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▶ ルンドベック ファーマシューティカルズ イタリー ソシエタ ペル アチオニの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6152088
(24)【登録日】2017年6月2日
(45)【発行日】2017年6月21日
(54)【発明の名称】アルガトロバン一水和物合成のためのプロセス中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 211/60 20060101AFI20170612BHJP
【ＦＩ】
C07D211/60
【請求項の数】37
【全頁数】39
(21)【出願番号】特願2014-503065(P2014-503065)
(86)(22)【出願日】2012年3月26日
(65)【公表番号】特表2014-510117(P2014-510117A)
(43)【公表日】2014年4月24日
(86)【国際出願番号】EP2012055331
(87)【国際公開番号】WO2012136504
(87)【国際公開日】20121011
【審査請求日】2015年3月17日
(31)【優先権主張番号】MI2011A000545
(32)【優先日】2011年4月4日
(33)【優先権主張国】IT
(73)【特許権者】
【識別番号】513249286
【氏名又は名称】ルンドベック ファーマシューティカルズ イタリー ソシエタ ペル アチオニ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】スティヴァネッロ、マリアーノ
(72)【発明者】
【氏名】フーバー、フロリアン アントン マルティン
(72)【発明者】
【氏名】リッチ、アントーニオ
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
特開２００１−２４７５５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭５６−１０４８６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭５６−０９２２１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭５６−０１５２６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許第０６４４０４１７（ＵＳ，Ｂ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法であって、
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化された「エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート」との混合物を、有機若しくは水性溶媒又はそれらの混合物に接触させ、続いて溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを選択的に沈殿及び単離するステップを含む、上記方法。
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化された「エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート」との混合物を、有機若しくは水性溶媒又はそれらの混合物に接触させ、続いて溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを選択的に沈殿及び単離するステップを含む、上記方法。
【請求項2】
ａ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、０℃と還流温度との間からなる温度において、アルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に接触させるステップと、
ｂ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの選択的な沈殿のステップと、
ｄ）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却するステップと、
ｅ）前記懸濁液をろ過するステップと、
ｆ）ステップｅ）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、請求項１に記載の、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法。
ｂ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの選択的な沈殿のステップと、
ｄ）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却するステップと、
ｅ）前記懸濁液をろ過するステップと、
ｆ）ステップｅ）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、請求項１に記載の、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法。
【請求項3】
前記ステップｂ）の後に、
ｃ）ステップｂ）において得られた懸濁液をエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップ、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
ｃ）ステップｂ）において得られた懸濁液をエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップ、
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記ろ過ステップｅの後に、エステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップ、
をさらに含む、請求項２又は３に記載の方法。
をさらに含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項5】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法であって、
１）ＨＣｌ複合化を行うために、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、ＨＣｌを含む、アルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に、０℃と還流温度との間からなる温度で接触させるステップと、
３）混合物を、１時間と４０時間との間からなる期間、０℃と還流温度との間からなる温度において保持するステップと、
５）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、それをろ過し、任意に、続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
６）ステップ５）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、上記方法。
１）ＨＣｌ複合化を行うために、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、ＨＣｌを含む、アルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に、０℃と還流温度との間からなる温度で接触させるステップと、
３）混合物を、１時間と４０時間との間からなる期間、０℃と還流温度との間からなる温度において保持するステップと、
５）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、それをろ過し、任意に、続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
６）ステップ５）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、上記方法。
【請求項6】
前記ステップ１）の後に、
２）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを用いて、前記ＨＣｌ複合化を誘起するステップ、
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
２）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを用いて、前記ＨＣｌ複合化を誘起するステップ、
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記ステップ３）の後に
４）３）において得られた懸濁液を、エステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップ、
をさらに含む、請求項５又は６に記載の方法。
４）３）において得られた懸濁液を、エステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップ、
をさらに含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項8】
前記エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物が４０％未満である水含有量を有してもよい、請求項５記載の方法。
【請求項9】
前記アルコールが、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールの中から選択され、前記エステルが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルの中から選択される酢酸アルキルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記アルコールが、エタノールであり、前記エステルが、酢酸イソプロピルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ステップａ）、１）及び４）における前記有機溶媒又は溶媒混合物が、５／１と２５／１との間からなる溶媒容量／混合物重量［ｍｌ／ｇ］の比にある、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ステップａ）、１）及び４）における前記有機溶媒又は溶媒混合物が、１０／１と１５／１との間からなる溶媒容量／混合物重量［ｍｌ／ｇ］の比にある、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ステップ１）における前記ＨＣｌが、１当量と４当量の間からなる量のＨＣｌを用いて、ガス状のＨＣｌとしてバブリングにより、又は溶媒中のＨＣｌ溶液として添加される、請求項５記載の方法。
【請求項14】
前記ステップ１）における前記ＨＣｌが、約３当量からなる量のＨＣｌを用いて、ガス状のＨＣｌとしてバブリングにより、又は溶媒中のＨＣｌ溶液として添加される、請求項５記載の方法。
【請求項15】
前記エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物が、
ａ）２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン ＣＤＭＴを有機溶媒に溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた溶液の温度を、−２０℃と＋２５℃との間からなる温度に調節するステップと。
ｃ）Ｎ−メチルモルフォリン ＮＭＭを添加するステップであり、前記添加操作が、混合物を−１０℃と＋２５℃との間からなる温度に保持しながら行われ、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、前記混合物を反応させる、上記ステップと、
ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン、及び任意に有機溶媒を添加し、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｅ）ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル若しくはその塩酸塩、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが富化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物、又は純粋なエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを添加し、２時間と２０時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｆ）任意に、沈殿をろ過し、続いて１回又は複数回、有機溶媒によるパネル洗浄操作を行うステップと、
ｇ）続いて、水溶液によって有機溶液を洗浄するステップと、
ｈ）任意に、有機相の一部又は全部を大気圧又は減圧下での蒸留により濃縮するステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項５に記載の方法。
ａ）２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン ＣＤＭＴを有機溶媒に溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた溶液の温度を、−２０℃と＋２５℃との間からなる温度に調節するステップと。
ｃ）Ｎ−メチルモルフォリン ＮＭＭを添加するステップであり、前記添加操作が、混合物を−１０℃と＋２５℃との間からなる温度に保持しながら行われ、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、前記混合物を反応させる、上記ステップと、
ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン、及び任意に有機溶媒を添加し、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｅ）ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル若しくはその塩酸塩、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが富化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物、又は純粋なエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを添加し、２時間と２０時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｆ）任意に、沈殿をろ過し、続いて１回又は複数回、有機溶媒によるパネル洗浄操作を行うステップと、
ｇ）続いて、水溶液によって有機溶液を洗浄するステップと、
ｈ）任意に、有機相の一部又は全部を大気圧又は減圧下での蒸留により濃縮するステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項16】
前記有機溶媒が、５／１と２５／１との間からなるＣＤＭＴに対する溶媒容量／重量［ｍｌ／ｇ］の比において用いられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記有機溶媒が、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリルの中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルの中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンが、０．８と１．３との間からなるエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比において用いられ、ＣＤＭＴ及びＮＭＭのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比が、０．８と３との間からなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
用語「純粋な」が、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとエチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの間の比が９７／３以上であることを指すために用いられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項21】
ステップｇ）において行われる前記水溶液による洗浄において、水が用いられ、又は塩基性水溶液、酸性水溶液及び／若しくは飽和塩類水溶液が用いられ、前記塩基性水溶液が５％炭酸水素ナトリウムであり、前記酸性水溶液が５％酒石酸若しくはクエン酸溶液、又は希塩酸溶液の中から選択され、前記飽和塩類水溶液が塩化ナトリウム飽和水である、請求項１５に記載の方法。
【請求項22】
前記エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの塩酸塩が、
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＨＣｌを添加するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度にて加熱し、前記温度を３時間と２４時間との間からなる期間維持するステップと、
Ｃ’）任意に、前記混合物をろ過し、有機溶媒によりパネルを洗浄し、洗浄溶液を最初のろ液と再合体するステップと、
Ｄ）ステップＣ）において得られた混合物、又はステップＣ’）において得られた再合体ろ液を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ）任意に、ステップＥ）において得られた前記混合物をろ過し、塩酸塩を得るステップと、
Ｆ’）代わりに、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを塩基として得る目的にて、ステップＥ）において得られた前記混合物を、約０℃と約３０℃との間からなる温度にて恒温化し、その後塩基性水溶液により処理して、２相溶液を得、これを、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１５に記載の方法。
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＨＣｌを添加するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度にて加熱し、前記温度を３時間と２４時間との間からなる期間維持するステップと、
Ｃ’）任意に、前記混合物をろ過し、有機溶媒によりパネルを洗浄し、洗浄溶液を最初のろ液と再合体するステップと、
Ｄ）ステップＣ）において得られた混合物、又はステップＣ’）において得られた再合体ろ液を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ）任意に、ステップＥ）において得られた前記混合物をろ過し、塩酸塩を得るステップと、
Ｆ’）代わりに、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを塩基として得る目的にて、ステップＥ）において得られた前記混合物を、約０℃と約３０℃との間からなる温度にて恒温化し、その後塩基性水溶液により処理して、２相溶液を得、これを、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１５に記載の方法。
【請求項23】
前記ＨＣｌが、１〜３当量のＨＣｌを用い、ＨＣｌのエタノール溶液又はバブリングによりガス状ＨＣｌとして添加される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが、
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＳＯＣｌ２を添加し、０℃と３０℃との間からなる温度に保持するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度にて加熱し、前記温度を２時間と２４時間との間からなる期間維持するステップと、
Ｄ）前記混合物を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ’）約０℃と約３０℃との間からなる温度に調節し、続いてこれを塩基性水溶液により処理して２相溶液を得、この２相溶液を、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１５に記載の方法。
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＳＯＣｌ２を添加し、０℃と３０℃との間からなる温度に保持するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度にて加熱し、前記温度を２時間と２４時間との間からなる期間維持するステップと、
Ｄ）前記混合物を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ’）約０℃と約３０℃との間からなる温度に調節し、続いてこれを塩基性水溶液により処理して２相溶液を得、この２相溶液を、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１５に記載の方法。
【請求項25】
前記ステップＢ）において、前記ステップＡ）準備された塩酸塩に対して０．５〜０．９当量のＳＯＣｌ２を用いてＳＯＣｌ２を添加する、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記ステップＡ）において、前記有機極性溶媒が、「無水エタノール」又は「メタノール若しくはその他のアルコールを含まない変性エタノール」である、請求項２２又は２４に記載の方法。
【請求項27】
ステップＡ）における前記有機溶媒が、約１／１と約１０／１との間からなる、前記ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩に対する容量／重量の比において用いられる、請求項２２又は２４に記載の方法。
【請求項28】
ステップＤ）、Ｅ）、Ｆ）、Ｆ’）、Ｇ’）及びＨ’）における前記有機溶媒が、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリル、芳香族炭化水素及びケトンの中から選択される、請求項２２又は２４に記載の方法。
【請求項29】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メチルエチルケトンの中から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを精製する方法であって、
１）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
２）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は以上回フィルタの洗浄を行うステップと、
３）ステップ２）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと
を含む、上記方法。
１）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
２）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は以上回フィルタの洗浄を行うステップと、
３）ステップ２）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと
を含む、上記方法。
【請求項31】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを精製する方法であって、
前記ステップｅ）、ｆ）、５）又は６）の後に得られた前記化合物を、
７）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
８）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
９）ステップ８）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間からなる温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと、
によって精製するステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の、上記方法。
前記ステップｅ）、ｆ）、５）又は６）の後に得られた前記化合物を、
７）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
８）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
９）ステップ８）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間からなる温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと、
によって精製するステップを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の、上記方法。
【請求項32】
前記アルコール／エステル混合物が、無水エタノール及び酢酸エチルからなり、１：１比にある、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項33】
前記洗浄を行うステップが、酢酸エチルを用いて２回、繰り返される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項34】
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物を得る方法であって、前記アルコールがエタノールであり、前記湿潤状態の固体生成物を、４０℃と５０℃との間の温度に、４時間と２４時間との間からなる期間さらすことにより、これを乾燥するステップを含む、請求項２〜５、３０及び３１のいずれか一項に記載の、上記方法。
【請求項35】
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩を得る方法であって、前記湿潤状態の固体生成物を、７５℃と１００℃との間の温度に、４時間と２４時間との間からなる期間さらすことにより、これを乾燥するステップを含む、請求項２〜５、３０及び３１のいずれか一項に記載の、上記方法。
【請求項36】
ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート溶媒和物からエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩を得る方法であって、前記化合物を、７５℃と１００℃との間の温度に、４時間と４８時間との間からなる期間さらすステップを含む、上記方法。
【請求項37】
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物からエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（３）を得る方法であって、前記化合物を、７５℃と１００℃との間からなる温度に、４時間と４８時間との間からなる期間さらすステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の目的は、アルガトロバン一水和物の合成のための重要な中間体である、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの合成方法である。
【背景技術】
【0002】
アルガトロバン一水和物は、それが直接的且つ可逆的に、トロンビン又はその生成を阻害するとの点において、抗凝血活性を有するＬ−アルギニンの合成誘導体である。
【0003】
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸から出発するアルガトロバン一水和物の製造が、ＷＯ２００９１２４９０６に記載される。
【0004】
ＥＰ０００８７４６は、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸から出発してアルガトロバンを得る方法を記載するが、その中で、ペプチドカップリングはクロロギ酸イソブチルとの混合無水物の生成を通じてなされる。
【0005】
また、ＥＰ０８２３４３０は、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸から出発してアルガトロバンを得る方法を記載し、ペプチドカップリングは塩化ホスホリルの存在下で行う。
【0006】
Ｎ−ニトロ−アルギニンから出発する１−［ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（３−メチル−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸の取得がＵＳ４２０１８６３に記載された。ＵＳ４２０１８６３では、Ｂｏｃ酸無水物などの保護されたＮ−ニトロアルギニンを、混合無水物が得られるようにクロロギ酸イソブチルと反応させ、その後、該混合無水物を４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルと反応させて、ジアステレオ異性体の混合物としての、２−ピペリジンカルボン酸１−［２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチル−エチルエステル塩酸塩を得る。
【0007】
上述の合成プロセスにおいて用いられるこのピペコリン中間体の分割が特開平２−２１２４７３に示され、その中で、ラセミのエチル４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのＬ−酒石酸とのジアステレオマの塩を形成するように、非プロトン性極性溶媒又はアルコールと混合した同溶媒中でＬ−酒石酸と接触させられ、該ジアステレオマの塩が、沈殿及び精製に供される。Ｌ−酒石酸の除去により所望の化合物が得られる。特開平２−２１２４７３に記載されるような分割操作に従うと、単離される生成物の純度は極端に変化しやすく、このプロセスは、収率が低いことが明らかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従って、迅速な手法で、コストを低減し、高い収率を有し及びピペコリン中間体の分割を排除可能であり、並びに、場合により、例えばクロロギ酸アルキルのような高い毒性を有する物質を制限又は排除しつつ、アルガトロバンの合成に関する前述のプロセスに必須な、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート中間体の取得をもたらす合成プロセスに対するニーズが、強く起きている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、アルガトロバンの合成において、進歩した中間体として用いるための、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートをジアステレオ選択的に得るための方法を述べる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明は、目的物と同一のエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１）と、そのジアステレオ異性体であるエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（２）との混合物から出発する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１）の高収率での取得について述べる。
【0011】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１）の取得は、選択的な沈殿及びその単離を確実にすることを通して実施される。
【0012】
「ＨＣｌと複合化された」との表記は、１ｍｏｌ／ｍｏｌと２ｍｏｌ／ｍｏｌとの間からなるＨＣｌ含有量を有する化合物を指すために用い、「二塩酸塩」との用語は、１２％と１６％との間からなる塩化物含有量（重量／重量）を有する化合物を指すために用い、用語「溶媒和物」は、少なくとも０．５ｍｏｌ／ｍｏｌの有機溶媒又は水の含有量を有する化合物を指すために用いる。「溶媒に接触させる」との表記は、液体であっても固体であってもよい化合物の、示した溶媒を用いた処理を指すために用いる。或いは、前記と同じ化合物が前記と同じ溶媒から生成されてもよい。
【0013】
特に、本発明は、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１）と、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（２）との、２種のジアステレオ異性体の混合物から出発する、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（３）化合物、及びエタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４）を得る方法を述べる。【化1】
【0014】
前記ジアステレオ異性体の混合物は、２−アミノ基が、ペプチド化学において用いられる保護基によって適切に保護されていてよい類縁化合物から得ることができる。【化2】
【0015】
好ましい実施形態において、前記保護は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）の生成によって得られ、従って、初めの混合物は、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）及びエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）により構成される。
【0016】
２種のジアステレオ異性体５及び６は、ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル塩基若しくは塩酸塩（７、８）、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）が富化された、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１０）との混合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンとペプチドカップリングすることにより得られる。ペプチドカップリングは非常に高い収率及び化学純度にて行われる。
【化3】
【0017】
更に、前記フリーの塩基としてのラセミエステル（７）又は塩酸塩としてのラセミエステル（８）の合成について述べられる。
【0018】
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの精製は、本発明の更なる目的を形成する。
【0019】
湿潤状態の生成物から出発し、それを通して、その溶媒和された又は溶媒和されていない形態が得られる乾燥プロセスは、本発明の更なる目的を形成する。
【0020】
（溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１）の脱保護及び単離）前述の化合物（１）の単離は、
ａ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、０℃と還流温度との間からなる、好ましくは２０℃と５５℃との間の温度において、好ましくはアルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に接触させるステップと、
ｂ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの選択的な沈殿のステップと、
ｃ）任意に、ステップｂ）において得られた懸濁液をエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、任意に、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
ｄ）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却するステップと、
ｅ）前記懸濁液をろ過し、任意に、続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
ｆ）ステップｅ）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと
を含むプロセスに従って実施される。
【0021】
次に、ステップａ）における２種のジアステレオ異性体の塩の混合物は、１）エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物を、ＨＣｌを含む、好ましくはアルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒中で、０℃と還流温度との間、好ましくは１０℃と３０℃との間からなる温度にさらすステップと、
２）任意に、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートによって、前記溶液の反応を誘起するステップと、
３）混合物を、１時間と４０時間との間からなる、好ましくは３時間と２０時間との間からなる期間、０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは２０℃と５５℃との間からなる温度に、更により好ましくは、３時間と６時間との間からなる期間、４０℃と５０℃との間からなる温度に保持するステップと、を含むプロセスであって、
前記エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物が、好ましくは水含有量が４０％（重量／重量）未満である水を含んでもよい上記プロセスによって得られる。前記プロセスのステップａ）又は１）において、前記有機溶媒及び前記混合物は、５／１と２５／１との間からなる溶媒容量／混合物重量の比、好ましくは１０／１と１５／１との間からなる比において用いられる。前記アルコールは、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールの中から選択され、好ましくはエタノールである。前記エステルは、好ましくは酢酸アルキルであり、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルの中から選択され、好ましくは酢酸イソプロピルである。ステップ１）において、１当量と４当量の間、好ましくは２当量と３当量の間、更により好ましくは約３当量からなる量のＨＣｌが用いられる。このようにして得られた生成物は、５％未満又は２％未満又は０．５％未満の、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する。
【0022】
（精製）非常に低い（１１）ジアステレオ異性体の含有量を有する、又は実質的にこれを含有しない生成物を得ることを目的として、精製が行われてもよい。そのような精製プロセスは、
１）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは４０℃と５５℃との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる、好ましくは１時間と２時間との間の期間加熱するステップと、
２）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
３）ステップ２）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと
を含む。
【0023】
精製ステップ１）において用いられる前記アルコール／エステル混合物は、好ましくは無水エタノール及び酢酸エチル、好ましくは１：１の比、から構成される。前記ステップ２）において、前記洗浄は、好ましくは酢酸エチルを用いて２回繰り返される。
【0024】
（乾燥）脱保護及び結晶化プロセスから、又はその精製から得られた湿潤状態の生成物は、典型的には二塩酸塩化合物の溶媒和物である。比較的低温で乾燥することにより、溶媒和物が保持され得る。単離において、エタノールなどのアルコールを用いることにより、エタノール溶媒和物を得ることができる。そのような溶媒和物を、４０℃と５０℃との間からなる温度、好ましくは４５℃にさらすことにより、１１％と１５％との間からなる、好ましくは１３．５％と１４．５％との間からなる塩化物含有量（重量／重量）、及び少なくとも０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ、より好ましくは０．７ｍｏｌ／ｍｏｌと１ｍｏｌ／ｍｏｌとの間からなるエタノール含有量を有する、エタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩化合物（４）を得ることができる。エタノール含有量は、典型的にはＮＭＲを通じて分析される。
【0025】
脱保護及び結晶化プロセスから、又はその精製から得られた湿潤状態の生成物を、より高温において、例えば７５℃と１００℃との間からなる温度において、乾燥することにより、これから溶媒を除去することができ、１２％と１６％との間からなる塩化物含有量（重量／重量）を有するエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩化合物（３）が得られる。好ましくは、乾燥は、減圧下で４時間と４８時間との間からなる期間、好ましくは約１５時間行われる。得られた化合物３は、ＮＭＲにより分析され、エタノールに帰属される検出可能なシグナルを有さない。
【0026】
そのような化合物３はまた、乾燥した溶媒和物化合物を転換することから、例えば化合物４から、同様な乾燥条件を適用して、例えば７５℃と１００℃の間からなる温度において運転を行って、得ることができる。
【0027】
（ペプチドカップリング）脱保護プロセスに用いられる５及び６を含む混合物は、ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル（７）若しくはその塩酸塩（８）から、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）が富化された、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１０）との混合物から出発する、ペプチドカップリングを通して得られる。前記ペプチドカップリングは、
ａ）２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を有機溶媒に溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた溶液の温度を、−２０℃と＋２５℃との間からなる、好ましくは−１０℃と＋１０℃との間の温度に調節するステップと。
ｃ）Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）を添加するステップであり、前記添加操作が、混合物を−１０℃と＋２５℃との間からなる温度に保持しながら行われ、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる、好ましくは１時間と２時間の間からなる期間、前記混合物を反応させる、上記ステップと、
ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン、及び任意に有機溶媒を添加し、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、好ましくは約１時間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｅ）ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル（７）若しくはその塩酸塩８、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）が富化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（１０）との混合物、又は純粋なエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを添加し、２時間と２０時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度、好ましくは２０℃において、混合物を反応させるステップと、
ｆ）任意に、沈殿をろ過し、続いて１回又は複数回、有機溶媒によるパネル洗浄操作を行うステップと、
ｇ）続いて、水溶液によって有機溶液を洗浄するステップと、
ｈ）任意に、有機相の一部又は全部を大気圧又は減圧下での蒸留により濃縮するステップと
を含むプロセスに従って行われる。
【0028】
これにより、９５％と９９％との間からなるＨＰＬＣ純度を有し、そのまま脱保護プロセスに用いることができる５／６混合物を得ることができる。前記ステップａ）において、前記有機溶媒は、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリルの中から選択され、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルである。前記溶媒は、５／１と２５／１との間からなるＣＤＭＴに対する溶媒容量／重量の比、好ましくは１０／１と１５／１との間からなる比において用いられる。
【0029】
前記ペプチドカップリングのステップｄ）において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンは、０．８と１．３との間からなるエチルｔｒａｎｓ−（＋）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比において用いられる。ＣＤＭＴ及びＮＭＭのエチルｔｒａｎｓ−（＋）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比は、０．８と３との間からなる。前記ステップｅ）において、約１モル当量のエステルが添加される。エステルは、ラセミの、又は富化された又は純粋なエステルとして用いられる。純粋なエステルとの用語は、９／１０の比が９７／３以上であることを指すために用いられる。ステップｇ）においては、前述の洗浄において水が用いられ、又は塩基性水溶液、酸性水溶液及び飽和塩類水溶液が用いられ、前記塩基性水溶液は好ましくは５％炭酸水素ナトリウムであり、酸性水溶液は、５％酒石酸若しくはクエン酸溶液又は希塩酸溶液の中から選択され、前記飽和塩類水溶液は、好ましくは塩化ナトリウムが飽和した水である。
【0030】
（ラセミエステル塩基７及び／又は塩酸塩８の合成）上述のペプチドカップリングプロセスにおいて用いられる、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩基及び／又は塩酸塩（７、８）の合成方法は、
Ａ）例えば特開２００３−１６０５６０に記載される合成プロセスから入手可能であるｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）を、有機極性溶媒を用いた溶液として準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）Ａ）において得られた溶液に対してＨＣｌを添加するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは７０℃にて加熱し、前記温度を３時間と２４時間との間からなる期間、好ましくは５〜７時間維持するステップと、
Ｃ’）任意に、前記混合物をろ過し、有機溶媒によりパネルを洗浄し、洗浄溶液を最初のろ液と再合体するステップと、
Ｄ）ステップＣ）において得られた混合物、又はステップＣ’）において得られた再合体ろ液を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）前記残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ）任意に、ステップＥ）において得られた前記混合物をろ過し、塩酸塩８を得るステップと、
Ｆ’）代わりに、塩基７を得る目的にて、ステップＥ）において得られた前記混合物を、約０℃と約３０℃との間からなる温度にて恒温化し、その後塩基性水溶液により処理して、２相溶液を得、これを、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物（７）を得るステップと
を含む。
【0031】
８及び７に関するＧＣ純度は、典型的には９９．０％を超える。モル収率は、典型的には９０％と９５％との間からなる。
【0032】
前記ステップＡ）において、前記有機極性溶媒は、好ましくは無水エタノール又はメタノール若しくは他のアルコールを含まない変性エタノールである。前記有機溶媒は、約１／１と約１０／１との間、好ましくは５／１からなる、ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）に対する容量／重量の比において用いられる。前記ステップＢ）において、ＨＣｌは、エタノール中のＨＣｌ溶液として、又は更なる実施形態において、ガス状のＨＣｌとしてバブリングにより、１〜３当量、好ましくは約２当量のＨＣｌを用いて添加される。前記ステップＤ）、Ｅ）、Ｆ）、Ｆ’）、Ｇ’）及びＨ’）において、有機溶媒は、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリル、芳香族炭化水素及びケトンの中から選択され、好ましくは前記有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メチルエチルケトンの中から選択される。
【0033】
別な実施形態において、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）の合成方法は、Ａ）ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）を、有機極性溶媒を用いた溶液として準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＳＯＣｌ２を添加し、０℃と３０℃との間からなる温度に保持するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは還流温度にて加熱し、前記温度を２時間と２４時間との間からなる期間、好ましくは２〜４時間維持するステップと、
Ｄ）前記混合物を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）前記残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ’）約０℃と約３０℃との間からなる温度に調節し、続いてこれを塩基性水溶液により処理して２相溶液を得、この２相溶液を、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）Ｇ’）において得られた前記有機相及び２つ以上の有機相を、減圧下又は大気圧下での蒸留によって濃縮し、典型的には９９．０％を超えるＧＣ純度を有するエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物（７）を得るステップと
を含む。モル収率は、典型的には９０％と９５％との間からなる。
【0034】
前記ステップＡ）において、前記有機極性溶媒は、エタノール、好ましくは無水エタノール又は、メタノール若しくは他のアルコールを含まない変性エタノールの中から選択される。前記エタノールは、約１／１と約１０／１との間、好ましくは５／１からなる、ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）に対する容量／重量の比において用いられる。前記ステップＢ）において、ＳＯＣｌ２は、０．５〜０．９当量、好ましくは約０．７当量のＳＯＣｌ２を用いて添加される。前記ステップＤ）、Ｅ）、Ｆ’）、Ｇ’）及びＨ’）において、有機溶媒は、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリル、芳香族炭化水素及びケトンの中から選択され、好ましくは前記有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メチルエチルケトンの中から選択される。
【0035】
上述したようにして得られたラセミのエステル８／７から出発して、９９％を超える、２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物が得られる。ラセミのエステル８／７からのモル収率は、約３０〜４５％である。
【0036】
富化された又は純粋なエステルから出発して、ペプチドカップリング、脱保護、及び溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物の単離を進めることを決定した場合、前記富化された又は純粋なエステル（９）は、好ましくは以下の方法によって得られる。この方法は、ｉ）エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）を、好ましくはアセトン及び無水エタノールである有機溶媒の混合物中で酒石酸と反応させ、３０℃と５０℃との間、好ましくは約４０℃からなる温度において、１５分と６０分との間からなる期間、好ましくは約３０分間加熱し、次にこれを約２０℃にて冷却するステップと、
ｉｉ）エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）を、好ましくはアセトン及び無水エタノールである有機溶媒の混合物中に懸濁させ、少なくとも１時間撹拌することによって別途に調製した誘起剤を、アセトン／無水エタノール混合物と共に、ｉ）における混合物に対して添加するステップと、
ｉｉｉ）約２０℃にて約５時間後に、ステップｉｉ）において得られた懸濁液をろ過し、アセトンで１回又は複数回洗浄して、乾燥後に、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）とのジアステレオ異性体の塩の混合物であって、１３が富化された上記混合物を得るステップと、
ｉｉｉ’）代わりに、純粋なジアステレオ異性体の塩を得ることを目的として、富化されたジアステレオ異性体の塩をアセトン／無水エタノール混合物と共に、約６０℃にて約３０分間懸濁し、懸濁液を３５℃にて冷却し、ろ過し、アセトンにて１回又は複数回洗浄して、乾燥後に、純粋なエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）であるジアステレオ異性体の塩を得るステップと、
ｉｖ）好ましくは酢酸エチルである有機溶媒及び水を、ステップｉｉｉ）において得られた富化された化合物１３又はステップｉｉｉ’）において得られた純粋な化合物に対して添加するステップと、
ｖ）約１５℃にて冷却した後、塩基性水溶液を約５分間かけて添加し、得られた２相溶液を、約１時間、約２０℃にて撹拌下に置くステップと、
ｖｉ）相を分離後、水相を再度抽出し、２つの有機相を減圧下での蒸留によって濃縮して、富化された又は純粋なエステルを、フリーの塩基として得るステップと、
を含む。
【0037】
述べた方法は、富化されたエステルに関しては約８７／１３であり、又は純粋なエステルに関しては９７／３以上である、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（９）／エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（１０）の比を有する生成物をもたらす。
【0038】
８４／１５と８７／１３との間からなる比にある富化されたエステル９／１０から出発して、ペプチドカップリング、脱保護、及び溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物の単離を進めると、２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ純度は９９．５％を超え、好ましくないジアステレオ異性体１１の含有量は１．５％未満となる。富化されたエステル９／１０から出発するモル収率は、６５〜９０％である。
【0039】
純粋なエステルとの用語が、９／１０の比が約９７／３以上であることを指すために用いられ、この純粋なエステルから出発して、ペプチドカップリング、脱保護、及び溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物の単離を進めると、２種のジアステレオ異性体４及び１１の合計としてのＨＰＬＣ純度は９９．５％を超え、好ましくないジアステレオ異性体１１の含有量は０．２％未満となる。純粋なエステル９／１０（比が約９７／３に等しい。）から出発するモル収率は、６５〜９０％である。
【0040】
本発明において述べられるプロセスは、ラセミエステル７を用いることが可能であり、短工程であって直接的な中間体４又は３の合成をもたらし、公知技術対比で顕著な利点を提供する。特に、純粋なエステルを得るための、エステル７又は４−メチルピペコリン酸１２の分割が不要である。例えばクロマトグラフィーを介するエステルの精製、又はそのエナンチオ選択的合成すら不要である。このように、この直接的なプロセスは、分割を含むプロセス対比で倍の収率を有して、従来技術の顕著な進歩を示し、それ故、プロセスの生産性向上をもたらす。
【0041】
更に、エステル化、カップリング及び脱保護のステップにおいて用いる有機溶媒が同一であってよく、それ故、溶媒を除去する必要が回避される。
【0042】
本発明において述べられるプロセスは、有毒な溶媒の使用を回避し、例として、エステル化プロセスにおいて、従来技術に示されるものに反して、塩化チオニルの使用が回避され得る。更に、カップリングプロセスにおいて、従来技術で用いられるクロロギ酸イソブチル−環状の副生物の生成をもたらし、より低温（約−２０℃）での運転を必要とする毒性物質−を使用しない。逆に、ＣＤＭＴは容易に入手可能であり、低毒性であることが明らかであり、また、約１５〜２０℃の温度での運転が可能である。
【0043】
ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートは、多数の溶媒の存在下で、ゴム状物を生成する傾向にある。本明細書に述べた溶媒の混合物では、それとは異なり、ろ過を通じて容易に単離される結晶性の固体を得ることができる。更に、用いられる溶媒の比率により、驚くべきことに、母液中の不要なジアステレオ異性体１１を殆ど完全になくすことが可能となる。ジアステレオ異性体１１のＨＰＬＣ面積における含有量は、５％未満、典型的には２％未満の水準に維持される。更に、このようにして得られた生成物４は、従来示された水準とは対照的に、ジアステレオ異性体１１を除いて、不純物を有しないか、殆ど不純物フリーである。
【0044】
単離された化合物４は、二塩酸塩エタノール溶媒和物である。同化合物は、一塩酸塩との対比で、エタノール中への溶解性が大幅に低く、それ故、単離混合物中において、大過剰のエタノールを用いることができる。
【0045】
更に、１３／１４の最低純度（８５／１５と等しい）を有する１３の懸濁液を調製し、同懸濁液を分割用溶液に添加する前に、少なくとも１時間待つことによって誘起剤を別途に活性化し、そのことによって、驚くべき利点（再現性の点までも）が見られたとするならば、富化された又は純粋なエステル９を得るために提案されるこの方法は、反応誘起ステップにおいて、従来技術に述べられるものとの対比において最適化されている。また、提示される、約２０℃であるプロセス温度は、従来技術に述べられる３〜１０℃との対比において、不要な塩１４の沈殿の前であっても、所望の十分に純粋なジアステレオ異性体の塩１３の単離を可能にし、これにより、１３が約８５〜８７％に富化された生成物を、約２８〜３０％のモル収率で得ることが可能となる。
【0046】
以下の例は、純粋に例として提示されるものであり、それが如何なる形であれ、本発明に関して、限定するものと解釈されるべきものではない。
【実施例】
【0047】
（例１） ： ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）の合成１Ａ： ４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（１５）の合成
反応器中に１２６ｇの氷酢酸及び１８６ｍｌの水を仕込み、この溶液を０〜１０℃にて冷却し、その温度を約２時間維持し、２００ｇの４−メチルピペリジンを添加する。反応混合物を２０℃にて加熱し、得られた溶液を、予め０℃にて冷却した３０００ｍｌの次亜塩素酸ナトリウム水溶液１５Ｖにゆっくりと（少なくとも１時間）添加する。このようにして得られた混合物を、１時間、０〜１０℃にて撹拌下に置き、次に２０℃とし、１６００ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出し、引き続いて更に５００ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出する。その後、この有機相に、３８０ｍｌのナトリウムメチレート３０％メタノール溶液を０〜１０℃にてゆっくりと（１〜４時間）添加する。その後、得られた懸濁液を２０℃とし、その温度に一晩保持する。５００ｍｌの水を添加し、相を分離する。引き続き、有機相を４００ｍｌの１０％ＮａＯＨを用いて洗浄し、次のステップのために室温にて保存する。
【0048】
約９％の生成物を含む２０１８ｇの溶液に対して、推定される収量は約１８２ｇの４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンであり、９４％モル収率に相当する。
【0049】
１Ｂ： ４−メチルピペリジン−２−カルボニトリル（１６）の合成ガラス製フラスコ中に、２０００ｇのステップ１Ａから得られた４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジンのジクロロメタン溶液（１８０ｇに等しい）及び３６０ｍｌの水を仕込む。このようにして得られた混合物をＴ＜１０℃にて冷却し、この温度において、１７５ｍｌの３７％ＨＣｌを、１時間かけて滴下により添加する。得られた混合物を、撹拌下に０〜１０℃にて３０分間保持し、その後２相を分離し、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン塩酸塩を含む水相を後に続くプロセスの一部のために保存する。同時に、別なガラス製反応器中に、１３０ｇのシアン化ナトリウム（１．４当量）、５４０ｍｌの水及び９００ｍｌのジクロロメタンを仕込む。得られた混合物を０℃にて冷却し、前に得た４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン塩酸塩の水溶液をこの温度にて約４時間の期間をかけて徐々に滴下する。添加操作が完了したところで、全体を２０℃とし、一晩撹拌下に保持する。有機相を分離し、その後５００ｍｌの５％ＮａＯＨを用いて洗浄し、引き続き５００ｍｌの水を用いて２回洗浄し、最後に減圧下で残渣まで濃縮する。
【0050】
１８４ｇの４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルが、赤味がかった油状残渣として、推定収率７４％にて得られる。
【0051】
１Ｃ： ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１２）の合成反応器中に、１６０ｇのステップ１Ｂにおいて得た４−メチルピペリジン−２−カルボニトリルを仕込む。これに、温度を２０℃より低く保ちながら、４８０ｍｌの３７％ＨＣｌを撹拌下に添加した。このようにして得た混合物を６０℃とし、この温度に一晩保ち、その後０℃にて冷却し、その温度に３．５時間保持する。沈殿をろ過し、５０ｍｌのアセトンを用いてパネル（panel）を洗浄し、その後結晶性の固体をオーブン中、減圧下、５０℃にて乾燥する。
【0052】
１４５ｇのｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩が得られる。収率７０％。
【0053】
（例２） ： エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩基及び塩酸塩の合成２Ａ： 方法１（エタノール／ＨＣｌ）によるエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）の合成
反応器中に、４６４ｇの１００％酸塩酸塩に相当する、８００ｇの、塩化アンモニウムを含むｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び８５０ｍｌの無水エタノールを仕込む。得られた溶液を２０℃の恒温とし、この温度にて、１，３４３ｇの１４．２％ＨＣｌエタノール溶液を添加した。全体を７０℃とし、その温度にて６時間保持し、その後２０℃とし、一晩撹拌下に置いた。混合物を減圧下の蒸留により濃縮し、その後４６５ｍｌの酢酸エチルにて３回回収し、減圧下で濃縮する。油状の残渣を２，３２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、溶液を１０〜２０℃にて冷却し、その後１，４００ｍｌの水中、４１８ｇの炭酸カリウム溶液により処理する。得られた２相溶液を、９０分間、２０℃にて撹拌下に置き、その後相を分離し、水相を９００ｍｌの酢酸エチルを用いて再度抽出し、２つの有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、合計４１３ｇ（滴定濃度からの計算で４０３．４ｇ）の、平均ＧＣ純度９９．３％のエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る。モル収率：９１％。
【0054】
２Ｂ： 方法２（ＳＯＣｌ２）によるエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）の合成反応器中に、５０ｇの１００％酸塩酸塩に相当する、８６ｇの、塩化アンモニウムを含むｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び２５０ｍｌの無水エタノールを仕込む。得られた溶液を０〜１０℃の恒温とし、この温度にて、１５ｍｌのＳＯＣｌ２（０．７当量）を添加する。全体を還流するまで徐々に加熱し、その温度にて３時間保持し、その後２０℃とし、一晩撹拌下に置く。混合物を減圧下の蒸留により濃縮し、その後５０ｍｌの酢酸エチルにて３回回収し、減圧下で濃縮する。油状の残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、溶液を０〜１０℃にて冷却し、１５０ｍｌの水中、４５ｇの炭酸カリウム溶液により処理する。得られた２相溶液を、１時間、２０℃にて撹拌下に置き、その後相を分離し、水相を１００ｍｌの酢酸エチルを用いて再度抽出し、２つの有機相を個別に減圧下での蒸留により濃縮して、それぞれ４７ｇ及び３．５ｇ、合計５０．５ｇ（滴定濃度からの計算で４３．７ｇ）に等しい、平均純度９９．５％のエステルを得る。モル収率：９２％。
【0055】
２Ｃ： エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８）の合成反応器中に、５０ｇの１００％酸塩酸塩に相当する、８６．５ｇの、塩化アンモニウムを含むｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩、及び２５０ｍｌの無水エタノールを仕込む。得られた溶液を０℃の恒温とし、この温度にて、バブリングにより、２０．５ｇのＨＣｌガスを添加する。全体を７０℃とし、その温度にて６時間保持し、その後２０℃にて冷却し、一晩撹拌下に置く。生成した無機塩をろ過し、２５ｍｌの無水エタノールにてパネルを洗浄し、洗浄液を最初のろ液と再合体した。混合物を減圧下の蒸留により濃縮し、その後５０ｍｌの酢酸イソプロピルにて２回回収し、減圧下で濃縮する。油状の残渣を１００ｍｌの酢酸イソプロピルで希釈し、再度ろ過して、３９．５％の滴定濃度を有し、５４．１ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩に等しい、１３７ｇの溶液を得た。モル収率：９４％。
【0056】
（例３） ： エタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４）の合成３Ａ： ラセミエステル（７）及び０．９当量のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンからのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）及びエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）の合成
反応器中に、１２．１ｇの２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）及び１２０ｍｌの酢酸エチルを仕込む。得られた溶液を−１０℃にて冷却し、この温度にて１２．７ｇのＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）をゆっくりと添加して懸濁液を得る。１．５時間後に、２０ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び２４ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に１時間後に、１２．６ｇの、滴定濃度９３．４％で１１．８ｇに相当するエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）を添加する。２時間後に、温度を０℃とし、反応混合物を撹拌下に一晩、その温度に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを１０ｍｌの酢酸エチルにて２回洗浄する。有機溶液を１６０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液、１００ｍｌの５％酒石酸溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、２６．４ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオマの混合物を、ゴム状固体として得る。ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：９７．９％。この固体をそのまま次のステップに用いる。
【0057】
３Ｂ： エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）の合成反応器中に、２６ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）及びエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）の混合物（例３Ａで得られたまま）及び１３０ｍｌの無水エタノールを仕込む。得られた溶液を１５℃にて冷却し、この温度にて６ｇのガス状のＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を２０〜３０℃の間に維持した。１時間後、数ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を用いて溶液の反応を誘起し、一晩１５℃に置いた。懸濁液を３６ｍｌの無水エタノールによって希釈し、５０℃にて加熱する。この温度にて、２０８ｍｌの酢酸エチルを添加する。１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを２５ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、１０．５ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、２％の相当するエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む。
【0058】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．９％（４／１１比が９８／２である。）。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）から３６％。
【0059】
３Ｃ： ラセミエステル（７）及び１．２当量のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンからの（５）及び（６）の合成反応器中に、１８．７ｇのＣＤＭＴ及び１９６ｍｌの酢酸エチルを仕込む。得られた溶液を−１０℃にて冷却し、この温度にて１１．２ｇのＮＭＭを約２０分かけてゆっくりと添加して懸濁液を得る。１．５〜２時間後に、３２．７ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び４０ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に１時間後に、１５．３ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）（滴定濃度９５．７％、１４．６４ｇに相当）を、約３０分かけて添加する。−１０℃において２時間経た後に、１時間かけて温度を２０℃とし、反応混合物を撹拌下に一晩、その温度に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを３０ｍｌの酢酸エチルにて２回洗浄する。有機溶液を１２０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１２０ｍｌの５％塩酸及び１２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、４６．３ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオマの混合物を、ゴム状固体として得る。
【0060】
ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：９３．３％。この固体をそのまま次のステップに用いる。
【0061】
３Ｄ： エタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４）の合成反応器中に、４６ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物（例３Ｃで得られたまま）及び２５６ｍｌの無水エタノール及び８０ｍｌの酢酸エチルを仕込む。得られた溶液を１５℃にて冷却し、この温度にて９．３ｇのガス状のＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を２０℃に維持した。２０ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）により溶液の反応を誘起し、一晩２５℃に置いた。懸濁液を５０℃にて加熱し、この温度にて、２４０ｍｌの酢酸エチルを添加する。約１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを４０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、１７．６ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、１．４％の相当するエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む。
【0062】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．９％（４／１１比は９８．６／１．４である。）。塩化物含有量は１３．７％である。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）から４２％。
【0063】
３Ｅ： ラセミエステルであるエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩基（７）からのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）及びエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）の合成（温度１５〜２０℃での反応）反応器中に、２５ｇのＣＤＭＴ及び２６３ｍｌの酢酸エチルを仕込む。得られた溶液を１５〜２０℃にて冷却し、この温度にて１５ｇのＮＭＭを約２０分かけてゆっくりと添加して懸濁液を得る。１．５時間後に、４４ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び５０ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に１時間後に、２８．９ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）（滴定濃度６７．７％、１９．６ｇに相当）を約２０分かけて添加する。反応混合物を撹拌下に一晩、２０℃に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを４０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。有機溶液を１６０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１６０ｍｌの５％塩酸及び１６０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、５５ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体の混合物を得る。
【0064】
ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：９５．７％。この生成物をそのまま次のステップに用いる。
【0065】
３Ｆ： エタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４）の合成５５ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）の混合物（例３Ｅで得られたまま）、３４３ｍｌの無水エタノール及び１０８ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を１０℃にて冷却し、この温度にて１２．５ｇのガス状のＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を２０℃より低く維持した。溶液を５０℃にて加熱し、反応の誘起を行わずに沈殿を生成させる。約１時間後に、これを３２０ｍｌの酢酸エチルにより希釈する。約５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを３０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、２６ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、２．６％の相当するエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む。
【0066】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．５％（４／１１比は９７．４／２．６である。）。塩化物含有量は１３．６％である。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）から４６％。
【0067】
３Ｇ： ラセミエステル（７）からの（５）及び（６）の合成５０ｇのＣＤＭＴ及び５２５ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を０〜５℃にて冷却し、この温度にて３０ｇのＮＭＭをゆっくりと添加して、懸濁液を得る。１．５時間後に、８７．８ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び９５ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に１時間後に、４１．１ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）（滴定濃度９４．８％、３８．９ｇに相当）を添加する。０〜５℃に２時間置いた後、温度を２０℃とし、反応混合物を撹拌下に一晩、この温度に保持する。４７０ｍｌの水を懸濁液に添加する。３５℃にて加熱し、１５分間撹拌下に置く。相を分離した後、有機相を３２０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、３２０ｍｌの５％塩酸及び３２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、１１４ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体の混合物を得る。
【0068】
ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：９７．１％。
【0069】
３Ｈ： （４）の合成４６ｇ（１００％）の７から出発し、例３Ｃに述べた操作を適用し、水系での洗浄の後、約９００ｍｌの酢酸エチル中の５及び６の混合物を得る。約１４０ｍｌの溶媒を大気圧下、７２℃の温度にて蒸留し、水の移動を調節する（ＫＦは３．６％である。）。溶液を５℃の温度にて冷却し、その後８０５ｍｌの酢酸エチルを添加する。３０℃より低い温度に維持しながら、２９．４ｇのガス状ＨＣｌをゆっくりと添加する。２０ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）により溶液の反応を誘起し、一晩２０℃に置いた。懸濁液を５０℃にて加熱し、この温度にて、２４０ｍｌの酢酸エチルを添加する。約２時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを１２４ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、５４ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、３．９％の相当するエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む。
【0070】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．８％（４／１１比は９６．１／３．９である。）。塩化物含有量は１３．２％である。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）から４１％。
【0071】
３Ｉ： ラセミエステルＨＣｌ（８）からの（５）及び（６）の合成３５ｇのＣＤＭＴ及び３４５ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を−１０℃にて冷却し、この温度にて４０．３ｇのＮＭＭをゆっくりと添加して、懸濁液を得る。１時間後に、５７．８ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び７０ｍｌの酢酸エチルを添加する。更に１時間後に、１０５ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８）の酢酸イソプロピル溶液を添加する（滴定濃度３９．５％、１００％のエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩４１．５ｇに相当）。２時間後に、温度を２０℃とし、反応混合物を撹拌下に一晩、この温度に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを１００ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。有機溶液を１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水、１００ｍｌの５％酒石酸溶液及び１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水を用いて２回洗浄する。
【0072】
有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、７７．８ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体の混合物を油状物として得る。
【0073】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９８．０％。この生成物をそのまま次のステップに用いる。
【0074】
３Ｋ： （４）の合成７７．５ｇの、ステップ３Ｉで得られたままのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物、４９５ｍｌの無水エタノール及び１５５ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を１０℃にて冷却し、この温度にて１７．９ｇのガス状のＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を１０〜３０℃の間に維持した。４０分後に、５０ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）により溶液の反応を誘起し、約４０時間、２０℃に置く。この温度にて、４６５ｍｌの酢酸エチルを添加する。懸濁液を５０℃にて加熱する。１．５時間後に、懸濁液を２０℃にて冷却し、沈殿をろ過し、パネルを７０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、２７．５ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、２％のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む（４／１１比は９８／２である。）。
【0075】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．０％。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８）から２８％。
【0076】
３Ｌ： （５）及び（６）の合成２８．３ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び４５０ｍｌのＴＨＦを反応器中に仕込む。得られた懸濁液を−２０℃にて冷却し、９ｇのトリエチルアミン及び１２．２ｇのクロロギ酸イソブチルを添加する。１０分後に、−２０℃に維持しながら、１６．４ｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）（滴定濃度９２．７％で１５．２ｇに相当）を添加する。１０分後に、温度を室温まで徐々に上げる。有機相を減圧下の蒸留により濃縮し、残渣を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。混合物を２００ｍｌの水、１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍｌの５％クエン酸溶液及び２００ｍｌの水を用いて洗浄する。有機相を減圧下の蒸留により濃縮して、３４ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体の混合物を固体として得る。ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：７３％。この固体をそのまま次のステップに用いる。
【0077】
３Ｍ： （４）の合成３３ｇの、３Ｌにおいて得られたままの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物及び２１１ｍｌの無水エタノールを反応器中に仕込む。得られた溶液を２０℃にて冷却し、この温度にて７．６ｇのガス状ＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を２０〜３０℃の間に維持した。２０ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）により溶液の反応を誘起し、一晩２０℃に置いた。懸濁液を５０℃にて加熱する。この温度にて、１９８ｍｌの酢酸エチルを添加する。１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを５０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、５．５ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、０．６％の相当するエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む。
【0078】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．９％（４／１１比が９９．４／０．６である。）。塩化物含有量は１４．１％である。モル収率：エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）から１３％。
【0079】
３Ｎ： 富化されたエステル（９）／（１０）（８７／１３）からの（５）及び（６）の合成２７．９ｇのＣＤＭＴ及び２７６ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を−１０℃にて冷却し、この温度にて１６．８ｇのＮＭＭをゆっくりと添加して、懸濁液を得る。４０分後に、４６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び５５ｍｌの酢酸エチルを添加する。温度を−５℃とし、１．５時間後に、２７ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（９／１０）との、比が８７／１３である混合物（例４Ｃより）を添加した。２時間後に、反応混合物を２０℃にて加熱し、撹拌下に一晩、この温度に保持する。
懸濁液をろ過し、パネルを１８４ｍｌの酢酸エチルにて洗浄する。有機溶液を２７６ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、２７６ｍｌの２Ｎ−塩酸及び２７６ｍｌの飽和塩化ナトリウム水を用いて洗浄する。
【0080】
有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、７１ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体混合物を油状物（８６／１４の比）として得た。
【0081】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９４．６％。この生成物をそのまま次のステップに用いる。
【0082】
３Ｏ： （４）の合成７１ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体混合物（例３Ｎにおいて得られた）及び４５５ｍｌの無水エタノールを反応器中に仕込む。得られた溶液を１０℃にて冷却し、この温度にて１６．５ｇのガス状ＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を１５〜３０℃の間に維持する。１時間後に、数ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）により溶液の反応を誘起し、一晩２０℃に置く。懸濁液を４２６ｍｌの酢酸エチルにて希釈し、５０℃にて加熱する。１．５時間後に、懸濁液を２０℃にて冷却し、沈殿をろ過し、７０ｍｌの酢酸エチルにて２回洗浄する。固体の生成物をオーブン中、減圧下、４５℃にて乾燥して、５１ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得る。生成物は、１．１％のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む（４／１１比は９８．９／１．１である。）
【0083】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：１００％。モル収率：エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの（９／１０）、比が８５／１５である混合物から出発して６６％。
【0084】
３Ｐ： 純粋なエステル（９）／（１０）（９８／２）からの（５）／（６）の合成３３．７ｇのＣＤＭＴ及び３３４ｍｌの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を−１０℃にて冷却し、この温度にて２０．３ｇのＮＭＭをゆっくりと添加して、懸濁液を得る。４０分後に、５５．６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び１１７ｍｌの酢酸エチルを添加する。約１．５時間後に、３２．７ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの（９／１０）、比が９７．７／２．３である混合物（例４Ｄより）を添加する。約２．５時間後に、反応混合物を１０℃とし、撹拌下に一晩、この温度に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを２２２ｍｌの酢酸エチルにて洗浄する。有機溶液を３３４ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、３３４ｍｌの２Ｎ−塩酸及び３３４ｍｌの飽和塩化ナトリウム水を用いて洗浄する。
【0085】
有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、８５ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体混合物を油状物（９７．７／２．３の比）として得る。
【0086】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９８．２％。この生成物の一部をそのまま次のステップに用いた。
【0087】
３Ｑ： （３）の合成反応器に、４５．２ｇの、３Ｐで得られたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体混合物及び２８９ｍｌの無水エタノールを充填した。得られた溶液を１５℃にて冷却し、この温度にて１０．５ｇのガス状ＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を１５〜２０℃の間に維持した。数ｍｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を用いて溶液の反応を誘起し、１時間後に、９０ｍｌの酢酸エチルにて希釈した。反応混合物を一晩、２０℃に置いた。懸濁液を２７０ｍｌの酢酸エチルにて希釈し、５０℃にて加熱した。１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、５０ｍｌの酢酸エチルにて２回洗浄した。８０℃にて乾燥して、３１ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（３）を得た。生成物は、０．１％のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（１１）ジアステレオ異性体を含む（３／１１比は９９．９／０．１である。）
【0088】
２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．６％。塩化物含有量は１４．０％である。モル収率：エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの（９／１０）、比が９７／３である混合物から出発して６９％。
【0089】
３Ｒ： （４）の精製反応器に、２５ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）（４／１１比が９８．１／１．９であり、２種のジアステレオ異性体４及び１１の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．２％。）、１７５ｍｌの無水エタノール及び１７５ｍｌの酢酸エチルを充填する。５０℃にて懸濁液の加熱を行う。１時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、５０ｍｌの酢酸エチルにて２回洗浄する。４５℃にて乾燥して、２１．４ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得た。４／１１比は９９．８／０．２である。
【0090】
２種のジアステレオ異性体４及び１１の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．４％。塩化物含有量は１４．１％である。収率８６％。
【0091】
３Ｓ： （４）の乾燥／（３）への転換乾燥したエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和化合物（４）（７ｇ）を、更に減圧下で８０℃の温度にて一晩乾燥して、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩化合物（３）（６．５ｇ）を得た。ＮＭＲスペクトルにおいて、エタノールに帰属されるシグナルはもはや検出されなかった。
【0092】
３Ｔ： パイロット規模によるラセミエステル（７）からの（５）及び（６）の合成８．２ｋｇのＣＤＭＴ及び７７．１ｋｇの酢酸エチルを反応器中に仕込む。得られた溶液を０〜５℃にて冷却し、この温度にて４．９ｋｇのＮＭＭをゆっくりと添加して懸濁液を得る。約１時間後に、１４．４ｋｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン及び１５ｋｇの酢酸エチルを添加する。約１時間後に、９．１ｋｇのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）（滴定濃度７０％で６．４ｋｇに相当）を約４５分かけて添加する。０〜５℃にて約２時間経た後に、少なくとも１時間かけて温度を２０℃とし、反応混合物を撹拌下に一晩、その温度に保持する。懸濁液をろ過し、パネルを１２ｋｇの酢酸エチルにて２回洗浄する。有機溶液を５２．７ｋｇの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５４．４ｋｇの５％塩酸及び４３ｋｇの飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を減圧下での蒸留により濃縮して、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との２種のジアステレオ異性体の混合物を得る。
【0093】
ＨＰＬＣ純度（２種のジアステレオ異性体の合計として）：９７．９％。この生成物をそのまま次のステップに用いる。
【0094】
３Ｕ： エタノールにより溶媒和されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４）の合成前のステップ（例３Ｔ）において得た、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（５）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（６）との混合物に対して、９０ｋｇの無水エタノール及び９７．６ｋｇの酢酸エチルを添加する。得られた溶液を１０〜１５℃にて冷却し、この温度にて４．１ｋｇのガス状ＨＣｌをゆっくりと添加し、温度を１０〜３０℃の間に維持する。混合物を一晩、２５℃に置く。生成した懸濁液を４５〜５０℃にて加熱し、この温度にて３０．４ｋｇの酢酸エチルを添加する。約１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、フィルタ上のパネルを、１６ｋｇの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。湿潤状態の生成物、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）は、２種のジアステレオ異性体の合計としてのＨＰＬＣ面積純度９９．７％（４／１１比は９９．３／０．７である。）を有する。
この固体をそのまま次のステップに用いる。
【0095】
３Ｖ： （４）の精製反応器に、前のステップ（例３Ｕ）において得られた湿潤状態のエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］−アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）、４９ｋｇの無水エタノール及び５４ｋｇの酢酸エチルを充填する。４５〜５０℃にて懸濁液を加熱する。１．５時間後に、混合物を２０℃にて冷却し、ろ過し、１６ｋｇの酢酸エチルを用いて２回洗浄する。４０〜４５℃において乾燥して、７．２５ｋｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物（４）を得た。４／１１比は９９．９／０．１である。２種のジアステレオ異性体４及び１１の合計としてのＨＰＬＣ面積純度：９９．７％。塩化物含有量は１３．８％である。（７）から出発する全体を通じての収率は３９％である。
【0096】
（例４） ： 分割、精製及び塩基の脱ブロック化４Ａ： 分割； エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）の合成
１，１７２ｍｌのアセトン及び７８ｍｌの無水エタノール、１１３．７ｇの、滴定濃度８８％で１００ｇに相当する、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート（７）及び８９ｇのＬ−酒石酸を反応器に充填した。４０℃にて３０分間加熱を行い、その後２０℃にて冷却する。１０ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）を、アセトン（１４０．６ｍｌ）及び無水エタノール（９．４ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、少なくとも１時間撹拌することによって別途に調製した誘起剤を、１００ｍｌのアセトン／無水エタノール（１５／１）と共に添加する。２０℃にて５時間経た後に、得られた懸濁液をろ過し、１００ｍｌのアセトンにて２回洗浄する。１１５ｇの湿潤状態の生成物を得る。乾燥することにより、７３ｇの生成物が、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）との（８５．９／１４．１の比）ジアステレオ異性体塩の混合物として得られる。モル収率：ラセミエステル７）から、１００％の１３として２９％。
【0097】
２０℃に代えて１５℃にて運転を行った以外は同様の実験条件を維持して実験を繰り返した。モル収率が向上して３３〜３４％に達したが、それだけではなく、単離した生成物の不純物も増加し、例として、１３／１４の比が７０／３となった。
【0098】
４Ｂ： （１３）の精製本明細書に記載の精製方法を適用することによって、ステップ４Ａにおいて得られた生成物の純度を向上させることができる。
【0099】
６２ｇの、４Ａにおいて得られたままの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）との（８６／１４）ジアステレオマ塩混合物、８００ｍｌのアセトン及び３０ｍｌの無水エタノールを反応器に充填した。得られた懸濁液を５８℃にて加熱し、その温度で３０分間保持した。懸濁液を１．５時間かけて３５℃にて冷却し、１時間後にその温度にてろ過し、１２０ｍｌのアセトンにてパネルを洗浄した。乾燥することにより、４４ｇのエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）が得られた。生成物は、２．７％のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）ジアステレオ異性体塩を含む。収率７１％。
【0100】
４Ｃ： 富化されたエステルを得るための塩基の脱ブロック化６５ｇの、ステップ４Ａにおいて得たエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）との混合物（比が８６／１４）、３２５ｍｌの酢酸エチル及び６５ｍｌの水を反応器に仕込む。１５℃にて冷却し、炭酸カリウム（３１ｇ）の水溶液（１３０ｍｌ）を５分かけて添加する。得られた２相溶液を１時間、２０℃にて撹拌下に置き、その後相を分離し、水相を再度１３０ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出し、２つの有機相を減圧下での蒸留によって濃縮して、化学純度９９．９％を有する、（１００％換算で）２９．４ｇのエステルを得る。モル収率８５％。エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（９）／エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（１０）（８７／１３）比。
【0101】
４Ｄ： 純粋なエステルを得るための塩基の脱ブロック化（９）７４ｇの、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１３）と、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（１４）との混合物（比が９７／３）、３７０ｍｌの酢酸エチル及び７５ｍｌの水を反応器中に仕込む。１５℃にて冷却し、炭酸カリウム（３５ｇ）の水溶液（１５０ｍｌ）を添加する。得られた２相溶液を１時間、２０℃にて撹拌下に置き、その後相を分離し、水相を再度１５０ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出し、２つの有機相を減圧下の蒸留によって濃縮して、化学純度９９．９％を有する、３６ｇであり、電位差滴定濃度９６．０５％、従って１００％換算で３４．４ｇのエステルを得る。モル収率８８％。エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（９）／エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボキシレート（１０）（９７．７／２．３）比。
他の記載と一部重複するが、本願発明を以下に記載する。
［請求項１］
１ｍｏｌ／ｍｏｌと２ｍｏｌ／ｍｏｌとの間からなるＨＣｌ含有量を有する、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート。
［請求項２］
溶媒和物であり、少なくとも０．５ｍｏｌ／ｍｏｌの有機溶媒又は水の含有量を有する、請求項１記載の化合物。
［請求項３］
二塩酸塩であり、１２％と１６％との間からなる重量／重量塩化物含有量を有する、請求項１記載の化合物。
［請求項４］
エタノールにより溶媒和された二塩酸塩であり、好ましくは１１％と１５％との間からなり、より好ましくは、１３．５％と１４．５％との間からなる重量／重量塩化物含有量及び少なくとも０．５ｍｏｌ／ｍｏｌ、より好ましくは０．７ｍｏｌ／ｍｏｌと１ｍｏｌ／ｍｏｌとの間からなるエタノール含有量を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［請求項５］
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法であって、
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、有機若しくは水性溶媒又はそれらの混合物に接触させ、続いて溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを選択的に沈殿及び単離するステップを含む、上記方法。
［請求項６］
ａ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、０℃と還流温度との間、好ましくは２０℃と５５℃との間からなる温度において、好ましくはアルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に接触させるステップと、
ｂ）溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの選択的な沈殿のステップと、
ｃ）任意に、ステップｂ）において得られた懸濁液をエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、任意に、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
ｄ）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却するステップと、
ｅ）前記懸濁液をろ過し、任意に、続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
ｆ）ステップｅ）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、請求項５記載の、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法。
［請求項７］
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得る方法であって、
１）エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物を、ＨＣｌを含む、好ましくはアルコール、エステル又はそれらの混合物の中から選択される有機溶媒に、０℃と還流温度との間、好ましくは１０℃と３０℃との間からなる温度で接触させるステップと、
２）任意に、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを用いて、前記溶液の反応を誘起するステップと、
３）混合物を、１時間と４０時間との間からなる、好ましくは３時間と２０時間との間からなる期間、０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは２０℃と５５℃との間からなる温度において、更により好ましくは、３時間と６時間との間からなる期間、４０℃と５０℃との間からなる温度において保持するステップと、
４）任意に、３）において得られた懸濁液を、エステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により希釈し、そして任意に、前記希釈の前又は後に、４０℃と還流温度との間からなる温度において、１時間と４時間との間からなる期間加熱するステップと、
５）前記懸濁液を０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、それをろ過し、任意に、続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
６）ステップ５）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度において乾燥するステップと、
を含む、上記方法。
［請求項８］
前記エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物が、好ましくは４０％未満である水含有量を有してもよい、請求項７記載の方法。
［請求項９］
前記アルコールが、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールの中から選択され、好ましくはエタノールであり、前記エステルが、好ましくは酢酸アルキルであり、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルの中から選択され、好ましくは酢酸イソプロピルである、請求項６又は７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１０］
前記ステップａ）、１）及び４）における前記有機溶媒又は溶媒混合物が、５／１と２５／１との間からなる溶媒容量／混合物重量の比、好ましくは１０／１と１５／１との間からなる比にある、請求項６又は７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１１］
前記ステップ１）における前記ＨＣｌが、１当量と４当量の間、好ましくは２当量と３当量の間、更により好ましくは約３当量からなる量のＨＣｌを用いて、ガス状のＨＣｌとしてバブリングにより、又は溶媒中のＨＣｌ溶液として添加される、請求項７記載の方法。
［請求項１２］
得られる生成物が、５％未満又は２％未満又は０．５％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、請求項５、６又は７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項１３］
前記エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物が、
ａ）２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン ＣＤＭＴを有機溶媒に溶解するステップと、
ｂ）ステップａ）において得られた溶液の温度を、−２０℃と＋２５℃との間、好ましくは−１０℃と＋１０℃との間からなる温度に調節するステップと。
ｃ）Ｎ−メチルモルフォリン ＮＭＭを添加するステップであり、前記添加操作が、混合物を−１０℃と＋２５℃との間からなる温度に保持しながら行われ、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる、好ましくは１時間と２時間の間からなる期間、前記混合物を反応させる、上記ステップと、
ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン、及び任意に有機溶媒を添加し、それに続いて、０．５時間と４時間の間からなる期間、好ましくは約１時間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度において、混合物を反応させるステップと、
ｅ）ラセミのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートエステル若しくはその塩酸塩、又はその代わりに、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが富化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートと、エチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの混合物、又は純粋なエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを添加し、２時間と２０時間の間からなる期間、−１０℃と＋２５℃の間からなる温度、好ましくは２０℃において、混合物を反応させるステップと、
ｆ）任意に、沈殿をろ過し、続いて１回又は複数回、有機溶媒によるパネル洗浄操作を行うステップと、
ｇ）続いて、水溶液によって有機溶液を洗浄するステップと、
ｈ）任意に、有機相の一部又は全部を大気圧又は減圧下での蒸留により濃縮するステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項７記載の方法。
［請求項１４］
前記有機溶媒が、５／１と２５／１との間からなるＣＤＭＴに対する溶媒容量／重量の比、好ましくは１０／１と１５／１との間からなる比において用いられる、請求項１３記載の方法。
［請求項１５］
前記有機溶媒が、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリルの中から選択される、請求項１３記載の方法。
［請求項１６］
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びアセトニトリルの中から選択される、請求項１５記載の方法。
［請求項１７］
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンが、０．８と１．３との間からなるエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比において用いられ、ＣＤＭＴ及びＮＭＭのエチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート又はその塩酸塩に対するモル比が、０．８と３との間からなる、請求項１３記載の方法。
［請求項１８］
用語エステルが、エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとエチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートとの間の比が９７／３以上であることを指すために用いられる、請求項１３記載の方法。
［請求項１９］
ステップｇ）において行われる前記水溶液による洗浄において、水が用いられ、又は塩基性水溶液、酸性水溶液及び／若しくは飽和塩類水溶液が用いられ、前記塩基性水溶液が好ましくは５％炭酸水素ナトリウムであり、前記酸性水溶液が５％酒石酸若しくはクエン酸溶液、又は希塩酸溶液の中から選択され、前記飽和塩類水溶液が好ましくは塩化ナトリウム飽和水である、請求項１３記載の方法。
［請求項２０］
前記エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートの塩基及び／又は塩酸塩が、
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＨＣｌを添加するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは７０℃にて加熱し、前記温度を３時間と２４時間との間からなる期間、好ましくは５〜７時間維持するステップと、
Ｃ’）任意に、前記混合物をろ過し、有機溶媒によりパネルを洗浄し、洗浄溶液を最初のろ液と再合体するステップと、
Ｄ）ステップＣ）において得られた混合物、又はステップＣ’）において得られた再合体ろ液を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ）任意に、ステップＥ）において得られた前記混合物をろ過し、塩酸塩を得るステップと、
Ｆ’）代わりに、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを塩基として得る目的にて、ステップＥ）において得られた前記混合物を、約０℃と約３０℃との間からなる温度にて恒温化し、その後塩基性水溶液により処理して、２相溶液を得、これを、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１３記載の方法。
［請求項２１］
前記ＨＣｌが、１〜３当量、好ましくは約２当量のＨＣｌを用い、ＨＣｌのエタノール溶液又はバブリングによりガス状ＨＣｌとして添加される、請求項２０記載の方法。
［請求項２２］
前記エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートが、
Ａ）有機極性溶媒を用いたｔｒａｎｓ−（＋）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩の溶液を準備し、前記溶液を０℃と３０℃との間からなる温度に恒温化して保持するステップと、
Ｂ）ステップＡ）において得られた溶液に対してＳＯＣｌ２を添加し、０℃と３０℃との間からなる温度に保持するステップと、
Ｃ）ステップＢ）において得られた全体を、５０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは還流温度にて加熱し、前記温度を２時間と２４時間との間からなる期間、好ましくは２〜４時間維持するステップと、
Ｄ）前記混合物を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回これを回収し、減圧又は大気圧下でこれを濃縮するステップと、
Ｅ）残渣を有機溶媒により希釈するステップと、
Ｆ’）約０℃と約３０℃との間からなる温度に調節し、続いてこれを塩基性水溶液により処理して２相溶液を得、この２相溶液を、３０分と１２０分との間からなる期間撹拌下に置くステップと、
Ｇ’）前記２相溶液から有機相を分離し、任意に、有機溶媒により１回又は複数回、更に前記水相を抽出するステップと、
Ｈ’）前記有機相及びＧ’）において得られた２つ以上の有機相を、減圧又は大気圧下での蒸留により濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート生成物を得るステップと、
を含む方法に従って得られる、請求項１３記載の方法。
［請求項２３］
前記ステップＢ）において、０．５〜０．９当量、好ましくは約０．７当量のＳＯＣｌ２を用いてＳＯＣｌ２を添加する、請求項２２記載の方法。
［請求項２４］
前記ステップＡ）において、前記有機極性溶媒が、好ましくは無水エタノール又はメタノール若しくはその他のアルコールを含まない変性エタノールである、請求項２０又は２２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２５］
ステップＡ）における前記有機溶媒が、約１／１と約１０／１との間、好ましくは５／１からなる、前記ｔｒａｎｓ−（±）−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩に対する容量／重量の比において用いられる、請求項２０又は２２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２６］
ステップＤ）、Ｅ）、Ｆ）、Ｆ’）、Ｇ’）及びＨ’）における前記有機溶媒が、エステル、エーテル、塩素化溶媒、アルキルニトリル、芳香族炭化水素及びケトンの中から選択される、請求項２０又は２２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項２７］
前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メチルエチルケトンの中から選択される、請求項２６記載の方法。
［請求項２８］
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを精製する方法であって、
１）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは４０℃と５５℃との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる、好ましくは１時間と２時間との間の期間加熱するステップと、
２）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は以上回フィルタの洗浄を行うステップと、
３）ステップ２）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間の温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと
を含む、上記方法。
［請求項２９］
溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを精製する方法であって、
前記ステップｅ）、ｆ）、５）又は６）の後に得られた前記化合物を、
７）前記化合物をアルコール／エステル混合物中に再懸濁又は溶解し、２０℃と還流温度との間からなる温度、好ましくは４０℃と５５℃との間からなる温度にて、０．５時間と４時間との間からなる、好ましくは１時間と２時間との間の期間加熱するステップと、
８）前記混合物を、０℃と２５℃との間からなる温度にて冷却し、これをろ過し、任意に続いてエステル若しくはアルコールにより、又はエステル／アルコール混合物により、１回又は複数回のフィルタの洗浄を行うステップと、
９）ステップ８）において得られた湿潤状態の固体生成物を、２０℃と１００℃との間からなる温度にて乾燥して、１％未満又は０．５％未満又は０．２％未満のエチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートのジアステレオ異性体の塩の含有量を有する、溶媒和された又は溶媒和されていない、ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを得るステップと、
によって精製するステップを含む、請求項５、６又は７のいずれか一項に記載の、上記方法。
［請求項３０］
前記アルコール／エステル混合物が、好ましくは無水エタノール及び酢酸エチルからなり、好ましくは１：１比にある、請求項２８又は２９に記載の方法。
［請求項３１］
前記洗浄を行うステップが、好ましくは酢酸エチルを用いて２回、繰り返される、請求項２８又は２９に記載の方法。
［請求項３２］
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物を得る方法であって、前記アルコールがエタノールであり、前記湿潤状態の固体生成物を、４０℃と５０℃との間の温度、好ましくは約４５℃に、４時間と２４時間との間からなる期間さらすことにより、これを乾燥するステップを含む、請求項６、７、２８又は２９のいずれか一項に記載の、上記方法。
［請求項３３］
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩を得る方法であって、前記湿潤状態の固体生成物を、７５℃と１００℃との間、好ましくは８０℃と８５℃の間の温度に、４時間と２４時間との間からなる期間さらすことにより、これを乾燥するステップを含む、請求項６、７、２８又は２９のいずれか一項に記載の、上記方法。
［請求項３４］
ＨＣｌと複合化されたエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート溶媒和物からエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩を得る方法であって、前記化合物を、７５℃と１００℃との間、好ましくは８０℃と８５℃との間の温度に、４時間と４８時間との間からなる期間、好ましくは約１５時間さらすステップを含む、上記方法。
［請求項３５］
エチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩エタノール溶媒和物からエチル（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［イミノ（ニトロアミノ）メチル］アミノ］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（３）を得る方法であって、前記化合物を、７５℃と１００℃との間からなる、好ましくは８０℃と８５℃との間からなる温度に、４時間と４８時間との間からなる期間、好ましくは約１５時間さらすステップを含む、上記方法。