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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6162904
(24)【登録日】2017年6月23日
(45)【発行日】2017年7月12日
(54)【発明の名称】新規複素環式化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20170703BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20170703BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20170703BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20170703BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20170703BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20170703BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20170703BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20170703BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20170703BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20170703BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20170703BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20170703BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20170703BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170703BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 143
C07D487/04CSP
A61K31/519
A61K31/5377
A61K31/541
A61K31/55
A61P11/02
A61P11/06
A61P25/00
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P35/02
A61P37/02
A61P37/06
A61P37/08
A61P43/00 111
【請求項の数】7
【全頁数】126
(21)【出願番号】特願2016-547533(P2016-547533)
(86)(22)【出願日】2015年2月2日
(65)【公表番号】特表2017-504627(P2017-504627A)
(43)【公表日】2017年2月9日
(86)【国際出願番号】IN2015000063
(87)【国際公開番号】WO2015132799
(87)【国際公開日】20150911
【審査請求日】2016年8月19日
(31)【優先権主張番号】362/MUM/2014
(32)【優先日】2014年2月3日
(33)【優先権主張国】IN
(31)【優先権主張番号】2271/MUM/2014
(32)【優先日】2014年7月11日
(33)【優先権主張国】IN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】304023824
【氏名又は名称】カディラ ヘルスケア リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100077517
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 敬
(74)【代理人】
【識別番号】100087871
【弁理士】
【氏名又は名称】福本 積
(74)【代理人】
【識別番号】100087413
【弁理士】
【氏名又は名称】古賀 哲次
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100179039
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 洋介
(72)【発明者】
【氏名】ランジット シー．デサイ
(72)【発明者】
【氏名】ラジェシュ バーエカー
(72)【発明者】
【氏名】ディパム パテル
(72)【発明者】
【氏名】キラン シーア
【審査官】
新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１３−５０７４４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１１−５２８３７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１０−５２６７６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１０−５０４３２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１３／１１３０９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第０１／０７２７５１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（Ｉ）：
［式中、
二環Ａ‐Ｂは、以下：
であり；
Ｒ2は、下記環系：
から選択され；
Ｒ3は、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−Ｒ4、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4基から選択され、ここで、Ｒ１１は、独立して、水素又はアルキル基から選択され；
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6であり、ここでｎは０〜７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-7）アルキルから選択され；
Ｕは、非置換又は置換された、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｒ10から選択される基から選択され、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基は、置換される場合、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；及び
Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される]
で表される構造を有する化合物、それらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマー。
【化1】
二環Ａ‐Ｂは、以下：
【化2】
Ｒ2は、下記環系：
【化3】
Ｒ3は、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−Ｒ4、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4基から選択され、ここで、Ｒ１１は、独立して、水素又はアルキル基から選択され；
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6であり、ここでｎは０〜７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-7）アルキルから選択され；
Ｕは、非置換又は置換された、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｒ10から選択される基から選択され、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基は、置換される場合、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；及び
Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される]
で表される構造を有する化合物、それらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマー。
【請求項2】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b、d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b、d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(５−(３−(２−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−ベンゾイルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３ ,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ −d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３, ４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(４−アミノ−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(４−アミノ−１−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((テトラヒドロフラン−２−イル)オキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−モルホリノエチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリンＥ−１,３−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(アゼパン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(チオモルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((１,１−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(５−(３−(２−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−ベンゾイルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３ ,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ −d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３, ４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(４−アミノ−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(４−アミノ−１−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((テトラヒドロフラン−２−イル)オキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−モルホリノエチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリンＥ−１,３−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(アゼパン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(チオモルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((１,１−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項5】
チロシンキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける、自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患の治療のために有用である、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性鼻炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫/白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項6】
自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに抗癌剤及び抗炎症剤から選択される医薬的に許容できる適切な剤又はそれらの医薬的に許容できる塩を含む、組み合わせ医薬。
【請求項7】
前記自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物、それらの医薬的に許容できる塩、医薬的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び多形体に関する。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び選択的ブルトン型（Bruton’s）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ−細胞受容体（ＢＣＲ）−ジグナル伝達及びＢ−細胞活性化において十分に特徴づけられた役割を有するＴｅｃファミリーキナーゼのメンバーである（Schwartzberg, P.L., Finkelstein, L.D and Readinger, J.A., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5, 284-295）。ＢＴＫは、Ｔリンパ球及びナチュナルキラー細胞を除くすべての造血細胞において発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、上流のＳｒｃ−ファミリーキナーゼＢｌｋ、Ｌｙｎ及びＦｙｎにより活性化され、そしてそれは、必須細胞生存経路、例えばＮＦ−ｋＢ及びＭＡＰＫの下流の活性化に導く（Afar, D.E., Park, H., Howell, B. W., Rawlings, D. J., Cooper, J and Witte, O. N., Mol. Cell Biol., 1996, 16(7), 3465-3471）。次に、ＢＴＫはホスホリパーゼ−Ｃα（ＰＬＣα）をリン酸化し、そして活性化し、ＮＦ−κＢ及びＭＡＰキナーゼ経路のＣａ2+動員及び活性化を導く（Bajpai, U.D., Zhang, K., Teutsch, M., Sen, R and Wortis, H.H., J. Exp. Med., 2000, 191, 1735-1744）。
【0003】
ＢＴＫは、Ｂ−系統リンパ系細胞の生存、活性化、増殖及び分化を調節する複数のシグナル伝達経路に密接に関与している。ＢＴＫは、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質、ラパマイシンのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ／ＡＫＴ／哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路、及び核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を包含する、複数の抗アポトーシスシグナル伝達分子及びネットワークの上流活性化因子である（Mahajan, S., Vassilev, A., Sun, N., Ozer. Z., Mao, C and Uckun, F.M., J. Biol. Chem., 2001, 276, 31216-31228; Ortolano, S., Hwang, I.Y., Han, S.B and Kehrl, J.H., Eur. J. Immunol., 2006, 36, 1285-1295）。この下流のシグナル伝達タンパク質は、正常Ｂ−細胞の発達、分化及び機能を支配し、そしてまた、成熟Ｂ−細胞リンパ増殖障害の開始、生存及び進行に関与されて来た決定的エフェクター分子である（Kuppers, R., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(4), 251-262）。
【0004】
Ｂ−細胞においては、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原受容体−、ＣＤ４０―及びＴｏｌｌ様受容体４−介在性活性化及び増殖のために重要である。さらに、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原プロセッシング及び提示において役割を果たしている（Satterthwaite, A.B., Witte, O.N., Immunol. Rev., 2000, 175, 120-127）。ＢＴＫがまた、単球／マイクロファージにおけるＦｃα受容体−介在性炎症性サイトカイン生成［腫瘍壊死因子α、インターロイキン（ＩＬ）−１α及びＩＬ−６］においても必須であり、そして従って、免疫複合体誘発性疾患に寄与することができることは注目に値する。ＢＴＫは、Ｂ−細胞前駆体（ＢＣＰ）−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ；小児及び青年における癌の最も一般的な形）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫を有する患者からの悪性細胞において豊富に発現される（Khan, W.N., Immunol. Res., 2001, 23, 147-156）。結果的に、ＢＴＫは、Ｂ−系統白血病及びリンパ腫の治療のための新規分子標的として浮上して来た。
【0005】
ヒトにおけるＢＴＫ突然変異は、末梢Ｂ−細胞の欠失及び低レベルの血清Ｉｇにより特徴づけられる、遺伝性疾患Ｘ−連結性無ガンマグロブリン血症を引起す。従って、ＢＴＫは、選択的Ｂ−細胞阻害のための独自の魅力的キナーゼ標的であり、そしてＢＴＫ阻害剤に基づく小分子がリンパ腫及び自己免疫疾患の治療において治療上の利点を提供する（Valiaho, J., Smith, C.I., Vihinen, M., Hum. Mutat., 2006, 27(12), 1209-1217）。
【0006】
ＢＴＫは、活性化されたＢＣＲにより駆動されるびまん性大細胞リンパ腫における生存に不可欠なキナーゼとしてｓｉＲＮＡスクリーンにおいて最近同定されており、ここで不可逆的なＢＴＫ阻害剤、ＰＣＩ−３２７６５（Ibrutinib）はアポトーシスを促進することが示されている。イブルチニブ（Ibrutinib）の第二の研究は最近、攻撃的Ｂ−細胞リンパ腫を有するイヌにおけるインビボ臨床応答を実証した（Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D. H., Miller, R.A., Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A., 2010, 107(29), 13075-13080）。
【0007】
従って、ＢＴＫは、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を包含する多くの細胞工程の調節において重要であり、そして疾患、例えば癌、糖尿病及び免疫炎症の分子機構の重要な構成要素である（Buggy, J.J., Elias, L., Int. Rev. Immunol., 2012, 31(2), 119-132）。
【0008】
先行技術Pharmacyclics Inc.による、公開された特許出願、米国特許出願出願第２００８/００７６９２１号、米国特許出願出願第２００８/０１０８６３６号、米国特許出願出願第２０１１/２２４２３５号、米国特許出願出願第２０１２/１００１３８号/米国特許出願第２０１２/０８７９１５号、米国特許出願第２０１２/１８３５３５号、米国特許出願第２０１２/１２９８７３号、米国特許出願第２０１２/１２９８２１号、米国特許出願第２０１２/０５３１８９号、国際公開第２００８/０３９２１８号、国際公開第２００８/０５４８２７号、国際公開第２００８/１２１７４２号、国際公開第２０１０/００９３４２号、国際公開第２０１１/０４６９６４号、国際公開第２０１４/０７８５７８号及び国際公開第２０１１/１５３５１４号は、自己免疫疾患又は症状、異種免疫患者又は症状、例えば癌、例えばリンパ腫及び炎症性疾患又は症状の治療のためのＢＴＫ阻害剤としてピラゾロ−ピリミジン−アミン誘導体を開示している。Hoffmann La Roche (国際公開第２０１０/１０００７０号、米国特許出願第２０１０/２２２３２５号、国際公開第２０１０/１２２０３８号、 米国特許出願第２０１０/２７３７６８号、 国際公開第２０１２/０２０００８号、 米国特許出願第２０１２/０４０９４９号、 国際公開第２０１０/０００６３３号、 米国特許出願第２０１０/００４２３１号、 国際公開第２０１０/００６９４７号、 米国特許出願第２０１０/０１６３０１号、 国際公開第２０１４/０６４１３１号、 国際公開第２０１４/０７６１０４号、 国際公開第２０１４/０８３０２６号、 国際公開第２０１４/０９０７１５号)、 Biogen Idec Inc (国際公開第２０１１/０２９０４６号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４３号、 国際公開第２０１１/０２９０４３号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４２号)、 CGI Pharmaceuticals Inc (国際公開第２００６/０９９０７５号、 米国特許出願第２００６/２２９３３７号、 国際公開第２００９/１３７５９６号、 米国特許出願第２０１１/１１８２３３号、 国際公開第２０１０/０５６８７５号、 米国特許出願第２０１１/３０１１４５号、 国際公開第２０１０/０６８７８８号)、 Avila Therapeutics Inc (米国特許出願第２０１２/０２７７８３２号、 国際公開第２０１２/０２１４４４号)、 BMS (国際公開第２００２/３８７９７号、 米国特許出願第２００３/０４０４６１号)、 Boehringer (国際公開第２０１４/０２５９７６号)、 Principia (米国特許出願第２０１４/８６７３９２５号)、 Ono Pharmaceuticals (米国特許出願第２０１３/０２１７８８０号)、 Merck Sharp & Dohme (国際公開第２０１３/０１０３８０号、 国際公開第２０１４/０９３２３０号) 及び Cellular Genomics Inc (国際公開第２００５/００５４２９号、 米国特許出願第２００５/１０１６０４号)は、ＢＴＫ阻害として多様な種類の複素環式化合物を開示している。BASF (国際公開第２００１/０１９８２９号 及び国際公開第２００２/０８０９２６号)は、タンパク質キナーゼ阻害剤として特定種類の複素環式化合物を開示している。最近の特許出願、例えば国際公開第２０１４/１８７２６２号、国際公開第２０１４/１８８１７３号、国際公開第２０１４/１６１７９９号、ＣＮ１０４０８６５５１号、国際公開第２０１４/１３５４７３号、国際公開第２０１４/１１６５０４号、国際公開第２０１４/１１３９４２号、米国特許出願第２０１４/０２０６６８１号及び国際公開第２０１４/０６４１３１号のいくつかは、ＢＴＫ阻害剤として多様な種類の複素環式化合物を開示する。
【0009】
ＢＴＫのＡＴＰ結合部位は他のＳｒｃファミリーキナーゼ、例えばリンパ球−特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）及びＬＹＮのその部位に近い相同性を示すので、十分な選択性を有するＡＴＰ競争阻害剤を見出すことは、しばしば困難である。それらのキナーゼを越えるＢＴＫのための阻害剤の選択性の欠如が、潜在的に、負の影響を与える可能性を有する。ＢＴＫは、ＡＴＰ−結合部位に隣接する、保存されたシステイン残基を含む１１種のチロシンキナーゼ（Ｔｅｃ−ファミリーのキナーゼ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ３、ＥｒｂＢ２、 ＥｒｂＢ４、 及び ＢＬＫ）のメンバーである。このシステイン（ＢＴＫにおけるＣｙｓ481）は、求電子性阻害剤と共に共有結合を形成できる潜在的な求核部位である。そのような阻害剤の阻害活性は共有結合性相互作用に依存するので、このシステイン残基は、所望する程度の選択性を達成するためのハンドルを提供する（Singh, J., Petter, R.C., Kluge, A.F., Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 1-6; Cohen, M.S., Zhang, C., Shokat, K.M., Taunton, J., Science, 2005, 308, 1318-1321; Leproult, E., Barluenga, S., Moras, D., Wurtz, J.M., Winssinger, N., J. Med. Chem., 2011, 54, 1347-1355）。
【0010】
可逆的キナーゼ阻害剤は、ＡＴＰ−結合部位と相互作用する。ＡＴＰ−結合部位はキナーゼの中で高度に保有されるので、所望するキナーゼを選択的に阻害する可逆的阻害を開発することは困難である。従って、可逆的キナーゼ阻害剤により、広い治療域を達成することは困難である。共有結合、不可逆的及び求電子性化合物を用いて強力な選択的経口ＢＴＫ阻害剤の生成は、実現可能なアプローチである。しかしながら、不可逆的阻害剤は、オフターゲット高分子との共有結合により毒性を示す。従って、所望しないオフターゲット効果を克服するためには、オフターゲットポリペプチドへの結合を伴わないで、ＢＴＫ酵素と共有結合する不可逆的ＢＴＫ阻害を開発することが不可欠である。
【0011】
いくつかのＢＴＫ阻害剤は、種々の適応症の治療剤として開発されている。それらの中で、共有結合阻害剤イブルチニブ（Pharmacyclics）が、活性部位におけるシステイン−４８１残基を標的化する、ＢＴＫの選択的及び不可逆的阻害剤として開発された。イブルチニブは、ＢＴＫの強力なナノモル阻害剤であり、そしてＢＣＲ駆動のＢ系統リンパ腫の前臨床モデルにおいて、及びリンパ腫患者における臨床試験において有望な活性を示した（Pan, Z., Scheerens, H., Li, S.J., Schultz, B.E., Sprengeler, P.A., Burrill, L.C., Mendonca, R.V., Sweeney, M.D., Scott, K.C., Grothaus, P.G., Jeffery, D.A., Spoerke, J.M., Honigberg, L.A., Young, P.R., Dalrymple, S.A and Palmer, J.T., Chem. Med. Chem., 2007, 2, 58-61; Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D.H., Miller, R.A and Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010, 107, 13075-13080）。同様に、マイクロモルの活性を有するジアニリノピリミジン基材の不可逆的ＢＴＫ阻害剤が開発され、そして２種のリード化合物、ＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１（Avila Therapeutics）が、リンパ腫細胞に対する有望なインビトロ活性を示した（Evans, E., Ponader, S., Karp, R., et al., Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2011, 11 Suppl 2, S173-S174）。イブルチニブは、種々のＢ−細胞悪性腫瘍を有する患者の治療のために最近、承認された共有結合ＢＴＫ阻害剤である。従って、ＢＴＫの阻害は、Ｂ−細胞悪性腫瘍を標的化するための有望な機構として浮上している（Harrison, C., Nat. Rev. Drug Discov., 2012, 11(2), 96-97）。
【0012】
本発明者は、本明細書において、ＢＴＫにより介在される疾病状態、例えば癌及び炎症の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物を開示する。より特定には、本発明の実施形態は、種々の病理学的状態、例えば癌、リンパ腫、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患又は症状の治療において治療剤として有用である、ＢＴＫの阻害を包含する不可逆性キナーゼ阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【0013】
本発明は、ＢＴＫにより介在される疾病状態の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）により定義されるような複素環式化合物を開示する。本発明の化合物は、ＢＴＫの阻害による、ヒト又は動物の治療において有用である。従って、本発明の化合物は、ＢＴＫにより介在される疾患状態の予防及び治療のために適切である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の実施形態は、一般式（Ｉ）により表される新規複素環式化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
本発明のさらなる実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、又はそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈剤、及び組成物の調製に通常使用される他の媒体と組合して含む医薬組成物が提供される。
【0016】
さらなる実施形態によれば、治療的有効で且つ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容できる組成物を、哺乳類に投与することにより、選択的ＢＴＫ阻害剤としての本発明の複素環式化合物の使用が提供される。
【0017】
さらなる実施形態によれば、本発明の新規化合物の調製方法が提供される。
【0018】
従って、本発明は、下記に表される一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体及びジアステレオマーに関し：
【0019】
【化1】
【0020】
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、「Ｃ」又は「Ｎ」を表し；
Ｒ1は、水素、ケト、ハロゲン；シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシ、アリールオキシヘテロアリール基から選択される非置換又は置換された基から選択される基を表し；
【0021】
Ｒ2は、下記環系を表し：
【0022】
【化2】
【0023】
Ｒ3は、各出現で、独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ 2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ 4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ−Ｒ 4、ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、ＳＯ 2 ＣＨ＝ ＣＨ 2、ＳＯ 2−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ4基から選択され；
【0024】
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）m−ＮＲ5Ｒ6から選択され、ここでｎは０−７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロ（Ｃ 1-7）アルキルから選択され；Ｕは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ 9） − ＣＯ− Ｒ10から選択される非置換又は置換された基を表し、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され；さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；そしてＲ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される。
【0025】
好ましい実施形態によれば、上記基（groups, radicals）は、下記から選択され得る。
【0026】
「アルキル（Alkyl）」及び接頭語「アルキ（alk）」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルとは、当業者により十分に理解されるように、酸素原子により、さらに置換され得、そして炭素鎖が他に定義されない限り、さらに直鎖状又は分岐鎖状であり、そしてそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含するが、但しそれらだけには限定されない。炭素原子の特定される数が、例えばＣ3-10から可能にされる場合、用語アルキルはまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組合される直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖の組合せも包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ1-6が意図される。
【0027】
「アルケニル（Alkenyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、等を包含する。炭素原子の特定された数が例えば、Ｃ5-10から許容される場合、用語アルケニルはまた、シクロアルケニル基、及び直鎖状、分岐鎖状及び環状構造の組合せを包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
【0028】
「アルキニル（Alkynyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、等を包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
【0029】
本明細書において使用される場合、「炭素環（carbocycle）」又は「炭素環式残基（carbocyclic residue）」とは、任意の安定した単環式、二環式又は三環式環を意味することが意図され、それらの環のいずれかは、飽和されても、部分的に不飽和化されるか、又は芳香族でもあり得る。そのような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダマンチル、シクロブチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。広い視野によれば、用語、炭素環は、適用できる場合、シクロアルキル、フェニル、及び他の飽和、部分的飽和又は芳香族残基を表す基を包含することが意図される。
【0030】
「シクロアルキル（Cycloalkyl）」とは、アルキルのサブセットであり、そして特定された数の炭素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を包含する。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、一般的に、単環式である。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、飽和化される。
【0031】
「アルコキシ（Alkoxy）」とは、特定される数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味する。
【0032】
「アリール（Aryl）」とは、炭素環原子を含む単−又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。
【0033】
用語「複素環（Heterocycle）」又は「ヘテロシクリル（Heterocyclyl）」とは、さらに硫黄の酸化された形、すなわちＳＯ及びＳＯ2を任意には含む、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、等を包含する。
【0034】
「ヘテロアリール（Heteroaryl）」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族又は部分的芳香族の複素環を意味する。従って、ヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアリール、及び芳香族ではない複素環に融合されるヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリン、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリン、ナフチリジン、カルバゾリル、ベンゾジオキソール、キノキサリン、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、等。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基に関しては、３−１５個の炭素原子を含む、１−３個の環を形成する環及び環系が包含される。
【0035】
単独で又は他の基と組合して使用される「アリールオキシ（Aryloxy）」基は、酸素原子に直接結合される、上記に定義されたようなリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシ及び同様のものから選択される基から選択される。
【0036】
「シクロアルキルアルキル（Cycloalkylalkyl）」とは、本明細書において定義されたようなシクロアルキル基により置換されるアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び同様のものを包含する。
【0037】
「アリールアルキル（Alylalkyl）」基とは、本明細書において使用される場合、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基に結合される芳香族置換基である。アリールオキシ基の例は、ベンジル基、フェネチル及び同様のものを包含する。
【0038】
単独で又は他の基と組合して使用される「アシルオキシ（Acyloxy）」基は、酸素原子に直接結合される適切なアシル基から選択され；より好ましくは、そのような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、及び同様のものを包含する。
【0039】
用語「ハロアルキル（Haloalkyl）」とは、少なくとも１つの水素がハロゲン原子により置換されているアルキル構造を意味する。複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じである。
【0040】
複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じではない。
【0041】
「アリールオキシアルキル（Aryloxyalkyl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアルキル基を意味する。
【0042】
「アリールオキシアリール（Aryloxyaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアリール基を意味する。
【0043】
「アリールオキシへテロアリール（Aryloxyheteroaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるヘテロアリール基を意味する。
【0044】
「ハロ／ハロゲン（Halo／Halogen）」とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素を言及する。塩素及び弗素が一般的に好ましい。
【0045】
適切な基及びその基上の置換基は、本明細書における任意な場所に記載されるそれらから選択され得る。
【0046】
用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。
【0047】
「医薬的に許容できる塩（Pharmaceutically acceptable salts）」とは、開示される化合物の誘導体を言及し、ここで親化合物はその酸性又は塩基性塩を製造することにより変性される。医薬的に許容できる塩の例は、塩基性残基の無機又は有機酸塩を包含する。そのような従来の非毒性塩は、1、2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、酢酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドロキサム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（subacetic）、琥珀酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸から誘導されるそれらを包含する。
【0048】
用語「任意の（optional）」又は「任意には（optionally）」とは、続く記載事象又は状況が生じても又は生じなくても良く、そしてその記載は事象又は状況が生じる事例、及びそれが生じない事例を包含することを意味する。例えば「任意に置換されたアルキル（optionally substituted alkyl）」とは、「アルキル」又は「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換の基を包含する。
【0049】
明細書において特にことわらない限り、本明細書に示される構造はまた、１又は２以上の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物の包含も意味する。
【0050】
特に有用な化合物は、下記化合物、又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩から選択され得る。
【0051】
【表1】
【0052】
【表2】
【0053】
【表3】
【0054】
【表4】
【0055】
【表5】
【0056】
【表6】
【0057】
【表7】
【0058】
【表8】
【0059】
【表9】
【0060】
【表10】
【0061】
【表11】
【0062】
【表12】
【0063】
【表13】
【0064】
【表14】
【0065】
【表15】
【0066】
【表16】
【0067】
本発明の化合物の調製の説明に使用される略語の一覧が、以下に示される：ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＴＫ：ブルトン型チロシンキナーゼ
ｂｓ：ブロードシングレット
ＣＬＬ：慢性リンパ性白血病
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ3：クロロホルム
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＣ：Ｎ、Ｎ−（ジメチルアセトアミド）
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ（ｇ）：塩化水素（ガス）
Ｋ 2 ＣＯ 3：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍ：マルチプレット
ｍｍｏｌ:ミリモル
μｇ：マイクログラム
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫
Ｎａ2ＣＯ 3：炭酸ナトリウム
ｎｇ:ナノグラム
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
1 Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
Pet ether: 石油エーテル、沸点範囲（６０〜８０℃）
ＰＯＣｌ 3：塩化ホスホリル
ｓ：シングレット
ｔ：トリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
【0068】
本発明の新規化合物は、有機合成の当業者に知られている従来の方法、又は当業者により理解されるような前記技法の変法と共に、下記反応及び技法を用いて調製され得る。
【0069】
反応は、影響される転換のために使用され、そしてそのために適切な試薬及び材料に対して適切な溶媒下で実施され得る。好ましい方法は、下記に記載されるそれらを包含し、ここですべての記号は、前に定義された通りであり、そうでない場合、以下に定義されている。
【0070】
式（I）の化合物は、十分に当業者の範囲内にある適切な修正／変形を伴って、下記スキームに記載のようにして調製され得る。
【0071】
【化3】
【0072】
ここで、「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は、前に定義された通りである。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の種々の方法により調製され得る。式（i）の化合物は、ヒドラジン水和物との反応により、化合物（ii）に転換された（スキームＩ）。式（ii）の化合物は、ホルムアミドを用いて環化され、式（iii）の化合物が得られた。化合物（iii）が、Ｎ−イソスクシンイミドと反応され、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）が、異なった塩基を用いて、化合物（v）と反応せしめられ、式（vi）の化合物が得られた。化合物（vi）が、適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（vii）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ、式（viii）の化合物が得られた。化合物（viii）の保護解除により、化合物（ix）が得られる。化合物（ix）が任意に置換された酸塩化物（ｘ）と反応せしめられ、式（I）の化合物が得られる。
【0073】
下記に提供される例及び調製はさらに、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法を例証し、そして例示する。次の例においては、単一のキラル中心を有する分子は、特にことわらない限り、ラセミ混合物として存在する。複数のキラル中心を有するそれらの分子は、特にことわらない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法により得られる。
【0074】
式（I）の化合物はまた、スキームIIに記載のようにしても合成され得、ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義されたとおりである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、異なった塩基を用いてのジベンジルアミンとの反応により、化合物（ii）に転換された。式（ii）の化合物は、適切な塩基を用いて、異なった保護されたシクロアルキルアミン（iii）と反応せしめられ、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）がアミンに還元され、化合物（ｖ）が得られた。化合物（v）が、トリホスゲンと反応せしめられ、化合物（vi）が得られた。化合物（vii）が、Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて保護解除され、化合物（vii）が得られた。化合物（vii）が異なったボロン酸と反応せしめられ、化合物（viii）が得られた。化合物（viii）が、適切な酸を用いて保護解除され、化合物（ix）が得られた。化合物（ix）が、塩基を用いて、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られた。
【0075】
【化4】
【0076】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームIII に記載のようにしても合成され得る。ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義された通りである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、アンモニアを用いて、化合物（ii）に転換された。化合物（ii）は、異なった塩基を用いて、化合物（iii）と反応せしめられ、式（iv）の化合物が得られた。化合物（iv）は、式（vi）の化合物を得るために適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（ｖ）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ得る。化合物（vii）の保護解除により、化合物（viii）が得られる。化合物（viii）は、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0077】
【化5】
【0078】
本発明の化合物は、遊離アミン形として、又は使用される酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸に対応する塩として、単離され得る。化合物は、必要な限り、再結晶化、粉砕、沈殿、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ法により生成され得る。
【0079】
本発明の化合物は、単独で、又は１又は２以上の治療剤、又はその医薬的に許容できる塩と組み合して使用され得る。そのような使用は、治療される患者の状態に依存し、そして十分に当業者の範囲内である。
【0080】
本発明はさらに、本発明を実施する好ましい手段を記載する次の実施例により例示される。それらは、決して本発明の範囲を限定することなく提供される。
【0081】
実施例に与えられる1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータ（下記参照のこと）は、４００ＭＨｚのスペクトルメーター（Bruker AVANCE-400）を用いて記録され、そしてδスケールで報告されている。特にことわらない限り、ＮＭＲについて使用される溶媒は、内部標準としてＴＭＳを用いてのＣＤＣｌ3である。
【実施例】
【0082】
実施例１１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン（化合物番号１）の合成
標記化合物の合成を、スキームＩＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
【0083】
スキームＩＶ：【化6】
【0084】
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
【0085】
【化7】
【0086】
米国特許出願第２０１２／００８８９１２号に開示される一般的手順通りに調製された中間体１（２．０ｇ、７．６６モル）及びトリフェニルホスフィン（６．５３ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（３．４７ｇ、１５．３２ｍモル）を、前記混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（２．２６ｍｌ、１１．４９ｍモル）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（２．７５ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
【0087】
工程２：ｔｅrt−ブチル５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
【0088】
【化8】
【0089】
無水ＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解された中間体３（２．７ｇ、５．７４ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４ｇ、０．５７ｍモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸４（１．８４ｇ、８．６１ｍモル）及びＫＨＣＯ3（３．４４ｇ、３４．４６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（移動相として、ＤＣＭ中、０−５％メタノールを用いる）により精製し、中間体５をオフホワイト固形物として得た（２．２ｇ、７４％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 2 H), 3.13-3.17 (m, 2 H), 3.47 (q, 2H, J =8.0 Hz), 5.36 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.144-7.20 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 535.23 (M+Na)+。
【0090】
工程３：１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン (６)の合成
【0091】
【化9】
【0092】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中、中間体５（２．１ｇ、４．０９ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．２５ｍｌ、１６．３７ｍモル）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2ＣＯ3の混合液に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色固形物として得た（１．２ｇ、７１％の収率）。1H NMR (400 MHz) δ ppm: 1.92-1.96 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.89-2.30 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 413.20 (M+H)+。
【0093】
工程４：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オンの合成化合物番号１
【0094】
【化10】
【0095】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解された中間体６（１．１ｇ、２．６６ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍｌ、８．００ｍモル）、続いて塩化アクリル（０．２ｍｌ、２．５３ｍモル）を添加した。反応を、２時間後、停止した。反応混合物を、水及び次に、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相をしてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２５／１を用いる）により精製し、化合物１を、白色固形物として得た（０．７５ｇ、６０％の収率）。1H NMR: (CDCL3, 400 MHz): δ 8.36 (S, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.13-7.20 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 5.68-5.71 (m, 1H), 5.53-5.59 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 467.20 (M+H)+ (100 %); UPLC: 98.09 %。
【0096】
実施例２４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド（化合物番号１３）の合成
【0097】
標記化合物の合成を、スキームＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
【0098】
【化11】
【0099】
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
【0100】
【化12】
【0101】
中間体１（０．２２ｇ、０．８５１ｍモル）及びトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（０．３８ｇ、１．７ｍモル）を、反応混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ、１．２２ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９２／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（０．３ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
【0102】
工程２：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルカルバモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
【0103】
【化13】
【0104】
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解された中間体３（０．３ｇ、０．６３８ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０８９ｇ、０．１２７ｍモル）、（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸４（０．３１ｇ、０．９５ｍモル）及びＫＨＣＯ3（０．３４０ｇ、３．５６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。その混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０−５％のメタノール）により精製し、中間体５を、オフホワイト固形物として得た（０．２５ｇ、７２．５６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.59 (s, 9H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2 H), 3.28 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 5.55 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.11 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.35 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 541.41 (M+H)+。
【0105】
工程３：４−(４−アミノ−１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド (６)の合成
【0106】
【化14】
【0107】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、中間体５（０．２５ｇ、０．４６２ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１５．８７ｍモル）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして得られる残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2Ｏ3の混合液に溶解した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色個形物として得た（０．１３ｇ、６３．８５％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.15-1.23 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.77 (q, 2H, J=12.0Hz), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 10.83 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 441.15 (M+H)+。
【0108】
工程４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成；化合物番号１３
【0109】
【化15】
【0110】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０９０ｇ、０．８８６ｍモル）に溶解された中間体６（０．１３ｇ、０．２９５ｍモル）の溶液に、塩化アクリル（０．０２６ｇ、０．２９５ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を２時間、攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２５／１）を用いる）により精製し、化合物１３を、白色固形物（０．０３ｇ２０．５８％の収率）として得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.61-5.55 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 315-3.12 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 495.4 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.09。
【0111】
実施例３化合物２：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0112】
【化16】
【0113】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 431.9 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.04 %。
【0114】
実施例４化合物３：１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0115】
【化17】
【0116】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (S, 1H), 8.11-8.09 (m,1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 5H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 559.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.82 %。
【0117】
実施例５化合物４：１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0118】
【化18】
【0119】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 9.2 Hz), 5.41 (bs, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.27 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
【0120】
実施例６化合物５：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0121】
【化19】
【0122】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 446.0 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 95.09 %。
【0123】
実施例７化合物６：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0124】
【化20】
【0125】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 2H, J1= 6.0 Hz, J2 = 4.4 Hz),7.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J1= 10.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1= 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1= 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H),3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 23.00-2.98 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 431.0 (M+H)+ (100 %), 453.2 (M+ Na)+ (25%); UPLC: 98.53 %。
【0126】
実施例８化合物７：１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0127】
【化21】
【0128】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8Hz, J2 = 17.2 Hz ), 5.68-5.66 (m, 1H), 5.64-5.39 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 433.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.80%。
【0129】
実施例９化合物８：１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0130】
【化22】
【0131】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-5.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17-2.92 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.1 (M+H)+ (100 %), 487.3 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.50。
【0132】
実施例１０化合物９：Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド
【0133】
【化23】
【0134】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz), 5.66 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 489.3 (M+H)+ (100 %), 511.0 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.29 %。
【0135】
実施例１１化合物１０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0136】
【化24】
【0137】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (m, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.30-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz ), 5.70-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-2.83 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.06-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 462.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.22%,保持時間= 3.09 分。
【0138】
実施例１２化合物１１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−yＮ−１−オン
【0139】
【化25】
【0140】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 5.4 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.50 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.12 %。
【0141】
実施例１３化合物１２：１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0142】
【化26】
【0143】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.65 (bs, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H)3.15-3.11 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 497.1 (M+H)+ (100 %), 519.25 (M+ Na)+ (50%); UPLC: 95.90 %。
【0144】
実施例１４化合物１４：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0145】
【化27】
【0146】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz ), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 3H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.49 (bs, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 507.6 (M+H)+ (100 %), 530.1 (M+ Na)+ (30%); UPLC: 97.51 %。
【0147】
実施例１５化合物１５：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0148】
【化28】
【0149】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.68-5.64 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 419.58 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.33 %。
【0150】
実施例１６化合物１６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0151】
【化29】
【0152】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89-7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-6.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 20 Hz), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 457.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.87 %。
【0153】
実施例１７化合物１７：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0154】
【化30】
【0155】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.78-5.60 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.12 %。
【0156】
実施例１８化合物１８：３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン
【0157】
【化31】
【0158】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz),7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.41-65.30 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3..04-3.01 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 503.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.16 %。
【0159】
実施例１９化合物１９：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0160】
【化32】
【0161】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 492.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.63 %.。
【0162】
実施例２０化合物２０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0163】
【化33】
【0164】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz ), 5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4Hz, J2 = 10.4Hz ), 5.64-5.40 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.25-2.84 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 524.15 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.74%。
【0165】
実施例２１化合物２１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0166】
【化34】
【0167】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.72-5.69 (m, 1H ), 5.59-5.44 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 455.10 (M+H)+.(100%), HPLC: 95.98%。
【0168】
実施例２２化合物２２：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0169】
【化35】
【0170】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.64 %。
【0171】
実施例２３化合物２３：(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0172】
【化36】
【0173】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24-8.27 (m, 3H), 8.02-8.01 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.95-7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 492.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.40 %。
【0174】
実施例２４化合物２４：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0175】
【化37】
【0176】
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.80 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.63 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H). ; ESI-MS: (+ve mode) 525.7 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.25 %。
【0177】
実施例２５化合物２５：９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル) −５,７−ジヒドロ−４Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
【0178】
【化38】
【0179】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 4.0 Hz, J2 = 16.0 Hz), 5.74-5.72 (m, 2H), 5.97-5.64 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 483.10 (M+H)+.(100%); HPLC: 98.02%。
【0180】
実施例２６化合物２６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0181】
【化39】
【0182】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84-8.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.31-8.26 (m, 4H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 520.20 (M+H)+ (85 %); UPLC: 95.96 %。
【0183】
実施例２７化合物２７：１−(５−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d] ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0184】
【化40】
【0185】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.13 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.35-5.33 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 546.15 (M+H)+.(100%); UPLC: 95.60%。
【0186】
実施例２８化合物２８：２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロアクリロニトリル
【0187】
【化41】
【0188】
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.87-6.84 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4/05-3.88 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 532.25 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.05 %。
【0189】
実施例２９化合物２９：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0190】
【化42】
【0191】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 539.2 (M+H)+ (100 %); UPLC: 96.93 %。
【0192】
実施例３０化合物３０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0193】
【化43】
【0194】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 12.4 Hz), 5.60-5356 (m, 1H), 5.44 (bs, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.67 %。
【0195】
実施例３１化合物３１：１−(５−(４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0196】
【化44】
【0197】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 5H), 6.86-6.59 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5,68 (dd, 1H, J1= 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 466.05 (M+H)+.(100%); UPLC: 97.65%。
【0198】
実施例３２化合物３２：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド
【0199】
【化45】
【0200】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ10.82 (s, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H0, 3.50-3.48 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 495.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.31 %。
【0201】
実施例３３化合物３３：６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
【0202】
【化46】
【0203】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 519.15 (M+H)+ (100%); 541.35 (M+Na)+ (10%); UPLC: 95.21 %。
【0204】
実施例３４化合物３４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド
【0205】
【化47】
【0206】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.0 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 551.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.74 %。
【0207】
実施例３５化合物３５：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド
【0208】
【化48】
【0209】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.43 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 =10.4 Hz), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.55 %。
【0210】
実施例３６化合物３６：１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0211】
【化49】
【0212】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 455.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.22 %。
【0213】
実施例３７化合物３７：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【0214】
【化50】
【0215】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.25 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.38 %。
【0216】
実施例３８化合物３８：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド
【0217】
【化51】
【0218】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 10.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 494.1 (M+H)+ (100 %),; UPLC: 96.83 %。
【0219】
実施例３９化合物３９：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0220】
【化52】
【0221】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 3H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.12-6.17 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.41-5.48 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.07-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 536.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.81 %。
【0222】
実施例４０化合物４０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0223】
【化53】
【0224】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.60-5.56 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 563.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 99.55 %。
【0225】
実施例４１化合物４１：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0226】
【化54】
【0227】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 2H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 523.2 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 98.58 %。
【0228】
実施例４２化合物４２：６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド
【0229】
【化55】
【0230】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.35 (M)+ (100 %); HPLC: 97.99 %。
【0231】
実施例４３化合物４３：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0232】
【化56】
【0233】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.20-8.18 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 8.0 Hz), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.27 (d, 2H, J = 16 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 4.0Hz, J2 =8.0 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10 Hz), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.08-3.07 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.00 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.99 %。
【0234】
実施例４４化合物４４：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル) ベンズアミド
【0235】
【化57】
【0236】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 9.83-9.81 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 3H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J = 4.4 Hz); (ESI-MS): (+ve mode) 552.40 (M+H)+.(100%); UPLC: 98.02%。
【0237】
実施例４５化合物４５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド
【0238】
【化58】
【0239】
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 2H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.83 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.67 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.55(dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 566.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.24 %。
【0240】
実施例４６化合物４６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0241】
【化59】
【0242】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 537.20 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.71 %。
【0243】
実施例４７化合物４７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0244】
【化60】
【0245】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H, J =16 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.37-3.36(m, 1H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.91 %。
【0246】
実施例４８化合物４８：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0247】
【化61】
【0248】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz), 5.69-5.64 (m, 1H), 3.98 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.67-3.64 (m ,4H), 3.54 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.17 (m ,1H), 2.93 (s, 6H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 524.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.39 %。
【0249】
実施例４９化合物４９：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【0250】
【化62】
【0251】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 553.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
【0252】
実施例５０化合物５０：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【0253】
【化63】
【0254】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.76 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 13.6), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.68 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 580.5 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
【0255】
実施例５１化合物５１：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0256】
【化64】
【0257】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.68 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 620.4 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.87 %。
【0258】
実施例５２化合物５２：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【0259】
【化65】
【0260】
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.50-8.46 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43-7. 7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.47-6.39 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.64 %。
【0261】
実施例５３化合物５３：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0262】
【化66】
【0263】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47-8.48 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 5H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
【0264】
実施例５４化合物５４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0265】
【化67】
【0266】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 523.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.29 %。
【0267】
実施例５５化合物５５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【0268】
【化68】
【0269】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 6H); ESI-MS: (+ve mode) 580.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.27 %。
【0270】
実施例５６化合物５６：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル) フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0271】
【化69】
【0272】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.54 (S, 1H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.39 (d, 2H, J = 16 Hz), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 594.40 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.57 %。
【0273】
実施例５７化合物５７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【0274】
【化70】
【0275】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 4H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 5H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 577.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.24 %。
【0276】
上記手順を用いて、以下の化合物（表２）を、異なったボロン酸を用いて、そして最終的に、任意に置換された酸塩化物と反応せしめることにより調製することができる。
【0277】
【表17】
【0278】
【表18】
【0279】
【表19】
【0280】
【表20】
【0281】
【表21】
【0282】
【表22】
【0283】
【表23】
【0284】
【表24】
【0285】
【表25】
【0286】
【表26】
【0287】
【表27】
【0288】
【表28】
【0289】
【表29】
【0290】
【表30】
【0291】
【表31】
【0292】
【表32】
【0293】
【表33】
【0294】
【表34】
【0295】
【表35】
【0296】
【表36】
【0297】
【表37】
【0298】
【表38】
【0299】
【表39】
【0300】
【表40】
【0301】
【表41】
【0302】
【表42】
【0303】
【表43】
【0304】
【表44】
【0305】
【表45】
【0306】
【表46】
【0307】
【表47】
【0308】
【表48】
【0309】
【表49】
【0310】
【表50】
【0311】
【表51】
【0312】
【表52】
【0313】
【表53】
【0314】
【表54】
【0315】
【表55】
【0316】
【表56】
【0317】
【表57】
【0318】
【表58】
【0319】
本発明の化合物の試験生物学的研究：
インビトロＢＴＫ阻害活性アッセイ：
試験化合物のインビトロＢＴＫ阻害活性を、ＡＤＰ Ｇｌｏプラットフォーム上でＢＴＫキナーゼアッセイを用いてスクリーンした（Li, H., Totoritis, R.D., Lor, L.A., Schwartz, B., Caprioli, P., Jurewicz, A.J and Zhang, G., Assay Drug Dev. Technol., 2009, 7(6), 598-605）。手短には、固定量の組換え精製ヒトＢＴＫ（SignalChem, ＵＳＡからの３ｎｇ／反応）を、１×のキナーゼ反応緩衝液（40 ｍＭ のＴｒｉｓ−Ｃｌ、 ｐＨ７.５、２０ ｍＭの ＭｇＣｌ2、２ ｍＭの ＭｎＣｌ2、０．１ｍｇ/ｍｌの ＢＳＡ 及び５０ μＭの ＤＴＴ）中、増加する濃度の試験化合物を共にインキュベートした。酵素反応を、丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、合計２５μｌの反応において、５０μＭのＡＴＰ（最終濃度）及び５μｇのpolyGln4Tyr1 (Signal Chem)を含む基質カクテルを添加することにより開始した。反応混合物を、室温で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーションの後、１０μｌの反応混合物を、別の丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、１０μｌのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬と共に混合し、そして室温で４０分間インキュベートした。続いて、キナーゼ検出試薬（２０μｌ／反応）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。最終的に、プレートを、ウェル当たり５００ｍ秒の積分時間で発光について読み取った。データを、１００％キナーゼ活性として、及び用量応答曲線のために設定された阻害剤を伴わないで酵素を取ることによりプロットし、％キナーゼ活性を、対数スケール上で濃度に対してプロットし、そしてＩＣ50を、GraphPad Prism ソフトウェア６を用いて、非線形曲線適合法により決定した。代表的化合物についてのインビトロＢＴＫ阻害活性（ＩＣ50）を、表３に列挙する。
【0320】
【表59】
【0321】
【表60】
【0322】
ＣＹＰ阻害研究：ＣＹＰ阻害研究を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて、２種の濃度（２μＭ及び１０μＭ）での試験化合物により実施した（Yao, M., Zhu, M., Sinz, M.W., Zhang, H., Humphreys, W. F., Rodrigues, A. D and Dai, R., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007, 44, 211-223; Walsky, R. L and Obach, R.S., Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 647-660）。ヒト肝臓ミクロソームを、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）及びプローブ基質と共に混合し、そして微小遠心管において３７℃まで温めた。この混合物のアリコート（４９９μｌ）を、各プレ標識された微小遠心管に移し、続いて、１μｌの阻害剤（試験化合物／ＣＹＰ−特異的陽性対照阻害剤）又は対照溶媒（ＤＭＳＯ）を添加した。この混合物のアリコート（９０μｌ）を、二重反復して、各プレ標識された微小遠心管に移した。最終溶媒濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）又はそれ以下であった。インキュベーションを、１００μｌの最終インキュベーション体積まで、１０μｌのＮＡＤＰＨストック（アッセイ濃度、１ｍＭ）を添加することにより開始し、そして表１に定義される期間、振盪水浴（３７℃及び１００ｒｐｍで）下でインキュベートした。インキュベーションを、内部標準を含む終止溶媒（ＣＨ3ＣＮ）４００μｌの添加により停止した。停止されたサンプルを、ボルテックス−混合し、１００００ｒｐｍで５分間、遠心分離し、そして上清液を、ＬＣ−ＨＳ／ＭＳ分析のためにＨＰＬＣバイアルに移し、マーカーＣＹＰ反応により生成される代謝物をモニターした。試験化合物のＣＹＰ阻害活性（％阻害率）を、表３に列挙する。
【0323】
インビボ有効性研究：ラット及びマウスにおける試験化合物のインビボ有効性、経口投与経路の実証。
動物
すべての動物実験を、実験室内で繁殖された雌ラット及びマウスにおいて実施した。動物は、飼育条件（２５±４℃、６０−６５％相対湿度、１２：１２時間の明：暗サイクル、午前７.３０分に明）にそれらを慣らすために、１週間、ゲージ当たり６匹の動物の群で飼育した。すべての動物実験は、「Zydus研究センター動物論理委員会」による承認に続いて、国際的に有効なガイドラインに従って実施した。
【0324】
ＳＣＷ関節炎雌Spragueドーリー（ＳＤ）ラットを、右足首における０．５ｍｇ／ｍｌのラムノースで、ペプチドグリカンポリサッカリド（ＰＧＰＳ）２０μｌの関節内注射により刺激した。２週間で、肢の腫脹を、プレシスモメーターを用いて測定し、そして初期の足腫脹に基づいて、ラットを群分けした。モデル開始の１４日目に、ラットに試験化合物を経口（po）投与した。用量の投与後１時間で、ラットに、それらの尾静脈用いての静脈内注射を介して、０．５ｍｌのＰＧＰＳ（０．５ｍｇ／ｍｌのラムノース）のブースター投与を行った。化合物は続く２日以上、投与され、そしてそれらの足の体積を、さらに３日間、測定した。化合物の有効性を、対照（処理されていない）群に対する足の腫脹の％阻害率として決定した。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
【0325】
ＴＭＤ−８細胞系を用いてのびまん性大細胞リンパ腫異種移植片雌ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＰＢＳ中、１０×１０6個のＴＭＤ−８細胞を皮下接種した。動物を、腫瘍の発生について週２度、観察した。腫瘍が注射の約１４日後、触診可能になったら（約１００ｍｍ3）、治療を、経口経路を通して開始した。腫瘍体積を、デジタルキャリパーを用いて１日おきに測定し、そして腫瘍体積を、式：［長さ／２］×［幅2］を用いて計算した。動物の体重を、治療に関連する副作用の測定として週３度、記録した。治療をさらに２週間続け、そしてビヒクル対照に比較しての腫瘍体積の阻害が有効性エンドポイントとして見なされた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４列挙される。
【0326】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）研究のためのプロトコルＣＩＡは、ヒトＲＡの頻繁に使用される動物のモデルである（Courtenay, J.S., Dallman, M.J., Dayan, A.D., Martin, A. and Mosedale, B., Nature, 1980, 283, 666-668; Bevaart, L., Vervoordeldonk, M.J., Tak, P.P., Methods Mol. Biol., 2010, 602, 181-192）。７日間の順化の後、マウスを、体重に従ってランダムに群分けした。マウスを、完全フロイントアジュバント（ＤＦＡ）中、ウシタイプIIコラーゲン混合物を用いて、尾部に皮下免疫化した。最初の免疫化の２１日後、マウスを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中、コラーゲンにより追加免疫化した。マウスを、追加免疫化の後、関節炎の発症について１日おきにモニターした。臨床徴候が見えたら、マウスを研究のためにリクルートした。８匹のマウスを、各３群（ビークル、陽性対照及び試験化合物）に割り当て、そして治療を４週間、続け、そして臨床評点における％阻害率を、評点ごとに記録した。動物の体重をまた、治療関連副作用の測定として週３度、記録し、足の厚さを週２度、測定し、そして血清を、サイトカインプロファイルのために終了時に集めた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
【0327】
【表61】
【0328】
本発明の新規化合物を、当業者に良く知られている技法及び方法、並びに濃度により適切な賦形剤を組合すことにより適切な医薬的に許容できる組成物に調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、ＢＴＫ活性の阻害、及びヒト及び他の温血動物のために適切な薬剤として有用であり、そして経口、局所又は非経口投与のいずれかにより投与され得る。
【0329】
従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適切な結合剤、適切な増量剤及び／又は希釈剤、及び必要な場合、他の適切な任意の剤を含むことができる。任意には、医薬組成物は、適切な被覆剤により適切に被覆され得る。
【0330】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＢＴＫ阻害剤であり、そしてＢＴＫ酵素により介在される疾病状態、好ましくは癌、関節炎及び関連する障害の治療において有用である。
【0331】
１つの実施形態によれば、次の医薬剤から選択される１又は２以上の適切な医薬活性剤と組合しての式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、シクロホスファミド）、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−2特異的阻害剤、TNF-α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、インターフェロン−１３、インターフェロン−α、インターロイキン−２、抗ヒスタミン薬、ベータアゴニスト、抗コリン薬、抗癌剤又はそれらの適切な医薬的に許容される塩。ＢＴＫ阻害剤と組合して使用するための抗癌剤のさらなる例は、化学療法や標的療法、アルキル化剤、白金化合物、ＤＮＡ改変剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管改変剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、薬物コンジュゲート、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例：ＢＡＹ４３−９００６）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（リツキサン）、組み合わせて使用され得る他の抗癌剤、例えばビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン、アシビシン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びＢＣＲ/ ＡＢＬアンタゴニストを包含する。
【0332】
医薬組成物及びその単位投与形における、活性化合物、すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定化合物の効力及び所望する濃度に依存して広く変更されるか、又は調整され得る。一般的に活性化合物の量は、組成物の０．５〜９０重量％の範囲であろう。