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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6158251
(24)【登録日】2017年6月16日
(45)【発行日】2017年7月5日
(54)【発明の名称】ＡＩＤＳを治療する為に有用な化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 215/38 20060101AFI20170626BHJP
A61P 31/18 20060101ALN20170626BHJP
A61K 31/47 20060101ALN20170626BHJP
【ＦＩ】
C07D215/38CSP
!A61P31/18
!A61K31/47
【請求項の数】5
【全頁数】77
(21)【出願番号】特願2015-120568(P2015-120568)
(22)【出願日】2015年6月15日
(62)【分割の表示】特願2012-514586(P2012-514586)の分割
【原出願日】2010年6月14日
(65)【公開番号】特開2015-187152(P2015-187152A)
(43)【公開日】2015年10月29日
【審査請求日】2015年7月3日
(31)【優先権主張番号】09162630.9
(32)【優先日】2009年6月12日
(33)【優先権主張国】EP
(31)【優先権主張番号】61/186,552
(32)【優先日】2009年6月12日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】09305540.8
(32)【優先日】2009年6月12日
(33)【優先権主張国】EP
(31)【優先権主張番号】61/186,544
(32)【優先日】2009年6月12日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】515048803
【氏名又は名称】アビバックス
(73)【特許権者】
【識別番号】500531141
【氏名又は名称】セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク
(73)【特許権者】
【識別番号】506413937
【氏名又は名称】アンスティテュート キュリー
(73)【特許権者】
【識別番号】515085211
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ ド モンペリエ
(74)【代理人】
【識別番号】100085545
【弁理士】
【氏名又は名称】松井 光夫
(72)【発明者】
【氏名】ジャマル タツィ
(72)【発明者】
【氏名】フロランス マウトー
(72)【発明者】
【氏名】ロマン ナジマン
(72)【発明者】
【氏名】ディディエ シェラー
(72)【発明者】
【氏名】ノエリー カンポス
(72)【発明者】
【氏名】オード ガルセル
【審査官】
伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】
特許第５８２６７４５（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
Angewandte Chemie, International Edition，１９９８年，37(17)，pp.2371-2373
【文献】
Asian Journal of Chemistry，１９９８年，10(3)，pp.615-617
【文献】
Tetrahedron Letters，１９７１年，(22)，pp.1951-1954
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉb）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、
ここで、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり；
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり；
n’は、1又は2であり；
nは、1であり；及び、
Rは、(C1-C3)フロオロアルコキシ基である、上記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【化1】
ここで、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり；
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり；
n’は、1又は2であり；
nは、1であり；及び、
Rは、(C1-C3)フロオロアルコキシ基である、上記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項2】
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基であり；
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり；
n’は、1又は2であり；
nは、1であり；及び、
Rは、(C1-C3)フロオロアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり；
n’は、1又は2であり；
nは、1であり；及び、
Rは、(C1-C3)フロオロアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項3】
(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
のうちから選ばれる化合物又はその医薬的に許容できる塩。
(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
のうちから選ばれる化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項4】
前記医薬的に許容できる塩は、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩のうちから選ばれる、請求項１〜３のいずれかに一項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項5】
少なくとも１つのスプライシング異常からもたらされる疾患を、対象において処置する薬剤を調製する為の、請求項１〜４のいずれか１項に記載された化合物又はその医薬的に許容できる塩であって、該疾患がＡＩＤＳであることを特徴とする、上記の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、スプライシングプロセスにおける変化からもたらされる疾患の治療の為に有用な組成物の調製の為の新規化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
いくつかのインドール誘導体化合物、例えばエリプチシン誘導体及びアザエリプチシン誘導体など、は遺伝子発現における、特にはＤＮＡ複製における機能不全を訂正する為のインターカレートする分子として既に知られている。それらは、より特には、ガン、白血病、又はＡＩＤＳなどの疾患を処置することについて記載されている（特には、仏国特許出願公開第2627493号明細書、仏国特許出願公開第2645861号明細書、仏国特許出願公開第2436786号明細書を参照されたい）。
【0003】
ＡＩＤＳについての現在の処置に関し、ＨＩＶに感染した患者におけるウィルス負荷を減少することを目的とした種々のアプローチは、ウィルスの逆転写酵素又はウィルスタンパク質成熟に関与するプロテアーゼの酵素活性を阻害することが意図された分子を利用する。逆転写酵素阻害剤に関して、これらは、本質的にヌクレオシド的(NRTIs)、非ヌクレオシド的(NNRTIs)、又はヌクレオチド的である。これらの化合物を使用する目的は、レトロウィルスゲノムのＤＮＡコピーが生成されることを防ぐこと、及び、結果的に、宿主細胞のゲノムへと組み込まれることを防ぐことである。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウィルスタンパク質の適切な成熟を阻害し、そして、変化された感染能を有する不完全な粒子の生成を引き起こす。ウィルスが細胞へ侵入することを防ぐ能力について用いられる抗レトロウィルス化合物の他の種類もある。これらの侵入阻害剤は、ウィルスの糖タンパク質gp41又はgp120とＣＤ４細胞の膜との融合を阻害するペプチド又はＨＩＶ細胞コレセプターCCR5及びCXCR4を標的とする分子でありうる。ＨＩＶインテグラーゼに似ている細胞タンパク質の不在も、この酵素活性を阻害する新規抗ＨＩＶ分子を開発する為に利用されている。多くのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験フェーズにあるが、いずれの分子もいまだ市場で利用可能でない。
【0004】
細胞内スプライシングプロセスは、プレメッセンジャーＲＮＡ中のイントロンを除外して、細胞の翻訳機構により用いられうる成熟メッセンジャーＲＮＡを作ることからなる（SHARP, Cell, vol. 77, p. 805-815, 1994）。オルタナティブスプライシングの場合、同じ前駆体が、異なる機能を有するタンパク質をコードするメッセンジャーＲＮＡの源となりうる（BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol. 72, p. 291-336, 2003）。すなわち、5'及び3'スプライシング部位の正確な選択が、多様性を生み出し及び組織の種類に従う又は有機体の発生の間の遺伝子発現調節をもたらしうる機構である。この選択に関与する因子は、ＳＲと呼ばれるタンパク質のファミリーを含み、１又は２つのＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）の存在及びＲＳドメインと呼ばれるアルギニン及びセリン残基に富むドメインにより特徴づけられる（MANLEY & TACKE, Genes Dev., vol. 10, p. 1569-1579, 1996）。該プレｍＲＮＡの短いエキソン又はイントロン配列（ＥＳＥ（エキソンスプライシングエンハンサー）又はＩＳＥ（イントロンスプライシングエンハンサー）と呼ばれる）に結合することにより、ＳＲタンパク質は、用量依存様式で、準最適なスプライシング部位を活性化することができ、そして、エキソンの排除を可能とすることができる（GRAVELEY, RNA, vol. 6, p. 1197-1211, 2000）。オルタナティブスプライシングにおけるＳＲタンパク質の活性は、対応する遺伝子の不活性化が致死的である限り、特異的である（WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, p. 331-342, 2001）。
【0005】
ヒトゲノムのシークエンシング及びＥＳＴ（発現配列タグ）バンクの分析は、遺伝子の６５％が、択一的にスプライシングされたバリアントの形で発現されることを明らかにした（EWING & GREEN, Nat. Genet., vol. 25, p. 232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, p. 2141-2144, 2003）。この機構は、すなわち、スプライシングを制御することに関わる因子に影響しうる修正及びこの制御にとって必要な配列に影響する変異の好ましいターゲットである。現在、遺伝子疾患に関与する点変異のおおよそ５０％が、異常なスプライシングを誘発すると見積もられている。これらの変異は、スプライシング部位を不活性化し又は生成することによりスプライシングに干渉しうるが、特定の遺伝子内においてスプライシングエンハンサー又はスプライシングサイレンサーなどの制御エレメントを修正し又は生成することによっても干渉しうる（CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, p. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, p. 469-478, 2005）。
【0006】
これらのスプライシング欠陥を訂正する為に現在開発された戦略は、種々の種類の分子の使用による（TAZI et al., 上記で引用された, 2005）。
【0007】
異常なスプライシングを訂正し又は排除する為の新規分子を開発することを目的とした一つの戦略は、例えば、この種類のスプライシングに干渉するタンパク質の過剰発現に基づく（NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, p. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, p. 9618-9623, 2000）。
【0008】
他の戦略は、スプライシングイベントの阻害又は活性化をそれぞれ可能とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用に基づく（SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, p. 217-239, 2003)又はPNAの使用(CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, p. 120-125, 2003）。
【0009】
さらに他の戦略は、関心のあるプレｍＲＮＡのスプライシング効率に影響する化合物の同定に基づく（ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, p. 2841-2849, 2001）。
【0010】
最後に、変異エキソンを置き換えるトランススプライシングの使用に基づく戦略が記載されている（LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 47-52, 2002）。
【0011】
異常スプライシングを訂正し又は排除する為の上記言及された開発された戦略の不利点の一つは、それらの製造コストである。実際に、アンチセンスオリゴヌクレオチド（これらの安定性を改善する為に修正されなければならない）を製造するコスト及びＰＮＡ分子を製造するコストは高い。
【0012】
上記言及された開発された戦略の他の不利点は、それらが、例えばトランススプライシングの使用に基づく戦略の為の、発現ベクターの使用を必要とすることである。
【0013】
本出願人により提出された、仏国特許出願第0310460号及び仏国特許出願第0400973号の優先権に基づく国際特許出願第05023255号パンフレットは、細胞内のプレメッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスに関する疾患を処置する為のインドール誘導体の使用を開示した。
【0014】
すなわち、最近、或るインドール誘導体が、転移性ガンを処置することにおいて、及びＡＩＤＳを処置することにおいて、特に有効であると分かると示された（BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
しかしながら、記載された化合物は、ＤＮＡ塩基の間にインターカレートする不利点を有し、及びすなわち細胞毒性をもたらしうる、４つのリングを有する平面構造を有する。
【課題を解決するための手段】
【0016】
これらのインドール誘導体がＤＮＡ塩基の間にインターカレートするリスクを最小化する為に、本発明者らは、スプライシングプロセスに関連した疾患を処置することにおいて特に有効である新規化合物を開発したが、驚くべきことに、これは先行文献の該インドール誘導体よりも明らかに少ない細胞毒性を有する。加えて、これらの化合物は、或るスプライシングイベントを選択的に阻害することができる。
【0017】
第一の局面に従い、本発明の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、式（Ｉ）【化1】
ここで：
【化2】
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、 (C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び (C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
Zは、N又はCであり、
Yは、N又はCであり、
Xは、N又はCであり、
Wは、N又はCであり、
Tは、N又はCであり、
Uは、N又はCであり、
且つ、基V、T、U、Z、Y、X及びWの多くとも４つがＮであり、
且つ、基T、U、Y、X及びWの少なくとも１つがNである。
【0018】
一つの局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0019】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0020】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0021】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
【0022】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0023】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0024】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0025】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0026】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0027】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0028】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0029】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
【0030】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0031】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0032】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【0033】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
【0034】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
【0035】
他の局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがNであり、且つWがCである。
【0036】
本発明の化合物は、遊離塩基の形又は医薬的に許容できる酸との付加塩の形で存在しうる。
【0037】
式（Ｉ）の化合物の適切な生理学的に許容できる酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩を包含する。
【0038】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成してよく、及び、本発明はそのような溶媒和物全てを包含する。
【0039】
本発明の文脈において、語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、そして特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C3)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、C1-C3の通常の、二級の、又は三級の飽和炭化水素を示す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルであるがこれらに限定されない、
語「(C1-C3)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、O-(C1-C3)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシであるがこれらに限定されない、
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」は、上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ示し、該基は少なくとも１つのフッ素原子により置換されている。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなど、である、
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
【0040】
一つの好ましい局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがＮであり、XがCであり、TがCであり、UがＣであり、且つWがCである。
【0041】
他の好ましい局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがＣであり、VがCであり、YがＮであり、XがCであり、TがCであり、UがＣであり、且つWがCである。
【0042】
他の好ましい局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがＮであり、VがCであり、YがＣであり、XがＮであり、TがCであり、UがＣであり、且つWがCである。
【0043】
他の好ましい局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがＮであり、VがＮであり且つＺのパラ位にあり、YがＮであり、XがＣであり、TがCであり、UがＣであり、且つWがCである。
【0044】
他の好ましい局面に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがＮであり、VがＣ、YがＮであり、XがＮであり、TがCであり、UがＣであり、且つWがCである。
【0045】
本発明の他の対象は、以下の式(I’)：【化3】
ここで
X1、X2、及びX3は、独立に、窒素原子、又はCR8基を表し、X1及びX2の少なくとも１つが窒素原子である；
R8は、水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシル、置換されていてもよい、アルキル、トリフルオロアルキル、エステル、エーテル、例えばメトキシ又はトリフルオロメトキシ基、又は、ベンジル、ニトロ基、又はシアノ基を表し、好ましくはR8は、水素原子を表し、
以下で定義された環Ａが、位置ａにある場合、X4は窒素原子又はCR8基を表し、及び、環Ａが位置ｂにある場合、X4は環Ａの炭素原子部分を表し、
R1、R2、R3、及びR5は、独立に、水素原子又はハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、トリフルオロアルキル基、エーテル、例えばメトキシ又はトリフルオロメトキシ基など、又は、ベンジル、ニトロ基又はシアノ基を表し、
環Ａが位置ｂにある場合、R4は、水素原子、ハロゲン原子又は、置換されていてもよい、アルキル、トリフルオロアルキル、エステル、エーテル基、例えばメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基など、又は、ベンジルを表し、且つ、環Ａが位置ａにある場合、R4は、環Ａの炭素原子部分である、
R10は、環Ａの炭素原子部分を表し、
R6は、水素原子又はアルキル基であり、
Ａは、式Ｉの位置ａ又はｂでの環を表し、該環Ａは、
【化4】
ここで、Ｒ７は、水素原子、又はハロゲン原子、又は線状の又は分枝状の及び／又は不飽和のものであってもよく及び置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又はアミン基を表し、
ただし以下の化合物を除く：
【化5】
【0046】
「ハロゲン原子」は、F、Cl、Br、及びIを含む群を意味し、好ましくは該ハロゲン原子は塩素原子である。
【0047】
「不飽和の」は、その基が少なくとも１つの二重結合を有することを意味する。
【0048】
実施例において開示された全ての化合物が、本発明の範囲内にある。
【0049】
好ましくは、X2が窒素原子を表す場合、X1はCR8基を表し、及びX1が窒素原子を表す場合、X2はCR8基を表す。
【0050】
好ましくは、該環Ａが位置ａにある場合、X3及びX4の少なくとも１つが窒素原子である。
【0051】
好ましくは、X3及びX4は異なり、さらにより好ましくは、X2が窒素原子を表す場合、X3がCR8基を表し、及び、X1が窒素原子を表す場合、X4はCR8基を表す。
【0052】
好ましくは、R1は、水素原子又はメトキシ基を表す。
【0053】
好ましくは、R2、R3、R4、及びR5は、独立に、水素原子又はハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアルキル又はベンジルを表す。
【0054】
好ましくは、R4は、水素原子を表す。
【0055】
好ましくは、R2は、水素原子又はC1〜C4アルキル基、好ましくはメチルを表す。
【0056】
好ましくは、R3、R5、及びR6は、独立に、水素原子を表す。
【0057】
好ましくは、R7は、水素原子又はハロゲン原子、より好ましくは水素原子又は塩素原子を表す。
【0058】
好ましくは、環Ａは、式Ｉの化合物の位置ａ又はｂで、環Ａ中の１及び２の番号付けされた炭素を介して取り付けられている。
【0059】
好ましくは、環Ａがａにある場合、R4は、環Ａの２の番号付けされた炭素原子であり、より好ましくはR4は、環Ａの２の番号付けされた炭素原子であり且つR10が１の番号付けされた炭素である。
【0060】
好ましくは、環Ａは位置ｂにある場合、X4は環Aの１の番号付された炭素原子であり、より好ましくは、X4は、環Aの１の番号付された炭素原子であり且つR10は２の番号付された炭素である。
【0061】
好ましくは、上記で記載された化合物は、以下の化合物を含まない：【化6】
【化7】
【化8】
【0062】
有利には、式Iの化合物は、【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
を含む群のうちから選ばれる。
【0063】
特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ia）
【化13】
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0064】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ib）
【化14】
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、フェノキシ基、及び (C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び好ましくは1又は2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び好ましくは1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
【0065】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ic）
【化15】
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、-COOR1基、-NO2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0066】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Id）
【化16】
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【0067】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ie）
【化17】
Rは、水素原子を表し、
R’’は、上記で定義された通りであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
【0068】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（If）
【化18】
Rは水素原子を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
【0069】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ig）
【化19】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子又はハロゲン原子である。
【0070】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ih）
【化20】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【0071】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ii）
【化21】
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【0072】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ij）
【化22】
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【0073】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ik）
【化23】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
【0074】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Il）
【化24】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【0075】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Im）
【化25】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【0076】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Io）
【化26】
Rは独立に、水素原子又はハロゲン原子又は、-NO2基、-CN基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよく、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
【0077】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ip）
【化27】
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【0078】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iq）
【化28】
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)アルコキシ基、及びモルホリノ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0079】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ir）
【化29】
Rは独立に、水素原子又は (C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、モルホリノ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0080】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iee）
【化30】
Rは独立に、水素原子又は (C1-C3)アルキル基又は(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には2であり、
R’は、水素原子又は (C1-C3)アルキル基である。
【0081】
式(Ia)〜(Iee)の化合物の上記定義されたファミリーのうち、いくつかが、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としてのそれらの使用にとってより特に好ましい。これらの好ましい化合物は特には、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、及び(Io)又はその医薬的に許容できる塩の一つに属する。
【0082】
従って、本発明はさらに、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、及び(Io)の化合物に関する。
【0083】
すなわち、より特定の実施態様に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、ヒドロキシル基、-CN基、-COOH基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、-NO2基、又は(C1-C4)アルキル基である。
【0084】
さらにこのより特定の実施態様に従い、本発明は、より好ましくは、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia’)の化合物【化31】
ここで、
Rは独立に、水素原子、-CN基、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、好ましくはハロゲン、(C1-C3)アルキル基、又はNO2基であり、
R’’は、水素原子であり、
nは、１又は２である。
【0085】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、特には、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び(C1-C3)フルオロアルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
【0086】
さらに、このより特定の実施態様に従い、本発明は、より好ましくは、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib’)の化合物【化32】
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルコキシ基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１である。
【0087】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、ここで、
Rは、独立に、水素原子、又は、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は、独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は水素原子である。
【0088】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ie)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に特に焦点を当て、ここで、
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又はハロゲン原子である。
【0089】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び-NO2基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
【0090】
特定の実施態様において、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ic)、又は(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【0091】
本発明の好ましい実施態様に従い、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の該化合物は、-(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
-(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
-(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
-(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
-(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
-(9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
-(10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
-(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
-(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
-(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム クロリド
-(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム クロリド
-(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
-(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
-(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
-(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
-(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
-(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
-(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(75) 4-N-(8-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(76) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(77) 8-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(79) N-(4-メトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(81) 1-N,1-N-ジメチル-4-N-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
-(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(85) N-(4-ニトロフェニル)キノリン-2-アミン
-(86) N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(88) 8-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
-(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(101) N-(4-ブトキシフェニル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(102) N-(4-フェノキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(109) 6-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(110) 8-ブロモ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(111) 8-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(112) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(113) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(114) 4-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(115) 3-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(116) 8-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(117) 8-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(118) N-(ピリジン-3-イル)キノリン-3-アミン
-(119) 8-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(120) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(121) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-アミン
-(122) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-3-アミン
-(123) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-アミン
-(124) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(125) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(126) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(127) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(128) N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(129) 8-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(130) 4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(131) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(132) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(133) 6-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(134) N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
-(138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
-(140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(142) N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
-(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
-(148) 5,8-ジメチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(149) 5,8-ジメチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
-(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
-(155) N-(4-ブトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(156) 4-N-(6-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(157) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
-(159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
-(165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
-(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン
-及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選ばれる。
【0092】
該化合物のうち、化合物(1)、(6)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(48)、(50)、(64)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(86)、(87)、(88)、(90)、(92)、(96)、(104)、(106)、(109)、(112)、(136)、(139)、(140)、及び(141)が、特に関心のあるものである。
【0093】
それ故に、本発明は、ＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、化合物(1)、(6)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(48)、(50)、(64)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(86)、(87)、(88)、(90)、(92)、(96)、(104)、(106)、(109)、(112)、(136)、(139)、(140)、及び(141)、又はその医薬的に許容できる塩に及ぶ。
【0094】
前記化合物のいくつかは、新規であり、且つ、本発明の一部を成す：(1)、(6)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(42)、(43)、(44)、(46)、(48)、(50)、(64)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(86)、(87)、(88)、(90)、(92)、(96)、(104)、(106)、(109)、(112)、(136)、(139)、(140)、(141)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩。
【0095】
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、及び(Iee)の化合物は、1又はそれより多くの不斉炭素原子を含みうる。すなわち、それらは、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の範囲内に包含される。
【0096】
式(I)の化合物のうち、それらのいくつかは新規であり、及び、本発明の一部を成し、並びに、それらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロアセテート、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、も同様である。
【0097】
特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ig)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でなく、且つ、n及びn’が1であり及びRが水素原子である場合、そのときはR’は-COOH基でない。
【0098】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(If)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0099】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ih)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【0100】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Il)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でない。
【0101】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Im)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、n及びn’が1であり且つRが水素原子である場合、R’は塩素原子でない。
【0102】
簡素化の為に、以下の化合物及びそれらの対応する定義が、「新規化合物」と呼ばれる。
【0103】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ia)の化合物それ自体又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここでR’’及びnは、式(Ia)において定義されたとおりであり、
n’は1であり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’は、水素原子又はハロゲン原子又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
ただし、R及びR’が、同時には水素原子でない場合、
nが1である場合、RはZに関してオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でなく、
Rが水素原子である場合、R’はメチル基若しくはエチル基、-COOH基、COOC2H5基、又は臭素原子でなく、該臭素原子はNR’’に連結された結合のオルト位にある。
【0104】
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ia)の化合物に又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点をあて、ここで、Rは独立に、水素原子、(C1-C3)フルオロアルキル基、ハロゲン原子、-CN基、又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は-NO2基であり、
n’は1であり、
nは1であり、
ただし、
nが1である場合、RはZに関するオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でない。
【0105】
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、式(Ia’)の化合物【化33】
ここで、
Rは、独立に、水素原子、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
nは1又は２であり、好ましくは１である。
【0106】
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、【化34】
R’及びR’’は、式(Ib)において定義されたとおりであり、
nは、1であり、且つ
Rは、水素原子又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
【0107】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明は、より特には、式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、ここでRは、水素原子又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C4)アルキル基であり、
R’’は、式(Ib)において定義されたとおりであり、
n’は、1又は2であり、好ましくは1であり、
nは、1又は2であり、好ましくは１である。
【0108】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ib’)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、【化35】
R、R’’、及びnは、式(Ib)において定義されたとおりであり、
R’は、式(Ib)において定義されたとおりであり、
ただし、R’は、キノリンの４位においてメチル基と異なる。
【0109】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ib’’)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、【化36】
R、R’’、及びnは、式(Ib)において定義されたとおりであり、
ただし、nが1である場合、Rは、水素原子、NR’’と連結された結合のパラ位にあるメチル基、NR’’と連結された結合のパラ位にあるエトキシ基、又はNR’’と連結された結合のパラ位にあるフッ素原子でない。
【0110】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、ここで：
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は、独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’’は、式(Ic)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
ただし、
R及びR’は同時には水素原子でなく、
Rは、R’が水素原子である場合、臭素原子でない。
【0111】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つそのものに焦点を当て、ここでRは、水素原子又は-NO2基であり、
nは、1であり、
R’、R’’、及びn’は、式(Ic)において定義されたとおりであり、及び
R’は、好ましくは、(C1-C3)アルキル基又は水素原子である。
【0112】
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ie)の化合物そのもの又はその医薬的に許容できる塩に関し、【化37】
R、R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりであり、
ただし
Rが水素原子である場合、R’は臭素原子でない。
【0113】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Io)の化合物そのもの又はその医薬的に許容できる塩に関し、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
Rが水素原子であり及びn’が1である場合、R’はヒドロキシル基でない。
【0114】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Io’)の化合物そのもの又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、【化38】
ここで
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、好ましくは-NO2基、水素原子、又はハロゲン原子であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基、(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基であり、好ましくは水素原子又は(C1-C3)フルオロアルキル基であり、
R1及びR2は、式(Io)において定義されたとおりであり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である。
【0115】
該化合物群それ自体のうち、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
【0116】
それ故に、本発明は、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩それ自体に及ぶ。
【0117】
より好ましくは、化合物(8)、(75)、(77)-(84)、(86)-(104)、(109)-(117)、(155)-(158)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
【0118】
それ故に、本発明は、より好ましくは、化合物(8)、(75)、(77)-(84)、(86)-(104)、(109)-(117)、(155)-(158)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に及ぶ。
【0119】
さらにより好ましくは、本発明は、化合物(75)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(86)、(87)、(88)、(90)、(92)、(96)、(104)、(109)、(112)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に及ぶ。
【0120】
本発明の新規化合物、すなわち式(Ia)、(Ic)、(Io)、(Ib)、(Ib’)、(Ib’’)、及び(Ie)の化合物並びに上記で記載された特定の化合物、はＡＩＤＳを抑制し、予防し、又は治療する剤として有用であるだけでなく、早期老化を抑制し、予防し、又は治療する為に有用でもあり並びにガンを抑制し、予防し、又は治療する為に有用でもあり、より特には、結腸直腸ガン、膵臓ガン、肺ガン（非小細胞肺ガンを包含する）、乳ガン、膀胱ガン、胆嚢ガン、肝臓ガン、甲状腺ガン、メラノーマ、子宮／子宮頸部ガン、食道ガン、腎臓ガン、子宮ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、及び胃ガンなどを抑制し、予防し、又は治療する為に有用でもありうる。
【0121】
本発明の局面に従い、該化合物は、早期老化を伴う疾患及び核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる疾患を抑制し、予防し、及び／又は治療するために有用でありうる。すべてのうちで、該疾患は、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、早老症（プロジェリア）、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群を包含しうるが、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症、及び、皮膚の老化、例えば拘束性皮膚障害（restrictive dermopathy）など、も包含しうる。
【0122】
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実践される有機合成の慣用の方法により調製されうる。以下に説明された一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的方法を表し、そして、範囲又は有用性において限定することは意味されない。
【0123】
一般式(I)の化合物は、以下のスキーム１に従い調製されうる。【0124】
該スキームにおいて現れるとおり、２つの経路が、本発明に従う式(I)の化合物を回収する為に利用可能である。
【0125】
合成は、二者択一的に、式(III)のハロゲノ二環（ここでX、Y、W、T、U、n’、R’、及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）又は式(V)のクロロ単環（ここでZ、V、n、及びRは上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）から出発するカップリング反応に基づく。
【0126】
経路(A)に従い、式(III)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(IV)の化合物が次に、式(III)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、且つ、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
【0127】
経路(B)に従い、式(V)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、且つ、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で、加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間、撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
【0128】
式(III)、(IV)、(V)、及び(VI)の出発化合物は、市販入手可能であり、又は、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
【0129】
本発明の式(I)のいくつかの化合物の化学構造及び分光分析データが、以下の表I及び表IIにそれぞれ記載される。
【0130】
【表1】
【0131】
【表2】
【0132】
以下の実施例は、説明として提供され、及び、この発明の範囲を決して限定しない。
【0133】
以下の実施例が、本発明に従ういくつかの化合物の調製を詳細に説明する。得られた産物の構造がNMRスペクトルにより確認された。
【0134】
実施例
【0135】
経路(A)に従い、式(III)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(IV)の化合物が次に、式(III)の化合物に関して１．１のモル比で、2.8モル比にある、Cs2CO3の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量のキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)の存在下において、且つ、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量のPd(OAc)2の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間、撹拌される。反応混合物は減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が、酢酸エチルにより希釈される。有機相が次に、水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃厚にされる。次に、該残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製され得て、純粋な化合物(6)、(43)、(77)、(80)、(90)、(112)、及び(136)を産出した。
【0136】
経路(B)に従い、式(V)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して1.1のモル比で、2.8モル比にあるCs2CO3の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%量のキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)の存在下において、且つ、式(V)の化合物の全量に対して2mol%の量のPd(OAc)2の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が酢酸エチルにより希釈される。次に、有機相が水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃厚にされる。次に、残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ−により精製され得て、純粋な化合物(106)を得た。
【実施例1】
【0137】
表１の化合物(6)経路(A)に従い、30mLのt-BuOH中の 2,8-ジクロロキノリン(1.5g)及び2-アミノ-4メチルピリジン(904mg)の混合物、Pd(OAc)2 (34mg)、キサントホス(88mg)及びCs2CO3 (7.0g)が、化合物(6)(1.3g)を与えた。
【実施例2】
【0138】
表１の化合物(43)経路(A)に従い、8mLのt-BuOH中の2,8-ジクロロキノリン(394mg)と2-アミノ-5フルオロピリジン(246mg)との混合物、Pd(OAc)2(9mg)、キサントホス(23mg)、及びCs2CO3(1.8g)が、化合物(43) (320mg)を与えた。
【実施例3】
【0139】
表１の化合物(77)経路（Ａ）に従い、20mLのt-BuOH中の、2,8-ジクロロキノリン(985mg)及びp-アニシジン(677mg)の混合物、Pd(OAc)2 (22mg)、キサントホス(58mg)、及びCs2CO3 (4.6g)が、化合物(77) (629mg)を与えた。
【実施例4】
【0140】
表１の化合物(80)経路（Ａ）に従い、20mLのt-BuOH中の、2-クロロ-3メチルキノリン (885mg)及び4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(743μL)の混合物、Pd(OAc)2 (22mg)、キサントホス (58mg)、及び Cs2CO3 (4.6g)が、化合物(80) (1.3g)を与えた。
【実施例5】
【0141】
表１の化合物(90)経路(A)に従い、20mLのt-BuOH中の、2,8-ジクロロキノリン(984mg)及び4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(743μL)の混合物、Pd(OAc)2 (22mg)、キサントホス (58mg)、及びCs2CO3(4.6g)が、化合物(90) (1.1g)を与えた。
【実施例6】
【0142】
表１の化合物(106)経路(B)に従い、20mLのt-BuOH中の、3-アミノキノリン(316mg)及び2-クロロ-3ニトロピリジン (315mg)の混合物、Pd(OAc)2(22mg)、キサントホス (58mg)、及びCs2CO3(4.6g)が、化合物(106) (374.1mg)を与えた。
【実施例7】
【0143】
表１の化合物(112)経路(A)に従い、20mLのt-BuOH中の、2,8-ジクロロキノリン (958mg)及びアミノピラジン (522mg)の混合物、Pd(OAc)2 (22mg)、キサントホス (58mg)、及びCs2CO3 (4.6g)が、化合物(112)(728mg)を与えた。
【0144】
［実施例７］表１の化合物(136)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン(82.0mg)及び2-アミノ-4メチルピリジン(59.4mg)の混合物、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(136) (35.4mg)を与えた。
【実施例8】
【0145】
本発明の化合物を合成する方法Ｐｄにより触媒されたアミノ化の為の典型的な手順
tert-ブタノール (2mL)中のハロゲノ化合物(0.5mmol、1当量)の溶液に、アミノ部分(0.55mmol、1.1当量)、Cs2CO3 (456mg、1.4mmol、2.8当量)、キサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン) (5.8mg、0.01mmol、2mol%)、Pd(OAc)2 (2.2mg、0.01mmol、2mol%)が、添加された。反応混合物が、アルゴン下で、９０℃で加熱され、及び２０時間撹拌された。反応混合物が、減圧下で濃厚にされた。残留物が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋な化合物を産出した。
【0146】
例えば、この手順は、以下の化合物を合成することを許した：イソキノリン-5-イル-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-アミン
【0147】
薬理学的データ本発明の化合物が、薬理学的試験の対象であり、これは治療における活性物質として、特にはＡＩＤＳを予防し、抑制し、又は治療する為の活性物質としてのそれらの妥当性を実証した。
【実施例9】
【0148】
本発明者らは、化合物IDC16(BAKKOUR et al., 上記で引用された、2007)が、SF2/ASFと機能的に相互作用すること、そしてすなわち、ＨＩＶ複製の間のオルタナティブスプライシングをブロックすることに寄与し、Ｔａｔタンパク質産生の停止をもたらすことを示した。
【0149】
従って、多環式インドールのファミリー（これに化合物IDC16は属する）が、ＤＮＡインターカレーティング剤を示すと知られる。そのような化合物は、すなわち、望ましくない副作用の点でリスクを提示する。
【0150】
すなわち、本発明者らは、ＨＩＶスプライシングを阻害する活性の点において、IDC16に匹敵する活性を示すが、一方でＤＮＡインターカレーティング剤の特徴を示さない新規分子を開発することを試みた。
【0151】
彼らの当初の仮説において、本発明者らは、化合物IDC16の２つの末端での２つの極性ヘテロ環がその活性に関連付けられていること及びその２つの中央の環はより重要でないものであることを考えた。
【0152】
この仮説に基づき、本発明者らは、−IDC16のインドリンの窒素及びＤ環の窒素が、水素結合の受容体として作用しうる；
−Ｎ−メチル化４−ピリジノンモチーフが、アナログにおいて保存されうる；
−平らな四環構造は最適でなく、そして、Ｂ環及びＣ環を他のモチーフにより置き換えてＤＮＡインターカレーティング特性を制限することが賢明でありうる
と考えた。
【実施例10】
【0153】
感染した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＨＩＶ産生の阻害
【0154】
材料及び方法
【0155】
第一の決定は、細胞生存率及び細胞周期の進行の点で、最も小さい副作用を示す化合物の濃度の決定である。
【0156】
この枠組み内において、健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、ＦＩＣＯＬＬ勾配での遠心により分離される。該細胞は、次に、1％不活化ヒトＡＢ血清を補われたＲＰＭＩ培地で2.5×106細胞/mlの密度へ培養され、次に、追加の1時間37℃、5% CO2でインキュベートされる。次に、末梢血単核細胞が回収され、そして、１０％ウシ胎仔血清を補われたＲＰＭＩ培地で2日間培養される。
【0157】
陽性対照及び陰性対照を含む３０の分子を三重に試験する為に、９６プレートを用いた標準的な実験が以下のとおりに実施された：50 106のFicoll精製されたPBMC (10% DMSO 90% FCS)が、RPMI 10% FCSにより洗浄され、そして、25 mlのRPMI 10% FCSに再懸濁される、1000 U/mlのIL2及び5 μg/mlのPHAを含有するglutamax。次に、細胞が、3日間、３７℃でインキュベートされ、そして50 mlのPBS次に50 mlのRPMI 10% FCSにより洗浄される。細胞が、100 U/mlのIL2を含有する100μlのRPMI 10% FCS中に再懸濁され、そして、９６ウェルにまかれる（1.5×105細胞/ウェル）。ウィルス感染が、1ngのAdaM/ウェルで実施される。１０μＭの濃度での１００μｌの試験される分子が、それぞれのウェルに添加される。ウィルス産生が、ｐ２４抗原免疫吸着アッセイにより、感染の3日後及び6日後に決定される（Kit Innogenetics）。典型的には、ＰＢＭＣが、いくつかの健康なドナーから調製される（約11の種々のドナー）。次に、用量応答曲線が、選択された化合物により作られて、ＩＣ５０を決定した。
【0158】
細胞毒性についてのプロトコル：種々の化合物の細胞毒性を評価する為に、我々は、上記と同じプロトコルを用いて、HOS-CD4+-CCR5+細胞又はPBMCを、１００μｌの最終体積で、ウィルスを添加することなく、まいた。４８時間の３７℃でのインキュベーション後、培地が除去され、そして、細胞が、２０μｌのCellTiter96 AqueousOne溶液によりインキュベートされて、増殖及び細胞毒性アッセイにおいて生存細胞の数を決定した（Promega）。CellTiter96 AqueousOneは、比色分析アッセイ溶液であり、これは、ＭＴＴアッセイと比べて多くの利点を有し、我々に満足いく結果を与える。
【0159】
また、我々は、ＣＤ４及びＣＤ８の増殖に対する選択された分子の効果を、分裂追跡染料カルボキシフルオセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）（In vitrogen）を用いて、評価した。
【0160】
【実施例11】
【0161】
感染したマクロファージにおけるＨＩＶ−１産生の抑制
【0162】
本発明の分子のＨＩＶ−１複製効果を他の細胞タイプへと一般化する為に、我々は、種々の薬剤により５μＭの濃度で処理され及び1ラウンド感染に付された細胞におけるウィルスサイクルの種々のステップを検査した。
【0163】
そのような実験の為に、マクロファージが、Ada-M R5 HIV株により感染され、そして、本発明の化合物の種々の濃度で１８時間処理されうる。培養培地が、次に、除去され、そして、細胞が、多量のＰＢＳにより洗浄される。次に、細胞が、正常条件下で培養される。培養培地及び細胞が、次に、４日、７日、及び１４日で回収される。最後に、ウィルス複製が、培養上清及び細胞溶解物の両方におけるｐ２４抗原のレベルをＥＬＩＳＡ方法により決定することによって、間接的に測定される。並行して、本発明の化合物の存在下におけるマクロファージの生存能力が、前記のとおりの測定される。
【0164】
この目的の為に、我々は、HOS-CD4+-CCR5+細胞を、２９３Ｔ細胞をＡＤ８株のＲ５エンベロープをコードするプラスミド及び、envelope遺伝子において変異した完全ＨＩＶ−１ゲノムを有し且つｎｅｆに結合されたluciferaseマーカー遺伝子を有する他のプラスミドによりコトランスフェクトすることによって得られた欠陥ウィルス粒子にさらした(Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944.)。これらのウィルス粒子により感染した細胞におけるルシフェラーゼ活性の量は、統合されたプロウィルスの数及びnef/lucをコードする複数にスプライスされた種（multiply spliced species）の発現の両方を反映する。感染後２日で、HOS-CD4+-CCR5+により感染した細胞におけるルシフェラーゼ活性が測定された。
【0165】
結果が以下に示される：
【0166】
【0167】
結果は、本発明の化合物がルシフェラーゼ阻害効果を示すことを実証し、すなわち、これらの化合物がウィルスのＲＮＡスプライシングを阻害することを示した。
【0168】
本発明のさらなる対象は、式(Ib)若しくは(Ie)の化合物又は化合物(8)、(75)、(77)-(84)、(86)-(104)、(109)-(117)、(155)-(158)のいずれか、及び、それらの医薬的に許容できる塩、例えば、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩、及び、任意的に医薬的に許容できる支持体を含む医薬組成物からなる。
【0169】
医薬的に許容できる支持体の例として、該組成物は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、水中油型エマルジョン、無水脂質、及び油中水型エマルジョン、又は他のタイプのエマルジョンを含みうる。
【0170】
本発明の組成物は、さらに、１又はそれより多い添加物、例えば希釈剤、賦形剤、安定剤、及び保存料など、を含みうる。そのような添加物は、当技術分野の当業者によく知られており、そして、特には、“Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.” (various editors, 1989-1998, MarcelDekker)及び“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS)において記載されている。
【0171】
前記賦形剤は、投与形及び所望の投与様式に従い選択される。
【0172】
この文脈において、それらは、適切な添加物と一緒に、経口の又は非経口の投与に適した任意の医薬形態で存在してよく、例えばプレーンな又はコーティングされたタブレット、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は飲用可能物、例えば懸濁物、シロップ、又は注入可能溶液又は懸濁物などであり、０．１〜１０００ｍｇの活性物質の一日当たり投与を可能とする用量にありうる。
【0173】
さらに、さらなる対象が、少なくとも１つのスプライシング異常からもたらされる疾患を対象において治療する剤を調製することにおいて、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)の少なくとも一つ、及び、上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)の少なくとも１つ、又はその医薬的に許容できる塩の一つを使用する方法からなる。
【0174】
それ故に、本発明は、少なくとも１つのスプライシング異常からもたらされる疾患を対象において治療する薬剤を調製する為の、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)、及び、上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【0175】
本出願において用いられるときに、語「対象」は、哺乳類、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒトをいい、好ましくは該対象はヒトである。
【0176】
好ましくは、本発明の化合物は、プレメッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスを阻害する能力を有し、該プロセスは、構成的であり又は、より特には、ESE(エキソンスプライシングエンハンサー)、ISE (イントロンスプライシングエンハンサー)、ESS (エキソンスプライシングサイレンサー)、及びISS (イントロンスプライシングサイレンサー)として知られている制御配列に依存する。
【0177】
特に好ましい様式において、スプライシングプロセスは、構成的であり及び／又はＥＳＥ制御配列に依存する。
【0178】
好ましくは、本発明は、対象において、ＡＩＤＳを処置する薬剤を調製する為に、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)の少なくとも１つの化合物又はその医薬的に許容できる塩、より特には、上記されたとおりの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、及び(Io)の少なくとも１つの化合物を使用する方法に関する。
【0179】
それ故に、本発明は、ＡＩＤＳを処置する為の、該化合物の一つに、より特には化合物(1)〜(168)又はその許容できる塩の一つに関する。
【0180】
本発明の他の対象は、上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)の化合物、より特には上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、及び(Io)の化合物、さらにより特には化合物(1)〜(168)の少なくとも１つ、又はその医薬的に許容できる塩の一つの治療的に有効な量の投与を含む、スプライシング異常からもたらされる遺伝子疾患を有する対象を処置する治療的方法に関する。
【0181】
好ましくは、該スプライシング異常からもたらされる遺伝子疾患は、ＡＩＤＳである。
【0182】
「治療的に有効な量」は、関心のあるプレｍＲＮＡのスプライシングの阻害を誘発する量を意味する。当業者は、彼らの一般的な知識及び実施例において記載された方法に基づき、該治療的に有効な量を決定できるであろう。
【0183】
該化合物は、任意の投与様式により、例えば筋肉内経路、静脈内経路、又は経口経路などにより、投与されうる。
【0184】
本発明に従う一つの実施態様において、該組成物は、さらに、該組成物が調製されるべき固形又は液状の形態において用意されそして静脈内経路により投与されるように、本発明の化合物を処方することを可能にする添加物を含む。
【0185】
本発明の化合物は、好ましくは、80-100 mg/m2の濃度で、静脈内経路により投与されるであろう。濃度は、処置されるべき器官又は組織、疾患の進行の状態、及び用いられるターゲティング様式に従い当業者により選ばれるであろう。