特許 6155266 ゾニサミドを含有する経皮吸収型製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6155266

(24)【登録日】2017年6月9日

(45)【発行日】2017年6月28日

(54)【発明の名称】ゾニサミドを含有する経皮吸収型製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/423 20060101AFI20170619BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20170619BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170619BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170619BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/423

   A61K47/14

   A61K9/70 401

   A61K9/06

   A61K9/107

   A61K9/08

   A61P25/00

   A61P25/08

   A61P25/28

   A61P25/18

   A61P25/16

【請求項の数】22

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2014-528202(P2014-528202)

(86)(22)【出願日】2013年7月31日

(86)【国際出願番号】JP2013070791

(87)【国際公開番号】WO2014021393

(87)【国際公開日】20140206

【審査請求日】2016年4月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-171433(P2012-171433)

(32)【優先日】2012年8月1日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】大日本住友製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】山本 和充

(72)【発明者】

【氏名】田中 雅康

(72)【発明者】

【氏名】前田 弘雄

【審査官】 安藤 公祐

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１１−１８９５４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１３９４２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０１３６１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／０３３４６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 福島裕ら，新抗てんかん薬AD-810(Zonisamide)による難治てんかんの治験，臨床医薬，１９８６年，2(8)，1179-87

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４２３

Ａ６１Ｋ ９／０６

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ９／１０７

Ａ６１Ｋ ９／７０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／０８

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｐ ２５／１８

Ａ６１Ｐ ２５／２８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、および
（ｉｉ）式（１）：

【化1】

［式中、Ｒ^１は、ｎ−ドデシル基（ｎ−ラウリル基）、イソドデシル基（イソラウリル基）、ｓｅｃ−ドデシル基（ｓｅｃ−ラウリル基）、ｔｅｒｔ−ドデシル基（ｔｅｒｔ−ラウリル基）、ネオドデシル基（ネオラウリル基）、ｎ−トリデシル基、イソトリデシル基、ｓｅｃ−トリデシル基、ｔｅｒｔ−トリデシル基、ネオトリデシル基、ｎ−テトラデシル基（ｎ−ミリスチル基）、イソテトラデシル基（イソミリスチル基）、ｓｅｃ−テトラデシル基（ｓｅｃ−ミリスチル基）、ｔｅｒｔ−テトラデシル基（ｔｅｒｔ−ミリスチル基）、ネオテトラデシル基（ネオミリスチル基）、ｎ−ペンタデシル基、イソペンタデシル基、ｓｅｃ−ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ペンタデシル基、ネオペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｓｅｃ−ヘキサデシル基（ｓｅｃ−セチル基）、ｔｅｒｔ−ヘキサデシル基（ｔｅｒｔ−セチル基）、ネオヘキサデシル基（ネオセチル基）、ｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｓｅｃ−ヘプタデシル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデシル基、ネオヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｓｅｃ−オクタデシル基（ｓｅｃ−ステアリル基）、ｔｅｒｔ−オクタデシル基（ｔｅｒｔ−ステアリル基）、ネオオクタデシル基（ネオステアリル基）、ｎ−ドデセニル基、イソドデセニル基、ｓｅｃ−ドデセニル基、ｔｅｒｔ−ドデセニル基、ネオドデセニル基、ｎ−トリデセニル基、イソトリデセニル基、ｓｅｃ−トリデセニル基、ｔｅｒｔ−トリデセニル基、ネオトリデセニル基、ｎ−テトラデセニル基、イソテトラデセニル基、ｓｅｃ−テトラデセニル基、ｔｅｒｔ−テトラデセニル基、ネオテトラデセニル基、ｎ−ペンタデセニル基、イソペンタデセニル基、ｓｅｃ−ペンタデセニル基、ｔｅｒｔ−ペンタデセニル基、ネオペンタデセニル基、ｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｓｅｃ−ヘキサデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘキサデセニル基、ネオヘキサデセニル基、ｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｓｅｃ−ヘプタデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデセニル基、ネオヘプタデセニル基、ｎ−オクタデセニル基、イソオクタデセニル基、ｓｅｃ−オクタデセニル基、ｔｅｒｔ−オクタデセニル基、ネオオクタデセニル基、９−オクタデセニル基、リノイル基（ｃｉｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタデカジエニル基）又はオレイル基を表し、
Ｒ^２は、式（２）：

【化2】

で表される基または式（３）

【化3】

（式中、ｍは、２〜１２の整数を表す。）
で表される基を表す。]
で表される少なくとも１種のエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤。

【請求項2】

式（１）で表されるエーテル型添加剤が、式（４）：

【化4】

［式中、Ｒ^１は、前記と同意義を表す。］
または式（５）：

【化5】

［式中、Ｒ^１は、前記と同意義を表し、ｎは、３〜１０の整数を表す。］
で表される、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項3】

式（４）で表されるエーテル型添加剤が、式（６）：

【化6】

［式中、Ｒ^３は、ｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｓｅｃ−ヘキサデシル基（ｓｅｃ−セチル基）、ｔｅｒｔ−ヘキサデシル基（ｔｅｒｔ−セチル基）、ネオヘキサデシル基（ネオセチル基）、ｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｓｅｃ−ヘプタデシル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデシル基、ネオヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｓｅｃ−オクタデシル基（ｓｅｃ−ステアリル基）、ｔｅｒｔ−オクタデシル基（ｔｅｒｔ−ステアリル基）、ネオオクタデシル基（ネオステアリル基）、ｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｓｅｃ−ヘキサデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘキサデセニル基、ネオヘキサデセニル基、ｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｓｅｃ−ヘプタデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデセニル基、ネオヘプタデセニル基、ｎ−オクタデセニル基、イソオクタデセニル基、ｓｅｃ−オクタデセニル基、ｔｅｒｔ−オクタデセニル基、ネオオクタデセニル基、９−オクタデセニル基、リノイル基（ｃｉｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタデカジエニル基）又はオレイル基を表す。］
で表される、請求項２に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項4】

式（５）で表されるエーテル型添加剤が、式（７）：

【化7】

［式中、Ｒ^１は、前記と同意義を表し、ｐは、３〜１０の整数を表す。］
で表される、請求項２または３に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項5】

Ｒ^１が、ｎ−ドデシル基（ｎ−ラウリル基）、イソドデシル基（イソラウリル基）、ｎ−トリデシル基、イソトリデシル基、ｎ−テトラデシル基（ｎ−ミリスチル基）、イソテトラデシル基（イソミリスチル基）、ｎ−ペンタデシル基、イソペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｎ−ドデセニル基、イソドデセニル基、ｎ−トリデセニル基、イソトリデセニル基、ｎ−テトラデセニル基、イソテトラデセニル基、ｎ−ペンタデセニル基、イソペンタデセニル基、ｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｎ−オクタデセニル基又はイソオクタデセニル基である、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項6】

Ｒ^３が、ｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｎ−オクタデセニル基又はイソオクタデセニル基である、請求項３に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項7】

２種以上のエーテル型添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項8】

エーテル型添加剤が、α-モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２−１４）エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項9】

エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２−１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα-モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２−１４）エーテルの混合物からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項10】

エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む、請求項８に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項11】

さらに、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項12】

さらに、ミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項13】

さらに、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントール及び大豆油からなる群より選択される少なくとも１種の性状改善添加剤を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項14】

剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、またはローション剤である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項15】

剤型が、貼付製剤である請求項１３または１４に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項16】

支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、さらに（ｉｉｉ）粘着剤を含有する、請求項１５に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項17】

粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン粘着剤からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１６に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項18】

粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む、請求項１７に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項19】

精神神経疾患を対象疾患とする請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項20】

精神神経疾患がてんかんである請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項21】

精神神経疾患が神経変性疾患である請求項１９に記載の経皮吸収型製剤。

【請求項22】

神経変性疾患がパーキンソン病である請求項２１に記載の経皮吸収型製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経皮吸収型製剤に関する。具体的には、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド（以下「ゾニサミド」と称することもある。）を活性成分として含有する経皮吸収型製剤に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ゾニサミドは、てんかん、神経変性疾患（パーキンソン病を含む）などの精神神経疾患に有効であることが知られており（特許文献１、２）、日本においては抗てんかん薬および抗パーキンソン病薬として市販されている。これらの治療薬は経口投与製剤であり、経皮吸収型製剤は市販されていない。

【0003】

経皮吸収型製剤は、経口投与製剤に比較して、一般的に、より持続的に血中薬物濃度を維持することができ、また、初回通過効果を回避するため、肝臓における代謝を低減することや薬物相互作用の低減ができる。また、経皮吸収型製剤による投与では、食事の影響を受けないことや、嚥下困難な患者への投与が可能であること、投薬の確認および中断が容易であることなど、優れた点が多い。

【0004】

特許文献３には、睡眠時無呼吸の治療または予防の目的としてゾニサミドの投与について開示されており、その投与経路として経皮または経口腔粘膜投与があり、そのための保護パッチが用いられることが開示されている。また、特許文献４には、ニューロパシー性疼痛の処置のためのゾニサミドの使用について開示され、その投与経路として、経口、非経口および直腸等が開示され、経皮吸収型製剤については、経皮パッチ送達系およびイオン泳動的方法があげられており、経皮送達の方法において、浸透増大物質の添加についても触れられている。しかし、両特許文献には、ゾニサミドを用いた具体的な構成の記載もなく、ゾニサミドを経皮吸収型製剤に適用することについては、何らの特別な開示もない。特許文献５には、種々の薬物に関する経皮吸収促進剤について報告されており、用いられる薬物の例として多くの薬物とともにゾニサミドがあげられている。しかしながら、ゾニサミドを含む製剤についての具体的な記載はない。

【0005】

一般に、経皮吸収型製剤において、薬物の皮膚透過性を促進する添加剤を含有させる場合があること、また、皮膚透過を促進し得る有用な添加剤が知られているものの、対象とする薬物毎に特異的であり、それぞれ異なるといわれている（非特許文献１）。前述のようにゾニサミドを経皮吸収型製剤に適用することを示唆する報告があるものの、これまでゾニサミドの皮膚透過を特異的に促進する具体的な手段は報告されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特公昭６１−５９２８８号公報

【特許文献2】特許第３３６４４８１号公報

【特許文献3】特表２００７−５２３０７９号公報

【特許文献4】特表２００３−５０９３４９号公報

【特許文献5】特開平１１−１８９５４６号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２００４） ５６： ６０３−６１８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の課題は、ゾニサミドの皮膚透過を向上した、経皮吸収型製剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、ゾニサミドの皮膚透過を促進する添加剤を鋭意検討した結果、特定の添加剤を含有させることによって、ゾニサミドの皮膚透過が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、
［１］（ｉ）ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、および
（ｉｉ）式（１）：

【0011】

【化1】

【0012】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ^２は、式（２）：

【0013】

【化2】

【0014】

で表される基または式（３）：

【0015】

【化3】

【0016】

（式中、ｍは、１〜２５の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表される少なくとも１種のエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［２］式（１）で表されるエーテル型添加剤が、式（４）：

【0017】

【化4】

【0018】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表す。］
または式（５）：

【0019】

【化5】

【0020】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、ｎは、２〜２５の整数を表す。］
で表される、［１］に記載の経皮吸収型製剤、
［３］式（４）で表されるエーテル型添加剤が、式（６）：

【0021】

【化6】

【0022】

［式中、Ｒ^３は、炭素数１６〜１８の炭化水素基を表す。］
で表される、［２］に記載の経皮吸収型製剤、
［４］式（５）で表されるエーテル型添加剤が、式（７）：

【0023】

【化7】

【0024】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、ｐは、２〜２０の整数を表す。］
で表される、［２］または［３］に記載の経皮吸収型製剤、
［５］２種以上のエーテル型添加剤を含むことを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［６］炭化水素基が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキル基および/またはアルケニル基の混合系である［１］〜［５］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［７］エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される、［１］〜［６］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［８］エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、およびポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物からなる群より選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［９］エーテル型添加剤が、ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む、［７］に記載の経皮吸収型製剤、
［１０］さらに、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む、［１］〜［９］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［１１］さらに、ミリスチン酸イソプロピルを含む、［１］〜［９］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［１２］さらに、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも１種の性状改善添加剤を含む、［１］〜［１１］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［１３］剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、またはローション剤である［１］〜［１１］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［１４］剤型が、貼付製剤である［１２］または［１３］に記載の経皮吸収型製剤、
［１５］支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、さらに（ｉｉｉ）粘着剤を含有する、［１４］に記載の経皮吸収型製剤、
［１６］粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコーン粘着剤からなる群より選択される少なくとも１種である［１５］に記載の経皮吸収型製剤、
［１７］粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む、［１６］に記載の経皮吸収型製剤、
［１８］ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種のエーテル型添加剤；並びにミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［１９］ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；並びにミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［２０］ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも１種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［２１］ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）；並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［２２］ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、並びにポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物からなる群より選択されるエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤、
［２３］精神神経疾患を対象疾患とする［１］〜［２２］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤、
［２４］精神神経疾患がてんかんである［２３］に記載の経皮吸収型製剤、
［２５］精神神経疾患が神経変性疾患である［２３］に記載の経皮吸収型製剤、
［２６］神経変性疾患がパーキンソン病である［２５］に記載の経皮吸収型製剤、
を提供する。

【発明の効果】

【0025】

本発明の経皮吸収型製剤は、高い皮膚透過性を示すものであり、これにより、てんかん、神経変性疾患（パーキンソン病を含む）などの精神神経疾患への経皮吸収型製剤の提供において、小さなサイズの製剤を提供することができ、また、製剤中のゾニサミド含量をさらに少なくすることができることから、医療における使用性、及び経済性の向上に貢献することができる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】ラットの背部除毛部位での実施例５３、実施例５４及び比較例４のテープ製剤貼付によるゾニサミドの血漿中濃度の経時変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

【0028】

（１）薬物
本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物は、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド（ゾニサミド）またはそのアルカリ金属塩である。ゾニサミドのアルカリ金属塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。ゾニサミドは、例えば特公昭６０−３３１１４号公報、特公昭６１−５９２８８号公報、または米国特許第４１７２８９６号明細書に記載の方法に従って製造することができる。

【0029】

ゾニサミドは、てんかん、神経変性疾患（パーキンソン病を含む）などに有効であることが知られており（特公昭６１−５９２８８号公報、特許第３３６４４８１号公報）、日本においてはてんかんおよびパーキンソン病の治療薬として市販されている。よって、本発明の経皮吸収型製剤を、てんかんおよびパーキンソン病の治療に用いることができる。また、てんかんおよびパーキンソン病以外でも、ゾニサミドが有効な疾患であれば、本発明の経皮吸収型製剤をその治療に用いることができる。

【0030】

本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物は、薬物が塩の形態をとる場合には遊離塩基に換算して、経皮吸収型製剤（貼付製剤の場合は粘着剤層）１００重量％中、通常、１〜５０重量％程度であり、好ましくは、１〜４０重量％程度、より好ましくは１〜３０重量％程度であり、また好ましくは、５〜５０重量％程度、より好ましくは５〜４０重量％程度、さらに好ましくは５〜３０重量％程度である。なお、ここで遊離塩基等に換算してとは、薬物が塩の形態をとっている場合、当該塩相当量は薬物の重量には含めないものとする意味である。

【0031】

（２）特定の添加剤
本発明における「エーテル型添加剤」とは、式（１）：

【0032】

【化8】

【0033】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ^２は、式（２）：

【0034】

【化9】

【0035】

で表される基または式（３）：

【0036】

【化10】

【0037】

（式中、ｍは、１〜２５の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表されるエーテルを表す。これらを１種または２種以上含んでいてもよい。

【0038】

本発明における「炭化水素基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルキル基、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルケニル基または炭素原子数が８〜２４のアルキル基および/またはアルケニル基の混合系を表す。「炭素原子数」とは、各基の炭素原子の数を意味する。

【0039】

直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルキル基としては、具体的には、炭素原子数が８のｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ネオオクチル基および２−エチルヘキシル基などの全ての異性体を含むオクチル基、炭素原子数が９のｎ−ノニル基、イソノニル基、ｓｅｃ−ノニル基、ｔｅｒｔ−ノニル基およびネオノニル基などの全ての異性体を含むノニル基、炭素原子数が１０のｎ−デシル基、イソデシル基、ｓｅｃ−デシル基、ｔｅｒｔ−デシル基およびネオデシル基などの全ての異性体を含むデシル基、炭素原子数が１１のｎ−ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓｅｃ−ウンデシル基、ｔｅｒｔ−ウンデシル基およびネオウンデシル基などの全ての異性体を含むウンデシル基、炭素原子数が１２のｎ−ドデシル基（ｎ−ラウリル基）、イソドデシル基（イソラウリル基）、ｓｅｃ−ドデシル基（ｓｅｃ−ラウリル基）、ｔｅｒｔ−ドデシル基（ｔｅｒｔ−ラウリル基）およびネオドデシル基（ネオラウリル基）などの全ての異性体を含むドデシル基（ラウリル基）、炭素原子数が１３のｎ−トリデシル基、イソトリデシル基、ｓｅｃ−トリデシル基、ｔｅｒｔ−トリデシル基およびネオトリデシル基などの全ての異性体を含むトリデシル基、炭素原子数が１４のｎ−テトラデシル基（ｎ−ミリスチル基）、イソテトラデシル基（イソミリスチル基）、ｓｅｃ−テトラデシル基（ｓｅｃ−ミリスチル基）、ｔｅｒｔ−テトラデシル基（ｔｅｒｔ−ミリスチル基）およびネオテトラデシル基（ネオミリスチル基）などの全ての異性体を含むテトラデシル基（ミリスチル基）、炭素原子数が１５のｎ−ペンタデシル基、イソペンタデシル基、ｓｅｃ−ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ペンタデシル基およびネオペンタデシル基などの全ての異性体を含むペンタデシル基、炭素原子数が１６のｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｓｅｃ−ヘキサデシル基（ｓｅｃ−セチル基）、ｔｅｒｔ−ヘキサデシル基（ｔｅｒｔ−セチル基）およびネオヘキサデシル基（ネオセチル基）などの全ての異性体を含むヘキサデシル基（セチル基）、炭素原子数が１７のｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｓｅｃ−ヘプタデシル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデシル基およびネオヘプタデシル基などの全ての異性体を含むヘプタデシル基、炭素原子数が１８のｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｓｅｃ−オクタデシル基（ｓｅｃ−ステアリル基）、ｔｅｒｔ−オクタデシル基（ｔｅｒｔ−ステアリル基）およびネオオクタデシル基（ネオステアリル基）などの全ての異性体を含むオクタデシル基（ステアリル基）、炭素原子数が１９のｎ−ノナデシル基、イソノナデシル基、ｓｅｃ−ノナデシル基、ｔｅｒｔ−ノナデシル基およびネオノナデシル基などの全ての異性体を含むノナデシル基、炭素原子数が２０のｎ−イコシル基、イソイコシル基、ｓｅｃ−イコシル基、ｔｅｒｔ−イコシル基およびネオイコシル基などの全ての異性体を含むイコシル基、炭素原子数が２１のｎ−ヘンイコシル基、イソヘンイコシル基、ｓｅｃ−ヘンイコシル基、ｔｅｒｔ−ヘンイコシル基およびネオヘンイコシル基などの全ての異性体を含むヘンイコシル基、炭素原子数が２２のｎ−ドコシル基、イソドコシル基、ｓｅｃ−ドコシル基、ｔｅｒｔ−ドコシル基およびネオドコシル基などの全ての異性体を含むドコシル基、炭素原子数が２３のｎ−トリコシル基、イソトリコシル基、ｓｅｃ−トリコシル基、ｔｅｒｔ−トリコシル基およびネオトリコシル基などの全ての異性体を含むトリコシル基、ならびに炭素原子数が２４のｎ−テトラコシル基、イソテトラコシル基、ｓｅｃ−テトラコシル基、ｔｅｒｔ−テトラコシル基、ネオテトラコシル基およびネオデシルテトラデシル基などの全ての異性体を含むテトラコシル基などが挙げられる。

【0040】

直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルケニル基としては、具体的には、炭素原子数が８のｎ−オクテニル基、イソオクテニル基、ｓｅｃ−オクテニル基、ｔｅｒｔ−オクテニル基およびネオオクテニル基などの全ての異性体を含むオクテニル基、炭素原子数が９のｎ−ノネニル基、イソノネニル基、ｓｅｃ−ノネニル基、ｔｅｒｔ−ノネニル基およびネオノネニル基などの全ての異性体を含むノネニル基、炭素原子数が１０のｎ−デセニル基、イソデセニル基、ｓｅｃ−デセニル基、ｔｅｒｔ−デセニル基およびネオデセニル基などの全ての異性体を含むデセニル基、炭素原子数が１１のｎ−ウンデセニル基、イソウンデセニル基、ｓｅｃ−ウンデセニル基、ｔｅｒｔ−ウンデセニル基およびネオウンデセニル基などの全ての異性体を含むウンデセニル基、炭素原子数が１２のｎ−ドデセニル基、イソドデセニル基、ｓｅｃ−ドデセニル基、ｔｅｒｔ−ドデセニル基およびネオドデセニル基などの全ての異性体を含むドデセニル基、炭素原子数が１３のｎ−トリデセニル基、イソトリデセニル基、ｓｅｃ−トリデセニル基、ｔｅｒｔ−トリデセニル基およびネオトリデセニル基などの全ての異性体を含むトリデセニル基、炭素原子数が１４のｎ−テトラデセニル基、イソテトラデセニル基、ｓｅｃ−テトラデセニル基、ｔｅｒｔ−テトラデセニル基およびネオテトラデセニル基などの全ての異性体を含むテトラデセニル基、炭素原子数が１５のｎ−ペンタデセニル基、イソペンタデセニル基、ｓｅｃ−ペンタデセニル基、ｔｅｒｔ−ペンタデセニル基およびネオペンタデセニル基などの全ての異性体を含むペンタデセニル基、炭素原子数が１６のｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｓｅｃ−ヘキサデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘキサデセニル基およびネオヘキサデセニル基などの全ての異性体を含むヘキサデセニル基、炭素原子数が１７のｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｓｅｃ−ヘプタデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデセニル基およびネオヘプタデセニル基などの全ての異性体を含むヘプタデセニル基、炭素原子数が１８のｎ−オクタデセニル基、イソオクタデセニル基、ｓｅｃ−オクタデセニル基、ｔｅｒｔ−オクタデセニル基、ネオオクタデセニル基、９−オクタデセニル基、リノイル基（ｃｉｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタデカジエニル基）およびオレイル基などの全ての異性体を含むオクタデセニル基、炭素原子数が１９のｎ−ノナデセニル基、イソノナデセニル基、ｓｅｃ−ノナデセニル基、ｔｅｒｔ−ノナデセニル基およびネオノナデセニル基などの全ての異性体を含むノナデセニル基、炭素原子数が２０のｎ−イコセニル基、イソイコセニル基、ｓｅｃ−イコセニル基、ｔｅｒｔ−イコセニル基およびネオイコセニル基などの全ての異性体を含むイコセニル基、炭素原子数が２１のｎ−ヘンイコセニル基、イソヘンイコセニル基、ｓｅｃ−ヘンイコセニル基、ｔｅｒｔ−ヘンイコセニル基およびネオヘンイコセニル基などの全ての異性体を含むヘンイコセニル基、炭素原子数が２２のｎ−ドコセニル基、イソドコセニル基、ｓｅｃ−ドコセニル基、ｔｅｒｔ−ドコセニル基およびネオドコセニル基などの全ての異性体を含むドコセニル基、炭素原子数が２３のｎ−トリコセニル基、イソトリコセニル基、ｓｅｃ−トリコセニル基、ｔｅｒｔ−トリコセニル基およびネオトリコセニル基などの全ての異性体を含むトリコセニル基、ならびに炭素原子数が２４のｎ−テトラコセニル基、イソテトラコセニル基、ｓｅｃ−テトラコセニル基、ｔｅｒｔ−テトラコセニル基およびネオテトラコセニル基などの全ての異性体を含むテトラコセニル基などが挙げられる。

【0041】

本発明における炭化水素基の「混合系」とは、単一の炭化水素基でなく、複数の炭化水素基が含有されていることを意味する。例えば、アルキル（１２〜１４）は、炭素数１２のドデシル基、炭素数１３のトリデシル基、炭素数１４のテトラデシル基の複数のアルキル基が含有されていることを意味し、オレイルセチルは、オレイル基とセチル基が含有されていることを意味する。

【0042】

Ｒ^１における好ましい範囲としては、炭素数が８〜２４の炭化水素基、より好ましくは、炭素数が１０〜１８の炭化水素基、さらに好ましくは、炭素数が１２〜１８の炭化水素基である。
具体的には、好ましくは、炭素数が８〜２４（より好ましくは炭素数が１０〜１８、さらに好ましくは炭素数が１２〜１８）の直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、および混合系があげられる。

【0043】

式（１）で表されるエーテル型添加剤のうち、Ｒ^１は炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、Ｒ^２が式（２）で表されるグリセリル基である場合、すなわちグリセリルエーテル型添加剤である場合において、Ｒ^１としては、炭素数が１０〜１８の炭化水素基が好ましく、炭素数が１２〜１８の炭化水素基がより好ましく、炭素数が１６〜１８の炭化水素基がさらに好ましく、イソステアリル基またはオレイル基が最も好ましい。

【0044】

より具体的には、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、モノイソセチルグリセリルエーテル、ぎんざめ肝油中のアルキルグリセリルエーテルの主成分にあたるｎ−セチルグリセリルエーテルおよびｎ−ヘキサデセニルグリセリルエーテル、ならびに日本化粧品工業連合会の成分表示リストに登録されているイソデシルグリセリルエーテルが挙げられるが、本発明のグリセリルエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、またはその混合物が好ましい。

【0045】

式（１）で表されるエーテル型添加剤のうち、Ｒ^１は炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、Ｒ^２が式（３）で表されるポリオキシエチレン基である式（１）の化合物の場合、すなわちＰＯＥエーテル型添加剤である場合において、Ｒ^１が、直鎖状もしくは分枝状の炭素数８〜２４のアルキル基、直鎖状の炭素数８〜２４のアルケニル基または混合系の炭素数８〜２４のアルキル基であるものが好ましく、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１２〜１８のアルキル基、直鎖状の炭素数１２〜１８のアルケニル基または混合系の炭素数１２〜１８のアルキル基であるものがより好ましい。また、式（３）中の「ｍ」は、酸化エチレンを付加重合して得られるＰＯＥエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。ｍは、１〜２５の整数を表し、好ましくは２〜２５の整数を表し、より好ましくは２〜２０の整数を表し、さらに好ましくは２〜１２の整数を表し、もっとも好ましくは３〜１０の整数を表す。
より具体的には、Ｒ^１としては、デシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基、エチルヘキシル基、ステアリル基、オレイル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基）が好ましく、中でもドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基（セチル基）、オレイル基またはステアリル基がより好ましく、さらに、ドデシル基（ラウリル基）、ヘキサデシル基（セチル基）、オレイル基が最も好ましい。
好ましいＰＯＥエーテル型添加剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンデシルエーテル、ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２−エチルヘキシル）エーテル、ポリオキシエチレンイソデシルエーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンデシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１２〜１３）エーテル、ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１４〜１５）エーテル、ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜１５）エーテル、ポリオキシエチレンセカンダリーアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテルが挙げられる。

【0046】

式（１）の化合物のうち、好ましいエーテル型添加剤としては、式（４）：

【0047】

【化11】

【0048】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表す。］
で表されるグリセリルエーテル型添加剤、
または式（５）：

【0049】

【化12】

【0050】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、ｎは、２〜２５の整数を表す。］
で表されるポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤が挙げられる。

【0051】

より好ましいエーテル型添加剤としては、式（６）：

【0052】

【化13】

【0053】

［式中、Ｒ^３は、炭素数１６〜１８の炭化水素基を表す。］
で表されるグリセリルエーテル型添加剤、
または式（７）：

【0054】

【化14】

【0055】

［式中、Ｒ^１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、ｐは、２〜２０の整数を表す。］
で表されるポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤が挙げられる。
式（４）中および式（５）中にＲ^１の好ましい範囲は上述したとおりであって、また、式（４）および式（５）中のＲ^１の値は、同一であっても、異なっていても良い。
また、式（７）中のＲ^１については、炭素原子数が１２〜１８のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、式（６）中のＲ^３については、炭素原子数が１６〜１８のアルキル基またはアルケニル基が好ましく、それらの混合系でもよい。
式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤における「ｎ」および式（７）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤における「ｐ」も、各々独立して、酸化エチレンを付加重合して得られるＰＯＥエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。ｎは、２〜２５の整数を表し、好ましくは２〜２０の整数を表し、より好ましくは２〜１２の整数を表し、もっとも好ましくは３〜１０の整数を表す。ｐは、２〜２０の整数を表し、好ましくは２〜１２の整数を表し、もっとも好ましくは３〜１０の整数を表す。

【0056】

本発明におけるエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルが好ましく、本発明の経皮吸収型製剤にはこれらの好ましいエーテル型添加剤が１種含まれるかまたは２種以上含まれてよい。
さらに好ましいエーテル型添加剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。

【0057】

最も好ましいエーテル型添加剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。

【0058】

本発明においては、上述のごとく、エーテル型添加剤を１種または２種以上混合して用いることを特徴とするが、好ましい一態様として、
式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤と
（a）他の式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤
（b）式（４）で表されるグリセリルエーテル型添加剤
（c）ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤
のいずれか１種または２種以上の添加剤を併用する態様が挙げられる。この組合せにより、ゾニサミドの皮膚透過を顕著に促進することができる。
この併用において、好ましくは、
式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤が、式（５）においてｎが２〜２０、好ましくは２〜１２、さらに好ましくは３〜１０であるものである。
より好ましい併用としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテルであるエーテル型添加剤から選ばれた２種以上により、単独に比べてゾニサミドの皮膚透過を相乗的に促進することが可能である。とりわけ、ポリオキシエチレンラウリルエーテルについて、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよびモノオレイルグリセリルエーテルから選ばれた１種以上のエーテル型添加剤との組み合わせ、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルとの組み合わせ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルとの組み合わせが好ましい。

【0059】

本発明の経皮吸収型製剤は、エーテル型添加剤に加え、さらに、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含んでも良い。具体的には、
・式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤の少なくとも１種（式（５）においてｎが２〜２０、好ましくは２〜１２、さらに好ましくは３〜１０であるもの）、並びにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
・式（４）で表されるグリセリルエーテル型添加剤の少なくとも１種、並びにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
・式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤の少なくとも１種（式（５）においてｎが２〜２０、好ましくは２〜１２、さらに好ましくは３〜１０であるもの）、式（４）で表されるグリセリルエーテル型添加剤の少なくとも１種、並びにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮吸収型製剤、
を提供する。この場合、エーテル型添加剤は、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが好ましく、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、並びにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチル、およびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤を含む経皮吸収型製剤も提供する。

【0060】

以下、本発明に使用できるエーテル型添加剤の市販例を示す。
α−モノイソステアリルグリセリルエーテルは、医薬品添加物規格に収載されており、例えば、ペネトールＧＥ−ＩＳ（花王株式会社製）として市販されている。

【0061】

モノオレイルグリセリルエーテルは、医薬部外品原料規格に収載されており、例えば、セラキルアルコール（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されている。

【0062】

ポリオキシエチレンラウリルエーテルは、別名ラウロマクロゴールであり、日局および医薬部外品原料規格に記載されており 例えば、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０２．２、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０３Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０５、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０５Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０７、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０８Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０９Ｐ、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０９．５（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ＤＫＳ ＮＬ−１５、ＤＫＳ ＮＬ−３０、ＤＫＳ ＮＬ−４０、ＤＫＳ ＮＬ−５０、ＤＫＳ ＮＬ−６０、およびＤＫＳ ＮＬ−７０（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ＥＭＡＬＥＸ ７０３、ＥＭＡＬＥＸ ７０５、ＥＭＡＬＥＸ ７０７、およびＥＭＡＬＥＸ ７０９（いずれも日本エマルジョン株式会社製）、エマルミンＮＬ−７０、エマルミンＮＬ−８０、エマルミンＮＬ−９０、エマルミンＮＬ−１００、エマルミンＮＬ−１１０、およびラウロマクロゴール１００（いずれも三洋化成工業株式会社製）、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−２、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−４．２、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−９ＥＸ（いずれも日光ケミカルズ株式会社製）、ならびにエマルゲン１０４Ｐ、およびエマルゲン１０６（いずれも花王株式会社製）として市販されている。

【0063】

ポリオキシエチレンオレイルエーテルは医薬部外品原料規格、および医薬品添加物規格に収載されており、例えば、ＥＭＡＬＥＸ ５２０（日本エマルジョン株式会社製）、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＮ−１５０７（青木油脂工業株式会社製）、エマルゲン４２０（花王株式会社製）、エマルミンＣＯ−１００（三洋化成工業株式会社製）、ノニオンＥ−２１５（日本油脂社製）、Ｎｅｗｃｏｌ １２０４（日本乳化剤社製）、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＯ−７Ｖ、ＢＯ−１０Ｖ、ＢＯ−１５Ｖ（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されている。

【0064】

ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルは医薬部外品原料規格、および医薬品添加物規格に収載されており、例えば、ＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−３、ＢＴ−５（日光ケミカルズ株式会社製）、ノイゲンＥＴ−１１５（第一工業製薬社製）およびサンノニックＳＳ−９０（三洋化成工業株式会社製）として市販されている。

【0065】

ポリオキシエチレンセチルエーテルは、例えば、ＥＭＡＬＥＸ １２０（日本エマルジョン株式会社製）、ＢＬＡＵＮＯＮ ＣＨ−３１０（青木油脂工業株式会社製）、エマルゲン２２０（花王株式会社製）、エマルミンＣＣ−１００（三洋化成工業株式会社製）、ノニオンＰ−２１０（日本油脂社製）、Ｎｅｗｃｏｌ １６０６（日本乳化剤社製）、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＣ−７、ＢＣ−１０、ＢＣ−１５（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されている。

【0066】

他のＰＯＥエーテル型添加剤として以下のものが挙げられる。
ａ）ポリオキシエチレンデシルエーテル： 例えば、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０３、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０７、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３１０（いずれも青木油脂工業株式会社製）として市販されている。

【0067】

ｂ）ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル： 医薬部外品原料規格に収載されており、例えば、ＥＭＡＬＥＸ １８２０（日本エマルジョン株式会社製）、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＦＯ−８０（青木油脂工業株式会社製）として市販されている。

【0068】

ｃ）ポリオキシエチレントリデシルエーテル： 例えば、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−３０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−５０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−６５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−７０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−７５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−８０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−８５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−９０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−１００（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ノイゲンＴＤＳ−３０、ノイゲンＴＤＳ−５０、ノイゲンＴＤＳ−７０、ノイゲンＴＤＳ−８０、ノイゲンＴＤＳ−１００、ノイゲンＴＤＳ−１２０（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ １３０５（日本乳化剤株式会社製）として市販されている。

【0069】

ｄ）ポリオキシエチレン（２−エチルヘキシル）エーテル： 例えば、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−２、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−４、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−６、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−１１（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ １００４、Ｎｅｗｃｏｌ １００６、およびＮｅｗｃｏｌ １００８（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されている。

【0070】

ｅ）ポリオキシエチレンイソデシルエーテル： 例えば、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−３５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−６０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−６５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−８５、セフティカットＩＤ−１０３３、セフティカットＩＤ−１０５５、およびセフティカットＩＤ−１０６１（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにノイゲンＳＤ−３０、ノイゲンＳＤ−６０、ノイゲンＳＤ−７０、ノイゲンＳＤ−８０、およびノイゲンＳＤ−１１０（いずれも第一工業製薬株式会社製）として市販されている。

【0071】

ｆ）ポリオキシエチレンイソセチルエーテル： 例えば、ＥＭＡＬＥＸ １６０５、およびＥＭＡＬＥＸ １６１０（いずれも日本エマルジョン株式会社製）として市販されている。

【0072】

ｇ）ポリオキシエチレンデシルテトラデシルエーテル： 例えば、ＥＭＡＬＥＸ ２４０５、およびＥＭＡＬＥＸ ２４１０（いずれも日本エマルジョン株式会社製）として市販されている。

【0073】

ｈ）ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１２〜１３）エーテル： 例えば、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−２０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−５０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−１００（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ ２３０２、およびＮｅｗｃｏｌ ２３０３（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されている。

【0074】

ｉ）ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１４〜１５）エーテル： 例えば、ＢＬＡＵＮＯＮ ＯＸ−３３、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＯＸ−７０（いずれも青木油脂工業株式会社製）として市販されている。

【0075】

ｊ）ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜１５）エーテル： 例えば、ＮＩＫＫＯＬ ＢＤ−４（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されている。

【0076】

ｋ）ポリオキシエチレンセカンダリーアルコールエーテル： 例えば、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２３０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２５０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２７０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ２９０（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ ＮＴ−３、Ｎｅｗｃｏｌ ＮＴ−５、Ｎｅｗｃｏｌ ＮＴ−７、およびＮｅｗｃｏｌ ＮＴ−９（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されている。

【0077】

ｌ）ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル： 例えば、ノイゲンＥＴ−６９、およびノイゲンＥＴ−１０９（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ならびにエマルミン ４０、およびエマルミン ５０（いずれも三洋化成工業株式会社製）として市販されている。

【0078】

本発明における式（１）で表されるエーテル型添加剤は、前記のように市販されているか、あるいは公知の化合物を原料に用いて公知の方法を用いて製造することができ、例えば以下に示す製造方法１および２に示す方法、下記の製造方法に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
製造方法１：式（４）のエーテル型添加剤の製造方法としては、炭素数８〜２４の直鎖または分岐のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル（ハロゲン化炭化水素）とグリセリンアルコラートとの縮合反応など公知の方法で得ることができる。合成法は公知の方法に従えばよく、予めグリセリンとカセイソーダまたはカセイカリなどでグリセリンアルコラートを調製し、更に、ハロゲン化炭化水素を反応させることで得られる。反応温度は１００℃〜２００℃、反応時間は１時間から５時間が適当である。得られた生成物は、通常、食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。また、他の合成方法として、イソオクタノール、オクタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコールとエピクロロヒドリンからグリシジルエーテルを調製した後、それらのエポキシ結合を開環することでも得ることができる。得られた生成物は同様に食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。
製造方法２：式（５）のエーテル型添加剤の製造方法としては、高級アルコール類に、まず１モルまたは２モルのエチレンオキシドを付加させたものを高純度に合成し、その後は通常の方法に従って、エチレンオキシドを所望のモル数まで付加させる方法、または、高級アルコール類を酸性触媒、多価金属触媒（酸化カルシウム、酸化マグネシウム）、または／および粘土鉱物触媒の存在下で、１００〜１５０℃の温度で、低圧下でエチレンオキシドの付加を行う方法が挙げられる。

【0079】

その他の添加剤
本発明の他の一態様として、ＩＰＭおよび／あるいはラウリルアルコールを添加剤として使用できる。これらの添加剤は、一種以上のエーテル型添加剤と組み合わせても良い。すなわち、本発明は、（ｉ）ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、（ｉｉ）エーテル型添加剤、ＩＰＭ、およびラウリルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の特定の添加剤を含有する経皮吸収型製剤をも含む。すなわち、（ｉ）ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、（ｉｉ）ＩＰＭおよび／またはラウリルアルコールを含有する経皮吸収型製剤をも含む。

【0080】

本発明の経皮吸収型製剤に配合される特定の添加剤の配合量は、製剤（貼付製剤の場合には、粘着剤層）全量に対して、通常、０．０１〜５０重量％程度、好ましくは、０．１〜４０重量％、より好ましくは、０．３〜４０重量％、更に好ましくは、１〜４０重量％である。

【0081】

（３）経皮吸収型製剤
本発明における経皮吸収型製剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば、貼付製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、リニメント剤等、任意の剤型の外用剤として使用することができる。中でも貼付剤が好ましい。貼付剤（以下、貼付製剤ともいう。）とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味し、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤等を含む。中でも、テープ製剤、またはパッチ製剤が特に好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤は、製剤中に経皮吸収促進剤として上記特定の添加剤を適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、特定の添加剤と基剤との溶解性が思わしくない場合には溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。次に、本発明の経皮吸収型製剤として、貼付製剤についてより詳細に説明する。

【0082】

貼付製剤の場合、上記特定の添加剤を、該製剤の粘着剤層に薬物（ゾニサミド）、並びに粘着剤と共に配合することができる。さらに必要に応じて、貼付製剤の製造に用いられる薬学的に許容される下記の製剤化成分を配合してもよい。

【0083】

本発明の貼付製剤に配合される薬物は、薬物が塩の形態をとる場合には遊離塩基に換算して、粘着剤層１００重量％中、通常、１〜５０重量％程度であり、好ましくは、貼付製剤の面積にもよるが、１〜４０重量％程度、より好ましくは１〜３０重量％程度であり、また好ましくは、５〜５０重量％程度、より好ましくは５〜４０重量％程度、さらに好ましくは５〜３０重量％程度である。なお、ここで遊離塩基等に換算してとは、薬物が塩の形態をとっている場合、当該塩相当量は薬物の重量には含めないものとする意味である。

【0084】

本発明の貼付製剤に配合される特定の添加剤の配合量は、粘着剤層全量に対して、通常、０．０１〜５０重量％程度、好ましくは、０．１〜４０重量％、より好ましくは、０．３〜４０重量％、更に好ましくは、１〜４０重量％である。添加剤を２種組み合わせる場合、その比率は適宜調整することが可能であるが、例えば、１：９９〜９９：１、好ましくは、１：９〜９：１の比率がよい。また、３種以上組み合わせる場合にも、同様に適宜調整することが可能である。

【0085】

本請求の範囲及び本明細書において、粘着剤層とは、支持体上に形成される薬物を含有する層のことであり、少なくとも、（ｉ）薬物（ゾニサミド）、（ｉｉ）特定の添加剤、（ｉｉｉ）粘着剤を含有し、更にその他の製剤化成分を含んでいてもよい。

【0086】

本請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、乾燥等によって溶媒等を実質的に含まない粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。

【0087】

本発明の貼付製剤に使用する粘着剤としては、皮膚安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤等が例示できる。

【0088】

シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられ、またゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプロピレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が例示できる。

【0089】

アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、具体的には、アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、アクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、アクリル酸アルキルエステルとメタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体が挙げられる。この（共）重合体は、上述のような２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
なお、ここで「（メタ）アクリル酸」とは、「アクリル酸又はメタアクリル酸」、或いは「アクリル酸及び／又はメタアクリル酸」を意味しており、また、「（共）重合体」とは、「重合体又は共重合体」、或いは「重合体及び／又は共重合体」を意味する。

【0090】

（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化された（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、例えば、水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル等）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。

【0091】

本発明のアクリル系粘着剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよい。また、他の粘着剤との混合物であってもよい。他の粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。

【0092】

具体的な好ましいアクリル系粘着剤としては、これらに限らないが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体等であり、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製「ポリシック４１０−ＳＡ」、東洋インキ製造株式会社製「オリバインＢＰＳ−４８４９−４０」、ヘンケル社製「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２０５４」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２８５２」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−９００Ａ」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２０５１」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１６」、コスメディ製薬株式会社製「ＭＡＳ８１１」、「ＭＡＳ６８３」、「ＭＡＳ９５５」等が挙げられる。

【0093】

また、皮膚に対して適度な粘着性を持たせるために、必要に応じて硬化剤を添加してもよい。硬化剤としては、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製の「ポリシックＳＣ−７５」、東洋インキ製造株式会社製の「ＢＨＳ８５１５」等が例示できる。その配合量としては、粘着剤の特性に合わせて適宜選択すればよく、例えば、粘着剤１重量部に対して０．００１〜０．０５重量部程度である。

【0094】

本発明の貼付製剤における粘着剤の配合量としては、粘着剤層中、薬物、特定の添加剤、および下記の必要に応じて添加する各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着剤層を完成させるに必要な量である。したがって、例えば、粘着剤層が薬物を１０重量％、特定の添加剤を２０重量％含むものである場合、粘着剤は、約７０重量％となる。

【0095】

ここで用いる粘着剤の粘着性は、医療用の貼付製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。

【0096】

本発明の貼付製剤中に必要に応じて配合される薬学的に許容される慣用の製剤化成分としては、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよく、例えば、安定化剤、粘着付与剤、可塑剤、香料、充填剤、増粘剤、硬化剤等が例示できる。

【0097】

安定化剤としては、これらに限らないが、例えば、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。

【0098】

粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えば、エステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテン等が挙げられる。可塑剤としては、これらに限らないが、例えば、ポリブテン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、これらに限らないが、例えば、ｄｌ−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油等が挙げられる。充填剤としては、これらに限らないが、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１００等が挙げられる。

【0099】

増粘剤としては、これらに限らないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体等が挙げられる。

【0100】

本発明の貼付製剤を皮膚からはがす際に肌残りがある場合にはさらに添加剤を加えることで性状改善を示す場合がある。例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが粘着剤層中の３０％の場合、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが粘着剤層中の１５％、ＩＰＭが１５％の場合に、肌残りがある性状を示す。以下の性状改善添加剤が、その肌残りの性状を改善すること見出した。

【0101】

本発明の貼付製剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも１種の性状改善添加剤を含んでもよい。

【0102】

ポリエチレングリコールは、式：

【0103】

【化15】

【0104】

で表され、式中のｎ_１は、２〜９００の整数を表し、好ましくは２〜８７０の整数を表し、より好ましくは２〜５７０の整数を表す。ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００またはポリエチレングリコール２００００が好ましい。

【0105】

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、式：

【0106】

【化16】

【0107】

で表され、式中のｎ_２＋ｎ_４が５０以上、ｎ_３が３〜１００の整数を表し、好ましくはｎ_２＋ｎ_４が１００以上、ｎ_３が３〜１００の整数を表し、より好ましくはｎ_２＋ｎ_４が１００〜２５０、ｎ_３が３〜１００を表す。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。

【0108】

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルは、式：

【0109】

【化17】

【0110】

（式中、Ｒ^４＝Ｃ_１６Ｈ_３３またはＣ_１８Ｈ_３８あるいはその混合を示し、ｎ_５が１０以上、ｎ_６が１以上の整数を示す。）で表され、好ましくはｎ_５が１０以上、ｎ_６が２以上の整数を表し、より好ましくはｎ_５が１０〜３０、ｎ_６が３〜３０の整数を表す。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルとしては、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテルまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルが好ましい。

【0111】

ポリエチレングリコール脂肪酸エステルは、式：

【化18】

【0112】

で表され、式中のＲ^５は炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、好ましくはＲ^５が炭素数１１〜１７の炭化水素基を表し、より好ましくはＲ^５が炭素数１７の炭化水素基を表し、さらに好ましくはＲ^５がステアリル基を表す。また式中のｎ_７は２〜１５０の整数を表し、好ましくはｎ_７が５〜１００の整数を表し、より好ましくはｎ_７が１０〜６０の整数を表す。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）またはモノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５）が好ましい。

【0113】

脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンとしては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンまたはモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンが好ましい。

【0114】

特定の添加剤を配合した貼付製剤が肌残りの性状を示す場合、性状改善添加剤をさらに添加すればよい。本発明の貼付製剤に配合される性状改善添加剤の配合量は、粘着剤層全量に対して、０．１〜２０重量％が好ましく、１〜１０重量％がより好ましい。

【0115】

本発明における貼付製剤は、支持体の片面（一面）に上述の粘着剤層が形成され、粘着剤層の支持体と接触しない他方面には、適宜剥離ライナーが施されたものである。使用時にはこの剥離ライナーを剥がし、該貼付製剤の粘着剤層を皮膚に貼付することで経皮投与がされることとなる。

【0116】

支持体としては、薬物を透過しないもしくは透過しにくい素材のもの、薬物の放出に影響を及ぼさないものもしくは及ぼしにくいものであれば特に限定されず、伸縮性のものであっても、非伸縮性のものであってもよい。例えば、これらに限らないが、エチルセルロース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリプロピレン等の樹脂フィルム、及びこれらの組合せが例示できる。また、粘着剤層が形成されない支持体の一面にＰＥＴ製等の不織布が形成されていてもよい。また、単層構造の支持体であっても、複数の素材が積層された構造の支持体であってもよい。支持体は、無色透明であっても、白色又は肌色等に着色したものであってもよく、白色又は肌色等に着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、支持体中に色素又は顔料等を均一に練り込んだものであってもよい。

【0117】

粘着剤層が形成される支持体面は、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工等の表面処理をおこなっているものが好ましい。

【0118】

本発明の貼付製剤は通常の方法で製造することができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修(１９８５)に記載のプラスター剤の製造に関する項に従って製造することができる。また、例えば、「経皮治療システム用貼付剤製造装置の開発（膜，３２（２），１１６−１１９（２００７））」に記載の装置、方法等により製造することができる。

【0119】

具体的には、本発明の貼付製剤、特にテープ製剤の調製において、粘着剤層を形成するには、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等が用いられる。

【0120】

粘着剤層を溶剤塗工法で形成するには、例えば、薬物、粘着剤を含む混合液、及び経皮吸収促進剤や硬化剤等の製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体又は剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度の範囲である。但し、該粘着層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。

【0121】

粘着剤層の表面を被覆する剥離ライナーとしては、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、これらに限らないが、例えば、シリコン樹脂処理等をした紙バイナーやプラスチックフィルム等が挙げられる。

【0122】

かくして得られた本発明の貼付製剤は、投与量等の要因に合わせて適当な大きさで製造されるか、又はカットしてそのような形態とされる。なお、その大きさの貼付製剤は実際に貼付する大きさよりも大きなテープとしていてもよく、また逆に小さなテープとしていてもよく、使用に際しては適宜切り取って使用したり、適当な枚数を並べて貼付してもよい。貼付される身体の部位は特に制限はないが、例えば、腕、肩、頸部、背中、腰、腹部、胸部、臀部、足等が挙げられる。本発明の貼付製剤は、貼付製剤に関する情報を記載した記載物とともに包装され、流通する。記載物はパッケージ上であってもよいし、パッケージ内に指示書として含めてもよい。

【0123】

次に、その他の経皮吸収型製剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の配合処方について簡単に説明する。

【0124】

軟膏剤は、薬物と、特定の添加剤に加えて、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸等の高級脂肪酸又はそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、親水ワセリン、プラスチベース等の炭化水素類を少なくとも配合するものである。この軟膏剤の製剤処方は、例えば、高級脂肪酸又はそのエステル５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、薬物０．５〜１０重量％、前記特定の添加剤０．１〜２０重量％を室温又は加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜８０重量％を加え、加温又は加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。

【0125】

ゲル剤は、薬物と、特定の添加剤に加えて、エタノール等の低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合してなるものである。このゲル剤の製剤処方は、例えば、水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。一方、たとえば、薬物０．５〜１０重量％と、前記特定の添加剤０．１〜２０重量％をグリコール類４０重量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。

【0126】

クリーム剤は、薬物と、特定の添加剤に加えて、ミリスチン酸エステル、オレイン酸エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の乳化剤を少なくとも配合してなる。このクリーム剤の配合処方は、上記した薬物、前記特定の添加剤、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。

【0127】

ローション剤は、薬物と、特定の添加剤に加えて、基材としてエタノール等の低級アルコール、水、グリセリン、及び／又はグリコール類を少なくとも配合する。このローション剤の配合処方は、上記した薬物、前記特定の添加剤、低級アルコール、水及び／又はグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。

【0128】

本発明の上記その他の経皮吸収型製剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、貼付製剤の場合と同様に、薬学的に許容される慣用の製剤化成分、例えば、安定化剤、香料、充填剤、増粘剤等を添加することができる。

【0129】

本発明の経皮吸収型製剤の好ましい態様としては、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種のエーテル型添加剤；並びに、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種の添加剤、および／またはポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤が挙げられ、中でも、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；並びに、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オリーブ油、乳酸セチルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の添加剤、および／またはポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤がより好ましく、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）；並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤またはゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、メチルイソブチルケトン、ｌ−メントールおよび大豆油からなる群より選択される少なくとも1種の性状改善添加剤を含有する経皮吸収型製剤が特に好ましい。

【0130】

また、本発明の経皮吸収型製剤のさらに別の好ましい態様としては、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、並びにポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンオレイルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物とからなる群より選択されるエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤が挙げられ、中でも、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩、並びにポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンラウリルエーテルとモノオレイルグリセリルエーテルの混合物、ポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルとポリオキシエチレンオレイルエーテルとポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの混合物からなる群より選択されるエーテル型添加剤を含有する経皮吸収型製剤がより好ましい。

【実施例】

【0131】

以下に、実施例、比較例、参考例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の実施例等において「％」とあるのは「重量％（ｗ／ｗ％）」を意味する。

【0132】

支持体は、スリーエムヘルスケア株式会社製の５０．８μｍポリエチレンテレフタレート，エチレン酢酸ビニル共重合体ラミネートフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ＃９７３２）を使用した。剥離ライナーは、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ−０１８Ｂを使用した。

【0133】

実施例１
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）１．７８ｇ、アセトン０．８ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド（ゾニサミド）を添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0134】

実施例２〜６、参考例１、２
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりに表１に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。用いたポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルのポリオキシエチレンの平均付加モル数は、それぞれ１０、３、７であった。

【0135】

比較例１
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）２．１９ｇにアセトン０．８ｍｌを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0136】

比較例２
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりにＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を用いてテープ製剤を製造した。

【0137】

試験例１
ヘアレスラット皮膚透過実験
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ拡散セルを用いて、６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例１〜６、参考例１〜２及び比較例１〜２で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ^２のＩｎ ｖｉｔｒｏ拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）とリン酸緩衝液の２：３混合液０．７５ｍｌを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した（ｎ＝４）。１６時間にわたり３７℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中のゾニサミド濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ３１２ ＯＤＳ ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：１％−酢酸：メタノール（３：２）、カラム温度：４０℃、流速：１．５ｍｌ／分）により測定し、各製剤の透過量を求めた。結果を表１に示した。

【0138】

【表1】

【0139】

表１のとおり、透過促進剤としてよく知られているＮＭＰではゾニサミドの透過が抑制されたが、本発明の特定の添加剤を使用することにより、ゾニサミドの皮膚透過を顕著に促進することが示された。このことは、本発明の特定の添加剤が特異的にゾニサミドの皮膚透過性を促進することを示している。

【0140】

実施例９
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）１．３７ｇ、アセトン０．８ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々１５％となるように第１の添加剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル及び第２の添加剤としてポリオキシエチレンオレイルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0141】

実施例１０〜１８
実施例９の第２の添加剤であるポリオキシエチレンオレイルエーテルの代わりに表２に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。

【0142】

比較例３
実施例９の第２の添加剤であるポリオキシエチレンオレイルエーテルの代わりにN−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を用いてテープ製剤を製造した。

【0143】

参考例３〜６
実施例１のポリオキシエチレンラウリルエーテルの代わりに表２に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。

【0144】

実施例１９
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）１．３７ｇ、アセトン０．８ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々１５％となるように第１の添加剤としてポリオキシエチレンオレイルエーテル及び第２の添加剤としてポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0145】

実施例２０〜２１
実施例１９の第２の添加剤であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの代わりに表２に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。

【0146】

実施例２２
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）１．３７ｇ、アセトン０．８ｍｌ、並びに粘着剤層中の含有率が各々１５％となるように第１の添加剤としてポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル及び第２の添加剤としてα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0147】

実施例２３
実施例２２の第２の添加剤であるα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに表２に示すモノオレイルグリセリルエーテルを用いてテープ製剤を製造した。

【0148】

試験例２
ヘアレスラット皮膚透過実験
試験例１と同様に実施例９〜２３、比較例３および参考例３〜６で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。結果を表２に示した。

【0149】

【表2】

【0150】

表２のとおり、本発明の特定の添加剤を２種組み合わせることにより、ゾニサミドの皮膚透過を顕著に促進することが示された。なお、第２の添加剤としてよく知られているＮＭＰを組み合わせても全く促進効果は認められず、添加剤がない場合と同様であった。このことは、本発明の特定の添加剤の組み合わせが特異的にゾニサミドの皮膚透過性を相乗的に促進することを示している。

【0151】

実施例２４
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、粘着剤層中の含有率が１０％となるようにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が５％となるようにポリエチレングリコール２００（マクロゴール２００）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0152】

実施例２５〜４５
実施例２４の性状改善添加剤であるポリエチレングリコール２００の代わりに表３に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。

【0153】

実施例４６
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、粘着剤層中の含有率が１５％となるようにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0154】

実施例４７
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が２５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が５％となるようにポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0155】

実施例４８〜４９
実施例４７の性状改善添加剤であるポリエチレングリコール４００の代わりに表３に示す種々の添加剤を用いてテープ製剤を製造した。

【0156】

実施例５０
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が３０％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0157】

試験例３
実施例２４〜５０で得られたテープ製剤についての性状を評価した。性状の判定は、膏体面に親指を押し付け剥がした時の肌残りについて、肌残りがなかった場合を「無」、肌残りがあった場合を「有」とした。表３に示すとおり、性状改善添加剤を追加して含有させることにより、製剤の性状を向上させることが示された。

【0158】

【表3】

【0159】

実施例５１
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、粘着剤層中の含有率が１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が５％となるようにポリエチレングリコール４００を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0160】

実施例５２
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）０．６９ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、粘着剤層中の含有率が１０％となるようにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及び性状改善添加剤として粘着剤層中の含有率が５％となるように乳酸エチルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．４ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で２日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0161】

試験例４
試験例３と同じ方法で実施例５１及び実施例５２で得られたテープ製剤について、性状判定をおこなった。結果を表４に示した。

【0162】

試験例５
ヘアレスラット皮膚透過実験
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ拡散セルを用いて、６週令のヘアレスラットの腹部の皮膚に対しての実施例５１及び実施例５２で得られたテープ製剤についてのゾニサミドの皮膚透過性を調べた。すなわち、透過面積１．１３ｃｍ^２のＩｎ ｖｉｔｒｏ拡散セルにヘアレスラットの皮膚をセットし、レシーバー液としてポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）とリン酸緩衝液の２：３混合液０．７５ｍｌを使用して、ドナー側の皮膚には各製剤を貼付した（ｎ＝４）。１６時間にわたり３２℃保温下、レシーバー液を撹拌した後、レシーバー液中のゾニサミド濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ ＡＭ３１２ ＯＤＳ ５μｍ（６ｍｍφ×１５０ｍｍ；ＹＭＣ）、移動相：１％−酢酸：メタノール（３：２）、カラム温度：４０℃、流速：１．５ｍｌ／分）により測定し、各製剤の透過量を求めた。結果を表４に示した。性状改善添加剤を加えても、特定の添加剤によるゾニサミドの皮膚透過性促進効果は維持されることが示された。

【0163】

【表4】

【0164】

実施例５３
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）１．３７ｇ、並びに粘着剤層中の含有率が１５％となるようにポリオキシエチレンラウリルエーテル（ポリオキシエチレンの平均付加モル数：１０）、粘着剤層中の含有率が１０％となるようにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及び粘着剤層中の含有率が５％となるようにモノオレイルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．８ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で７日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0165】

実施例５４
実施例５３のモノオレイルグリセリルエーテル代わりにモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）を用いてテープ製剤を製造した。

【0166】

比較例４
アクリル系粘着剤（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬株式会社製、固形分３６．５重量％）２．１９ｇに粘着剤層中の含有率が２０％となるように、ゾニサミドをアセトン０．８ｍｌに懸濁して添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体上に展延し、室温で７日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。

【0167】

試験例６
経皮吸収実験
７週齢のＳＤ系雄ラットを麻酔し、背部を除毛した。１．５ｃｍ×１．５ｃｍの大きさの実施例５３、実施例５４及び比較例４のテープ製剤を各々ラットの背部除毛部位に投与し、経時的に採血し、血漿を分離した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、ゾニサミドの血漿中濃度を測定した。その結果を図１に示す。図１のとおり、本発明の特定の添加剤を含有する製剤を使用することにより、添加剤を含有しない製剤に比較して、顕著に血漿中濃度が上昇した。すなわち、本発明の特定の添加剤により、ゾニサミドの皮膚透過性が促進された。

【産業上の利用可能性】

【0168】

本発明の経皮吸収型製剤によれば、特定の添加剤の配合によりゾニサミドの皮膚透過性を顕著に向上させることができる。これにより経皮吸収型製剤の小型化が可能となることから、使用性、及び経済性に優れた実用上好適な経皮吸収型製剤を提供することができる。

【0169】

以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

【0170】

本出願は、特願２０１２−１７１４３３を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

【図1】