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特許6163356香味料組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6163356

(24)【登録日】2017年6月23日

(45)【発行日】2017年7月12日

(54)【発明の名称】香味料組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 8/34 20060101AFI20170703BHJP

A61Q 13/00 20060101ALI20170703BHJP

A23L 27/00 20160101ALI20170703BHJP

A24B 15/00 20060101ALI20170703BHJP

A23K 10/00 20160101ALI20170703BHJP

【ＦＩ】

A61K8/34

A61Q13/00 101

A23L27/00 C

A24B15/00

A23K10/00

【請求項の数】8

【全頁数】49

(21)【出願番号】特願2013-113437(P2013-113437)

(22)【出願日】2013年5月29日

(65)【公開番号】特開2014-231498(P2014-231498A)

(43)【公開日】2014年12月11日

【審査請求日】2016年3月10日

(73)【特許権者】

【識別番号】000000918

【氏名又は名称】花王株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本博人

(72)【発明者】

【氏名】本田美里

(72)【発明者】

【氏名】若林良孝

(72)【発明者】

【氏名】長谷川義博

【審査官】 ▲高▼ 美葉子

(56)【参考文献】

【文献】 Natural Product Letters，１９９６年，Vol.8,No.4，p.271-273

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ８／００−８／９９

Ａ６１Ｑ１／００−９０／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物を２質量％以上80質量％以下含有する香味料組成物。

【請求項2】

更に、下記の成分(A)を含有する請求項１に記載の香味料組成物。
成分(A)：アネトール、ジヒドロアネトール、オイゲノール、メチルオイゲノール、カルバクロール、n-デカノール、リモネン、オシメン、アニスアルデヒド、シンナミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ヘキシル、アニス酸メチル、アニス酸エチル、アンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸ジメチル、安息香酸、桂皮酸、2-メチル-2-ペンテノ酸、γ-デカラクトン、γ-ウンデカラクトン、δ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、δ-ドデカラクトン、酢酸イソアミル、酪酸プロピル、ジヒドロクマリン、エチルマルトール、バニリン、エチルバニリン、チモール、リナロール、エチルリナロール、ペリラアルデヒド、ベンジルアルコール及び1,8-シネオールから選ばれる１種又は２種以上の香料

【請求項3】

成分(A)がアネトールである請求項２に記載の香味料組成物。

【請求項4】

成分(A)を0.01質量％以上50質量％以下含有する請求項２又は３に記載の香味料組成物。

【請求項5】

更に、下記の成分(B)を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の香味料組成物。
成分(B)：オレンジ油、レモン油、ライム油、グレープフルーツ油、ベルガモット油、プチグレン油、ネロリ油、クローブ油、アニス油、カシア油、桂皮油、桂葉油、クミン油、キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油、ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油、シナモン油、メース油、ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油、タラゴン油、カモミール油、ローズマリー油、セージ油、パチョリ油、オークモス油、ベチバー油、イリス油、ゼラニウム油、ローズ油、ラバンジン油、ラベンダー油、ヒノキ油及びシダーウッド油から選ばれる１種又は２種以上の精油

【請求項6】

(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物の含有量が５質量％以上80質量％以下である請求項１〜５のいずれかに記載の香味料組成物。

【請求項7】

香味料組成物が、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード又はタバコに使用されるものである請求項１〜６のいずれかに記載の香味料組成物。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれかに記載の香味料組成物を、口腔用組成物、飲食品、医薬品、ペットフード又はタバコに対し、(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの混合物の含有量が0.1ppm以上10000ppm以下になるように配合する香味付与方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、冷涼感の持続性に優れると共に香味のアクセントを強調できる香味料組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

歯磨き、口中清涼剤、洗口液等の口腔用組成物には、使用時、使用後の冷涼感、爽快感や嗜好性を高める目的で香味料が添加される。従来、口腔用組成物に用いられる香味料としてはミント系が主流であったが、近年では、より強い冷涼感、刺激感や、フルーツ系、ハーブ系といったミント系以外の香味のアクセントを求める消費者が増えており、香味に対する嗜好も多様化している。しかし、香味のバリエーションが異なっても、口腔用組成物の香味には、使用時及び使用後に感じられる適度な冷涼感、爽快感が重要であることに変わりはない。

【0003】

口腔用組成物の香味に冷涼感、爽快感を付与する目的で、最も良く用いられる冷感剤は、メントールである。メントールは、ハッカの香気を有し、強い冷涼感と刺激を付与することができる香料であるが、より強い冷涼感、爽快感を付与するために配合量を増やすと、特有の苦味やメントール特有の後味を残し、また、ハッカの香りの特徴が強くなるため、ハッカ以外の香味を付与する場合に、創作できる香味のバリエーションが制約されるという問題があった。

【0004】

特許文献１には、8-p-メンテン-3-オールと、薄桃、ジャワガランガ、カルダモン等のオレオレジンとの混合物が、メントールノートのない清涼感を与える組成物として開示されている。また、特許文献２には、キナ酸誘導体とメントールとを組み合わせたメントールの冷涼感を増強する香味料組成物が開示されている。このほかにも、非特許文献１ではリナロールオキサイド、1-p-メンテン-6,8-ジオール、2-ヒドロキシ-1,4-シネオール、2-ヒドロキシ-1,8-シネオール等がメントールの清涼感と持続性の向上に効果的であることが開示されている。これらによれば、より少量でメントールの冷涼感を増強できる。また、特許文献３には、メントールと同じくp-メンタンを基本構造とし、メントールよりも冷感閾値の低い冷感剤が開示されているが、これもハッカ様の香味を感じさせるものである。更に特許文献４には、ニクズク種子又はその抽出物がメントールの冷感を増強させることが開示されている。

【0005】

一方、近年の口腔用組成物の香味に対する消費者の多様な嗜好への期待に応えるべく、ハッカの香気・香味特徴とは全く異なる冷涼感を付与でき、かつフルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を阻害せずに強調できる香味剤が求められていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特表2007-532126号公報

【特許文献2】特開2006-104229号公報

【特許文献3】特表2007-516316号公報

【特許文献4】特開2012-153617号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】特許庁公報周知・慣用技術集（香料）第II部食品用香料，日本国特許庁，平成12年１月14日発行，1130ページ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかし、特許文献１に記載の技術では、特定の天然抽出物を用いており、創作できる香味には制約があった。また、特許文献２及び３並びに非特許文献１に記載の技術では、メントールの使用量を多少減らすことはできるが、メントール由来のハッカの香気やメントールに特有の苦味・後味が感じられることに変わりがなかった。また、特許文献４はニクズクエキス特有のエグ味があり、嗜好性の高い香味料を創作する上では使いにくいものであった。

【0009】

本発明の課題は、従来の冷感剤に特有の香気や苦味、後味を感じさせることなく、冷涼感の持続性に優れ、かつ、フルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を強調でき、香味の持続感もある香味料組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、8,4'-オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物が冷感効果を有し、エグ味や苦みが無く、さわやかな冷感を維持することを見出した。また8,4'-オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物を一定量以上香味料に配合すると、メントールやニクズクエキスのような従来の冷感剤に特有の香気や苦味、エグ味、後味を有さず、冷涼感を従来の冷感剤より長時間持続させることを見出した。更にこの香味料は他の香料によって付されたフルーツ系、ハーブ系等の香味のアクセントの特徴を阻害することなく強調し、香味のアクセントをより持続することができること、更には矯味効果にも優れることを見出し、本発明を完成させた。

【0011】

すなわち、本発明は、下記一般式(Ｉ)で表される化合物（以下、化合物(Ｉ)とも称する）を２質量％以上80質量％以下含有する香味料組成物を提供するものである。

【0012】

【化1】

【0013】

〔式中、Ｒ¹は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ²は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ³は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、Ｒ⁵は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、炭素数６〜12のアリールオキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基を示す。〕

【0014】

更に本発明は、上記の香味料組成物を、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード又はタバコに対し、一般式(Ｉ)で表される化合物の含有量が0.1ppm以上10000ppm以下になるように配合する香味付与方法を提供するものである。

【発明の効果】

【0015】

本発明の香味料組成物は、ニクズクエキスに特有のエグ味やメントールに特有の香気、苦味、後味を感じさせることなく冷感付与効果を発揮し、メントールより優れた冷涼感持続効果を有する。更に、フルーツ系、ハーブ系等の香味のアクセントの特徴を阻害することなくシャープに強調させることができ、香味のアクセントの持続性にも優れ、矯味効果にも優れる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】化合物(Ｉ)による冷涼感誘発効果及びその持続性を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

〔化合物(Ｉ)〕
本発明の香味料組成物は、前記化合物(Ｉ)を含むものである。化合物(Ｉ)はTRPM8活性化作用を有しており、冷感付与効果を有する。ここで、本発明においてTRPM8活性化とは、TRPM8受容体にリガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、TRPM8が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。

【0018】

一般式(Ｉ)において、Ｒ¹は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子である。上記アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

【0019】

一般式(Ｉ)において、Ｒ²は水素原子又はヒドロキシ基を示すが、水素原子が好ましい。

【0020】

一般式(Ｉ)において、Ｒ³は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。Ｒ³で示されるアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよい。

【0021】

アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。これらのうち、炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
アルケニル基としては、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基等が挙げられる。これらアルケニル基の中でも、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基の炭素数は、好ましくは２〜４、より好ましくは２又は３、更に好ましくは３である。
アルコキシ基としては、Ｒ¹で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。

【0022】

Ｒ³としては、水素原子、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましく、TRPM8を活性し、冷感効果を付与する観点から、炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましい。

【0023】

Ｒ⁴は、水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基を示すが、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基としては、Ｒ¹で示されるものと同様のものが挙げられ、メトキシ基が好ましい。

【0024】

Ｒ⁵は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、炭素数６〜12のアリールオキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基を示す。

【0025】

これらの中でも、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基が好ましく、水素原子、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基がより好ましく、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基が更に好ましく、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基が更に好ましい。

【0026】

Ｒ⁵で示されるアルコキシ基の炭素数は、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、２〜14が好ましく、３〜14がより好ましく、３〜12が更に好ましく、３〜10が更に好ましい。Ｒ⁵で示されるアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、Ｒ¹で示されるアルコキシ基として例示したもののほか、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペントキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デカニルオキシ基等が挙げられる。

【0027】

Ｒ⁵で示されるアルコキシアルコキシ基の総炭素数は、３〜10が好ましく、４〜８がより好ましく、５〜７が更に好ましく、６又は７が更に好ましい。Ｒ⁵で示されるアルコキシアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、プロポキシメトキシ基、メトキシイソプロポキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシブトキシ基、ブトキシメトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシエトキシ基、メトキシペントキシ基、ペントキシメトキシ基、エトキシブトキシ基、ブトキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｃ_2-4アルコキシＣ_2-4アルコキシ基が好ましい。

【0028】

Ｒ⁵で示されるシクロアルコキシ基の炭素数としては、５〜10が好ましく、６〜８がより好ましい。Ｒ⁵で示されるシクロアルコキシ基としては、例えば、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。

【0029】

Ｒ⁵で示されるアリールオキシ基の炭素数としては、６〜８が好ましく、６がより好ましい。Ｒ⁵で示されるアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基等が挙げられる。

【0030】

Ｒ⁵で示されるアラルキルオキシ基の総炭素数としては、７〜12が好ましく、７〜10がより好ましく、７又は８が更に好ましい。Ｒ⁵で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基等が挙げられる。

【0031】

Ｒ⁵で示されるアルカノイルオキシ基の総炭素数としては、２〜８が好ましく、２〜４がより好ましく、２が更に好ましい。Ｒ⁵で示されるアルカノイルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。

【0032】

なお、Ｒ¹〜Ｒ⁵の組み合わせとしては、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、好ましくは、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｒ³が水素原子又は炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ⁵が水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、より好ましくは、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｒ³が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ⁴が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ⁵が水素原子、炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、より好ましくは、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｒ³が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ⁴が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数２〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、更に好ましくは、Ｒ¹又はＲ²が水素原子であり、Ｒ³が炭素数２〜６のアルケニル基であり、Ｒ⁴が炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｒ⁵が炭素数１〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基又は総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基である組み合わせが挙げられる。

【0033】

また、一般式(Ｉ)から明らかなように、化合物(Ｉ)は少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、かかる不斉炭素原子に由来して、化合物(Ｉ)には、下記一般式(I-1)〜(I-4)で表される立体異性体が存在する。

【0034】

【化2】

【0035】

〔式中、各記号は前記と同義である。〕

【0036】

化合物(Ｉ)は、これら立体異性体のいずれでもよく、これら異性体の混合物であってもよいが、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、一般式(I-1)若しくは(I-2)で表される立体異性体又はこれらの混合物が好ましく、一般式(I-1)で表される立体異性体がより好ましい。

【0037】

なお、化合物(Ｉ)のうち、下記一般式(II)で表されるものは新規化合物である。

【0038】

【化3】

【0039】

〔式中、Ｒ⁶は、炭素数３〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、炭素数６〜12のアリールオキシ基又は総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同義である。〕

【0040】

一般式(II)中、Ｒ⁶で示される炭素数３〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、炭素数６〜12のアリールオキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基としては、Ｒ⁵として示した基と同様のものが挙げられる。これらＲ⁶の中でも、炭素数３〜14のアルコキシ基、総炭素数２〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数３〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数７〜14のアラルキルオキシ基が好ましい。

【0041】

化合物(Ｉ)はどのような方法で入手してもよく、天然物から抽出したネオリグナン類の７位炭素に結合する水酸基をＲ⁵に変換してもよいし、合成によって得てもよい。

【0042】

例えば、化合物(Ｉ)は、K. Konya, Zs. Valga & S. Antus, Phytomedicine, 2001, 8(6), 454-459に記載の方法に準じ、常法を組み合わせれば合成できる。また、A. Isogai, S. Murakoshi, A. Suzuki&S. Tamura, Agr. Biol. Chem., 1973, 37(4), 889-895などに記載の方法に準じ、天然物から単離、或いは単離したネオリグナン類の７位炭素に結合している基-ＯＨを常法に従い基-Ｒ⁵に変換することによっても調製することができる。
このような方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、かかる方法においては、後述する工程（i）〜（vi）に、保護反応や脱保護反応、光学分割を必要に応じて適宜組み合わせてもよい。

【0043】

【化4】

【0044】

〔式中、各記号は前記と同義である。〕

【0045】

工程(i)は、原料化合物(a)とグリニャール試薬(b)を反応させ、中間体(c)を得る工程である。
原料化合物(a)としては、バニリン、5-ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
また、グリニャール試薬(b)としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。

【0046】

工程(ii)は、酸化剤を用いて、中間体(c)の基-ＯＨを基＝Ｏに変換し、中間体(d)を得る工程である。酸化剤としては、二酸化マンガン等が挙げられる。
工程(iii)は、中間体(d)をα臭素化し、中間体(e)を得る工程である。

【0047】

工程(iv)は、中間体(e)と化合物(f)を塩基存在下で反応させ、中間体(g)を得る工程である。
化合物(f)としては、例えば、6-メトキシオイゲノール、4-（1-プロペニル）シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。

【0048】

工程(v)は、中間体(g)の７位炭素に結合している基＝Ｏを、基-ＯＨに変換し、中間体(h)を得る工程である。
なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体(h)のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体(h)のトレオ体が得られる。

【0049】

工程(vi)は、Ｃ_1-4アルキルヨージドやＣ_1-14アルコール等を用いて、中間体(h)の７位炭素に結合している基-ＯＨを基-Ｒ⁵に変換し、化合物(Ｉ)を得る工程である。本反応に使用するＣ_1-4アルキルヨージドとしては、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド等が挙げられる。

【0050】

なお、前記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、再沈殿、遠心分離、各種溶媒による抽出、中和、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。

【0051】

以上のようにして得られる化合物(Ｉ)は、後記試験例に示すように、優れたTRPM8活性化作用を有しており、冷涼感を付与することができ、冷涼感持続性に優れると共に、ニクズクエキスのエグ味や、メントールに特有の苦味や後味を感じさせることがない。そのため、化合物(Ｉ)を用いた場合におけるアネトール等による矯味効果（他の香料成分に由来する苦味のマスキング効果）も、メントールを用いた場合と比較して優れており、アクセントの香味の特徴を阻害することなくシャープに強調することができる。また、メントールを用いた場合と比較して、冷涼感と共にアクセントの香味を知覚させられる時間も長くなる。

【0052】

香味料組成物に含まれる化合物(Ｉ)の含有量は、冷涼感と香味のアクセントを調和させてバランス良く知覚させるという観点から、香味料組成物中に２質量％以上、更には５質量％以上、更には10質量％以上が好ましく、また80質量％以下、更には70質量％以下、更には60質量％以下、更には50質量％以下、更には40質量％以下、更には30質量％以下が好ましい。

【0053】

〔成分(A)：特定の香料〕
本発明の香味料組成物は、上記の化合物(Ｉ)のほかに、更に、成分(A)として以下の香料を含有することが好ましい。
成分(A)：アネトール、ジヒドロアネトール、オイゲノール、メチルオイゲノール、カルバクロール、n-デカノール、リモネン、オシメン、アニスアルデヒド、シンナミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ヘキシル、アニス酸メチル、アニス酸エチル、アンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸ジメチル、安息香酸、桂皮酸、2-メチル-2-ペンテノ酸、γ-デカラクトン、γ-ウンデカラクトン、δ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、δ-ドデカラクトン、酢酸イソアミル、酪酸プロピル、ジヒドロクマリン、エチルマルトール、バニリン、エチルバニリン、チモール、リナロール、エチルリナロール、ペリラアルデヒド、ベンジルアルコール及び1,8-シネオールから選ばれる１種又は２種以上の香料

【0054】

これらの香料成分は、合成香料、植物体等からの単離香料のいずれでもよく、また、市販のフレーバー素材や、精油、エクストラクト、オレオレジン等に含まれていてもよい。

【0055】

成分(A)の中でも、香味のアクセントの特徴成分として、オイゲノール、メチルオイゲノール、アニス酸メチル、リナロール、γ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、ベンズアルデヒド、1,8-シネオールが好ましく挙げられ、また効果的な矯味効果を有する成分として、アネトール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチルが好ましく挙げられる。

【0056】

香味料組成物中における成分(A)の香料の含有量は、香味のアクセントの特徴を強調し、かつ矯味効果を発揮させる観点から、0.01質量％以上、更には0.1質量％以上、更には１質量％以上が好ましく、また、50質量％以下、更には40質量％以下、更には30質量％以下、更には20質量％以下が好ましい。

【0057】

〔成分(B)：特定の精油〕
更に本発明の香味料組成物は、成分(B)として以下の精油を含有することが好ましい。
成分(B)：オレンジ油、レモン油、ライム油、グレープフルーツ油、ベルガモット油、プチグレン油、ネロリ油、クローブ油、アニス油、カシア油、桂皮油、桂葉油、クミン油、キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油、ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油、シナモン油、メース油、ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油、タラゴン油、カモミール油、ローズマリー油、セージ油、パチョリ油、オークモス油、ベチバー油、イリス油、ゼラニウム油、ローズ油、ラバンジン油、ラベンダー油、ヒノキ油及びシダーウッド油から選ばれる１種又は２種以上の精油

【0058】

香味料組成物中における成分(B)の精油の含有量は、矯味、矯臭の観点から、0.001質量％以上、更には0.01質量％以上、更には0.1質量％以上、更には１質量％以上が好ましく、また50質量％以下、更には40質量％以下が好ましい。

【0059】

〔成分(C)：フレーバー素材〕
また、本発明の香味料組成物は、嗜好性や香りの調整のために、成分(C)としてフレーバー素材を含むこともできる。成分(C)としては、以下の(C-1)〜(C-6)に示すものが挙げられる。
（C-1）フルーツ系フレーバー：アップル、ストロベリー、ラズベリー、メロン、パイナップル、バナナ、チェリー、ピーチ、グレープ
（C-2）シトラス系フレーバー：レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、ベルガモット、プチグレン
（C-3）フローラル系フレーバー：ローズ、ジャスミン、カシア、ミモザ、ミューゲ、ネロリ、バイオレット、キンモクセイ
（C-4）スパイス系フレーバー：クローブ、シナモン、ナツメグ、コリアンダー、ジンジャー、カシア、ペッパー
（C-5）ハーブ系フレーバー：アニス、セージ、ローズマリー、ユーカリ、カモミール、フェンネル、ローレル、バジル、メリッサ、ラベンダー、ヒソップ、ペリラ、マジョラム、エストラゴン、タイム
（C-6）ウッディ系フレーバー：パインニードル、シダーウッド、サンダルウッド、ジュニパーベリー、ヒノキ
（C-7）乳系（Dairy）フレーバー：チーズ、ヨーグルト、ミルク、コンデンスミルク

【0060】

上記の成分(C)は、市販のフレーバー素材をそのまま用いてもよく、プロピレングリコール、エタノール又は含水エタノールで適宜希釈して用いてもよい。香味料組成物中における成分(C)の含有量は、香味の特徴を強調させる観点から、0.001質量％以上、更には0.01質量％以上、更には0.1質量％以上、更には１質量％以上が好ましく、また、50質量％以下、更には40質量％以下が好ましい。

【0061】

〔成分(D)：ミント系香料〕
更に、本発明の香味料組成物には、ボディノートを補強し、香味料組成物を口に入れた時から冷涼感を強く感じさせ、かつこの冷涼感を持続させる観点からは、メントール及び／又はメントール以外の冷涼感効果を有する香料成分に由来する特有の苦味や後味を実質的に感じさせない範囲で、成分(D)として以下のミント系香料を添加することが好ましい。
（D-1）メントール含有量が0.1質量％未満であるミント系香料成分：スペアミント油、ユーカリプタス油、カルボン、メントン、イソメントン、プレゴン、イソプレゴン、プレゴール、イソプレゴール、メントフラン、メントラクトン、カンファー
（D-2）メントール含有量が0.1質量％以上であるミント系香料成分：メントール、ハッカ油、ペパーミント油

【0062】

香味料組成物中におけるミント系香料成分（D-1）の含有量は、p-メンタン構造を有する冷感剤に由来する特有の香味を強く感じさせずにボディノートを補強する観点から、0.001質量％以上、更には0.01質量％以上が好ましく、また２質量％以下、更には１質量％以下が好ましい。

【0063】

香味料組成物中におけるミント系香料成分（D-2）の含有量は、メントールに由来する特有の香味を実質的に感じさせずにボディノートを補強する観点から、0.0001質量％以上、更には0.0005質量％以上が好ましく、また、0.1質量％以下、更には0.02質量％以下が好ましい。

【0064】

また、香料成分(D)は化合物(Ｉ)の冷感効果を補強するものであるが、化合物(Ｉ)の冷感を効果的に知覚させ、かつミント系香料に特有の香味を実質的に知覚させない観点から、香味料組成物中における(Ｉ)／(D)の質量比率が、５以上であることが好ましく、更には７以上、更には10以上であることが好ましい。

【0065】

また、本発明の香味料組成物は一般式(Ｉ)で表される化合物によって冷涼感が得られるため、ボディノートを補強したい場合は上述のようにミント系香料成分を配合するのが好ましいが、それ以外の場合は必ずしも冷涼感を得るためにメントール等の冷感剤を入れる必要はない。このため、メントール及びメントール以外の冷涼感効果を有する香料成分に由来する特有の苦味や後味を低減する観点からは、香味料組成物中におけるミント系香料成分(D)の含有量が0.01質量％以下であることが好ましく、0.001質量％以下であることがより好ましく、香料成分(D)を含まないことが更に好ましい。

【0066】

本発明の香味料組成物は、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード、タバコ等に添加して用いることができる。
口腔用組成物としては特に限定されないが、練り歯磨き、洗口液、口中清涼化剤、歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。
経口投与用の医薬品の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、抗生物質等の他の薬効成分を含んでいてもよい。
また、飲食品としては、その形態は特に限定されないが、例えば、キャンディ、チューインガム、アイスクリーム、タブレット、カプセル、飲料水等が挙げられる。

【0067】

口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード、タバコ等に対する香味料組成物の添加量は、香味のアクセントと冷感を知覚させる観点から、0.01質量％以上、更には0.05質量％以上、更には0.1質量％以上が好ましく、また10質量％以下、更には５質量％以下、更には３質量％以下、更には２質量％以下、更には1.5質量％以下が好ましい。

【0068】

特に口腔用組成物が練り歯磨きである場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、練り歯磨き中の香味料組成物の含有量は、0.01質量％以上、更には0.05質量％以上、更には0.1質量％以上が好ましく、また、３質量％以下、更には２質量％以下、更には1.5質量％以下が好ましい。
口腔用組成物が洗口液である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、洗口液中の香味料組成物の含有量は、0.01質量％以上、更には0.05質量％以上、更には0.1質量％以上が好ましく、また、３質量％以下、更には２質量％以下、更には0.5質量％以下が好ましい。
口腔用組成物が口中清涼化剤である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、口中清涼化剤中の香味料組成物の含有量は、0.01質量％以上、更には0.05質量％以上、更には0.1質量％以上が好ましく、３質量％以下、更には２質量％以下、更には0.5質量％以下が好ましい。

【0069】

また、TRPM8活性化作用の観点から、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード又はタバコ中に含まれる化合物(Ｉ)の量は、0.1ppm以上、更には１ppm以上、更には10ppm以上、更には50ppm以上が好ましく、また10000ppm以下、更には1000ppm以下、更には750ppmが好ましい。

【実施例】

【0070】

以下に化合物(Ｉ)の調製例と、当該化合物を含む香味料組成物の実施例を示す。

【0071】

後述する調製例で得られた化合物の分析条件は以下のとおりである。
＜NMRスペクトル＞
¹H-NMRスペクトルは、CHCl₃（7.24）を内部標準物質として用いて、Bruker社製 Avance-600により測定した。
¹³C-NMRスペクトルは、CHCl₃（77.0）を内部標準物質として用いて、Bruker社製Avance-600により測定した。
＜比旋光度＞
比旋光度は、日本分光社製JASCO P-1020 Polarimeterにより測定した。

【0072】

調製例１
下記の合成経路に従い、縮合体（4）を合成した。

【0073】

【化5】

【0074】

バニリン（3）（7.61ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、イミダゾール（9.02ｇ）及びtert-ブチルジメチルクロロシラン（4.43ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、1.5時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、TBS保護体（5）（12.6ｇ）を得た。
得られたTBS保護体（5）のうち12.5ｇをテトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド（３Ｍジエチルエーテル溶液、17.2mL）を加え、０℃、窒素雰囲気下、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物（6）を得た。これをジクロロメタン（100mL）に溶解し、二酸化マンガン（52.1ｇ）を加え、室温で27時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン（7）（9.09ｇ）を得た。
得られたエチルケトン（7）のうち9.05ｇをクロロホルム（60mL）に溶解し、臭素（5.40ｇ）をクロロホルム（37.8mL）に溶解したものを加え、１日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗臭素体を得た。これをメタノール（99mL）及びクロロホルム（99mL）に溶解し、6N塩酸（２mL）を加え、室温・窒素雰囲気下、15時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱TBS体（8）（7.20ｇ）を得た。

【0075】

得られた脱TBS体（8）をジクロロメタン（60mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（6.29mL）及びクロロメチルメチルエーテル（2.53mL）を加え、室温・窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、MOM保護体（9）（6.23ｇ）を得た。
得られたMOM保護体（9）のうち711mgをアセトン（20mL）に溶解し、6-メトキシオイゲノール（10）（0.46mL）及び炭酸カリウム（1.62ｇ）を加え、室温・窒素雰囲気下、２日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体（4）（691mg）を得た。

【0076】

調製例２
以下の合成経路に従い、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（1）とも称する）を合成した。

【0077】

【化6】

【0078】

水素化アルミニウムリチウム（149mg）をテトラヒドロフラン（６mL）に懸濁し、調製例１で得た縮合体（4）（326mg）をテトラヒドロフラン（２mL）に溶解したものを加え、室温・窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応液に水（0.2mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（0.2mL）、水（0.6mL）の順番で加え、1日撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-ヒドロキシ体（11）（253mg）を得た。
得られたエリトロ-ヒドロキシ体（11）のうち122mgをテトラヒドロフラン（３mL）に溶解し、水素化ナトリウム（純度55％、63.6mg）及びヨウ化エチル（0.075mL）を加え、０℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-エトキシ体（12）（99.8mg）を得た。
得られたエリトロ-エトキシ体（12）のうち28.0mgをテトラヒドロフラン（１mL）に溶解し、６Ｎ塩酸（0.1mL）を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（1）（15.4mg）をラセミ体として得た。

【0079】

エリトロ体（1）のNMRスペクトルを以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.34(s, 2H), 5.93(ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 5.06(m, 2H), 4.43(d, J=4.2Hz, 1H), 4.19(qd, J=6.4, 4.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.73(s, 6H), 3.47(m, 2H), 3.30(d, J=6.8Hz, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H)
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.

【0080】

調製例３
以下の合成経路に従い、トレオ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、トレオ体（2）とも称する）を合成した。

【0081】

【化7】

【0082】

水素化ホウ素ナトリウム（136mg）をイソプロパノール（８mL）に懸濁し、15-crown-5（0.857mL）を加え、室温・窒素雰囲気下、15時間撹拌した。反応液に、調製例１で得た縮合体（4）（500mg）をメタノール（４mL）に溶解したものを加え、更に7時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ-ヒドロキシ体（13）（338mg）を得た。
得られたトレオ-ヒドロキシ体（13）のうち125mgをテトラヒドロフラン（３mL）に溶解し、水素化ナトリウム（純度55％、65.1mg）及びヨウ化エチル（0.077mL）を加え、０℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ-エトキシ体（14）（85.8mg）を得た。
得られたトレオ-エトキシ体（14）のうち29.0mgをテトラヒドロフラン（１mL）に溶解し、６Ｎ塩酸（0.1mL）を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体（2）（18.8mg）をラセミ体として得た。

【0083】

トレオ体（2）のNMRスペクトルを以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.94(s, 1H), 6.85(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.07(m, 2H), 4.43(d, J=6.1Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 6.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.35(m, 2H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.03(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.

【0084】

調製例４
調製例２で得たエリトロ体（1）をキラルカラム（ダイセル社製CHIRALPAK IC 10×250mm）によって光学分割し、(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-４-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、7R8S体(1a)とも称する）（5.1mg）及び（7S,8R）-Δ8'-7-エトキシ-４-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、7S8R体(1b)とも称する）（4.4mg）を得た。なお、移動相には、ヘキサン／EtOH／AcOH＝95／5／0.1の混合溶媒を用いた。
また、調製例３で得たトレオ体(2)も同様の条件で光学分割し、（7R,8R）-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、7R8R体(2a)とも称する）（3.9mg）及び（7S,8S）-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、7S8S体(2b)とも称する）（5.4mg）を得た。
得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
7R8S体（1a）：[α]D²⁷ +6.6(c 0.25, CHCl₃)
7S8R体（1b）：[α]D²⁷ -2.5(c 0.22, CHCl₃)
7R8R体（2a）：[α]D²⁷ -13.9(c 0.19, CHCl₃)
7S8S体（2b）：[α]D²⁷ +18.6(c 0.27, CHCl₃)

【0085】

【化8】

【0086】

調製例５
調製例２で得たエリトロ体（1）と調製例３で得たトレオ体（2）とを１：１の比率で混合し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物(15)とも称する）を得た。

【0087】

調製例６
ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は調製例２と同様にして縮合体(4)からエリトロ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体(16)とも称する）を合成した。

【0088】

得られたエリトロ体(16)のNMRスペクトルを以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.86-6.82(m, 2H), 6.71(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.56(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.37(d, J=3.6Hz, 1H), 4.14(qd, J=6.4, 3.6Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.23(d, J=6.4Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.

【0089】

調製例７
一方、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は調製例３と同様にして縮合体（4）からトレオ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、トレオ体（17）とも称する）を合成した。

【0090】

得られたトレオ体（17）のNMRスペクトルを以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.91(d, J=1.7Hz, 1H), 6.87-6.82(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.95(m, 1H), 5.60(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.35-4.30(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 0.95(d, J=6.1Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.

【0091】

調製例８
上述のようにして得られたエリトロ体（16）とトレオ体（17）を60：40の比率で混合し、Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの４種異性体混合物（以下、混合物（18）とも称する）を得た。得られた混合物（18）の化学構造を以下に示す。

【0092】

【化9】

【0093】

調製例９
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例２と同様にして縮合体（4）からエリトロ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（19）とも称する）を合成した。得られたエリトロ体（19）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。

【0094】

¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.33(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.12-5.02(m, 2H), 4.39(d, J=4.3Hz, 1H), 4.20(qd, J=6.4, 4.3Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(s, 6H), 3.38(m, 2H), 3.29(d, J=6.8Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.

【0095】

【化10】

【0096】

調製例10
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例３と同様にして縮合体（4）からトレオ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、トレオ体（20）とも称する）を合成した。

【0097】

得られたトレオ体（20）のNMRスペクトルを以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.37(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.12-5.02(m, 2H), 4.43(d, J=5.9Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 5.9Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.98(d, J=6.4Hz, 3H), 0.81(t, J=7.3Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.

【0098】

調製例11
下記の単離スキームに従い、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（21）とも称する）、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（22）とも称する）、及びエリトロ-Δ8'-7-アセチル-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（23）とも称する）をニクズクより単離した。

【0099】

ニクズク（Myristica fragrans Houtt.）の種子400ｇに、50vol％エタノール水溶液を４Ｌ添加し、室温で２日間浸漬して抽出した後、濾過して粗抽出液を得た。これを減圧濃縮後、エタノール２Ｌを添加し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルを各２Ｌ添加して分液を行い、酢酸エチル層を減圧乾燥して固形分13.15ｇを得た。このうち5.00ｇをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体（21）〜（23）を含む画分1.10gを得た。これを更に逆相HPLC（Inertsil ODS-3）によって精製し、エリトロ体（21）〜（23）を得た。エリトロ体（23）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。

【0100】

エリトロ体（23）のNMRスペクトルと、エリトロ体（21）〜（23）の化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.84(d, J=1.4Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.81(d, J=3.3Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.11-5.05(m, 2H), 4.38(qd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H);
¹³C-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.

【0101】

【化11】

【0102】

調製例12
調製例11で得られたエリトロ体（21）（5.9mg）をイソプロピルアルコール（0.2mL）に溶解後、濃塩酸（２μL）を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（24）とも称する）（4.4mg）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0103】

得られた混合物（24）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 7.04(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.91(s, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=1.1Hz, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.88(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.63(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.51(d, J=5.3Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.23(qd, J=6.2, 5.3Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.69(s, 3.6H), 3.62(m, 0.6H), 3.57(m, 0.4H), 3.30(d, J=6.7Hz, 0.8H), 3.27(d, J=6.8Hz, 1.2H), 1.26(d, J=6.2Hz, 1.8H), 1.18(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.07(d, J=6.0Hz, 3H), 1.03(d, J=6.3Hz, 1.2H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.8H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.2(2C), 146.0(2C), 144.6, 144.5, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8(2C), 113.4(2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9(2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3(2C), 21.4(2C), 16.1, 15.3.

【0104】

【化12】

【0105】

調製例13
イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-イソブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（25）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0106】

得られた混合物（25）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.97(d, J=1.6Hz, 0.4H), 6.88(m, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 0.4H), 4.38(d, J=4.4Hz, 0.6H), 4.32(qd, J=6.4, 5.6Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.3, 4.4Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.30(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 3.20(dd, J=8.9, 6.0Hz, 0.6H), 3.11(dd, J=8.9, 7.5Hz, 0.6H), 3.08(dd, J=8.8, 6.2Hz, 0.4H), 3.04(dd, J=8.8, 7.3Hz, 0.4H), 1.93(m, 0.6H), 1.71(m, 0.4H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.93(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.89(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.79(d, J=6.6Hz, 1.2H), 0.76(J=6.7Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8(2C), 113.5(2C), 110.1, 109.6, 105.6(2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.

【0107】

【化13】

【0108】

調製例14
イソプロピルアルコールを1-ヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-ヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（26）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0109】

得られた混合物（26）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 6H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.82(t, J=7.2Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).

【0110】

【化14】

【0111】

調製例15
イソプロピルアルコールを1-オクタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-オクトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（27）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0112】

得られた混合物（27）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.95(d, J=1.5Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.7Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.7Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 10H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.84(t, J=7.2Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5(2C), 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 29.5(2C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).

【0113】

【化15】

【0114】

調製例16
イソプロピルアルコールを1-デカノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-デコキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（28）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0115】

得られた混合物（28）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 14H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.9(2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6(5C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.9, 14.6, 14.1(2C).

【0116】

【化16】

【0117】

調製例17
イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-シクロヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（29）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0118】

得られた混合物（29）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 7.06(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.4Hz, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(m, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.49(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.68(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.55(d, J=5.5Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.24(qd, J=6.3, 5.5Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.68(s, 3.6H), 3.33-3.21(m, 3H), 1.76-1.08(m, 10H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.3(2C), 146.0(2C), 144.5, 144.4, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6(2C), 120.7, 120.6, 115.8(2C), 113.3(2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9(3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2(2C), 24.1, 16.1, 15.5.

【0119】

【化17】

【0120】

調製例18
イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（30）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0121】

得られた混合物（30）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.10(m, 5H), 6.97(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.90(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.87(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.80(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.6H), 6.35(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.53(s, 0.6H), 5.12-5.04(m, 2H), 4.59(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.55(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.52(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.48(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.42(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.40(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.37(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.33(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.84(s, 1.2H), 3.80(s, 1.8H), 3.71(s, 2.4H), 3.70(s, 3.6H), 3.31(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 1.29(d, J=6.4Hz, 1.8H), 1.03(d, J=6.4Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2(2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 16.9, 14.9.

【0122】

【化18】

【0123】

調製例19
イソプロピルアルコールをt-ブタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-t-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（31）とも称する）を、ジアステレオマー比50：50で得た。

【0124】

得られた混合物（31）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 7.20(d, J=1.7Hz, 0.5H), 7.04(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.5H), 6.98(d, J=1.8Hz, 0.5H), 6.87(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.5H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.79(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.37(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.48(s, 0.5H), 5.45(s, 0.5H), 5.09-5.01(m, 2H), 4.86(d, J=4.0Hz, 0.5H), 4.69(d, J=5.7Hz, 0.5H), 4.18-4.09(m, 1H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.76(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.30(d, J=6.7Hz, 1H), 3.26(d, J=6.8Hz, 1H), 1.18(d, J=6.3Hz, 1.5H), 1.15(s, 4.5H), 1.09(s, 4.5H), 0.92(d, J=6.4Hz, 1.5H).

【0125】

【化19】

【0126】

調製例20
イソプロピルアルコールを2-ブトキシエタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体（21）からΔ8'-7-オキシブトキシエチル-４-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（32）とも称する）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0127】

得られた混合物（32）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.98(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.88(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.34(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.52(br, 1H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.47(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.46(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.34(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.73(s, 3.6H), 3.67-3.28(m, 8H), 1.56-1.50(m, 1.2H), 1.49-1.43(m, 0.8H), 1.38-1.31(m, 1.2H), 1.31-1.26(m, 0.8H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.99(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 1.8H), 0.86(t, J=7.3Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.7, 105.5(2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9(4C), 40.5(2C), 31.8(2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.

【0128】

【化20】

【0129】

調製例21
調製例11で得られたエリトロ体（22）（5.0mg）をエタノール（0.2mL）に溶解後、濃塩酸（２μL）を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（以下、エリトロ体（33）とも称する）（4.0mg）を得た。

【0130】

得られたエリトロ体（33）のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.91(s, 1H), 6.82(m, 2H), 6.66(d, J=8.1Hz, 1H), 6.64(d, J=1.9Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 5.91(ddt, J=16.9, 10.1, 6.7Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.06-5.00(m, 2H), 4.34(d, J=5.5Hz, 1H), 4.29(qd, J=6.3, 5.5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.47(dq, J=9.3, 6.9Hz, 1H), 3.41(dq, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 3.28(d, J=6.7Hz, 2H), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H), 1.19(dd, J=7.1, 6.9Hz, 3H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5(2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9(2C), 39.8, 15.7, 15.3.

【0131】

【化21】

【0132】

調製例22
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン（Analyticon社製、NP-016261）（以下、化合物（34）とも称する）はそのまま溶媒で希釈し、試験例１に用いた。化合物（34）の化学構造を以下に示す。

【0133】

【化22】

【0134】

調製例23
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン（Analyticon社製、NP-000262）（以下、化合物（35）とも称する）（4.8mg）をエタノール（0.2mL）に溶解後、濃塩酸（２μL）を添加して60℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン（以下、混合物（36）とも称する）（1.9mg）を、ジアステレオマー比60：40で得た。

【0135】

得られた混合物（36）のNMRスペクトル及び化合物（35）、混合物（36）の化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.92-6.80(m, 4.8H), 6.74(dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.6H), 6.66(d, J=8.2Hz, 0.6H), 6.31(m, 0.4H), 6.28(m, 0.6H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.52(s, 0.6H), 4.42(m, 0.4H), 4.38-4.30(m, 1.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.84(s, 1.8H), 3.82(s, 1.2H), 3.77(s, 1.8H), 3.49-3.38(m, 2H), 1.84(m, 1.2H), 1.83(dd, J=6.7, 1.7Hz, 1.8H), 1.33(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.18(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.8H), 1.12(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.2H), 1.07(d, J=6.4Hz, 1.2H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5(2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6(2C), 117.0, 116.6, 113.7(2C), 109.8(2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7(2C), 55.9(4C), 18.4(2C), 16.5, 15.6, 15.3(2C).

【0136】

【化23】

【0137】

調製例24
4-[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-2-メトキシフェノール（Pharmerks社製、P2000N-11879）（以下、化合物（37）とも称する）（5.1mg）をエタノール（0.2mL）に溶解後、濃塩酸（２μL）を添加して60℃で３時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-[1-エトキシ-2-(2-メトキシフェノキシ）プロピル]-2-メトキシフェノール（以下、混合物（38）とも称する）（5.4mg）を、ジアステレオマー比50：50で得た。

【0138】

得られた混合物（38）のNMRスペクトル及び化合物（37）、混合物（38）の化学構造を以下に示す。
¹H-NMR(600MHz, CDCl₃) δ 6.99(m, 0.5H), 6.93-6.73(m, 6.5H), 5.57(s, 0.5H), 5.53(s, 0.5H), 4.45(m, 0.5H), 4.40-4.32(m, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.82(s, 1.5H), 3.76(s, 1.5H), 3.51-3.37(m, 2H), 1.35(d, J=5.7Hz, 1.5H), 1.19(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.13(t, J=7.0Hz, 1.5H), 1.08(d, J=6.3Hz, 1.5H);
¹³C-NMR(150MHz, CDCl₃) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8(2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7(2C), 112.4, 112.3, 109.8(2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9(3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3(2C).

【0139】

【化24】

【0140】

調製例25：ニクズク種子抽出物の調製
ニクズク科ニクズク（Myristica fragrans Houtt.）の種子（インドネシア産）40ｇに、95vol％エタノールを400mL添加し、60℃、14日間浸漬して抽出した後、濾過し粗抽出液を得た。当該粗抽出液を減圧乾燥し、目的の抽出物（3.4ｇ）を得た後、再度95vol％エタノール中に、濃度10w/v％となるように溶解させた。本サンプル中に含まれる化合物（Ｉ）の量は0.001質量％未満であった。

【0141】

試験例１
以下の手順に従い、試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC₅₀値を測定した。
(1) ヒトTRPM8安定発現株の作製
ヒトTRPM8安定発現HEK293細胞株を作製するため、ヒトTRPM8遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトTRPM8遺伝子は、ヒト前立腺組織全RNA（コスモ・バイオ社製）より、RT-PCR法を用いて増幅した。
得られたPCR産物をエントリーベクターpENTR-D/TOPO（インビトロジェン社製）へクローニングした後、pCDNA3.2-V5/DEST（インビトロジェン社製）へサブクローニングし、リポフェクトアミン2000（インビトロジェン社製）によりHEK293細胞へ形質導入した。形質導入された細胞を、450μg/mLのG-418（プロメガ社）を含有するDMEM培地中で増殖させて選抜した。HEK293細胞は内在性のTRPM8を発現しないため、TRPM8形質導入株に対するコントロールとして使用できる。

【0142】

(2) カルシウムイメージング
HEK293細胞へ形質導入したTRPM8活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
まず、培養したTRPM8発現細胞をポリ-D-リジンコートされた96ウェルプレート（BDファルコン社製）へ播種（30,000細胞／ウェル）し、37℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Fluo4-AM液（同仁化学社製；カルシウムキットII）を添加し、37℃で30〜60分間インキュベートした。その後、96ウェル穴プレートを蛍光プレートリーダー（FDSS3000；浜松ホトニクス社製）にセットし、装置庫内温度を32℃とした状態で、励起波長480nmで励起したときのFluo4による蛍光イメージを、CCDカメラを用いて検出波長520nmにより捕捉した。
測定は１秒毎に計４分間行い、測定開始15秒後に、FDSS3000内蔵の分注器から試験サンプル（下記表１に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの）を添加し、蛍光強度の変化によりTRPM8の活性を評価した。

【0143】

(3) TRPM8活性化の評価
TRPM8活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。

【0144】

自家蛍光を差し引いた蛍光強度（Ｆ_sub）
＝（各時点のTRPM8発現細胞の蛍光強度）-｛（各時点HEK293細胞の蛍光強度）-（測定開始時のHEK293細胞の蛍光強度）｝

【0145】

また、各サンプルによるTRPM8活性化作用は、試験サンプル添加後の蛍光強度比のピークを用いて評価した。下記の式を用いて蛍光強度比を算出した。

【0146】

蛍光強度比＝各時点のＦ_sub／測定開始時のＦ_sub

【0147】

各処理群あたり２ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。

【0148】

(4) TRPM8活性化作用の評価結果
各試験サンプルのTRPM8活性化作用を、終濃度１nMから100μMの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC₅₀値は以下の表１のようになった。

【0149】

【表1】

【0150】

表１に示すように、各調製例で得られた化合物は優れたTRPM8活性化作用を有する。

【0151】

試験例２
表２に示す試験サンプル（洗口液）を調製し、以下の方法及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図１に示す。

【0152】

【表2】

【0153】

(1) 評価方法
男性パネル６名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品Ａ又は試験品Ｂ各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。その後、30分間の口腔内に感じた冷涼感を０〜5.0点（0.5刻みの11段階評価）で評価した。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。

【0154】

(2) 評価基準（冷涼感スコア）
0 点：冷涼感を感じない
0.5点
1.0点：わずかに冷涼感を感じる
1.5点
2.0点：弱い冷涼感を感じる
2.5点
3.0点：はっきりと冷涼感を感じる
3.5点
4.0点：強い冷涼感を感じる
4.5点
5.0点：非常に強い冷涼感を感じる

【0155】

(3) 冷涼感誘発効果の評価結果
図１に示すように、試験品Ｂの洗口液は試験品Ａの洗口液（混合物（15）に代えて同濃度のl-メントールを含むもの）と比較して、冷涼感の持続性に優れていた。

【0156】

実施例１〜55及び比較例１〜27
(1) 香味料組成物の冷涼感及び香味の評価
調製例で得られた化合物を含む香味料組成物（実施例１〜55）を調製し、洗口液に配合して、以下の方法及び基準に従って、冷涼感及び苦味のマスキング性、香味のアクセントの評価を行った。比較例として、L-メントールを含む香味料組成物（比較例１〜24）及びニクズクエキスを含む香味料組成物（比較例25〜27）についても、同様の評価を行った。

【0157】

(2) 評価方法
パネル４名（男性３名、女性１名）が、試験品Ａ又は試験品Ｂ各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。
その後、30分が経過するまでの間において口腔内に感じた冷涼感を０〜5.0点（0.5刻みの11段階評価；試験例２の評価基準と同じ）でパネル４名の協議によって評価した。同時に、洗口液の苦味について、以下に示す０〜5.0点（0.5刻みの11段階評価）でパネル４名の協議によって評価した。また、香味のアクセントについて、アクセントとなる香味の強さの持続性を以下に示す０〜5.0点（0.5刻みの11段階評価）でパネル４名の協議によって評価した。表３〜10には、試験品を吐出直後、５分経過後、30分経過後の評価結果を示す。
更に、香味のアクセントの質について、パネル４名の協議によって評価を行った。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。

【0158】

(3) 評価基準
＜評価基準１（苦味のスコア）＞
0 点：苦味を全く感じない
0.5点
1.0点：わずかに苦味を感じる
1.5点
2.0点：弱い苦味を感じる
2.5点
3.0点：はっきりと苦味を感じる
3.5点
4.0点：強い苦味を感じる
4.5点
5.0点：非常に強い苦味を感じる

【0159】

＜評価基準２（香味のアクセントの持続性スコア）＞
0 点：アクセントとなる香味を全く感じない
0.5点
1.0点：わずかにアクセントの香味を感じる
1.5点
2.0点：弱いアクセントの香味を感じる
2.5点
3.0点：はっきりとアクセントの香味を感じる
3.5点
4.0点：強いアクセントの香味を感じる
4.5点
5.0点：非常に強いアクセントの香味を感じる

【0160】

【表3】

【0161】

【表4】

【0162】

【表5】

【0163】

【表6】

【0164】

【表7】

【0165】

【表8】

【0166】

【表9】

【0167】

【表10】

【0168】

(4) 香味料組成物の冷涼感及び香味の評価結果
評価の結果、化合物(Ｉ)を含む香味料組成物を配合した洗口液（表３〜７）では、同量のL-メントールを冷感付与成分として用いた場合（表８〜９）に比べ、冷涼感と共に香味が感じられる時間が長くなると共に、香味も苦味がなく、アクセントの香味がクリアに感じられた。また、L-メントールに代えて、ニクズクエキスを配合した洗口液を用いた場合（表10）、ニクズクエキスに由来する独特の香味とエグ味が強くなり、冷涼感は感じられなかった。

【0169】

処方例１〜３（洗口液用香味料組成物）
表11に示す洗口液用香味料組成物は、賦香率0.2〜0.5質量％で洗口液に配合される。

【0170】

【表11】