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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6153209
(24)【登録日】2017年6月9日
(45)【発行日】2017年6月28日
(54)【発明の名称】エゼチミブ及びその中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 205/08 20060101AFI20170619BHJP
C07D 263/26 20060101ALI20170619BHJP
A61K 31/397 20060101ALN20170619BHJP
A61P 3/06 20060101ALN20170619BHJP
【ＦＩ】
C07D205/08 102
C07D263/26CSP
!A61K31/397
!A61P3/06
【請求項の数】6
【全頁数】14
(21)【出願番号】特願2015-201131(P2015-201131)
(22)【出願日】2015年10月9日
(65)【公開番号】特開2016-147843(P2016-147843A)
(43)【公開日】2016年8月18日
【審査請求日】2015年10月9日
(31)【優先権主張番号】201510083806.6
(32)【優先日】2015年2月15日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】515282131
【氏名又は名称】和鼎（南京）医薬技術有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100142804
【弁理士】
【氏名又は名称】大上 寛
(72)【発明者】
【氏名】李文森
【審査官】
伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】
米国特許第０６２０７８２２（ＵＳ，Ｂ１）
【文献】
中国特許出願公開第１０１８４５０１０（ＣＮ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１０３８６４７０８（ＣＮ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１０２８５０３９０（ＣＮ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／１１３１７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
DATABASE CAPLUS ON STN, AN 2013:420725, DN 159:259959, YU, C.-G., ET AL., NEW SYNTHESIS PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF EZETIMIBE, GAOXIAO HUAXUE GONGCHENG XUEBAO, 2012, 26(6), 1014-1019
【文献】
PETER G. M. WUTS，GREENE'S PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, FIFTH EDITION，JOHN WILEY & SONS, INC.，２０１４年，PP.90-91
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
エゼチミブの製造方法であって、前記方法は以下の反応ステップを含む。
（１）化合物ＳＭ１と化合物ＳＭ２とを反応させ式ＩＩＩに示す化合物を得るステップ；
（２）式ＩＩＩに示す化合物をフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ）を使用して環化して化合物Ｍ１を得て、保護基Ｒ２を脱離して化合物Ｍ２を得るステップ；
ここで、
保護基Ｒ１は、保護基Ｒ２と異なる保護基のベンジル基であり；
保護基Ｒ２は、以下の式（ＩＶ）に示すエーテル保護基であって、Ｒ３及びＲ４はメチル基である。
（３）化合物Ｍ２の保護基Ｒ１を脱離して以下式（Ｉ）のエゼチミブを得るステップ。
（１）化合物ＳＭ１と化合物ＳＭ２とを反応させ式ＩＩＩに示す化合物を得るステップ；
【化17】
（２）式ＩＩＩに示す化合物をフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ）を使用して環化して化合物Ｍ１を得て、保護基Ｒ２を脱離して化合物Ｍ２を得るステップ；
【化18】
ここで、
保護基Ｒ１は、保護基Ｒ２と異なる保護基のベンジル基であり；
保護基Ｒ２は、以下の式（ＩＶ）に示すエーテル保護基であって、Ｒ３及びＲ４はメチル基である。
【化20】
（３）化合物Ｍ２の保護基Ｒ１を脱離して以下式（Ｉ）のエゼチミブを得るステップ。
【化24】
【請求項2】
化合物ＳＭ２は以下の式（ＩＩ）に示す化合物とｐ−フルオロアニリンとを反応して得られることを特徴とする請求項１に記載のエゼチミブの製造方法。
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【化21】
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【請求項3】
前記式（ＩＩ）に示す化合物はヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ベンジルとを反応して得られたことを特徴とする請求項２に記載のエゼチミブの製造方法。
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【化22】
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【請求項4】
請求項１又は請求項２のエゼチミブの化合物中間体であって、以下の化合物Ｍ３で示される化合物中間体。
【化23】
【請求項5】
エゼチミブの製造中に用いることを特徴とする、請求項４に記載の化合物中間体。
【請求項6】
以下の式（ＩＩＩ’）に示す化合物と、２−メトキシプロペンを反応させて化合物Ｍ３を製造する、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物中間体の製造方法。
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物中間体の製造方法。
【化23】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は薬物合成に関し、具体的にはコレステロール低下薬であるエゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エゼチミブの英語名は、Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅであり、又はエゼチミベと呼ばれ、シェリング・プラウ社とメルク社によって共同開発された初めてのコレステロール選択性の吸収阻害剤であり、且つ初めて米国ＦＤＡに許可されて流通したコレステロール選択性の吸収阻害剤類薬物である。エゼチミブの化学構成を式（Ｉ）に示す。【化1】
【0003】
シェリング・プラウ社とメルク社の製造方法の特許ＵＳ ６２０７８２２Ｂ１において、その合成経路は以下の通りである。即ち、【化2】
【0004】
ここで、中間体は以下の二つがある。即ち、【化3】
【0005】
プロセスの内容は００４と００１とを混合した後、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、中間体００６と００７を生成し、さらにＴｉＣｌ４を用いて低温下で反応させて００５オクタデシルトリメトキシシラン（ＯＴＭＳ）を生成したが、反応処理後、００５中の大量のトリメチルシリル（ＴＭＳ）は脱離してしまう。従って、過量のビストリメチルシリルアセトアミド（Ｂｉｓｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＢＳＡ）をさらに加えて、脱離したトリメチルシリル（ＴＭＳ）を再び補充することで純粋な固体の００５が得られるが、００５は貯蔵し難く、空気下で、トリメチルシリル（ＴＭＳ）が徐々に脱離してしまうので、次のステップの環化の際、さらにビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を追加する必要がある。このような繰り返しの処理は製造工程が複雑となり、大規模な薬品製造に非常に不利であり、操作がより困難となり、製造コストが大幅に増加してしまう。従って、安定且つ脱離し易く、また安価な保護基を用いて中間体を保護する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】（特になし）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
従来技術に存在する問題を解決するため、本発明はエゼチミブの製造方法を提供するものであり、この製造方法は以下の反応ステップを含む。即ち、
【課題を解決するための手段】
【0008】
（１）化合物ＳＭ１と化合物ＳＭ２とを反応させ式ＩＩＩに示す化合物を得る；【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0009】
さらに、Ｒ２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、２−メトキシプロペン基のうちの何れか一種が選ばれる。
【0010】
さらに、Ｒ１はベンジル基、Ｒ２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基である。
【0011】
またさらに、化合物ＳＭ２は式ＩＩに示す化合物とｐ−フルオロアニリンとを反応して得られる。【化8】
【0012】
さらに、式ＩＩに示す化合物はヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ベンジルとを反応して得られる。【化9】
【発明の効果】
【0013】
特許ＵＳ７２０７８２２では、化合物００１と化合物００４とを反応することによって化合物００５を生成するステップの収率は６５％であり、化合物００５から化合物００３を生成するステップ（即ち、環化反応ステップ）の収率は９０％である。この二つのステップに使用された反応物ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）は価格が高く、且つトリメチルシリル（ＴＭＳ）の不安定さによって製造過程においてビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を繰り返し追加する必要がある。しかし、本発明に記載されたエゼチミブの製造方法の利点は以下の通りである。即ち、エゼチミブの製造過程において、中間体のフェノール性水酸基が常にベンジル基に保護され、中間体の安定性を向上させる。また、製造過程において、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を追加して水酸基を保護する必要がなく、プロセス操作を大幅に簡略化した。シリル保護基について、ベンジル基の導入によって、プロセスをさらに制御することができる。また、ベンジル保護基は安価な保護基であり、本発明の製造方法は、著しく製造コストを低減することができ、大量に薬品を製造するにあたって非常に重要である。製造において、著しくプロセス操作を簡略化にすることができ、非常に高い経済的価値を有する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1a】（ａ）は４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの液体クロマトグラム。
【図1b】（ｂ）は４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの１ＨＮＭＲスペクトル。
【図2a】（ａ）は化合物ＳＭ２の液体クロマトグラム。
【図2b】（ｂ）は化合物ＳＭ２の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図3a】（ａ）は式（ＩＩＩ）に示す化合物の液体クロマトグラム。
【図3b】（ｂ）は式（ＩＩＩ）に示す化合物の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図4a】（ａ）は化合物Ｍ２の液体クロマトグラム。
【図4b】（ｂ）は化合物Ｍ２の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図5a】（ａ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブの化学純度の液体クロマトグラム。
【図5b】（ｂ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブのキラル純度の液体クロマトグラム。
【図5c】（ｃ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブの１ＨＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【0015】
実施例１ ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの製造【化10】
【0016】
実施例２ 化合物ＳＭ２の製造【化11】
【0017】
実施例３ 式（ＩＩＩ）に示す化合物（トリメチルシリル保護基とベンジル保護基）の製造【化12】
前記濃縮物にジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加え、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（３６．９４ｇ，１．３ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し１時間回流させ、反応完了まで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視する。反応液を濃縮、乾燥して、無水エタノール（３００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌、洗浄して、抽出、濾過を行い、乾燥して式（ＩＩＩ）のオフホワイトの固体（９３ｇ）が得られ、収率は９３％であり、純度は９９％である。
【0018】
実施例４ 化合物Ｍ２の製造【化13】
後処理は以下の通りである。即ち、酢酸（０．６５ｅｑ）を加えて撹拌し、減圧下で乾燥まで脱溶媒を行って、Ｍ１が得られ、Ｍ１の残留物にイソプロパノール（５Ｖ）を加え、２Ｎの硫酸（０．５Ｖ）と室温で酸化を行い、原料の反応完了まで監視する。水洗、乾燥、脱溶媒を行って油状物が得られ、油状物をｎ−ヘキサン（３６０ｍｌ，１８Ｖ）で一晩撹拌して固液分離され、抽出、濾過してＭ２の固体（１６ｇ）が得られ、収率は９６％である。
【0019】
実施例５ エゼチミブの製造【化14】
【0020】
実施例６ 式（ＩＩＩ’）に示す化合物（２−メトキシプロペン保護基とベンジル保護基）の製造第一ステップ：カップリング反応
【化15】
上記濃縮物にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（２６．４ｇ，１．３ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し１時間回流させ、反応完了まで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視する。反応液を濃縮、乾燥して、無水エタノール（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、抽出、濾過し、乾燥して式（ＩＩＩ’）のオフホワイトの固体（６２．３ｇ）が得られ、収率は９４％であり、純度は９９％である。
第二ステップ：水酸基の保護
【化16】