基が結合した基の機能を保存するのに適した保護的基を示す。典型的には、保護的基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基を保存するのに用いられる。したがって、適切な保護基として、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル、またはベンジルエステルなどを挙げることができ、そうした保護基は周知である［一般参照として、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｌｅｙ， Ｎ．Ｙ． １９８１）を参照］（非特許文献２１）。

【0253】

同様に、上記の基の任意のもの（例えば、カルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基など）に対する選択的保護および脱保護は、有機合成化学で一般に用いられる非常によく知られた方法により達成することができる。

【0254】

式（Ｉ）の化合物またはその化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体の随意の塩形成は、遊離酸性基または遊離アミノ基のどれかを対応する薬学的に許容可能な塩に適切に変換することで、行なうことができる。この場合も、本発明の化合物の最適な塩形成のために採用される操作条件は、全て、当業者の一般知識の範囲内にある。

【0255】

上記の全てから、明らかなはずであるが、上記プロセスは、適切な本発明化合物の調製のためのどのようなプロセスの改変も含めて、反応条件を特定の必要に適合させるべく、例えば、場合に応じた適切な縮合剤、溶媒、および保護的基を選択することにより、都合良く修飾することができる。

【0256】

例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す経路に従って調製することができる：

【0257】

【化48】

【0258】

スキーム１
一般式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、または水酸化ナトリウムなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（１ｂ）の化合物を、一般式（１ｃ１）または（１ｃ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0259】

一般式（１ｃ１）および（１ｃ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ既知の文献手順（例えば、国際公開第２００６００９７４１号、欧州特許第１６０９７８９号、国際公開第２００８０３３９９９号）（特許文献６〜８）に従って、一般式（１ｄ）のアミンから調製することができる。

【0260】

あるいは、一般式（１ｄ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１００７７８３６号（特許文献９）、特許文献６、国際公開第２００８１２５０１４号（特許文献１０）、Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ４０１６， Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ， １９８７， ９６， ６７５−７０９， Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， ４，４１５８−４１６４（非特許文献２２〜２４））を応用することで当業者により合成することができる。

【0261】

一般式（１ｄａ）の化合物、すなわち式（１ｄ）中、Ｒ^２が式（ＩＶｂ）の基であり、かつＲ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４が上記で定義されるとおりの化合物は、適切な溶媒（メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（塩化スズ（ＩＩ）、鉄、または水素ガスなど）を適切な触媒（パラジウム炭素など）とともに用いて、式（１ｅ）の化合物から調製することができる。

【0262】

【化49】

（１ｅ）

【0263】

一般式（１ｅ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０３４００８号、国際公開第２０１１０１８９１６７号、国際公開第２０１００６８２５８号（特許文献１１〜１３））を用いて、当業者により調製することができる。

【0264】

あるいは、上記で定義されるとおりの一般式（１ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（塩酸、トリフルオロ酢酸、または触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いた水素化など）を用いて、式（１ｆ）の化合物、

【0265】

【化50】

（１ｆ）

【0266】

（式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、上記で定義されるとおりであり、かつ式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な適合性保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0267】

一般式（１ｆ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な条件を用いて、例えば塩基（炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、まったはブッフバルト条件（触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２など）、試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を用いる）下で、下に示す式（１ｇ）の化合物、

【0268】

【化51】

（１ｇ）

【0269】

【化52】

（１ｈ）

【0270】

（式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、ｚ^１、ｚ^２、ｚ^３、およびｚ^４は、上記で定義されるとおりである）を、上記に報告されるとおりの式（１ｈ）の化合物（式中、ＰＧは当業者に既知である適切な保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）と反応させることで調製することができる。

【0271】

一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１１０４２３８９号（特許文献１４）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ， ２０１１， １７， ６６０６−６６０９， Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８（非特許文献２５））を応用することで、当業者により調製することができる。

【0272】

一般式（１ｂ）の化合物は、スキーム２に示す経路に従って調製することができる。

【0273】

【化53】

【0274】

スキーム２
一般式（１ｂ）の化合物は、一般式（２ａ）の化合物を、一般式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物と反応させることで調製することができ、スキーム２中、Ｇは、適切なカップリング反応（求核置換または金属触媒を用いたクロスカップリング）を促進できるように選択された、当業者に既知である適切な化学特性基である：例えば、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^７−であるような場合、Ｇの例として、直接連結した、または−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−基を介して結合したのいずれかである、ハロゲンまたは適切な脱離基（メシレート基またはトリフレート基など）を挙げることができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが−ＯＨまたは−ＳＨであるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）を挙げることができる。例えば、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^７−であり、かつＧが、ハロゲン、トリフレート基、またはボロン酸／ボロン酸エステルなどの基であるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、適切な試薬（キサントホスまたは１，１０−フェナントロリンなど）の存在下、金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒を用いたカップリング条件下で行なうものを挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、イソシアン酸基、−ＯＣＯＣｌ、または−ＮＨＣＯＯＣＨ_２ＣＣｌ_３などの基であるような場合、このカップリングを行なう条件の例として、適切な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の使用を挙げることができる。

【0275】

式（２ｂ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ、適切な文献手順（例えば国際公開第２００６１３３００６号（特許文献１５））を応用することで、当業者により調製することができる。

【0276】

式（２ｃ）の化合物は、スキーム３に記載の経路に従って調製することができる：

【0277】

【化54】

【0278】

スキーム３
上記で定義されるとおりの一般式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、上記のとおりの一般式（３ｅ）の化合物から調製することができる。

【0279】

一般式（３ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（３ａ）の化合物を一般式（３ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。

【0280】

式（３ａ）および（３ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。

【0281】

あるいは、式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（３ｄ）の化合物から調製することができる。

【0282】

式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリル／ＨＯＢｔ／２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）を用いて、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0283】

あるいは、式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0284】

式（３ｂ１）および式（３ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を応用することで当業者により調製することができる。

【0285】

式（２ｄ）の化合物は、スキーム４の経路に従って調製することができる：

【0286】

【化55】

【0287】

スキーム４
一般式（２ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、一般式（４ｅ）の化合物から調製することができる。

【0288】

一般式（４ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物を一般式（４ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。

【0289】

式（４ａ）および（４ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。

【0290】

あるいは、式（２ｄ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（４ｄ）の化合物から調製することができる。

【0291】

式（４ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリル／ＨＯＢｔ／２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）を用いて、式（４ａ）の化合物を一般式（４ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0292】

あるいは、式（４ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（４ａ）の化合物を一般式（４ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0293】

式（４ｂ１）および式（４ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を応用することで当業者により調製することができる。

【0294】

あるいは、式（２ｃ）の化合物は、スキーム５の経路に従って調製することができる：

【0295】

【化56】

【0296】

スキーム５
一般式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは周辺温度〜１５０℃の範囲での、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ））を用いたカップリングなどの、カップリング方法を用いることで、一般式（５ｂ）の化合物（式中、Ｇ^２はハロゲンなどの基である）を、一般式（５ｃ）の化合物（式中、Ｇ^３は、ハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、または有機スタンナン基などの基である）と反応させて調製することができる。

【0297】

式（５ｂ）の化合物は、溶媒（ＤＭＦまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、例えば、適切なハロゲン化剤（Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなど）を用いて、一般式（５ａ）の化合物から調製することができる。

【0298】

式（５ａ）の化合物は、溶媒（エタノールなど）中または無溶媒で、中性、塩基性、または酸性条件下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、試薬（オルトギ酸トリエチルなど）を用いて、一般式（３ａ）の化合物から調製することができる。式（３ａ）の化合物は、上記のとおり調製することができる。

【0299】

当然のことながら、当業者は、スキーム５に記載の方法を応用して、式（４ａ）の化合物を用いて式（２ｄ）の化合物を得ることができる。

【0300】

一般式（２ａａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝Ｏ、かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム６に示す経路に従って調製することができる：

【0301】

【化57】

【0302】

スキーム６
例えば、一般式（２ａａ）の化合物は、国際公開第２００８／０４３０１９号（特許文献１６）に記載されるとおりに調製することができる。一般式（２ａａ）の化合物は、適切な脱保護条件（メタノールと水の混合液中で水酸化ナトリウムを用いる、またはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いるなど）を用いて、一般式（６ａ１）または（６ａ２）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0303】

一般式（６ａ１）および一般式（６ａ２）の化合物は、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。

【0304】

一般式（６ａ１）中、ＰＧがアミド、好ましくはトリフルオロアセトアミドである化合物は、ＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いて、特許文献１６に記載されるとおりに、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。

【0305】

一般式（６ａ２）中、ＰＧがアミド、好ましくはトリフルオロアセトアミドである化合物は、ＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いて、特許文献１６に記載されるとおりに、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。式（６ｂ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0306】

（６ｄ）の鏡像異性体の両方を用いて、さらにＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］またはＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いることで、（２ａ）の立体中心のどのような組み合わせも調製できることが、当業者には理解できるだろう。化合物（２ａａ）は、立体中心を定義せずに描かれているが、スキーム２に示すとおり、どのような組み合わせでも得ることができる。

【0307】

式（６ｂ）の化合物は、適切な溶媒（メタノール／水など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、適切な酸化体（過マンガン酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなど）を用いて、式（６ｃ）の化合物から調製できる。

【0308】

【化58】

（６ｃ）

【0309】

式（６ｃ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0310】

式（６ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールまたはジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、トリフルオロ酢酸エチルまたは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いて、式（６ｄ）の化合物（式中、ＰＧは適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチル炭酸基など）である）から調製できる。

【0311】

【化59】

（６ｄ）

【0312】

式（６ｄ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。

【0313】

式（６ｄ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用することで当業者により調製することができる（例えば、Ｓ−（＋）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １： １９８５， ２０３９−４４を参照、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００７， ７２， ６６９−６７１を参照、および１−アミノインダンについては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１１， ５２， １３１０−１３１２を参照）（非特許文献２６〜２８）。

【0314】

一般式（Ｉｂ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＮＲ^７かつＷ＝ＮＨであり、かつＡ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^７は、上記で定義されるとおりである化合物は、スキーム７に示す経路に従って調製することができる：

【0315】

【化60】

【0316】

スキーム７
上記で定義されるとおりの一般式（Ｉｂ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化ナトリウムなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、一般式（７ｂ）の化合物（式中、Ｙ＝ＮＲ^７かつＷ＝ＮＨである）を一般式（１ｃ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0317】

一般式（７ｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、または触媒水素化（例えばエタノール中でパラジウム炭素を用いる）など）を用いて、一般式（７ａ）の化合物（式中、Ｙ＝ＮＲ^７かつＷ＝ＮＨであり、かつ式中、ＰＧは、適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、またはベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0318】

一般式（７ａ）の化合物は、適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、メタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、一般式（７ｄ）の化合物と一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。

【0319】

あるいは、一般式（７ａ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリル／など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いることで、一般式（７ｄ）の化合物と一般式（７ｇ）の化合物から調製することができ、式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）であり、かつＧ^６は、求核置換などの反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。

【0320】

式（７ｇ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、反応条件（四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、またはメタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミンなど）を用いて、式（６ａ）の化合物から調製することができる。

【0321】

あるいは、式（７ａ）の化合物は、溶媒（ＤＭＦ、トルエン、またはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、随意に触媒（ヨウ化銅（Ｉ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）を存在させて、随意に試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）を存在させて、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または水素化ナトリウムなど）を用いて、一般式（７ｈ）の化合物を、（２ｂ）、（２ｃ）、および（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。

【0322】

式（７ｈ）の化合物は、適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、メタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（７ｋ）の化合物を、式（６ｂ）の化合物と反応させることにより、調製することができ；式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である。

【0323】

あるいは、式（７ｈ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いて、式（７ｋ）の化合物に対して式（７ｇ）の化合物を用いることで、調製することができ；式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）であり、かつＧ^６は、求核置換反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。

【0324】

一般式（７ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いて、一般式（７ｅ）の化合物と一般式（７ｆ）の化合物から調製することができ、式中、Ｇ^４は、求核置換反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。

【0325】

式（７ｅ）の化合物および式（７ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順を用いて当業者により調製することができる（例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００２， ４， ３４２３−３４２６）（非特許文献２９）。

【0326】

式（１ｂａ）の化合物、すなわち式（１ｂ）中、Ｙ＝（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム８に示す経路に従って調製することができる。

【0327】

【化61】

【0328】

スキーム８
式（１ｂａ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、または水素ガスに触媒を作用させる（例えばエタノール中でパラジウム炭素を用いる）など）を用いて、式（８ｃ）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0329】

式（８ｃ）の化合物は、適切な溶媒（メタノールまたはエタノールなど）中、酸（ＨＣｌなど）を存在させてまたは存在させずに、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、触媒（パラジウム炭素など）の存在下で水素ガスを用いて、式（８ｂ）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。

【0330】

式（８ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ＮＭＰ、トルエン、またはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または炭酸セシウムなど）を用いたクロスカップリングなどの反応により、式（８ａ）の化合物と式（８ｆ）の化合物から調製することができる。あるいは（８ｂ）の化合物は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献１７）に報告される手順）を応用して調製することができる。

【0331】

式（８ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０６３２８７号（特許文献１８））を応用して当業者により調製することができる。

【0332】

式（８ａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンまたはクロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適切な塩基（ピリジンまたは２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジンなど）の存在下、トリフラート化剤（トリフリン酸無水物など）を用いて、式（６ｂ）の化合物から調製することができる。あるいは、（８ａ）の化合物は、文献の手順（例えば、特許文献１７に記載の手順）を応用することで調製することができる。

【0333】

本発明の式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＯかつＷ＝Ｏであり、かつＲ^１、Ｒ^２、およびＡは、上記で定義されるとおりである化合物は、スキーム９に示す経路に従って調製することができる：

【0334】

【化62】

【0335】

スキーム９
一般式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または水素化ナトリウムなど）を用いて、一般式（９ｂ）の化合物（式中、Ｙ＝ＯかつＷ＝Ｏである）と一般式（９ｄ）の化合物（式中、Ｇ^７は適切な化学特性基（ハロゲンまたはアルコキシなど）である）から調製することができる。

【0336】

式（９ｂ）の化合物は、式（９ａ）の化合物と、式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物から調製することができる。式（９ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用して当業者により調製することができる（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００６， ４５， ９８−１０１およびＣｈｉｍｉａ， ２００７， ６１， １６９−１７１）（非特許文献３０および３１）。

【0337】

式（９ｄ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる。あるいは、式（９ｄ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（水酸化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）を随意に存在させて、クロロギ酸アルキル、ジアルキル無水物、またはホスゲンなどを用いて、式（１ｄ）の化合物から調製することができる。

【0338】

本発明の式（Ｉｅ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１０に示す経路に従って調製することができる：

【0339】

【化63】

ｏｒ： または

【0340】

スキーム１０
一般式（Ｉｅ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、式（１ｃ１）または（１ｃ２）の化合物を用いて、一般式（１０ｈ）の化合物（式中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである）から調製することができる。

【0341】

式（１０ｈ）の化合物（式中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである）は、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、脱保護条件（メタノール中でヒドラジンを用いるなど）を用いて、式（１０ｇ）の化合物から調製することができる。

【0342】

式（１０ｇ）の化合物（式中、Ｙ＝Ｓである）は、式（１０ｆ）の化合物を、式（２ｂ）、式（２ｃ）、または式（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒中（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。このカップリングを行なう代替方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）または金属（例えば、パラジウム）触媒を用いたカップリング条件を挙げることができる。

【0343】

式（１０ｆ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、ジチオトレイトール、リン酸一カリウム、炭酸カリウムを用いて、式（１０ｅ）の化合物から調製することができる。

【0344】

式（１０ｅ）の化合物は、酢酸中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、式（１０ｄ）の化合物から調製することができる。

【0345】

式（１０ｄ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、式（１０ｃ）の化合物から調製することができる。

【0346】

式（１０ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（１０ｂ）の化合物から調製することができる。

【0347】

式（１０ｂ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブタンチオールを用いて、式（１０ａ）の化合物から調製することができる。

【0348】

式（１０ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる（例えば３−ブロモ−インダン−１−オンは、国際公開第２０１０１０８０５８号（特許文献１９）を参照。

【0349】

あるいは、一般式（１ｂｂ）の化合物、すなわち式（１ｂ）中、Ｙ＝ＣＨ_２かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１１に示す経路に従って調製することができる：

【0350】

【化64】

【0351】

スキーム１１
一般式（１ｂｂ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液などの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（１１ｂ）の化合物から調製することができる。

【0352】

式（１１ｂ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜７０℃の範囲、および大気圧〜４Ｂａｒｒの圧力下で、適切な触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下、一般式（１１ａ）の化合物を適切な還元剤（例えば、水素ガス）と反応させることにより、調製することができる。

【0353】

式（１１ａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な基質（Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）_２など）を用いて、ウィッティッヒ反応（またはホーナー・ワズワース・エモンズ法など、よく似た改変方法の１つ）などの反応により、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。

【0354】

Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）_２などの化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、一般式Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒまたは−Ｃｌなどのハロゲンを表す）の化合物を、亜リン酸トリメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。

【0355】

Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌなどの化合物は、適切な溶媒（四塩化炭素など）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜８０℃の範囲で、触媒（ＡＩＢＮなど）の存在下、試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）を用いる、ラジカルハロゲン化などの反応により、式Ｒ^１−ＣＨ_３の化合物から合成することができる。Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌなどの化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（ジクロロメタン中、塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在化、塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いることにより、式Ｒ^１−ＣＨ_２−ＯＨの化合物からも合成することができる。

【0356】

Ｒ^１−ＣＨ_３およびＲ^１−ＣＨ_２−ＯＨなどの化合物は、化合物（２ｂ）、化合物（２ｃ）、および化合物（２ｄ）について上記で概要を述べた方法により、調製することができる。

【0357】

実験の全般的な詳細
実験の節で用いられる略語：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ．＝水性；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＮｉＰｒ_２＝ジイソプロピルエチルアミン；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ｍｉｎ＝分；ＮＨ_３＝アンモニア；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝滞留時間；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｈ_２Ｏ＝水；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＨＰＬＣカラム；ＩＰＡ＝プロパン−２−オール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＤＡＰ＝質量基準自動精製；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド。

【0358】

以下の手順において、各出発物質の後に、中間体／実施例番号についての記載が通常提供される。このように書くのは、化学関連の当業者を手助けするためにすぎない。出発物質は、必ずしも記載されるバッチから調製されている必要はない。

【0359】

「同様な」または「類似の」手順の使用という記載がなされる場合、当業者にとっては当然のことであるが、そのような手順には、些細な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件の変更が含まれてもよい。

【0360】

構造式の命名は、ＭＤＬ Ｉｎｃ製のＡｕｔｏｎｏｍ ２０００ Ｎａｍｅソフトウェアを用いて決定した。Ａｕｔｏｎｏｍを用いて構造式を命名することができなかった場合は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ Ｒｅｌｅａｓｅ １２．００ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．５（Ｂｕｉｌｄ ４５１３３、２０１０年１２月１６日）の、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアユーティリティー部分を用いた。化合物の立体構造決定は、重要な中間体については、特許文献１６に記載のデータとの比較に基づいている。全ての反応は、特に記載がない限り、無水条件で、窒素またはアルゴン雰囲気下で行なった。特に記載がない限り、全ての変換は、周辺温度（室温）で行なった。

【0361】

ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出プローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出ＴＸＩプローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計で、５ｍｍの標準二重周波数プローブを用いて３００ＭＨｚで操作して、測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで示す。Ｊ値は、全てＨｚ単位で示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１またはＳｐｉｎＷｏｒｋｓバージョン３を用いて帰属を行なった。

【0362】

生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した場合、「フラッシュシリカ」は、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えばＦｌｕｋａシリカゲル６０）、および上限１０ｐ．ｓ．ｉまでの窒素圧をかけることによるカラム溶出の促進、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムの使用、またはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムの使用を示す。溶媒および市販の試薬は全て、入手した状態のままで用いた。

【0363】

分取ＨＰＬＣにより精製された化合物とは、特に記載がない限り、Ｃ１８逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ内径、粒子径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ内径、粒子径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム）を用いて、ＵＶ検出２２０〜２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分で、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）または水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣ１８逆相カラム（１９×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ、粒子径５μｍ）を用いて、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ内径、粒子径５μｍ）を用いて精製したものである。必要な生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析で同定）をプールし、有機溶媒をエバポレートして除去し、残った水性残渣を凍結乾燥させることで、最終生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、特に記載がない限り、遊離塩基、ギ酸塩、またはＴＦＡ塩として単離された。

【0364】

使用した液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）およびＨＰＬＣシステムは以下のとおり：

【0365】

方法 １
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0366】

【表1】

【0367】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0368】

方法２
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ 粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0369】

【表2】

【0370】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＷａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0371】

方法３
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0372】

【表3】

【0373】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0374】

方法４
ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ四重極分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0375】

【表4】

【0376】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＥＳＩ源から２００μＬ分割し、直列のＨＰ１０５０ＤＡＤ 検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0377】

方法５
Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四重極質量分析器およびＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７ｕｍ１００×２．１ｍｍ、またはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳＴ３ １．８ｕｍ １００×２．１ｍｍを用い、４０℃に維持する。溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：

【0378】

【表5】

【0379】

検出−ＭＳ、ＵＶＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0380】

方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２０分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９８％Ｂへ、流速は１８ｍＬ／分。検出−波長２５４ｎｍに設定した直列のＵＶ検出器。

【0381】

方法７
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ ＰｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。

【0382】

当業者には当然のことであるだろうが、「部分ギ酸塩」という表現が用いられる場合、その表現は、塩基性化合物が部分的にギ酸塩に変換されており、したがってギ酸対イオンを１当量より少ない量で含有する誘導体を区別することを意図する。正確な塩／遊離塩基の比は、付随するＮＭＳ分析により与えられる。

【実施例1】

【0383】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0384】

【化65】

【0385】

ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（中間体１ａ）

【0386】

【化66】

【0387】

（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ；２５．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、トリフルオロ酢酸エチル（２４．２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を滴下して、１８時間撹拌した。混合物を、体積が約１／３になるまで濃縮し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ ５．０Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ）。

【0388】

ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体１ｂ）

【0389】

【化67】

【0390】

中間体１ａ（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、硫酸マグネシウム一水和物（４６．６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。過マンガン酸カリウム（８０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を、小分けして（１０．０ｇずつ）４５分かけて加えた。次いで、混合物を１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２６ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（１．０Ｌ）、セライト（６０ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）を順に加えた。混合物を十分に撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３６．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．２０−２．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １３．３，１０．０，８．８，４．５Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ １３．３，７．２，４．６，４．６Ｈｚ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １７．４，１０．１，４．６Ｈｚ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １７．４，７．１，４．６Ｈｚ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｔｄ，８．５，４．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ７．６，１．４Ｈｚ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．７，１．４Ｈｚ）。

【0391】

ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体１ｃ）

【0392】

【化68】

【0393】

脱気したＤＭＦ（アルゴン吹き込み、１００ｍＬ）を、中間体１ｂ（８．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；５９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。氷冷したギ酸（２．３４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌し、次いでこれを上記のＤＭＦ溶液に加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（７．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８８−１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．８Ｈｚ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１６５−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）。

【0394】

ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体１ｄ）

【0395】

【化69】

【0396】

中間体１ｃ（３．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（２：１、５０ｍＬ）に溶解させて氷冷し、この溶液に、水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．６６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）。

【0397】

ｅ．イソ酪酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１ｅ）

【0398】

【化70】

【0399】

５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２０）を参照；２．０８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１．８２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（２５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＥＤＣ（３．７６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる橙色を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗い、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡褐色固体が残った。この固体をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁させて濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗うと、白色固体（１．４８ｇ、４６％）が残った。エーテル洗液を減圧濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗うと、白色固体（３３０ｍｇ、１０％）が残った。これらの固体を１つにまとめた（１．８１ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２３（６Ｈ，ｄ），２．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ）。

【0400】

ｆ．６−フルオロ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１ｆ）

【0401】

【化71】

【0402】

中間体１ｅ（１．８１ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．１２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（４．３６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて、１分の間隔をあけて、加えた。得られる淡褐色溶液をＲＴまで昇温させ、次いで２時間撹拌した。得られる黄色懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１，１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、次いで生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製し、淡黄色固体を得た（１．６０ｇ、９７％、Ｐｈ_３Ｐ＝Ｏが約２．５％混入）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．５３（６Ｈ，ｄ），３．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｍ）。

【0403】

ｇ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１ｇ）

【0404】

【化72】

【0405】

水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、４６６ｍｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体１ｄ（６３４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。次いで、中間体１ｆ（５３５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートし、ＳＣＸ−２（ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製して、表題化合物を得た（２７４ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．７６分、ｍ／ｚ１８０［ＭＨ^＋］。

【0406】

ｈ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１）
中間体１ｇ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１８μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、および［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、国際公開第２００１００４１１５号（特許文献２１）を参照；２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で２時間加熱した。冷却してから、溶液をＳＣＸ−２カートリッジに通し、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、粗表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（５５−９８％Ｈ_２Ｏ含有ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ_３））によりさらに精製して、表題化合物を無色粉末として得た（３５ｍｇ、９．５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４６分、ｍ／ｚ５９４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．３５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．８），１．７６−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．９），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９８）。

【実施例2】

【0407】

【化73】

【0408】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、米国特許公開第２００４／１９２６５３号（特許文献２２）を参照；１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間１００℃に加熱した。冷却してから、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５：Ｒｔ３．７１分，ｍ／ｚ５０２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４５−１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２９（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ ６．９），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．０８−５．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．８，５．２），５．１６−５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．８），５．４５−５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ７．４），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．９）。

【実施例3】

【0409】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0410】

【化74】

【0411】

ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルファニル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体３ａ）

【0412】

【化75】

【0413】

３−ブロモチオフェノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ブロモエトキシジメチルシリルエーテル（１．３６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートし、残渣を減圧乾燥させ、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。−７８℃で、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、２０分間撹拌した。次いで、混合物を、２時間かけてＲＴまで昇温させた。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％酢酸エチル含有ペンタンを用いる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６８ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（１８Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ）。

【0414】

ｂ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェニルスルファニル］−エタノール。（中間体３ｂ）

【0415】

【化76】

【0416】

中間体３ａ（１．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ溶液（１．７ｍＬ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。冷却してから、ｐＨを約７に調整し（飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いる）、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４５８ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３５分，ｍ／ｚ２９２［ＭＨ^＋］。

【0417】

ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体３ｃ）

【0418】

【化77】

【0419】

中間体３ｂ（１７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリクロロクロロギ酸エチル（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣から溶解分を除去（シクロヘキサン）し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ４６６／４６８［ＭＨ^＋］

【0420】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例３）
中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液と中間体３ｃ（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間加熱した。冷却してから、混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、粗生成物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭで溶出させる）によりさらに精製し、続いてＨＰＬＣ（３０−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）で溶出させる）により精製することで、表題化合物を無色粉末として得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ６４０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ，），５．７８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．９２，９．７７），７．２４−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７５（２Ｈ，ｍ）。

【実施例4】

【0421】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0422】

【化78】

【0423】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４ａ）

【0424】

【化79】

【0425】

３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（手順については、米国特許公開第２００６／３５９２２号（特許文献２３）を参照；５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（４３９μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＡＤ（８４７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、７２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（５−６０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、やや純度の劣る表題化合物を得た（１．２６ｇ）。これは、それ以上精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７７，ｍ／ｚ３６０［ＭＨ^＋］。

【0426】

ｂ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体４ｂ）

【0427】

【化80】

【0428】

出発物質に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルおよび中間体４ａを用いて、実施例３の工程Ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．８５，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ^＋］。

【0429】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体４ｃ）

【0430】

【化81】

【0431】

出発物質に、中間体４ｂおよび中間体１ｇを用いて、実施例１の工程ｈについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ＝７０８［ＭＨ^＋］。

【0432】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４）
中間体４ｃ（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌した。次いで、反応物を２時間５５℃に加熱し、次いで、冷却して、減圧で溶媒の体積を約１／３に減らした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。生成物をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０４分，ｍ／ｚ６２４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ），１．４４−１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ），１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ ６．９Ｈｚ），３．８７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ８．９，５．３Ｈｚ），５．１４−５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ），５．４７−５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ）６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１Ｈｚ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６Ｈｚ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９Ｈｚ）。

【実施例5】

【0433】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0434】

【化82】

【0435】

ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体５ａ）

【0436】

【化83】

【0437】

中間体１ｂ（８．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；０．０６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液全体に、アルゴンを１０分間吹き込んだ。ギ酸（２．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．６０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を予め混合しておき、これを加えて、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、約２５ｍＬに濃縮した。水（７０ｍＬ）を加えて、生じた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗うと、固体（４．７５ｇ）が残った。濾液をデカンテーションで分けると、暗色固体が残った。続いて、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、固体が得られた。これを最初に得られた固体とまとめて、ベージュ色固体として表題化合物を得た（５．９３ｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．６０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。

【0438】

ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体５ｂ）

【0439】

【化84】

【0440】

中間体５ａ（５．５５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、この灰色溶液に、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をさらに加え、褐色溶液を５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カラムに直接添加し、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ、減圧濃縮すると、灰色固体が残った。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、超音波処理して懸濁させ、次いで濾過し、減圧乾燥させると、淡灰色固体が残った（２．９３ｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。

【0441】

ｃ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５ｃ）

【0442】

【化85】

【0443】

水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１．０７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、窒素下、室温で、中間体５ｂ（１．８９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を２分かけて少しずつ加え、得られる褐色溶液を２０分間撹拌した。中間体１ｆ（１．６０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌した。暗褐色溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製すると、暗褐色発泡物が残った（３．２１ｇ）。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、褐色発泡物を得た（２．１１ｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３７（３Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｄ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。

【0444】

ｄ． （５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体５ｄ）

【0445】

【化86】

【0446】

５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（Ａｔｌａｎｔｉｃ、１４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２７９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２０７μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を４回に分けて１分間かけて加えた（注意：発熱して約４０℃になる）。得られる懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で洗い、濃縮すると、黄色〜褐色ペースト状物が残った。ＦＣＣ（０−２．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、もみ革色発泡物を得た（２３２ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）。

【0447】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５）
中間体５ｄ（８３．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（８０．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５４．４μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１２５℃で４５分間撹拌した。冷却してから、混合物を減圧濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、続いて溶解分を除去（ジエチルエーテル）して、もみ革色固体を得た（９９．６ｍｇ）。ＨＰＬＣ（１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製して、表題化合物を綿状白色固体として得た（２５．９ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ４９０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ），１．５５（３Ｈ，ｄ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２８−５．３４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ）。

【実施例6】

【0448】

１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素

【0449】

【化87】

【0450】

ａ．４−ニトロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体６ａ）

【0451】

【化88】

【0452】

４−トリルボロン酸（５４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、４−ニトロピラゾール（２２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１．５ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、そこに、ＲＴで、ピリジン（０．３２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、ＤＣＭで洗い、次いで、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−３０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ２０４．１［ＭＨ⁻］。

【0453】

ｂ．４−アミノ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体６ｂ）

【0454】

【化89】

【0455】

中間体６ａ（２１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素雰囲気下で、１０％パラジウム炭素を用いて４時間水素化した。次いで、混合物をセライト濾過し、エタノールで洗い、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た（１５４ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９２分，ｍ／ｚ１７４．１［ＭＨ⁻］。

【0456】

ｃ．（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体６ｃ）

【0457】

【化90】

【0458】

中間体６ｂ（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸トリクロロエチル（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で順に処理した。混合物を冷却しながら４５分間撹拌し、次いで、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−３０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た（２８６ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２５分，ｍ／ｚ３４８／３５０／３５２［ＭＨ^＋］。

【0459】

ｄ．１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素（実施例６）
中間体６ｃ（６５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１１０℃で７５分間加熱し、そして５０℃で６４時間加熱した。冷却してから、混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、純度の低い生成物を得た（６３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（方法６）によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０６分，ｍ／ｚ５２２．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３６−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ ６．８），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２６−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例7】

【0460】

【化91】

【0461】

１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７２分，ｍ／ｚ５４４［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３８（３Ｈ，ｄ），１．４０（３Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例8】

【0462】

【化92】

【0463】

１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１２分，ｍ／ｚ４９０［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ），１．５４（３Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）。

【実施例9】

【0464】

【化93】

【0465】

１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ４８８［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４６（３Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．５６（９Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２２（１Ｈ，ｄｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。

【実施例10】

【0466】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0467】

【化94】

【0468】

ａ．２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（中間体１０ａ）

【0469】

【化95】

【0470】

４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）、および２−ヒドラジノエタノール（２．９８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を２０時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。得られる油状固体を、シクロヘキサン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合液に溶解させ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（７．１３ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ１８４［ＭＨ^＋］。

【0471】

ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１０ｂ）

【0472】

【化96】

【0473】

中間体１０ａ（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン（８２３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（７７４ｍｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、窒素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物に、追加のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン（８２３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７７４ｍｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．１５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０６、３．２３分，ｍ／ｚ２９８［ＭＨ^＋］。

【0474】

ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１０ｃ）

【0475】

【化97】

【0476】

中間体１０ｂ（１．１４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロ（５８３μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をさらに１８時間放置した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により３回精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３５４ｍｇ、１９％）。Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０２（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【0477】

ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０ｄ）

【0478】

【化98】

【0479】

中間体１０ｃ（１７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１９時間加熱した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、次いで、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色粉末として得た（１０８ｍｇ、１９％）。Ｒｆ＝０．４（５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）；ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６４６［ＭＨ^＋］。

【0480】

ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０）

【0481】

中間体１０ｄ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、次いでＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。残渣を水で洗い、ＨＰＬＣ（３０％−１００％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を白色粉末として得た（４７ｍｇ、５７％）。Ｒｆ＝０．２（５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ５３２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。

【実施例11】

【0482】

【化99】

【0483】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0484】

出発物質に、［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノール（手順については、国際公開第２０１１０７０３６８号（特許文献２４）を参照）を用いて、実施例３に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ５９４．２［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ），１．４０−１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ），１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ ６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ９．０，５．６Ｈｚ），５．１４−５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．９Ｈｚ），５．７０−５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．０Ｈｚ），７．２３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（４Ｈ，ｍ）。

【実施例12】

【0485】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0486】

【化100】

【0487】

ａ．１−（３−ブロモ−ベンジル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン（中間体１２ａ）

【0488】

【化101】

【0489】

３−ブロモベンジルブロミド（３．４３ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（２．２０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートして、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめて水で洗い（２×５０ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートし、表題化合物を無色油状物として得た（３．９６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８９分，ｍ／ｚ２９０／２９２［ＭＨ^＋］。

【0490】

ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体１２ｂ）

【0491】

【化102】

【0492】

中間体１２ａ（１．９８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌しながら、そこにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、２０分かけてＲＴまで昇温させた。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートして、残渣をＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．３０ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．５４分，ｍ／ｚ４４２［ＭＨ^＋］。

【0493】

ｃ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン。（中間体１２ｃ）

【0494】

【化103】

【0495】

中間体１２ｂ（１．３０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．３７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で約ｐＨ７にし、混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートして、残渣をＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４５０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９３分，ｍ／ｚ３４９［ＭＨ^＋］。

【0496】

ｄ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体１２ｄ）

【0497】

【化104】

【0498】

中間体１２ｃ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめて、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒をエバポレートして、残渣からペンタンで溶解分を除去し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２１５ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８９分，ｍ／ｚ５２３／５２５［ＭＨ^＋］

【0499】

ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例１２）
中間体１２ｄおよび中間体１ｇを用いて、実施例１の工程ｈに記載したのと類似の手順で、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ２．５２分，ｍ／ｚ６９７［ＭＨ^＋］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．０，１３．０Ｈｚ），１．９０−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０６−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２１（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ）。

【実施例13】

【0500】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、ギ酸塩

【0501】

【化105】

【0502】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１３ａ）

【0503】

【化106】

【0504】

無水エタノール（１７０ｍＬ）と氷酢酸（５．０ｍＬ）の混合液に、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１４．２８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルヒドラジン（１９．８９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで３時間加熱還流させ、それからＲＴで一晩放置した。得られる赤／褐色固体を濾別し、次いで、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５になるまで、８８０アンモニア水溶液で塩基性にした。この水溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートして褐色油状物とした。溶解分を除去（ペンタン）し、表題化合物を明紫／褐色固体として得た（２３．０７ｇ、９４．１ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８７分，ｍ／ｚ２４６／２４７［ＭＨ^＋］。

【0505】

ｂ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（中間体１３ｂ）

【0506】

【化107】

【0507】

中間体１３ａ（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２８．０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を４時間加熱還流させた。追加の三塩化アルミニウム（２８．０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を一晩加熱還流させた。冷却してから、混合物を、注意しながら、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）に少しずつ加えた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、分離させた。水層を減圧濾過し、ｐＨ＝７になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性にした。次いで、この水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７７分，ｍ／ｚ２３２／２３３［ＭＨ^＋］。

【0508】

ｃ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１３ｃ）

【0509】

【化108】

【0510】

中間体１３ｂ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（８６４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×）で抽出した。水層を１つにまとめて、ｐＨ＝９になるまで固形炭酸カリウムで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＮａＳＯ_４）、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（０−１２％［９：１のＭｅＯＨ／８８０アンモニア］含有ＤＣＭを用いる）による精製。得られる生成物を結晶化（ジエチルエーテル）させて、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３１，１．７２分，ｍ／ｚ３５８／３５９［ＭＨ^＋］。

【0511】

ｄ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１３ｄ）

【0512】

【化109】

【0513】

中間体１３ｃ（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸トリクロロエチル（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０２分，ｍ／ｚ７０８［ＭＨ^＋］。

【0514】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、ギ酸塩（実施例１３）
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合液に、中間体１ｇ（９５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および中間体１３ｄ（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間６０℃に加熱した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−３０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸）で精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、６．４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３４分，ｍ／ｚ＝７０６．４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．０，１６．４Ｈｚ），１．９０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５（８Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．１，１０．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例14】

【0515】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0516】

【化110】

【0517】

ａ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（中間体１４ａ）

【0518】

【化111】

【0519】

４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、このクリーム状懸濁液を４時間還流撹拌し、次いで、ＲＴで６４時間撹拌し、そして再び２４時間還流撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で分配した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色固体が残った（２．２８ｇ、９５％）ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４５分，ｍ／ｚ２４１［ＭＨ^＋］。

【0520】

ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル （中間体 １４ｂ）

【0521】

【化112】

【0522】

中間体１４ａ（２．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合液に懸濁させ、この懸濁液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．５７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。沈殿が生じるが１５分後には再溶解し、そうして得られる橙色溶液をＲＴで９０分間撹拌した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３９１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、橙色混合物をＲＴで１６時間撹拌した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜赤色油状物が残った。シクロヘキサンから再結晶させて、オフホワイト色固体を得た（３．１２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．４６分，ｍ／ｚ４１５，４１７［ＭＨ^＋］。

【0523】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例１４）
中間体１４ｂ（６１．６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（４３．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−ＤＭＦ（３：１、２．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色油状物が残った。ＦＣＣ（２−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）操作を行ない、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３５．０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４６分，ｍ／ｚ５８９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．１），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．９），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．２），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．９），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７），８．２１（２Ｈ，ｓ）。

【実施例15】

【0524】

【化113】

【0525】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノール（手順については、特許文献２４を参照）を用いて、実施例５に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ５９４．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ７．２），１．７４（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ３．１），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ ３．９），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．３５−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例16】

【0526】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0527】

【化114】

【0528】

ａ．４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ａ）

【0529】

【化115】

【0530】

１−ＣＢＺ−４−ピペリドン（２．９２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．０１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却して、ＮａＢＨ_４（１．１８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた（ＣＡＲＥ：ガスが発生し発熱して約４５℃になる）。溶液を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで５０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、透明油状物が残った。ＦＣＣ（０−１０％［２ＨＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を透明油状物として得た（１．８０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．０３分，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ^＋］。

【0531】

ｂ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｂ）

【0532】

【化116】

【0533】

中間体１６ａ（１．８０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．０８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２．７０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を４時間還流撹拌した。溶液を冷却して、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、黄色油状物が残った（７７２ｍｇ）。ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色ガム状物として得た（５５０ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８８分，ｍ／ｚ３５７［ＭＨ^＋］。

【0534】

ｃ．４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｃ）

【0535】

【化117】

【0536】

中間体１６ｂ（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、次いで、混合物を３０分間激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめてブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮すると、黄色〜褐色油状物が残った。ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を白色発泡物として得た（３３７ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．８１分，ｍ／ｚ５３１、５３３［ＭＨ^＋］。

【0537】

ｄ．４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｄ）

【0538】

【化118】

【0539】

中間体１６ｃ（３３７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、中間体１ｇ（１９５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を１００℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（４．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色〜褐色油状物として得た（３６４ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９６分，ｍ／ｚ７０５［ＭＨ^＋］。

【0540】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１６）
中間体１６ｄ（１６５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１６ｍｇ）、および２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（０．１１７ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ_２下で、脱気してＨ_２パージする操作を２回行い、次いで、この懸濁液をＲＴで８時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、次いで、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて減圧濃縮して、体積を約０．５ｍＬにし、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色固体が残った。この固体から、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解分を除去すると、もみ革色固体（１２１ｍｇ）が残った。この物質の半分を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２０．０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１６分，ｍ／ｚ５７１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．１６（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３），３．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．８），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，２．１），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，０．８），８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例17】

【0541】

【化119】

【0542】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１６（半精製物質、想定６４．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０９２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を順に加え、溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して体積を約０．５ｍＬにし、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色固体（８２．６ｍｇ）が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）操作を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３０．８ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１８分，ｍ／ｚ５８５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３８（Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ １２．２），１．９１−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ １０．６），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．８），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，２．１），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０）。

【実施例18】

【0543】

【化120】

【0544】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１０（１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、Ｎ_２下、０℃で、塩化メシル（３１μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物をＲＴに昇温させた。１５分後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られる混合物を２１時間加熱還流させた。反応混合物をＲＴに冷却し、次いでＨ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、２０％−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（６４ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２１分，ｍ／ｚ６０１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），２．００−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），５．１２−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．２），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），５．８９（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．９，０．８），９．４３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例19】

【0545】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0546】

【化121】

【0547】

ａ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体１９ａ）

【0548】

【化122】

【0549】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（国際公開第２００９／０４８４７４号（特許文献２５）に記載のものと同様な手順で合成）（２．３１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．８３４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで６５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで、塩基性成分を０．２-１Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．２９ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．６０−２．１５（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．７），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ８．６，２．８），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．７，２．８），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．６，６．２）。

【0550】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（中間体１９ｂ）

【0551】

【化123】

【0552】

Ａｒ下、中間体１９ａ（８３７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、５５６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。中間体１ｆ（８９３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、水を加えてクエンチし、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、表題化合物を得た（４２９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９６，ｍ／ｚ３６３［ＭＮａ^＋］。

【0553】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１９）
中間体１９ｂ（８５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（特許文献２２、９９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させた。反応物を１．７５時間加熱還流させ、次いで、追加の（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３滴）を加えた。それから４時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た（８２ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により２回さらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４４ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８３分，ｍ／ｚ５２０．１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，２．２），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。

【実施例20】

【0554】

１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素

【0555】

【化124】

【0556】

ａ．（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２０ａ）

【0557】

【化125】

【0558】

２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（手順については、国際公開第２００９／１５０６１４号（特許文献２６）を参照、３４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合液に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３８５μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で３０分間続け、次いでＲＴで２時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。有機相をブラインで洗い、減圧で乾固するまで濃縮し、表題化合物を橙色残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９０分，ｍ／ｚ３４８，３５０［ＭＨ^＋］。

【0559】

ｂ．１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（実施例２０）
中間体１ｇ（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体２０ａ（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５４．０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に加え、この混合物を１時間１００℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗い、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、ベージュ色固体（３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ５２２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３５−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．６），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．２），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，２．２），７．２１−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．８），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．６），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例21】

【0560】

【化126】

【0561】

１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）および中間体１９ｂを用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ５０６．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３６−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ７．０），４．８０−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ０．８），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ）。

【実施例22】

【0562】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩

【0563】

【化127】

【0564】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２２ａ）

【0565】

【化128】

【0566】

３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（９１５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６４６ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、トリイソプロピルシリルクロリド（１．０２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで週末中撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．５３ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．７８分，ｍ／ｚ３８８［ＭＨ^＋］。

【0567】

ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２２ｂ）

【0568】

【化129】

【0569】

中間体２２ａ（１．５３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．０９ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２．２２ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．５５分，ｍ／ｚ５６０、５６２［ＭＨ^＋］。

【0570】

ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｃ）

【0571】

【化130】

【0572】

中間体１ｇ（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、中間体２２ｂ（３９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間６０℃に加熱し、そして一晩４５℃に加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２５８ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ４．９３分，ｍ／ｚ７３６［ＭＨ^＋］。

【0573】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｄ）

【0574】

【化131】

【0575】

中間体２２ｃ（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．１１分，ｍ／ｚ５８０［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．８８−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．９），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，５．６），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ８．３，２．６，０．８），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．０），８．０１（１Ｈ，ｓ）。

【0576】

ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩（実施例２２）
中間体２２ｄ（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−エタノール（２８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＰｈ_３Ｐ（６８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（５１．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで週末中撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５７ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３２分，ｍ／ｚ７０７．４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＤ）：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．９），３．７０−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．３），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．９，５．８），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ８．４，２．７，０．８），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．１），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，０．６），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７），８．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

【実施例23】

【0577】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0578】

【化132】

【0579】

ａ．２−（３−ブロモ−フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２３ａ）

【0580】

【化133】

【0581】

３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（４．２９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５５ｍＬ）に加え、この混合物を１８時間還流撹拌し、冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３．５６ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．３３分，ｍ／ｚ２９４，２９６［ＭＨ^＋］。

【0582】

ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミドジカルボナート（中間体２３ｂ）

【0583】

【化134】

【0584】

中間体２３ａ（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗い、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．９７ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３３（２７Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ Ｊ ３．９），７．２８（１Ｈ，ｄ Ｊ ８．０），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ）。

【0585】

ｃ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２３ｃ）

【0586】

【化135】

【0587】

中間体２３ｂ（９００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に加え、この混合物に、マイクロ波を照射して２０分間１００℃にした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ３．９４分，ｍ／ｚ４０１［ＭＨ^＋］。

【0588】

ｄ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２３ｄ）

【0589】

【化136】

【0590】

中間体２３ｃ（２９０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２９分，ｍ／ｚ３０１［ＭＨ^＋］。

【0591】

ｅ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２３ｅ）

【0592】

【化137】

【0593】

中間体２３ｄ（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９４，ｍ／ｚ４７５［ＭＨ^＋］。

【0594】

ｆ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２３）
中間体１ｇ（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体２３ｅ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）、続いてＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）操作を行ない、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４６ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３９分，ｍ／ｚ６４９．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ ３．８），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．９），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．５），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．６）。

【実施例24】

【0595】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0596】

【化138】

【0597】

ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ａ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ｂ）

【0598】

【化139】

【0599】

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許公開第２００８／１１３９６７号（特許文献２７）、２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物をＲＴまで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、２種の生成物を得た。最初の溶出物：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ａ；１３４ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８１，ｍ／ｚ３６９［ＭＨ^＋］。２番目の溶出物：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ｂ；８６ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．６８，ｍ／ｚ３６９［ＭＨ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲ ｎＯｅを用いた立体異性体の構造の確認。

【0600】

ｂ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２４ｃ）

【0601】

【化140】

【0602】

中間体２４ａ（１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％）を無色膜状物として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．５９，ｍ／ｚ５４３，５４５［ＭＨ^＋］。

【0603】

ｃ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２４）
中間体１ｇ（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２４ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様な手順で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（６５ｍｇ、５０％）．ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４０分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９），１．８０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ ６．９），４．５２（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，２．０），７．２２−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．７），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），８．１３−８．１９（３Ｈ，ｍ）。

【実施例25】

【0604】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0605】

【化141】

【0606】

ａ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２５ａ）

【0607】

【化142】

【0608】

中間体２４ｂ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．６４，ｍ／ｚ５４３，５４５［ＭＨ^＋］。

【0609】

ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２５）

【0610】

中間体１ｇ（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および中間体２５ａ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様な手順で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１６ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４３分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．１），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．１），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．３），３．５０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６．３），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．３），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．８），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９．０），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例26】

【0611】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0612】

【化143】

【0613】

ａ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２６ａ）

【0614】

【化144】

【0615】

水（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合液に中間体１０ａ（３６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロ（３８５μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを追加して希釈した。有機層を、水、続いてブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（４６６ｍｇ、６５％）を無色油状物得た。これは放置しておくと固化した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ３５８、３６０［ＭＨ^＋］。

【0616】

ｂ．２，６−ジクロロ−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体２６ｂ）

【0617】

【化145】

【0618】

（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、特許文献２０を参照；１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−ベンゾイル（１．６５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（２．７３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭと水の混合液に懸濁させた。得られる懸濁液を濾過して固体を集め、水で洗い、風乾して、表題化合物（１．６６ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ３００，３０２［ＭＨ^＋］。

【0619】

ｃ．３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２６ｃ）

【0620】

【化146】

【0621】

中間体２６ｂ（１．６５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（２．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、ＲＴで７２時間放置した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮してＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）で精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物（１．４４ｇ、９３％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０８分，ｍ／ｚ２８２，２８４［ＭＨ^＋］。

【0622】

ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２６ｄ）

【0623】

【化147】

【0624】

水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、中間体１ｄ（４０４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、中間体２６ｃ（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で撹拌を１時間続けた。冷却してから、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と水（１：１）を注意しながら加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いてブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（３４５ｍｇ、３３％）を褐色残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３４分，ｍ／ｚ４２５、４２７．［ＭＨ^＋］。

【0625】

ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２６）
中間体２６ａ（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（１０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で４２時間撹拌し、次いで、ＲＴで７２時間放置した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１９分，ｍ／ｚ６３４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．７９−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【実施例27】

【0626】

【化148】

【0627】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
実施例２６（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７．０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで揮発分を減圧濃縮した。得られる残渣をＤＣＭと水で分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、３０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５６分，ｍ／ｚ７０３［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），２．１５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７６８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｓ）。

【実施例28】

【0628】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩

【0629】

【化149】

【0630】

ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル（中間体２８ａ）

【0631】

【化150】

【0632】

実施例２６（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２８８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで４５分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（１５μＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。追加のメタンスルホニルクロリド（１５μＬ）を加え、撹拌を２０分間続けた。反応混合物をＤＣＭと水で分配した。有機層をブラインで洗い、層分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物（０．３３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ７１２，７１４．［ＭＨ^＋］。

【0633】

ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２８）
中間体２８ａ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物をバイアルに密閉して、６０℃で１８時間撹拌した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６６１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１９（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。

【実施例29】

【0634】

【化151】

【0635】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体２８ａおよびピペリジンを用いて、実施例２８に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ７０１［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１．５Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。

【実施例30】

【0636】

【化152】

【0637】

１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体２８ａおよび１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２８に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４１分，ｍ／ｚ７１６．５［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１．５Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。

【実施例31】

【0638】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0639】

【化153】

【0640】

ａ．２−クロロ−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３１ａ）

【0641】

【化154】

【0642】

（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、特許文献２０を参照；１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンゾイルクロリド（１ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで水で洗った。有機層を層分離装置に通して乾燥させ、次いで減圧濃縮して、表題化合物（１．９５ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８２分，ｍ／ｚ２６６［ＭＨ^＋］。

【0643】

ｂ．３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３１ｂ）

【0644】

【化155】

【0645】

中間体３１ａ（１．９５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８５ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（３．４７ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗った。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）で精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ、表題化合物（１．８１ｇ、定量的）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９６分，ｍ／ｚ２４８［ＭＨ^＋］。

【0646】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３１ｃ）

【0647】

【化156】

【0648】

中間体１ｄ（１．１９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、そこに水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、８４０ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、中間体３１ｂ（１．８１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で１．５時間続けた。冷却してから、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を注意しながら加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（１．４８ｇ、５２％）を褐色発泡物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４２分および２．３３分，ｍ／ｚ３９１．［ＭＨ^＋］。

【0649】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３１）
中間体２６ａ（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、中間体３１ｃ（３７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４８μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷却してから、反応混合物をＤＣＭと水で分配した。有機層を層分離装置に通して乾燥させ、次いで減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（５３６ｍｇ、９４％）を褐色固体として得た。こうして得られた化合物の一定分量（１００ｍｇ）をＭＤＡＰ（方法７）によりさらに精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０８分，ｍ／ｚ６００［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．１９（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【実施例32】

【0650】

【化157】

【0651】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
実施例３１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで４５分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（２０μＬ）を加え、ＲＴで撹拌を２０分間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（×２）、続いてブラインで洗い、層分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。追加のモルホリン（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却してから、揮発物を減圧濃縮し、得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、４１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６６９［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。

【実施例33】

【0652】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素

【0653】

【化158】

【0654】

ａ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３３ａ）

【0655】

【化159】

【0656】

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５．８７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．５４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡橙色ガム状物として得た（０．９１５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ３２８／３３０［ＭＨ^＋］。

【0657】

ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３３）
中間体３３ａ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（３８ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３７分，ｍ／ｚ６０４．２［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４．６Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．７，０．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。

【実施例34】

【0658】

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩

【0659】

【化160】

【0660】

ａ．シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３４ａ）

【0661】

【化161】

【0662】

５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、特許文献２０を参照；１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（１．２１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１６６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ＥＤＣ（１．８１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてＲＴで１７時間撹拌した。水を加え、続いて、有機物を単離し、０℃に冷却し、次いで、得られる懸濁液を濾過すると、表題化合物が白色固体として残った（１．１６ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２１−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ １１．６，３．５Ｈｚ），６．６２−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ ９．２，７．９，３．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．９Ｈｚ）。

【0663】

ｂ．３−シクロヘキシル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３４ｂ）

【0664】

【化162】

【0665】

中間体３４ａ（１．１５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ_２下、０℃で、ヘキサクロロエタン（２．２８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてＲＴで６時間撹拌した。水を加え、次いで、有機物をブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３３０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３６−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９，０．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２，０．９Ｈｚ）。

【0666】

ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３４ｃ）

【0667】

【化163】

【0668】

中間体１ｄ（１７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％分散油、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この不透明褐色溶液を、アルゴン下、ＲＴで３０分間撹拌した。中間体３４ｂ（２１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる暗色溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、黄色油状物を得た。ＭｅＣＮ−水（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥させると、表題化合物が淡黄色固体として残った（２０３ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２９分，ｍ／ｚ３６３［ＭＨ^＋］。

【0669】

ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３４ｄ）

【0670】

【化164】

【0671】

中間体２６ａ（９４．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、中間体３４ｃ（９０．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を７５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（３ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、暗褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３−９％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、淡黄色固体を得た。ＭＤＡＰ（方法７）により、オフホワイト色固体を得た（７２ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．９８分，ｍ／ｚ５７２．４［ＭＨ^＋］。

【0672】

ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩（実施例３４）
中間体３４ｄ（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化メシル（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡黄色ガム状物が残った。

【0673】

このガム状物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（０．０５４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで７５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、黄色ガム状物が残った。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０−６０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、２０分）操作を行い、所望の画分を凍結乾燥させて、白色固体を得た（１４．９ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４６分，ｍ／ｚ６４１．４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３３（０．３Ｈ，ｓ）。

【実施例35】

【0674】

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素

【0675】

【化165】

【0676】

ａ．３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（中間体３５ａ）

【0677】

【化166】

【0678】

４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（０．７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、５ｍＬ）溶液を、３−ヒドラジノ−プロパン−１−オール二塩酸塩（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）で処理して、反応混合物を１８時間加熱還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を白色ガム状固体として得た（０．９４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４２分，ｍ／ｚ１９８［ＭＨ^＋］。

【0679】

ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（中間体３５ｂ）

【0680】

【化167】

【0681】

中間体３５ａ（０．９４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．７９ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで１．５時間撹拌した。２層を分離させ、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ３７２／３７４［ＭＨ^＋］。

【0682】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３５）

【0683】

【化168】

【0684】

中間体３５ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗った。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を１つにまとめて層分離装置に通し、減圧濃縮して、得られる残渣をＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ_３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、７６％）。このうちの５０ｍｇを試料としてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２４分，ｍ／ｚ６４８．４［ＭＨ^＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。

【0685】

生物試験
Ｐ３８α酵素阻害試験
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を利用したキナーゼ活性試験により、化合物の阻害活性を明らかにした。キナーゼ反応物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００μＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、１００ｐＭのｐ３８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３３０４）、１％のＤＭＳＯ、および０．３μｇ／ｍｌのＡＴＦ−２融合タンパク質（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、９２２４）で構成した。化合物を、これらの反応物条件下、２５℃で２時間インキュベートしてから、２５０μＭのＡＴＰを添加して、キナーゼの活動を開始させた。反応体積は２０ｕＬであった。２５℃で１時間後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、６２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のＢＳＡ、および０．８３ｎｇ／ｕＬの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＴＦ２抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ２８８１２）を含有）１０ｕＬを添加して、反応を停止させた。検出は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｄｏｎｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６５３００）およびタンパク質ＡＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０１３７）の添加（両方とも最終濃度は２０ｕｇ／ｍｌ）に続く発光を測定することで行なった。濃度反応曲線からＩＣ_５０値を求めた。

【0686】

結果を以下の表に示す：

【0687】

【表6】

【0688】

上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ_５０値）は、以下のとおりに示す：７０００−５００ｎＭ「＋」；５００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。

【0689】

ＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣのＴＮＦα放出試験
標準的な密度勾配遠心分離技法を用いて、健常な献血者の血液から、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。クエン酸塩添加血をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重層し、遠心分離した。密度勾配界面からＰＢＭＣを取り出し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＰＢＭＣを、ＲＰＭＩ １６４０培養液（血清を含まず）に懸濁させ、９６ウェルプレートに分注し、加湿インキュベーターに入れて、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、培養液を交換（１％ウシ胎児血清を含有する培養液と）し、９６ウェルプレートを、試験化合物または適切なビヒクルの存在下、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）、または適切なビヒクル対照を細胞に添加し、９６ウェルプレートを、インキュベーターに戻して、１８時間入れておいた。細胞を含まない上清を取り出し、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦαレベルについて試験した。

【0690】

各試験化合物の用量反応曲線を作成し、各実験における化合物の効果を、対照のＴＮＦα放出に対する阻害割合で表した。用量反応曲線をプロットして、化合物の結合能（ＩＣ_５０）を求めた。化合物は、少なくとも３回の別個の実験で試験した。

【0691】

結果を以下の表に示す：

【0692】

【表7】

【0693】

上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ_５０値）は、以下のとおりに示す：＞１０００ｎＭ「＋」；１０００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜１０００ｎＭのＩＣ_５０値を示した。

【0694】

ＣＯＰＤの前臨床マウスモデル−タバコ煙誘導型肺炎症。
これまでの研究により、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により回復する炎症細胞の個数は、４日間連続して毎日タバコ煙（ＴＳ）に曝露してから２４時間後に顕著に増加することが確立されている。この時点を、本明細書で報告する研究に用いることができる。

【0695】

マウスをＴＳに曝露させるプロトコル、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得るプロトコル、および細胞百分率計数用のサイトスピンスライドを調製するプロトコルについて、概要を以下に記載する。

【0696】

マウスを４日間連続して毎日タバコ煙に曝露させるプロトコル
この曝露プロトコルでは、マウスを、１グループ５匹として、透明なポリカーボネート製の個室（２７ｃｍ×１６ｃｍ×１２ｃｍ）に入れて曝露させる。シガレットからのＴＳを、１００ｍｌ／分の流速で曝露用個室に流入させる。高濃度のＴＳに繰返し曝露させることで生じる可能性がある問題をどのようなものでも最小限にする目的で、マウスのＴＳ曝露は、曝露期間の間に徐々に増加させて最大でシガレット６本までとする。４日間にわたって用いた曝露のスケジュールは以下のとおりである：
１日目：シガレット５本（約２５分曝露）
２日目：シガレット７本（約３５分曝露）
３日目：シガレット９本（約４５分曝露）
４日目：シガレット９本（約４５分曝露）

【0697】

別の１群のマウスは、対照として、毎日同じ時間だけ空気に曝露させる（ＴＳ曝露なし）。

【0698】

気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）分析
気管支肺胞洗浄は、以下のとおり行なう：気管に１０ｍｍ長のルアー付きステンレス鋼カニューレを挿入する。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を洗浄液に用いる。１ｍｌシリンジを用いて、３回、０．４ｍｌの量を穏やかに注入および吸引し、次いで、エッペンドルフ管に入れて、その後の測定まで氷上で保存する。

【0699】

細胞計数：
洗浄液を遠心して細胞と分離し、上清をデカンテーションで移してその後の分析用に凍結させる。細胞ペレットを、体積既知のＰＢＳに再懸濁させ、一定分量を染色して（チュルク染色）、顕微鏡観察下、血球計算器を用いて計数することにより、総合細胞数を計算する。

【0700】

細胞百分率計数を、以下のとおり行なう：
残りの細胞ペレットを希釈して、１ｍｌあたり約１０^５個の細胞濃度にする。それを５００μｌの量でサイトスピンスライドの漏斗に入れ、８００ｒｐｍで６分間（ＲＣＦ＝７２．２６×ｇ）遠心する（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｃｙｔｏｓｐｉｎ ３）。スライドを風乾させ、ライト・ギムザ染色を用いてその指示どおりに染色する。スライドが乾燥したらカバーを滑らせて、光学顕微鏡を用いて細胞百分率計数を行なう。光学顕微鏡を用い、偏りのない操作者によって約４００個の細胞が計数される。標準的な形態計測技術を用いて細胞を区別する。

【0701】

薬物治療
マウスおよびラットなどの齧歯類は、絶対鼻呼吸生物であるので、吸入用の試験物質（治療薬など）を経口送達すると、肺を適切に曝露させることができない。そのため、齧歯類における治療薬の肺への送達は、一般に、鼻腔内、気管内、または鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露のいずれかによる吸入により行なわれる。

【0702】

鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露方法は、大量の試験物質を用いるので、一般に、常用的な薬理学的有効性検査というよりも吸入毒物学研究向きである。気管内投与は、試験物質がほとんど全て肺に送達されるので、非常に効率的な送達方法であるが、侵襲的な技術である。特にマウスで研究する場合、気管が細いため、気管内投与は技術的に難しくもある。鼻腔内経路は、気管内経路ほど侵襲的ではないので、上記のような４日間のマウスモデルの繰返し投与研究に特に適切である。鼻腔内投与後、投与量の約５０％が肺に送達される（Ｅｙｌｅｓ ＪＥ， Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ． １９９９， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， １８９（１）：７５−９）（非特許文献３２）。

【0703】

経口吸入の代替経路として、マウスに、試験化合物含有ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）を鼻腔内投与する。対照群のマウスには、空気またはＴＳに曝露される１時間前に、ビヒクルを与える。

【0704】

データ処理および統計分析：
結果は全て、各動物ごとの個別のデータ点として表し、平均値は、各群について計算する。正規性検定が正であるので、治療群間に統計上有意な差があるかについて検定する目的で、多重比較のため、データを一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）で処理し、続いてボンフェローニ法で補正する。＜０．０５の「ｐ」値を統計上有意であると判断する。阻害割合は、以下の式を用いて細胞データのＥｘｃｅｌスプレッドシートで自動計算する：

【0705】

【数1】

【0706】

他のパラメーターについての阻害データは、上記の式を用いて手作業で計算する。

【0707】

本発明の化合物を上記のタバコ煙誘導型肺炎症モデルで試験することで、ＣＯＰＤの動物モデルにおける化合物の抗炎症効果を評価することができる。