特許 6159885 ジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6159885

(24)【登録日】2017年6月16日

(45)【発行日】2017年7月5日

(54)【発明の名称】ジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/381 20060101AFI20170626BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20170626BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170626BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20170626BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20170626BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170626BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/381

   A61K47/44

   A61K47/10

   A61K47/24

   A61K9/06

   A61P17/00

【請求項の数】11

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2016-525982(P2016-525982)

(86)(22)【出願日】2014年8月13日

(65)【公表番号】特表2016-534079(P2016-534079A)

(43)【公表日】2016年11月4日

(86)【国際出願番号】KR2014007525

(87)【国際公開番号】WO2015064898

(87)【国際公開日】20150507

【審査請求日】2016年4月20日

(31)【優先権主張番号】10-2013-0130165

(32)【優先日】2013年10月30日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】516119298

【氏名又は名称】クリエント カンパニー， リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＱＵＲＩＥＮＴ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001494

【氏名又は名称】前田・鈴木国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ナム， キ イェン

(72)【発明者】

【氏名】キム， ジョン ジュン

(72)【発明者】

【氏名】オ， ス ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】イ， セ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】アン， ジ イェ

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１３／０５６９９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２７４８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２８３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２５１６９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ａ６１Ｋ ８／００− ８／９９

Ａ６１Ｑ １／００−９０／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性成分として、
ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）０．０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｈ（登録商標）２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％；を含むジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項2】

前記活性成分は、ジロートン０.１〜１重量％；水３１〜３３重量％；白色ワセリン３７〜３９重量％；白蝋５〜７重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ（登録商標）３〜５重量％；および保存剤０.０１〜０.０３重量％；を含む請求項１に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項3】

前記保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、２−フェノキシエタノール、および４−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される１つ以上である請求項１に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項4】

前記組成物は、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、にきび（ａｃｎｅ）、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）のような水疱性皮膚疾患（ｂｕｌｌｏｕｓ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、膠原病（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、シェーグレン・ラルソン（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ）症候群、または肥満細胞症（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）の皮膚病変のにきび改善または治療のためのものである請求項１に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項5】

前記組成物は、人体の皮膚に対する局所塗布のためのものである請求項１に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項6】

前記ジロートンは、ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）ジロートンである請求項１に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物。

【請求項7】

活性成分として、ジロートン０.０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン９０Ｈ（登録商標）２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％を３０〜８０℃の温度、６００〜１２００ｒｐｍおよび１０〜６０分の撹拌条件で混合する段階を含むジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物の製造方法。

【請求項8】

ジロートン０.１〜１重量％；水３１〜３３重量％；白色ワセリン３７〜３９重量％；白蝋５〜７重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ（登録商標）３〜５重量％；および保存剤０.０１〜０.０３重量％で混合する請求項７に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物の製造方法。

【請求項9】

前記保存剤は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、２−フェノキシエタノール、および４−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される１つ以上である請求項７に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物の製造方法。

【請求項10】

混合された活性成分を６００ｒｐｍ以下で、２０〜３０℃で冷却する段階をさらに含む請求項７に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物の製造方法。

【請求項11】

前記ジロートンは、ラセミジロートンである請求項７に記載のジロートンクリーム剤形の局所用抗炎症薬学的組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）によって誘発される皮膚疾患の局所治療のためのジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）クリーム剤形に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ロイコトリエンは、アラキドン酸の代謝産物であって、炎症、浮腫、粘液分泌などに深く関与する炎症因子として知られている。これまで開発されたロイコトリエン阻害剤としては、ジロートン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ；（±）−１−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−１−ヒドロキシ尿素〔（±）−１−（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ〕）がある。

【0003】

ジロートンは、立体異性体である（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−１−ヒドロキシ尿素〔（Ｒ）−１−（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ〕と（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−１−ヒドロキシ尿素〔（Ｓ）−１−（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ〕の混合物であって、喘息疾患の治療適応症に許可されており、経口投与で１日２回投薬することが知られている。これは、臨床によって効果的に喘息の炎症反応を抑制する薬理効果を示すことが知られている。

【0004】

このようなジロートンを経口投与した時、アトピー性皮膚炎患者の症状が緩和される臨床効果が発見された。しかし、ジロートンは、このような優れた炎症抑制効果にもかかわらず広く使われていない状況であり、これは、この化合物が持っている毒性が主な原因である。

【0005】

ジロートンは、肝毒性が激しいため、経口投与の場合、患者の肝機能に関するモニタリングが伴わなければならない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、局所的皮膚炎症反応による疾患、例えばアトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、にきび（ａｃｎｅ）、様々な種類のじんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）のような水疱性皮膚疾患（ｂｕｌｌｏｕｓ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、膠原病（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、シェーグレン・ラルソン（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ）症候群、肥満細胞症（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）の皮膚病変などにジロートンを局所的に適用して薬理効果を極大化するとともに、全身吸収を最小化して、化合物による毒性を最小化するクリーム剤形の局所用薬学的組成物およびその製造方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

前記目的を達成するために、本発明は、活性成分として、ジロートン０．０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｈ２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％を含むクリーム剤形の局所用薬学的組成物を提供する。

【0008】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、より具体的には、ジロートン０.１〜１重量％；水３１〜３３重量％；白色ワセリン３７〜３９重量％；白蝋５〜７重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ３〜５重量％；および保存剤０.０１〜０.０３重量％で構成することができる。

【0009】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、にきび（ａｃｎｅ）、様々な種類のじんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）のような水疱性皮膚疾患（ｂｕｌｌｏｕｓ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、膠原病（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、シェーグレン・ラルソン（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ）症候群、または肥満細胞症（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）の皮膚病変のにきび改善または治療のためのものとすることができる。

【0010】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、人体の皮膚に対する局所塗布のためのものであり、前記ジロートンは、ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）ジロートンとすることができる。

【0011】

また、本発明は、活性成分として、ジロートン０.０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン９０Ｈ２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％を３０〜８０℃の温度、６００〜１２００ｒｐｍおよび１０〜６０分の撹拌条件で混合する段階を含むクリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法を提供する。

【0012】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法は、混合された活性成分を６００ｒｐｍ以下、２０〜３０℃で冷却する段階をさらに含むことができ、前記ジロートンは、ラセミジロートンとすることができる。

【発明の効果】

【0013】

本発明によれば、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、にきび（ａｃｎｅ）、様々な種類のじんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）のような水疱性皮膚疾患（ｂｕｌｌｏｕｓ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、膠原病（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、シェーグレン・ラルソン（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ）症候群、肥満細胞症（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）の皮膚病変などに効果的な治療効果を示すジロートンを主成分として含有するクリーム形態の局所用薬学的組成物を提供することができる。

【0014】

前記クリーム形態の局所用薬学的組成物は、ロイコトリエン阻害剤であるジロートンを効果的に皮膚に吸収させ、同時に全身吸収量は最小化する薬動学的プロファイルを有し、化学的・物理的安定性を保有している。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明に係る剤形をアトピーマウスモデルに局所塗布して、薬効を検証した実験模式図である。

【図2】本発明に係る剤形をアトピーマウスモデルに局所塗布して測定したマウスの耳の厚さである。

【図3】ミニブタにおいて、本発明に係る剤形の薬動学的プロファイルの研究結果である。

【図4】ミニブタにおいて、本発明に係る剤形の薬動学的プロファイルの研究結果である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明者は、アトピー性皮膚炎、にきびなどに効果的な治療効果を示すジロートンを主成分として含有するクリーム形態の局所製品を提供するために、クリーム剤形に使用される成分のうちのジロートンに適用することができる成分を探し、前記成分のクリーム組成を見つけた後、ジロートンの最適濃度、物理化学的安定性を具現することができる安定化条件を究明することによって、本発明を完成した。

【0017】

したがって、本発明は、活性成分として、ジロートン０.０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン９０Ｈ２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％を含むクリーム剤形の局所用薬学的組成物を提供する。

【0018】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、より具体的には、ジロートン０.１〜１重量％；水３１〜３３重量％；白色ワセリン３７〜３９重量％；白蝋５〜７重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ３〜５重量％；および保存剤０.０１〜０.０３重量％で構成することができる。

【0019】

最も具体的には、前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、ジロートン０.１〜１重量％；水３２重量％；白色ワセリン３８重量％；白蝋６重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ４重量％；および保存剤０.０２重量％で構成することができる。

【0020】

本発明におけるジロートンは、下記化学式１のような立体異性体である（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−１−ヒドロキシ尿素〔（Ｒ）−１−（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ〕と（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−１−ヒドロキシ尿素〔（Ｓ）−１−（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ〕の混合物であって、白色のパウダー形態であり、ラセミジロートンとすることができる。すなわち、本発明は、ラセミジロートンに最適化された活性成分でクリーム剤形を製造したものである。

【0021】

【化1】

【0022】

前記ジロートンは、化学的に合成して使用するか、商業的に購入して用いることができる（Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．の商品名ＺＹＦＬＯ、ＺＹＦＬＯ ＣＲなど）。

【0023】

本発明のクリーム剤形の局所用薬学的組成物に使用される白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、白蝋（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）、プロピレングリコールおよびホスホリポン９０Ｈ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｈ）は、商業的に購入して用いることができる。

【0024】

前記保存剤として、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、２−フェノキシエタノール、または４−ヒドロキシ安息香酸などを使用することができるが、これに特に制限するものではない。前記保存剤も商業的に購入して用いることができる。

【0025】

本発明に係るクリーム剤形の局所用薬学的組成物は、２５〜４０℃の条件で４週間、物理的および化学的安定性が維持されることを特徴とする。

【0026】

本発明の一具体例によれば、本発明に係るクリーム剤形の局所用薬学的組成物は、アトピー実験動物モデル（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｔｙｐｅ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ）で薬効を検証した。アトピー誘発のためにＤＮＦＢを利用し、１日３回、マウスの皮膚に塗布した後、薬効を測定し、過量の薬物を最適化されていない試験用ビヒクルであるアセトンを使用して投薬した。実験の結果、本発明に係るクリーム剤形の局所用薬学的組成物を投与したマウスモデルで炎症反応と浮腫による耳の厚さの増加が効果的に抑制され、前記組成物が効果的に炎症抑制作用を誘発することが分かった。

【0027】

全身吸収による薬理効果が含まれているかどうかを究明するために、皮膚吸収および体内吸収パターンを調査した。そのために、ヒトと最も類似した皮膚構造を有するミニブタで皮膚ＰＫを調査した。実験の結果、効果的な皮膚吸収パターンを示したが、体内吸収パターンを示さなかった。すなわち、本発明に係るクリーム剤形の局所用薬学的組成物は、効果的に皮膚吸収を誘導し、体内吸収を最小化して皮膚投薬に適合した剤形であることを確認した。

【0028】

したがって、前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、ロイコトリエン形成抑制による抗−炎症効果を示すことができ、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、にきび（ａｃｎｅ）、様々な種類のじんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）のような水疱性皮膚疾患（ｂｕｌｌｏｕｓ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、膠原病（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｉｓ）、シェーグレン・ラルソン（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ）症候群、肥満細胞症（ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）の皮膚病変などの疾患改善または治療に効果的である。

【0029】

前記にきびは、丘疹性ざ瘡（ａｃｎｅ ｐａｐｕｌｏｓａ）、膿疱性ざ瘡（ａｃｎｅ ｐｕｓｔｕｌｏｓａ）、丘疹膿疱性ざ瘡（ａｃｎｅ ｐａｐｕｌｏｐｕｓｔｏｌｏｓａ）および重症炎症性ざ瘡（ｓｅｖｅｒｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｎｅ）からなる群から選択される炎症性ざ瘡であることができる。

【0030】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物は、人体の皮膚に対する局所塗布のためのものとすることができる。具体的には、１日基準として１回から４回の局所塗布を行うことができる。

【0031】

また、本発明は、活性成分として、ジロートン０.０５〜２重量％；水３０〜３４重量％；白色ワセリン３６〜４０重量％；白蝋４〜８重量％；プロピレングリコール１６〜２２重量％；ホスホリポン９０Ｈ２〜６重量％；および保存剤０.００５〜０.０４重量％を３０〜８０℃の温度、６００〜１２００ｒｐｍおよび１０〜６０分の撹拌条件で混合する段階を含むクリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法に関するものである。

【0032】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法は、より具体的には、ジロートン０.１〜１重量％；水３１〜３３重量％；白色ワセリン３７〜３９重量％；白蝋５〜７重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ３〜５重量％；および保存剤０.０１〜０.０３重量％で混合することを含むことができる。

【0033】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法は、最も具体的には、ジロートン０.１〜１重量％；水３２重量％；白色ワセリン３８重量％；白蝋６重量％；プロピレングリコール１８〜２０重量％；ホスホリポン９０Ｈ４重量％；および保存剤０.０２重量％で混合することを含むことができる。

【0034】

前記クリーム剤形の局所用薬学的組成物の製造方法は、混合された活性成分を６００ｒｐｍ以下で、２０〜３０℃で冷却する段階をさらに含むことができる。

【0035】

前記段階を経て製造されたクリーム剤形は、２５〜４０℃で４週間、安定性を維持することができ、局所塗布に適合することができる。

【0036】

下記で本発明に係るクリーム剤形の実施例を開示する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。

【0037】

＜実施例＞ジロートンクリーム剤形の製造

【0038】

１.クリーム剤形の適合性スクリーニング実験
ジロートンのクリーム剤形を製造するために、一般的に使われるクリーム構成成分との適合性をスクリーニングした。そのために、５ｍｇのジロートン（製品名：Ｑ３０１）を５ｍｇの賦形剤に溶解させた後、５０℃条件で最大４週間までＴＲＳ％（Ｔｏｔａｌ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）の変化を観察した。これは、５０℃での賦形剤安定性を実験したものである。

【0039】

その結果、下記表１に示すように、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ホスホリポン９０Ｈ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｈ）、白蝋（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）、二酸化チタン（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｄｉｏｘｉｄｅ）、ＨＰＭＣ Ｆ４Ｍ、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ（ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０））、プロピレングリコールステアレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、アルミニウムスターチオクテニルコハク酸（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｏｃｔｅｎｙｌｓｕｃｃｉｎａｔｅ）が適合し、セテアレス−２０（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）は適合しなかった。

【0040】

【表1】

【0041】

溶液の安定性検査においては、ジロートンを可溶化する溶媒（エタノール、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、カプリオール９０、ベンジルアルコール、水）との適合性をスクリーニングした。そのために、１０ｍｇのジロートンを２ｍＬのビヒクルに溶解させた後、２５℃、４０℃、７０℃条件でＴＲＳ％変化を観察した。

【0042】

その結果、下記表２および表３に示すように、大部分の溶媒が２５℃条件では、ジロートンと適合したが、４０℃または７０℃条件では不安定であった。下記表２は、２５℃での溶液の安定性実験の結果であり、下記表３は、４０℃または７０℃での溶液の安定性実験の結果である。

【0043】

【表2】

【0044】

【表3】

【0045】

２.組成比最適化実験
前記適合性スクリーニング実験において、適合判定を受けた構成成分を組み合わせて加速条件（３０℃、４０℃）で安定した溶媒およびクリーム剤形成分の組成比をスクリーニングした。

【0046】

そのために、プロピレングリコール、水などの溶媒を除いた残りの成分を表４に記載された組成比に応じて、７０℃下で混合した後、残りの溶媒を７０℃８００ｒｐｍ以下で３０分間撹拌することによって、下記表４の組成比に応じて混合した。混合された剤形は、１００ｒｐｍ以下で撹拌しながら室温まで冷却した。すなわち、下記表４は、最適化された成分比率に関する実験の結果である。

【0047】

【表4】

【0048】

前記表４に示すように、０２２−４、０２３−５、０２８−５、０２８−６、０２８−７、０２９−１２、０２９−１４のような適切なクリーム形状を有する組成比を発見した。前記結果から、水、白色ワセリン、白蝋、プロピレングリコール間の含量比率がその範囲内で、臨界的意義を有することを確認した。

【0049】

３.剤形加工方法の最適化実験
前記組成比最適化実験で発見された組成比をもとに、ターゲット薬物濃度（１％）と物理的および化学的安定性を満足させる条件をスクリーニングした。そのために、プロピレングリコール、水などのような溶媒を除いた残りの成分を下記表５に記載された組成比に応じて、７０℃下で混合した後、下記表５に記載された混合条件を参考にして、残りの溶媒を７０℃８００ｒｐｍ以下で混合した。混合された剤形は、１００ｒｐｍ以下で撹拌しながら室温まで冷却した。

【0050】

物理的安定性は、２５℃、３０℃または４０℃の条件で一定期間放置した後、肉眼で相分離の有無を確認する方式によって測定した。これは、最適化された剤形加工方法を見つけるための実験である。

【0051】

【表5】

【0052】

前記表５に示すように、０３３−４、０３３−５、０３３−６、０３３−７のように、１％以上の薬物濃度と２５℃で良い物理的安定性を有する剤形条件を発見した。また、前記剤形は、エタノールを含んでいないが、これはエタノールが物理的安定性を阻害するためである。

【0053】

次に、剤形加工方法の最適化のための実験として、撹拌時間がクリーム形状に影響を与えるかどうかを知るために、５、３０、６０分に撹拌時間を変化させて観察した。その結果、表６に示すように、３０分の撹拌条件が最適であると確認された。

【0054】

【表6】

【0055】

４.溶媒の最適化実験
１％薬物濃度に合わせるために、過量のプロピレングリコールを使用することが物理的安定性に不利な影響を与えると判断されて、ターゲット薬物濃度を下げ、安定性が高い組成比を見つけようとした。

【0056】

サンプルに対するスケールを高める場合、０３６−１および０４０−１剤形は、物理的安定性は低いが、化学的安定性は高かった。したがって、スケールを高めた後の物理的安定性を改善するために、薬物のローディング量を下げた剤形を製造した。そのために０６２−１剤形を選択し、この剤形をもとに薬物ローディング量を最大１％まで向上させて、物理的安定性は維持しながら、化学的安定性も確保することができる溶媒をスクリーニングした。

【0057】

前記スクリーニング実験は、プロピレングリコール、水などのような溶媒を除いた残りの成分を下記表７に示している組成比に応じて、７０℃で混合した後、７０℃３０分間８００ｒｐｍ以下の撹拌条件で、残りの溶媒を下記表７の組成比に応じて混合した。混合された剤形は、１００ｒｐｍ以下で撹拌しながら室温まで冷却した。

【0058】

化学的安定性は、２５℃または４０℃条件で一定時間放置した後、ＬＣ分析によってＴＲＳ％変化を測定する方式で観察した。

【0059】

【表7】

【0060】

前記表７に示すように、溶媒としてＮＭＰとベンジルアルコールをスクリーニングしたが、すべての物理的安定性条件で相分離を示した。また、溶媒としてカプリオール９０（ｃａｐｒｙｏｌ９０）をスクリーニングしたが、すべての物理的安定性試験条件で相分離を示した。

【0061】

結局、０６２−１条件で加工方法を変えて、薬物ローディング量を１％に高めて、ターゲット薬物濃度と物理的安定性をすべて満足させる条件のクリーム剤形を発見した。しかし、化学的安定性は、４０℃条件で３週間後、有意的なＴＲＳ％変化を観察した。

【0062】

また、下記表８に示すように、局所外用剤クリームとしての基準を満足させることができる賦形剤の選択および概略的な組成比を備えた後に、臨界的区間を定めるための実験を行った。

【0063】

【表8】

【0064】

前記表８に示すように、臨界的数値から外れた組成比の賦形剤を使用した剤形の場合、物理的安定性が低下する現象が観察された。すなわち、表８の剤形０７９−１のように白色ワセリンとプロピレングリコールの組成比がそれぞれ３３と２５で臨界的数値から外れた場合には、４週目から油相と水相の分離による物理的安定性が低くなる現象が肉眼で観察された。

【0065】

このような実験の結果による候補剤形は、下記表９の通りである。

【0066】

【表9】

【0067】

前記表９に示すように、０８１−１、０８１−２剤形は、臨床２相まで開発のための条件は充足させており、最終剤形開発のために０６２−１の３０℃加速条件で化学的安定性を測定する一方、新しい組成比および加工方法を開発しようとした。

【0068】

これにより、下記表１０に示すように、プロピレングリコールの含量を最適化して、プロピレンパラベンを保存剤として追加した。その結果、下記表１０による組成比のクリーム剤形、０８９−１、０８９−２剤形は、３０℃加速条件で化学的／物理的安定性を満足させた。

【0069】

【表10】

【0070】

一方、比較例として使用された下記表１１の組成比を有するクリーム剤形は、有効な効果を示すターゲット薬物濃度の範疇で３０℃加速条件で化学的／物理的安定性が良くないことを確認した。

【0071】

【表11】

【0072】

＜実験例１＞０８９剤形を用いたコンセプト研究の証拠
一般的に使用されるマウスを用いたアトピー性皮膚炎動物モデルにおいて、前記実施例の０８９剤形の皮膚投薬が薬理効果を示すかを究明するための生体内実験を行った。そのために、ＢＡＬＢ／ｃマウスをグループ当たり１０匹にして総４グループに分離した。グループは、ビヒクル（アセトン）、陽性対照群（デキサメタゾン０.０５ｍｇ／ｅａｒ）、ジロートングループで構成した。前記ジロートングループは、アセトンビヒクルを使用した場合（１ｍｇ／ｅａｒ）と０８９クリーム剤形の場合（０.２ｍｇ／ｅａｒおよび０.０２ｍｇ／ｅａｒ）に分けた。

【0073】

図１に示すように、０日と１日目にすべてのグループに２５μｌの０.５％ＤＮＦＢ（ジニトロフルオロベンゼン：ｄｉｎｉｔｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）溶液を１回塗布して、耳に炎症を誘発した。以後、５日目にもう一度２０μｌの０.３％ＤＮＦＢ溶液を１回塗布して耳に炎症を誘発した。５日目の刺激以後、１時間、６時間、２３時間後、デキサメタゾンとジロートンをアセトンビヒクルに溶解させて耳に塗布した。５日目の刺激以後、２４時間目になる時点で耳の厚さを測定し、耳の組織を獲得して組織病理学的観察を行った。

【0074】

図２に示すように、ビヒクルとして０８９剤形を使用したグループがＱ３０１（ＡＰＩ：活性医薬成分〔Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ〕）を効果的に皮膚に伝達し、アセトンを使用したグループよりも炎症および浮腫による耳の厚さの増加を効果的に抑制した。

【0075】

組織病理学的観察によってジロートンの優れた炎症抑制作用を観察した。

【0076】

【表12】

【0077】

＜実験例２＞ミニブタを用いたＰＫ研究実験
前記実験例１において、全身吸収による薬理効果が含まれているかを究明してみる必要がある。最終剤形の皮膚吸収および体内吸収パターンを究明するためには、ヒトと最も類似した皮膚構造を持っているミニブタを使用することができる。したがって、クリーム剤形の開発過程で導出された臨床剤形である０８９剤形を活用して、ヒトと最も類似した皮膚構造を持っているミニブタで皮膚ＰＫを観察した。

【0078】

そのために、１００ｃｍ^２の皮膚に２０ｍｇのＱ３０１（ＡＰＩ：活性医薬成分〔Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ〕）を０８９剤形を使用して塗布した。０８９剤形塗布後、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８時間後に血漿内のジロートンの濃度を測定した。０８９剤形塗布後、１、８時間後に皮膚のジロートン濃度を測定した。濃度測定時の皮膚層は、表面、皮下、真皮、表皮に分離して測定した。皮下層は、テープ剥離（ｔａｐｅ ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）方法を使用して分離し、ｓｔｒｉｐ １、ｓｔｒｉｐ ２−５、ｓｔｒｉｐ ６−１２、ｓｔｒｉｐ １３−２４で深さ別に分けて濃度を測定した。実験条件は、表１３および表１４に示した。

【0079】

【表13】

【0080】

【表14】

【0081】

図３および４に示すように、０８９剤形は、効果的な皮膚吸収パターンを示した。０８９剤形は、ミニブタで体内吸収パターンを示さなかった。プロピレングリコールを使用したクリーム剤形は、効果的に皮膚吸収を誘導し、体内吸収を最小化して今後の皮膚投薬のためのジロートンの候補剤形として適合していることが分かる。

【0082】

以上で、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明は、様々な変化と変更および均等物を使用することができる。本発明は、前記実施例を適切に変形して、同一に応用できることが明確である。したがって、前記記載の内容は、下記特許請求範囲の限界によって決まる本発明の範囲を限定するものではない。

【産業上の利用可能性】

【0083】

本発明は、ロイコトリエンによって誘発される皮膚疾患の局所治療のためのジロートンクリーム剤形を提供するためのもので、産業上の利用可能な発明である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】