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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6155026
(24)【登録日】2017年6月9日
(45)【発行日】2017年6月28日
(54)【発明の名称】プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20170619BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20170619BHJP
A61P 9/08 20060101ALI20170619BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20170619BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20170619BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20170619BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20170619BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20170619BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20170619BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20170619BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20170619BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20170619BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20170619BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170619BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04CSP
A61K31/5025
A61P9/08
A61P9/10 101
A61P13/12
A61P17/06
A61P19/02
A61P19/08
A61P27/02
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/06
A61P43/00 105
A61P43/00 111
【請求項の数】4
【全頁数】44
(21)【出願番号】特願2012-529908(P2012-529908)
(86)(22)【出願日】2010年9月17日
(65)【公表番号】特表2013-505254(P2013-505254A)
(43)【公表日】2013年2月14日
(86)【国際出願番号】US2010049199
(87)【国際公開番号】WO2011035077
(87)【国際公開日】20110324
【審査請求日】2013年9月11日
【審判番号】不服2016-4091(P2016-4091/J1)
【審判請求日】2016年3月17日
(31)【優先権主張番号】61/243,549
(32)【優先日】2009年9月18日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512067045
【氏名又は名称】ウー，チャングイ
(74)【代理人】
【識別番号】100091096
【弁理士】
【氏名又は名称】平木 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100118773
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 節
(74)【代理人】
【識別番号】100122389
【弁理士】
【氏名又は名称】新井 栄一
(74)【代理人】
【識別番号】100111741
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 夏夫
(74)【代理人】
【識別番号】100169971
【弁理士】
【氏名又は名称】菊田 尚子
(72)【発明者】
【氏名】ウー，チャングイ
【合議体】
【審判長】
井上 雅博
【審判官】
中田 とし子
【審判官】
木村 敏康
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００８−５３４６６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００９／０９２２７８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
C07D 495/04
A61K 31/5025
REGISTRY/STN
CAPLUS/STN
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
[式中、
Y=NHであり、
R1=以下の群から選択され:
(式中、
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-Hである）
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、ハロゲンで置換されたフェニルである]。
【化1】
Y=NHであり、
R1=以下の群から選択され:
【化2】
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-Hである）
R2は、H及びアルキルからなる群から選択され、
R3は、ハロゲンで置換されたフェニルである]。
【請求項2】
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
からなる群から選択される化合物。
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項3】
治療有効量の請求項1又は2の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項4】
癌を治療するための、請求項3の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チェックポイントキナーゼ1(CHK1)及びチェックポイントキナーゼ2(CHK2)、並びに受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼの活性を調節する方法及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、上記の酵素の阻害剤の調製及び使用に関する。
【背景技術】
【0002】
癌の病因は極めて複雑であり、理解が不十分に留まっている。分かっているのは、癌は環境的要因と、人体の内的要因の両方に密接に係わっていることである。癌の約4分の3が、外的、環境的な原因に帰することができる。癌は、人類に対する重大な脅威を提示し続け、世界中で毎年、少なくとも5百万人の人々が癌で死亡している。現在利用できる、手術、放射線療法、化学療法などの治療方法には、すべて限界がある。
【0003】
利用できる癌の治療方法及び予防方法の中では、化学剤が依然として最も有効である。
【0004】
癌化学療法剤の一つのカテゴリーは、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼの両方の阻害剤又はアンタゴニストである。具体的な標的としては、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、上皮成長因子受容体(EGFR)、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、SRC、JAK(Janusキナーゼ)及びTEKなどが挙げられる。
【0005】
チエノ-ピリダジン化合物のいくつかは、抗腫瘍活性を有することが分かっている。例えば、WO2005105808は、このような化合物をIKK阻害剤として開示している:【化1】
【0006】
また、WO2007124181は、チロシンキナーゼの一つの型であるp38プロテアーゼの阻害剤である化合物を開示している:【化2】
【0007】
さらに、WO03029241、WO03028731及びWO2005066163は、CHK1の阻害剤である類似の化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】WO2005/105808
【特許文献2】WO2007/124181
【特許文献3】WO03/029241
【特許文献4】WO03/028731
【特許文献5】WO2005/066163
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかしなお、チロシンキナーゼ、特にCHK1/CHK2の阻害剤である、より多くの抗癌化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、いくつかのプロテインキナーゼ、特に細胞チェックポイントキナーゼ(CHK1及びCHK2)、並びにVEGFR(血管内皮成長因子受容体)、EGFR(上皮成長因子受容体)、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、SRCキナーゼ、JAKキナーゼ及びTEKキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ;並びにMEK、JNK、c-MET、AKT、PIM、TIE及びPLKなどのセリン/スレオニンキナーゼの新規阻害剤を提供する。
【0011】
チェックポイントキナーゼ1は、進化的に高度に保存されたプロテインキナーゼであり、細胞周期の進行をS及びG2/Mチェックポイントで制御するように機能する。DNA損傷によってChk1は活性化し、細胞周期を停止させ、損傷したDNAを修復させる。DNA損傷が広範で修復不能な場合は、ゲノムの統合性及び安定性が維持されるように細胞は死ぬ。Chk1を欠く又は欠損した癌細胞は、細胞分裂速度の減少、細胞周期チェックポイントに対する反応の欠如、及びDNA損傷に対する感受性の増加などの細胞周期制御における多くの欠陥を示す。損傷修復におけるその機能のため、Chk1は、癌オントロジー、癌細胞死、及び癌の薬剤耐性において重要な役割を果たす。
【0012】
細胞周期制御のチェックポイントに関する研究によって、CHK1発現を阻害することにより癌細胞の薬剤耐性又は許容性を覆し、それによってDNA損傷療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、抗癌剤の活性及び有効性を劇的に高めることができることが明らかになった。ほとんどの癌は、G1/Sチェックポイントを特異的に排除するp53に変異があり、このことも特異的抗癌剤のスクリーニングの基礎となり得る。Chk1キナーゼはG2/Mチェックポイントも制御するので、Chk1キナーゼの阻害剤は、特異的抗癌剤としての、又は他の抗癌剤の活性を高めるための有力な候補となり得る。たとえChk1阻害剤自体が強力な抗癌活性を有さないとしても、併用した場合に他剤の抗癌活性を高めることができよう。
【0013】
本発明は、抗癌活性を有する新規なプロテインキナーゼ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を提供する。本発明の化合物は、CHK1及びCHK2などの癌に係わるプロテインキナーゼの阻害剤であり、且つ他の抗癌剤の活性を上昇させる又は高めることが可能である。本発明はまた、該化合物、該化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びにヒトなどの温血動物における細胞増加又は細胞増殖を阻害する医薬組成物の調製において該化合物を使用する方法を提供する。
【0014】
本発明の化合物又は該化合物を含む医薬組成物で治療し得る、細胞周期停止に関連する疾患又は細胞増殖に関連する疾患としては、癌(固形腫瘍及び白血病を含む)、線維症及び関連疾患、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、急性及び慢性腎疾患、粉瘤、粥状動脈硬化、動脈狭窄、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症、骨疾患、並びに網膜血管新生により引き起こされる眼疾患などがある。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明の新規化合物は、一般に、以下に記載される式Iを有する。【化3】
【0017】
[式中、Y=NH、O、又はSであり、
R1=以下の群から選択され:
【化4】
【0018】
(式中、X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、又は-N(R4)NR5R6であり、
ここで、R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、及びN等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
ここで、R14、R15=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
並びに
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される。具体的には、R3は、以下の群から選択される:
【化5】
【0019】
(式中、R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子;(C1-C8)アルキル;置換を有さない又は有する(C3-C8)シクロアルキル、ここで、置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、及び置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR21は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい)]。
【0020】
上記の化合物は、以下の一般スキームに例示するとおりに調製し得る:【化6】
【0021】
好ましい実施形態では、本発明の新規化合物は、一般に、式IIを有する。【化7】
【0022】
[式中、R1=以下の群から選択され:
【化8】
【0023】
(式中、X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、-N(R4)NR5R6であり、
R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)であり、
R9、R10、R11、R12、R13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族から選択される)、又はヘテロ芳香族(非置換及び置換ヘテロ芳香族から選択される)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から選択され、ここで、R14及びR15は、H、(C1-C6)アルキル;O、S、及びN等のヘテロ原子での置換を有さない若しくは有する(C3-C8)シクロアルキル;又は置換若しくは非置換芳香環であり、
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;好ましくは、R3は、以下の群から選択される:
【化9】
【0024】
(式中、R16、R17、及びR18は、以下の群から選択される:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子; (C1-C8)アルキル;置換を有さない及び有する(C3-C8)シクロアルキル:置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);-N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、及び置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR18は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合した環の部分であってよい)]。
【0025】
上記の化合物は、以下の一般スキームに例示するとおりに調製し得る:【化10】
【0026】
上記のスキームによる新規化合物の合成は、当業者に公知の方法、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009-0275585(A1)号及びWO2005105808に開示のものを用いて実施し得る。
【0027】
本発明の新規化合物は、CHK1及びCHK2を含めたプロテインキナーゼの阻害剤であり、DNA損傷修復機構のG2/Mチェックポイントでの細胞周期停止を妨げることが可能である。したがって、これらの化合物は抗増殖(例えば、抗癌)活性を有し、且つ、他の抗癌剤と併用してそれらの抗癌作用を高めることができる。該化合物は、したがって、ヒト及び動物の治療のための癌の治療剤として有用である。本発明はさらに、該新規化合物を作製する方法、該化合物を含む医薬組成物、医薬組成物の製造のための該化合物又はその塩又はプロドラッグの使用、並びに該医薬組成物を使用した治療の方法を包含する。
【0028】
別の実施形態では、本発明は、上述の化合物及び薬学的に許容される補助剤又は添加剤を含む医薬組成物、並びに該医薬組成物の有効量を必要とする患者に投与することによる、癌の治療方法を提供する。本発明の化合物の「有効量」又は「治療有効量」の投与とは、所望の結果を達成するのに有用であって、必要となる投与量及び期間に及ぶ量を意味する。本発明に従った化合物の治療有効量は、対象の病態、年齢、性別、及び体重等の要因により異なり得る。患者の投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調節してもよい。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよいし、或いは治療状況の危急性によって必要とされるのに比例して用量を減量してもよい。本発明の文脈において、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性の酸から調製される塩を指す。
【0029】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体又は固体薬剤形態として、及び、例えば注射液、滴剤、ジュース、シロップ、懸濁剤、スプレー、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、乳剤又はエアロゾルの形態で存在し、投与することができ、且つ、本発明の化合物、及び生薬形態(galenical form)による医薬補助物質、例えば担体物質、増量剤(filler)、溶媒、賦形剤、界面活性物質、染色料、保存料、崩壊剤、減摩剤(anti-friction agent)、滑沢剤、着香料及び/又は結合剤等を含む。このような補助物質は、例えば:水、エタノール、2-プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖蜜(molasses)、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然由来及び合成ガム、アカシアガム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン及び-プロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。使用される補助物質の選択とその量は、その薬剤が、経口(orally)、経口(perorally)、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸又は局所的に、例えば皮膚、粘膜及び眼の感染症に対して、投与されるものかどうかによる。錠剤、コーティング錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース及びシロップの形態の製剤が、特に、経口投与に適しており、溶液、懸濁剤、再溶解が容易な(easily reconstitutable)乾燥粉末及びスプレーが、非経口、局所及び吸入投与に適している。任意選択により皮膚への浸透を促進する剤を加えた、溶存態のデポー剤、又はパッチでの本発明による化合物が、経皮投与に適した製剤である。経口又は経皮的に使用することのできる製剤形態は、本発明による化合物を遅延又は制御的に放出し得る。
【0030】
本発明による薬剤及び医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.(1990年)、特にpart 8、section 76〜93に記載されるような、医薬製剤の従来技術で周知の剤、装置、方法及び工程を用いて調製される。
【0031】
したがって、錠剤等の固体製剤では、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来的な錠剤成分、及び医薬賦形剤、例えば水などと、薬剤の活性化合物を混合して、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を均質な分布で含む固体予備処方組成物(solid preformulation composition)を形成し得る。ここで言う均質な分布とは、活性化合物が予備処方組成物全体にわたって均一に分布しているので、錠剤、ピル又はカプセル等、同一作用の単位剤形にこれを容易に分割し得ることを意味するものと理解される。次いで、固体予備処方組成物は、単位剤形に分割される。本発明による薬剤の、或いは本発明による組成物の錠剤又はピルはまた、コーティングするか、或いは別の方式で調合し、遅延放出性の剤形を得ることができる。適切なコーティング組成物は、特に、ポリマー酸(polymeric acid)、並びにポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコール、及び/又は酢酸セルロース等の材料との混合物である。
【0032】
患者に投与される活性化合物の量は、患者の体重、年齢及び既往歴、並びに投与方式、疾患の徴候及び重篤度により異なる。本発明による化合物の例えば、0.1〜5,000mg/体重kg、特に1〜500mg/体重kg、好ましくは2〜250mg/体重kgの用量範囲が通常、投与される。
【0033】
本発明の医薬組成物は、経腸的(経口、又は直腸投与による等)、外用的、又は非経口的に、例えば注射により投与してもよい。適切な製剤としては、錠剤(通常の錠剤、バッカル錠、舌下錠、口腔パッチ、チュアブル錠、発泡錠、膣錠、膣発泡錠、持続放出錠、制御放出錠、腸溶錠、バッカル急速放出錠(buccal rapid-release tablet)など)、カプセル(ハードカプセル、ソフトカプセル、持続放出カプセル、制御放出カプセル、腸溶カプセルなど)、ピル(滴下ピル(dripping pill)、糖衣ピル(sugar coated pill)、ペレット)、経口液剤(経口溶液、経口懸濁剤、経口乳剤など)、顆粒(懸濁顆粒(suspension granule)、可溶性顆粒(soluble granule)、発泡性顆粒、胃耐性顆粒(gastro-resistant granule)、持続放出顆粒、制御放出顆粒など)、注射液(注射溶液、注射用乳剤、注射用懸濁剤)、点滴静注剤、粉末注射剤、注射用濃縮液、インプラント等、及び坐剤、エアロゾル、エアロゾル粉末、スプレー、ゲル、ペリクル(pellicle)、パッチ等の他の薬剤形態が挙げられる。
【0034】
本発明の化合物は、該化合物の持続放出を可能にする生分解性ポリマー中に配合してもよく、該ポリマーは薬剤の送達が望まれる場所、例えば腫瘍の存在箇所の付近に埋め込まれ、或いは該化合物を緩徐に放出するように埋め込まれる。生分解性ポリマー及びその使用については、例えばBremら、J.Neurosurg.74巻:441〜446頁(1991年)に詳細に記載されている。また、浸透圧ミニポンプを用いて送達を制御してもよい。
【0035】
このような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50(集団の50%にとって致死的である用量)及びED50(集団の50%において治療的に有効である用量)を測定する手順により評価することができる。毒性と治療効果の間の用量比が治療係数であり、比率LD50/ED50として表すことができる。治療係数が大きいものを示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得たデータを、ヒトでの使用に向けた様々な投与量の処方に用いることができる。このような化合物の投与量は、ED50を含み、ほとんど又は全く毒性のない循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、採用した剤形及び利用した投与経路によって、この範囲内において異なり得る。
【0036】
本発明の医薬組成物は、癌及び関連する疾患を治療するのに適しており、単独で、又は他の抗癌薬との併用で使用してもよい。当該技術分野で通常の知識を有する者は、治療する疾患種、製剤及び患者の状態により、治療に適切な投与量を決定できるであろう。
【0037】
本発明の化合物を用いて、異常な細胞増殖、特に、肺癌、肝癌、白血病、骨癌、膵癌、皮膚癌、黒色腫、子宮癌(metrocarcinoma)、卵巣腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌(salpinx carcinoma)、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌癌(incretion carcinoma)、軟部肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ球腫、膀胱癌、腎管癌(nephridium cancer)、脊柱腫瘍、脳の神経膠腫、及び下垂体腺腫などの腫瘍又は癌に見られる異常な細胞増殖を予防又は治療することが可能である。
【0038】
本発明の医薬組成物はまた、自己免疫疾患、炎症、神経系疾患、及び心血管疾患の予防又は治療に使用してもよい。特に、本発明の医薬組成物は、細胞周期に関連する疾患又は細胞増殖に関連する疾患を治療するのに使用してもよい。
【実施例】
【0039】
（実施例１）化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの化合物の合成
以下のスキーム3に従って、化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを合成した:
【化11】
【0040】
ステップ1LDA(20mmol)を、チオフェン(5.34g、20mmol)とシュウ酸ジエチルのTHF(100mL)溶液に、-78℃で滴下した。添加後、得られた混合物を0℃まで温まらせ、0℃で30分間撹拌した。HCl(1N)を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムで生成し、生成物を黄色がかった固体(7.07g)として得た。HPLC-MS tR=2.39分(UV254nm);式C17H15FO5Sの質量計算値350.0、実測値LCMS m/z 351.0(M+H)。
【0041】
ステップ2ステップ1によるケトン(7.07g、19.2mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、ヒドラジン(1mL)を加えた。混合物を60℃になるまで加熱し、10分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷まし、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量の冷エタノールで洗浄した。固体を大気下で乾燥させ、生成物(6.17g)を白色の固体として得た。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C15H11FN2O3Sの質量計算値318.0、実測値LCMS m/z 319.0(M+H)。
【0042】
ステップ3ステップ2による複素環化合物(2.8g、8.8mmol)をP(O)Cl3(20mL)に加え、混合物を90℃になるまで加熱し、その温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで溶解した。固体を濾過して除き、有機物を濃縮し、カラム(シリカゲル)で精製し、生成物(2.31g)を黄色がかった固体として得た。HPLC-MS tR=2.40分(UV254nm);式C15H10ClFN2O2Sの質量計算値336.0、実測値LCMS m/z 337.0(M+H)。
【0043】
ステップ4このクロロ化合物(336mg、1.0mmol)をNMP(5mL)に溶解し、K2CO3(272mg、2.0mmol)及び(S)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、1.0mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濃縮した後、粗製物をカラムで精製し、生成物(357mg)を得た。HPLC-MS tR=2.09分(UV254nm);式C25H29FN4O4Sの質量計算値500.2、実測値LCMS m/z 501.1(M+H)。
【0044】
ステップ5この(S)-エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(50mg、0.1mmol)を、室温で封管中、アンモニア(4mL)と混合した。混合物を80℃になるまで加熱し、一晩撹拌した。次いで溶媒を濃縮によって除去した。この粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、さらなる精製をせずに直接、次のステップで使用した。HPLC-MS tR=1.75分(UV254nm);式C23H26FN5O3Sの質量計算値471.2、実測値LCMS m/z 472.2(M+H)。
【0045】
ステップ6ステップ5による粗生成物(S)-tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、室温で30分間、HCl(ジオキサン中4N、3mL)で処理した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCで精製して、最終化合物(S)-2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを得た。HPLC-MS tR=1.27分(UV254nm);式C18H18FN5OSの質量計算値371.1、実測値LCMS m/z 372.1(M+H)。
【0046】
（実施例２）化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成
【化12】
【0047】
エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレートを、実施例1のステップ3において作製した。
【0048】
ステップ1tert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.5mmol)を、乾燥NMP(5mL)に溶解し、NaH(20mg、油中60%、0.5mmol)を慎重に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(130mg、0.5mmol)を加えた。混合物を80℃になるまで加熱し、30分間撹拌した。室温まで冷ました後、EtOAcを加えて反応を希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム(シリカゲル)で精製し、生成物エチル 4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(151mg)を得た。HPLC-MS tR=2.17分(UV254nm);式C25H28FN3O5Sの質量計算値501.2、実測値LCMS m/z 502.2(M+H)。
【0049】
ステップ2化合物tert-ブチル 3-(7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.88分(UV254nm);式C23H25FN4O4Sの質量計算値472.2、実測値LCMS m/z 473.1(M+H)。
【0050】
ステップ3化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルオキシ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.33分(UV254nm);式C18H17FN4O2Sの質量計算値372.1、実測値LCMS m/z 373.1(M+H)。
【0051】
（実施例３）化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成を調製した
実施例2に記載したのと同じ手順に従って、以下の化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルチオ)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを調製した。HPLC-MS tR=1.35分(UV254nm);式C18H17FN4OS2の質量計算値388.1、実測値LCMS m/z 389.0(M+H)。
【化13】
【0052】
実施例4 化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドの合成【化14】
【0053】
ステップ1Ar下で、化合物tert-ブチル 3-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、3.0mmol)を、乾燥THF(15mmol)に溶解し、9-BBN(3.0mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を、クロロ化合物エチル 4-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(260mg、1.0mmol)の混合物に加え、Ar下、ジオキサン(1mlの水とともに10mL)中で、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、K3PO4(636mg、3.0mmol)と混合した。得られた混合物を90℃で加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濃縮した後、粗製物をカラム(シリカゲル、0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物エチル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキシレート(266mg)を得た。HPLC-MS tR=2.38分(UV254nm);式C26H30FN3O4Sの質量計算値499.2、実測値LCMS m/z 500.3(M+H)。
【0054】
ステップ2化合物tert-ブチル 3-((7-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例1のステップ5に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.95分(UV254nm);式C24H27FN4O3Sの質量計算値470.2、実測値LCMS m/z 471.2(M+H)。
【0055】
ステップ3化合物2-(3-フルオロフェニル)-4-(ピペリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボキサミドを、実施例1のステップ6に記載したのと同じ条件で調製した。HPLC-MS tR=1.39分(UV254nm);式C19H19FN4OSの質量計算値370.1、実測値LCMS m/z 371.1(M+H)。
【0056】
（実施例４）同様に、上記のスキーム3に従って、以下の化合物を合成する。
【化15】
【0057】
（実施例５）式IIの化合物の合成:
本発明の化合物を以下のとおり合成する:塩基の存在下で、式Aの化合物をシュウ酸ジアルキルで処理し、式Bの化合物を得る:
【化16】
【0058】
化合物Bをヒドラジンで処理し、式Cの化合物を形成する:【化17】
【0059】
これをリン酸トリクロリド(phosphoric trichloride)(POCl3)で処理し、式Dの化合物を得る:【化18】
【0060】
次いで、化合物DをアミンNH2R1と反応させ、式Eの化合物を形成する、【化19】
【0061】
次いで、これを別のアミンであるNH2R2と反応させ、続いてR1の保護基を除去し、塩基で処理して、式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩を得る。
【0062】
上記の合成スキームで、R、R1、R2及びR3は以前に定義されたとおりである。好ましくは、RはC1-4アルキルであり;R1は、N、S、若しくはOを含有する、飽和若しくは不飽和の5員若しくは6員環、又はその立体異性体であり、R2は独立に、H、又はC1-4アルキルであり;及びR1は、単一又は二重にハロゲン置換されたベンジルであり、置換はどの位置で起きてもよい。
【0063】
上記の方法に従って、以下に挙げる化合物を合成する:1. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
3. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
4. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
5. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
6. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
7. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
8. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
9. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
10. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
11. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
12. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
13. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
14. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
15. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
16. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
17. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
18. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
19. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
20. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
21. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
22. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
23. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
24. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
25. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
26. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
27. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
28. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
29. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
30. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
31. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
32. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
33. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
34. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
35. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
36. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
37. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
38. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
39. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
40. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
41. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
42. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
43. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
44. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
45. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
46. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
47. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
48. 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
49. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
50. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
51. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
52. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
53. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
54. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
55. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
56. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
57. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
58. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
59. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
60. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
61. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
62. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
63. 2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
64. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
65. 2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
66. 2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
67. 2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
68. 2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
69. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
70. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
71. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
72. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
73. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
74. 2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
75. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
76. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
77. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
78. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
79. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
80. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
81. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
82. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
83. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
84. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
85. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
86. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
87. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
88. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
89. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
90. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
91. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
92. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
93. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
94. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
95. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
96. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
97. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
98. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
99. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
100. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
101. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
102. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
103. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
104. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
105. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
106. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
107. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
108. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
109. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
110. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
111. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
112. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
113. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
114. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
115. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
116. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
117. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
118. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
119. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
120. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
121. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
122. 2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
123. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
124. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
125. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
126. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
127. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
128. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
129. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
130. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
131. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
132. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
133. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
134. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
135. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
136. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
137. 2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
138. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
139. 2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
140. 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
141. 2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
142. 2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
143. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
144. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
145. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
146. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
147. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
148. 2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド。
【0064】
（実施例６）製剤形態
様々な経路による送達用の医薬製剤を以下に示すとおり処方する。以下で使用される「有効成分」又は「活性化合物」とは、式Iの化合物のうちの一つ又は複数を意味する。
【0065】
1.非経口注射剤。処方:有効成分、50g;塩化ナトリウム、2250g;注射用水を加え250,000mlとし、1,000ボトルを作製する。
【0066】
調製:有効成分を注射用水の一部に溶解する;次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加え、等張液にする。液体のpHは4.0〜5.0に調節する。活性炭素(250g)を30分間にわたって加え、次いでフィルタロッド(filter rod)を用いて除去する。次いで、チタンロッド(Titanium Rod)で溶液が透明になるまで濾過した後、混合物を250mlずつボトルに詰め、次いでそれを115℃のウォーターバス中で30分間殺菌する。
【0067】
2.ペレット。処方:有効成分、50g;デンプン、160g;ヒドロキシプロピルセルロース、39g;ポリビドンK30、適量;デンプングリコール酸ナトリウム、10.4g;ステアリン酸マグネシウム、1.3g;1000錠作製分。
【0068】
調製:有効成分、デンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機のホッパーに投入し、38〜60℃に温める。ポリビドンK30水溶液を噴霧して混合物を顆粒化する。次いで、混合物を55〜60℃で10分間乾燥させ、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、製錠する。
【0069】
3.カプセル。処方:有効成分、50g;ラクトース、194.4g;デンプングリコール酸ナトリウム、7.8g;二酸化ケイ素、5.2g;ステアリン酸マグネシウム、2.6g。
【0070】
調製:有効成分、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム及び二酸化ケイ素を、混合機中で1時間混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを加えさらに10分間混合した後、ゼラチンプラスチックシェル(gelatin plastic shell)に充填する。
【0071】
（実施例７）毒性、in vitro及びin vivo有効性試験
上記の化合物のうちのいくつかについて、SRB法及びMTT法を用いて、その抗癌又は抗腫瘍活性についてin vitro又はin vivoで試験し、並びに細胞毒性試験を行った。ヒト癌HT-29及びマウス肺癌細胞3LLに対するin vitroでの抗癌作用を表1に要約し、ヌードマウスの移植ヒト結腸癌HT-99の治療に関する作用を表2に要約した。
【表1】
【表2】
【0072】
上記のデータは、本発明の化合物が抗腫瘍作用を有し、且つGCT、CPT-11、ADR等の他の化合物の抗腫瘍作用を高めることが可能であることを示している。
【0073】
（実施例５）XC608のin vitroでの抗癌作用
材料及び方法
細胞株:ヒト低分化胃癌BGC-823、ヒト肝臓癌QGY-7701マウス肺癌3LL。
【0074】
10%ウシ胎児血清、L-グルタミン及び抗生物質を補充したDMEM細胞培地(GIBCO BRL)0.25%トリプシン溶液(Invitrogen)
MTT溶液:リン酸緩衝液を用いて5mg/mlに作製。
【0075】
溶解液:SDS10g、イソブタノール5ml、及び濃硫酸0.12mlを100mlの再蒸留水に加える。
【0076】
試験化合物及び調製方法 本試験で使用する化合物はXC608であり、白っぽい粉末で以下の式を有する:【化20】
【0077】
対照:XC302、治験実施中の別の抗癌化合物である。
【0078】
実験詳細:MTT法を用いてXC608の細胞毒性を評価する。具体的には:(1)細胞培養:(i)凍結細胞を液体窒素から取り除き、37℃のウォーターバス中で急速に解凍する;無菌状態下で、10ml遠心管中で6mlのDMEM培地に加え、1000rpmで5分間遠心分離し、上清を除去する。沈殿物に5〜6mlのDMEM培地を加え、再懸濁させ、37℃で一晩培養する。(ii)細胞を遠心分離し、PBSで2回洗浄し、3〜4滴のトリプシン溶液で37℃で約3分間処理し、顕微鏡下で観察して培養試験管の壁からすべての細胞が離れたことを確認し、さらなるDMEM培地中で再懸濁させる。細胞をさらなる培養容器中に分離し、上記の工程を繰り返して、壁に付着した細胞が過度に密にならず、懸濁した細胞が対数増殖(log-growth)状態にとどまるのを確実にする。(2)試験化合物の調製:XC608及びXC302をPBSに溶解し、1000、100、10、1、0.1及び0.01μg/mlへと段階希釈する。(3)調製した試験化合物溶液を96穴培養プレートの穴に10μl/穴で加え、濃度点(concentration point)当たり2穴とし、10μlのPBSを対照とする。(4)10%新生仔ウシ血清を含有するDMEM培地中、対数増殖期細胞(log phase cell)の懸濁液を、2×105/mlの細胞濃度で調製する。(5)試験化合物又は対照を含む穴の各々に90μlの細胞懸濁液を加える。(6)37℃、5%CO2下で、48時間細胞を培養する。(7)20μlの5mg/ml MTT溶液を加え、3〜4時間培養を継続する。(8)20μlの溶解液を加え、一晩培養する。これによって、ホルマザン結晶の完全な溶解を確実にする。(9)OD570を測定する。(10)次式により相対的細胞生存率を算出する:相対的細胞生存率=(治療群OD-背景OD)/(PBS対照群OD-背景OD)×100%。
【0079】
結果:結果を以下の表3に示す:【表3】
【0080】
（実施例６）XC608は、ゲムシタビンと併用で、より効果的にヌードマウス中のヒト卵巣癌を阻害する
目的:ヌードマウスヒト卵巣癌モデル(BALB/c-nu)を使用して、癌治療におけるXC608、XC608-Cl、AZD7762のゲムシタビンと併用した場合の作用を試験すること。
【0081】
実験詳細1.試験化合物及び調製方法 本試験で使用する化合物は上記で示したXC608であり、XC608-ClはXC608の塩化物塩、090208-1であって、これも白っぽい粉末である。AZD7762は黄色の粉末である。
【0082】
上記すべてを5%ブドウ糖注射液に溶解し、適切な濃度に希釈する。対照:ゲムシタビンをJiangsu Haosen Pharmaceuticals Co., Ltd.から入手し、これも生理食塩水に適切な濃度に溶解する。
【0083】
動物及び癌細胞株:試験動物:30匹のヌードマウスBALB/c-nu、雌、体重18-20g、B&K Universal Group Limited, Shanghai, China提供。癌細胞株:ヒト卵巣細胞株は、商業的供給源によるものであり、Shanghai Pharmaceutical Industry Research Instituteにより管理されたヌードマウスに移植する。
【0084】
試験方法:卵巣癌を保有するヌードマウスからの腫瘍を単離し、1mm3の小片にカットし、次いでこれを試験ヌードマウス皮下に移植する。10日後、腫瘍は約0.1cm3の大きさに成長する。試験マウスを、動物6匹による五つの群に、無作為に分ける。
【0085】
治療群:ゲムシタビン25mg/kg+XC608-F 50mg/kg、ゲムシタビン25mg/kg+AZD7762 10mg/kg、及び対照。
【0086】
腫瘍移植の11日後から始め、動物に試験化合物をi.v.で投与する。動物の体重を2日ごとに測り、腫瘍体積を測定する。試験化合物投与開始から24日後、動物を殺し、腫瘍を単離して重さを測る。
【0087】
腫瘍体積(TV)を測定し、算出する。
【0088】
相対的腫瘍体積(RTV)はVt/V0で、Vtは測定時の腫瘍体積、V0は薬物投与を開始した際の腫瘍体積である。
【0089】
化合物の抗腫瘍活性は、RTV増加率であるT/C(%)によって評価され、これは次のとおり算出する:T/C=治療RTC/対照群RTC×100%。
【0090】
TC(%)が60を超える場合、治療には効果がないと考えられる。TCが60未満であり、その差が統計的に有意な場合のみ、治療が有効であると考えられるだろう。
【0091】
もう一つの評価は、腫瘍阻止率であり、これはIR(%)=(対照群腫瘍重量-治療群腫瘍重量)/対照群腫瘍重量×100%である。
【0092】
結果:結果を以下の二つの表に要約する:【表4】
【表5】
【0093】
上記結果のグラフ描写を図1に示す。
【0094】
（実施例７）XC608の抗癌作用及びその機構
I.概要
以下の実験により、XC608の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果を検討した。
【0095】
XC608の作用機構XC608は、Chk1及びChk2の活性を明確に阻害するが、c-met、HER2、又はEGFRに対する明白な作用は有しておらず;トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc2リン酸化を除去し、DNA損傷の細胞を継続して細胞周期に参入させ;DNA損傷を引き起こす薬物に対する細胞の反応を明確に高める。これらの結果はともに、XC608がChk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを実証している。
【0096】
2.細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC608の作用いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を、細胞培養を用いて評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
【0097】
3.細胞傷害性抗癌薬の感作に対するXC608の作用を示す動物試験ヒト結腸癌HT-29及びSW-620並びに乳癌MDA-MB-231を移植したヌードマウスを、XC608を単独並びにADR及び5-fuとの併用で用いて試験する。結果は、XC608が、ADR及び5-fuのHT-29及びSW-620に対する治療効果に対する顕著な感作作用を有することを示している。
【0098】
4.結論XC608は、Chk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。このようなXC608の感作作用は、細胞傷害性抗癌薬の種類並びに癌細胞株の種類と強く相関している。
【0099】
II.XC608の作用機構1.概要 XC608のプロテインキナーゼChk1、Chk2及びc-metの活性に対する作用、並びに薬物により誘導されたDNA損傷後の細胞の細胞周期への参入及びDNA損傷に対する細胞の反応を試験する。XC608はChk-1及びChk-2の活性を強力に阻害し、トポイソメラーゼIにより誘導されるcdc-2リン酸化を減少させ、細胞を継続して細胞周期に参入させる。同時に、XC608はDNA損傷に対する細胞の感受性を明確に増大させた。これらの結果は、XC608がDNA損傷修復を阻害することを示している。
【0100】
2.材料及び方法XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。これらはDMSOによく溶け、10mMのストック溶液とした。
【0101】
K-LISA(商標) Chk-1/Chk2 Activity Kitは、Calibiochem提供である(Cat.No.CBA020)。Chk1及びChk2はUpstate Biotechnology, Inc.、またC-Met、HER2、EGFRはSigmaによる。Chkペプチド(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)(SEQ ID NO:1)は、Cell Signaling, Inc.(Beverly, MA, USA)により、-70℃で保存される。
【0102】
細胞株HT29をATCCから購入し、10%ウシ血清、L-グルタミン、ペニシリン(100IU/ml)及びストレプトマイシン(100μg/ml)を含有するMycoy's 5A培地(GIBCO, Grand Island, NY, USA)において、37℃、5% CO2で培養した。
【0103】
キナーゼ活性測定:酵素、試料、Chkペプチド、5μmのATP、及び反応用緩衝液を、ビオチン化反応プレートの穴に加える。反応を停止用緩衝液で終了させた後、内容物を廃棄し、代わりにリン酸化の検出のためにセリンキナーゼ抗体を100μl/穴で入れ、HRP標識ヤギ抗ウサギIgGを加え、室温で1時間インキュベートする。TMB反応を行って、適切な対照とともに基質のリン酸化を測定する。VERSAmax(Sunnyvale, CA, USA)を用いてOD450を測定する。阻害率は、次のとおり算出する:阻害率(I)=(反応穴のOD値-酵素を含まない対照のOD値)/(陰性対照のOD値-酵素を含まない対照のOD値)×100%。
【0104】
4.結果4.1 XC608のプロテインキナーゼに対する作用
これらの結果を表5に示すが、この表はXC608がプロテインキナーゼに対する強力な阻害作用を有することを示している。
【表6】
【0105】
III.細胞傷害性抗癌薬に対する癌細胞の感作に対するXC608の作用1.概要
いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対するXC608及びAZD7762の作用を評価する。シスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬を試験する。結果は、XC608がゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達することを示している。
【0106】
2.目的いくつかの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する細胞の感作におけるXC608の作用を評価し、公知の増感剤AZD7762と比較する。
【0107】
3.材料及び方法3.1 試験化合物:XC608及びAZD-7762は白っぽい粉末であり、ロット番号はそれぞれ090309-2及び081107である。
【0108】
3.2 細胞株:HT-29細胞株(ATCCより)。
【0109】
3.3 機器/装置:McCoy's 5a、Gibco BRLより;ウシ胎児血清、JRHより;McCoy's 5a、Gibco BRLより;ウシ胎児血清、JRH Biosciences, Australiaより、SPECTRA MAX 190マイクロプレート分光光度計、Molecular Deviceより;SRB、Sigmaより。
【0110】
4.試験プロトコル:化合物の癌細胞増加に対する作用を、スルホローダミンB(SRB)を用いて評価する。具体的には、対数増殖期細胞を96穴培養プレートの穴に播種し、壁面付着法(wall-adhesion procedure)を用いて37℃、5% CO2下で増殖させる。九つの異なる濃度の試験化合物を加え、各濃度につき二連とし、適切な生理食塩水であり細胞のない対照を用いた。細胞をさらに72時間培養し、TCAで固定し、SRBを染色のために加え、洗浄し、自然乾燥させる。Tris溶液を加えた後、OD値をSpectra Max 190を用いて510nmで測定した。阻害率を以下の式により算出する:阻害率=(OD対照-OD薬物)/OD対照×100%。
【0111】
上記の率に基づいてIC50を算出する。
【0112】
5.結果 XCCS650(S)及びAZD7762の感作作用を表6に示す。先の結果と一致して、XC608はゲムシタビン、DDP、5-fu及びペメトレキセドに対する強力な感作作用を有しており、ゲムシタビンに対する作用が最も高く、20倍超に達している。【表7】
【0113】
結論:細胞傷害性抗癌薬DDP、5-Fu、オキサリプラチン、及びゲムシタビンに対する癌細胞の感作において、XC608は有効である。
【0114】
（実施例８）XC620の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Oである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC620の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC620もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
【0115】
細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC620の作用は、XC608と同程度である。XC620はまた、試験されるシスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する腫瘍細胞株の感作において、有効というほどではないが、同様の効果を有している。
【0116】
したがって、XC620もまたChk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。
【0117】
（実施例９）XC655の抗癌作用及びその機構
式IにおいてY=Sである以外はXC608と同一である化合物を合成し、これをXC620とする。上述のプロトコルに従って、XC655の作用機構及び細胞傷害性抗腫瘍薬に対する感作作用、並びに移植ヒト結腸癌及び乳癌を有するヌードマウスに対する、5-フルオロウラシル(5-Fu)及びアドリアマイシン(ADR)と併用した場合のその治療効果も試験する。結果は、XC655もまたChk1及びChk2の活性を明確に阻害し、Chk1特異的阻害剤であり、DNA修復過程を阻害することによって他の抗癌薬を感作していることを示している。
【0118】
細胞傷害性抗癌薬の細胞レベルでの感作に対するXC655の作用は、XC608と同程度である。XC655はまた、試験されるシスプラチン(DDP)、パクリタキセル、ペメトレキセド、5-フルオロウラシル(5-fu)、ビノレルビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビンなどの細胞傷害性抗腫瘍薬に対する腫瘍細胞株の感作において、有効というほどではないが、同様の効果を有している。
【0119】
故に、XC650もまたChk1特異的阻害剤であり;DNA損傷修復を阻害することにより癌細胞を感作させて、他の細胞傷害性抗癌薬の効果を高める。
【0120】
上述の説明及び実施例は、単に本発明の例示のために記載したものであり、限定的であることを意図するものではない。本発明の趣旨及び本質を取り入れた、開示の実施形態の修正形態が当業者には想起されることであろうため、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に該当するすべての変形形態を包含するものと広範に解釈するべきである。上記で引用した及び/又は下記に挙げる参照文献は、すべて参照により本明細書に明確に組み込まれる。本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。［実施形態１］
式Iの化合物:
【化21】
Y=NH、O、又はSであり、
R1=以下の群から選択され:
【化22】
X=CH2、NH、S、又はOであり、
R8=-H、-NH2、-OH、-N(R4,R5)、-C(R4R5)1-7NR6R7、-C(R4R5)1-7OR6、又は-N(R4)NR5R6であり、
ここで、R4、R5、R6、R7=H、(C1-C6)アルキル、O、S、及びN等の核ヘテロ原子(nuclear heteroatom)を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13=H、(C1-C6)アルキル、O、S、若しくはN等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル;アリール(非置換及び置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)である)、
R2は、H、OH、NH2、OR14、NR14R15、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、
ここで、R14、R15=H、(C1-C6)アルキル、O、S、N等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない(C3-C8)シクロアルキル、アリール(非置換若しくは置換芳香族)、又はヘテロ芳香族(非置換若しくは置換ヘテロ芳香族)であり、
並びに
R3は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、具体的には、R3は、以下の群から選択される:
【化23】
R16、R17、及びR18は、以下の群から選択され:H;F、Cl、Br、I等のヘテロ原子;(C1-C8)アルキル;置換を有さない又は有する(C3-C8)シクロアルキル、ここで、置換は(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;-OR19;-SR19;-NR19R20;-S(O)R19;-S(O)2R19;-S(O)2NR19R20;-C(O)NR19R20;-N(R19)C(O)R20;-N(R19)S(O)2R20;-N(R19)C(O)N(R20R21);N(R19)C(O)OR20;置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリール、置換を有する又は有さないアリールアルキル、置換を有する又は有さないヘテロシクリル、置換を有する又は有さないヘテロシクリルアルキル;置換を有する又は有さないアルケニル、及び置換を有する又は有さないアルキニル、
ここで、R19、R20、及びR21は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、置換を有する又は有さないアリール、置換を有する又は有さないアルキルアリール、置換を有する又は有さないヘテロアリールから選択され、
或いは、R16、R17、及びR21は、N、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい)]。
［実施形態２］
Y=Nである、実施形態1の化合物。
［実施形態３］
Y=Sである、実施形態1の化合物。
［実施形態４］
Y=Oである、実施形態1の化合物。
［実施形態５］
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(4-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピペリジンアミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピペリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロチエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-テトラヒドロフラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-α-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(4-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピリジン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チアピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-フルオロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-ブロモフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(2-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(S-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(R-3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-ピロール-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-チエノ-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N-メチル-カルボン酸アミド、及び
2-(3-クロロフェニル)-4-(3-フラン-アミノ)-チエノ[2,3-d]ピリダジン-7-N,N-ジメチル-カルボン酸アミド
からなる群から選択される、実施形態1の化合物。
［実施形態６］
治療有効量の実施形態1〜5のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
［実施形態７］
治療有効量の実施形態5の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【図1】