特許 6152092 経鼻投与のための徐放テストステロン鼻腔内ゲル、方法および複数回用量プレフィルアプリケーターシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6152092

(24)【登録日】2017年6月2日

(45)【発行日】2017年6月28日

(54)【発明の名称】経鼻投与のための徐放テストステロン鼻腔内ゲル、方法および複数回用量プレフィルアプリケーターシステム

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/568 20060101AFI20170619BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20170619BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 5/26 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20170619BHJP

   A61M 11/00 20060101ALI20170619BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/568

   A61K9/06

   A61K47/44

   A61K47/22

   A61K47/08

   A61K47/10

   A61K47/14

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/04

   A61P5/26

   A61P15/10

   A61P25/24

   A61P15/08

   A61M11/00 D

【請求項の数】37

【全頁数】179

(21)【出願番号】特願2014-510901(P2014-510901)

(86)(22)【出願日】2012年5月15日

(65)【公表番号】特表2014-515038(P2014-515038A)

(43)【公表日】2014年6月26日

(86)【国際出願番号】IB2012001127

(87)【国際公開番号】WO2012156822

(87)【国際公開日】20121122

【審査請求日】2015年5月14日

(31)【優先権主張番号】61/486,634

(32)【優先日】2011年5月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/486,324

(32)【優先日】2011年5月15日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513283811

【氏名又は名称】エーセラス ファーマシューティカルズ コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】クレップナー，ウェイン

(72)【発明者】

【氏名】フォガーティ，シヴォーン

(72)【発明者】

【氏名】オベレガー，ワーナー

(72)【発明者】

【氏名】マエ，ポール，ジョゼ，ピエール，マリー

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０３１１７０７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５２４５８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５３−０７９０２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 The Aging Male，２００８年，vol.11, no.4，p.171-178，DOI:10.1080/13685530802351974

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５６８

Ａ６１Ｋ ９／０６

Ａ６１Ｋ ４７／０４

Ａ６１Ｋ ４７／０８

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／２２

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ４７／４４

Ａ６１Ｍ １１／００

Ａ６１Ｐ ５／２６

Ａ６１Ｐ １５／０８

Ａ６１Ｐ １５／１０

Ａ６１Ｐ ２５／２４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

用量有効期間中に男性のテストステロン血中レベルに許容されないスパイクを生じずに男性テストステロン欠乏症を治療するために男性にテストステロン補充を提供するために、鼻腔投与後少なくとも約６時間にわたってテストステロンを放出制御するよう鼻腔中に局所投与するための鼻腔内テストステロンゲルであって、
（ａ）男性テストステロン欠乏症を治療するために有効な量のテストステロンと、
（ｂ）少なくとも１種の親油性または部分的に親油性の担体と、
（ｃ）前記鼻腔内テストステロンゲル中のテストステロン溶解度を上昇させるための超溶媒と、
（ｄ）前記鼻腔内テストステロンゲルからの前記テストステロンの放出を制御するために有効な量の粘度調節剤と、
を含み、
前記超溶媒が、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール、ポリエチレングリコール、１−メチル２−ピロリドンおよびそれらの混合物からなる群から選択され、
前記鼻腔内テストステロンゲルが界面活性剤をさらに含む、
鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項2】

前記親油性担体が油を含む、請求項１に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項3】

前記油が液体油である、請求項２に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項4】

前記油が、天然油、合成油、半合性油、植物油、鉱油およびそれらの混合物からなる油の群から選択される、請求項３に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項5】

前記油が、ヒマシ油、アーモンド油、亜麻仁油、カノーラ油、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、ヤシ油、落花生油、ケシ油、大豆油およびそれらの混合物からなる油の群から選択される、請求項４に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項6】

前記油が植物油である、請求項２に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項7】

前記油がヒマシ油である、請求項２に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項8】

前記油が前記鼻腔内テストステロンゲルの約３０重量％〜約９８重量％の量で存在する、請求項２に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項9】

前記親油性担体が、鉱油、パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル(an isopropyl a myristate)、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸カプリル、ステアリン酸メチル、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ジカプリロカプレート、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの混合物からなる親油性担体の群から選択される、請求項１に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項10】

前記超溶媒がジメチルイソソルビドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項11】

前記超溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項12】

前記超溶媒がグリセロールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項13】

前記超溶媒がポリエチレングリコールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項14】

前記超溶媒が前記鼻腔内テストステロンゲルの約１重量％〜約８０重量％の量である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項15】

前記粘度調節剤が増粘剤またはゲル化剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項16】

前記増粘剤またはゲル化剤が、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、親油性ガム、アクリルポリマー、カルボポール、多糖、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、ワックス、蜜蝋、ワセリン、トリグリセリド、ラノリン、ベヘン酸グリセリル、イヌリンまたはそれらの混合物からなる増粘剤またはゲル化剤の群から選択される、請求項１５に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項17】

前記増粘剤またはゲル化剤が、コロイド二酸化ケイ素、二酸化ケイ素または親油性二酸化ケイ素からなる二酸化ケイ素の群から選択される二酸化ケイ素である、請求項１５に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項18】

前記粘度調節剤が前記鼻腔内テストステロンゲルの約０．５重量％〜約１０重量％の量である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項19】

前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約０．０５重量％〜約１０重量％の量である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項20】

前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約４重量％〜約１０重量％の量である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項21】

前記テストステロンが前記鼻腔内テストステロンゲルの約５重量％〜約９重量％の量である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項22】

前記界面活性剤が、レシチン、多価アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、スクロースの脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールグリセロール脂肪酸エステルまたはそれらの混合物からなる界面活性剤の群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項23】

前記界面活性剤がオレオイルマクロゴールグリセリドまたはオレオイルマクロゴールグリセリド類の混合物である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項24】

前記オレオイルマクロゴールグリセリドがラブラフィル（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳである、請求項２３に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項25】

前記界面活性剤が前記鼻腔内テストステロンゲルの約０．０５重量％〜約１０重量％の量である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項26】

前記鼻腔内テストステロンゲルの鼻腔内投与後に前記男性において一定の有効テストステロン血中レベルが生じる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項27】

前記鼻腔内テストステロンゲルの局所的鼻腔投与後に、前記男性において用量有効期間中、約２００ナノグラム／ｄｌ〜最大約１５００ナノグラム／ｄｌの範囲のテストステロン血中レベルが達成される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項28】

前記鼻腔内テストステロンゲルの局所的鼻腔投与後に、前記男性において用量有効期間中、最大約３８０ナノグラム／ｄｌのレベルのテストステロン血中レベルが達成される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項29】

前記男性テストステロン欠乏症が性欲または性行為の低下を引き起こす、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項30】

前記男性テストステロン欠乏症が男性鬱病を引き起こす、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項31】

前記男性テストステロン欠乏症が性機能低下である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項32】

前記男性テストステロン欠乏症が男性生殖能の低下、低精子形成または精子形成欠如を引き起こす、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項33】

前記鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔内の外壁の中間部付近〜上部付近に局所適用するためのディスペンス部材を含む、前記鼻腔内テストステロンゲルを局所適用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の前記鼻腔内テストステロンゲルを予め充填したデバイス。

【請求項34】

前記鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔内の外壁の軟骨部付近またはその下部に局所適用するためのディスペンス部材を含む、前記鼻腔内テストステロンゲルを局所適用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の前記鼻腔内テストステロンゲルを予め充填したデバイス。

【請求項35】

前記鼻腔内テストステロンゲルが約１，０００ｃｐｓ〜約２７，０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の鼻腔内テストステロンゲル。

【請求項36】

前記鼻腔内テストステロンゲルが各鼻孔の鼻腔内の鼻粘膜に少なくとも１日１回局所適用される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の男性テストステロン欠乏症を治療する方法。

【請求項37】

前記鼻腔内テストステロンゲルが各鼻孔の鼻腔内の鼻粘膜に少なくとも１日２回局所適用される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の男性テストステロン欠乏症を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、例えば、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害を治療するために、テストステロン補充または補給療法における使用に適し、テストステロン補充またはテストステロン補給療法を必要とする男女の治療に有効であり、投与期間中にテストステロン血中濃度の不必要なスパイクを起こすことなく、一定の有効なテストステロン血中濃度を与えるための、経鼻適用後の男女の体循環内へのテストステロンの徐放のための鼻腔内テストステロンゲルに関する。また、本発明は、鼻腔内テストステロンゲルの経鼻投与のための方法およびプレフィル複数回用量アプリケーターシステムにも関する。

【背景技術】

【0002】

鼻腔内薬剤送達は、豊富な毛細血管による急速吸着、作用の急速開始、肝臓の初回通過代謝の回避、長期薬物治療に対する有用性および投与の容易さなど、多くの利点を備える。

【0003】

通常、分子量が十分低い親油性の医薬品化合物は、大きな分子および／またはイオン化分子とは対照的に、鼻の粘液膜によって容易に吸着されることが知られている。このような薬剤は、静脈内注射後に得られるものと類似の薬物動態学的プロファイルを得ることができる。

【0004】

しかし、沈着部位からの治療薬の急速粘液線毛クリアランスが、吸収に利用できる期間を短くするという理由、および鼻腔中で分解を起こすことができる酵素の存在という理由から、長期間、一定の治療薬剤濃度をインビボで維持することが課題となっている。

【0005】

鼻腔中での滞留時間を延長させる生体付着システムの使用、鼻粘膜の透過性を改善する促進剤の使用、または薬剤の分解を防ぐ安定剤の使用等のこれらの制限を克服するための努力がなされてきた。

【0006】

例えば、英国特許第ＧＢ１９８７００００１２１７６号には、Ｉｌｌｕｍにより生体付着性微粒子の使用が、国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０１１４７号には、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるインサイツのゲル化ペクチン製剤の使用が、それぞれ提案されている。

【0007】

幾分小さな親油性化合物の性ステロイド類の経鼻吸収に関する研究により、性ステロイドが、鼻粘膜により容易に吸収され、極めて早期に血清中で認められることが示された。ホルモン補充療法は、通常、長期間行われるため、この事実、化合物の短寿命、および徐放性鼻腔内適用形態の処方の可能性が低いことが原因で、臨床診療における性ステロイドの使用はこれまでのところ限られている。

【0008】

これらの薬剤について、いくつかの製剤が提案されている。例えば、水にほぼ不溶で、植物油には多少溶解するテストステロンの場合、Ｈｕｓｓａｉｎら（Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．、「テストステロン１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリクイナート塩酸塩：テストステロンの経鼻送達に有望なプロドラッグ（テストステロン１７β−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃ−ｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：Ａ ｐｒｏｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．９１（３）：７８５−７８９（２００２））は、水への溶解度を高めることができれば、テストステロンが鼻腔内投与の理想的な候補となりうることを示唆した。そのため、Ｈｕｓｓａｉｎらは、水可溶のプロドラッグ、テストステロン１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートの使用を提案し、それぞれ、１２分（２５ｍｇ用量）および２０分（５０ｍｇ用量）内のピーク血漿中濃度および約５５分の除去半減期を有する、静脈内投与と同等の血清レベルを認めた。性ホルモン補充または補給療法は、投与後直ちにピーク血漿濃度が必要な救急療法ではないので、この速度は必ずしも望ましいものではないことに言及する。

【0009】

Ｋｏら（Ｋｏ ｅｔ ａｌ．，鼻腔内投与用テストステロンエマルジョン製剤（Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｆｏｒ ｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ．，１５（２）：１９７−２０５（１９９８））は、吸収の増加は、薬剤の可溶化、および／または鼻の中での製剤滞留時間の延長により可能となるという仮説に基づいて、荷電テストステロンのサブミクロンＯ／Ｗエマルジョン製剤（水／Ｔｗｅｅｎ８０、大豆油／Ｓｐａｎ８０）の使用を提案した。Ｋｏ等は、中性のエマルジョン（３７％）に比べて、正（５５％）および負（５１％）に帯電したエマルジョンのより高い相対的バイオアベイラビリティを見出した。全ケースで、投与後約２０分で、Ｔ_ｍａｘが観察された。グラフからは、静脈内適用（水アルコール溶液）後、血清レベルが、最長除去半減期を示すように見えるが、Ｋｏ等は、適用前に血液試料を採取せず、そのため、血清レベルの増加の差異を評価できないために、これらの結果を評価するのは困難である。しかし、実際には、液滴サイズ（４３０ｎｍ）を得るために必要な界面活性剤の量が、経鼻適用にとって受け入れられないので、このようなエマルジョンは、適切ではない。

【0010】

プロゲステロンの水および油中の溶解度は、テストステロンの溶解度とある程度比較できるが、研究者は異なる手法を採用している。

【0011】

例えば、Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉら（Ｃｉｃｉｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，鼻腔内噴霧によるプロゲステロン投与（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ），Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ５６（１）：１３９−１４１（１９９１）、「経鼻投与プロゲステロン：軟膏およびスプレー製剤の比較（Ｎａｓａｌｌｙ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｉｎｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ １３（４）：３１３−３１７（１９９１）、閉経期の女性の鼻腔内噴霧によるプロゲステロン投与：２つの異なるスプレー製剤の間の比較（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙｓ ｉｎ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ），Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ６（４）：２４７−２５１（１９９２）、閉経後の女性への鼻腔内噴霧によるプロゲステロンの反復投与の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｂｙ ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ），Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，６０（６）：１０２０−１０２４（１９９３）および無修飾プロゲステロンの鼻腔内噴霧投与：３つの異なるラジオイムノアッセイ技術によるプロゲステロン血清レベルの評価（Ｎａｓａｌ ｓｐｒａｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｔｈｒｅｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ），Ｍａｔｕｒｉｔａｓ １９（１）：４３−５２（１９９４））は、プロゲステロンをアーモンド油（２０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、鼻腔内噴霧として投与する場合、ジメチコーンまたはＰＥＧ−ベース軟膏中に溶解したプロゲステロンにより得られるものより高いプロゲステロンバイオアベイラビリティが得られることを示した。アーモンド油中のプロゲステロンの鼻腔内適用後、単回投与の３０〜６０分後にＣ_ｍａｘレベルが認められ、さらに、６〜８時間で大きく減少することが観察された。

【0012】

Ｓｔｅｅｇｅら（Ｓｔｅｅｇｅ ｅｔ ａｌ．，経鼻投与プロゲステロンのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｓａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ），Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，４６（４）：７２７−７２９（１９８６））は、プロゲステロンがポリエチレングリコール（２００ｍｇ／ｍｌ）に溶解される場合、Ｔ_ｍａｘは、３０分で達成され、血清レベルの持続期間は、少なくとも８時間であるが、変動が大きいことを示した。

【0013】

しかし、プロゲステロンをエタノール／プロピレングリコール／水で処方する場合、Ｔ_ｍａｘは、５．５分に過ぎない。Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，注射、注入、または鼻腔内噴霧による卵巣切除アカゲザルへの投与後のプロゲステロンの薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｆｔｅｒ ｉｔｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒｈｅｓｕｓｍｏｎｋｅｙｓ ｂｙ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ， ｉｎｆｕｓｉｏｎ， ｏｒ ｎａｓａｌｓｐｒａｙｉｎｇ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７９：４１８５−９（１９８２）を参照されたい。

【0014】

Ｐｒｏｖａｓｉら（Ｐｒｏｖａｓｉ ｅｔ ａｌ．，経鼻送達プロゲステロン粉末製剤の経口投与との比較（Ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１３２（１０）：４０２−４０４（１９９３））は、プロゲステロン含有粉末混合物（同時粉砕および同時凍結乾燥したプロゲステロン／シクロデキストリン）を調査し、これらの粉末が経鼻投与される場合、プロゲステロンの２〜５分以内のＴ_ｍａｘおよび約２０分以内の血清レベル減少が得られることを示している。

【0015】

これらの結果は、テストステロン（次記参照）および既に市販されているシクロデキストリン（Ａｅｒｏｄｉｏｌ（登録商標））で処方した水性のエストラジオール含有鼻腔内噴霧に対し認められたものと極めて類似している。最大血漿レベルは、約１０〜３０分以内に到達し、２時間後、ピーク値の約１０％に減少する。この場合も、この速度は、性ホルモン補充療法に必要ではなく、短いホルモン排出半減期の観点から望ましくない。

【0016】

上述の「遊離／吸着」の問題とは別に、性ホルモンおよびバイオアベイラビリティ、ならびにほぼ唯一とも言える重大な肝臓代謝および短い半減期問題に関連して、男女の循環血漿中でのテストステロンの高タンパク質結合の問題もある。約４０％の循環血漿テストステロンが、例えば、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合し（男性で約２％のテストステロンおよび女性で３％までのテストステロンが非結合で残り（遊離））、さらに残りは、アルブミンおよび他のタンパク質に結合する。アルブミンに結合した画分は、容易に解離し、生物学的に活性であると推定される一方、ＳＨＢＧ画分は活性ではない。しかし、血漿中のＳＨＢＧの量は、遊離および結合形態のテストステロンの分布を規定し、遊離テストステロン濃度は、薬剤の半減期を規定（限定）する。

【0017】

上記にもかかわらず、（ａ）男女患者に鼻腔内投与する場合に治療的に有効な、（ｂ）投与期間中にテストステロン血中濃度の不必要なスパイクを起こすことなく、一定の有効なテストステロン血中濃度を与え、さらに（ｃ）安全で、使用に便利で、耐容性良好で、安定で、かつ、量産化時に容易かつ再現性よく製造される、男女の体循環中へのテストステロンの放出を制御するテストステロン製剤システムに対するニーズがまだ存在する。

【発明の概要】

【0018】

本発明は、現在のテストステロン補充または補給療法に関連する上記の不都合および欠点を解消すると共に、新規鼻腔内テストステロンゲルが男性または女性に経鼻投与される場合に、投与期間中にテストステロン血中濃度の不必要なスパイクを起こすことなく、他に類を見ない一定の有効なテストステロン血中濃度を与える、経鼻投与のための新しい徐放または放出制御テストステロンゲルを対象とする。さらに、本発明の新規の鼻腔内テストステロンゲルは、安全、使用に便利、耐容性良好、かつ安定であり、量産時に容易にかつ再現性よく製造される。さらに、過剰および正常以下のテストステロンレベルが基本的に最小に維持されるか、または回避されると考えられ、テストステロン血清レベルは、それらの投与期間中、基本的に一定に維持されると考えられる。すなわち、本発明の新規鼻腔内テストステロンゲルが経鼻投与される場合、本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、正常な日常の規則的で生理的なテストステロンレベルを模倣するか、またはテストステロン血中濃度をそのレベルに戻す。本発明の新規鼻腔内テストステロンゲルは、他に類を見ないほど、テストステロン補充または補給療法に好適であり、例えば、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害を治療するためにテストステロン補充またはテストステロン補給療法を必要とする男女の治療に有効である。

【0019】

また、本発明は、テストステロン鼻腔内ゲルの経鼻投与のための新規の方法も対象とする。一般的に、本発明の新規の方法は、テストステロン補充または補給療法で使用するための一定の有効なテストステロン血中濃度を与えるために、および、例えば、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害を治療するために、テストステロン補充またはテストステロン補給療法を必要とする男女を効果的に治療するために、投与期間中、鼻腔内テストステロンゲルを各鼻孔の鼻腔中に局所的に沈着させ、治療有効量のテストステロンを送達することを含む。

【0020】

本発明の新規の方法においては、鼻腔内テストステロンゲルは、各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）上に、好ましくは、各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁の軟骨部直下の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）の真ん中当たりから上部周辺に局所的に沈着する。鼻の各鼻孔内でゲルの沈着が終わるとすぐに、外鼻は、好ましくは、患者により徐々に、慎重に圧迫され、および／またはこすられ、それにより、沈着ゲルは、投与期間中のテストステロンの徐放または放出制御のために、鼻腔内の粘膜と接触状態を維持する。本発明によれば、典型的な経鼻適用で沈着したテストステロンゲル投与量は、約１４０マイクロリットル〜約１８０マイクロリットルの範囲である。

【0021】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、本発明の新規の方法を実施する場合、好ましい製剤であるが、本発明の新規局所的鼻腔内ゲル製剤および方法は、また、任意の適切なテストステロン製剤または任意の適切な有効成分の単独の経鼻投与、あるいは、テストステロンまたは例えば、液体、クリーム剤、軟膏、軟膏またはゲル等のいずれかの適切な製剤の形態の、神経ステロイドまたは性ホルモン（例えば、アンドロゲンおよびプロゲスチン、テストステロン様物質、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、プロゲステロン等）、神経伝達物質、（例えば、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、アスパルタート、グリシン、アデノシン、ＡＴＰ、ＧＴＰ、オキシトシン、バソプレシン、エンドルフィン、一酸化窒素、プレグネノロン等）、プロスタグランジン、ベンゾジアゼピン様ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム等、およびＰＤＥＦ阻害剤様シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの他の有効成分との組み合わせの経鼻投与も意図していることを理解されたい。本発明の新規の方法を実施するための追加の局所製剤の例には、例えば、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号および同５，７５６，０７１号ならびに米国特許公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号に開示の局所的経鼻製剤が含まれる。これらの全ての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0022】

本発明は、また、新規の方法および本発明の教示を実施するために、戦略的に、かつ、独特な方法で鼻腔内の好ましい部位にテストステロン鼻腔内ゲルを沈着させるための、経鼻投与用の新規プレフィル複数回用量アプリケーターシステムに関する。一般的には、本発明のアプリケーターシステムは、例えば、エアレス流体、浸漬管流体分注システムまたはポンプまたは本発明の方法を実施するのに適する他のいずれかのシステムである。アプリケーターシステムまたはポンプは、例えば、本発明の複数用量の鼻腔内テストステロンゲルを予め充填された、アクチュエータノズルで閉止されている容器を含む。アクチュエータノズルは、出口チャネルおよびチップを含んでもよく、この場合、（ａ）鼻腔内への経鼻適用の間の、均一用量の本発明の鼻腔内テストステロンゲルの安定な送達、および（ｂ）本発明の新規の方法および教示により意図されるように、患者の各鼻孔内の指示された部位での沈着のために、アクチュエータノズルは、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形作られる。プレフィル複数回用量アプリケーターシステムの例には、図１〜４に示すような、Ｕｒｓａｔｅｃ，Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ−ＧｍｂＨ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒｓｔｒ．４，６６６０６ Ｓｔ．Ｗｅｎｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＣＯＭＯＤシステム、あるいはＡｉｒｌｅｓｓｙｓｔｅｍｓ，ＲＤ １４９ ２７３８０ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ，Ｆｒａｎｃｅまたは２５０ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｕｔｅ ３０３ Ｃｏｎｇｅｒｓ，ＮＹ １０９５０から入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステムが含まれる。

【0023】

本発明の新規鼻腔内テストステロンゲルの際だった要素には、（ａ）有効量、例えば、約０．５重量％〜約１０重量％以上の量のテストステロンと、（ｂ）少なくとも１種の親油性または部分的に親油性の担体と、（ｃ）テストステロンの溶解度を高めるための超溶媒または超溶媒の混合物と、（ｄ）鼻腔内投与後にゲルからのテストステロンの放出を調節するためのゲル形成剤または粘度調節剤と、任意選択で（ｅ）界面活性剤（すなわち、表面張力減少作用を有する界面活性物質）または界面活性剤の混合物と、が含まれる。

【0024】

本発明によれば、本発明の鼻腔内テストステロンゲルを処方する場合、テストステロン薬剤は、例えば、結晶、無定形、微粒子化、非微粒子化、粉末、小粒子または大粒子形態であってもよい。代表的なテストステロンの粒径の範囲は、約０．５ミクロン〜約２００ミクロンである。テストステロンの粒径が、約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であり、テストステロンが、結晶または無定形および非微粒子化または微粒子化形態であることが好ましい。テストステロンは、結晶または無定形の微粒子化形態であることが好ましい。

【0025】

本発明の一実施形態では、親油性の担体は、油であり、液体油であることが好ましい。油は、ほぼ疎水性の天然、合成、半合成、植物性または鉱物性であってもよい。油は、許容可能な植物油、例えば、ヒマシ油、アーモンド油、亜麻仁油、カノーラ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、パーム油、ピーナッツ油、ケシ油および大豆油のうちのいずれかが好ましい。また、本発明により考察される油は、鉱物油（軽鉱物性またはパラフィン）、合成または精製イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、カプリルカプリラート、メチルステアラート、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプラート、セトステアリルアルコールおよびこれらの混合物であってよいことが意図されている。

【0026】

さらに好ましくは、油は、許容可能な任意の植物油である。

【0027】

最も好ましくは、油は、ヒマシ油、例えば、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｏ（登録商標）またはＣｒｙｓｔａｌ ＬＣ ＵＳＰである。

【0028】

本発明の一実施形態によれば、担体は、約３０重量％〜約９８重量％の量、好ましくは、約４２重量％〜約９６重量、さらに好ましくは、約６７重量％〜約９５重量％、またさらに好ましくは、約８２重量％〜約９５重量％、最も好ましくは、約８７重量％〜約９４．５重量％のテストステロンゲルの量で鼻腔内テストステロンゲル中に存在する。

【0029】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、テストステロンの溶解度を高めるために、少なくとも１種の超溶媒を使用して独特な方法で処方される。本発明において考察される超溶媒は、担体または油と混和し、ゲル処方またはゲル製造の間、および経鼻適用の前にゲルを形成するのに適した量で鼻腔内テストステロンゲル中に存在する非水性溶媒として特徴付けられる。本発明によれば、本発明の鼻腔内ゲルは、ゲルの鼻腔への適用後、インサイツで乳化状態にない。典型的な例では、超溶媒は、鼻腔内テストステロンゲル中に、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する。また、本発明で意図されている超溶媒は、（１）鼻腔内テストステロンゲル中でテストステロンの溶解度を高め、（２）鼻腔内の鼻粘膜に受容可能であり、さらに（３）界面活性作用を持たない、として特徴付けることができる。本発明の超溶媒の例には、医薬品グレードのＳｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（登録商標）Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標）−ＤＭＩのようなジメチルイソソルビド、トランスクトール−Ｐ（登録商標）のようなジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、１−メチル
２−ピロリドン、グリセリンおよびこれらの適切な混合物、が含まれる。

【0030】

超溶媒は、ジメチルイソソルビド（Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（登録商標）Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標）−ＤＭＩ）を含むのが好ましい。

【0031】

本発明の超溶媒は、通常、鼻腔内テストステロンゲル中に、約１重量％〜約５０重量％の量で存在してもよいが、好ましくは、約１重量％〜約２５重量％、さらに好ましくは、約５重量％〜約２０重量％、またさらに好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の量の範囲である。本発明は、超溶媒は、鼻腔内テストステロンゲル中に、約１５重量％の量で存在するのが最も好ましい。

【0032】

さらに、本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、ゲル形成剤または粘度調節剤を含み、（１）ゲルが形成され、（２）ゲル粘度が高められ、さらに（３）経鼻投与後、本発明の明細書で意図されるように、鼻腔内テストステロンゲルからのテストステロンの放出が制御され、すなわち、適切な粘度の、経鼻投与後に鼻腔内テストステロンゲルからのテストステロンの緩徐な一定の放出速度を有するゲルが提供され、それにより、例えば、それぞれ、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害を治療するためにテストステロン補充療法を必要としている男性または女性患者の、一定の有効なテストステロン血中濃度またはプロファイルが、テストステロンのスパイクなしに実現され、投与期間中維持される。

【0033】

本発明の粘度調節剤は、増粘剤またはゲル化剤を含むことが好ましく、これらの例には、セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、多糖類、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等のアクリルポリマー、ポリビニルアルコールおよび他のビニルポリマー、ポビドン、アエロジル（登録商標）２００またはＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状二酸化ケイ素、アエロジル（登録商標）Ｒ９７２等の親油性二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、グリセリルベヘナート、ろう、蜜ろう、ペトロラタム、親油性ガム、トリグリセリド、ラノリン、イヌリンおよびこれらの適切な混合物が含まれる。

【0034】

さらに好ましくは、ゲル形成剤または増粘剤は、コロイド状二酸化ケイ素、さらに好ましくは、ＳｉＯ_２およびポリビニルアルコールである。

【0035】

本発明によれば、ゲル形成剤または粘度調節剤は、鼻腔内テストステロンゲル中に、通常、約０．５重量％〜約１０重量％の量で、好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％、さらに好ましくは、約１重量％〜約４重量％、最も好ましくは、約３重量％の量で存在する。

【0036】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、通常、約３，０００ｃｐｓ〜約２７，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。しかし、上記粘度範囲は、好ましい粘度範囲と考えられるが、本発明の目的を損なわない適切な任意の粘度または粘度範囲が意図されていることを、当業者は理解されたい。

【0037】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、必須ではないが、任意選択で少なくとも１種の界面活性剤、例えば、レシチン、多価アルコールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、ショ糖の脂肪酸エステル、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールグリセリン脂肪酸エステルおよびこれらの適切な混合物を配合してもよい。例には、オレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリドの適切な混合物が含まれる。

【0038】

本発明での使用に適する他の界面活性剤の例には、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号、および同５，５７６，０７１号ならびに米国特許公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号に示されるものが含まれる。これらの特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0039】

特定の状況下で治療的に有効と思われる本発明の鼻腔内テストステロンゲル中のテストステロンの量は、投与計画、適用部位、特定のゲル製剤、薬物寿命および治療される状態、等に依存するであろう。従って、本明細書で特定の投与量を規定することは実用的ではないが、当業者なら、本明細書に記載されるガイドライン、テストステロン補充または補給療法に関係する技術分野で利用可能な情報、および日常的に行われる試験に基づいて適切な治療有効量を決定できると考えられている。

【0040】

用語の「治療有効量」は、（１）テストステロン補充または補給療法における使用のために、および／または（２）（ａ）男性テストステロン欠乏症と診断された男性、すなわち、男性の低性欲、性衝動または性活動、低生殖能力、低精子形成、精子形成不全、うつ病および／または性腺機能低下症、および（ｂ）女性の性機能障害（「ＦＳＤ」）、すなわち、女性の低性欲、性衝動または性活動、低扁桃体活動、低性刺激、女性の性的興奮障害、性的欲求低下障害（「ＨＳＤＤ」）および／または女性オルガズム障害（「無オルガズム症」）の治療のために、治療または予防の効果を誘導するのに十分なテストステロンの量を意味する。

【0041】

通常、本発明の鼻腔内ゲル製剤中に存在するテストステロンの量は、上記および本明細書全体に示すように、標的にしている状態を治療し、状態の再発を防ぐか、または、男性の性的刺激および／または、生殖作用または女性の扁桃体活動もしくは性的刺激を促進するために有効な量である。特定の実施形態では、テストステロンの量または濃度は、鼻腔内テストステロンゲル製剤の総重量に基づいて、少なくとも約０．５重量％、例えば、重量％で、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、および少なくとも約１０％である。他の実施形態では、テストステロンの量は、鼻腔内テストステロンゲル製剤の総重量に基づいて、最大で約１０重量％、例えば、重量％で、最大で約９％、最大で約８％、最大で約７％、最大で約６％、最大で約５％、最大で約４％、最大で約３％、最大で約２％、最大で約１％、および最大で約０．５％であり、約０．２５％増分で、増やすか、または減らす、等のそれらの間のいずれかの、および全ての増分を含む。特定の実施形態では、テストステロンの量または濃度は、鼻腔内テストステロンゲル製剤の総重量に基づいて、少なくとも約０．１重量％、例えば、重量％で、少なくとも約０．１２５％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．１７５％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．２２５％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．２７５％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．３２５％、少なくとも約０．３５％、少なくとも約０．３７５％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．４２５％、少なくとも約０．４５％、少なくとも約０．４７５％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．５２５％、少なくとも約０．５５％、少なくとも約０．５７５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．６２５％、少なくとも約０．６５％、少なくとも約０．６７５％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．７２５％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約０．７７５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．８２５％、少なくとも約０．８５％、少なくとも約０．８７５％、少なくとも約０．９％、少なくとも約０．９２５％、少なくとも約０．９５％、少なくとも約０．９７５％、等、約０．２５％の増分で、増やすか、または、減らして、約１０％までである。

【0042】

また、本発明により意図されるように、テストステロンは、本発明の鼻腔内テストステロンゲルの各経鼻投与量中に、男性の治療では、約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約１％〜約９重量％、さらに好ましくは、約７％〜約９重量％、さらに好ましくは、約７．５重量％〜約８．５重量％、最も好ましくは、約８重量％、女性の治療では、約０．１重量％〜約２重量％、約０．５重量％〜１重量％、約１重量％〜約２重量％、約２重量％〜約３重量％、約３重量％〜約４重量％、約４重量％〜約５重量％などの範囲の量で存在してもよい。この場合、各経鼻投与量は、約１４０マイクロリットル〜１８０マイクロリットル、好ましくは、約１４０マイクロリットル〜１６０マイクロリットル、およびさらに好ましくは、約１４０マイクロリットル〜約１５０マイクロリットルの通常の経鼻投与量の範囲である。

【0043】

低性欲または低性衝動、低性活動、低精子形成、精子形成不全、うつ病、および／または性腺機能低下などの男性のテストステロン欠乏症の治療に対しては、テストステロン薬剤の有効量は、好ましくは、本発明の鼻腔内テストステロンゲル中に、通常、マイクロリットル用量当たり少なくとも約０．０５ｍｇ〜約０．１３ｍｇまたはこれを超える量で存在し、例えば、少なくとも約２０ｍｇ〜約３６ｍｇの経鼻適用の全体経鼻テストステロン用量に対し、約１４０マイクロリットル〜約１８０マイクロリットルの範囲の量で、各鼻孔（経鼻）中に投与される。従って、例としてであるが、総用量として２０ｍｇのテストステロンの送達を実現するために、それぞれ１４０マイクロリットル用量は、約０．０７ｍｇのテストステロンを含有する必要があり、１８０マイクロリットル用量は、約０．５５ｍｇのテストステロンを含有する必要がある。総用量約２８ｍｇテストステロンが望ましい場合は、各１４０マイクロリットル用量は、約０．１ｍｇのテストステロンを含有する必要があり、１８０マイクロリットル用量は、約０．７８ｍｇのテストステロンを含有する必要がある。しかし、総用量として約３６ｍｇテストステロンが望ましい場合は、各１８０マイクロリットル用量は、約０．１ｍｇのテストステロンを含有する必要があり、各１４０マイクロリットル用量は、約０．１３ｍｇのテストステロンを含有する必要がある。最近では、男性のテストステロン欠乏症を治療し、テストステロンを正常かつ健康な若い男性で観察されるテストステロン血中濃度（すなわち、約２００ナノグラム／ｄｌ〜約１５００ナノグラム／ｄｌのテストステロン）に戻す場合、適用当たり約２２．４ｍｇ（約１１．２ｍｇのテストステロンの経鼻適用）の全体を合わせたテストステロン用量を送達するために、または経鼻で一日１回または２回投与して、全体合わせたテストステロンの一日量の、それぞれ、約２２．４ｍｇおよび約４４．８ｍｇを送達するために、約１４０マイクロリットル（１４０マイクロリットル当たり約１１．２ｍｇのテストステロン）の経鼻投与量中の８％鼻腔内テストステロンゲルが好ましいと考えられている。

【0044】

本発明によれば、本発明鼻腔内ゲル中のテストステロンのフランツ細胞膜を通る拡散の割合の例は、本発明により意図されるように、約２８〜１００ｓｌｏｐｅ／ｍｇＴ％、好ましくは、約３０〜９５ｓｌｏｐｅ／ｍｇＴ％の範囲である。約４．０％〜４．５％テストステロンで処方されたこれらの鼻腔内ゲルに対し、テストステロンの好ましい拡散の割合は、約２８〜３５ｓｌｏｐｅ／ｍｇＴ％である。例えば、実施例９および１０を参照されたい。

【0045】

低性欲、低性衝動、低性活動、低扁桃体活動、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤなどの女性の性機能障害の治療に対しては、最近では、中年の女性、すなわち、約４０〜約６５歳の女性の扁桃体活動を高めるために、またはストステロンを、健康な若い女性、すなわち、約３０〜約４５歳の女性に相当する正常な、例えば、約３０ナノグラム／ｄｌの低レベルから約１５０ナノグラム／ｄｌの高レベルのテストステロンレベルに戻し、ＦＳＤを治療するために、毎日送達する全体テストステロン投与量は、例えば、約１００マイクログラム〜約５０００マイクログラムまたはこれを超える一般的な範囲であってよいと考えられている。これは、例えば、約０．１ｍｇ（鼻孔当たり約０．０５０ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．２ｍｇ（鼻孔当たり約０．１ｍｇ）からまたはこの値まで、３００マイクログラム（鼻孔当たり約０．１５ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．４ｍｇ、（鼻孔当たり約０．２ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．５ｍｇ（鼻孔当たり約０．２５ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．６ｍｇ（鼻孔当たり約０．３ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．７ｍｇ（鼻孔当たり約０．３５ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．８ｍｇ（鼻孔当たり約０．４ｍｇ）からまたはこの値まで、約０．９ｍｇ（鼻孔当たり約０．４５ｍｇ）からまたはこの値まで、約１ｍｇ（鼻孔当たり約０．５ｍｇ）からまたはこの値まで、約１．１ｍｇ（鼻孔当たり約０．５５ｍｇ）からまたはこの値まで、約１．２ｍｇ（鼻孔当たり約０．６ｍｇ）からまたはこの値まで、約１．５ｍｇ（鼻孔当たり約０．７５ｍｇ）からまたはこの値まで、約１．８ｍｇ（鼻孔当たり約０．９ｍｇ）からまたはこの値まで、約２ｍｇ（鼻孔当たり約１ｍｇ）からまたはこの値まで、約２．５ｍｇ（鼻孔当たり約１．２５ｍｇ）からまたはこの値まで、約３ｍｇ（鼻孔当たり約１．５ｍｇ）からまたはこの値まで、約３．５ｍｇ（鼻孔当たり約１．７５ｍｇ）からまたはこの値まで、約４ｍｇ（鼻孔当たり約２ｍｇ）からまたはこの値まで、約４．５ｍｇ（鼻孔当たり約２．２５ｍｇ）からまたはこの値まで、約５ｍｇ（鼻孔当たり約２．５ｍｇ）からまたはこの値まで、またはさらに約５．２５ｍｇまで、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、またはこれを超えるテストステロン量を、合計毎日量として、例えば、女性の性機能障害を治療するために、１日１回または２回、または女性の性機能障害を治療するために１日１回投与の合計毎日投与量として上記ｍｇ量を２回、投与することにより実現できる。

【0046】

本発明は、鼻腔内テストステロンゲル製剤の好ましい濃度、１日当たりの適用回数、治療期間、経鼻方法およびプレフィル複数回用量アプリケーターシステムであると考えられる事項を特定している。しかし、不必要なテストステロンスパイク、または反応を制限する処置、または関連する有害事象を生ずることなく、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害を効果的に治療できる、本明細書記載の有効量のテストステロンを送達する本発明の鼻腔内ゲル製剤中のいずれかの有効な濃度のテストステロン、および日、週、月または年当たりのいずれかの適用回数が、本発明により意図されていることを、当業者であれば理解されよう。

【0047】

上記の本発明の概要においては、それぞれの開示実施形態、または全ての本発明の実施態様について記載する意図はない。説明は、実例となる実施形態によりさらに例証される。出願全体のいくつかの部分で、種々の組み合わせで使用可能な例により教示が提供される。それぞれの場合、実施例は、代表的な例の集まりとしての役割を果たすものであり、排他的な例として解釈されるべきではない。

【0048】

前出のおよび他の本発明の目的、利点、および特徴、ならびにこれらが達成される方式は、添付の図面および実施例と併せて、説明される実施形態を例示している以下の本発明の詳細説明を考慮することにより、さらに容易に明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】本発明の第１の実施形態の側面図である。

【図2】本発明の第１の実施形態の分配ポンプの側面断面図である。

【図3】本発明の第２の実施形態の側面図である。

【図4】本発明の第２の実施形態の分配ポンプの側面断面図である。

【図5】本発明の第２の実施形態の本発明のエアレスボトルアセンブリの側面図である。

【図6】本発明の第２の実施形態のデジタルアクチュエータおよび丸形キャップの側面図である。

【図7A】単回用量のシリンジによる投与後の対象＃１の右鼻孔を示す。

【図7B】複数用量ディスペンサーによる投与後の対象＃１の左鼻孔を示す。

【図8A】単回用量のシリンジによる投与後の対象＃２の右鼻孔を示す。

【図8B】複数用量ディスペンサーによる投与後の対象＃２の左鼻孔を示す。

【図9A】単回用量のシリンジによる投与後の対象＃３の右鼻孔を示す。

【図9B】複数用量ディスペンサーによる投与後の対象＃３の左鼻孔を示す。

【図10A】本発明の複数用量のディスペンサーの使用を示す。

【図10B】本発明の複数用量のディスペンサーの使用を示す。

【図11】本発明の複数用量のディスペンサーを示す。

【図12】実施例５における試験を比較するためのフランツセル装置の位置のレイアウトを示す。

【図13】実施例５において組成物から放出された個別テストステロン量を示す。

【図14】実施例６における被験者により群別された個別テストステロン濃度の時間変化（線形ｙ軸）を示し、番号＝黒：ベースライン、青：シリンジ、サーモンピンク：複数用量のディスペンサーであり、Ｔ＝０は、時刻２１：００（±３０分）、ｔ＝１２は、時刻９：００（±３０分）である。

【図15】治療により群別化した、個別（青）および中央（黒）のテストステロン濃度の時間変化（線形ｙ軸）を示す。

【図16】複数用量のディスペンサーを使用して達成されたテストステロンレベルの、シリンジを使用して到達されたレベルに対するｌｏｇ比率の確率密度を示す。

【図17】異なる溶媒中での３２℃および５０℃のテストステロンの溶解度を示す。

【図18】３成分溶媒混合物の最適化を示し、等高線図は、６％を越えるテストステロン溶解度を達成するために、高レベルのＤＭＩおよびトランスクトールが必要であることを示す。

【図19】ＴＢＳ−１を製造するためのフローチャートを示す。

【図20A】本発明の鼻腔内テストステロンゲルの製造プロセスのフローチャートを示す。

【図20B】本発明の鼻腔内テストステロンゲルの製造プロセスのフローチャートを示す。

【図21】３種の異なるＴＢＳ−１濃度（７．６ｍｇ＝正方形、１５．２ｍｇ＝円、２２．８ｍｇ＝三角形）の単回用量投与後のテストステロン（中実四角）およびＤＨＴ（中空正方形）の平均濃度−時間曲線を示す。テストステロンに対する正常な範囲の下限値を、点線で示す（朝の血清試料をベースとする）。

【図22】フランツセル法による実施例６の鼻腔内テストステロンゲル製剤のテストステロン拡散速度を示す。

【図23】実施例６の処方を使った１５人の男性被験者の薬物動態学的プロファイルを示す。

【図24】ＴＢＳ１Ａ８％の間の比較（パートＩ）を示す。

【図25】ＴＢＳ１Ａ８％間の比較（パートＩＩ）を示す。

【図26】６時間および２４時間の試験（ＲＤ１１１０１およびＲＤ１１１０２）の間の比較を示す。

【図27】ＴＢＳ１Ａ４％間の比較（パートＩ）を示す。

【図28】ＴＢＳ１Ａ４％間の比較（パートＩＩ）を示す。

【図29】ＴＢＳ１Ａ４％間の比較（パートＩＩＩ）を示す。

【図30】より遅い拡散の比較を示す。

【図31】６時間試験と２４時間試験（ＲＤ１１０６３およびＲＤ１１０８５）との比較を示す。

【図32】ゲル（ＲＤ１１０６３）の４００ｍｇと１グラムとの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0050】

本発明のより完全な理解およびその多くの付随する利点を例示し、提供する手段として、本発明の新規の鼻腔内テストステロンゲル、適用デバイスおよび方法に関する以下の詳細な説明および実施例が提供される。

【0051】

一般的には、本発明は、テストステロンおよび薬学的に許容可能なテストステロン用の溶媒を含む鼻腔内テストステロンゲル医薬組成物に関し、この溶媒は、超溶媒または超溶媒の適切な混合物、鼻腔内テストステロンゲルからのテストステロンの放出を制御するためのゲル形成剤または粘度調節剤、ならびに、任意選択で、界面活性剤（すなわち、表面張力低減作用を有する表面活性物質）、または界面活性剤の混合物を含む。さらに具体的には、本発明は、投与期間中のテストステロンスパイクなしに、例えば、男性のテストステロン欠乏症または女性の性機能障害と診断されているか、またはそれらに罹患し、テストステロン補充またはテストステロン補給療法を必要とする男女を効果的に治療するのに有効な一定のテストステロン血中濃度を与えるために、男女の体循環中へテストステロンの徐放または放出制御するための、例えば、各鼻孔の鼻腔の内側粘膜上へ局所的経鼻投与する鼻腔内テストステロンゲルに関する。鼻腔内テストステロンゲルは、（ａ）一定の有効なテストステロン血中濃度、例えば、約０．５重量％〜約１０重量％を達成するのに有効な量のテストステロン薬剤と、（ｂ）テストステロン薬剤を溶解するための、液体油等の、少なくとも１種の親油性または部分的に親油性の担体と、（ｃ）特に、高テストステロン薬剤濃度で、テストステロンの溶解度を高めるかまたは増強するための超溶媒または超溶媒の混合物、（ｄ）テストステロンの徐放プロファイルを形成するためのゲル形成剤または粘度調節剤と、任意選択で、（ｅ）界面活性剤（すなわち、表面張力低減作用を有する表面活性物質）または界面活性剤の混合物と、を含む。本発明は、多くの異なる形態で実施できるが、いくつかの具体的実施形態は、本開示は本発明の原理の例証としてのみ考えられるべきであるという理解の下に本明細書で考察されており、本発明を、説明され、または例示された実施形態に限定する意図はない。

【0052】

別段の指示がない限り、明細書および請求項で使われる成分、反応条件等の全ての数値を表す量、比率、および、数値的特性は、用語の「約」が文の構造中に実際に使用されているかどうかに関わらず、全ての場合において、用語の「約」によって修飾されていると理解されるべきである。

【0053】

本明細書中の全ての部、パーセント、比率などは、別段の指示がない限り、重量ベースである。

【0054】

明示的に別段の定めがある場合を除き、本明細書で使われる単数形「ａ」または「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、同義に使用され、それに加え複数形も含み、それぞれの意味に含まれることが意図される。また、本明細書で使われる「少なくとも１つの」は、列挙された要素の「１つまたは複数の」を意味することが意図されている。明示的に別段の定めがある場合を除き、単数型の語は、複数型の語を含むことが意図され、適切に、それぞれの意味が含まれる場合は、同様に本明細書で同義に使用される。別段の言及がある場合を除き、全ての用語の大文字および小文字型は、それぞれの意味に含まれる。

【0055】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、化学的に、および物理的に安定であり、例えば、薬理学的活性物質の懸濁液または溶液の剤形にできる。鼻腔内テストステロンゲルは、上記テストステロンゲルの用量を正確に、また、より高い粘度で送達できる防腐剤不含のエアレス複数回投与デバイス中に充填されるのが好ましい。

【0056】

吸収部位に到着すると、テストステロンは、沈着部位で効率的に捕捉されて、患者の粘膜全体にわたり予測可能な速度で吸収され、それにより、起こりうる酵素の代謝、および／またはタンパク質結合およびテストステロンスパイクによる非活性化を制限すると考えられている。

【0057】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、（ａ）約０．５重量％から約１０重量％までの量のホルモンであるテストステロンと、（ｂ）少なくとも１種の親油性または部分的に親油性の担体と、（ｃ）テストステロンの溶解度を高めるための超溶媒または超溶媒の混合物と、（ｄ）経鼻投与後の鼻腔内テストステロンゲルからのテストステロン放出に関する徐放効果を生成するためのゲル形成剤または粘度調節剤と、任意選択で、（ｅ）界面活性剤（すなわち、表面張力減少作用を有する界面活性物質）または界面活性剤の混合物と、を含む。

【0058】

本発明のテストステロンホルモン薬は、微粒子、リポソーム、微粉化等の処理された形態で鼻腔内テストステロンゲル中に導入できる。

【0059】

用語の「親油性の担体」は、限定するものではないが、ヒマシ油、大豆油、ゴマ油またはピーナッツ油等の植物油、エチルおよびオレイルオレアート、イソプロピルミリスタート、中鎖トリグリセリド、脂肪酸のグリセリンエステル、等の脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール、リン脂質、白色ワセリン、もしくは水素添加ヒマシ油を含む。特に好ましいのは、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｏ（登録商標）またはＣｒｙｓｔａｌ ＬＣ ＵＳＰ等のヒマシ油である。

【0060】

テストステロンの組込みは、また、油混合物中へも可能であり、これも本発明で意図されている。

【0061】

有効量を構成する油の特定の量は、テストステロンゲルに使われる特定の粘度調節剤（下記参照）に依存する。従って、本発明の特定の製剤に使われる特定の使用量を列挙するのは現実的ではない。

【0062】

しかし、通常、親油性の成分は、テストステロンゲルの約３０重量％〜約９８重量％、好ましくは、約４２重量％〜約９６重量％、さらに好ましくは、約６７重量％〜約９４重量％、またさらに好ましくは、約８２重量％〜約９５重量％さらに、最も好ましくは、約８７重量％〜約９４．５重量％の量で製剤中に存在できる。

【0063】

上記で考察のように、本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、テストステロンの溶解度を高めるために、少なくとも１種の超溶媒を含む。超溶媒は、通常、担体または油と混和性であり、ゲル製剤またはゲル製造の間、および経鼻適用前に、ゲル形成するのに適する量で鼻腔内テストステロンゲル中に存在する（ゲルは、鼻腔中への適用後、その場で乳化しない）非水性溶媒として特徴付けられる。従って、本発明で意図される超溶媒は、（１）鼻腔内テストステロンゲル中でのテストステロン溶解度を高めること、（２）鼻腔内の鼻粘膜に受容可能であること、さらに（３）界面活性作用を持たないこと、を特徴とする。

【0064】

超溶媒の例には、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ａｒａｌａｓｏｌｖｅ（登録商標）−ＤＭＩ等の医薬品クレードジメチルイソソルビド、トランスクトール−Ｐ（登録商標）等のジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、１−メチル２−ピロリドン、グリセリンおよびこれらの適切な混合物、が含まれる。本発明に使用するための好ましい超溶媒は、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ（登録商標）Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標）−ＤＭＩ等のジメチルイソソルビドである。

【0065】

本発明の超溶媒は、通常、鼻腔内テストステロンゲル内に、約１重量％〜約８０重量％の範囲の量で存在可能であるが、好ましい範囲は、約１重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２０重量％および約１重量％〜約１０重量％である。さらに好ましい範囲は、約１重量％〜約２５重量％であり、またさらに好ましい範囲は、約５重量％〜約２０重量％、またさらに好ましい範囲は、約５重量％〜約１５重量％である。本発明の鼻腔内テストステロンゲル中で処方される超溶媒の１つの好ましい濃度は、約１５重量％である。図１８を参照されたい。

【0066】

用語の「粘度調節剤」は、増粘剤またはゲル化剤を意味するものとする。例には、限定するものではないが、セルロースおよびそのセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、多糖類、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等のアクリルポリマー、ポリビニルアルコールおよび他のビニルポリマー、ポビドン、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）、アエロジル（登録商標）２００またはＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ）等のコロイド状二酸化ケイ素、アエロジル（登録商標）Ｒ９７２等の親油性二酸化ケイ素、セチルアルコール、ステアリン酸、グリセリルベヘナート、ろう、蜜ろう、ペトロラタム、トリグリセリド、ラノリンおよびこれらの適切な混合物、が含まれる。しかし、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｄｅｇｕｓｓａから入手可能なアエロジル（登録商標）２００）、ＳｉＯ_２およびポリビニルアルコールが特に有用であると考えられている。

【0067】

テストステロン薬剤の組込みは、また、増粘剤またはゲル化剤の混合物中へも可能である。

【0068】

有効量を構成する特定の量の増粘剤／ゲル化剤は、製剤に使われる特定の油または油混合物（上記参照）に依存する。従って、本発明の特定の製剤に使われる特定の使用量を列挙することは現実的ではない。しかし、通常、増粘剤／ゲル化剤は、製剤中に、約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約０．５〜約５重量％、さらに好ましくは、約１〜約３重量％、および最も好ましくは、約３重量％の量で存在できる。

【0069】

テストステロンゲルは、必須ではないが、任意選択で界面活性剤、限定するものではないが、例えば、レシチン、多価アルコール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン、ショ糖、ポリグリセリン等の脂肪酸エステル、および／または少なくとも１種の湿潤剤、例えば、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはマクロゴールグリセリン脂肪酸エステルをさらに含んでもよい。しかし、特に有用なのは、オレオイルマクロゴールグリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能なＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）である。

【0070】

また、テストステロン薬剤の組込みは、界面活性剤の混合物中へも可能である。

【0071】

有効量を構成する特定の界面活性剤の量は、テストステロンゲルに使われる特定の油または油混合物（上記参照）に依存する。従って、本発明の特定の製剤に使われる特定の使用量を列挙することは現実的ではない。しかし、通常、界面活性剤は、製剤中に、約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約０．５〜約５重量％、さらに好ましくは、１〜４重量％、および最も好ましくは、約３重量％の量で存在できる。

【0072】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、１日１回（「ＱＤ」）、１日２回（「ＢＩＤ」）、１日３回（「ＴＩＤ」）、１日４回（「ＱＩＤ」）または必要に応じ（「ｐｒｎ」）適用できる。投与計画に関わらず、鼻腔内テストステロンゲルは、鼻腔の、好ましくは、適用毎に各鼻孔の鼻粘膜上に局所的に適用される（「経鼻」）。さらに具体的には、鼻腔内テストステロンゲルは、各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）に、好ましくは、中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）の真ん中当たりから上部周辺部に、または各鼻孔の鼻腔の内側の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）の軟骨下部周辺部に、局所的に適用される。ゲルが鼻孔の奥深くまで適用される場合、ゲル投与量は、都合の悪いことに、のどの中へ洗い流され、またはゲルが、鼻孔の最前部の、もしくは外開口部に隣接する浅い部分に適用される場合は、ゲルの投与量は、都合の悪いことに、鼻腔から流れ、いずれの場合も、効果のない投薬および不満足な服薬遵守につながる可能性があると考えられている。

【0073】

テストステロン補充または補給療法を必要としている男性または女性の患者の各鼻孔の鼻腔中の中心から離れた外壁（鼻中隔の反対側）上の適切な指定領域上に、選択された用量の本発明の鼻腔内テストステロンゲルが局所的に適用、または沈着されると、男性または女性の患者が適用または沈着した鼻腔内テストステロンゲル用量を各鼻孔の鼻腔全体に均一に分布させるように、彼／彼女の鼻の外皮をマッサージすることが好ましい。

【0074】

処方されるとすぐに、鼻腔内テストステロンゲルは、好ましくは、図１〜６に示すような、指先からの汚染がなく経鼻適用を可能とする防腐剤不含エアレス鼻腔内噴霧または分注複数回投与デバイス、例えば、Ｕｒｓａｔｅｃ、Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ−ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｉｌｌｅｒｓｔｒ．４、６６６０６Ｓｔ．Ｗｅｎｄｅｌ、Ｇｅｒｍａｎｙ、から入手可能なＣＯＭＯＤシステム、またはＡｉｒｌｅｓ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＲＤ １４９２７３８０ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ、Ｆｒａｎｃｅまたは２５０ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｕｔｅ ３０３ Ｃｏｎｇｅｒｓ、ＮＹ １０９５０から入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステムに充填される。エアレスプレフィル鼻腔内噴霧またはアプリケーター複数回投与デバイスは、本明細書で上記の各鼻孔内の部位周辺に鼻腔内テストステロンゲル用量を局所的に適用する分注部品を含むことが好ましい。例としての分注部品は、曲がった、または曲面状形状をしており、戦略的にほぼ処方された量の鼻腔内テストステロンゲルを、各鼻孔内のほぼ好ましい部位（経鼻）に安定した局所投与をすることを可能とし、女性患者の女性性機能障害および男性患者のテストステロン欠乏症の本発明の鼻腔内テストステロンゲルを使った治療において、有効性を最大化する。

【0075】

「一定の有効なテストステロン血中濃度」は、単回局所的適用後、または毎日投薬後、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤまたはｐｒｎ投与計画を使用するかどうかに関わらず、テストステロン補充または補給療法を必要としている男性または女性患者のテストステロン血清レベルが、ベースラインよりも高いこと、すなわち、テストステロン血清レベルが、健康な若い男女に認められる正常なテストステロン血中濃度に（ａ）戻っている、（ｂ）近づいている、または（ｃ）類似している、似ている、またはそれを綿密に模倣していることを意味する。例えば、例としてではあるが、正常なテストステロン血中濃度は、健康な若い男性では、１デシリットルの血液当たり約２００ナノグラム〜約１５００ナノグラムのテストステロンの男性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３００ｎｇ／ｄｌ〜約１２００ｎｇ／ｄｌの男性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌの男性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約６００ｎｇ／ｄｌの男性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３８０ｎｇ／ｄｌ〜約４５０ｎｇ／ｄｌの男性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３８０ｎｇ／ｄｌの男性のテストステロン血中濃度であり、および、例えば、例としてではあるが、健康な若い女性では、１デシリットルの血液当たり、約３０〜約１５０ナノグラムの女性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約３５ｎｇ／ｄｌ〜９５ｎｇ／ｄｌの女性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約４０ｎｇ／ｄｌ〜７０ｎｇ／ｄｌの女性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約４０ｎｇ／ｄｌ〜５０ｎｇ／ｄｌの女性のテストステロン血中濃度、またはさらには、約４０ｎｇ／ｄｌの女性のテストステロン血中濃度であり、さらにこのようなテストステロン血中濃度は、通常、投与期間中、例えば、約６時間の投与期間、さらに好ましくは、約８時間の投与期間、さらに好ましくは、少なくとも約１０時間の投与期間、またさらに好ましくは、少なくとも約１２時間の投与期間、および／またはテストステロン補充または補給療法の全体継続期間の間、単回用量または複数投与量として投与されるか、または１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、もしくはｐｒｎとして投与されるか、または本発明の目的を損なわないいずれかの適切な治療法により投与されるかにかかわらず、一定に維持される。

【0076】

テストステロンは、水にほぼ不溶性であるため、製剤からの遊離は、吸着に対する律速ステップである。驚くべきことに、本発明における適切な界面活性剤を含む油性製剤中へのテストステロンの組込みは、生理学的血清レベル、およびテストステロンの安定な、長時間にわたる持続的作用につながることが明らかになった。

【0077】

ホルモンの放出は、油性担体中のそれの溶解度、および長い持続期間、粘膜上に残存する鼻腔内テストステロンゲル製剤の粘度に依存すると考えられている。

【0078】

また、本発明の鼻腔内テストステロンゲルの、粘膜の湿気との接触時に、テストステロンを含む特性により、テストステロンの放出が制御、または減速されると考えられている。従って、所望のゲル粘度を得るために本発明の鼻腔内テストステロンゲルにゲル形成剤または粘度調節剤を加えることにより、鼻腔内テストステロンゲルからのテストステロンの溶解パターンは、より好ましく、また、効果的になる。理由は、溶解中のテストステロンスパイク変動がなく、投与期間中の一定の有効なテストステロン血中濃度または一定のテストステロン用量の生物学的同等性を確実にするためである。

【0079】

本発明の鼻腔内テストステロンゲルは、以下のように製造できる。親油性の担体、例えば、ヒマシ油を真空および窒素下のホモジナイザーに加える。次に、テストステロンを親油性の担体にゆっくり加え、混合が完結し中間生成物を形成するまで均質化する。中間体ホモジェネートがほぼ室温まで冷却されるとすぐに、超溶媒、任意選択で界面活性剤を中間生成物に加え、塩基性混合物を形成させる。塩基性混合物を冷却するとすぐに、ゲル形成剤または粘度調節剤を冷却した塩基性混合物に加え、真空下で混合して、所望のゲル粘度を有する最終生成物を得る。

【0080】

さらに具体的には、出発材料は、隔離し無菌状態に保持される。各製造ステップ（例えば、溶解、均質化）の後、得られた生成物は、次の製造ステップまで隔離して貯蔵する。品質管理用試料は、製造プロセスの異なる段階で採取できる。最終生成物のバッチは、同様に、使用するまで隔離貯蔵する。

【0081】

それぞれのバッチの全体製造プロセスのプロトコルおよびバッチ番号を定め、記録する。全設備、容器、およびインプロセス制御用試料は、この番号を使用して標識する。

【0082】

原薬混合物のためのテストステロンの必要量は、それぞれのバッチの含量測定に基づいて計算される。この測定は、出発材料に対する隔離プロセスの一部である。その量は、１００％テストステロンの必要含量が、原薬混合物中で達成されるような方法で計算される。

【0083】

計算と対応する秤量方法は製造プロトコルに記録される。

【0084】

それぞれの物質は、重量の表示のある電子天秤を使用して秤量され、篩にかけられる。

【0085】

鼻腔内テストステロンゲルの製造は、油混合物の増粘およびブローフィルシール技術によるパッケージングにより行われる。

【0086】

親油性の担体、例えば、ヒマシ油、および超溶媒、例えば、ＤＭＩ（ステップ１）を、混合容器（例えば、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ Ｖａｃｕｕｍ−Ｍｉｘｉｎｇ、Ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｎｄ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｓｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ ｔｙｐｅ Ｄｉｎｅｘ７００）中に導入する。担体および超溶媒混合物を窒素（ステップ２）で覆い、酸素を排除し、例えば、約４０℃〜約５０℃に予熱する。

【0087】

通篩（メッシュサイズ：約２ｍｍ）テストステロン（ステップ３）を、担体および超溶媒混合物に加え、処理して、下記の中間生成物を得る。

【0088】

次のステップでは、溶解テストステロンに加えられる剪断力による顕著な温度増加を防ぐために、担体および超溶媒混合物の温度制御が必要である。

【表1】

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【0089】

中間生成物の均質化を、約５０℃を超えないように混合物の温度を制御して行う。テストステロンが完全に溶解するまでは、３つのこのようなサイクルが必要であると考えられている。各サイクルは、指定された混合サイクルに対し分散モードでの均質化の過程を経る均質化。

【0090】

任意選択で、界面活性剤、例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド（ステップ５）を中間生成物に加え、塩基性混合物を得る。

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

３回目の均質化サイクル後、塩基性混合物（ステップ６）を、テストステロンの含量をチェックし、テストステロンの溶解が完了していることに留意する。含量は、ＵＶ法で検査でき、塩基性混合物は、選択テストステロン濃度に相当するテストステロンのｍｇ量とする。

【0092】

最後の均質化ステップ後、塩基性混合物を約４０℃（±２°）以下の温度になるまで冷却する。その後、ゲル形成剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ステップ７）を、塩基性混合物に加える。

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

コロイド状二酸化ケイ素の導入を、行い、その後、ミキサーを、真空下の攪拌付き分散モードで均質化が起こる条件に調節する。

【0094】

最終混合物を、真空中攪拌下で脱気して、放出させた後、均一性を目視チェックできる。

【0095】

その後、得られた均質鼻腔内テストステロンゲルは、ステンレス鋼貯蔵タンク中に入れる用意ができた状態である。容器を閉じる前に、最終原薬混合物を、約０．５〜約１．５ｂａｒの窒素でコートするか、または覆う。

【0096】

上述のように、本発明の鼻腔内テストステロンゲルを投与するために、中央上部鼻腔（軟骨の下）の各鼻孔中の外壁に、投与量をその上に沈着させるために、正確な投与量の送達を可能とする複数回投与デバイスを使用するのが好ましい。テストステロンゲルが、鼻孔の鼻腔の外壁上に投与されるとすぐ、外鼻を、優しく指でマッサージし、のどまたは鼻の外への投与量の損失なく、または損失を最小限にして、鼻腔内テストステロンゲルを鼻腔全体に均一に分布させる。本発明における鼻の中の好ましい部位への経鼻沈着のための複数回投与デバイスの例としては、図１〜４に示すような、Ｕｒｓａｔｅｃ，Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ−ＧｍｂＨ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒｓｔｒ．４，６６６０６Ｓｔ．Ｗｅｎｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ、から入手可能なＣＯＭＯＤシステム、またはＡｉｒｌｅｓ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＲＤ １４９ ２７３８０ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ，Ｆｒａｎｃｅもしくは２５０ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｕｔｅ ３０３ Ｃｏｎｇｅｒｓ，ＮＹ １０９５０、から入手可能なＡｌｂｉｏｎもしくはデジタルエアレスアプリケーターシステムが挙げられる。

【0097】

本発明の実施形態における鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイス、例えば、Ａｉｒｌｅｓ ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステムは、液体容器および複数用量のゲルまたは他の局所製剤の送達用分配器ポンプを含む。本発明の一実施形態では、鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイスは、エアレス流体分注システムに適する。本発明の別の実施形態では、鼻腔内複数回用量ディスペンサーデバイスは、浸漬管液体分注システムに適する。

【0098】

本発明で意図されているエアレスシステムの一例は、液体（またはゲル）と接触する加圧ガスまたは空気ポンプの必要がなく、ゲルを含む液体を送達するものである。一般的に、本発明のエアレスシステムは、例えば、図１〜４に示すような、液体を含む可撓性パウチ、堅牢な円柱状容器、可動ピストン、吸引ポンプ、投薬弁および送達ノズルを含む。

【0099】

本発明によれば、図１の複数回用量ディスペンサー１００は、液体容器１２０、分配器ポンプ１４０およびキャップ１０２を備える。

【0100】

液体容器１２０は、容器本体１２２、ベース１２４およびネック１２６を含む。分配器ポンプ１４０は、スリーブ１２８によりネックに固定される。容器本体１２２の上端は、分配器ポンプ１４０によって閉じられている。スリーブ１２８は、ネックガスケット１５０を容器本体１２２の上端を堅固に挟持する。容器本体１２２は、真空を形成し、分注される液体を収容する。

【0101】

分配器ポンプ１４０は、分配器ポンプ１４０のアクチュエータノズル１３０により閉止され、これによりステム１４４がステムヘッドに保持される。アクチュエータノズル１３０は、出口チャネル１３２およびチップ１３４を含む。

【0102】

アクチュエータノズル１３０は、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形成される。アクチュエータノズル１３０は、下の開位置と上の閉位置との間で移動させることができる。使用者は、キャップ１０２を外し、アクチュエータノズル１３０を使用者の鼻孔に挿入する。使用者がアクチュエータノズル１３０を下方の開位置まで押すと、投薬室１８０中の液体が分配器ポンプ１４０により引き出され、アクチュエータノズル１３０の出口チャネル１３２を通ってチップ１３４から出て行く。

【0103】

図２は、分配器ポンプ１４０の断面図を示す。

【0104】

分配器ポンプは、弁の構成部品としてのボール１６２を含む入り口弁１６０を有する底部取り込み口を備えた本体１４２を有する。ボール１６２は、ケージ１６４および伸縮ばね１７０により適所に保持される。

【0105】

ステム１４４は、その底端部に、ばねキャップ１７２を保持している。ピストン１７４は、ばねキャップ１７２の上部に配置される。ステム１４４は、ピストンベース１７６の軸方向オリフィスを貫通する。

【0106】

ピストン１７４の側壁は、分配器ポンプ本体１４２との間を、リップを介してシールする。スリーブ１２８は、ステムカラー１４６、分配器ポンプ本体１４２およびピストン１７４の先端に対し、ステムガスケット１５２を堅固に挟持する。

【0107】

予圧ばね１７８は、ピストンベース１７６とステムカラー１４６との間に配置される。予圧ばね１７８は、アクチュエータノズル１３０を、ステム１４４を介して閉位置に移動させる。

【0108】

ピストン１７４を後上方に戻す伸縮ばね１７０は、ケージ１６４およびばねキャップ１７２上の向かい合った２つのシートの間で圧縮される。

【0109】

分配器ポンプ１４０は、ケージ１６４およびピストン１７４の間に形成された投薬室１８０を有する。使用者がアクチュエータノズルを下に開位置まで下に開位置まで押すと、投薬室の液体が分配器ポンプ１４０により引き出され、アクチュエータノズル１３０のチップから分注される。

【0110】

使用者がアクチュエータノズル１３０を上に閉位置まで緩めると、容器本体１２２中の液体が分配器ポンプ１４０により投薬室１８０引き出される。従って、投与量の液体に対し、使用者による次のアクチュエータノズルの作動の準備が整った状態になる。

【0111】

本発明の別の実施形態では、図３のディスペンサー２００は、液体容器２２０、分配器ポンプ２４０およびキャップ２０２を備える。

【0112】

液体容器２２０は、容器本体２２２、ベース２２４およびネック２２６を含む。分配器ポンプ２４０は、スリーブ２２８によりネックに固定される。容器本体２２２の上端は、分配器ポンプ２４０により閉じられる。スリーブ２２８は、ネックガスケット２５０を容器本体２２２の上端を堅固に挟持する。容器本体２２２は、分注される液体を収容する。

【0113】

分配器ポンプ２４０は、ステムヘッドにステム２４４を保持するアクチュエータノズル２３０により閉じられる。アクチュエータノズル２３０は、出口チャネル２３２およびチップ２３４を含む。アクチュエータノズル２３０は、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形成される。アクチュエータノズル２３０は、下の開位置と上の閉位置との間で移動させることができる。使用者は、キャップ２０２を外し、アクチュエータノズル２３０を使用者の鼻孔に挿入する。使用者がアクチュエータノズル２３０を下方の開位置まで押すと、投薬室２８０中の液体が分配器ポンプ２４０により引き出され、アクチュエータノズル２３０の出口チャネル２３２を通ってチップ２３４から出て行く。

【0114】

図４は、分配器ポンプ２４０の断面図を示す。

【0115】

分配器ポンプは、弁の構成部品としてのボール２６２を含む入り口弁２６０を有する底部取り込み口を備えた本体２４２を有する。ボール２６２は、ケージ２６４および伸縮ばね２７０により適所に保持される。任意選択で、浸漬管２９０は、入り口弁２６０から下方へ延びることができ、容器本体に含まれる液体中に浸漬される。

【0116】

ステム２４４は、その底端部に、ばねキャップ２７２を保持している。ピストン２７４は、ばねキャップ２７２の上部に配置される。ステム２４４は、ピストンベース２７６の軸方向オリフィスを貫通する。

【0117】

ピストン２７４の側壁は、分配器ポンプ本体２４２間を、リップを介してシールする。スリーブ２２８は、ステムカラー２４６、分配器ポンプ本体２４２およびピストン２７４の先端に対し、ステムガスケット２５２を堅固に挟持する。

【0118】

予圧ばね２７８は、ピストンベース２７６とステムカラー２４６との間に配置される。予圧ばね２７８は、アクチュエータノズル２３０を、ステム２４４を介して閉位置に移動させる。

【0119】

ピストン２７４を後上方に戻す伸縮ばね２７０は、ケージ２６４およびばねキャップ２７２上の向かい合った２つのシートの間で圧縮される。

【0120】

分配器ポンプ２４０は、ケージ２６４およびピストン２７４の間に形成された投薬室２８０を有する。使用者がアクチュエータノズルを下に開位置まで下に開位置まで押すと、投薬室２８０に空気が入り、これが投薬室の液体を分配器ポンプ２４０により引き出すように作用し、アクチュエータノズル２３０のチップから分注させる。

【0121】

使用者がアクチュエータノズル２３０を上に閉位置まで緩めると、投薬室２８０中に含まれる空気が容器本体２２２中の液体を投薬室２８０に引き上げるように作用する。従って、投与量の液体に対し、使用者による次のアクチュエータノズルの作動の準備が整った状態になる。

【0122】

分配器ポンプにより投薬室中に引き上げられる液体の量は、固定容量であってよい。分配器ポンプは、一連の送達容量を収容できる種々の大きさであってよい。例えば、分配器ポンプは、１４０μｌの送達容量であってもよい。

【0123】

本発明のディスペンサーは、液体、クリーム剤、軟膏、軟膏またはゲルの形態の、神経ステロイドまたは性ホルモン（例えば、アンドロゲンおよびプロゲスチン、テストステロン様物質、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、プロゲステロン等）、神経伝達物質、（例えば、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、アスパルタート、グリシン、アデノシン、ＡＴＰ、ＧＴＰ、オキシトシン、バソプレシン、エンドルフィン、一酸化窒素、プレグネノロン等）、プロスタグランジン、ジアゼパム等のベンゾジアゼピン、ミダゾラム、ロラゼパム等、およびシルデナフィル等のＰＤＥＦ阻害剤、タダラフィル、バルデナフィル等の、代替または追加の有効成分を含む局所的鼻腔内ゲルまたは他の局所的鼻腔内製剤を、好ましくは、経鼻的に分注できる。ディスペンサーは、化粧品、皮膚科または医薬品用途に適する場合もある。本発明に係る分注可能な局所的経鼻適用のための局所的鼻腔内製剤の例には、テストステロンが置換、または本明細書の上記で考察された有効成分等の別の有効量の有効成分と組み合わされている、本発明の経鼻テストステロンゲルまたは他の鼻腔内局所的ゲルが含まれる。さらに、ディスペンサー、および／または、本発明の方法により、分注するために適し、そのように意図された他のテストステロン製剤には、例えば、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号および同５，７５６，０７１号ならびに米国特許公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号中で開示された製剤が含まれる。これらの特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0124】

以下、本発明の各種実施形態の実施例を、下記実施例を参照してさらに説明す。従って、下記の実施例は、本発明を例示するために提供されているが、それを理由に限定する意図はない。部およびパーセンテージは、特段の指定がない限り、重量ベースである。

【0125】

実施例１
テストステロンゲル製剤処方例
本発明のテストステロンゲルの例を下記の表１〜３に示す。

【表4】

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【表5】

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【表6】

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【0126】

鼻腔内テストステロンゲル製剤１４〜２１は、本発明で意図されるゲル製剤のさらなる例である（１００部当たり）。微粒子化形態のテストステロンが好ましい。
ゲル１４
ヒマシ油 ８３
ＤＭＩ（ジメチルイソソルビド） １０
テストステロン ４
アエロジル（登録商標）２００ ３
ゲル１５
ヒマシ油 ７９
ＤＭＩ １２
テストステロン ５
Ｃａｂ−Ｏ−ｓｉｌ（登録商標）Ｍ５Ｐ ４
ゲル１６
中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）） ９１．５
ＤＭＩ ５．５
テストステロン ０．５
Ｃａｂ−Ｏ−ｓｉｌ（登録商標） ２．２５
ＰＶＡ ０．２５
ゲル１７
Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＷＬ１３４９ ６３
ＤＭＩ ２０
トランスクトール（登録商標）
（ジエチレングリコールモノエチルエーテル） ５
テストステロン ７
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２
ＨＰＣ ０．１
アエロジル（登録商標）２００ ２．９
ゲル１８
Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ
（Ｐ−グリコールジカプロイラート） ４０
ＤＭＩ ２５
プロピレングリコール １０
トランスクトール（登録商標） １０
テストステロン ８
ポビドンＫ３０ ２
ＨＰＣ ０．２
アエロジル（登録商標）Ｒ９７２ ４．８
ゲル１９
イソプロピルミリスタート １８
アーモンド油 ５０
２−ピロリドン １０
トランスクトール（登録商標） １０
テストステロン ６．５
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４ ０．５
グリセリルベヘナート ５．０
ゲル２０
中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）） ４
Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ ５５
ＤＭＩ ２０
トランスクトール（登録商標） １０
テストステロン ８
Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標） ２．７５
ＨＰＣ ０．２５
ゲル２１
中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）） ５５
カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド ４
ＤＭＩ ２０
トランスクトール（登録商標） １２
テストステロン ６
Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標） ２．７５
ＨＰＣ−Ｌ ０．２５
（イタリックは「表面張力剤」）
ゲル２２
ヒマシ油 ５８
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ ５
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２３
ヒマシ油 ６２
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ ２
ＨＰＣＧＦ １
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２４
ヒマシ油 ６２
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ ２
ＨＰＣＧＦ １
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２５
ヒマシ油 ６２．５
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ ２
ＨＰＣＨＦ ０．５
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２６
ヒマシ油 ６２．５
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４ ２
ＨＰＣＨＦ ０．５
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２７
ヒマシ油 ５８
ＤＭＩ ２０
トランスクトールＰ ５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ ５
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ８
ゲル２８
ヒマシ油 ７４
ＤＭＩ １５
トランスクトールＰ ２．５
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ ２
ＨＰＣＸＨＦ ０．５
ＳｉＯ_２ ２
テストステロン ４

【表7】

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可能バッチサイズ１．０〜２．０ｋｇ。可能な臨界量は、Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ａｒｌａｓｏｌｖｅである。ＩＭＰバッチを反復する必要がある場合は、すぐに使える十分な材料を確保するために、バッチサイズを１ｋｇ（または、１．５ｋｇ）に制限したほうがよい。

【0127】

賦形剤および役割
ヒマシ油−主溶媒
ポビドン−溶媒和化ポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦまたはＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ１７）
コポリビドン−溶媒和化ポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４またはＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０）
ジメチルイソソルビド−超溶媒（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル−超溶媒（トランスクトール）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）−粘性化剤／ＳＲ剤（Ｋｌｕｃｅｌ ＸＨＦまたはＧ２５０）
二酸化ケイ素−粘性化剤（アエロジル）

【0128】

実施例２
健常成人男性ヒト被験者における２種の投与量レベルの鼻腔内テストステロンゲル製剤、すなわちＴｒｉｍｅｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．、Ｃａｎａｄａ、のＣｏｍｐｌｅｏ（登録商標）の非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、２群、２治療（用量レベル１および２）、２期、薬物動態学的試験
試験製品：経鼻投与用テストステロンゲル。

【0129】

プロファイル レベル１：
各鼻孔当たり６．７５ｍｇのテストステロンを送達するための４．５％テストステロンゲルをプレフィルしたＮａｓｏｂｏｌ（登録商標）シリンジ（Ｔｒｉｍｅｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．Ｃａｎａｄａ、が製造）。Ｎａｓｏｂｏｌ（登録商標）製剤を、以下に示す。
４．５％ テストステロン
４％ Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４
３％ アエロジル（登録商標）（ＳｉＯ_２）
８８．５％ ヒマシ油。

【0130】

プロファイル レベル２：
１５０ｍｇのＣｏｍｐｌｅｏ（登録商標）ゲルのプレフィル重量に基づいて、各鼻孔当たり９．７５ｍｇのテストステロンを送達するための６．５％％テストステロンゲルをプレフィルしたＣｏｍｐｌｅｏ（登録商標）シリンジ（Ｔｒｉｍｅｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．Ｃａｎａｄａ、が製造）。Ｃｏｍｐｌｅｏ（登録商標）製剤を、以下に示す。
ヒマシ油 ６５．５
ＤＭＩ ２０．０
トランスクトール（登録商標）
（ジエチレングリコールモノエチルエーテル） ５．０
テストステロン ６．５
ＨＰＣ ０．１
アエロジル（登録商標）２００ ２．９

【0131】

実施例３
テストステロンに関する非拘束的勧告ガイダンス
本ガイダンスは、この主題に関する食品医薬品局の（ＦＤＡの）現在の考えを表すものである。このガイダンスは、いずれの人に対しても、またはいずれの人に関しても何らかの権利を創出または与えるものではなく、また、ＦＤＡまたは国民に対し義務を負わせる作用をするものでもない。ある手法が適用可能法規および規制の要求を満たす場合には、その代替手法を使用してもよい。代替手法について相談を希望する場合は、ジェネリック医薬品部に連絡されたい。
有効成分： テストステロン
剤形／経路： 徐放錠剤／頬側
推奨試験： ２種類の試験

【0132】

１．試験の種類：絶食
デザイン：単回投与、２ウェイクロスオーバーインビトロ濃度：３０ｍｇ
被験者：テストステロン欠乏症（性機能低下性）男性。
追加コメント：被験者は、現在、性腺機能低下に一切の治療を受けていない必要がある。
テストステロン欠乏症（性機能低下性）男性に対する選択基準は、血清テストステロンレベルが２．５ｎｇ／ｍｌ未満である。
少なくとも３回の投与前レベルをベースラインとして使用。
「摂食」ＢＥ試験は、勧められない。理由は、この製品は、頬側付着性であり、この製品が摂食されてはいけないからである。これにより、食物の経口投与量のダンピング評価の必要性がなくなる。

【0133】

２．試験の種類：インビトロで付着性比較性能試験
デザイン：試験および基準製品に対し、ピーク剥離力を比較する、張力測定試験が推奨される^１。バッカル錠および張力計のベースプレートの間には、水が望ましい。荷重が加えられ、バッカル錠を加圧してベースプレートと接触させる際の荷重および時間は、指定される。荷重の除去後、バッカル錠がベースプレートから引き離される速度は、指定される。ピーク剥離力は、ベースプレートからバッカル錠を剥離するのに要する力として測定される。比較付着試験は、それぞれ１２単位の試験および基準製品を使用して行われる。

【0134】

ＡＮＤＡに提出用の試験を実施する前に、医療チームは、荷重が加えられ、バッカル錠を加圧し張力計のベースプレートと接触させるのに適切な荷重、時間、およびベースプレートからバッカル錠が引き離される速度を決定する^２。これらの試験は、試験および基準製品に対する試験条件の妥当性を確認するために行われる。例えば、ＨＥ Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ：薬剤送達における粘膜付着性ヒドロゲル（Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈｎｏｌ（２００２）；およびＳＪ Ｊａｃｋｓｏｎ，ＡＣ Ｐｅｒｋｉｎｓ：ブタおよびヒト胃粘膜に対するコレスチラミンの粘膜付着のインビトロ評価（Ｉｎｖｉｔｒｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ ｔｏ ｐｏｒｃｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｏｓａ）、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５２：１２１−１２７（２００１）、を参照されたい。

【0135】

測定用分析物（適切な生体液中の）：血漿中の全テストステロン。
生物学的同等性（９０％ＣＩ）：ベースライン補正テストステロンに基づく。
インビトロ試験の免除申請：該当なし。

【0136】

溶解試験方法およびサンプリング時間：
ＯＧＤウエブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｏｇｄ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍから、溶解方法データベースが利用できることに留意されたい。この製品に対する溶解情報をこのウエブサイトで見つけること。試験および基準製品の全濃度のそれぞれ１２投与量単位で比較溶解試験を行う。仕様は、本出願を再検討することにより決定される。

【0137】

実施例４
テストステロンは、内因性テストステロンの欠乏または不在に関連する病状を有する男性のためのホルモン補充療法として適用される。テストステロンの欠乏は、性的機能不全、筋肉の損失、脂肪の増加、不妊、ひげまたは体毛の減少および他の病状を引き起こし得る。

【0138】

Ｃｏｍｐｌｅｏ（商標）は、ホルモンのテストステロンを含む半固形ヒマシ油ベースの生体接着性ゲル製剤である。Ｃｏｍｐｌｅｏ（商標）は、男性における性腺機能低下症（原発性および続発性の両方）の治療薬として評価されており、鼻腔に投与される。Ｃｏｍｐｌｅｏ（商標）の有効性を試験する以前の臨床試験において、鼻腔にこのゲルを投与するために、単回投与用のブローフィルシールディスペンサー（ｂｌｏｗ
ｆｉｌｌ ｓｅａｌ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を含む多くの種々のディスペンサーおよび単回投与用シリンジが用いられてきた。最近、鼻腔内沈着用のチップを有する複数回用量ディスペンサーが、鼻粘膜にＣｏｍｐｌｅｏ（商標）を送達するように設計された。複数回用量ディスペンサーの主要構成要素には、バレル、ピストン、ベース、ポンプおよびアクチュエータが含まれる。このディスペンサーは、大気圧を利用して、必要な用量を送達するように設計されている。デジタルアクチュエータが押された時に、ポンプ機構のバルブが開く。これは、大気圧がバレルのベースを介してピストンに作用し、ピストンを押し上げることを可能にする。その結果、このゲルは、チップを通り抜けて鼻腔内の正しい位置に進む。

【0139】

本試験は、複数回用量ディスペンサーおよび単回投与用シリンジの配置特性を比較するように設計した。本試験を、各ディスペンサーからのゲルの配置、各デバイスの使いやすさおよびゲル液滴のサイズを検討するために行った。

【0140】

３人の健常者（男性２人および女性１人）を本試験に含め、プラセボゲルで満たした単回投与用シリンジおよび複数回用量ディスペンサーの両方を各被験者で試験した。配置場所および液滴サイズを、主任治験責任医師が観察し、記録した。比較目的で、各投与後に写真を撮った。投与後に、これらの被験者に、各ディスペンサーの使いやすさについて意見を求める。

【0141】

本試験の主目的は、主任治験責任医師の目視観察を経て、２つの異なるディスペンサーからの鼻腔内投与後のゲル配置を比較することであった。

【0142】

これは、２つの異なるディスペンサーである単回投与用シリンジおよび複数回用量ディスペンサーを用いて鼻腔内に投与されるプラセボゲル（１２５μｌ）を用いた、健常者における非盲検試験である。

【0143】

被験者は、一度、試験場所を訪れる必要がある。本治験薬を、以下のスケジュールに従って投与する。

【0144】

【表8】

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【0145】

各鼻孔にゲルを投与した後に、ＫａｒｌＳｔｏｒｚ社の０°硬性内視鏡およびＳｔｏｒｚ
ＡＩＤＡ画像キャプチャプラットフォームを用いて鼻腔の写真を撮る。ゲル沈着の場所およびゲル液滴のサイズについて、主任治験責任医師が目視観察を行い、記録する。次いで、各被験者に、このディスペンサーの使いやすさについて尋ねる。

【0146】

３人の健常者である女性１人（被験者１）および男性２人（被験者２および被験者３）が本試験に参加した。

【0147】

主任治験責任医師のゲル配置の説明および被験者による使いやすさの評価を表１にまとめる。

【0148】

これらの被験者の全員に、複数回用量ディスペンサーおよび単回投与用シリンジの両方を効果的に用いて、本治験薬を投与することができた。複数回用量ディスペンサーおよび単回投与用シリンジを介した投与後の鼻腔内のゲルの配置は同じであった。同様に、ゲルが投与された鼻孔にかかわらず、これらのディスペンサーのそれぞれからのゲル沈着物のサイズは一貫していた。これらの観察は、図７〜図９に提供する各投与後の写真によって支持される。

【0149】

被験者１および被験者３の２人は、使いやすさに関して、複数回用量ディスペンサーが単回投与用ディスペンサーよりも快適であるとコメントしている。

【0150】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0151】

本試験の目的は、２つの異なるディスペンサー間でゲル沈着を比較することである。鼻腔におけるゲルの適切な配置および患者にとっての使いやすさが、全ての提案されるディスペンサーに対しての重要な考慮事項である。以前の臨床試験では、シリンジがＣｏｍｐｌｅｏを投与するために用いられたが、複数回用量ディスペンサーは、将来の臨床試験に最適なディスペンサーとして提案される。

【0152】

本試験結果は、複数回用量ディスペンサーおよび単回投与用シリンジの両方が、鼻腔内の正しい位置にゲルを沈着させることができ、サイズが同じであるゲル沈着物を提供することを示す。ゲルの配置および沈着の観察結果は、写真によって裏付けられる。

【0153】

これらの被験者は、該ディスペンサーの使いやすさの違いを報告している。３人の被験者のうちの２人は、鼻腔内の挿入およびゲル沈着に関して、複数回用量ディスペンサーが単回投与用シリンジよりも快適であると反応している。

【0154】

本試験は、複数回用量ディスペンサーによるゲル沈着が、単回投与用シリンジと同等であり、鼻腔の正しい位置にゲルを沈着させることができることを証明する。複数回用量ディスペンサーが鼻腔内にゲルを正しく配置することができることにより、本試験の投与説明書を用いて、患者のための投薬説明書を作成する。この投薬パンフレットのコピーは、図１０〜図１１の中で見つけることができる。

【0155】

実施例５
インビトロ放出速度（Ｉｖｒｔ）の比較試験
ＩＶＲＴ実験的アプローチを、薬物放出の評価を経た半固体投薬形態の製品の比較に用いる。公平に比較するために、比較すべき製品は同程度の年月を経ているべきであり、それらの放出速度は、同じ条件下で同じ日に決定されるべきである。不公平な比較を保証するために、フランツセルのバンク内の試料位置を無作為化する。各ランの試験（Ｔ）製品および参照（Ｒ）製品を無作為化するか、または混合配置で予め割り当てる。

【0156】

【表10】

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【0157】

ＦＤＡが推奨する勾配の比較試験を実施し、ＩＶＲＴ法の再現性の証拠を提供する。

【0158】

表１のテストステロンゲル製品の２つ異なる製剤を、改良したフランツセル装置システムの１２個のセル（図１２に示すように、参照製品（Ｒ）用の６個のセルおよび試験製品（Ｔ）用の６個のセル）にアプライした。これらの２つのゲル製品であるテストステロンＮａｓａｂｏｌゲル４％、ロット番号Ｅ１０−００７、およびＴＢＳ１Ａテストステロン鼻用ゲル４％、ロット番号ＩＭＰ１１００２については、実施例６で説明し、４％ＴＳＡ−１ＡおよびＴＢＳ１と略記する。

【0159】

【表11】

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【0160】

１、２、３、４、５および６時間の時点で試料を収集し、試験する。

【0161】

比較試験のためのフランツセル装置の位置のレイアウト
Ｔ製品の６個のセルおよびＲ製品の他の６個のセルの放出速度（勾配）を得る。放出速度の中央値の比（Ｔ／Ｒ）の９０％信頼区間（ＣＩ）を算出する。

【0162】

６行７列の表を作成し、参照勾配（ＲＳ）を表２の第一行の全てに記入し、試験勾配（ＴＳ）を第一列の下方に記入する。各試験勾配と各参照勾配の間のそれぞれのＴ／Ｒ比（３０）を算出し、対応する値を表に入力する。

【0163】

【表12】

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【0164】

これらの３０個のＴ／Ｒ比を、最下位から最上位までランク付けする。第６番目および第２５番目の比は、放出速度の中央値の比の９０％ＣＩにおける上限および下限を表す。

【0165】

標準基準：９０％ＣＩが７５％〜１３３．３％の範囲内にある場合に、試験製品と参照製品とは同一であると考えられる。

【0166】

テストステロンＮａｓａｂｏｌゲル４％、ロット番号Ｅ１０−００７、およびＴＢＳ１Ａテストステロン鼻用ゲル４％、ロット番号ＩＭＰ１１００２の２つのバッチを試験し、同一性について評価する。

【0167】

試験バッチロット番号ＩＭＰ１１００２（Ｔ）の５個のセルに対する参照ロット番号Ｅ１０−００７（Ｒ）の６個のセルの放出速度の比をとることによって統計比較を行う。

【0168】

インビトロ薬物放出試験中に、参照バッチおよび試験バッチを、改良したフランツセルシステムの装置Ａおよび装置Ｂのセルに無作為にアプライする。

【0169】

試験製品（Ｔ）の５個のセルと参照製品（Ｒ）の６個のセルの放出速度（勾配）を比較する。放出速度の中央値の比（Ｔ／Ｒ）の９０％信頼区間（ＣＩ）を算出する。

【0170】

９０％信頼区間は、最下位から最上位にランク付けした時の第６番目および第２５番目の放出速度の比によって表される。これらの比は、それぞれ１６０．７７％および２０２．９０％に相当し、同一性の限界に満たない（ＣＩ７５％〜１３３．３３％）。したがって、テストステロンＮａｓａｂｏｌゲル４％、ロット番号Ｅ１０−００７およびＴＢＳ１Ａテストステロン鼻用ゲル４％、ロット番号ＩＭＰ１１００２の２つのバッチは、同一であるとみなされない。

【0171】

２つのゲル製品のテストステロンＮａｓａｂｏｌゲル４％、ロット番号Ｅ１０−００７およびＴＢＳ１Ａテストステロン鼻用ゲル４％、ロット番号ＩＭＰ１１００２を試験し、同一性について評価する。試験ロット番号ＩＭＰ１１００２の平均放出速度（勾配）は、参照ロット番号Ｅ１０−００７の平均放出速度（勾配）よりも約１．８倍高い。試験を行ったこの２つの製品は、同一ではないことが判明している。

【0172】

インビトロ放出速度（ＩＶＲＴ）試験結果および生データを、以下の表３〜表８および図１３に示す。

【0173】

【表13】

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【0174】

【表14】

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【0175】

【表15】

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【0176】

【表16】

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【0177】

【表17】

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【0178】

【表18】

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【0179】

【表19】

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【0180】

実施例６
薬物動態によって測定されるテストステロン鼻腔ゲル用の複数回用量ディスペンサーの可能性を決定するための、健常男性被験者におけるフェーズ１非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、２群、２治療、２期間のパイロット試験
テストステロン補充療法は、性機能低下症の男性のテストステロン欠乏症を是正することを目的とする。Ｔｒｉｍｅｌ ＢｉｏＰｈａｒｍａ社は、現在利用可能なテストステロンの投与形態に代わるものとして鼻腔テストステロンゲル（ＴＢＳ−１）を開発した。これまで、臨床試験ではシリンジを用いてＴＢＳ−１を送達した。Ｔｒｉｍｅｌは、商業用途向きの複数回用量ディスペンサーと認められている。本試験の目的は、以前に臨床試験で使用されたシリンジと比較した、複数回用量ディスペンサーの相対性能を明らかにすることであった。

【0181】

これは、１８〜２８歳の健常男性被験者における、ＴＢＳ−１テストステロン鼻用ゲルの非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、２群、２治療、２期間の薬物動態学的試験であった。治療は、２１時に与えられ、総量１１.０ｍｇ用のシリンジまたは複数回用量ディスペンサーのいずれかを用いて送達される、鼻孔当たりテストステロン５.５ｍｇの単回投与としての４．５％ＴＢＳ−１テストステロンゲルからなっていた。最初の投与の前に、被験者は、ベースラインテストステロンプロファイルを決定するための血液採取のために入院した。薬物投与の間のウォッシュアウトは、少なくとも４８時間であった。

【0182】

全被験者が本試験を完了し、治療の耐容性は良好であった。

【0183】

血清中濃度−時間曲線下の平均面積（ｎｇ・ｈｒ／ｄＬのＡＵＣ_０−１２）によって測定されるテストステロンへの総曝露は、該ディスペンサーまたはシリンジを用いたＴＢＳ−１投与後にのみ内在性レベルよりも高い（４９１１ｎｇ^＊ｈ／ｄＬに対して、それぞれ７４８４および７２６６）。平均Ｃ_ｍａｘは、シリンジを用いた投与後よりも、該ディスペンサーを用いた投与後に高い（それぞれ１０２８対７７８．８ｎｇ／ｄＬ）。Ｔ_ｍａｘは、シリンジに比べて該ディスペンサーを用いた投与後により早く生じる（それぞれ２.７５対５.６時間）。したがって、テストステロンの吸収は、シリンジよりも複数回用量ディスペンサーを用いた場合により速くなるように思われるが、全吸収量は類似している。また、以前の試験では、患者で得られるシリンジのＴｍａｘは、１.０または２.０時間に近かった。

【0184】

図３に示すとおり、複数回用量ディスペンサーを用いて到達するテストステロンレベルの、シリンジを用いて到達するレベルに対する対数比の確率密度をプロットした時に、９５％信頼区間の下限および上限内のＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかについての有意差は示されなかった。Ｃ_ｍａｘの差異に傾向がある。しかし、このデータは、ＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかの９０％信頼区間レベルで生物学的同等性を確証しない。ここで見つかる傾向がより大きなデータセットで確証される場合に、投与経路は、ＡＵＣ_０−１２についてほぼ同等であろうが、ボランティアで得られるＣｍａｘ／ｔｍａｘプロファイルは、患者で得られるＣｍａｘ／ｔｍａｘプロファイルと一致しないように思われるので、Ｃ_ｍａｘに対するｔのさらなる調査が必要となる可能性がある。

【0185】

性腺機能低下症の治療薬としてのテストステロン
内因性アンドロゲンは、男性生殖器の正常な成長および発達だけでなく、前立腺、精嚢、陰茎、および陰嚢の成長ならびに成熟、髭、陰部、胸、および腋毛などの男性の毛の分布の発達、喉頭部の拡張、声帯肥厚、体筋肉の変化、ならびに脂肪分布を含む二次性徴の促進に関与する。

【0186】

男性の性機能低下症は、性欲の低下、勃起不全、射精の量の減少、体重および顔髭の減少、骨密度の減少、除脂肪体重の減少、体脂肪の増加、疲労、衰弱ならびに貧血を含み得る徴候および症状を引き起こす血清テストステロン濃度の減少によって特徴付けられる。

【0187】

性腺機能低下症の原因は、本来は原発性または続発性であり得る。原発性性腺機能低下（先天性または後天性）において、精巣障害は、停留精巣、両側精巣捻転、精巣炎、消失精巣症候群、精巣摘出、クラインフェルター症候群、化学療法、またはアルコールもしくは重金属の中毒性障害が原因で生じ得る。これらの男性は、通常、低い血清テストステロンレベルおよび正常範囲を超える血清性ゴナドトロピンレベル（ＦＳＨ、ＬＨ）を有する。

【0188】

続発性性腺機能低下症（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（先天性または後天性））において、欠陥は精巣の外に存在し、通常、視床下部または下垂体のレベルにある。続発性性腺機能低下症は、特発性ゴナドトロピンまたはＬＨＲＨ欠乏症、または腫瘍、外傷、または放射線からの下垂体視床下部の損傷によって引き起こされ得る。これらの男性は、血清テストステロンレベルは低いが、血清ゴナドトロピンレベルは正常または低い範囲にある。

【0189】

テストステロンホルモン療法は、内因性テストステロンの欠乏または不在に関連する病状の男性におけるホルモン補充療法として指示される。テストステロンの投与のために現在利用可能な選択肢は、経口投与、頬側投与、注射、および経皮投与である。

【0190】

Ｔｒｉｍｅｌ
ＢｉｏＰｈａｒｍａ社は、男性性腺機能低下症の治療のためのホルモン補充療法としての鼻腔テストステロンゲル（ＴＢＳ−１）を開発した。鼻粘膜は、初回通過代謝を受けない投与の代替経路を提供し、全身循環への迅速な吸収により高透過率を有する。他の製剤と比べた時の該テストステロン鼻腔ゲルの利点には、投与の簡便性および他の家族へのテストステロンの非転移が含まれる。

【0191】

治験薬製品
この治験における治験薬製品はＴＢＳ−１の鼻腔テストステロン剤形であった。その物理的特性、化学的特性および医薬品特性の説明は、治験薬概要書で見つけることができる。

【0192】

非臨床試験および臨床試験の概要
非臨床試験の概要
異なるテストステロン製剤および投与経路の薬理学、毒物学および前臨床薬物動態学の概要を治験薬概要書に提供する。製品固有の反復投与の毒性および耐性の研究をエクスビボモデルおよび異なる動物種で行った。

【0193】

以前のＴＢＳ−１臨床試験の概要
現在まで、Ｔｒｉｍｅｌは、性腺機能低下症の男性における４つのフェーズＩＩ臨床試験を完了した。最近行われた試験のＴＢＳ−１−２０１０−０１については以下に記載し、他の試験は、治験薬概要書にまとめる。

【0194】

試験ＴＢＳ−１−２０１０−０１の目的は、性腺機能低下症の男性における４.０％および４.５％のＴＢＳ−１テストステロンゲルの有効性ならびに耐容性を調べることである。本試験では、ＴＢＳ−１は、商用の複数回用量ディスペンサーではなく、シリンジを用いて投与する。試験ＴＢＳ−１−２０１０−０１で用いた用量および投与計画を、以下の表１に記載する。

【0195】

全ての治療群の結果は、有効性についてのＦＤＡの基準を満たし、この基準は、被験者の少なくとも７５％が、２４時間Ｃ_ａｖｇ値≧３００ｎｇ／ｄＬおよび≦１０５０ｎｇ／ｄＬの正常範囲内の平均総Ｔ濃度（Ｃ_ａｖｇ）を達成すべきであると定義している。

【0196】

【表20】

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【0197】

被験者への利点およびリスクの概要
利点
性腺機能低下症の男性のテストステロン補充療法は、テストステロン欠乏症の臨床的異常を是正しなくてはならない。これは、短期間、１８〜４５歳の健常男性が登録するフェーズＩ試験であったので、これらのボランティアが、この試験に参加することによって直接恩恵を受けることは予想されなかった。ボランティアには、かれらの参加に対してお金が支払われた。

【0198】

リスク
この試験に参加することによる被験者へのリスクは、最小限であると考えられた。テストステロン補充療法は、性腺機能低下症の治療のために指示され、ＴＢＳ−１が１００人を超える男性に投与され、副作用は最小限であった。

【0199】

ＴＢＳ−１は臨床開発中の治験薬であるので、完全な副作用プロファイルが十分に知られていなかった。鼻出血、鼻詰まり、鼻の不快感、鼻の乾燥および鼻炎が、ＴＢＳ−１の使用後に報告された。承認された（長期の）テストステロン補充療法の副作用には、肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の上昇、血中クレアチンホスホキナーゼの増加、前立腺特異抗原の増加、拡張期血圧の低下、血圧上昇、女性化乳房、頭痛、ヘマトクリット／ヘモグロビンレベルの増加、顔面紅潮、不眠症、流涙の増加、気分変動、嗅覚障害、自発的な陰茎の勃起、および味覚障害が含まれる。

【0200】

鼻腔内薬物送達経路の主な利点は、この方法を用いることで、他の製品で観察される異なる欠点の多くが予期されないということである。これには、皮膚から皮膚への移動、粘性、不快な臭い（ゲル）、皮膚刺激（パッチ）、高いＤＨＴ（パッチおよび経口）、注射の痛みならびに高いＴおよびＤＨＴのピーク（筋肉注射）、食物相互作用（経口）が含まれる。

【0201】

試験原理
Ｔｒｉｍｅｌは、市販のディスペンサーとしてこの臨床試験プログラムで使用されるように意図される複数回用量ディスペンサーとして確認された。これまで、シリンジが、以前の臨床試験においてＴＢＳ−１を送達するために用いられてきた。本試験の目的は、複数回用量ディスペンサーまたはシリンジを用いて得られる薬物動態の結果の比較可能性を実証することであった。

【0202】

参考文献
１．Ｎａｓｏｂｏｌ（登録商標）治験薬概要書 発売日 ２０１０年８月１９日、第５版
２．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ａｎｄｒｏｇｅｌ.ｃｏｍ／ｐｄｆ／５００１２２−００１２７＿Ｒｅｖ＿１Ｅ＿Ｓｅｐ＿２００９＿ＦＰＩ＿ｗｉｔｈ＿ＭｅｄＧｕｉｄｅ.ｐｄｆ（最終アクセス ２０１０年９月６日）
３．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｍａｔｔｅｒｎ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ.ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｎａｓｏｂｏｌ.ｐｄｆ（最終アクセス ２０１０年９月６日）
４．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ.ｏｒｇ.ｕｋ／ＥＭＣ／ｍｅｄｉｃｉｎｅ／２２１５９／ＳＰＣ／Ｔｅｓｔｉｍ＋Ｇｅｌ／（最終アクセス ２０１０年９月６日）

【0203】

試験目的
本試験の主要目的は、健常男性被験者において２つの異なるディスペンサーを用いてＴＢＳ−１を投与した後のテストステロン薬物動態プロファイルを比較することである。

【0204】

第２の目的は、ＴＢＳ−１の安全性を評価することである。

【0205】

治験計画
全体的な試験のデザインおよび計画
これは、健常男性ヒト被験者における、テストステロン鼻用ゲル製剤の非盲検、平衡化、無作為化、クロスオーバー、２群、２治療、２期間の薬物動態学的試験である。本試験の事象スケジュールは、表２のセクション？？？？？にまとめる。

【0206】

１８〜４５歳（１８歳および４５歳を含む）の健常男性ボランティアを、この試験のためにスクリーニングした。目標は、本試験のために１２人の男性被験者を無作為化することであった。

【0207】

各薬物投与の間に、６日間のウォッシュアウト期間が設けられた。

【0208】

試験デザインの考察
本試験は、健常男性被験者における２つの異なるディスペンサーからのＴＢＳ−１投与後のテストステロン薬物動態プロファイルを比較する目的での比較的小規模な第Ｉ相ＰＫ試験であるので、真の試料サイズ計算を行わない。典型的な初期段階の薬物動態学的試験に基づいて、コホート当たり６人の対象群が、単回投与後の薬物動態パラメータの容認できる説明に十分である。

【0209】

治験対象母集団の選択
試験対象患者基準
本試験に登録される被験者は、以下の適格性評価を満たす必要がある。
１．１８〜４５歳（１８歳および４５歳を含む）の年齢範囲の健常男性ヒト被験者であること
２．本試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があること
３．肥満度指数が３５ｋｇ／ｍ^２以下であること
４．スクリーニング中に、検査室評価において重大な疾患もしくは臨床的に有意な異常検査値、病歴または身体検査がないこと
５．耳鼻咽喉科検査が正常であること
６．少なくとも６ヶ月間、非喫煙者であること
７．本試験の本質および目的の理解ならびにプロトコルの要求に順守すること

【0210】

除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は本試験に含めるのにふさわしくないと判断される。
１．テストステロンもしくは関連する薬物に対するアレルギーまたは過敏性の個人歴／家族歴
２．アナフィラキシーまたは血管浮腫の既往歴
３．過去３ヶ月中の全ての重病または任意の臨床的に有意な、継続している慢性の内科的疾患、例えば、鬱血性心不全、肝炎、膵炎など
４．スクリーニング中の任意の臨床的に有意な異常値の存在、例えば、肝機能テスト（ＬＦＴ）、腎（腎臓）機能テスト（ＲＦＴ）などの有意な異常の存在
５．スクリーニング中、ヘモグロビン＜１３ｇ／ｄｌかつヘマトクリット＞５２％
６．任意の心臓、腎臓または肝臓の機能障害、任意の他の臓器または系の機能障害
７．発作の病歴または臨床的に有意な精神疾患
８．ＨＩＶ１および／またはＨＩＶ２、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎のウイルスの疾患マーカーの存在
９．鼻の手術、特に、鼻甲介手術（ｔｕｒｂｉｎｏｐｌａｓｔｙ）、鼻中隔形成、鼻形成術、（「鼻の美容整形」）、または副鼻腔手術の経歴、
１０．以前に鼻骨折をしたことのある被験者
１１．鼻炎、鼻漏、または鼻詰まりなどの活発なアレルギーのある被験者
１２．粘膜の炎症性疾患、特に、天疱瘡またはシェーグレン症候群の被験者
１３．副鼻腔疾患、特に、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性真菌性副鼻腔炎の被験者
１４．鼻疾患（例えば、ポリープ症、反復性鼻出血（１月当たり１回を上回る鼻出血）、鼻充血除去薬の乱用）または睡眠時無呼吸の病歴
１５．薬剤、特に、鼻スプレーを含む鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン（例えば、ドリスタン（Ｄｒｉｓｔａｎ）１２時間用鼻スプレー）の鼻腔内送達の任意の形態を利用する被験者
１６．喘息および／または進行中の喘息治療の病歴
１７．１日のアルコールが３単位（１単位＝３００ｍｌのビール、１グラスワイン、１メジャーの蒸留酒）を上回る定期的な飲酒者、または投与前４８時間以内および試験中のアルコールの消費
１８．入院期間中のチェックイン時の（呼気アルコール分析器を用いる）アルコール消費試験で陽性を示すボランティア
１９．アルコールまたは合法もしくは違法な任意の原薬の乱用の病歴、あるいはその最新の証拠
２０．入院期間中のチェックイン時における尿中の濫用薬物（アヘン、ベンゾジアゼピン系薬、アンフェタミン、ＴＨＣおよびコカイン）試験で陽性を示すボランティア
２１．左右の腕の静脈にアクセスしにくいこと
２２．最初の入院期間の４週間以内に任意の処方薬療法を受けること
２３．試験期間中のＯＴＣ薬剤（時々のパラセタモール／アスピリンを除く）を控えることが困難であること
２４．血清ＰＳＡ≧４ｎｇ／ｍｌを示すボランティア
２５．この試験の実施中またはこの試験の開始前３０日間の任意の他の調査試験への参加
２６．この試験中、またはこの試験の開始前１２週間以内の任意の時点での献血（通常５５０ｍｌ）

【0211】

治療または評価からの患者の除去
登録する全１２人のが本試験を完了し、交代したどの被験者もいなかった。

【0212】

治療
実施される治療
薬物投与のために、被験者は、ＴＢＳ−１が予め充填されたシリンジまたは複数回用量ディスペンサーを鼻腔内投与する方法について指導される。ＴＢＳ−１の自己投与は、試験要員によって監視される。各被験者は、投与後の１時間、鼻をすすったり、かんだりしないように指導される。

【0213】

【表21】

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【0214】

治療１は、Ａ群に対しては期間Ｉの２日目およびＢ群に対しては期間ＩＩの４日目の２１時（±３０分）に投与される単回投与で鼻孔当たりテストステロン５．５ｍｇ（総量１１．０ｍｇ）を送達するために、４.５％テストステロンゲルが予め充填されているＴＢＳ−１のシリンジからなる。

【0215】

治療２は、Ｂ群に対しては期間Ｉの２日目およびＡ群に対しては期間ＩＩの４日目の２１時（±３０分）に投与される単回投与で鼻孔当たりテストステロン５．５ｍｇ（総量１１．０ｍｇ）を送達するために、４.５％テストステロンゲルが予め充填されているＴＢＳ−１の複数回用量ディスペンサーからなる。

【0216】

治験薬（複数可）の素性
この試験の治験薬は、経鼻投与用テストステロン剤形のＴＢＳ−１である。

【0217】

試験薬はＴＢＳ−１ゲルからなり、ゲル１２５μｌを押し出すように設計された使い捨てシリンジ（２本のシリンジが１つのホイル袋にパッケージされている）、または１回の作動当たりゲル１２５μｌを押し出すように設計された複数回用量ディスペンサーのいずれか一方に充填されている。

【0218】

試験薬は、１袋の中に２本のシリンジまたは複数回用量ディスペンサーを含む個々の試験用キットを準備する試験薬剤師によって分配される。

【0219】

治療群に患者を割り当てる方法
治療の割り当てを、訪問１の終わりの無作為化スケジュールに従って決定する。参加基準を満たした被験者は、２つの治療群（Ａ群またはＢ群）の１つに１対１で無作為に割り当てられる。この無作為化は、バランスが取れており、コードは制御アクセス下で保持される。治験薬の分配に関与する担当者は、無作為化スケジュールへの順守を保証する責任がある。

【0220】

用量の選択およびタイミング
健常男性は、早朝にピークに達する概日リズムで変動する内因性のテストステロンレベルを有しているので、夜に試験薬を投与することを決める。

【0221】

盲検化
経鼻投与用ディスペンサーの物理的な違いが盲検化を防ぐので、これは、被験者および治験責任医師の両方にとっての非盲検試験である。

【0222】

前治療および併用療法
どの被験者も、本試験直前、本試験中または本試験後２週間は処方薬を使用しない。１人の被験者が、ベースライン訪問後の朝の排出直前（任意の治験薬の投与前）にパラセタモール（５００ｍｇを２錠）の単回投与を受ける。薬の使用に関する他の報告はない。

【0223】

治療のコンプライアンス
全ての被験者は、説明書に従って試験薬の両方の投与を受け、ＴＢＳ−１の説明書への適合を保証するために、投与後１時間の間、治験担当者によって監視される。全ての被験者は、１２時間のＰＫサンプリング期間中は診療所に留まる。その間、被験者は厳密に監視される。

【0224】

スクリーニング
スクリーニング訪問（訪問１）は、最初の試験日の最大で２１日前に行われる。インフォームドコンセントを得た後に、被験者の試験参加に対する適合性を、以下の項目からなるスクリーニングで評価する。
・病歴
・身体検査およびバイタルサイン
・以下のことを測定するために、空腹時の血液試料を採取する：全血球計算、化学プロファイル、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶおよびＰＳＡについての試験
・尿検査、尿中薬物スクリーニング、および呼気アルコール濃度検査
・ＥＮＴ専門家によって行われる耳鼻咽喉科の経鼻内視鏡検査

【0225】

試験被験者患者基準の全てを満たし、除外基準を満たさない被験者が、本試験に登録され、治療の２群（１または２）のいずれか一方に無作為化される。

【0226】

試験日
被験者は、１日目（訪問２、ベースライン）、２（訪問３、期間１）および４（訪問４、期間２）の１９時３０分に臨床試験センターに入院する。チェックイン後に、薬物乱用およびアルコール消費についてのテストを行う。バイタルサインが記録され、被験者は自分の健康の変化について質問される。

【0227】

訪問２の時に、１２時間のベースラインテストステロンプロファイルを測定する。１２時間のベースラインテストステロンプロファイル用の血液を、以下のスケジュールに従って採取する：最初の試料を２０時４５分に採取し、その後、２１時の時点に対して０.３３、０.６６、１.００、１.５０、２.００、３.００、４.００、５.００、６.００、８.００、１０.００、および１２.００時間に採取する（合計１３試料）。２日目に、バイタルサインを測定し、安全性パラメータ（徴候、ＡＥ）をチェックアウト前に記録する。

【0228】

投与を、２日目および４日目の夜の２１時に行う。投与前に、ＥＮＴ試験を行い、投与前のベースライン血清テストステロン血液試料を採取する。投与後、１２時間のテストステロンＰＫプロファイルを測定する。２１時の投与後に、以下のスケジュールに従って血液試料を採取する：０.３３、０.６６、１.００、１.５０、２.００、３.００、４.００、５.００、６.００、８.００、１０.００、および１２.００時間の時点（期間当たり合計１３試料）。

【0229】

３日目および５日目に、バイタルサインを測定し、ＥＮＴ検査を行い、最後のＰＫサンプリング後およびチェックアウト前に、安全性パラメータ（徴候、ＡＥ）を記録する。５日目に、一般的な身体検査および臨床検査室での調査（全血球計算、化学プロファイルおよび尿検査）からなる最終検査を行う。

【0230】

薬物動態学的サンプリング
テストステロンレベルの分析のための血液試料を、静脈カニューレを用いて４ｍｌの標準凝固チューブに回収する。凝固させるために、３０〜４５分間チューブを放置する。１時間以内に、試料を４℃で１０分間、２０００ｇで遠心分離する。その後、血清を、それぞれ１ｍｌの２つのアリコートに直接移し、−４０℃で凍結させる。

【0231】

安全性
血液学用の血液試料を４ｍｌのＥＤＴＡチューブに収集し、日常分析のためにライデン大学医療センター（ＬＵＭＣ）の血液学研究室に送る。血液化学用の血液試料を４ｍｌのヘパリンチューブに収集し、日常分析のために臨床化学検査室に送る。

【0232】

薬物濃度測定
ＰＫ分析用の凍結血清試料を−４０℃の冷凍庫で保存し、試験終了時に、ドライアイス上で検査室に送る。試料を、テストステロンレベルの測定のために有効なＬＣ−ＭＳ法を用いて分析する。この方法を用いて、互いに内因性および外因性のテストステロンを識別することは不可能である。

【0233】

品質保証
本試験を、関係するＣＨＤＲ標準操作手順およびＣＨＤＲのＱＡ手順を順守して実施する。

【0234】

薬物動態パラメータの算出
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血清テストステロンを測定する。両期間を完了した試験参加者の全ての試料を分析する。

【0235】

必要とされる試料再分析を行う。
・Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、およびｔ_ｍａｘの実測値。値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して決定する。
・濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を、台形公式を用いて０〜１２時間の時間間隔で推定する。
・有意性を、ｔ−検定を用いて評価する。必要に応じて、ＰＫパラメータの追加の予備解析を行うことができる。

【0236】

予め充填したシリンジおよび複数回用量ディスペンサーの相対的な薬物動態プロファイルを、内因性血清テストステロン濃度に対して補正したＡＵＣ_{０−１２ｈ}およびＣｍａｘ_{０−１２ｈ}を用いて決定する。生物学的同等性については、予め充填したシリンジに対する該ディスペンサーの、ＡＵＣ_{０−１２ｈ}およびＣｍａｘ_{０−１２ｈ}の対数変換データを用いた相対平均値を、内因性の血清テストステロン濃度に対して補正し、８０％〜１２５％の間であると決定する。

【0237】

安全性パラメータの解析
５日目の完了時の試験結果をスクリーニング結果と比較し、以下の臨床的に有意な変化が認められた：
１．バイタルサインおよび有害事象：血圧、体温、呼吸数、心拍数
２．耳鼻咽喉科検査（鼻の耐容性データはまとめの表にある）
３．全血球計算：白血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット
４．臨床化学プロファイル：ナトリウム、カリウム、塩化物、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、カルシウム、リン、尿酸、総ビリルビン、アルブミン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、ＣＫおよびコレステロール
５．尿検査

【0238】

試料サイズの決定
これは、健常男性被験者における２つの異なるディスペンサーからのＴＢＳ−１の投与後に、テストステロン薬物動態プロファイルを比較する目的の比較的小規模の第Ｉ相ＰＫ試験であるので、真の試料サイズの計算は行わない。

【0239】

被験者
２６人の被験者が参加
・２人の被験者が、計画の問題によりスクリーニングされなかった
・１人の被験者が、一般開業医を有していないためにスクリーニングされなかった
２３人の被験者がスクリーニングされ、
・ＥＮＴ異常により３人がスクリーニングで失格となった
・１人がＢ型肝炎テストの陽性によりスクリーニングで失格となった
・１人がＣ型肝炎テストの陽性によりスクリーニングで失格となった
１８人の被験者がスクリーニングに合格
・１２人の被験者が無作為化され、本試験を完了
・１人の被験者が、合併症によりベースライン訪問前にキャンセル
・５人の被験者が保留になったが、必要とされなかった。
無作為化後に離脱した被験者はいない。

【0240】

有効性評価
収集したデータを分析に用いる。これにより、それぞれ１２時間の３つのＰＫ曲線が得られ、１つは無治療のもの（ベースライン）、および該複数回用量ディスペンサーまたはシリンジを用いたＴＢＳ−１の投与後のものが１つずつ得られる。

【0241】

人口統計学的特性
被験者の人口統計学データを、以下の表４にまとめる。

【0242】

【表22】

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【0243】

治療コンプライアンスの測定
鼻用ゲルを被験者が自己投与する。全ての投与が成功している。

【0244】

個々の患者データの有効性結果および作表
図１４は、Ｔ＝０が２１時の時刻で生じた時の、機会当たり（薬なしのベースライン、複数回用量ディスペンサーを用いるＴＢＳ−１およびシリンジを用いるＴＢＳ−１）の個々の血清テストステロンレベルを示す。図１４は、治療によって群別された時間に対する個々のテストステロン濃度およびテストステロン濃度の中央値を示す。

【0245】

全ての被験者は、テストステロンレベルが正常範囲内である（２４時間のＣＡＶＧ≧３００ｎｇ／ｄＬおよび≦１０５０ｎｇ／ｄＬ）。ベースライン曲線は、若い健康な集団において早朝に最高レベルに達することが期待されるテストステロンレベルにおいて遅い概日変動を明確に示している。

【0246】

投与されるＴＢＳ−１の用量および体積は、投与の両方の形態について全く同じであるが、図１４および図１５のグラフは、薬物動態プロファイルに違いがあることを示唆する。

【0247】

薬物動態パラメータ
以下の機会ごとに主要な薬物動態パラメータを計算する。：
・ＡＵＣ_０−１２：２１時〜９時までのそれぞれの機会についての血清中濃度−時間曲線下面積（ｎｇ・ｈｒ／ｄＬ）を、線形台形法を用いて計算する。
・ＣＡＶＧ：２１時〜９時までのそれぞれの機会の平均濃度（ｎｇ／ｄＬ）を、ＡＵＣ＿０−１２／１２として計算する。
・Ｃ_ｍａｘ：それぞれの機会に観察される最大濃度（ｎｇ／ｄＬ）
・Ｃ_ｍｉｎ：それぞれの機会に観察される最低濃度（ｎｇ／ｄＬ）
・ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘが観察される時間（時）

【0248】

以下の表５〜表７に、治療が実施されていないベースライン訪問中の内因性テストステロン、複数回用量ディスペンサーを用いて投与した時のＴＢＳ−１、およびシリンジを用いて投与した時のＴＢＳ−１の主な薬物動態パラメータをまとめる。

【0249】

テストステロン、ベースライン、無治療

【0250】

【表23】

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【0251】

テストステロン、ＴＢＳ−１の複数回用量ディスペンサー

【0252】

【表24】

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【0253】

テストステロン、ＴＢＳ−１のシリンジ

【0254】

【表25】

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【0255】

個々の主要な薬物動態パラメータのリストを表７Ａに含める。

【0256】

【表26】

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【0257】

総テストステロン暴露は、血清中濃度−時間曲線下の平均面積（ｎｇ・ｈｒ／ｄＬでのＡＵＣ_０−１２）によって推定され、該ディスペンサーまたはシリンジを用いたＴＢＳ−１投与後にのみ内因性レベルよりも高い（４９１１ｎｇ^＊ｈ／ｄＬに対して、それぞれ７４８４および７２６６）。投与法間での平均ＡＵＣ_０−１２の差異は小さい。この差異の有意性を以下で調査する。

【0258】

意外なことに、平均Ｃ_ｍａｘは、シリンジを用いた時よりも、該ディスペンサーを用いた投与後に高い（それぞれ１０２８対７７８．８ｎｇ／ｄＬ）。Ｔ_ｍａｘは、シリンジを用いた投与後よりも該ディスペンサーを用いた投与後により早く生じる（それぞれ２.７５対５.６時間）。したがって、シリンジを用いた場合よりも、複数回用量ディスペンサーを用いた投与後に、血清テストステロンは速く吸収されるように思われる。これらの差の有意性を以下で調査する。

【0259】

２人の被験者が、該ディスペンサーを用いた投与後１０時間および１２時間にのみテストステロンのｔ_ｍａｘに達する。３人の被験者において、ｔ_ｍａｘは、シリンジを用いた投与後１０時間および１２時間であり、他の２人においては、ｔ_ｍａｘは５時間および６時間である。ほとんどの場合、内因性テストステロンのピークの変動は、外因性のテストステロン投与によって引き起こされるレベルを超える。したがって、計算される平均ｔ_ｍａｘは、外因性投与によって引き起こされるピークが内因性のピークを超えるほど十分高い用量でテストステロンが投与される時により速くなり得る。

【0260】

導き出される薬物動態パラメータ
以下の導き出される薬物動態パラメータを、それぞれの機会の結果と合わせて計算する。
・ＡＵＣ_{０−１２＿薬物}：治療（シリンジまたはディスペンサー）後のＡＵＣ_０−１２と無治療（ベースライン時）のＡＵＣ_０−１２との間の差異
・Ｃ_{ｍａｘ＿薬物}：治療（シリンジまたはディスペンサー）後のＣ_ｍａｘと無治療（ベースライン時）のｔ_ｍａｘで観察される濃度との間の差異
・ＡＵＣ_{０−１２＿薬物}の比：ディスペンサーを用いた時のＡＵＣ_{０−１２＿薬物}とシリンジを用いた時のＡＵＣ_{０−１２＿薬物}との間の比（％）
・Ｃ_{ｍａｘ＿薬物}の比：ディスペンサーを用いた時のＣ_{ｍａｘ＿薬物}とシリンジを用いた時のＣ_{ｍａｘ＿薬物}との間の比（％）
・ＡＵＣ_{０−１２＿薬物}の比の対数の平均値および不確かさ（９５％、９０％および８０％の信頼区間）
・Ｃ_{ｍａｘ＿薬物}の比の対数の平均値および不確かさ（９５％、９０％および８０％の信頼区間）

【0261】

ＴＢＳ−１を用いた時の、ベースラインを差し引いたテストステロンレベル
以下の表８および表９は、テストステロンのベースラインレベルを差し引いた後の異なるＴＢＳ−１送達法についてのＡＵＣおよびＣ_ｍａｘを示す。

【0262】

【表27】

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【0263】

【表28】

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【0264】

ＴＢＳ−１のシリンジに対するディスペンサーのテストステロンレベルの比
以下の表１０は、ベースラインのテストステロンレベルを差し引いた後の、該ディスペンサーまたはシリンジを用いて達する血清テストステロンレベルの比を示す。投与形態間のＣ_ｍａｘに明らかな差異がある（シリンジのＣ_ｍａｘに対するディスペンサーのＣ_ｍａｘの平均の比は２．０５７である）が、ＡＵＣは同程度である（シリンジのＡＵＣに対するディスペンサーのＡＵＣの平均の比は１．１２である）。

【0265】

【表29】

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【0266】

以下の表１１は、９５％、９０％および８０％の信頼区間で、ベースラインのテストステロンレベルを差し引いた後の、シリンジで投与した時に達する血清テストステロンレベルに対する、複数回用量ディスペンサーで投与した時に達する血清テストステロンレベルの比の対数を示す。

【0267】

図１６に示すとおり、シリンジを用いて達するレベルに対して、複数回用量ディスペンサーを用いて達するテストステロンレベルの対数比の確立密度をプロットした時に、９５％信頼区間内に、ＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかについての有意差は示されない。Ｃ_ｍａｘの差異に傾向がある。しかし、本試験は２つの片側検定に対する力がないので、このデータは、９０％の信頼区間で、ＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかの生物学的同等性を裏付けない。

【0268】

【表30】

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【0269】

離脱または欠損データの取扱い
本試験を離脱した被験者はいない。盲検データのレビューは、任意のデータポイントの除去には至らなかった。

【0270】

暴露の程度
薬物動態の結果は、テストステロンへの曝露が、ＴＢＳ−１投与後の非常に短期間にのみ正常範囲の上限レベルよりも高いことを示す。

【0271】

有害事象（ＡＥ）
治療は、耐容性が良好である。合計１２個の有害事象報告がある。３つの事象は、治験薬の初回投与前に発症していたので、無関係である。喉の痛みなどの軽度の苦情の４つの報告は、苦情の性質および投与後の時間経過を考慮して試験薬によって引き起こされる可能性は低いと考えられる。治験薬に関連する可能性の低い胃腸の苦情により、１人の被験者が１つの機会を変更するが、症状の発症は、治験薬投与後の日である。症状は、無治療で回復する。

【0272】

悪臭および味についての報告は、明らかに薬の投与に関連すると考えられる最適な苦情である。これらの苦情は強度が軽度であり、病状よりもむしろ製品の特性と考えることができた。悪臭および味の苦情は、試験薬の中止に至らず、反復投与で減少する。

【0273】

有害事象の表示
有害事象のリストを表１２に示す。

【0274】

【表31】

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【0275】

有害事象の分析
全ての有害事象は軽度とみなされ、一時的なものである。鼻の耐容性は良好である。悪臭または味の最初の苦情は、本試験の中止には至らなかった。

【0276】

死亡、他の重篤な有害事象、および他の重要な有害事象
死亡、重篤な有害事象または他の重要な有害事象はない。

【0277】

各実験パラメータの評価
治験責任医師の意見では臨床的に有意とみなされる、血液学、血液化学または尿検査所における異常な所見は無い。

【0278】

バイタルサイン、身体所見および安全性に関連する他の観察
治験責任医師の意見では臨床的に有意とみなされるバイタルサイン、身体検査または他の観察における異常な所見はない。

【0279】

安全性の結論
治療は耐容性が良好であり、鼻の耐性は良好である。全ての有害事象は軽度とみなされ、一時的なものである。悪臭または味の最初の苦情によって、試験が中止になることは無かった。

【0280】

考察および全体の結論
本試験は、複数回用量ディスペンサーを用いて投与されるＴＢＳ−１テストステロン鼻用ゲルの薬物動態プロファイルを、シリンジを用いたＴＢＳ−１送達のプロファイルと比較する。反復投与によって引き起こされる持ち越し効果を回避するために、投与の順序を無作為化する。最初の投与に先立ち、被験者は、ベースラインテストステロンプロファイルを決定するための血液採取のために入院する。

【0281】

１８〜２８歳の１２人の被験者の全員が、本試験を完了している。スクリーニングでは評価されていないが、全ての被験者のベースラインテストステロンレベルは正常範囲内である。治療は、耐容性が良好であり、報告された全ての有害事象は一時的であり、軽度とみなされる。悪臭または味の苦情は報告されるが、これによる中止に至ることはなく、反復投与により減少した。

【0282】

予想どおり、該ディスペンサーまたはシリンジを用いたＴＢＳ−１投与後の（血清中濃度−時間曲線下の平均面積（ＡＵＣ_０−１２）によって推定される）テストステロンへの総暴露は、内因性レベルを超える。２つの投与形態間の平均ＡＵＣ_０−１２の差異は小さい。

【0283】

意外なことに、平均Ｃ_ｍａｘは、シリンジを用いて投与した時よりも該ディスペンサーを用いて投与した後のほうが非常に高い。Ｔ_ｍａｘも、シリンジを使用した後よりも該ディスペンサーを用いて投与した後のほうが早い。したがって、テストステロン吸収は、シリンジを用いた場合よりも複数回用量ディスペンサーを用いた場合に早くなるように思われるが、全吸収量は類似している。

【0284】

２人の被験者が、該ディスペンサーを用いた投与後１０時間および１２時間にのみテストステロンのｔ_ｍａｘに達する。３人の被験者において、ｔ_ｍａｘは、シリンジを用いた投与後１０時間および１２時間であり、他の２人においては、ｔ_ｍａｘは５時間および６時間である。ほとんどの場合、内因性テストステロンのピークの変動は、外因性のテストステロン投与によって引き起こされるレベルを超える。したがって、計算される平均ｔ_ｍａｘは、外因性投与によって引き起こされるピークが内因性のピークを超えるほど十分高い用量でテストステロンが投与される時により速くなり得る。

【0285】

シリンジを用いて達するレベルに対して、複数回用量ディスペンサーを用いて達するテストステロンレベルの対数比の確立密度をプロットした時に、９５％信頼区間内に、ＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかについての有意差は示されない。Ｃ_ｍａｘについての差異に傾向がある。しかし、このデータは、９０％の信頼区間レベルで、ＡＵＣ_０−１２またはＣ_ｍａｘのいずれかの生物学的同等性を裏付けない。この試験結果は、送達チップの理想的な位置決めが、シリンジよりも複数回用量装置を用いた場合に見つけやすいという事実によるものであり得る。

【0286】

この実施例６にしたがって、図２２および図２３も参照されたい。

【0287】

以下の表１３に示す製剤は、実施例５〜７ならびに図２２および図２３で用いられる。

【0288】

【表32】

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【0289】

実施例７
鼻腔内テストステロンゲル、ＴＢＳ−１およびＴＢＳ−ＩＡは、性腺機能低下症の治療のためのホルモン補充療法として開発された。ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲルは、性腺機能低下症の治療のための既存の治療法を超える有意な安全性および有効性を提供すると考えられる。

【0290】

ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａは、経鼻投与用のテストステロンの革新的な生薬製剤である。ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａの鼻用ゲルの利点には、他のテストステロン補充療法と比較して有効成分の量が減少していること、および他の家族への移動がないことが含まれる。

【0291】

このテストステロン経鼻投与用ゲルは、（男性における性腺機能低下症の治療用の）ＮａｓｏｂｏｌまたはＴＢＳ−１と呼ばれる。

【0292】

治験薬のＴＢＳ−１およびＴＢＳ−１Ａは、テストステロンの経鼻投与用製剤である。

【0293】

テストステロンの化学組成は、２８８.４２の分子量を有するＣ_１９Ｈ_２８Ｏ_２である。テストステロンは、アンドロゲンの薬理学的クラスに属する。

【0294】

【化1】

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【0295】

【表33】

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【0296】

【表34】

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【0297】

テストステロン原薬の規格を表２．１.Ｓ.４．１−１に示す。

【0298】

表２．１.Ｓ.４．１−１：テストステロンの規格

【表35】

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【0299】

テストステロンの容器施栓系（ＵＳＰ）
テストステロンを、ポリエチレン袋中に調剤する；次いで、それぞれのポリエチレン袋を密封し、ポリエチレン−アルミニウム薄層袋に入れる。ポリエチレン−アルミニウム薄層袋をプラスチック容器に入れ、不正開封防止金属シールで密閉されているファイバードラム内で出荷される。

【0300】

テストステロン（ＵＳＰ）の安定性
テストステロン（ＵＳＰ）は、５年の再試験期間を有する。

【0301】

医薬品（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１ゲルは、鼻腔内投与用に意図された可溶化テストステロンを含む粘性かつ揺変性の油性製剤である。この医薬品は、公定非活性成分であるヒマシ油、オレオイルポリオキシグリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、およびコロイド状二酸化ケイ素で製剤化される。

【0302】

組成
この臨床試験で投与される医薬品の組成物を、表２．１.Ｐ.１−１に提供する。

【0303】

【表36】

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【0304】

ＴＢＳ−１ゲルを、単位用量ポリプロピレンシリンジに供給する。各投与量の２つのシリンジを、１つの保護アルミホイル袋に詰める。

【0305】

ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲルに用いられるテストステロンは、白色もしくは若干クリームのような白色の結晶または結晶性粉末に見える。これは、メタノールおよびエタノールに溶けやすく、アセトンおよびイソプロパノールに可溶であり、かつｎ−ヘプタンに不溶である。これは、水にも不溶であるとみなされ得（Ｓ_２０℃＝２．４１×１０^−２ｇ／Ｌ±０．０４×１０^−２ｇ／Ｌ）、そのｎ−オクタノール／水分配係数（ＨＰＬＣによって決定されるｌｏｇ
Ｐｏｗ）は２．８４である。油中のテストステロンの溶解度は、イソプロピルミリステートに０.８％、ピーナッツ油に０.５％、大豆油に０.６％、コーン油に０.５％、綿実油に０.７％およびヒマシ油に最大４％であると決定する。

【0306】

テストステロンは、この製剤に完全に溶解するので、原薬の物理的特性は、製剤ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲルの性能に影響を与えない。しかし、ＴＢＳ−ｌ／ＴＢＳ−１Ａゲルの製造可能性は、テストステロンの粒径によって影響される。２５ミクロン以下が５０％、５０ミクロン以下が９０％である粒径を用いる場合に、マトリックス中の原薬の溶解度は特に良好である。

【0307】

テストステロンの分子構造は、生理的なｐＨ範囲でプロトン化または脱プロトン化され得る官能基を含まない。したがって、テストステロンは、１〜１４の範囲のｐＫａ値をもたない中性分子と考えられるべきである。これは中性なので、テストステロンは、賦形剤と適合性がある。

【0308】

ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａ製剤の製剤化に用いられる賦形剤は、半固体の投薬形態で用いられる非活性成分である。（特定のモノグラフに従属するジメチルイソソルビドを除く）成分は、ＮＦおよび／または欧州薬局方でモノグラフ化されており、全ては、ＦＤＡが発行した承認製剤の「不活性成分」リストに記載されている。

【0309】

ヒマシ油（欧州薬局方／ＵＳＰ）
ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲル中の主な賦形剤は、合計が製剤の約５０〜６５％に達するヒマシ油であり、テストステロンの溶媒として役立つ。製剤性能に影響を与え得る油の特性は、原薬を可溶化する能力、必要とされるゲル化剤の量に影響する粘性、患者のコンプライアンスに影響を与える可能性がある臭気／味、および皮膚炎の可能性に影響を及ぼす酸／水酸基／ヨウ素／鹸化の値である。原薬。テストステロンの溶解度は、経鼻投与に適した他の溶媒と比較してヒマシ油で最も高く、ヒマシ油は、粘膜を刺激しない。

【0310】

経鼻送達には、少量を投与する。経鼻投与用のテストステロンの半固体剤形は、鼻孔につき１００μＬ当たり２．５〜５ｍｇの用量の有効成分を必要とする。テストステロンの水溶液は、１００μＬ当たり０．００２ｍｇのみを含み得るが、対照的に、ヒマシ油溶液は、１００μＬ当たり最高で約４．５ｍｇを含み得る。

【0311】

オレオイルポリオキシグリセリド（ＮＦ）
オレオイルポリオキシグリセリドは、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、ペグリコール−５−オレイン酸、グリセリドおよびポリエチレンエステルの混合物とも呼ばれる。ＴＢＳ−１ゲルのための溶媒として用いられるヒマシ油は、不揮発性油である。そのような油は、不揮発性であるかまたは拡散する利点を有する（精油または流動パラフィンとは対照的である）が、疎水性という欠点を有する。鼻粘膜は、水を９５〜９７％含んでいる。オレオイルポリオキシグリセリドを含まない場合、有効成分を含むヒマシ油は、粘膜上に相互作用しない層を形成する。ヒマシ油層と粘膜との間の適切な接触を達成するために、親水性オレオイルポリオキシグリセリドをこの製剤に添加し、ヒマシ油と粘液との間にエマルジョンを形成する。オレオイルポリオキシグリセリドは、ヒマシ油中のテストステロンの溶解性をわずかに減少させるという些細な欠点を有する。

【0312】

オレオイルポリオキシグリセリドは、投与に応じて、約３〜２０重量％の範囲の濃度の半固体で使用される。ＴＢＳ−１ゲル中のオレオイルポリオキシグリセリドの量は、粘膜との担体油の良好な接触を可能にするほど十分に高く、この担体油に組み込むことができるテストステロン量への影響を最小限に抑えるほど十分に低い。ＴＢＳ−１ゲル中のオレオイルポリオキシグリセリドの好ましい濃度は、製剤の４％であることが判明している。

【0313】

オレオイルポリオキシグリセリドは、良好な粘膜耐容性を示し、承認された鼻および膣用の製剤中の賦形剤として使用される。この油は、オリーブ油、ピーナッツ油、ユーカリプトール、ニアウリ油などの他の賦形剤と共に鼻用スプレー／点鼻液に用いられ、かつ鉱油およびｔｅｆｏｓｅ ６３（ＰＥＧ−６−３２ ステアレートおよびグリコールステアレート）と共に膣クリームに用いられる。

【0314】

ジエチレングリコールエチルエーテル（トランスクトール Ｐ）（欧州薬局方／ＮＦ）
油性ＴＢＳ−１Ａゲルのテストステロン溶解度は約４.５％に制限される。鼻腔へのゲルの推奨量は、好ましくは約１５０μＬを超えるべきではないので、送達されるゲルの量を減少させるために、テストステロンの溶解度をより高いレベルまで増加させることが必要である。

【0315】

１つの可能性は、ＴＢＳ−１Ａ製剤への界面活性剤の添加であるが、文献では、粘膜上の高レベルの界面活性剤による耐容性の問題が報告されている。

【0316】

単独のジエチレングリコールエチルエーテルは、１０％を超えるテストステロンを溶解することができ、ゲル中のテストステロンの全体的な溶解度を高めるためにＤＭＩと共に使用される。ジエチレングリコールエチルエーテルは、欧州、米国、カナダおよび他のいくつかの国で承認された多くの皮膚製剤に使用されている。

【0317】

ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）
非常に洗練されたアラソルブ（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）とも呼ばれるジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）は、スーパー溶媒でもあり、１２％を超えるテストステロンを溶解することができる。他の賦形剤と組み合わせて使用することで、ＤＭＩは、ゲル中のテストステロンレベルを少なくとも約８.０％まで可能にする。

【0318】

ＤＭＩの安全性プロファイルは、例えば、オーストラリアの保健省によって公表されている：ｈｔｔｐ：//ｗｗｗ.ｎｉｃｎａｓ.ｇｏｖ.ａｕ/ｓｅａｒｃｈ/ｃａｃｈｅ.ｃｇｉ？ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ＝ｎｉｃｎａｓ−ｗｅｂ＆ｄｏｃ＝ｈｔｔｐ/ｗｗｗ.ｎｉｃｎａｓ.ｇｏｖ.ａｕ/ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ/ｃａｒ/ｎｅｗ/ｓｔｄ/ｓｔｄｆｕｌｌｒ/ｓｔｄ１０００ｆｒ/ｓｔｄ１０５２ｆｒ.ｐｄｆ.Ｐａｎ.ｔｘｔ。

【0319】

ポビドン（欧州薬局方／ＵＳＰ）
ポビドン（コリドンＫまたはプラスドンＫ）は、様々な医薬品の剤形で何十年も用いられているビニルポリマーである。結合剤としてのポビドンの機能は、スプレー中の膜形成剤および飽和溶液中の結晶成長の阻害剤としても使用される。ポビドンは、ＴＢＳ−１Ａ混合物にのみ部分的に可溶性であり、その量は限られている。

【0320】

コポビドン（欧州薬局方／ＵＳＰ）
コリドンＶＡ
６４またはプラスドンＳ ６３０として知られるコポビドンは、酢酸ビニルとピロリドンのコポリマーである。コポビドンは、それが多数の経口製剤中の結合剤として使用されているだけでなく、ドイツで承認された局所製剤（皮膚用エリスロマイシンまたは膣用クロトリマゾール）、ならびに英国で承認された抗アクネクリーム）中にも見られ得るという点でポビドンと機能的に類似している。

【0321】

コポビドンは、ＴＢＳ−１Ａ混合物中のポビドンよりも多少か可溶性があり、結晶成長におけるその活性は、ポビドンとは異なりポビドンよりもやや低い。コポビドンは、ゲルの粘度を増大させるのに役立つ。

【0322】

コロイド状二酸化ケイ素（ＮＦ）
ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲル中の油は、ゲル形成剤であるコロイド状二酸化ケイ素と共に濃くなる。この化合物は、オレオゲル（ｏｌｅｏｇｅｌｓ）を肥厚するために一般的に用いられている。

【0323】

ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲルに意図される剤形は半固体であり、液体ではない。製剤は、コロイド状二酸化ケイ素により厚くなり、固形脂肪の代わりに、コロイド状二酸化ケイ素により得られる粘性は温度に非常に依存しているが、ＳｉＯ_２により得られる粘性は温度と共に安定している。さらに、コロイド状二酸化ケイ素は、ゲルの揺変性に寄与し、鼻孔への薬物送達を単純化する。

【0324】

コロイド状二酸化ケイ素は、一般的に、坐剤などの粘膜投与における賦形剤として耐容性が良好である不活性材料である。コロイド状二酸化ケイ素は、典型的には、約０.５〜１０％の範囲の濃度でこれらの製剤に使用される。ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲル中のコロイド状二酸化ケイ素の濃度は、ゲル形成を達成するのに十分に高いが、担体油へのテストステロンの組み込みへの影響を最小限に抑えるレベルである。

【0325】

ヒドロキシプロピルセルロース（ヒプロロース（Ｈｙｐｒｏｌｏｓｅ））（欧州薬局方／ＵＳＰ）
ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ）は、医薬品における粘剤として用いられるセルロース誘導体である。ヒプロロースは、動物における経鼻経路を介した親水性薬物の吸収を改善し、延長させることができるものとして文献に引用されている（ドーパミン）。

【0326】

他のセルロース誘導体とは異なり、ヒプロロースは、多くの有機溶媒または半親水性油にも可溶性があるので、ＴＢＳ−１Ａにおける第２の増粘剤として用いることができる。ＤＭＩおよびトランスクトールは、これらの両親媒性溶媒が、シリカと油との間の水素結合を減少させると考えられているように、二酸化ケイ素のゲル化効率を低下させるので、ヒプロロースをＴＢＳ−１Ａに添加する。

【0327】

医薬品（ＴＢＳ−１、ゲル）
治験薬製品であるＴＢＳ１およびＴＢＳ−１Ａゲルは、４.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１ゲル１２５μｌ（５.０ｍｇ）の送達と、４.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１Ａゲル１２５μｌ（５.０ｍｇ）および８.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１Ａゲル６２．５μｌ（５.０ｍｇ）の送達を比較する第Ｉ相臨床試験に提案されている鼻腔ゲル中のテストステロン製剤である。

【0328】

経鼻送達の課題としては、以下が挙げられる。
（１）肺内投与よりも粒子を大きくする必要がある（すなわち、１０μｍを超える粒子のみが、気道への進入を避けるのに十分重い）
（２）投与できる量が少ないため、濃度を上げる必要がある点
（３）沈着部位からの治療剤の急速なクリアランスにより、吸収に利用可能な時間が短くなる
（４）局所的な組織炎症の可能性
（５）薬物送達プロファイルを変更するために制限される製剤の取扱の可能性

【0329】

複数の文献の報告が、経鼻薬物送達の限界を克服するための様々な戦略を要約しているが、多くの場合、問題の分子の物理化学的特性および／または薬物動態学的特性によりそれらの戦略を採用することは不可能である。

【0330】

初回通過代謝、バイオフィードバックおよび個体間変動により、内分泌物の投薬は多少困難になり得る。男性における自然なテストステロン分泌は、一日当たり５〜１０ｍｇである。性腺機能低下症の治療については、テストステロンの経口投与量は、一日当たり３００〜４００ｍｇであり、テストステロンの経皮投与量は、２４.３ｍｇ（パッチによる）かまたは５０〜１５０ｍｇ（ゲルによる）であり、頬側投与量は６０ｍｇである。

【0331】

ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａについては、現在承認されているテストステロン含有投与形態による投与よりもはるかに低い用量当たりのテストステロン量が選択される。初期用量は、経鼻送達用にも製剤化されている他の経口投与薬物に使用される投与量を考慮して選択される。各鼻孔に１４０μＬ中約５.６ｍｇのテストステロンを送達する４％テストステロン含有製剤を評価する。この４％製剤および４.５％テストステロン含有製剤を、さらに、表２．１.Ｐ.２．２.１−１に示した投与計画によって第ＩＩ相臨床試験で用いる。

【0332】

【表37】

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【0333】

提案される臨床試験は、アルミホイルで密封されたＨＤＰＥシリンジに包装された４.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１ゲル１２５μｌ（５.０ｍｇ）を、４.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１Ａゲル１２５μｌ（５.０ｍｇ）および８.０％ｗ／ｗのＴＢＳ−１Ａゲル６２．５μｌ（５.０ｍｇ）と比較する。

【0334】

水性ベースの製剤（製剤１）
テストステロンの経鼻送達用製剤を開発するための第１のアプローチは、純粋な水性ベースの製品を作製することである。最初に開発されたテストステロンの微結晶懸濁液の製剤（「製剤１」とも言う）を、表２．１.Ｐ.２．２.１−２に記載する。

【0335】

【表38】

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【0336】

製剤１を、防腐剤が入っていないテストステロンの鼻への投与を可能にした装置に充填する。この装置の各作動により、鼻アクチュエータからテストステロンが５.６ｍｇ送達された。製剤１を使用して、概念実証試験を、性腺機能低下症の男性において行う。この試験は、５人の被験者における非盲検、複数回用量、平衡化、用量範囲の試験である。

【0337】

概して、２４時間にわたって正規化されたテストステロンレベルを維持するために、許容できないであろう製剤１を使用して、最大６回の経鼻投与が必要であると結論づけられる。したがって、この製品を再製剤化することを決める。高い膜透過性および血漿からのテストステロンの短い排出半減期が、特有の課題をもたらした。この課題を克服するために、非水性ベースの製剤を探求する。

【0338】

油性製剤（製剤２Ａ−Ｄ）＝ＴＢＳ−１
純粋な油性テストステロン製剤を開発する。概念実証試験で製剤１を用いて評価された鼻孔当たり５.６ｍｇの用量が、比較的高いＣ_ｍａｘ値を与える。したがって、この油性製剤からのより低いＣ_ｍａｘを達成するために、この油性製剤のテストステロン量を低下させる。

【0339】

この製剤を、個々の容器に充填する。最初の試験研究室規模のバッチ（バッチ番号１００３０４）をガラスバイアルに充填する。予備バッチの製造後、非臨床バッチ、安定バッチおよび臨床バッチを、ブローフィルシール技術を用いてＬＤＰＥ包装に包装する。この試験用の臨床製品を、シリンジキャップ付きシリンジにパッケージ化する。

【0340】

製剤２Ａ
製剤２Ａのテストステロン量は３.５％を目標にする。正確な製剤化を、表２．１.Ｐ.２．２．１−３に記載する。製剤２Ａを、１回のインビトロおよび２回のインビボの予備的安全性試験で用いる。

【0341】

製剤２Ｂ
製剤２Ｂのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、３.５％から３.２％に減らす。正確な処方を表２．１.Ｐ.２．２．１−３に記載する。製剤２Ｂを、動物における３ヶ月の安定性試験およびヨーロッパでの２つの臨床試験（すなわち、第Ｉ相の２４時間の動態試験および第ＩＩ相の用量範囲試験）で用いる。

【0342】

製剤２Ｃ
製剤２Ｃのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、３.５％から４．０％に増加する。正確な処方を表２．１.Ｐ.２．２．１−３に記載する。製剤２Ｃを、第ＩＩ相臨床試験で用いる。

【0343】

製剤２Ｄ
製剤２Ｄのテストステロン量を、ヒマシ油の量の調整と共に、３.５％から４．５％に増加する。正確な処方を表２．１.Ｐ.２．２．１−３に記載する。製剤２Ｄを、第ＩＩ相臨床試験で用いる。

【0344】

【表39】

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【0345】

油性製剤（製剤３）＝ＴＢＳ−１Ａ
鼻腔の推奨容量が１５０μＬであるので、１５０μＬを超える量のＴＢＳ−１の投与後のテストステロン吸収を示すヒトインビボデータは一定しない。油性ＴＢＳ−１製剤は、現在、４.５％がその最高の溶解度であるので、５.５ｍｇ／投与を超える用量で使用することはできない。

【0346】

ＴＢＳ−１製剤は、急速な最高最低間（peak to trough）プロファイルを示す。おそらくインビボでのテストステロン排出半減期を増加させ、したがって、最高最低間のプロファイルを最小化するために、少量のポリマーを添加した製品を再製剤化することを決める。テストステロンの溶解度およびゲル形成に基づく製剤を、表２．１.Ｐ.２．２．１−４に記載する。

【0347】

【表40】

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【0348】

過多量（ＴＢＳ−１、ゲル）
過多量は、この製剤に加えない。

【0349】

物理化学的特性および生物学的特性（ＴＢＳ−１、ゲル）
この製剤の性能に関連するパラメータは粘度である。粘度は、それが、鼻粘膜と接触して、鼻腔内のゲルの維持を容易にするために重要である。

【0350】

製造プロセス開発（ＴＢＳ−１、ゲル）
１つの予備バッチ（バッチ番号１００３０４）、４つのパイロットスケールバッチ（バッチ番号ＥＤ１８７、ＥＤ１８８、ＥＤ１８９およびＥＤ０１４）ならびに３つの商業スケール（バッチ番号９２５６、０８２３および０７４３）のＴＢＳ−１バッチを生成した。

【0351】

概して、製造工程は簡単であり、複雑ではない。個々の成分を混合し、その後、この臨床試験のための臨床材料用シリンジに充填する。

【0352】

容器施栓系（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１／ＴＢＳ−１Ａゲルを、単位用量ポリプロピレンシリンジに供給する。シリンジは、投与の容易さ、充填量を変えることによって複数回用量を与える能力、送達される用量の一貫性を可能にするので、ＴＢＳ−１臨床試験用の臨床材料の一次包装として使用されている。シリンジ本体はポリプロピレンから成形され、プランジャーはポリエチレンから成形され、キャップはＨＤＰＥである。これらのシリンジは、低量で滅菌溶液および非滅菌溶液、液体ならびにゲルを送達するように設計され、製造されている。環境（すなわち、汚れ、光、湿度および酸素への曝露）からのさらなる保護のために、シリンジをホイルラミネート上包に包装する。

【0353】

シリンジおよびキャップは、臨床設定で使用するために設計されており、１９９３年６月１４日に改正された欧州医療機器指令９３／４２／ＥＥＣの要件を満たしている。この容器蓋は、臨床プログラムのこの部分でのみ使用するように意図されているので、シリンジおよびシリンジ部品についての追加的な試験は行わない。

【0354】

抽出可能量試験を、投薬後にシリンジに保持されるゲルの量を決定するために行った。シリンジ充填量に依存せず、ゲル２３μｇがシリンジに保持される。

【0355】

微生物特性（ＴＢＳ−１、ゲル）
「人体用医薬品および生物学的製剤の容器施栓系」ＩＩＩ Ｆ.２.（１９９９年５月）のガイダンスにしたがって、この製品を局所製剤として分類し、バッチリリースの安全上の理由で、鼻使用のための非滅菌剤形についての欧州薬局方５．１．４／２．６．１２に関連したＵＳＰ＜６１＞による微生物限度試験を、以下の基準を適用して行う：
ＴＡＭＣ（総好気性微生物数）＜１０^２ＣＦＵ／ｇ
ＴＹＭＣ（酵母およびカビの総数）＜１０^１ＣＦＵ／ｇ
緑膿菌 ０／ｇ
黄色ブドウ球菌 ０／ｇ

【0356】

適合性（ＴＢＳ−１、ゲル）
この薬物は、希釈剤、別の製剤または投与装置を用いて投与しないので、適合性試験を行わなかった。

【0357】

製造１（ＴＢＳ−１、ゲル）
バッチ処方（ＴＢＳ−１、ゲル）
４.０％ＴＢＳ−１のバルク完成品の１バッチを、提案した臨床試験用に製造した。このバッチ処方を表２．１.Ｐ.３．２−１に示す。

【0358】

【表41】

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【0359】

製造工程および工程管理の説明（ＴＢＳ−１、ゲル）
臨床試験材料を、図１９に示すとおり、以下の工程に従って製造する。

【0360】

製造中の工程内管理の概要
工程内管理は、原薬および賦形剤の受入検査ならびにリリースから製剤の包装までの製品の全体の製造工程を含む。

【0361】

製造工程の説明
成分の混合−バルクゲル
プレミックスを、プロペラミキサーを用いて、ヒマシ油２５.０ｋｇと全量のテストステロンを５分間混合することによって調製する。

【0362】

残りのヒマシ油にプレミックスを添加し、完全にテストステロンを溶解させるために１分間混合することによって、混合物Ｉを調製する。製品温度を、全混合工程中５０℃以下に維持する。

【0363】

オレオイルポリオキシグリセリドを５０℃まで予め加熱し、混合物Ｉに添加する。製品温度を５０℃以下に維持しながら、これを１０分間混合する。これを、混合物ＩＩとして識別する。

【0364】

混合物ＩＩにコロイド状二酸化ケイ素を添加し、製品温度を５０℃以下に維持しながら１０分間混合することによって、混合物ＩＩＩを調製する。この工程後に目視検査を行い、テストステロンが全て溶解し、ゲルが均質であることを確かめる。溶液が透明であり、溶解していないテストステロンがない場合、冷却ステップおよび放電ステップを開始する。溶解していないテストステロンが残っている場合には、製品温度を５０℃以下に維持しながら、ゲルをさらに１０分間混合し、目視検査を繰り返す。

【0365】

混合が完了した時点で、ゲルを撹拌し、製品温度を３０℃以下まで冷却する。次いで、この製品をステンレス製のドラムに排出し、バルクゲル試料を解析的分析のために取得する。

【0366】

充填および包装−臨床補給品
管理研究室によって最終的なゲル混合物がリリースされると、充填および包装のプロセスは、所定の量をシンリンジに充填し、続いてシリンジのキャップを付けることで実行される。２本のシリンジを、ホイルパウチに包装する。

【0367】

ピペットを用いて、無菌に保持されたタンクからゲルを取り出して、シリンジに充填する。シリンジに充填し、シリンジキャップを付けた後、ピペットの先を捨てる。各シリンジには、個々にラベルを付ける。

【0368】

ラベルを付けた後、２本のシリンジを予め形成したホイルパウチに包装して、該パウチを密封する。各パウチにラベルを付ける。

【0369】

リリース
パッケージ製品を隔離した所に保存して、最終製品を管理するために、サンプルを品質管理研究室に提出する。
最終製品の管理は、仕様の全てのパラメータを含む。全てのパラメータは、リリース仕様に適合する必要がある。品質管理をパスした後、最終製品ＴＢＳ−１ゲルがリリースされる。

【0370】

仕様（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１ゲル中の全ての賦形剤は、公定賦形剤である。全ての公定賦形剤は、対応する欧州薬局方／米国薬局方のモノグラフによって試験されている。

【表42】

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【0371】

ヒト由来または動物由来の賦形剤（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１ゲル中の賦形剤のいずれも、ヒト由来または動物由来ではない。

【0372】

仕様（ＴＢＳ−１、ゲル）
バッチのリリースのためにＴＢＳ−１バルクゲルを以下の仕様で試験する。

【表43】

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【0373】

ＴＢＳ−１ ＲＣ４−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；欧州薬局方 不純物Ｉ
ＴＢＳ−１ ＲＣ５−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（エピテストステロン）；欧州薬局方 不純物Ｃ
ＴＢＳ−１ゲルを単回投与シリンジまたは複数回用量ディスペンサーに包装し、バッチリリース用の以下の仕様に対して試験する。

【表44】

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【0374】

ＴＢＳ−１ ＲＣ４−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；欧州薬局方 不純物Ｉ
ＴＢＳ−１ ＲＣ５−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン（エピテストステロン）； 欧州薬局方 不純物Ｃ
分析方法（ＴＢＳ−１、ゲル）
製剤中のテストステロンの確定試験のために、２つ独立の方法、すなわちＵＶ法とＨＰＬＣ法を用いる。

【0375】

ＵＶ法
ＵＶによる確認試験は、ダイオドアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＨＰＬＣを用いるアッセイ法で決定する。

【0376】

サンプル溶液のＵＶスペクトルが標準溶液のＵＶスペクトルに対応する場合、要件は満たされる。

【0377】

関連化合物−ＨＰＬＣの決定
最終製品中の関連化合物不純物Ｃ／エピテストステロンおよび不純物Ｉ／Δ−６−テストステロン並びに未知の不純物を、ＨＰＬＣによって分析する。

【表45】

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アッセイの概要

【表46】

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【0378】

送達される投与量の均一性（欧州薬局方2.9.40）
本方法は、最終製品の送達される投与量の均一性を決定するための方法を説明する。送達される投与量の均一性を、欧州薬局方２．９．４０によって行う。

【0379】

微生物限度（米国薬局方＜６１＞および欧州薬局方２．６．１２と２．６．１３）
微生物限度試験を米国薬局方＜６１＞および欧州薬局方２．６．１２と２．６．１３によって行う。

【0380】

バッチ分析（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１の予備バッチを１（バッチ番号１００３０４）、パイロット規模バッチを４（バッチ番号ＥＤ１８７、ＥＤ１８８、ＥＤ１８９およびＥＤ０１４）および商業規模バッチを３（バッチ番号９２５６、０８２３および０７４３）生成した。ＴＢＳ−１バッチの説明は、表２．１．Ｐ５．４−１と表２．１．Ｐ．５．４−２に示す。

【表47】

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【表48】

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バッチ０８２３、バルク４．０％テストステロンゲルをリリースし、単回投与シリンジに充填した（バッチ０９４２）。バルクゲルのリリースデータを表２．１．Ｐ．５．４−３に示し、最終製品（バッチ０９４２）のリリースデータを表２．１．Ｐ．５．４−４に示す。

【表49】

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【表50】

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【0381】

不純物の特性評価（ＴＢＳ−１、ゲル）
テストステロンＣｏＡによって、ＴＢＳ−１のテストステロン原薬中に存在し得ることが確認された、潜在的な不純物には、
アンドロステンジオン（欧州薬局方、不純物Ａ）、アンドロステンジオン・メチルエノールエーテル（欧州薬局方、不純物Ｊ）、Δ−４−アンドロステンジオール（欧州薬局方、不純物Ｄ）、Δ−４−テストステロン（欧州薬局方、不純物Ｉ）およびエピテストステロン（欧州薬局方、不純物Ｃ、主要な不純物）の５種類がある。

【0382】

テストステロンの合成経路からの不純物で、その量は最終製品での保存中、変化しないはずであると考えられる

【0383】

初期の製品開発中、不純物Ａ，Ｄ，ＩおよびＣをアッセイする。不純物Ａ（アンドロステンジオン）および不純物Ｄ（Δ−４−アンドロステンジオール）は、それぞれ出発物質および出発物質の誘導体であり、３０ヵ月の期間およびそれに続く応力研究（光安定性および温度サイクル）にわたり安定した状態を保っているため、これらの不純物をバッチリリース試験から除外した。不純物Ｊ（アンドロステンジオン・メチルエノールエーテル、出発物質アンドロステンジオンの誘導体）は、最終製剤で試験せずに、むしろ製剤中の「非特定」不純物とともに含まれる。

【0384】

製造プロセスからの分解生成物または不純物を、「未確認不純物」として特定して、最終製品中ＮＭＴ０．２％に限定する。

【0385】

外観
判定基準：わずかに黄色のゲル

【0386】

確認試験
最終製品中の有効成分についての適切な確認試験は、リリース時および保存有効期間中にそのＨＰＬＣ保持時間によって、ならびにリリース時にＵＶによって行われる。

【0387】

関連化合物
判定基準：エピテストステロン（不純物Ｃ） ≦０．５％

Δ−６−テストステロン（不純物Ｉ） ≦０．２％
単一の不純物 ≦０．２％
総不純物 ≦１．０％

【0388】

理論的根拠：
テストステロンの最大一日量は、３３ｍｇである。

【0389】

ＩＣＨ Ｑ３Ｂ（Ｒ）により、以下の閾値が適用できる。
報告の必要な閾値は、０．１％である。

【0390】

構造決定の必要な閾値は、０．２％である。これはテストステロンの最大一日量の３３ｍｇに基づいて算出した一日摂取量２ｍｇよりも低い。
安定性確認の必要な閾値は、０．５％である。これはテストステロンの最大一日量の３３ｍｇに基づいて算出した一日摂取量２００μｇよりも低い。

【0391】

不純物Ｉ（ＴＢＳ−１関連化合物４）の限度は、０．２％であり、ＩＣH Ｑ３Ｂの安定性確認の必要な閾値よりも厳しい。不純物Ｃ（ＴＢＳ−１関連化合物５）Iの限度は、０．５％であり、２００μｇの一日摂取量よりも低い。

【0392】

アッセイ
判定基準：９５．０〜１０５．０％

【0393】

本アッセイの目的は、１適用当たりの意図された投与量に基づいて１グラム当たりのテストステロン含有量を確認し、決定することである。
リリース時のアッセイの範囲（表示量±５％）

【0394】

投与量の均一性
判定基準：欧州薬局方２．９．４０による

【0395】

微生物限度
判定基準：欧州薬局方／米国薬局方による
微生物試験および判定基準を、ＩＣＨおよび欧州薬局方勧告５．１．４／２．６．１２、２．６．１３に基づいて、酵母とカビの総数、好気性微生物の総数、黄色ブドウ球菌（Straphylococcus aerus）および緑膿菌（Pseudonomas
aeruginosa）について確定した。

【0396】

参照標準または標準材料（ＴＢＳ−１、ゲル）
製剤の試験のために、出願人は全般に米国薬局方または欧州薬局方の参照標準を使用する／使用した。利用できる公的標準がない／なかった場合、対応する化合物は製造者によってまたは専門の研究所によって提供される／提供された。
表２．１．Ｐ．６．１に、使用した参照標準を記載する。

【表51】

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【0397】

容器施栓系（ＴＢＳ−１、ゲル）
臨床補給品のための一次包装は、単回投与シリンジである。

【0398】

単回投与シリンジ
単回投与シリンジは、シリンジキャップで閉じたシリンジからなる。これらのシリンジのための二次包装は、適切にラベルを付けたアルミニウムホイルパウチで作られている。

【0399】

シリンジおよびシリンジキャップ
シリンジおよびシリンジキャップは、シリンジ本体とプランジャーの２つの部品からなる。本体は、ポリプロピレンから成型される。プランジャーは、ポリエチレンから成型される。
シリンジキャップは、ＨＤＰＥから作製される。

【0400】

アルミニウムパウチ
さらなる保護要素のために、２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチからなる二次包装に入れる。２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチに包装して、各パウチを密封する。
このパウチは、柔軟で、ａ）ポリエステル１２ミクロン、ｂ）アルミニウム１２ミクロンおよびｃ）ポリエチレン７５ミクロンの３層のホイル積層からなる。ホイルパウチは、Ｆｌｏｅｔｅｒ Ｆｌｅｘｉｂｌｅｓ ＧｍｂＨで製造され、「ＣＬＩＭＡＰＡＣ ＩＩ１２−１２−７５」の商品名で供給されている。

【0401】

安定性（ＴＢＳ−１、ゲル）
ＴＢＳ−１バッチの安定性の試験を行う。

【表52】

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【0402】

全体的に見て、このセクションに示した安定性データは、制御された室温条件［すなわち、２５℃（７７^ｏＦ）；温度逸脱１５〜３０℃（５９〜８６^ｏＦ）］で保存されるＴＢＳ−１の２４ヵ月の「使用期限」を裏付けると結論する。また、このデータが示すのは、製剤のための特別な保存条件は必要とされないことである。包装構成は、製剤を光から保護するのに十分であり、および製剤は、温度サイクルストレスに曝露された後、物理的に分解または変化しない。

【0403】

臨床補給品は、制御された室温条件［すなわち、２５℃（７７^ｏＦ）；温度逸脱１５〜３０℃（５９〜８９^ｏＦ）］で保存される場合、臨床試験および利用できるデータの継続期間を反映させるために、１年間の再試験期間が適用される。

【0404】

安定性データ［ＴＢＳ−１、ゲル］
本セクションでは、商業規模バルクのバッチ９２５６、０７４３および０８２３、ならびに最終製品ロット９４４５、９４４６、９４４７および０９４３についての安定性データの表を提示する。

【0405】

６ヵ月のリアルタイム安定性プログラムを、商業規模バルク（バッチ９２５６）で行う。３６ヵ月のリアルタイムおよび６ヵ月の加速安定性プログラムを、１ｍＬシリンジに包装したバッチ９２５６を異なる３つの投与量、すなわちバッチ９４４５を４．０ｍｇ（３．２％ゲル）、バッチ９４４６を５．５ｍｇ（３．２％ゲル）、バッチ９４４７を７．０ｍｇ（３．２％）ゲルで進行させる。

【0406】

６ヵ月のリアルタイム安定性プログラムは、４．５％ゲルおよび４．０％ゲルで進行中である。３６ヵ月のリアルタイムおよび６ヵ月の加速安定性プログラムはバッチ０９４３（１ｍＬシリンジに充填したバルクバッチ０７４３）で進行中である。

【0407】

【表53】

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【0408】

【表54】

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【0409】

【表55】

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【0410】

【表56】

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【0411】

【表57】

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【0412】

【表58】

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【0413】

【表59】

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【0414】

【表60】

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【0415】

【表61】

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【0416】

【表62】

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【0417】

【表63】

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【0418】

【表64】

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【0419】

医薬品（ＴＢＳ−１Ａ、ゲル）
ＴＢＳ−１Ａゲルは、鼻腔内適用を目的とする可溶化テストステロンを含有する、粘着性のあるチキソトロピックな油性製剤である。この製剤は、ヒマシ油、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールエチルエーテル、コロイド状二酸化ケイ素、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースで処方する。

【0420】

本臨床試験では、ＴＢＳ−１Ａゲルを４％ｗ／ｗと８％ｗ／ｗの２つの異なる投与量で投与する。投与後シリンジ内に残存するゲル分として、各シリンジに過多量を加える。シリンジ内のゲルの量に関係なく、この過多量は２３μＬで一定である。

【0421】

組成物
本臨床試験で投与される製剤の組成物を、表２．１．Ｐ．１−１〜２．１．Ｐ．１．１−３に示す。

【0422】

【表65】

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【0423】

【表66】

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【0424】

【表67】

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【0425】

容器
ＴＢＳ−１Ａゲルは、単位投与のポリプロピレンシリンジで供給される。各用量の２本のノシリンジを保護アルミニウムホイルパウチに包装する。

【0426】

医薬品（ＴＢＳ−１Ａ、ゲル）
製造工程の開発（ＴＢＳ−Ａ、ゲル）
４％ＴＢＳ−１Ａ（バッチ番号ＩＭＰ１１００１）、４％（代替物）ＴＢＳ−１Ａ（バッチ番号ＩＭＰ１１００２）および８％ＴＢＳ−１Ａ（バッチ番号ＩＭＰ１１００３）の１バッチを製造した。

【0427】

全体的に見て、製造プロセスは、容易であり、かつ複雑ではない。個々の構成成分を混合し、次いで、本臨床試験のための臨床材料用のシリンジに充填する。

【0428】

バッチ処方（TBS-１Ａ、ゲル）
バルク最終製品、４％、４％（代替物）および８％のＴＢＳ−１Ａの１バッチを臨床試験案のために製造する。このバッチ処方を表２．１．Ｐ．３．２−１に示す。

【0429】

【表68】

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【0430】

製造プロセスおよびプロセス管理の説明（ＴＢＳ−１Ａ、ゲル）
図２０Ａおよび２０Ｂに示すよう臨床試験材料を以下のプロセスによって製造する。

【0431】

製造プロセスの説明
成分の混合−バルクゲル
第Ｉ段階プレミックスは、プロペラミキサーでジメチルイソソルビドとジエチレングリコールエチルエーテルとを混合して調製する。

【0432】

第ＩＩ段階プレミックスは、第Ｉ段階プレミックスにポビドンとコポビドンが完全に溶解するまで添加することにより調製する。製品の温度は、混合プロセス全体にわたり、５０℃以下で維持する。

【0433】

第ＩＩＩ段階プレミックスは、冷却した（３０〜３５℃）第ＩＩ段階プレミックスにヒドロキシプロピルセルロースをゆっくりと添加することにより調製する。この溶液が完全に透明になるまで混合して、温度を４０〜５０℃の間で維持する。

【0434】

第ＩＩＩ段階プレミックスが透明になると、プロペラミキサーの設定を調製して、微粒子粉末のテストステロンを添加する。テストステロンが全て溶解するまで混合して、温度を４０〜５０℃で維持する。これを、活性混合物と特定する。

【0435】

ヒマシ油を適切な大きさのステンレス製容器に入れ、４０〜５０℃まで加熱する。プロペラミキサーをヒマシ油に入れて、活性混合物をゆっくりと添加する。透明な溶液が形成されるまで、混合する。活性混合物を４０℃まで冷却して、コロイド状二酸化ケイ素をゆっくりと加える。完全に溶解して、この溶液から空気泡がなくなるまで混合し、次いでこの混合物を３０℃まで冷却する。次いでこのバルクゲルをステンレス製ドラムに流し入れ、解析的分析のためにバルクゲルのサンプルを取り出す。

【0436】

充填および包装−臨床補給品
管理研究所からバルクゲルがリリースされると、所定量をシリンジに充填し、続いてシリンジキャップを付けることで充填および包装のプロセスを行う。２本のシリンジを１つのホイルパウチに包装する。

【0437】

ピペットを用いて、無菌に保持されたタンクからゲルを取り出して、シリンジに充填する。シリンジに充填し、シリンジキャップを付けた後、ピペットの先を捨てる。各シリンジ個々にラベルを付ける。

【0438】

ラベルを付けた後、２本のシリンジを予め形成したホイルパウチに包装して、密封する。各パウチにラベルを付ける。

【0439】

賦形剤の管理（ＴＢＳ−１Ａ，ゲル）
ＴＢＳ−１Ａゲル中の全ての賦形剤は、ジメチルイソソルビドを除いて、Ｃｒｏｄａ ＵＳＡで製造された公定賦形剤である。全ての公定賦形剤を、対応する欧州薬局方／米国薬局方のモノグラフによって試験する。

【0440】

【表69】

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【0441】

ジメチルイソソルビド
他の医薬では、ジメチルイソソルビドは、一般的である。Ｔｒｉｍｅｌ ＢｉｏＰｈａｒｍａは、製造業者であるＣｒｏｄａ ＵＳＡの分析方法によってジメチルイソソルビドについて以下のリリース試験を行う。データを、製造業者の分析証明書と比較する。

【0442】

【表70】

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【0443】

バッチ分析（ＴＢＳ−１、ゲル）
４％ＴＢＳ−１Ａ（バッチ番号ＩＭＰ１１００１）、４％ＴＢＳ−１Ａ（代替物）（バッチ番号ＩＭＰ１１００２）および８％ＴＢＳ−１Ａ（バッチ番号ＩＭＰ１１００３）の１バッチを製造した。ＴＢＳ−１Ａバッチの説明を表２．１．Ｐ．５．４−１に示す。

【0444】

【表71】

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【0445】

【表72】

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【0446】

安定性（ＴＢＳ−１Ａ、ゲル）
本出願人は、リアルタイム条件および加速条件でバルクＴＢＳ−１Ａについての６ヵ月安定性試験を行うことを表明する。バルクゲルは、Ｔｒｉｍｅｌ ＢｉｏＰｈａｒｍａでガラス瓶中に保存される。安定性試験のプロトコルは、表２．１．Ｐ．８．１−１に示す。バルク安定性プログラムの試験パラメータおよび判定基準は、表２．１．Ｐ．８．１−２に示す。

【0447】

【表73】

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【0448】

【表74】

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【0449】

安定性データ［ＴＢＳ−１Ａ、ゲル］
本出願人は、安定性データが利用できるようになったとき、該データを提供することを表明する。
非臨床的薬理学、薬動学および毒性学

【0450】

高投与量のテストステロン鼻腔内ゲル（ＴＢＳ−１）のパイロット規模製品（バッチ１００３０４およびＥＩ０１４）を、表２．２．１−１により毒性試験で使用した。

【0451】

【表75】

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【0452】

最終製品中の不純物とアンドロステンジオン、エピテストステロンとΔ−６−テストステロン、並びに未知の不純物をＨＰＬＣによって分析する。不純物Δ４−アンドロステンジオール（アンドロステ−４−エン−３β，１７β−ジオール、欧州薬局方不純物Ｄ）をＧＣ／ＭＳで決定する。表２．２．１−２は、毒性試験で使用した試験材料中に発見した不純物を示す。不純物プロファイルは、バッチ１００３０４中では決定されなかった。

【0453】

【表76】

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【0454】

データパッケージの統合評価
本セクションについては、治験薬概要書、第５版、２０１０年８月を参照する。

【0455】

実施した試験および参考文献の一覧
以下の非臨床的試験は、臨床試験依頼者が行った。本明細書でおよび他者によって発表された試験の詳細は、治験薬概要書、第５版、２０１０年８月に記載されている。

【表77】

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【0456】

テストステロンの文献調査のために、テストステロンについて多数の薬理学、薬動学および毒性の試験を行い、治験薬概要書第１版、２０１０年８月にまとめた。

【0457】

ＧＬＰステートメントおよび生化学分析方法
Ｃｏｎｆｏｒｍａで行われた全ての毒性試験は、優良試験所基準によって行われる。ＧＬＰステートメントは、添付文書に見出すことができる。テストステロン、ＤＨＴおよびエストラジオールを定量化する生化学分析方法を確認した。
参考文献
Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＨＥＴ−ＣＡＭ ｏｆ “Ｎａｓｏｂｏｌ” （ｓｔｕｄｙ ｒｅｐｏｒｔ ２０８０４０４０３）， ２００４
Ｌｏｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ， ｓｉｎｇｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ “Ｎａｓｏｂｏｌ” （ｓｔｕｄｙ ｒｅｐｏｒｔ ２０８０４０４０１） ｐｌｕｓ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔ （ａｎａｌｙｓｉｓ ｎｕｍｂｅｒ ２０８０４０４０１）， ２００４
Ｌｏｃａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ “Ｎａｓｏｂｏｌ” ｄｕｒｉｎｇ ２ ｗｅｅｋｓ （ｓｔｕｄｙ ｒｅｐｏｒｔ ２０８０４０４０２） ｐｌｕｓ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔ （ａｎａｌｙｓｉｓ ｎｕｍｂｅｒ ２０８０４０４０２）， ２００４
Ｒｅｐｅａｔ−ｄｏｓｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ “Ｎａｓｏｂｏｌ” （ｓｔｕｄｙ ｎｕｍｂｅｒ ２２７１２０４１７）， ２００５

【0458】

臨床薬物動態
性腺機能低下の男性へのＴＢＳ−１の鼻腔内投与についての非盲検、無作為、平衡化、３治療群、並行設計、薬物動態試験（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：ＴＢＳ−１−２０１０−０１）
ＴＢＳ−１−２０１０−０１試験は、性腺機能低下の男性において４．０％と４．５％ＴＢＳ−１の有効性および忍容性を調べた。本試験において、Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９で試験したものと同等の投与量を、量を減らしてより高い濃度のＴＢＳ−１で評価する。最も高い一日２回の投与量は、Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９試験での最も高い投与量と同じような、それぞれ２７．０ｍｇと２８．０ｍｇであるとはいえ、少ない量である。加えて、本試験は、以下に記載の一日３回の投薬を評価した。

【0459】

ＴＢＳ−１−２０１０−０１試験での投与量および投与レジメンを以下に記載する。
・治療Ａ：１０．０ｍｇのＴＢＳ−１（４．０％）を一日３回、２１００、０７００および１３００時に、計３０．０ｍｇの一日量
・治療Ｂ：１３．５ｍｇのＴＢＳ−１（４．５％）を一日２回、２１００と０７００時に、計２７．０ｍｇの一日量
・治療Ｃ：１１．２５ｍｇのＴＢＳ−１（４．５％）を一日３回、２１００、０７００および１３００時に、計３３．７５ｍｇの一日量

【0460】

平均血清テストステロン薬物動態プロファイルの結果を表２．３．１．１−１にまとめる。

【0461】

【表78】

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【0462】

ＴＢＳ−１−２０１０−０１試験での全ての治療群の結果は、有効率全体平均合計Ｔ濃度（Ｃ_ａｖｇ）の基準が正常範囲内であり、２４時間Ｃ_ａｖｇ値は、≧３００ｎｇ／ｄＬと１０５０ｎｇ≦ｄＬであった。

【0463】

性腺機能低下の男性において、テストステロン補充療法用の鼻腔内テストステロン製品であるＮａｓｏｂｏｌの有効性と忍容性の試験（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９）
Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９試験は、性腺機能低下の男性において、ＴＢＳ−１（３．２％）の有効性および忍容性を調べる。有効性を、テストステロン薬物動態プロファイルによって決定する。これは、全ての被験者がＴＢＳ−１の以下の各投与量と、対照薬とを７日間投与される、４期間クロスオーバーデザインである：
・８．０ｍｇのＴＢＳ−１（３．２％）を一日２回、０７００と２１００時に、計１６．０ｍｇの一日量
・１１．０ｍｇのＴＢＳ−１（３．２％）を一日２回、０７００と２１００時に。計２２．０ｍｇの一日量
・１４．０ｍｇのＴＢＳ−１（３．２％）を一日２回、０７００と２１００時に、計２８．０ｍｇの一日量
・５．０ｍｇのＡｎｄｒｏｄｅｒｍ（登録商標）パッチを２１００時に

【0464】

３種類の異なる有効成分含量のＴＢＳ−１を得るために、３．２％ＴＢＳ−１ゲルを、８ｍｇ投与量の場合は１鼻孔当たり１２３．９ｍｇ、１１ｍｇ投与量の場合は１鼻孔当たり１７０．１ｍｇおよび１４ｍｇ投与量の場合は１鼻孔当たり２１７ｍｇとして充填する。本試験において、１４．０ｍｇのＴＢＳ−１を一日２回投与される被験者の５２％は、基準範囲のＣ_ａｖｇテストステロン血清値を達成する。一日２回の１１．０ｍｇの投与後および一日２回の８．０ｍｇの投与後のＣ_ａｖｇ値は、それぞれ被験者の３６．５％と４９．１％が基準範囲内である。１４．０ｍｇと１．０ｍｇの投与量は、テストステロンの全体Ｃ_ａｖｇ＞３００ｎｇ／ｄＬを満たした。

【0465】

複数回用量、１期間、３治療群、平行群、非盲検、無作為の用量設定試験を、性腺機能低下の男性に１４日連続で投与した鼻に適用するＴＢＳ−１ゲルについて実施した（第１相、プロトコルＩＤ番号ＴＳＴ−ＤＦ−０２−ＭＡＴ／０５）。
テストステロン（およびＤＨＴ）の薬物動態プロファイルを、３つの異なる投与計画でＴＢＳ−１の鼻腔内投与に続いて決定し、初回治療の最適な計画を見出す。本試験は、非盲検、３治療群、並行群、複数回用量、薬物動態試験として、２１名の性腺機能低下の成人男性でデザインされる。
患者は、以下の投与計画によって治療を受ける：
計画Ａ：７．６ｍｇのテストステロンを一日２回（８：００時、１４：００時）
計画Ｂ：７．６ｍｇのテストステロンを一日２回（８：００時、２０：００時）
計画Ｃ：７．６ｍｇのテストステロンを一日３回（８：００時、１４：００時、２０：００時）

【0466】

最初の２日間、トラフ濃度が、初期の低（ほぼ弱体化）テストロステロンレベルから、２００と４００ｎｇ／ｄＬの間の新たな定常状態に達するまで急速に上昇した。平均的定常状態の濃度の平均値は、３治療群の全てにおいて生理学的範囲内に留まったが、Ｃ群（一日３回）のみにおいて９５％ＣＩも完全に生理学的範囲内であった。３群全てにおいて、個々の患者（各群でわずかに１名の患者）のＣ_ｍａｘは、時々、正常範囲の上限をわずかに超えることもあったが、これは短時間であった。

【0467】

これらの結果から、血清テストステロン濃度を完全２４時間にわたり生理学的範囲の下限より上に維持するためには、一日２回レジメンおよび１投与当たりのテストステロン投与量の増加が好ましい。

【0468】

２．３．１．４ 性腺機能低下の男性において７．６ｍｇ、１５．２ｍｇおよび２２．８ｍｇのテストステロンの単回投与を経鼻投与した後のテストステロンの２４時間薬物動態（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：ＴＳＴ−ＰＫＰ−０１−ＭＡＴ／０４）
性腺機能低下の男性８名においてＴＢＳ−１を鼻腔内投与した後に、テストステロン（およびＤＨＴ）の薬物動態プロファイルを決定した。各被験者は、テストステロンの異なる３用量、すなわち７．６ｍｇ、１５．２ｍｇおよび２２．８ｍｇで、投与間に７日の休薬期間を設けて、ＴＢＳ−１を投与された。この投与に続いてテストステロンの超生理的濃度が達成されるかどうかを決定するために、最高投与量を安全上の理由で検討することになる。

【0469】

異なる投与量のＴＢＳ−１を鼻腔内投与した後に、テストステロンは十分に吸収される。最大血清濃度は、投与からおよそ１〜２時間後に到達し（これは、経皮投与（すなわちゲルおよびパッチ類）から知られている時間よりも大幅に短い）、鼻腔からの迅速な吸収を示している。テストステロンは、およそ１０時間の半減期で、血清から排除される。ＤＨＴの濃度は、観察期間にわたって低いままであり、その半減期は２０〜２３時間に及ぶ。図２１は、異なる３投与量のＴＢＳ−１を投与した後の、テストステロンおよびＤＨＴの平均濃度−時間曲線を示す。

【0470】

ヒトへの曝露
テストステロンは、性腺機能低下の男性の治療のためのホルモン補充療法として示される。現在のところ利用できるテストステロン投与の選択肢は、経口、口腔、注射型、埋め込み型および経皮がある。ＨＭＡホームページおよび種々の著者のデータベースによると、以下のテストステロン含有医薬品が現在、欧州で承認されている。

【0471】

−Ｔｅｓｔｏｐａｔｃｈ（登録商標）（ＭＲＰを通して欧州９ヵ国で承認）、Ａｎｄｒｏｐａｔｃｈ（登録商標）（２００２年、英国で承認される）

【0472】

−経皮ゲル、例えばＡｎｄｒｏｇｅｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｉｍ(登録商標)、Ｔｅｓｓｔｏｇｅｌ（登録商標）（ＭＲＰを通して欧州１５ヵ国で承認）

【0473】

−注射型、例えばＮｅｂｉｄｏ（登録商標）（ＭＲＰを通して欧州１７ヵ国で承認）、Ｒｅａｎｄｒｏｎ（登録商標）（ＭＲＰを通して欧州８ヵ国で承認され、異なる製品名を有する）

【0474】

−カプセル剤、口腔錠剤、例えばＡｎｄｒｉｏｌ（登録商標）（１９７９年、ドイツで承認される）、Ｓｔｒｉａｎｔ（登録商標）（ＭＲＰを通して欧州で、およそ１７ヵ国で承認される）

【0475】

これまで、１００人を超える男性がＴＢＳ−１に曝露されているが、重篤な有害事象は報告されていない。有害事象のため、治験薬ＴＢＳ−１を中止する被験者はいない。報告された有害事象は、重症度で経度または中等度として分類されている。諸試験の各々からの有害事象を以下にまとめる。

【0476】

試験表題：性腺機能低下の男性へのＴＢＳ−１の鼻腔内投与についての非盲検、無作為、平衡化、３治療群、並行設計、薬物動態試験（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：ＴＢＳ−１−２０１０−０１）
性腺機能低下の２２名の男性をＴＢＳ−１に曝露した。被験者は、３投与量レベルの全てに対して十分な忍容性を示す。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。本試験において、８例の有害事象に遭遇する。２例の有害事象は、関連があるかもしれないとして、６例は本試験薬に関連がないとして分類される。全ての有害事象は、軽度から中等度の重症度である。有害事象のため、治療を中止する被験者はいない。ＤＨＴおよびエストラジオールの薬物動態プロファイルは、TＴＢＳ−１投与の後に、適切な増加を示す。血清ＤＨＴおよびエストラジオールの増加は、全てＤＨＴおよびエストラジオールの基準範囲内にそれぞれ十分に留まり、治療中止後、基礎レベルに戻った。健康診断と鼻の検査、生命徴候と臨床検査室評価の結果から、さらに、試験治療に関連した何らかの臨床的に深刻な所見もみられない。

【0477】

試験表題：性腺機能低下の男性において、テストステロン補充療法用の鼻腔内テストステロン製品であるＮａｓｏｂｏｌの有効性と忍容性の試験（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９）
本試験（Ｎａｓｏｂｏｌ−０１−２００９）において、性腺機能低下の男性５７名を、テストステロン鼻腔内ゲルに曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。報告された有害事象の大部分は、強度が軽度である。有害事象の多くは、試験薬とは無関係であると考えられる。合計５６例の有害事象が報告されている。４６例は、軽度と考えられ、そのうち２２例は試験薬に関連する。１０例の有害事象が中等度と考えられ、そのうち２例が試験治療に関連する。

【0478】

試験表題：複数回用量、１期間、３治療群、平行群、非盲検、無作為の用量設定試験を、性腺機能低下の男性に１４日連続で投与した鼻に適用するＴＢＳ−１ゲルについて実施した（第Ｉ１相、プロトコルＩＤ番号ＴＳＴ−ＤＦ−０２−ＭＡＴ／０５）。
性腺機能低下の男性２１名をＴＢＳ−１に曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤な有害事象も経験した被験者はいなかった。本試験においては、３６例の有害事象に遭遇する。これらの全ての有害事象は、試験薬に起こりそうもないまたは関連がないとして分類され、重症度は軽度から中等度であった。有害事象のため、治療を中止する被験者はいない。ＤＨＴの薬物動態プロファイルが示すことは、ＤＨＴの平均的定常状態の濃度が生理的範囲（８５ｎｇ／ｄＬ）の上限を超えてなく、ＤＨＴレベルの増加に起因する安全上の懸念がないことを示していることであった。

【0479】

試験表題：性腺性機能低下の男性において７．６ｍｇ、１５．２ｍｇおよび２２．８ｍｇのテストステロンの単回投与を経鼻投与した後のテストステロンの２４時間薬物動態（第ＩＩ相、プロトコルＩＤ番号：ＴＳＴ−ＰＫＰ−０１−ＭＡＴ／０４）
性腺機能低下の男性８名をＴＢＳ−１の単回投与に曝露する。本試験において死亡者はおらず、何らかの重篤の有害事象も経験した被験者はいなかった。ＴＢＳ−１に関連しない、１名の患者において２例の有害事象（発熱と嘔気）が生じた（患者は最初の投与の前に、本試験から除外する）。有害事象のいずれも、試験薬物に関連すると考えられない。

【0480】

実施例８
Ｕｐｌｃ定量的方法による改変型フランツセルを使用する、テストステロンゲル（０．１５ｗ／ｗ％、０．６ｗ／ｗ％、４．０ｗ／ｗ％、４．５ｗ／ｗ％）からのテストステロンのインビトロ放出速度の決定

【0481】

１．０ 目的
この分析法は、テストステロンゲル（０．１５ｗ／ｗ％、０．６ｗ／ｗ％、４．０ｗ／ｗ％、４．５ｗ／ｗ％）からのテストステロンのインビトロ放出速度の決定、並びに放出速度を用いての製品間の比較に使用される。速度比較試験は、補足Ｉに記載の方法に従って、実行することができる。

【0482】

２．０ 安全注意事項
関連するＭＳＤＳを一読されたい。この材料を扱う場合、個人を適切に保護するものを着用すべきであり、適切な換気を維持すべきである。全ての使用済み材料は、関連する検査法に従って処理されたい。

【0483】

３．０ 材料および機器
３．１ 機器
ＦＤＣ−６経皮的拡散セルドライブコンソール、Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐ

【0484】

ＴＵＶまたはＰＤＡ検出器とデータ収集システムを備えたＵＰＬＣシステム
ＵＰＬＣカラム、ＶａｎＧｕａｒｄ プレカラム ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、５ｍｍ×２．１ｍｍとともにＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、
サーモスタット、VＴＣ２００、ＦＤＣヒーター
ＦＤＣ−６マグネチックスターラ
０．１ｍｇを正確に秤量できる化学天秤
フィルター、０．４５μｍ、９０ｍｍ、ナイロン膜フィルター
Ｄｕｒａｐｏｒｅ ＨＶＬＰ、孔径０．４５μｍ、直径２５ｍｍ、ＨＶＬＰ０２５００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
クラスＡ適合ガラス製体積計
マイクロピペット
標準研究室の他のさまざまなガラス製品および機器

【0485】

３．２ 材料
テストステロン参照標準、米国薬局方
無水エタノール、ＨＰＬＣグレード級または等価物
アセトニトリル（ＡＣＮ）
精製水

【0486】

４．０ 処置のハイライト
４．１ フランツ拡散セル装置
リングの厚さ：３．２ｍｍ
テフロン（登録商標）リングのオリフィス直径：１５ｍｍ
フランツセル装置のオリフィス直径：１５ｍｍ
表面積：１．７６７１ｃｍ^２
拡散溶媒：エタノール：水＝５０：５０（セクション４．４の調製を参照されたい）
温度（℃）：３７℃±０．５℃
撹拌速度：６００ｒｐｍ
膜の予浸：≧３０分
溶媒の量：１２ｍＬ
アリコート量：溶媒を交換して０．５ｍＬ
取り除いたアリコート数：６
サンプリング時間（分）：６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０

【0487】

４．２ クロマトグラフィー条件
計器：ＴＵＶまたはＦＤＡ検出器を備えたＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム
ＵＰＬＣカラム：ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、５ｍｍ×２．１ｍｍとともにＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍカラム
カラム温度：３０℃±５℃
移動相Ａ：５０％
移動相Ｂ：５０％
検出器波長：２５４ｎｍでＵＶ
注入量：２μＬ
流速：０．３ｍＬ／分
実行時間：３分
強洗浄：８０％ＡＣＮ
弱洗浄：５０％ＡＣＮ
密封洗浄：５０％ＡＣＮ

【0488】

４．３ 溶液の調製
４．３．１ 移動相：
移動相Ａ：１００％ＡＣＮ
移動相Ｂ：水

【0489】

４．３．２ 強洗浄溶液（８０％ＡＣＮ）
１０００ｍＬの強洗浄溶液を調製するために、８００ｍＬのＡＣＮと２００ｍＬのＨ_２Ｏを適切な容器内で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。

【0490】

４．３．３ 弱洗浄溶液（５０％ＡＣＮ）
１０００ｍＬの弱洗浄溶液を調製するために、５００ｍＬのＡＣＮと５００ｍＬのＨ_２Ｏとを適切な容器中で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。

【0491】

４．３．４ 密封洗浄溶液（５０％ＡＣＮ）
１０００ｍＬの弱洗浄溶液を調製するために、５００ｍＬのＡＣＮと５００ｍＬのＨ_２Ｏとを適切な容器中で混合する。必要に応じて調製量を比例して調製する。

【0492】

４．４ 拡散溶媒の調製
（エタノール：水＝５０：５０）
１０００ｍＬの拡散溶媒を調製するために、５００ｍＬの無水エタノールを適切な容器に移し、５００ｍＬの精製水を加えて、十分に混合する。０．４５μｍナイロン膜フィルターを介して濾過し、超音波処理する。この調製は、必要に応じて増減させることができる。

【0493】

４．５ 希釈液の調製
希釈液として拡散媒質を使用する。

【0494】

４．６ 標準液の調製
４．６．１ テストステロン標準ストック溶液１の調製
１００ｍＬのメスフラスコに約２０ｍｇのテストステロン参照標準を正確に秤量する。約７０ｍＬの希釈液を加える。溶解するために、５分間超音波処理する。希釈液で規定の量まで希釈し、次いで十分に混合する。このストック１溶液は、約２００μｇ／ｍＬのテストステロンの濃度である。

【0495】

４．６．２ テストステロン標準ストック溶液２の調製
セクション４．６．１を参照されたい。

【0496】

４．６．３ テストステロン操作標準液
テストステロンサンプルを多点の直線性標準に対して定量化する。表１にまとめた濃度で、６較正標準を、テストステロン標準ストック溶液１から調製する。規定のメスフラスコの各々に規定量のテストステロン標準液を移して、希釈液で規定の量を作成する。十分に混合する。
注：必要に応じて、より多くの量を比例して調製する。操作標準液は、周囲温度および冷蔵（約４℃）で１０日間安定である。

【0497】

【表79】

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【0498】

４．６．４ テストステロンのチェック標準液の調製
３レベルのチェック標準液を用いて、実行中の正確さと精度をモニターする。表２にまとめた濃度で、チェック標準液を標準ストック溶液２から調製する。
規定のメスフラスコの各々に規定量のテストステロン標準液を移して、希釈液で規定の量を作成する。十分に混合する。

【0499】

【表80】

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【0500】

４．７ サンプル溶液の調製
４．７．１ 膜の調製
選択した膜を少なくとも３０分間、拡散溶媒中に浸漬し、欠陥をチェックして、欠陥のあるどのような膜でも廃棄する。

【0501】

４．７．２ インビトロ放出フランツセル法
フランツセル中に拡散溶媒を移し、どんな泡でも慎重に除去し、事前に浸漬しておいた膜をフランツセルの上部に置く。Ｋｉｍｗｉｐｅを使用して、膜上の余分な溶媒を取り除いて、該膜の上部にリングを置く。ゲルのサンプルをリングの中央に添加し、へらを使用して該サンプルがリングと同じ高さになるまでサンプルの表面を平らにする。ガラスを載せてリングを覆い、次いでそれをクランプする。

【0502】

溶媒のレベルを確認して、必要に応じてサンプリングポートのマーク位置までレベルを上げる。６０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分および３６０分の時点でサンプル０．５ｍＬを取り除き、マーク位置まで溶媒を補充する。
サンプルの希釈

【0503】

０．１５ｗ／ｗ％と０．６ｗ／ｗ％のゲル製剤の場合、サンプル溶液を希釈せずにフランツセルから注入する。４．０ｗ／ｗ％と４．５ｗ／ｗ％のゲル製剤の場合、サンプルを希釈して、注入する。マイクロピペットを用いて、ＵＰＬＣバイアルに、サンプル溶液０．２ｍＬを移し、希釈液１ｍＬを加えて混合する。
注：サンプル溶液は、周囲温度および冷蔵（約４℃）で2日間安定である。

【0504】

４．８ 注入方法
注入順序を以下のように設定する。
希釈液（拡散溶媒）を少なくとも１注入する。
操作標準ＳＴＤ−４を６連続注入する。
ＳＴＤ−４からＳＴＤ−６までのテストステトロン操作標準液を１注入する。
サンプル順番の最初、中間および最後で、チェック標準（ＣＳＴＤ−１からＣＳＴＤ−３）を各１セット注入する（各実行で３セット、計９セットの注入）。
各チェック標準間でテストサンプルを均一に広げる。

【0505】

４．９ システム適合性
４．９．１ 希釈液（拡散溶媒）
システムが無菌で安定なことを保証にするために、希釈液を注入する。希釈液からのテストステロンの保持時間で、著しい妨害ピークがあってはならない。

【0506】

４．９．２ 注入の再現性
テストステロンの操作標準液ＳＴＤ−４を連続して６回注入する。
Ｃａｌｃｕｌａｔｅ ％ ＲＳＤ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅａｋ ａｒｅａ ｏｆ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｉｘ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ：
６反復注入からのテストステロンのピーク面積の％ＲＳＤを

【数1】

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から算出する。
式中、Ａｉはピーク面積として表される個々の値であり、ｓｔｄＡは個々の値の平均値であり、ｎは注入の回数であり、この場合６である。
ＳＴＤ−４の６反復注入からのテストステロンピークの保持時間の％ＲＳＤを算出する。

【0507】

４．９．３ テーリング係数
テストステロンについての米国薬局方のテーリング係数を算出して、報告書に記載する。米国薬局方テーリング係数（Ｔ）を

【数2】

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から算出する。
式中、Ｗ０．０５はベースラインからのピーク高さの５％でのピーク幅であり、ｆはベースラインからピーク高さの５％ポイントで測定したピークの立ち上りから最大ピークまでの距離である。

【0508】

４．９．５ 保持時間（ＲＴ）
ＳＴＤ−４の６連続注入からのテストステロンの平均保持時間（ＲＴ）を、報告書に記載する。

【0509】

４．９．６ 理論プレート数（Ｎ）
ＡＢＣの１カラム当たりの理論なプレート数を米国薬局方および欧州薬局方により算出して、報告書に記載する。
１カラム当たりの米国薬局方／欧州薬局方の理論プレート数を

【数3】

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から算出する。
式中、ｔはピークの保持時間であり、Ｗｈ／２はピーク半分高さのピーク幅である。

【0510】

判定基準
１．ピーク面積および操作標準液ＳＴＤ−４の６反復注入の保持時間の％ＲＤＳは、２．０％になるべきである。
２．操作標準液ＳＴＤ−４の６反復注入におけるテストステロンピークのテーリング係数は、−２になるべきである。
３．操作標準液ＳＴＤ−４の６反復注入におけるテストステロンピークの理論プレート数（N）は、ＮＬＴ１，０００になるべきである。

【0511】

５．２ 較正曲線と判定基準
全てのＳＴＤを注入しての較正曲線をプロットする（計６ポイント）。線形回帰分析のための重み（１／×）関数を、以下の要件を満たすために適用すべきである。線形回帰を用いて、最良適合の線、ｙ＝ｍｘ＋ｂを決定する。式中ｘは濃度であり、ｙは応答である。相関係数(ｒ)、勾配およびｙ切片を算出する。

【0512】

各標準注入の応答関数（面積対濃度の割合）および応答関数のＲＳＤを算出する。答関数の全ＲＳＤ（ｎ＝６）は、ＮＭＴ１０．０％になるべきである。
曲線の相関係数(ｒ)は、ＮＬＴ０．９８になるべきである。
ＳＴＤ−１のピーク面積とｙ切片を比較する。
ｙ切片は、ＳＴＤ−１ピーク応答の２０％を超えてはいけない。

【0513】

５．３ チェック標準と判定基準
分析の正確さは、チェック標準回復によって示される。
較正曲線によってチェック標準濃度を算出して、その濃度を理論濃度と比較する。
ＣＳＴＤ−１の％回復は、９０．０％〜１１０．０％内になるべきである。でＳＴＤ−２およびＣＳＴＤ−３の％回復は、９８．０％〜１０２．０％内になるべきである。
上記基準に満たない９のチェック標準のうちの２は、チェック標準に満たなかった２が同じ濃度レベルでないという条件で、許容される。

【0514】

６．０ 算出結果および報告結果
６．１ 各時点のテストステロン濃度の算出
拡散ステップからのサンプル中のテストステロンの濃度を算出する。
式１としての較正曲線を、Ｅｍｐｏｗｅｒ２ソフトウェアで
標準濃度（μｇ／ｍＬで）対対応する標準ピーク面積をプロットすることによって作成する、
Ｙ＝ＡＸ＋Ｂ（式１）。
この式を用いて、各時点でのサンプル中のテストステロン濃度（μｇ／ｍＬで）を算出することになる。
注：適用できる場合、サンプル希釈係数６を使用する。

【0515】

６．２ 放出された累積テストステロンの算出

【数4】

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を用いて、各サンプル時点でテストステロンゲルから放出されたテストステロンの累積量をμｇで算出する。
式中、
Ｃｎ＝ｎ時点で取り除くサンプル溶液中のテストステロン濃度。その時点のテストステロンの濃度を算出する、
Ｃｉ＝最初の時点から、その時点の累積％放出が算出される時点ｎの直前の時点までの取り除いたサンプル溶液中のテストステロン濃度。
Ｖ１＝容器中のサンプル溶液の量、１２ｍＬ。
Ｖ２＝各時点で取り除かれるサンプル溶液の量、０．５ｍＬ。

【0516】

６．３ 単位表面積当たり放出されるテストステロンの算出

【数5】

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に従って、単位表面積当たりの放出（Ｑ）をμｇ／ｃｍ^２で算出する。
式中、Ａステトステロン＝特定のサンプル時点でテストステロンゲルから放出されたテストステロンのμｇでの累積量。

【数6】

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【0517】

６．４ 放出率の算出
溶媒からの薬拡散は、フィックの法則に従う。
以下の式４は、ヒグチによって導き出されたように、拡散のフィックの法則の簡易解である。

【数7】

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式中、
Ｑ＝単位面積当たり放出された薬物の量（μｇ／ｃｍ２）
ｔ＝分での経過時間
したがって、放出量（Ｑ）対√１のプロットは、

【数8】

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の勾配に対して線形になるべきである。

【数9】

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の勾配を、放出率として報告する。

【0518】

【表81】

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【0519】

【表82】

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実施例８の補足
インビトロ放出率の比較試験

【0520】

比較すべき参照製剤（変更前のロット）と変更後の製剤の放出率は、同じ条件下で、同日に決定すべきである。放出率比較を二段階試験として行ってもよい。不偏比較感度を確実にするために、フランツセルのバンク内のサンプル位置をランダム化すべきであり、または不偏比較を確実にするために該位置を混合配置で事前に割り当てるべきである。セル配列の一例は、Ｔ（試験製剤）はセルＡ１、Ａ３、Ａ５、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６中にあり、Ｒ（参照製剤）はセルＡ２、Ａ４、Ａ６、Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５中にある。

【0521】

第１段階
試験製剤（Ｔ）の６セルと、参照製剤（Ｒ）の６セルから放出率（勾配）を得る。放出率の中央値の比（Ｔ／Ｒ）の９０％信頼区間（ＣＩ）を算出する。この比較を以下の計算方法で行う。
ステップ１：７行×７列の表を作成する。表の１行目にわたり参照勾配（Ｒ）を記載し、試験勾配を第１列に記載する。各試験勾配と各参照勾配の間の個々のＴ／Ｒ比（３６）を算出して、対応する値を表に入力する。
ステップ２：これら３６のＴ／Ｒ比を最低値から最高値まで順位付ける。
ステップ３：８番目と２９番目の比は、放出率の中央値の比の９０％ＣＩの下限と上限を表す。注：単一セルのデータが、複数のロットのうちの１つが欠けている場合、５×６＝３０の個々ｎｏＴ／Ｒ比になり、９０％ＣＩの限度は、個々のＴ／Ｒ比の６番目と２５番目になるはずである。複数のセルのデータが欠けている場合、スーパーバイザーと相談して正しい算出を決定すべきである。

【0522】

評価基準：
９０％ＣＩが７５％〜１３３．３３％の限度内に含まれる場合、試験製剤および参照製剤は「同じ」と考えられる。試験製剤が第１段階をパスしない場合、第２段階に進む。

【0523】

第２段階：
１２のセル（１製剤／ロット当たり６セル）でさらに２回インビトロ実行を行い、各ロットについてさらに１２の勾配、すなわち計１８（第１段階の６の結果を入れて）を得る。放出率の中央値の比（Ｔ／Ｒ）についての９０％信頼区間を１８勾配の全てを用いて算出する。３２４（１８×１８）の個々の比の全てを得て、最低値から最高値に順位付ける。１１０番目と２１５番目の比は、放出率の中央値の比の９０％ＣＩの下限と上限を表す。

【0524】

評価基準：
９０％ＣＩが７５％〜１３３．３３％の限度内に含まれる場合、試験製剤および参照製剤は「同一」であると考えられる。

【0525】

実施例９
４％および８％バルクゲルについてのＴＢＳ１Ａ報告
目的：
ＩＭＰ臨床バッチの製造を追求するため。主要点は、安定性に関してのプロセスフローおよびバルク外観に関する。
・プロセスフローの改善
・バルクゲルの粘度
・安定性（再結晶化）
・代替材料の供給源とグレード
・インビボでの結果、放出の開始に影響を与えるために製剤の変更
・フランツセルを用いる臨床試験の試験、臨床試験の選択
・臨床試験で使用するよう特定された原材料のリスト：

【0526】

【表83】

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【0527】

使用した機器：
ＴＢＳ１Ａ ＩＭＰ臨床バッチの製造中のみに使用されるＳｉｌｖｅｒｓｏｎハイシアミキサーに加えて、いくつかのプレミックス作業では臨床試験用のプロペラ型混合ユニットも含まれる。高せん断力の動きで唯一応用されるのは、共溶媒中での活性混合物を分散させるためである。
より均一な混合と温度制御のために、内側ボウル壁から材料を除去するためのワイピングブレードが付いたジャッケト付き容器を推奨する（特に、加熱サイクル中ならびに冷却サイクル中、バルク温度を均一するために重要である）。

【0528】

ＩＭＰバッチ製造に関する背景情報
ＩＭＰ臨床バッチ製造中の観察には、ＰＶＰ Ｋ１７／Ｓ６４０、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦおよび微粒子化テストステロンからなるＤＭＩ／トランスクトール共溶媒混合のプレミックス物を調製する間の高粘度が含まれる。高せん断ミキサーのセットアップを使用して、ヒマシ油に添加すると粘着性のある塊の混合物がもたらされる。同じ高せん断ミキサーのセットアップで、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（以後ＳｉＯ２と称する）を添加すると、材料を取り入れるボルテックスを得ることができず、かつ添加段階中、さらに手作業での混合が必要であった。したがってプロペラ型混合ユニットを推奨する。その添加段階中、粘着性のある材料であって、さらなる混合時に最終バルクゲルの粘度は、約１，５００〜２，０００ｃｐｓまで落ちる。混合時間および速度は、目標ゲル温度を飛び越えないように制御する必要がある。

【0529】

臨床試験の概略：
初期の臨床試験（プラセボ）は、粘度への影響を特定するために、添加の順番を変えることに集中した。以前のプロセスには、最終段階でＳｉＯ２の添加が含まれ（上記コメントを参照されたい）、代替の活性混合物を添加する前に、ヒマシ油中にＳｉＯ２を分散させるように変えた。種々のパーセンテージを用いたヒマシ油／ＳｉＯ２の混合物が与える粘度は、Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（ＤＭＩ）をごく少量加えると増加した。

【0530】

次のステップは、活性混合物（共溶媒／ＰＶＰ／ＨＰＣ／活性混合物）を用いて、これらの結果を再現することであり、その混合物をヒマシ油とＳｉＯ２のプレミックスに加えた。だが、これは、低粘度の溶液をもたらし、粘性ゲルの形成に対する活性混合物の影響を示唆した。

【0531】

さらなる材料を加えることなく、共溶媒の混合は、粘度の増加をもたらしたので、溶媒の量を、溶媒混合のみをヒマシ油混合物に添加する部と、ＰＶＰ、ＨＰＣおよび活性混合物を分散させるのに使用する残りの溶媒混合との２つの部に分けた。共溶媒を減らした活性混合物は、ヒマシ油プレミックスに添加すると、粘着性が増加し、加えて同程度の低粘度になった。さらなる臨床試験では、ＤＭＩのみ（ＰＶＰは含まず）での活性混合物の調製が含まれ、良好な粘度が得られた。ＨＰＣを、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ中で別々に調製し、混合物（ＩＭＰ観察結果と類似した）に添加すると、糸引きの問題が生じた。０．１〜０．３％のレベルでＳｉＯ２を添加すると、この問題は解消した。
共溶媒中の活性を溶解する上記のプロセスは、十分であり、４％製剤の溶解度を増加させるためにＰＶＰを必要としないが、８％の有効成分含量の製剤の溶解度を達成するための製剤中の共溶媒には十分でない。８％製剤での試験では、その混合物にＳｉＯ２を入れることによって、ＰＶＰを含有する活性分散を調製するための別のアプローチに首尾よく含めた。ＤＭＩ並びにＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐに添加したＳｉＯ２の影響を評価する評価試験で示したように、もたらされる良好な粘度は、ＤＭＩと形成されるが、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌとでは形成されない。したがって、活性分散は、ＰＶＰをＤＭＩのみに溶解させ、続いて５５℃（５０〜６０℃）で活性混合物と利用できるＳｉＯ２の一部を添加することによって調製される。

【0532】

このプロセスは、８％製剤での試験作業中に開発されただけであり、したがってＰＶＰがさらなる機能性を示す場合、４％の有効成分含量の製剤に比例的に減らすことができることに留意された（フランツセル試験）。

【0533】

精製水の添加に関するコメント（表xxxに記載した）は、ＨＰＣを含む試験により粘度が増加したが、ＰＶＰのみを用いた試験では粘度は増加しなかったことを示す。これらの試験は、鼻腔内への適用後の水の吸収と粘度への影響を試験するための情報を含めただけである。ＨＰＣセットアップ中の重要なステップは、透明な溶液を得るために少なくとも２４時間溶媒和化合物を供給することである。

【0534】

また、臨床試験の目的に概要を述べたように、製剤比を材料の別のグレードおよび供給源を用いて実行し、製剤の表に特定する。

【0535】

プロセスの変更（共溶媒を加えての粘度増加の反応など）の影響を特定するために、ＤＭＩまたはＴｒｓｎｓｃｕｔｏｌ Ｐに関連するかの影響を試験するために、臨床試験を行った。臨床試験は、ＤＭＩのみに、並びにＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＰのみにＳｉＯ２（ヒマシ油混合物で用いたのと同じ比で）を分散させることから開始した。ＤＭＩとの混合物は、粘着性のある混合物をもたらしたが、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐの混合物は極めて流動的であった。

【0536】

Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐの減少が予想される高分子混合物ならびに活性混合物の溶解度を試験するために、同様の臨床試験を、共溶媒を個々に用いて開始した。４％の有効成分含量で該混合物または個々の溶媒を用いての溶解度に目立った差異はなかった。だが、ＰＶＰおよびＨＰＣをＤＭＩのみで調製すると、一晩保存した場合、これら２つの材料の分離が観察された（共溶媒混合物中で混合した場合、明らかでない）。

【0537】

活性／高分子混合物を添加する際、分散での粘着性を取り除くために、製剤からＨＰＣを取り除いて、ＰＶＰのみ（個々のグレードは、Ｋ１７〜Ｋ２９／３２〜Ｋ９０，混合物は含まない）を用いる。これは、使用したグレードに関連してさまざまな程度の粘度をもたらした。

【0538】

材料もＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳの使用を含み、バッチの説明で概要を述べ、およびフランツセルで試験するために選択した。

【0539】

コメント：
４％の有効成分含量ならびに８％の有効成分含量についてのさまざまな臨床試験を以下にまとめる。両方の有効成分含量の臨床試験ロットをフランツセルで試験するために選択した。選択したロットを特定する。

【0540】

全ての臨床試験は、再結晶化の物理的エビデンスおよび外観の変化をモニターし、粘度の変化を試験する。

【0541】

臨床試験の粘度値を記録して、未決定のフランツセル結果の評価を更新し、製剤およびプロセスの最適化を実行することができる。臨床試験の概要には、全てのプロセスパラメータに関連した粘度への影響が含まれていなかったので、これは特定するために重要である（分析試験および安定性データを含む必要がある）。

【0542】

スピンドル＃６とともにＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＤＶＩＩ＋を５０ｒｐｍで３０秒間用いる粘度試験中の観察では、より高粘度のグレードのＨＰＣで調製したサンプルにおいて、試験期間にわたり粘度値の増加を実際に示していた。これは、ドラッグを生じるスピンドルシャフトと円盤に凝集を引き起こすゲルの粘着性に起因する可能性がある（報告された結果の真の粘度値ではない）。いくつかの臨床試験のバルクゲルは、チキソトロピーではない。また、一部の臨床試験では３７℃で粘度を試験した。ピンドル４を６ｒｐｍで用いる、新しいＨａｕｐｔ方法を用いていくつかの臨床試験を行った。

【0543】

さまざまな別表に、活性ゲル、プレミックスおよびプラセボについての臨床試験番号を示す。

【0544】

両有効成分含量による追跡試験のための考察および検討
「粘度の改善」は臨床試験を始める主要な目標ではなかったが、確かに、製剤中に存在する高率のＳｉＯ２を考えると、低粘度の原因を試験するための計画的な取り組みであった。テストステロンを溶解するには、特定のパーセンテージを必要とするので、ＳｉＯ２代替供給源の比較に対するクロスチェックは、大きな差異を示さず、共溶媒の種々の比、わずかな調整を示さなかった。ＰＶＰのグレードを変えて、活性分散で用いた場合、粘度への影響を示したが、他の混合物に添加すると該影響を示さなかった。ＨＰＣのグレード（使用した上質の材料の代替供給源）を変えると、最終ゲルへの影響を示したが、ＨＣＰの分子量が高くなると、最終ゲルでの粘性および糸引きへの影響を示した。数週間後に粘度を試験すると、容器の底に沈殿した粘着性のあるゲル中に分離を示していた。

【0545】

テストステロンを保持するＳｉＯ２を示すことで、粘度を増加するためにさらに添加することは選択肢ではなかった。目標は、特に、８％ＴＢＳ１Ａに比べて保持されるＴのかなり高いパーセンテージを示したＴＢＳ１Ａの４％の有効成分含量について、使用する％を下げることであった。目標は、ＳｉＯ２の８％の有効成分含量のＴに対する比を４％の有効成分含量に対して少なくとも得ることであった（したがって３％に比例的に減らすことを目指した）。これらの臨床試験によって、８％の有効成分含量でのプロセスの変更を利用することで、製剤中にＰＶＰの使用も含むことになる４％の有効成分含量にとって当然可能であるＳｉＯ２の減少を完成させ、プロセスおよび製剤の変化に関連して粘度への影響を示した。

【0546】

上記は、粘度のみに基づいている。しかし、インビボで初期の吸収速度を落とすための製剤での変化への影響は、フランツセルを使用した分析試験で用いた臨床試験で得たデータからのみ評価することができる。これらの結果から、初期の臨床試験を再現するか、またはＤＯＥに基づくかのいずれかで、予想される提案とともにさらなる臨床試験について再検討され、評価される。

【0547】

粘度についての別表は、製造日および最新の試験結果（フランツセルについての臨床試験選択に役立つ）を示す。コメントにおけるカラムの元データは、臨床試験プロセスの説明において参照となるか、または参照される。各有効成分含量についての最初の製剤およびプロセスが直接比較を確立したならば、さらなる代替材料供給源を評価することを推奨する。

【0548】

【表84】

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【0549】

ロット番号ＲＤ１１０３７
ＨＰＣを含まないＩＭＰバッチ（４％）でプロセスを繰り返した。Ｋ１７およびＳ６３０をＤＭＩ／トランスクトール混合物に溶かした後、有効成分を加えた。透明な溶液。ヒマシ油を予熱し、上記有効混合物を加えた。透明な溶液が見られた。その後、低剪断を伴ってカボシルを添加した。製造時の粘度は５００ｃｐｓであり、４８時間後の試験では６２０ｃｐｓとなった。粘度の低さは主としてＨＰＣが存在しないことによる（注：ＩＭＰ ４％はおよそ１，５００ｃｐｓであった）。

【0550】

ロット番号ＲＤ１１０３８
ＤＭＩ／トランスクトールを減らしてヒマシ油で調節した同じ製剤を用い、添加の順序を変えた。カボシルをヒマシ油に混合し、透明な粘稠溶液を得た。有効混合物をＲＤ１１０３７のとおりに調製した。ヒマシ油／カボシル混合物の粘度は１１８０ｃｐｓに変化した（プラセボ試験の際の補助溶媒の添加に基づけば、より高い粘度が予想された）。溶媒混合物に対するＰＶＰおよび有効成分の影響の可能性があった。

【0551】

ロット番号ＲＤ１１０３９
ヒマシ油およびカボシル中にラブラフィルもまた含有するプラセボ混合物（ＩＰ用）に基づき、作業を繰り返した。有効混合物を添加した際に粘度が低下するという同様の反応が見られた。

【0552】

ロット番号ＲＤ１１０４０
ヒマシ油／カボシル混合物に少量のＤＭＩ／トランスクトールＰ補助溶媒混合物を加えてプラセボプロセスを繰り返した。この油混合物の粘度は上昇した。ＰＶＰを用いずに残りの補助溶媒で有効混合物を調製し、前記油混合物に加えた。バルクゲルの最終粘度は１０，４００ｃｐｓであった。Ｆ／Ｃ対象の可能性あり。

【0553】

ロット番号ＲＤ１１０４１
有効混合物とともにＰＶＰ Ｋ１７およびＳ６３０を含めて、ＲＤ１１０４０と同様のプロセスを繰り返したところ、粘度は５００ｃｐｓに低下した（３週間後には１，５００ｃｐｓに上昇した）。Ｋ１７およびＳ６３０を用いた場合の粘度低下に対するＰＶＰの影響が明らかに示された。

【0554】

ロット番号ＲＤ１１０４２
ヒマシ油／ラブラフィルを添加し、カボシルを減らし、ＰＶＰを含まない有効補助溶媒混合物を用いて、ＲＤ１１０３７と同様の試験を繰り返した。粘度は１，７５０ｃｐｓであった。
以下の試験は、より高いＰＶＰグレードならびに別のＨＰＣ源（２グレード）に変更する影響を特定するように計画された。前混合物を、ラブラフィルを含まず天然ヒマシ油およびアエロジル２００を用いる混合物に着目する表３に概説するように作製した。

【0555】

ロット番号ＲＤ１１０５０
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩ（４％）を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＤＭＩ単独中のＲＤ１１０４７Ａ（ＰＶＰ Ｋ１７−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｈを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0556】

ロット番号ＲＤ１１０５０Ａ
ＲＤ１１０５０と同じ基本製剤に、成分に１％のアエロジル２００を追加する変更を加えた。

【0557】

ロット番号ＲＤ１１０５１
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩ（４％）を加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＤＭＩ単独中のＲＤ１１０４７Ｂ（ＰＶＰ Ｋ３０−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｍを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0558】

ロット番号ＲＤ１１０５１Ａ
ＲＤ１１０５１と同じ基本製剤に、成分に１％のアエロジル２００を追加する変更を加えた。

【0559】

ロット番号ＲＤ１１０５３
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ａ（ＰＶＰ Ｋ１７−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｈを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0560】

ロット番号ＲＤ１１０５４
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ｂ（ＰＶＰ Ｋ３０−３％）のプレミックスを用い、０．３％のＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｈを加えた後、有効成分を加えた。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0561】

ロット番号ＲＤ１１０５５
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩとトランスクトールＰを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４８Ｃ（ＰＶＰ Ｋ９０−３％）のプレミックスを用いた。ＨＰＣは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0562】

ロット番号ＲＤ１１０５６
ヒマシ油とアエロジル２００の分散物（プレミックスＩ）を調製し、少量のＤＭＩを加えることにより粘度を高めた。有効混合物の調製にはＲＤ１１０４７Ｃ（ＰＶＰ Ｋ９０−３％）のプレミックスを用いた。ＨＰＣは加えなかった。有効混合物を前記プレミックスＩに加えた。

【0563】

ロット番号ＲＤ１１０５９
ヒマシ油とカボシル（２．５％）の混合物を調製した。有効成分をＤＭＩおよびトランスクトールＰに溶かした。乳白色の外観となった。この混合物を前記ヒマシ油プレミックスに加えても、混合物は明澄化しなかった。ＤＭＩを用いてＰＶＰ（Ｋ３０）溶液を調製し、前記ミックスに加えても外観は変化しなかったが、粘度は低下した。
注）０．１％ＨＰＣの混合物を加えても外観の評価は変わらず、粘度がやや上昇した。この試験は、本試験下でロット番号を報告していない。

【0564】

ロット番号ＲＤ１１０６０
ヒマシ油に３．５％カボシルを加えた後に、増粘のためにＤＭＩ／トランスクトールＰ混合物を加えたものを調製した。有効分散物は、補助溶媒としてＤＭＩを用い（ＨＰＣは不含）ＰＶＰ（Ｋ３０）中に調製した。

【0565】

ロット番号ＲＤ１１０６１
ヒマシ油に３％カボシルを加えた後、増粘のためにラブラフィル（２％）を加えたものを調製した。有効分散物は、ＰＶＰ Ｋ１７（２％）を含有するＤＭＩ混合物中に調製した。混合物は低粘度となったが、Ｆ／Ｃ試験対象とみなすことができた。

【0566】

ロット番号ＲＤ１１０６２
天然ヒマシ油にアエロジル２００（３％）を混合し、増粘のためにＤＭＩ／トランスクトールＰ（６＋２）の混合物を加えた。Ｋ１７とＫ３０のＰＶＰ混合物をＤＭＩ／トランスクトールＰに溶かした後にＨＰＣ Ｈを加え、４日間溶媒和した。混合物を再加熱した後に有効成分を加えた。ヒマシ油プレミックスを加熱した後に前記有効分散物を加えた。Ｆ／Ｃ対象に推奨。

【0567】

ロット番号ＲＤ１１０６３
天然ヒマシ油にアエロジル２００（４％）を混合し、ＤＭＩ（６％）を加えたところ、高粘度混合物となった。ＰＶＰ Ｋ１７とＬ２９／３２の混合物をＤＭＩおよびにＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｈ（０．２）に溶かした。一晩置くと分離が見られ、再混合が必要であった。この高粘度ヒマシ油プレミックスに有効成分を加えた。組成に修正を加えて追跡試験を要する。
Ｆ／Ｃ対象の可能性あり、またはＲＤ１１０６５を使用のこと。

【0568】

ロット番号ＲＤ１１０６４
ロットＲＤ１１０６２の一部に０．３％添加

【0569】

ロット番号ＲＤ１１０６５
ロットＲＤ１１０６３の一部に０．３％添加

【0570】

ロット番号ＲＤ１１０６６
ロットＲＤ１１０４１の一部に０．３％添加

【0571】

ロット番号ＲＤ１１０７０
ロットＲＤ１１０３７の一部に０．３％添加

【0572】

ロット番号ＲＤ１１０７１
ロットＲＤ１１０４２の一部に０．３％添加

【0573】

ロット番号ＲＤ１１０７２
ロットＲＤ１１０４０の一部に０．３％添加

【0574】

ロット番号ＲＤ１１０７３
ヒマシ油／アエロジル２００前混合物を調製した。ＰＶＰおよびテストステロンを用いずにＤＭＩ（６％）に溶かし、ヒマシ油プレミックスに加えた。６，３００ｃｐｓの粘度が得られた。トランスクトールＰとＤＭＩの混合物においてＨＰＣ Ｍ（調製物の０．２５％で使用したに過ぎない）を分散させ、主要混合物に加えた。Ｆ／Ｃ対象として提案。

【0575】

ロット番号ＲＤ１１０７４
ロットＲＤ１１０７２の成分に０．３％添加

【0576】

ロット番号ＲＤ１１０７５
ヒマシ油（６８％）アエロジル２００（３％）ＤＭＩ（６％）からなる３×５００ｇの試験を実施するためにストック混合物を調製した。この混合物にＤＭＩ（１０）中ＰＶＰ Ｋ２９−３２（１％）および有効成分を加えた。トランスクトール中、異なる混合物およびグレードのＨＰＣ Ｎｉｓｓｏを含有する３試験（参照ロットＲＤ１１０６７／６８／６９）が実施されるように、バルクを３つに分割した。

【0577】

ロット番号ＲＤ１１０７６
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６７（Ｎｉｓｓｏ Ｈ（０．１５％）を含むトランスクトールＰ）を加えた。

【0578】

ロット番号ＲＤ１１０７７
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６８（Ｎｉｓｓｏ Ｈ（０．２％）を含むトランスクトールＰ）を加えた。

【0579】

ロット番号ＲＤ１１０７８
ＲＤ１１０７５のバルクを用い、ＨＰＣミックスＲＤ１１０６９（Ｎｉｓｓｏ Ｈ（０．１）およびＭ（０．１）を含むトランスクトールＰ）を加えた。

【0580】

ロット番号ＲＤ１１０７９
ロットＲＤ１１０７６の一部に０．３％添加

【0581】

ロット番号ＲＤ１１０８０
ロットＲＤ１１０７７の一部に０．３％添加

【0582】

ロット番号ＲＤ１１０８１
ロットＲＤ１１０７８の一部に０．３％添加

【0583】

ロット番号ＲＤ１１０８２
ＳｉＯ２を用いずにバッチを調製する試験的試みは失敗した。

【0584】

ロット番号ＲＤ１１０８５
２．５％アエロジル２００、次いで、ＤＭＩ（１０）とテストステロンの混合物を加えたヒマシ油プレミックスを調製した。３，１００ｃｐｓの粘度が得られた。その後、ＤＭＩならびにトランスクトールおよび０．３％アエロジル２００に混合した、ＨＰＣ Ｎｉｓｓｏ Ｌ（０．２％）およびＮｉｓｓｏ Ｍ（０．３％）を加えて粘着性を軽減した。材料は糸曳きなく主要混合物に添加され、製造日には４，８００ｃｐｓ、３週間後には４，９００ｃｐｓの粘度が得られた。Ｆ／Ｃ対象として提案。

【0585】

ロット番号ＲＤ１１０８６
ロットＲＤ１１０８５の一部に０．３％添加

【0586】

【表85】

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【0587】

【表86】

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【0588】

有効成分試験のプロセス概略
ロット番号ＲＤ１１０８７
Ｔ溶解度に対する影響を確認するためにＰＶＰを用いずに試験を開始した。使用した有効分散物（％ＤＭＩ）は透明な溶液とならず、ヒマシ油／ＳｉＯ２混合物を加えても明澄化しなかった。ＨＰＣ混合物に補助溶媒が存在しても透明なバルクゲルは得られなかった。糸曳きと粘着性を軽減するためにこのＨＰＶ混合物に０．１％ＳｉＯ２を加えた。
粘度４，４００
しかしながら、この試験は、ＰＶＰを除いた場合の拡散速度を確認するためにフランツセル試験対象として選択する。

【0589】

ロット番号ＲＤ１１０８８
粘度に対する影響を確認するために、ロットＲＤ１１０８７の一部に０．３％の水を加えた。４％試験で見られたように、ＨＰＣ中、ＳｉＯ２を混合したバルクでは、粘度の上昇は明らかでない。この試験はＦ／Ｃ対象とみなされない。

【0590】

ロット番号ＲＤ１１０８９
この試験は、別のＨＰＣ源を用いたこと以外（元のＨＰＣ源はＫｌｕｃｅｌ ＨＦ）、ＩＭＰ Ｃｌｉｎｉｃａｌ８％と同じ量的処方を用いた。また、軽微なプロセス変更を行い、ＰＶＰをＤＭＩ単独に溶かし、有効成分を加えた。ＨＰＣはトランスクトール中に調製し、主要バルクに個別に加えた。
ヒマシ油に有効補助溶媒混合物を加えた際に透明な溶液が得られ、ＳｉＯ２の添加後にＨＰＣを加えても顕著な糸曳きは見られなかった。
製造日のゲルの粘度は１，８００ｃｐｓであり、２４時間後に再試験したところ３，７００ｃｐｓ、４８時間後では最大４，３００ｃｐｓであった。１０月３日に再試験したところ（表参照）、４，５００ｃｐｓが記録された。
この試験をＦ／Ｃ対象として選択した。

【0591】

ロット番号ＲＤ１１０８９Ａ
粘度に対する影響を確認するために、ロットＲＤ１１０８９の一部に０．３％水を加えた。
粘度は上記試験と同様に経時的に変化し、製造日は２，７００ｃｐｓ、２４時間後に試験したところ３，９２０ｃｐｓ、４８時間後では最大４，６００ｃｐｓであった。１０月３日に再試験したところ（表参照）、５，０４０ｃｐｓが記録された。
水の影響に関する検討対象として選択した。

【0592】

ロット番号ＲＤ１１０９０
ＨＰＣに添加されるＳｉＯ２と同様に、種々のプレミックスに関してＤＭＩおよびトランスクトールの分割パーセンテージを高くして用いた。しかし、これら２つの賦形剤間の比率が低いためにヒマシ油とＳｉＯ２のプレミックスを作製したところ、この混合物はかなり粘稠となり、少量のＤＭＩを加えるとさらに増粘された。
試験の終了時には低粘度となり、製造日では９００ｃｐｓ、１０月３日の試験では１，２６０ｃｐｓであった。影響を検討するためにさらに低レベルのＳｉＯ２も考えられたが、加工上の問題が懸念された（ＲＤ１１１００参照）。
Ｆ／Ｃ試験対象としては不適。

【0593】

ロット番号ＲＤ１１１００
上記試験ＲＤ１１０９０の一部を用い、２％ＳｉＯ２（合計５．５％に対して）を追加し、粘度に対する影響を検討した。製造日には１，９００ｃｐｓに上昇し、１０月３日に再試験したところ（表参照）、３．０６０の値となった。

【0594】

ロット番号ＲＤ１１１０１
ＰＶＰの影響を潜在的に軽減するために、ヒマシ油／ＳｉＯ２混合物に添加する際に有効成分を溶かす必要があり、ＤＭＩ−ＰＶＰ−テストステロン混合物に２％のＳｉＯ２を加え、粘稠な混合物を得た。この混合物を、１％ＳｉＯ２を含有するヒマシ油分散物に添加した後、粘稠な混合物を５０％の温度で維持した（冷却するとさらに増粘する）。ＨＰＣ混合物および最終量のＳｉＯ２の添加でさらに粘度が高まる。
ゲルを２１℃に冷却した後の粘度は３，８００ｃｐｓであった（注：経時的再試験が必要となる。バッチは１０月３日製造）。
この試験はＦ／Ｃ対象として選択した。

【0595】

ロット番号ＲＤ１１１０２
ＴＢＳ１Ａプロジェクトでは５，０００ｃｐｓの粘度が目標であるので、これまでのところ、ＳｉＯ２のさらなる追加の影響を評価するための最良の候補は上記のＲＤ１１１０１であったので、このロットの一部に１％ＳｉＯ２を追加した。６％を得るために合理的には、４％力価に対して３％ＳｉＯ２という目標レベルと同じ有効成分／ＳｉＯ２比を得ることであった。
粘度は８，０００ｃｐｓに上昇し、このロットを、ＳｉＯ２を１％添加すること以外は同じ組成のＲＤ１１１０１と比べて、拡散速度に対する粘度の影響を確認するためにＦ／Ｃ対象として選択し、得られたアッセイについて考察する必要がある。

【0596】

ロット番号ＲＤ１１１０３
粘度への影響に関しての水の添加は追跡試験の対象とは考えられなかった（結果については粘度表を参照、ＲＤ１１１０１の３，８００から４，５００ｃｐｓに上昇）。

【0597】

ロット番号ＲＤ１１１０４
この試験はラブラフィルの添加を評価するために含めた。ラブラフィルは、ＳｉＯ２を混合したヒマシ油に１％で加えた。従前に見られたように、ＳｉＯ２を含有するヒマシ油へのラブラフィルの添加は粘度を上昇させる。試験ＲＤ１１１０１と同様に調製および添加を行った他の全ての混合物に２％ＳｉＯ２を加えて混合物を完成させた。この混合物は比較的高いパーセンテージの気泡を含み、これはラブラフィルを含有する製剤に共通していた。
３，３００ｃｐｓの粘度が得られ、これを追跡調査し、種々の時点で試験した。
Ｆ／Ｃ試験対象として選択した。

【0598】

ロット番号ＲＤ１１１０５
ＲＤ１１１０４に０．５％ＳｉＯ２を追加した（ＲＤ１１１０２で見られた高い上昇を避けるために％を調整）。
３，３００ｃｐｓから４，１００ｃｐｓに上昇
Ｆ／Ｃ試験対象として選択した。
注：２つの異なる供給源のヒマシ油およびＳｉＯ２を用い、粘度に対する影響を確認するためのプラセボ試験を計画した。これらの試験はまた、ＴＢＳ１およびＴＢＳ２に関する潜在的問題にも答えを出すであろう。

【0599】

【表87】

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【0600】

【表88】

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【0601】

【表89】

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【0602】

実施例１０
フランツセル試験−テストステロン拡散速度
概して言えば、メンブレンを拡散溶液に３０分間浸漬した。このメンブレンをフランツセル上に載せた後、そのメンブレンの上にリングとドナーチャンバーを載せ、それを締め付ける。およそ１グラムのゲル（ＴＢＳ １Ａ４％または８％）を加える。フランツセル内の拡散溶液のレベルを確認する。それがマーク上にあると仮定する。蒸発を防ぐためにサンプリングポートに「パラフィルム」をかける。６０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分および３６０分の時点で０．３ｍＬのサンプルを、シリンジを用いて抜き取る。フランツセルのマークまで拡散溶液を加える。各サンプルはインサート内に採取する必要がある。

【0603】

この実施例９および本発明に従って使用される典型的なフランツセルを図１２に示す。材料を以下に示す。
拡散溶液：エタノール／水５０：５０
メンブレン：ミリポア０．４５μｍ
温度：３７±０．５℃
撹拌速度：６００ｒｐｍ
媒体容量：２０ｍＬ
表面積：１．７６７１ｃｍ^２
フランツセルの数：６
サンプリング時間（分）：６０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０
アリコート容量：０．３ｍＬ
インサート：０．４ｍＬ

【0604】

ＴＢＳ１Ａ製剤は以下のとおりであり、また、本明細書の上記実施例に示されたとおりである。フランツセルメンブランからのテストステロンの拡散速度の結果を、各供試ゲル濃度に関してノーマライズし、傾き／ｍｇＴ％として評価して、以下のフランツセル表に報告する。

【0605】

【表90】

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【0606】

【表91】

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【0607】

【表92】

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【0608】

【表93】

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【0609】

【表94】

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【0610】

【表95】

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【0611】

【表96】

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【0612】

【表97】

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【0613】

【表98】

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【0614】

【表99】

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【0615】

【表100】

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【0616】

【表101】

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【0617】

ＴＢＳ−１Ａゲル４．０％およびＴＢＳ−１Ａゲル４．５％の放出速度試験要約に関するＴＢＳ−１Ａゲルインビトロ放出速度バリデーションを、本明細書とともに提出した証拠書類ＡおよびＢに示す。

【0618】

これらの概要は例示的ＴＢＳ−１Ａゲルの放出速度実験データをまとめたものである。この方法バリデーションには４種類のナソボール(Nasobol)ゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。

【0619】

本明細書とともに提出した証拠書類Ａ（４．０％）および証拠書類Ｂ（４．５％）を参照。なお、双方とも、参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。

【0620】

本明細書に引用される特許、特許文献、および刊行物の全開示は、それぞれが個々に組み入れられているかのように、参照によりそれらの全内容が本明細書に組み入れられる。定義を含め、矛盾がある場合には、本明細書が優先するものとする。以上の記載は単に本発明の特定の実施形態を説明するものである。従って、本発明は、以上の例および例示的実施形態に限定されず、それらは単に例として示されるに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。よって、当業者には、本発明の範囲および主旨から逸脱することなく、様々な修正および変更が自明である。すなわち、当業者は、修正および変形が本発明の教示を利用および実施可能であること、または利用および実施可能とするであろうことを認識および理解するであろう。従って、好適な修正、変形および均等物は全て使用可能であり、このような修正、変形および均等物は、記載されている本発明の範囲内および特許請求の範囲内に入るものとする。

【0621】

証拠書類Ａ
ナソボールゲル４．０％についてのインビトロ放出速度法バリデーション
ナソボールゲルインビトロ放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート３：ナソボールゲル４．０％
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには４種のナソボールゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。

【0622】

【表102】

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【0623】

【表103】

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【0624】

【表104】

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【0625】

【表105】

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【0626】

【表106】

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【0627】

【表107】

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【0628】

【表108】

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【0629】

【表109】

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【0630】

【表110】

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【0631】

【表111】

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【0632】

【表112】

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【0633】

【表113】

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【0634】

【表114】

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【0635】

証拠書類Ｂ
ナソボールゲル4.5%についてのin vitro放出速度法バリデーション
ナソボールゲルin vitro放出速度法バリデーション改訂
放出速度調査概要
パート4: ナソボールゲル4.5%
目的
この概要は、ナソボールゲルについての全放出速度実験データをまとめたものである。本方法バリデーションには４種のナソボールゲル（０．１５％、０．６％、４．０％および４．５％）が含まれる。１日目と２日目の試験の目的は、傾き（放出速度）の特異性および日内／日間精度を決定することであり、３日目と４日目の目的は、サンプル力価の変動に対する傾き感度を評価することである。

【0636】

【表115】

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【0637】

【表116】

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【0638】

【表117】

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【0639】

【表118】

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【0640】

【表119】

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【0641】

【表120】

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【0642】

【表121】

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【0643】

【表122】

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【0644】

【表123】

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【0645】

【表124】

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【0646】

【表125】

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【0647】

【表126】

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【0648】

【表127】

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【図5】

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【図6】

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【図10A】

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【図10B】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20A】

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【図20B】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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【図24】

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【図25】

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【図26】

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【図27】

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【図28】

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【図29】

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【図30】

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【図31】

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【図32】

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