特許 6148957 プラノプロフェン含有水性組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6148957

(24)【登録日】2017年5月26日

(45)【発行日】2017年6月14日

(54)【発明の名称】プラノプロフェン含有水性組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/436 20060101AFI20170607BHJP

   A61K 31/335 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20170607BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170607BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170607BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/436

   A61K31/335

   A61K9/08

   A61K47/22

   A61K47/18

   A61K47/10

   A61K47/08

   A61K47/04

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】11

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2013-203679(P2013-203679)

(22)【出願日】2013年9月30日

(65)【公開番号】特開2014-88371(P2014-88371A)

(43)【公開日】2014年5月15日

【審査請求日】2016年8月30日

(31)【優先権主張番号】特願2012-220628(P2012-220628)

(32)【優先日】2012年10月2日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000115991

【氏名又は名称】ロート製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(72)【発明者】

【氏名】松本 江利

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 昌志

【審査官】 渡部 正博

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００５−３１４３５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２４９０７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−３３６１５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−２１００２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−６８１１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１０５６９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１４６０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）オロパタジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する、水性組成物。

【請求項2】

さらに、テルペノイド、エデト酸及びその塩、並びに、ジブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１に記載の水性組成物。

【請求項3】

前記テルペノイドがメントール、メントン、カンフル、ボルネオール又はゲラニオールである、請求項２に記載の水性組成物。

【請求項4】

さらに、非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項5】

さらに、緩衝剤としてホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項6】

ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、及びポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体から構成される容器に収容される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項7】

粘膜適用組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項8】

粘膜適用組成物が眼科用組成物である、請求項７に記載の水性組成物。

【請求項9】

水性組成物のｐＨが４．０〜９．５である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項10】

（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０１〜２００質量部である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物。

【請求項11】

プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する水性組成物に、オロパタジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、プラノプロフェン含有水性組成物の光安定化方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水性組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

プラノプロフェンは、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を併せ持つ非ステロイド系抗炎症剤として知られており、安全性も高いことから多くの医薬製剤に使用されている。しかしながら、プラノプロフェンを含有する水性組成物が光に長時間晒されると、（ｉ）白濁が生じたり、（ｉｉ）プラノプロフェンが分解されたりすることが知られている。

【0003】

プラノプロフェン含有水性組成物の光安定性を向上させるために、酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを配合する方法が提案されている（特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０１１−１３７０３９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

水性組成物の白濁化は安全性を含む品質を低下させ、プラノプロフェンの分解はプラノプロフェンの抗炎症作用等の効果を減弱させる。これらの観点から、光照射された後のプラノプロフェン含有水性組成物における白濁化及びプラノプロフェンの分解は、商品価値の低下を招来する場合がある。

【0006】

本発明の目的は、光安定性の改善されたプラノプロフェン含有水性組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、意外にも、抗ヒスタミン薬であるオロパタジン及び／又はその塩を配合することで、プラノプロフェン含有水性組成物の光安定性が改善することを見出した。また、プラノプロフェン及び／又はその塩とオロパタジン及び／又はその塩とを組み合わせることで角膜上皮のバリア機能が向上することも見出した。これらの知見に基づき、本発明を完成するに至った。

【0008】

すなわち、本発明は、（Ａ）プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）オロパタジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する、水性組成物を提供する。

【0009】

上記水性組成物は、さらに、テルペノイド、エデト酸及びその塩、並びに、ジブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。また、上記テルペノイドとして、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール又はゲラニオールを好適に用いることができる。

【0010】

プラノプロフェン含有水性組成物に、オロパタジン及び／又はその塩に加えて、テルペノイド、エデト酸及びその塩、並びに、ジブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される少なくとも１種を含有させることで、プラノプロフェンの光安定性をさらに向上させることが可能である。

【0011】

上記水性組成物は、非イオン性界面活性剤を含有することが好ましい。非イオン性界面活性剤は、種々の薬理活性成分、生理活性成分及び添加剤等を配合する際に、それらの溶解性を向上させる溶解補助剤として有効である。また、プラノプロフェンの光安定性をさらに向上させることが可能である。

【0012】

上記水性組成物は、緩衝剤としてホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を含有することが好ましい。これにより、水性組成物のｐＨを調整することができる。

【0013】

上記水性組成物のｐＨは、４．０〜９．５であることが好ましい。

【0014】

上記水性組成物は、粘膜適用組成物として用いることができ、例えば、眼科用組成物として用いることができ、特に、点眼剤として好適に適用することができる。

【0015】

上記水性組成物は、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、及びポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体から構成される容器に収容して用いることができる。

【0016】

上記水性組成物において、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０１〜２００質量部であることが好ましい。

【0017】

本発明は、また、プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する水性組成物に、オロパタジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、プラノプロフェン含有水性組成物の光安定化方法を提供する。

【発明の効果】

【0018】

本発明は、プラノプロフェン含有水性組成物にオロパタジン及び／又はその塩を配合することで、光安定性が改善されたプラノプロフェン含有水性組成物を提供する。光安定性の改善されたプラノプロフェン含有水性組成物を提供することで、水性組成物の白濁化を抑制し、澄明性の低下による外観の悪化を防止することで、外観を良好な状態に保つことができる。また、プラノプロフェンの光分解を抑制し、プラノプロフェンの薬効を長期間にわたって安定して発揮することが可能となる。

【0019】

角膜は、外界から順に、角膜上皮、ボーマン膜、角膜実質、デスメ膜及び角膜内皮の５層で形成されている。また、角膜上皮は涙で覆われており、涙は角膜上皮側から順に、ムチン層、涙液及び油層で形成されている。角膜上皮は外界と角膜実質との間のバリアとして機能している。すなわち、アレルゲン等の外界からの刺激物質並びに涙液中に存在する物質及び病原体等が、角膜上皮から角膜実質へ浸透するのを制御することにより、角膜の恒常性は維持される。角膜上皮のバリア機能の低下は、アレルゲン等が角膜実質へ侵入する危険が増すのみならず、涙液由来の炎症性メディエーターの角膜実質への浸透性の亢進を促し、眼のアレルギー疾患等の発症又は悪化につながるおそれがある。

【0020】

例えば、アレルギー性結膜炎の患者の涙液中には、ＩＬ−４、ＩＬ−１３及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインが高濃度で検出される。アレルギー性結膜炎の患者における角膜上皮のバリア機能が低下すれば、涙液中の炎症性サイトカインが角膜実質まで浸透し、それによって角膜実質が刺激され、強力な好酸球遊走因子であるエオタキシン産生が誘導され、アレルギー症状の悪化を助長されることになる。

【0021】

このように、角膜上皮のバリア機能が一旦低下すると、アレルゲン等の角膜実質への進入、炎症性メディエーターの透過性の亢進、角膜実質細胞の活性化、炎症関連分子の発現及び分泌そして角膜での炎症の助長という悪循環が生じる。つまり、角膜上皮のバリア機能の維持が、アレルギー症状の発症を抑える予防の観点から重要となる。プラノプロフェン及び／又はその塩とオロパタジン及び／又はその塩とを組み合わせることで、角膜上皮バリア機能を向上させることができるため、アレルギー症状の予防用組成物として用いることが可能である。具体的には、目の充血、目のかゆみ、目のかすみ、なみだ目及び目の異物感といったアレルギー症状の予防に有効である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本明細書において配合割合の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。

【0023】

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを、それぞれ意味する。

【0024】

本実施形態に係る水性組成物は、（Ａ）プラノプロフェン及び／又はその塩（以下、単に「（Ａ）成分」と表記することもある。）を含有する。

【0025】

プラノプロフェンは、α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

【0026】

また、プラノプロフェンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として、具体的には、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］や、有機塩基との塩［例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩］等が挙げられる。

【0027】

プラノプロフェン及び／又はその塩には、水和物の形態のものも含まれる。

【0028】

本実施形態に係る水性組成物に用いられる（Ａ）成分として、プラノプロフェン及びその塩の中から、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用しても良い。これらの中でも、（Ａ）成分として、プラノプロフェンが好ましい。

【0029】

本実施形態に係る水性組成物において、（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、（Ａ）成分の総含有量が、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００２〜０．２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

【0030】

本実施形態に係る水性組成物は、（Ｂ）オロパタジン及び／又はその塩（以下、単に「（Ｂ）成分」と表記することもある。）を含有する。

【0031】

オロパタジンは、化学名が（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸である公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

【0032】

オロパタジンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩［例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム−オルトリン酸塩、カリウム水素硫酸塩等］や、有機酸との塩［例えば、酢酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩等］が挙げられる。

【0033】

本実施形態に係る水性組成物に用いられる（Ｂ）成分として、オロパタジン及びその塩の中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。プラノプロフェンの光安定性を改善するという観点から、（Ｂ）成分として、なかでも無機酸との塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。

【0034】

本実施形態に係る水性組成物において、（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、併用する（Ａ）成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００２〜１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０５〜０．２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ｂ）成分の含有量は、プラノプロフェン含有水性組成物において、プラノプロフェンの光安定性を改善するという効果の観点から好適である。

【0035】

また、本実施形態に係る水性組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率として、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０１〜２００質量部であることが好ましく、０．１〜５０質量部であることがより好ましく、０．５〜２０質量部であることがさらに好ましく、１〜１０質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は、プラノプロフェン含有水性組成物において、プラノプロフェンの光安定性を改善するという効果の観点から好適である。

【0036】

本実施形態に係る水性組成物は、さらに、テルペノイド、エデト酸及びその塩、並びに、ジブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に「（Ｃ）成分」と表記することもある。）を含有することが好ましい。（Ａ）成分、（Ｂ）成分を含有する水性組成物に（Ｃ）成分を配合することによって、プラノプロフェンの光安定性をより一層向上させることができる。

【0037】

本実施形態に係る水性組成物に用いられるテルペノイドは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。本実施形態に係る水性組成物に用いられるテルペノイドとして、例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、これらの誘導体等を用いることができる。これらの化合物はｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。また、本実施形態に係る水性組成物において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。

【0038】

本実施形態に係る水性組成物に用いられるテルペノイドとして、上記の化合物を１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。プラノプロフェンの光安定性を向上させるという観点から、テルペノイドとして、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ハッカ油が好ましく、メントール、カンフル、ボルネオールが更に好ましく、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等のメントールが特に好ましい。

【0039】

本実施形態に係る水性組成物における、テルペノイドの含有量は特に限定されず、併用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。テルペノイドの含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、テルペノイドの総含有量が、０．００００５〜０．３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００２〜０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、水性組成物中に含有される精油中のテルペノイドが上記含有量を満たすように設定することができる。上記テルペノイドの含有量は、プラノプロフェンの光安定性を向上させるという観点から好適である。

【0040】

本実施形態に係る水性組成物に用いられるエデト酸（エチレンジアミン四酢酸、ＥＤＴＡ）又はその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。本実施形態に係る水性組成物に用いられるエデト酸の塩として、例えば、上記エデト酸と無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］が挙げられる。エデト酸又はその塩には、水和物の形態のもの、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物等、も含まれる。

【0041】

本実施形態に係る水性組成物に用いられるエデト酸又はその塩として、上記の化合物を１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。プラノプロフェンの光安定性を向上させるという観点から、本実施形態に係る水性組成物に用いられるエデト酸又はその塩として、なかでもエチレンジアミン四酢酸又はその塩が好ましく、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム又はその水和物が更に好ましく、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）が特に好ましい。

【0042】

本実施形態に係る水性組成物における、エデト酸又はその塩の含有量は特に限定されず、併用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。エデト酸又はその塩の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、エデト酸又はその塩の総含有量が、０．０００１〜１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記エデト酸又はその塩の含有量は、プラノプロフェンの光安定性をより一層向上させるという観点から好適である。

【0043】

ジブチルヒドロキシトルエン（以下、「ＢＨＴ」ともいう。）は化学名２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールである公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

【0044】

本実施形態に係る水性組成物における、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は特に限定されず、併用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。ジブチルヒドロキシトルエンの含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量が、０．００００５〜０．０５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１〜０．０３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５〜０．０１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００１〜０．００５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、プラノプロフェンの光安定性をより一層向上させるという観点から好適である。

【0045】

本実施形態に係る水性組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率として、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００５〜１０００質量部であることが好ましく、０．０２〜２００質量部であることがより好ましく、０．１〜５０質量部であることがさらに好ましく、０．５〜１０質量部であることが特に好ましい。

【0046】

（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分中のテルペノイドの含有比率として、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、テルペノイドの総含有量が、０．０００２〜５０質量部であることが好ましく、０．００１〜１０質量部であることがより好ましく、０．０１〜５質量部であることがさらに好ましく、０．０５〜２質量部であることが特に好ましい。

【0047】

（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分中のエデト酸又はその塩の含有比率として、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、エデト酸又はその塩の総含有量が、０．００１〜１００質量部であることが好ましく、０．００５〜２０質量部であることがより好ましく、０．０２〜５質量部であることがさらに好ましく、０．１〜２質量部であることが特に好ましい。

【0048】

（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分中のジブチルヒドロキシトルエンの含有比率として、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量が、０．０００１〜２０質量部であることが好ましく、０．０００５〜５質量部であることがより好ましく、０．００２〜１質量部であることがさらに好ましく、０．０１〜０．２質量部であることが特に好ましい。

【0049】

上記（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は、プラノプロフェン含有水性組成物において、プラノプロフェンの光安定性を改善するという効果の観点から好適である。

【0050】

本実施形態に係る水性組成物は、さらに界面活性剤を含有することができる。界面活性剤は、本実施形態に係る水性組成物の使用目的に応じて、後述する種々の薬理活性成分、生理活性成分及び添加剤等を配合する際に、それらの溶解性を向上させる溶解補助剤として有効である。

【0051】

本実施形態に係る水性組成物に配合することができる界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、イオン性（両性、陰性、陽性）界面活性剤のいずれであってもよい。

【0052】

本実施形態に係る水性組成物に配合することができる非イオン性界面活性剤として、具体的には、モノウラリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。

【0053】

本実施形態に係る水性組成物に配合することができる両性界面活性剤として、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示できる。
また、本実施形態に係る水性組成物に配合することができる陰イオン性界面活性剤として、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−スルホ脂肪酸メチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示できる。
そして、本実施形態に係る水性組成物に配合することができる陽イオン性界面活性剤として、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。

【0054】

本実施形態に係る水性組成物において、界面活性剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本実施形態に係る水性組成物に配合することができる界面活性剤の中で、プラノプロフェンの光安定性を向上させるという観点から、非イオン性界面活性剤が好適である。非イオン性界面活性剤として、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましく、ポリソルベート８０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５、ポロクサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。

【0055】

本実施形態に係る水性組成物に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。界面活性剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、界面活性剤の総含有量が、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

【0056】

本実施形態に係る水性組成物は、さらに緩衝剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る水性組成物のｐＨを調整できる。

【0057】

本実施形態に係る水性組成物に配合することができる緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸等が挙げられる。

【0058】

ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤として、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤として、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤として、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は水和物の形態で用いても良い。

【0059】

本実施形態に係る水性組成物に配合する緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、プラノプロフェンの光安定性を向上させるという観点から、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を好適に用いることができる。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが好ましい。また、リン酸緩衝剤として、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせが好ましい。

【0060】

本実施形態に係る水性組成物に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、該緩衝剤の総含有量が、０．０１〜１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜７．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．５〜５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

【0061】

本実施形態に係る水性組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る水性組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５であることが好ましく、光安定性を向上させるという観点から、５．０〜９．０であることがより好ましく、５．５〜８．５であることがさらに好ましく、６．５〜８．０であることが特に好ましい。

【0062】

本実施形態に係る水性組成物は、さらに粘稠剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る水性組成物の粘度を調整できる。

【0063】

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０など）、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｐｒｏｒａｔｉｏｎ、プルロニック、テトロニックなど）、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０など）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩など］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、デキストラン（４０、７０など）、ブドウ糖、ソルビトールなどが例示でき、好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩など）、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）であり、更に好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、コリドン（Ｒ）Ｋ３０、コリドン（Ｒ）Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）である。
これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

【0064】

本実施形態に係る水性組成物に粘稠剤を配合する場合、その含有量は、該粘稠剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。粘稠剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、該粘稠剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５〜３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。

【0065】

また、本実施形態に係る水性組成物は、更に等張化剤を含有することができる。等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムが好ましく、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はプロピレングリコールがさらに好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本実施形態に係る点眼剤が等張化剤を含有する場合、その含有量は、等張化剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。等張化剤の含有量としては、例えば、点眼剤の総量を基準として、等張化剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

【0066】

また、本実施形態に係る水性組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本実施形態に係る水性組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０であることが好ましく、０．６〜３．０であることがより好ましく、０．７〜２．０であることがさらに好ましく、０．８〜１．５５であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。

【0067】

本実施形態に係る水性組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’ｘＲ２４）で測定した２５℃における粘度が、０．１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１〜１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１〜１０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。

【0068】

また、本実施形態に係る水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。例えば、眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ペミロラストカリウム、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アズレンスルホン酸、アラントイン、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール又はこれらの塩等。

【0069】

また、本実施形態に係る水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。

【0070】

本実施形態に係る水性組成物とは、水の含有量が、該水性組成物の総量に対して、８５ｗ／ｖ％以上の組成物を意味する。該水性組成物における水の含有量は、９０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることがさらに好ましく、９６ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。本実施形態に係る水性組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本実施形態に係る水性組成物の剤型については、特に制限されないが、液剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられ、液剤であることが好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。

【0071】

本実施形態に係る水性組成物は、所望量の上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製可能である。例えば、眼科用組成物の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤等の溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。

【0072】

本発明は、別の観点から、プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する水性組成物に、オロパタジン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、プラノプロフェンの光安定化方法を提供するものである。

【0073】

本実施形態に係る水性組成物は、医薬品や医薬部外品などの製剤として使用でき、例えば、粘膜適用組成物（眼科用組成物、鼻腔用組成物等）、経口用組成物、点耳用組成物、皮下投与用組成物、皮膚外用組成物等の様々な用途で使用することができる。

【0074】

本実施形態に係る水性組成物は、角膜及び結膜等の眼粘膜、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜などに適用される粘膜適用組成物として有用である。

【0075】

眼科用組成物には、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、眼軟膏剤等の眼科用組成物；コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等が含まれる。なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。
鼻腔用組成物には、例えば、点鼻剤、鼻洗浄液等が含まれる。
経口用組成物には、例えば、口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）等が含まれる。
点耳用組成物には、例えば、点耳薬等が含まれる。

【0076】

（Ａ）及び（Ｂ）成分の薬理作用に鑑みれば、本実施形態に係る水性組成物は、眼科用組成物であることが好ましく、点眼剤及び洗眼剤であることが更に好ましく、点眼剤であることが特に好ましい。

【0077】

また、本実施形態に係る水性組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩に基づく薬理作用のみならず、オロパタジン及び／又はその塩に基づく薬理作用をも発現できるため、抗炎症、抗アレルギー、並びに、目の痒み、目の充血、目やに、目のかすみ、なみだ目、目の異物感等の抑制及び改善の用途に有効であり、とりわけ、外眼部及び前眼部の炎症性疾患（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症）の対症療法やアレルギー性結膜炎及び春季カタルの治療等の用途で、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用できる。

【0078】

特に、本実施形態に係る水性組成物は、角膜上皮バリア機能を向上させることができるため、アレルギー症状の予防用組成物として使用でき、具体的には、食物アレルギー、動物アレルギー、花粉症、ハウスダスト（室内塵）等、各種のアレルギー症状の予防に有効である。中でも、花粉やハウスダスト（室内塵）などによる目のアレルギー症状の予防に好適であり、そのようなアレルギー症状として具体的には、目の充血、目のかゆみ、目のかすみ、目やにの多いとき、なみだ目、異物感（コロコロする感じ）の予防に使用される。なかでも飛散開始時期が知られており、抗原への接触時期が特定できる点で、アレルギー症状としては花粉症、特にスギ花粉症に対して好適である。

【0079】

本実施形態に係る水性組成物は、医薬分野で一般的に使用されている容器に収容して医薬製品として提供できる。本実施形態に係る水性組成物を収容する容器として、材質は特に限定されず、例えば、ガラス製、プラスチック製等の容器を用いることができる。また、容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。なお、容器とは、水性組成物を直接収容する容器（一次容器）を意味するが、水性組成物を収容した一次容器をさらに収容する容器（二次容器）を含む。また、容器は、容器本体部と蓋部や抽出口部が付随していることもある。

【0080】

従来、プラノプロフェン及び／又はその塩の光不安定化には、３４０〜３６５ｎｍの波長の光が関与していると考えられ、３４０〜３６５ｎｍの波長の光を遮断できる容器に収容することによってプラノプロフェン及び／又はその塩の光不安定化を更に抑制できる。そのため、本実施形態に係る水性組成物は、３４０〜３６５ｎｍの波長の光を遮断し、３４０〜３６５ｎｍの平均吸光度が０．０５以上、好ましくは０．１以上の容器に収容される。
なお、３４０〜３６５ｎｍの平均吸光度とは、３４０ｎｍ〜３６５ｎｍの間を５ｎｍ毎に区切り、３４０ｎｍ、３４５ｎｍ、３５０ｎｍ、３５５ｎｍ、３６０ｎｍ、３６５ｎｍの各波長における光透過率（％）を基に、平均光透過率［（３４０ｎｍ〜３６５ｎｍ間の５ｎｍ毎の光透過率の総和）／６］を導き、平均吸光度＝−ｌｏｇ_１０（平均光透過率／１００）の式から算出される値をいう。光透過率（％）は、プラスチックの光学的特性試験方法（ＪＩＳ７１０５）に従い、市販の測定装置を用いて測定することができる。

【0081】

本実施形態に係る水性組成物を収容するプラスチック製容器の構成材質として、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、及びポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、及びイミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。

【0082】

プラノプロフェン含有水性組成物の容器として、薬局及びドラッグストアで販売されている一般用医薬品の容器（例えば、点眼剤の容器）として汎用されているという観点から、ポリエチレンテレフタレート製の容器を使用することが好ましい。このため、本実施形態に係る水性組成物には、保管、流通等の面で利便性が認められる。

【0083】

本明細書中、特に記載の無い限り、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製容器と記載する場合は、容器の構成材質としてポリエチレンテレフタレートを含んでいればよく、その割合は特に限定されない。例えば、容器の構成材質全体の質量に対し、ポリエチレンテレフタレートが１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは３０ｗ／ｗ％以上、特に好ましくは５０ｗ／ｗ％以上であるものを意味する。

【0084】

また、本実施形態に係る水性組成物を収容する容器は、紫外線遮断剤等の添加剤が添加又は塗布されていてもよく、例えば、ガラス又は合成樹脂等に紫外線遮断剤を添加した後に成型した容器、又は合成樹脂等をシート状に加工してから紫外線遮断剤をコーティングしその後に成型した容器、さらには、ガラス又は合成樹脂等を最終容器形状に成型した後に紫外線遮断剤をコーティングした容器等が挙げられる。また、紫外線遮断剤等の添加剤を添加又は塗布されたシート状合成樹脂を容器にシュリンク包装したものであってもよい。

【実施例】

【0085】

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

【0086】

［試験例１：光照射後の白濁に関する試験（１）］
下記表１に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。エデト酸ナトリウムはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物を表す。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアル（３４０〜３６５ｎｍの平均吸光度０．０４３）、又は１３ｍＬ容量ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート：３４０〜３６５ｎｍの平均吸光度０．２１８）製容器に５ｍＬずつ充填した。光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ ＬＴ−１２０ Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、室温の下、５０００ｌｘの光を約３、６時間連続照射し、水性組成物に対して積算照射量１．５万ｌｘ・ｈｒ、３万ｌｘ・ｈｒの光を曝光した。光照射前及び光照射後に、各組成物を２００μＬずつ９６ウェルプレートに添加し、６６０ｎｍにおける吸光度（ａｂｓ６６０ｎｍ）を測定し、下記式（Ｉ）に従い、白濁度を算出した。算出の結果を表１に併せて示す。
式（Ｉ）
白濁度＝（光照射後のａｂｓ６６０ｎｍ）−（光照射前のａｂｓ６６０ｎｍ）

【0087】

【表1】

【0088】

表１に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物は、光照射後に顕著な白濁を生じた（比較例１）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．０５ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、白濁が顕著に抑制された（実施例１）。さらに、プラノプロフェン、塩酸オロパタジンと共に、エデト酸ナトリウムを含有する水性組成物（実施例２）、ＰＥＴ製容器に収容された水性組成物（実施例３）においては、白濁が一層顕著に抑制された。

【0089】

［試験例２：光照射後の白濁に関する試験（２）］
下記表２に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアルに５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で曝光し、上記式（Ｉ）に従い、白濁度を算出した。算出の結果を表２に併せて示す。

【0090】

【表2】

【0091】

表２に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物は、光照射後に顕著な白濁を生じた（比較例２）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．１ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、白濁が顕著に抑制された（実施例４）。一方で、プラノプロフェンと共に、ｌ−メントールを含有する水性組成物においては白濁度が増加し悪化したにも拘わらず（比較例３）、プラノプロフェン、塩酸オロパタジンと共に、ｌ−メントールを含有する水性組成物においては、白濁が一層顕著に抑制された（実施例５）。

【0092】

［試験例３：光照射後の白濁に関する試験（３）］
下記表３に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアルに５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で曝光し、上記式（Ｉ）に従い、白濁度を算出した。算出の結果を表３に併せて示す。

【0093】

【表3】

【0094】

表３に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物は、ｐＨ８．０に調製した場合又はリン酸緩衝剤を用いた場合においても、光照射後に顕著な白濁を生じた（比較例４、５）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．１ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、白濁が顕著に抑制された（実施例６、７）。

【0095】

［試験例４：光照射後の残存率に関する試験（１）］
下記表４に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアルに５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で、水性組成物に対して積算照射量１．５万ｌｘ・ｈｒの光を曝光した。曝光後、ＨＰＬＣを用いて水性組成物におけるプラノプロフェンの含有量を定量し、下記式（ＩＩ）に従い、残存率を算出した。算出の結果を表４に併せて示す。
式（ＩＩ）
残存率（％）＝（光照射後のプラノプロフェン含有量）／（光照射前のプラノプロフェン含有量）×１００

【0096】

【表4】

【0097】

表４に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物では、光照射後にプラノプロフェンの残存率が低下し、曝光によるプラノプロフェンの分解が認められた（比較例６）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．０５ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、プラノプロフェンの残存率が向上し、水性組成物における光安定性を改善できることが確認された（実施例８、１１）。更に、プラノプロフェン、塩酸オロパタジンと共に、ｌ−メントール（実施例９、１２）、エデト酸ナトリウム（実施例１０）を含有する水性組成物においては、残存率が一層顕著に向上した。

【0098】

［試験例５：光照射後の残存率に関する試験（２）］
下記表５に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。ＢＨＴはジブチルヒドロキシトルエンを表す。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアル、又は１３ｍＬ容量ＰＥＴ製容器に５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で、水性組成物に対して積算照射量３．０万ｌｘ・ｈｒの光を曝光した後、試験例４と同じ方法で、上記式（ＩＩ）に従い、プラノプロフェンの残存率を算出した。算出の結果を表５に併せて示す。

【0099】

【表5】

【0100】

表５に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物では、光照射後にプラノプロフェンの残存率が低下し、曝光によるプラノプロフェンの分解が認められた（比較例７）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．０５ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、プラノプロフェンの残存率が向上し、水性組成物における光安定性を改善できることが確認された（実施例１３）。更に、プラノプロフェン、塩酸オロパタジンと共に、エデト酸ナトリウム（実施例１４）、ポリソルベート８０（実施例１５）、ＢＨＴ（実施例１６）、を含有する水性組成物、ＰＥＴ製容器に収容された水性組成物（実施例１７）においては、残存率が一層顕著に向上した。

【0101】

［試験例６：光照射後の残存率に関する試験（３）］
下記表６に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアルに５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で曝光した後、試験例４と同じ方法で、上記式（ＩＩ）に従い、プラノプロフェンの残存率を算出した。算出の結果を表６に併せて示す。

【0102】

【表6】

【0103】

表６に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物では、光照射後にプラノプロフェンの残存率が低下し、曝光によるプラノプロフェンの分解が認められた（比較例８）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．２ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、プラノプロフェンの残存率が向上し、水性組成物における光安定性を改善できることが確認された（実施例１８）。更に、プラノプロフェン、塩酸オロパタジンと共に、ｌ−メントールを含有する水性組成物においては、残存率が一層顕著に向上した（実施例１９）。

【0104】

［試験例７：光照射後の残存率に関する試験（４）］
下記表７に示す組成の水性組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。次いで、調製した水性組成物を１０ｍＬ容量透明ガラスバイアルに５ｍＬずつ充填した。試験例１と同じ方法で曝光した後、試験例４と同じ方法で、上記式（ＩＩ）に従い、プラノプロフェンの残存率を算出した。算出の結果を表７に併せて示す。

【0105】

【表7】

【0106】

表７に示す通り、プラノプロフェンを含有する水性組成物は、ｐＨ８．０に調製した場合又はリン酸緩衝剤を用いた場合においても、光照射後にプラノプロフェンの残存率が低下し、曝光によるプラノプロフェンの分解が認められた（比較例９、１０）。これに対して、プラノプロフェンと共に、０．１ｗ／ｖ％塩酸オロパタジンを含有する水性組成物においては、プラノプロフェンの残存率が向上し、水性組成物における光安定性を改善できることが確認された（実施例２０、２１）。

【0107】

［試験例８：経角膜上皮電気抵抗値ＴＥＲの測定試験］
下記表８の組成に従って培養培地中に各薬剤を調製し、各薬剤の角膜バリア機能を評価した。ヒト角膜上皮細胞株ＨＣＥ−Ｔ（理化学研究所バイオリソースセンター、Ｎｏ．ＲＣＢ２２８０）をＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標，２４ウェル，コーニング社製）のインサート内に１．０×１０^５細胞／ウェル（２００μＬ）で播種した（ｎ＝３）。リザーバー側のウェルに各薬剤６００μＬを入れ、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養した。培養後、ＭＩＬＬＩＣＥＬＬ（登録商標）−ＥＲＳ（ミリポア社製）を用いて、経角膜上皮電気抵抗値（ＴＥＲ）を測定し、式（１）に基づいて、上昇率を算出した。ＴＥＲ上昇率が高いほど、角膜上皮細胞間のバリアが強固になり、バリア機能が亢進したことを意味する。なお、式（１）において、コントロールとは、塩酸オロパタジンもプラノプロフェンも含んでいない培養培地を指す。
（式１） ＴＥＲ上昇率（％）＝［（各比較例又は実施例のＴＥＲ値）／（コントロールのＴＥＲ値）−１］×１００

【0108】

【表8】

【0109】

表８に示す通り、プラノプロフェン単独ではＴＥＲの低下を示したが、塩酸オロパタジンとプラノプロフェンを組み合わせることで、塩酸オロパタジン単独のＴＥＲ上昇率が増加しており、角膜上皮バリア機能が亢進していることが確認された。

【0110】

［製剤例］
表９及び表１０に記載の処方で、点眼剤(製剤例１−７,９−１１)、洗眼剤（製剤例８）が調製される。

【0111】

【表9】

【0112】

【表10】