特許 6153864 ピラゾールカルボン酸アミドの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6153864

(24)【登録日】2017年6月9日

(45)【発行日】2017年6月28日

(54)【発明の名称】ピラゾールカルボン酸アミドの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/14 20060101AFI20170619BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20170619BHJP

   C07C 25/24 20060101ALI20170619BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/14CSP

   C07B61/00 300

   C07C25/24

【請求項の数】5

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2013-505408(P2013-505408)

(86)(22)【出願日】2011年4月14日

(65)【公表番号】特表2013-527840(P2013-527840A)

(43)【公表日】2013年7月4日

(86)【国際出願番号】EP2011055870

(87)【国際公開番号】WO2011131544

(87)【国際公開日】20111027

【審査請求日】2014年1月31日

【審判番号】不服2016-2547(P2016-2547/J1)

【審判請求日】2016年2月19日

(31)【優先権主張番号】10160439.5

(32)【優先日】2010年4月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】500584309

【氏名又は名称】シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100164563

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 貴英

(72)【発明者】

【氏名】フロリアン シュレト

(72)【発明者】

【氏名】トマス フェティガー

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエル ロメル

(72)【発明者】

【氏名】ハンス トブラー

【合議体】

【審判長】 中田 とし子

【審判官】 冨永 保

【審判官】 加藤 幹

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１６６４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１８３４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１３９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２７８４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２５３１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２５３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１２１５５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１３８３７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００７年、１２９（４３）、ｐｐ．１３００１−１３００７

【文献】 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００９年、１５（１８）、ｐｐ．４５２８−４５３３

【文献】 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００９年、１５（２７）、ｐｐ．６６７８−６６８７

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００２年、１２４（２５）、ｐｐ．７４２１−７４２８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D,A61K

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）、ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）、ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ

【化2】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式ＩＩＩ

【化3】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された前記式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ

【化4】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）のフルベンと反応させて式Ｖ

【化5】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）前記式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ

【化6】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ）前記式ＶＩの化合物をオゾン化して式ＶＩＩ

【化7】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｄ）前記式ＶＩＩの化合物をホスファンおよびＣＣｌ₄またはＣＨＣｌ₃の存在下で式ＶＩＩＩ

【化8】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物に転化する工程と；
ｅ１）前記式ＶＩＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて式ＩＸ

【化9】

の化合物にする工程、および
ｆ）前記式ＩＸの化合物を塩基の存在下で式Ｘ

【化10】

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程；または
ｅ２）前記式ＶＩＩＩ

【化11】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式Ｘａ

【化12】

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する、方法。

【請求項2】

工程ａ）において、前記有機金属種は、Ｃ_1~6アルキルリチウムまたはフェニルリチウムのハロゲン化物およびＣ_1~6アルキルマグネシウムまたはフェニルマグネシウムのハロゲン化物から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程ｄ）において、前記式ＶＩＩの化合物は、トリフェニルホスファンおよび四塩化炭素の存在下で前記式ＶＩＩＩの化合物に転化される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

工程ｅ１）において、前記配位子が、フェロセニル−ビホスファン配位子から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記式ＶＩＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて前記式ＩＸ

【化13】

の化合物にする工程、および前記式ＩＸの化合物を塩基の存在下で式Ｘ

【化14】

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程を包含する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製方法、およびこの方法に有用な新規中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺微生物特性については、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。

【0003】

３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られている。前記化合物は、スキーム１および４に従い、
ａ）式Ａ

【0004】

【化1】

【0005】

の化合物を亜硝酸アルキルの存在下で式Ｂ

【0006】

【化2】

【0007】

（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）の化合物と反応させて式Ｃ

【化3】

の化合物にすることと、
ｂ）式Ｃの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式Ｄ

【0008】

【化4】

【0009】

の化合物にすることと、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化し、次に還元剤で処理して式Ｅ

【0010】

【化5】

【0011】

の化合物にすることと、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で反応させて式Ｆ

【0012】

【化6】

【0013】

の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｅ）式Ｆの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｇ

【0014】

【化7】

の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｆ）式Ｇの化合物を式Ｈ

【0015】

【化8】

【0016】

の化合物と反応させて３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすることと
によって調製され得る。

【0017】

この先行技術の方法の重大な欠点は製造費の高さにあり、そのため、この方法は非経済的となり、特に大量生産に不向きとなっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高収率で良質の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造のための新規方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0019】

したがって、本発明によれば、式Ｉ

【0020】

【化9】

【0021】

の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ

【0022】

【化10】

【0023】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種（例えば、Ｃ_1~6アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ_1~6アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物）と反応させて式ＩＩＩ

【0024】

【化11】

【0025】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ

【0026】

【化12】

【0027】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）のフルベンと反応させて式Ｖ

【0028】

【化13】

【0029】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ

【0030】

【化14】

【0031】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ）式ＶＩの化合物をオゾン化して式ＶＩＩ

【0032】

【化15】

【0033】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｄ）式ＶＩＩの化合物をホスファンおよびＣＣｌ₄またはＣＨＣｌ₃の存在下で式ＶＩＩＩ

【0034】

【化16】

【0035】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物に転化する工程と；
ｅ１）式ＶＩＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて式ＩＸ

【0036】

【化17】

【0037】

の化合物にする工程、および
ｆ）式ＩＸの化合物を塩基の存在下で式Ｘ

【0038】

【化18】

【0039】

の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程；または
ｅ２）式ＶＩＩＩ

【0040】

【化19】

【0041】

（式中、Ｘはクロロまたはブロモ、好ましくはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式Ｘａ

【0042】

【化20】

【0043】

の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する方法が提供される。

【0044】

先行技術の方法に対する本発明のさらなる重要な利点は、不安定なジクロロフルベンの使用が不要であることである。

【0045】

Ｒ¹およびＲ²は、共に、好ましくはメチルである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

反応工程ａ）：
Ｘがブロモである式ＩＩの化合物は公知であり、例えばＲｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１，３６５（１９６２）に開示されている。Ｘがクロロまたはブロモである式ＩＩの化合物は、例えば国際公開第２００８／０４９５０７号パンフレットに開示されている。

【0047】

１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるザンドマイヤー反応により２，３−ジクロロ−アニリンから調製され得る。そのようなザンドマイヤー反応は、臭素化剤としての臭化銅（ＩＩ）の存在下で有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中の有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチル）を使用することにより（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のとおり）、または無機亜硝酸塩を使用して０℃〜１５℃の温度で酸性水性反応媒体中でジアゾ化し次いで反応混合物を臭化銅（Ｉ）溶液に添加することを含む二段反応によって（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ｅｔ ｄｅ ｌａ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３および特開昭６２−１１４９２１号公報に記載のとおり）行われ得る。

【0048】

式ＩＶの化合物は公知であり、例えば国際公開第２００７／０６８４１７号パンフレットに記載されている。式ＩＩＩのハロベンジンがどのように生成されるかに応じて、この処理は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチル−エチル−ケトン、酢酸エチル、酢酸メチルまたは芳香族もしくは脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタンまたは石油エーテル）などの有機溶媒中で、−２０℃〜＋１０℃の温度で行われ、この温度は、反応を完結させるために、周囲温度またはそれより高い温度まで上げられ得る。

【0049】

この反応工程のための好ましい有機金属種は、Ｃ_1~6アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ_1~6アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物、特にｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドである。

【0050】

式（Ｖ）の５−クロロまたは５−ブロモベンゾノルボルナジエンは、この反応混合物を水性媒体中（例えば、飽和塩化アンモニウム溶液中）で急冷し、生成物を酢酸エチルなどの溶媒中で抽出し、その溶媒抽出物を例えばブラインおよび水で洗浄し、それを乾燥させ、溶媒を蒸発除去してハロベンゾノルボルナジエン（Ｖ）を得ることによって単離され得、このハロベンゾノルボルナジエン（Ｖ）は、ヘキサンなどの溶媒からの結晶化によってさらに精製され得る。この反応は、国際公開第２００７／０６８４１７号パンフレットに記載されている。

【0051】

反応工程ｂ）：
反応ｂ）は、対応するニトロ／アミン置換ノルボルネンについて国際公開第２００７／０６８４１７号パンフレットに記載されている方法を使用して行われ得る。また、水素化の程度は、例えばウィルキンソン触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃）を使用することによって、制御され得る。式ＶＩの化合物は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８３号明細書の３０頁に記載されているような反応ａまたはｂの過程の間に生成され得る。この化合物は、公知の手順（例えば、ＨＰＬＣ）に従って単離され得る。

【0052】

反応工程ｃ）：
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩの９−アルキリデン−ベンゾノルボルネンから、標準的なオゾン分解条件（−７０℃のジクロロメタン中）を使用し、続いて還元剤（例えば、トリフェニルホスファン（Ｊ．Ｊ．Ｐａｐｐａｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３，７８７（１９６８）、硫化ジメチル（Ｊ．Ｊ．Ｐａｐｐａｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７，４２７３（１９６６）、亜リン酸トリメチル（Ｗ．Ｓ．Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５，１０３１（１９６０）、または亜鉛／酢酸（Ｒ．Ｍｕｎｅｙｕｋｉ ａｎｄ Ｈ．Ｔａｎｉｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，１９８８（１９６６））が関与する還元的後処理を使用して、得られ得る。適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよびメタノールである。

【0053】

反応工程ｄ）：
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｈ−Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，２５１４（１９８５），Ｓ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７９，９８３、またはＭ．Ｓｕｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２，１４２１（１９８１）により記載されている手順に従いまたはそれに類似の手順により、インサイチュー生成されるジハロメチリデンホスホランＲＰ＝Ｃ（Ｃｌ）Ｃｌ（ここでＲは、トリフェニル、トリＣ_1~4アルキルまたはトリジメチルアミンである）を用いた式ＶＩＩの化合物のＷｉｔｔｉｇオレフィン化によって得られる。

【0054】

適切な溶媒は、例えばアセトニトリルまたはＣＨ₂Ｃｌ₂であり、好ましくはアセトニトリルである。

【0055】

温度は、周囲温度〜６０℃の間で可変であり、好ましいのは、５０〜６０℃の範囲、特に６０℃である。好ましいホスファン（ｐｈｏｓｐｈａｎ）は、トリフェニルホスファンであり、これは、２．２〜８当量、好ましくは２．２当量の量で使用され得る。四塩化炭素は、１．５〜５当量、好ましくは１．５当量の量で使用され得る。ＣＣｌ₄：ＰＰｈ₃の比は、１：２から１：１．７までである。この反応はまた、四塩化炭素の代わりにクロロホルムを用いても行われ得る。四塩化炭素が好ましい。

【0056】

式ＶＩＩＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

【0057】

反応工程ｅ１）：
工程ｅ１）〜工程f）および工程ｅ２）の２つの処理変形形態（ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｎｔ）の工程からは、変形工程ｅ１）〜f）が好ましい。この処理で使用されるパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒は、概して、パラジウム前駆体および少なくとも１つの適切な配位子から形成される。この処理が溶媒中で行われる場合、錯体は通常、溶媒に可溶である。この処理の文脈において、パラジウム錯体は、環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）」）および第二級ホスファン配位子からなるものを、明示的に包含する。

【0058】

パラジウム錯体は、ロバストな予備形成種として使用されても、インサイチューで形成されてもよい。典型的に、パラジウム錯体は、パラジウム前駆体を少なくとも１つの適切な配位子と反応させることによって作製される。

【0059】

不完全な変換の場合には、残りの量のパラジウム前駆体または配位子は、反応混合物に溶解せずに存在し得る。

【0060】

有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、パラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃もしくはパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）₂、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスファン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）₂またはパラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスファン）₂との混合物から選択され得る。

【0061】

有用な配位子は、例えば、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｃ ａｃｉｄ）配位子である。第三級ホスファン配位子には、一般的に、単座配位子および二座配位子の二種類がある。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得るが、二座配位子は２つの配位部位を占有するものであり、したがってパラジウム種をキレート化することができる。

【0062】

以下は、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸配位子の例、ならびに第二級ホスファン配位子を有するパラダサイクルの例である。

【0063】

（Ａ）単座ホスファン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄」）、トリス−オルト−トリルホスファン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）₃」）、トリス−シクロヘキシルホスファン（「Ｐ（Ｃｙ）₃」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、およびｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスファン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）₂」）。

【0064】

単座ホスファン配位子についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４／０１７１８３３号明細書に見出され得る。

【0065】

（Ｂ）二座第三級ホスファン配位子：
（Ｂ１）ビホスファン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスファン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン

【0066】

【化21】

【0067】

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

【0068】

【化22】

【0069】

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

【0070】

【化23】

【0071】

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン

【0072】

【化24】

【0073】

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

【0074】

【化25】

【0075】

およびこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよび１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファンのラセミ混合物。

【0076】

（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスファン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。

【0077】

（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスファノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。

【0078】

（Ｂ２）アミノホスファン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ」）。

【0079】

（Ｃ）Ｎ−複素環式カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）および１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（Ｉ−Ｍｅ」）。

【0080】

（Ｄ）ホスファン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファンオキシド。

【0081】

（Ｅ）第二級ホスファン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）

【0082】

【化26】

【0083】

（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）の錯体、および式（Ａ−２）

【0084】

【化27】

【0085】

の錯体。

【0086】

パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２５４９−２５５２（２００４）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」で記載されている。錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（同書）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」で記載されている。

【0087】

ホスファン酸配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１に、コード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」および「ＰＯＰＤ１」で記載されている。

【0088】

Ｎ−複素環式カルベン配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（［「Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］₂」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）および式（Ａ−３）：

【0089】

【化28】

【0090】

（式中、Ｒ⁵は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）の化合物である。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］₂、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒおよびＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒについてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）およびＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に見出され得る。式（Ａ−３）の化合物についてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出され得る。

【0091】

単一のパラジウム錯体または異なるパラジウム錯体の混合物が、一般式（ＸＩ）の化合物を調製するための方法において使用され得る。

【0092】

パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）₂、塩化パラジウム溶液、またはパラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃とパラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）₂との混合物から選択される、パラジウム前駆体である。酢酸パラジウムは特に有用であり、塩化パラジウムも同様である。

【0093】

少なくとも１つの配位子が、パラジウム錯体の形成に使用される。通常、このパラジウム錯体は、単座第三級ホスファン配位子、二座第三級ホスファン配位子およびＮ−複素環式カルベン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有し、典型的には、フェロセニル−ビホスファン配位子、ビナフチル−ビスホスファン配位子およびアミノホスファン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有する。

【0094】

特に好適であるのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｏＴｏｌ）₃、Ｐ（Ｃｙ）₃、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）₂、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−ＡｄおよびＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体、ならびに式（Ａ−３）（式中、Ｒ⁵は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）のパラジウム錯体である。

【0095】

好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１つの配位子を有するパラジウム錯体である。

【0096】

特に興味深いのは、以下の群から選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体である。
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）およびＰ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄；ならびに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよびラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン。

【0097】

好ましいのは、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンまたはラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンを配位子として含有するパラジウム錯体である。

【0098】

好ましい錯体は、前駆体が塩化パラジウムであり、配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンである、錯体である。

【0099】

パラジウム錯体は、触媒量で、通常は、式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００のモル比で、典型的には、１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００または約１：６００の比で、式（ＩＩ）の化合物の調製において使用される。錯体は、予備形成されていても、前駆体および配位子を一緒に混合することによってインサイチューで形成されてもよく、その前駆体および配位子は、概しておよそ等モル量で使用される。

【0100】

反応工程ｆ）のための特に好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂であり（好ましい添加量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４ｍｏｌ％である）、配位子は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、ＤａｖｅＰｈｏｓ（例えば、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）型またはＸａｎｔｐｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスファノ）−９，９−ジメチルキサンテン）型から選択され、好ましいのは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、特に（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセンであるＪｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００９−１である（好ましい量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４．４ｍｏｌ％である）。

【0101】

ＮＨ₃は、有利には０．９〜１．１ＭＰａ、好ましくは１〜１．０５ＭＰａの圧力下で添加される。

【0102】

好ましくは、この反応工程は、１．４〜２．６ＭＰａ、好ましくは１．５〜２．２ＭＰａの圧力、特に２．２ＭＰａで、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルエーテルなどのエーテルである。

【0103】

反応工程ｆ）：
式Ｘの化合物は公知であり、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に、開示されている。

【0104】

反応工程ｆ）のための好ましい塩基は、トリエチルアミンなどのアミン、または炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはＮａＯＨであり、好ましくはトリエチルアミンまたはＮａＯＨである。

【0105】

好ましい溶媒は、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである。好ましくは、この反応は、−１０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度で行われる。

【0106】

反応工程ｅ２）：
式Ｘａの化合物は、例えば国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８６号明細書に記載されている。

【0107】

反応工程ｅ２）は、１００〜１８０℃の温度で、好ましくは１３０℃で行われ得る。加熱は、密封バイアル、開放フラスコ中で、還流下またはマイクロ波照射下で可能であり、好ましくは密封バイアル中である。

【0108】

溶媒としては、アミド（ＤＭＦ、ＮＭＰ）、アルコール（シクロヘキサノール）、エーテル（ジグリム、ジオキサン）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、炭化水素（メシチレン、トルエン）、ニトリル（ブチロニトリル）およびそれらの混合物（トルエン／メタノール、トルエン／シクロヘキサノール、ジオキサン／メタノール、ジオキサン／水）、好ましくはトルエンおよびジオキサンが使用され得る。

【0109】

銅源としては、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）塩が使用され得る。例は、Ｃｕ（０）粉末、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）、チオフェンカルボン酸Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）フタロシアニン、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、酸化Ｃｕ（ＩＩ）、塩化Ｃｕ（ＩＩ）、臭化Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸Ｃｕ（ＩＩ）五水和物およびそれらの混合物であり、好ましくは酸化Ｃｕ（ＩＩ）および塩化Ｃｕ（ＩＩ）である。

【0110】

銅触媒は、２〜３３０ｍｏｌ％の間の量で、好ましくは８〜１２ｍｏｌ％、特に１０ｍｏｌ％で使用され得る。Ｃｕ（０）が使用される場合、この量は、好ましくは＞１００モル％である。

【0111】

配位子は、概して、有効な触媒作用のために必要とされる。例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ビスジメチルアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−フェニレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、トリス（２−アミノエチル）アミンである。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが使用される。炭酸塩、例えば、炭酸セシウムおよび好ましくは炭酸カリウムが、塩基として使用され得る。この転化は、概して５〜２４時間後に完了する。

【実施例】

【0112】

調製実施例：
工程ａ）：式Ｖａの５−ブロモ−９−イソプロピリデン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製

【0113】

【化29】

【0114】

窒素雰囲気下の乾燥トルエン（６０ｍＬ）中の１，２，３−トリブロモ−ベンゼン（４．３４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチルフルベン（２．３８ｇ、純度９２．６％、２０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍトルエン溶液５．５ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）を、−５〜０℃で１０分以内に滴下した。０℃でのさらなる１０分および周囲温度での２時間後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質のヘキサン中でのシリカゲルでの精製により、黄色油として２．３８ｇの所望の生成物を得た（ｇ．ｌ．ｃ．による純度８４％、５５％収率）。この反応もまた、国際公開第２００７／０６８４１７号パンフレットに開示されている。

【0115】

式Ｖｂの５−クロロ−９−イソプロピリデン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：

【0116】

【化30】

【0117】

窒素雰囲気下の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（２２．５９ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（５０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）と、−８〜−１５℃で１時間にわたって反応させた。それに続く０℃での６，６−ジメチルフルベン（１３．０３ｇ、純度９７．８％、０．１２ｍｏｌ）の添加後、１０時間にわたり還流温度まで加熱した。飽和塩化アンモニウム水での水性後処理ならびに酢酸エチルでの抽出、それに続くブラインおよび水での洗浄ならびに硫酸ナトリウム上での乾燥により、粗物質を得、これをヘキサン中でのシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１９．０３ｇ、ｇ．ｌ．ｃ．による純度９５．２％、８３．６％収率）を黄色固体として得た。この反応もまた、国際公開第２００７／０６８４１７号パンフレットに開示されている。

【0118】

工程ｂ）：式ＶＩａの５−クロロ−９−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：

【0119】

【化31】

【0120】

１７０ｇの５−クロロ−９−イソプロピリデン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（０．７８５ｍｏｌ）、０．５ｇのＰｄ１０％（０．２ｍｍｏｌ）および１リットルのＴＨＦを、水素化反応器に投入した。１９リットルの水素を周囲温度で供給した。反応を、０．０５ＭＰａの圧力で行った。完全な転化後、反応混合物をｈｙｆｌｏで濾別し、生成物溶液を蒸発させて１６７ｇの生成物（純度：９２％；収率：９０％）を得た。生成物をＭｅＯＨで結晶させ、濾別し、乾燥させた。純度：９７．５４％。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．０−７．１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，芳香族），４．０５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９−２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．２−１．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）．

【0121】

工程ｃ）：式ＶＩＩａの５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オンの調製：

【0122】

【化32】

【0123】

２０リットル反応器において、６００ｇの５−クロロ−９−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２７．４３ｍｏｌ）を、１３ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂と０．５ＬのＭｅＯＨとの混合物に投入した。この反応混合物を−４０℃で冷却し、変色するまでオゾン蒸気（５５ｋｇ／時間）を供給した。オゾン残留物の除去後、ＰＰｈ₃（２３．８３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度まで加熱した。クロマトグラフィーにより精製を行った。４２１ｇの白色固体生成物を、純度＞９８％で単離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１−７．３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，芳香族），３．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），２．１−２．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．３−１．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）．

【0124】

工程ｄ）：式ＶＩＩＩａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：

【0125】

【化33】

【0126】

５０ｇの５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オンおよび５２０ｍＬのアセトニトリルの溶液に、１５７ｇ（２．２当量）のＰＰｈ₃を、周囲温度で少しずつ（ｉｎ ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。次いで、６０ｇのＣＣｌ₄（１．５当量）を４０分かけて供給した。反応混合物を６０℃に加熱し、完全な転化まで攪拌した。この反応混合物を蒸留して、２５９ｇの粗油を得た。５００ｇの氷水および５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。相分離後、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。合せた有機相をブラインで洗浄し、有機相を蒸留した。

【0127】

粗油を精製するために、４００ｍＬのアセトンを添加し、その油を５０℃で溶解させた。５００ｍＬのヘキサンを添加することによって、生成物を析出させた。この生成物を濾別し、１５０ｍＬのヘキサンで洗浄した。母液を蒸発させ、先に記載したように再び結晶させた；この操作を２回繰り返した。合計で６６．１ｇの褐色の油を得た。この得られた油をシリカ（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：１／９）で精製して、６２．８ｇの式ＶＩＩａの化合物を得た。収率：９３．２％。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．１３−７．０３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．１８−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．

【0128】

工程ｅ１）：５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンから出発する式ＩＸの９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製：

【0129】

【化34】

【0130】

触媒調製：８．９８ｍｇの酢酸パラジウム（０．０４０ｍｍｏｌ）および２２ｍｇのＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００９−１、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセン（Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ）、０．０４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚｅ）した。２．５ｍＬのジメチルエーテルを添加し、この触媒を１５分にわたり攪拌状態にしておいた。

【0131】

出発物質溶液：６０８ｍｇの５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化した。次いで、この出発物質に、２．５ｍＬの脱ガスしたジメチルエーテルを添加した。

【0132】

反応：３８４ｇのＮａＯｔＢｕ（４ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼の５０ｍＬオートクレーブに入れた。このオートクレーブの蓋を締め（ｓｃｒｅｗｅｄ ｏｎ）、アルゴン下に置いた。アルゴンの絶え間ない流れの下で、出発物質溶液をオートクレーブに移し入れ、続いて触媒溶液を移し入れた。ＮＨ₃を、圧力が１．０５ＭＰａに達するまで添加した。オートクレーブを１０５℃まで加熱し、圧力を１．６ＭＰａまで上昇させた。３２時間の反応後、反応を停止させた。７９％の生成物を、ＨＰＬＣにより同定した。

【0133】

式ＩＸの化合物は、５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として用いて同様に調製され得る。

【0134】

工程ｆ）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：

【0135】

【化35】

【0136】

９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（１６６ｇ、３５％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびキシレン（１３ｇ）を反応器中に投入し、混合物を８０℃まで加熱した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１８２ｇ、２６％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。転化後、生成物を抽出し、濃縮し、キシレン／メチシクロヘキサン（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）の混合物中で結晶させた。８３ｇの純粋な生成物を単離した。（純度：９７％、収率：８２％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）；７．８３−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１９−７．１５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０２−６．７６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ₂）；４．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．９５−４．０（ｂｓ，４Ｈ，ＣＨ ＆ ＣＨ₃）；２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．５５−１．３（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）．

【0137】

工程ｅ２）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：

【0138】

２０ｍＬねじ蓋バイアルに、次の固体を充填した：ＣｕＯ（０．０５ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）、無水ＣｕＣｌ₂（０．０５ｍｍｏｌ，６．７ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．０ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．１ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）および５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．０ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）。磁気攪拌棒を加え、開けたままのバイアルをＮ₂で静かにフラッシした。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｍｍｏｌ、４８μＬ）を添加した。このバイアルを密封し、余熱した１３０℃の遮蔽ブロック（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）の中に入れた。転化は２４時間後に完了した。式Ｉの化合物の収率（ＨＰＬＣ分析）は、７０％であった。

【0139】

この反応は、５，９，９−トリクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として使用して同様に行われ得る。