特許 6166385 コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）抑制剤としてのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6166385

(24)【登録日】2017年6月30日

(45)【発行日】2017年7月19日

(54)【発明の名称】コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）抑制剤としてのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/20 20060101AFI20170710BHJP

   C07D 413/08 20060101ALI20170710BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20170710BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20170710BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170710BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170710BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20170710BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170710BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170710BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170710BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/20CSP

   C07D413/08

   C07D413/10

   A61K31/421

   A61K31/422

   A61K31/4439

   A61P3/06

   A61P9/10 101

   A61P9/10

   A61K31/5377

   A61K31/506

【請求項の数】10

【全頁数】195

(21)【出願番号】特願2015-555913(P2015-555913)

(86)(22)【出願日】2014年1月29日

(65)【公表番号】特表2016-506950(P2016-506950A)

(43)【公表日】2016年3月7日

(86)【国際出願番号】KR2014000889

(87)【国際公開番号】WO2014119947

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2015年10月7日

(31)【優先権主張番号】10-2013-0011206

(32)【優先日】2013年1月31日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2014-0011555

(32)【優先日】2014年1月29日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】514052597

【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】リー、ジャエ クワング

(72)【発明者】

【氏名】オー、ジュン テック

(72)【発明者】

【氏名】リー、ジャエ ワン

(72)【発明者】

【氏名】リー、セオ ヒー

(72)【発明者】

【氏名】キム、イル−ヒャン

(72)【発明者】

【氏名】リー、ジャエ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】バエ、スー イェール

(72)【発明者】

【氏名】リー、セ ラ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ユン タエ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１４１４８７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１２／０５８１８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０８２５６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０７９１８６（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２６１／００−２７３／０８

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式Ｉのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：
[化学式Ｉ]

【化1】

化学式Ｉ中、
Ｒ¹は、−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルであり、
Ｒ²は、−Ｈ、ハロゲンまたは−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルであり、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルまたは−ＯＣ₁−Ｃ₃のアルキルであり、
Ｒ⁷は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ⁸または

【化2】

であり、
Ｒ⁸は、−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルであり、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルであるか、あるいは、４−乃至６−原子の非芳香族環を形成してもよく（このとき、非芳香族環は、０〜２個のＮまたはＯ原子を環構成員として含んでもよく、１以上の−Ｈがハロゲンまたは−ＯＨに置換されてもよい）、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、それぞれ独立して、Ｎまたは、ＣＲ⁹であり（このとき、Ａ²またはＡ³がＮである場合、Ａ¹は、ＣＲ⁹である）、
Ｒ⁹は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルまたは−ＯＣ₁−Ｃ₃のアルキルであり、
Ｂは、Ｎまたは、ＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₃のアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ⁸または

【化3】

であり、
但し、前記−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルおよび−ＯＣ₁−Ｃ₃のアルキルは、１以上の−Ｈが−Ｆまたは−ＣＨ₃に置換されてもよく、Ｒ⁷が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ⁸または

【化4】

であり、Ｒ⁷が−Ｈではない場合、Ｒ¹⁰は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ⁸または

【化5】

ではない。

【請求項2】

Ｒ¹は、−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、
Ｒ²は、−Ｆまたは−ＣＦ₃であり、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃または−ＯＣＨ₃であり、
Ｒ⁷は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ⁸または

【化6】

であり、
Ｒ⁸は、−Ｈ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であるか、あるいは、４−乃至６−原子の非芳香族環を形成してもよく（このとき、非芳香族環は、０〜２個のＮまたはＯ原子を環構成員として含んでもよく、１以上の−Ｈが−Ｆまたは−ＯＨに置換されてもよい）、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、それぞれ独立して、Ｎまたは、ＣＲ⁹であり（このとき、Ａ²またはＡ³がＮである場合、Ａ¹は、ＣＲ⁹である。）、
Ｒ⁹は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃または−ＯＣＨ₃であり、
Ｂは、Ｎまたは、ＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃または

【化7】

であり、
但し、Ｒ⁷が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃または

【化8】

であり、Ｒ⁷が−Ｈではない場合、Ｒ¹⁰は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃または

【化9】

ではない、
請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ¹は、−ＣＨ₃であり、
Ｒ²は、−ＣＦ₃であり、
Ｒ³は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＯＣＨ₃であり、
Ｒ⁴は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃または−ＯＣＨ₃であり、
Ｒ⁵は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ⁶は、−Ｈであり、
Ｒ⁷は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、

【化10】

、

【化11】

または

【化12】

であり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ⁹であり（このとき、Ａ²またはＡ³がＮである場合、Ａ¹は、ＣＲ⁹である。）、
Ｒ⁹は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃または−ＯＣＨ₃であり、
Ｂは、ＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＯ₂ＣＨ₃であり、
但し、Ｒ⁷が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は、−ＣＯ₂ＣＨ₃であり、Ｒ⁷が−Ｈではない場合、Ｒ¹⁰は、−ＣＯ₂ＣＨ₃ではない、
請求項２に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ³は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ₃であり、
Ｒ⁴は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ₃または−ＣＦ₃であり、
Ｒ⁵は、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ⁷は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨであり、
Ａ¹は、Ｎまたは、ＣＲ⁹であり、
Ａ²およびＡ³は、それぞれ独立して、ＣＲ⁹であり、
Ｒ⁹は、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｂは、ＣＨである、
請求項３に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩。

【請求項5】

次の化合物よりなる群から選択される請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【請求項6】

次の化合物よりなる群から選択される請求項５に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【請求項7】

次の化合物よりなる群から選択される請求項６に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩：

【表3-1】

【表3-2】

【請求項8】

請求項１から請求項７のうちのいずれか一項に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物。

【請求項9】

化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む異脂肪血症(dyslipidemia)、または狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)を含む異脂肪血症関連疾患の予防または治療用の請求項８に記載の薬剤学的組成物。

【請求項10】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化学式Ｉの化合物、これらの立体異性体またはこれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する組成物の、異脂肪血症(dyslipidemia)または狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)を含む異脂肪血症関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、さらに詳しくは、コレステロールエステル転送蛋白質（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ＣＥＴＰ）抑制活性を有する新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体、これらの異性体、薬剤学的に許容されるこれらの塩、薬剤学的組成物を製造するためのこれらの使用、これらを含む薬剤学的組成物と前記組成物を用いた治療方法、および新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）とは、一般に、血液中のコレステロールの濃度が高い状態のことをいい、特別な自覚症状がない。しかしながら、異脂肪血症は、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症の原因となるため非常に重要である。現在汎用されている高脂血症治療剤であるスタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）は、主として低密度リポ蛋白コレステロール（Ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ；ＬＤＬ−Ｃ）を低下させることにより治療効果を示すが、依然として心血管疾患の予防効果は非常に低い。最近の研究結果によれば、低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させることだけではなく、高密度リポ蛋白コレステロール（Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｉｅｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ；ＨＤＬ−Ｃ）を高めることが心血管疾患の予防に非常に有効であることが報告されている（Ｇｏｌｄｂｏｕｒｔ ｅｔ ａｌ， １９９７， １７， １０７−１１３）。このような高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増大させるために用いられている薬物のうち、最も効果的な薬物はナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）であるが、比較的多量を服用しなければならず、しかも、顔面潮紅などの副作用があるという問題がある（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００４， １１０， ３５１２−３５１７）。

【0003】

一方、コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）は、コレステロール逆輸送（コレステロールが末端組織から肝に輸送される）機序に与る蛋白質であり、これを阻害する場合に、高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を効果的に増大させて心血管疾患を予防することができるため、これを阻害し得る化合物の開発は非常に重要である（Ｂａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， ２００３， ２３， １６０−１６７）。

【0004】

これまでに開発されているコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤としては、構造的に類似したトルセトラピブ（Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、国際公開第０２／０８８０８５号）、アナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ、国際公開第２００６／０１４３５７号）、およびエバセトラピブ（Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ、米国公開特許公報ＵＳ２０１０／０３３１３０９号）が挙げられ、他の一つとしては、ベンゼンチオール（ｂｅｎｚｅｎｅｔｈｉｏｌ）誘導体であるダルセトラピブ（Ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ、国際公開第９８／３５９３７号）が挙げられる。

【0005】

しかしながら、これらの中で、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社製のトルセトラピブは、血圧の上昇および死亡率の増加を引き起こすため、第III相臨床試験で中断され、このような副作用については、血圧の上昇に関連するアルドステロン（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）およびコルチコステロン（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）というホルモン数値を上昇させて血圧の上昇を引き起こし、しかも、血管の壁を厚くして炎症を引き起こし、死亡率を増大させるという研究結果が報告されている（Ｆｏｒｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２００８， １−９）。

【0006】

他のコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤であるロシュ （Ｒｏｃｈｅ）社製のダルセトラピブ（Ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）も第III相臨床試験で中断されたが、トルセトラピブに見られる副作用は報告されていないが、効果性の側面からみて満足のいくものではないということが知られている（Ａｌｙｓｅ Ｓ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｈｙ， ２０１２， ６， ２５１−２５９）。

【0007】

最近、メルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のアナセトラピブ（Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）は、ＤＥＦＩＮＥ（Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＣＥＴＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）という第III相臨床試験を行ったところ、アナセトラピブを服用した患者において、高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が１３８％増大し、低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が４０％減少したという結果の発表があった（Ｐｈｉｌｉｐ Ｂａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１０， ３６３， ２４０６−２４１５）。このような結果に基づいて、メルク社は、約３万名を対象として、アナセトラピブを服用した患者において、心血管系疾患が改善されるかどうかに関し、臨床試験を行っている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ， ＮＣＴ０１２５２９５３）。

【0008】

また、リリー（Ｌｉｌｌｙ）社製のエバセトラピブ（Ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ）は、第II相臨床試験において、用量依存的に高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増大させ、血圧の上昇などの副作用がないということを示し、最近、１万名を対象とする第III相臨床試験を始めた（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ， ＮＣＴ０１６８７９９８）。

【0009】

新規に開発しようとするコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤に、これまでに開発されているコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤、または開発中のコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤よりも、さらに多くのメリットを持たせるための努力が注がれており、これらのメリットとしては、恐らく、薬効優秀性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）、副作用の減少（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ ｅｆｆｅｃｔｓ）、生体利用率の増加（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）、食物効果の減少（ｆｏｏｄ ｅｆｆｅｃｔ）などが挙げられる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第０２／０８８０８５号（２００２年１１月７日付け公開）

【特許文献2】国際公開第２００６／０１４３５７号（２００６年２月９日付け公開）

【特許文献3】国際公開第９８／３５９３７号（１９９８年８月２０日付け公開）

【特許文献4】米国公開特許公報ＵＳ２０１０／０３３１３０９号（２０１０年１２月３０日付け公開）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。

【0012】

本発明の他の目的は、副作用が少なく、しかも、効果的にコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）を阻害する新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体またはこれらの異性体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。

【0013】

本発明のさらに他の目的は、薬剤学的組成物を製造するためのこれらの使用、前記組成物を用いた治療方法、およびこれらの製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0014】

新規なコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）抑制化合物
本発明の第１の具体例によれば、下記の化学式Ｉのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式Ｉ]

【0015】

【化1】

【0016】

化学式Ｉ中、
Ｒ^１は、−Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２は、−Ｈ、ハロゲンまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８または

【0017】

【化2】

【0018】

であり、
Ｒ^８は、−Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、４−乃至６−員の非芳香族環を形成してもよく（このとき、非芳香族環は、０〜２個のＮまたはＯ原子を環構成員として含んでもよく、１以上の−Ｈがハロゲンまたは−ＯＨに置換されてもよい）、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、それぞれ独立して、Ｎまたは、ＣＲ^９であり（このとき、Ａ^２またはＡ^３がＮである場合、Ａ^１は、ＣＲ^９である。）、
Ｒ^９は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｂは、Ｎまたは、ＣＲ^１０であり、
Ｒ^１０は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８または

【0019】

【化3】

【0020】

であり、
但し、前記−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１以上の−Ｈが−Ｆまたは−ＣＨ_３に置換されてもよく、Ｒ^７が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ^１０であり、Ｒ^１０は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８または

【0021】

【化4】

【0022】

であり、Ｒ^７が−Ｈではない場合、Ｒ^１０は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８または

【0023】

【化5】

【0024】

ではない。

【0025】

本発明の第２の具体例によれば、化学式Ｉの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩は、第１の具体例の範囲において、
Ｒ^１は、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、−Ｆまたは−ＣＦ_３であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^７は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８または

【0026】

【化6】

【0027】

であり、

【0028】

Ｒ^８は、−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であるか、あるいは、４−乃至６−原子の非芳香族環を形成してもよく（このとき、非芳香族環は、０〜２個のＮまたはＯ原子を環構成員として含んでもよく、１以上の−Ｈが−Ｆまたは−ＯＨに置換されてもよい）、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、それぞれ独立して、Ｎまたは、ＣＲ^９であり（このとき、Ａ^２またはＡ^３がＮである場合、Ａ^１は、ＣＲ^９である。）、
Ｒ^９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｂは、Ｎまたは、ＣＲ^１０であり、
Ｒ^１０は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または

【0029】

【化7】

【0030】

であり、
但し、Ｒ^７が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ^１０であり、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または

【0031】

【化8】

【0032】

であり、Ｒ^７が−Ｈではない場合、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または

【0033】

【化9】

【0034】

ではない。

【0035】

本発明の第３の具体例によれば、化学式Ｉの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩は、第２の具体例の範囲において、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、−ＣＦ_３であり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ^６は、−Ｈであり、
Ｒ^７は、−Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、

【0036】

【化10】

【0037】

【化11】

【0038】

または

【0039】

【化12】

【0040】

であり、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、それぞれ独立して、Ｎまたは、ＣＲ^９であり（このとき、Ａ^２またはＡ^３がＮである場合、Ａ^１は、ＣＲ^９である。）、
Ｒ^９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｂは、ＣＲ^１０であり、
Ｒ^１０は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＯ_２ＣＨ_３であり、
但し、Ｒ^７が−Ｈである場合、Ｂは、ＣＲ^１０であり、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^７が−Ｈではない場合、Ｒ^１０は、−ＣＯ_２ＣＨ_３ではない。

【0041】

本発明の第４の具体例によれば、化学式Ｉの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩は、第３の具体例の範囲において、
Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｒ^５は、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ^７は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨであり、
Ａ^１は、Ｎまたは、ＣＲ^９であり、
Ａ^２およびＡ^３は、それぞれ独立して、ＣＲ^９であり、
Ｒ^９は、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｂは、ＣＨである。

【0042】

前記化学式Ｉの化合物のうち好適な化合物の具体例は、下記の通りである。

【0043】

【表1-1】

【0044】

【表1-2】

【0045】

【表1-3】

【0046】

【表1-4】

【0047】

【表1-5】

【0048】

【表1-6】

【0049】

【表1-7】

【0050】

【表1-8】

【0051】

【表1-9】

【0052】

【表1-10】

【0053】

【表1-11】

【0054】

【表1-12】

【0055】

【表1-13】

【0056】

【表1-14】

【0057】

新規なコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）抑制剤化合物を含む薬剤学的組成物
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。

【0058】

前記担体としては、通常的に用いられるものが使用可能であり、砂糖、澱粉、微結晶セルロース、乳糖（乳糖水和物）、葡萄糖、ジ−マンニトール、アルギン酸塩、アルカリ土金属類塩、粘土、ポリエチレングリコール、無水リン酸水素カルシウム、またはこれらの混合物などが使用可能であるが、これらに限定されない。

【0059】

また、本発明の他の具体例によれば、前記薬剤学的組成物は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤などの添加剤を含んでもよい。

【0060】

前記結合剤としては、澱粉、微結晶セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ジ−マンニトール、スクロース、乳糖水和物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルピロリドン共重合体（コポビドン）、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム、合成ガム、コポビドン、ゼラチン、またはこれらの混合物などが使用可能であるが、これらに限定されない。

【0061】

前記崩壊剤としては、デンプングリコン酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルファ化澱粉などの澱粉または変性澱粉；ベントナイト、モンモリロナイト、またはビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などの粘土；微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロースナトリウムなどの架橋セルロース類；グアガム、キサンタンガムなどのガム類；架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）などの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの発泡性製剤、またはこれらの混合物が使用可能であるが、これらに限定されない。

【0062】

前記潤滑剤としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性油、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、コロイド性二酸化ケイ素またはこれらの混合物などが使用可能であるが、これらに限定されない。

【0063】

前記ｐＨ調節剤としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エーテル酸ナトリウム、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸などの酸性化剤と沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、 第三リン酸カルシウムなどの塩基性化剤などが使用可能であるが、これらに限定されない。

【0064】

前記酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどが使用可能である。溶解補助剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ドキュセートナトリウム、ポロキサマーなどが使用可能であるが、これらに限定されない。

【0065】

本発明に係る前記化学式Ｉの化合物は、コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）活性を抑制して高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ−Ｃ）を上昇させ、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させる作用効果を示す。このため、本発明に係る前記化学式Ｉの化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物は、異脂肪血症(dyslipidemia)または関連血管疾患の予防または治療に使用可能である。

【0066】

前記関連血管疾患は、狭心症、心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)であってもよい。

【0067】

異脂肪血症または関連血管疾患の予防または治療方法
また、本発明は、化学式Ｉの化合物を有効成分として含有する組成物を、これを必要とする対象体に投与することを含む、異脂肪血症または関連血管疾患を予防または治療する方法を提供する。

【0068】

本発明の予防または治療方法に用いられる前記組成物は、本明細書に記載の薬剤学的組成物を含む。

【0069】

また、本発明の予防または治療方法を必要とする前記対象体は、哺乳類、特に、ヒトを含む。

【0070】

新規コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）抑制剤化合物の製造方法
本発明に係る前記化学式Ｉの化合物は、各種の文献に開示されている方法によって製造することができるが、これに限定されない。

【0071】

以下、化学式Ｉの化合物の製造方法を、下記の反応式１および２に基づいて具体的に説明する。

【0072】

[反応式１]

【0073】

【化13】

【0074】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４_、Ｒ^５_、Ｒ^６_、Ｒ^７_、Ａ^１、Ａ^２_、Ａ^３およびＢは、それぞれ化学式Ｉにおいて定義された通りである。また、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは、それぞれ独立して、ハロゲン、

【0075】

【化14】

【0076】

または

【0077】

【化15】

【0078】

であってもよく、前記ハロゲンは、クロリド（−Ｃｌ）またはブロミド（−Ｂｒ）であることが好ましい。

【0079】

まず、出発物質である化学式IIIの化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて、三臭素化リン（ＰＢｒ_３）またはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）と反応［ビルスマイヤー反応（ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）］させて、ハロゲンが取り込まれた化学式IVの化合物を製造することができる。

【0080】

前記ビルスマイヤー反応に用いられる溶媒としては塩化メチレンが挙げられ、反応温度は０〜７０℃、好ましくは、０〜４５℃である。

【0081】

前記で製造された化学式IVの化合物、および化学式Vの化合物を、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応（Ｍｏｒｒｉｓ， Ｇ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２００１， ４２， ２０９３）またはウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）反応（Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｂａｎｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４， ６， ２７４１）させて、化学式VIの化合物を製造することができる。

【0082】

前記鈴木反応またはウルマン反応に用いられる溶媒は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒などであり、反応温度は、８０〜１５０℃、好ましくは、８０〜１００℃である。

【0083】

前記で製造された化学式VIの化合物は、化学式VIIの化合物と還元性アミン化（Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応させて、化学式VIIIの化合物を製造することができる。前記還元性アミン化反応に用いられる化学式VIIの化合物は、公知の文献（国際公開第２００６／０１４３５７号、Ｊｉｎｇｊｕｎ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ８４０）を参照して製造することができる。

【0084】

前記で製造された化学式VIIIの化合物を、トリホスゲンを用いて環化反応させて、目的とする化学式IIの化合物を製造することができる。

【0085】

前記鈴木反応またはウルマン反応のステップおよび還元性アミン化／環化反応のステップは、前記順序に限定されず、互いに置き換え可能である。

【0086】

前記で製造された化学式IIの化合物は、下記の反応式２の鈴木反応に供して、化学式Iの化合物を製造することができる。

【0087】

[反応式２]

【0088】

【化16】

【0089】

本発明の化学式Ｉの化合物は、前記反応式１および反応式２を用いて製造することができ、以下の反応式３から反応式１８の反応を用いて本発明のさらに具体的な実施例の化合物を製造することができる。

【0090】

[反応式３]

【0091】

【化17】

【0092】

【表2】

【0093】

前記反応式３は、本発明の化合物５５３，５５４、５５９、５６０、５６１、５６４、５６５，５６７、５６８、５６９、５７９、５８０、５８１、５８２，５９０、５９１、５９２，５９３，５９９、６００、６０１、６０２，６６５および６６６の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。前記反応式において、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＢは、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｑは、

【0094】

【化18】

【0095】

または

【0096】

【化19】

【0097】

によって定義可能である。

【0098】

公知の方法を用いて合成した化合物１を、パラジウム触媒の存在下に、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸と鈴木反応を行わせて化合物３ａ、３ｂを合成した後、これを文献（国際公開第２００６／０１４３５７Ａ１、Ｊｉｎｇｊｕｎ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ８４０）に開示されている方法によって製造された化合物４と反応させて、化合物５ａ、５ｂに転換する。製造された化合物５ａ、５ｂをトリホスゲンと反応させて化合物６ａ、６ｂを合成した後、パラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物５５３，５５９、５６０、５６４、５６７、５６９、５７９、５８０、５９０、５９１、５９９、６００および６６５を合成する。さらに、これらのエステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物５５４、５６１、５６５，５６８、５８１、５８２，５９２，５９３、６０１、６０２および６６６に転換することができる。

【0099】

[反応式４]

【0100】

【化20】

【0101】

【表3】

【0102】

前記反応式４は、本発明の化合物５５５，５５６、５５７、５５８、５８３，５８４、５８５，５８６、５８７、５８８、５９５および５９６の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式４において、Ｒ^４、Ｒ^７およびＢは、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｑは、

【0103】

【化21】

【0104】

または

【0105】

【化22】

【0106】

によって定義可能である。

【0107】

公知の方法を用いて合成した化合物８を、パラジウム触媒の存在下に５−ブロモ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（９）と鈴木反応を行わせて化合物１０を合成した後、還元、酸化反応を行い、化合物１１を合成する。

【0108】

得られた化合物１１を、公知の方法によって製造された化合物４と反応させて化合物１２に転換する。製造された化合物１２を、トリホスゲンと反応させて化合物１３を合成した後、パラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物５５５，５５６、５８３，５８５，５８７および５９５を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物５５７、５５８、５８４、５８６、５８８および５９６に転換することができる。

【0109】

[反応式５]

【0110】

【化23】

【0111】

【表4】

【0112】

前記反応式５は、本発明の化合物６０３、６０４、６１０、６１７、６２５、６２６、６２８、６２９、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、７６３および７６４の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式５において、Ｒ^３、Ｒ^４_、Ｒ^７、Ｂ、Ａ^２およびＡ^３は、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｑは、

【0113】

【化24】

【0114】

または

【0115】

【化25】

【0116】

によって定義可能である。

【0117】

公知の方法を用いて合成した化合物１を化合物４と反応させて化合物１５を合成し、トリホスゲンと反応させて化合物１６を合成し、パラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせてピナコレート化合物１７を合成した後、パラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６０３、６１０、６２５、６２６、６７３、６７４、６７５および７６３を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６０４、６１７、６２８、６２９、６７６、６７７、６７８および７６４に転換することができる。

【0118】

[反応式６]

【0119】

【化26】

【0120】

【表5】

【0121】

前記反応式６は、本発明の化合物５７２，５７３，５７４、５７５、６３０、６３１、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２，６６３および６６４の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式６において、Ｒ^４、Ｒ^７およびＢは、それぞれ上記において定義された通りであり、 Ｑは、

【0122】

【化27】

【0123】

または

【0124】

【化28】

【0125】

によって定義可能である。

【0126】

出発物質である化合物２０を化合物８と鈴木反応させて化合物２１を製造した後、酸化／還元反応を行って化合物２２を合成する。得られた化合物２２を公知の方法によって製造された化合物４と反応させて、化合物２３に転換する。化合物２３をトリホスゲンと反応させて化合物２４を合成する。ニッケル触媒の存在下において水素化反応を行って、化合物２５を合成した後、ザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行って、含ヨウ素化合物２６を合成する。化合物２６をパラジウム触媒の存在下に多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物５７２，５７３、６３０、６５７、６５８、６５９および６６０を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物５７４、５７５、６３１、６６１、６６２，６６３および６６４に転換することができる。

【0127】

[反応式７]

【0128】

【化29】

【0129】

【表6】

【0130】

前記反応式７は、本発明の化合物６４４、６４５、６４６、６４７、６５２，６５３、６５４、６５５および６５６の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造可能することができる。反応式７において、Ｒ^４、Ｒ^７およびＢは、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｑは、

【0131】

【化30】

【0132】

または

【0133】

【化31】

【0134】

によって定義可能である。

【0135】

公知の方法を用いて合成した化合物１を、パラジウム触媒の存在下に、２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−ニルボロン酸と鈴木反応を行わせて化合物２９を合成した後、公知の方法によって製造された化合物４と反応させて、化合物３０に転換する。化合物３０をトリホスゲンと反応させて化合物３１を合成した後、パラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６５２、６５３、６５４、６５５および６５６を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６４４、６４５、６４６および６４７に転換することができる。

【0136】

[反応式８]

【0137】

【化32】

【0138】

【表7】

【0139】

前記反応式８は、本発明の化合物６２１、６２２、６３６、６３７、６９６および６９７の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式８において、Ｒ^４およびＲ^７は、それぞれ上記において定義された通りであり、 Ｑは、

【0140】

【化33】

【0141】

または

【0142】

【化34】

【0143】

によって定義可能である。

【0144】

出発物質である２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジンを、パラジウム触媒の存在下に多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、化合物３３ａ−３３ｃを合成する。合成された化合物は、パラジウム触媒の存在下に、反応式５において言及された方法によって合成された化合物１７と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６２１、６９６および６９７を合成し、それらは、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６２２、６３６および６３７に転換することができる。

【0145】

[反応式９]

【0146】

【化35】

【0147】

前記反応式９は、本発明の化合物５７７および５７８の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。

【0148】

出発物質である化合物５８３を、パラジウム触媒の存在下に、プロフェン−２−ニルボロン酸と鈴木反応を行わせて化合物３５を合成する。合成した化合物は、パラジウム触媒の存在下に水素化反応を行わせて、エステル化合物５７７を得、それは、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物５７８に転換することができる。

【0149】

[反応式１０]

【0150】

【化36】

【0151】

【表8】

【0152】

前記反応式１０は、本発明の化合物６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１１、６１２，６１３、６１４、６１５、６１６、６１９、６２０、６３２、６３３、６３８、６３９、６８３および６８４の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式１０において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ＢおよびＡ^２は、それぞれ上記において定義された通りであり、 Ｑは、

【0153】

【化37】

【0154】

または

【0155】

【化38】

【0156】

によって定義可能である。

【0157】

出発物質である化合物３６を硫酸溶媒中で、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させて化合物３７ａ、３７ｂを合成した後、化合物１とウルマン（Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｂａｎｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４， ６， ２７４１）反応を行わせて、化合物３８ａ、３８ｂを合成する。合成された化合物３８ａおよび３８ｂは、公知の方法によって製造された化合物４と還元性アミン化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行わせて、化合物３９ａ、３９ｂに転換する。化合物３９ａ、３９ｂをトリホスゲンと反応させて、化合物４０ａ、４０ｂを合成する。合成された化合物４０ａおよび４０ｂは、ニッケル触媒下に水素化反応を行わせて化合物４１ａ、４１ｂを合成した後、ザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行い、含ヨウ素化合物４２ａ、４２ｂを合成する。化合物４２ａ、４２ｂを、パラジウム触媒の存在下に多種多様なボロン酸誘導体と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６０５、６０６、６０７、６０８、６０９、６１９、６３８、６３９および６８３を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６２０、６３２、６３３および６８４に転換することができる。化合物６１１は、鈴木反応によって目的とするカルボン酸化合物に転換される。

【0158】

[反応式１１]

【0159】

【化39】

【0160】

【表9】

【0161】

前記反応式１１は、本発明の化合物５９４、５９７、６６７、６６８、６９２、６９３、６９４、６９５、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０８、７０９、７１４、７１６、７２６および７２７の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式１１において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｙ、Ｚ、Ｑは、それぞれ独立して、ハロゲン、

【0162】

【化40】

【0163】

または

【0164】

【化41】

【0165】

によって定義可能である。

【0166】

出発物質である化合物４３を、パラジウム触媒の存在下に化合物４４と鈴木反応を行わせて化合物４５を合成し、再び化合物１７と鈴木反応を行わせて、エステル化合物５９４、６６７、６９２、６９３、６９９、７００、７０１、７０８、７１４および７２６を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行って目的とするカルボン酸化合物５９７、６６８、６９４、６９５、７０２、７０３、７０４、７０９、７１６および７２７に転換することができる。

【0167】

[反応式１２]

【0168】

【化42】

【0169】

前記反応式１２は、本発明の化合物６１８の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。

【0170】

出発物質である４−メトキシフェニルボロン酸を、パラジウム触媒の存在下にメチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアートと鈴木反応を行わせて化合物４８を合成し、ヨウ素、硫酸銀を用いて化合物４９を合成する。合成した化合物４９を、パラジウム触媒の存在下に鈴木反応を行わせてピナコレート化合物５０を合成し、パラジウム触媒の存在下に、化合物１６と鈴木反応を行わせてエステル化合物５１を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６１８に転換することができる。

【0171】

[反応式１３]

【0172】

【化43】

【0173】

前記反応式１３は、本発明の化合物６４８、６４９、６５０および６５１の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。

【0174】

出発物質である化合物５２を、パラジウム触媒の存在下に化合物８と鈴木反応を行わせて化合物５３ａ、５３ｂを合成した後、酸化／還元反応を行ってアルデヒド化合物５４ａ、５４ｂを合成する。得られた化合物５４ａ、５４ｂを、公知の方法によって製造された化合物４と反応させて、化合物５５ａ、５５ｂに転換する。化合物５５ａ、５５ｂをトリホスゲンと反応させて、化合物５６ａ、５６ｂを合成する。それらをボロン酸と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６４８および６４９を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６５０および６５１に転換することができる。

【0175】

[反応式１４]

【0176】

【化44】

【0177】

【表10】

【0178】

前記反応式１４は、本発明の化合物６４２、６４３、７２８、７２９、７３８および７３９の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式１４において、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は、それぞれ上記において定義された通りであり、Ｑは、

【0179】

【化45】

【0180】

または

【0181】

【化46】

【0182】

によって定義可能である。

【0183】

出発物質である化合物５８をザンドマイヤー反応させて含ヨウ素化合物５９を合成し、それをパラジウム触媒の存在下に、ボロン酸化合物５９と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６４２、７２８および７３８を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６４３、７２９、および７３９に転換することができる。

【0184】

[反応式１５]

【0185】

【化47】

【0186】

【表11】

【0187】

前記反応式１５は、本発明の化合物６７０、６７１、６７２，６７９、６８０、６８１、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、７２２、７２３、７２４、７２５、７４３、７４４、７４５、７４６、７４７および７４８の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式１５において、

【0188】

【化48】

【0189】

または

【0190】

【化49】

【0191】

。

【0192】

公知の方法を用いて合成した化合物１６を、パラジウム触媒の存在下に多種多様なボロン酸誘導体（６１）と鈴木反応を行わせて化合物６２ａ−６２ｄを合成し、それらをパラジウム触媒の存在下に、多種多様なボロン酸誘導体（６３）と鈴木反応を行わせて、エステル化合物６７０、６７１、６７２、６８６、６８８、６９０、７２４、７２５、７４３、７４５および７４７を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物６７９、６８０、６８１、６８７、６８９、６９１、７２２、７２３、７４４、７４６および７４８に転換することができる。

【0193】

[反応式１６]

【0194】

【化50】

【0195】

【表12】

【0196】

前記反応式１６は、本発明の化合物６８２、７４０、７４１、７４２、７５４、７５５、７５６、７５７および７５８の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。反応式１６において、出発物質、条件、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ^２および

【0197】

【化51】

【0198】

は、それぞれ上記において定義された通りである。

【0199】

出発物質である化合物５５４、６４３、６８１および６９５を、塩化チオニル、ジメチルホルムアミドおよびアンモニア水を用いて化合物６８２、７４０、７４１および７４２に転換する。また、化合物６９５を出発物質とし、化合物６４およびＥＤＣと反応させて、化合物７５４、７５５、７５６、７５７および７５８を合成する。

【0200】

[反応式１７]

【0201】

【化52】

【0202】

前記反応式１７は、本発明の化合物７１８、７１９および７２０の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。

【0203】

出発物質である化合物６５を還元反応させて、アルコール化合物６６を合成する。得られた化合物６６をボロン酸と鈴木反応させてエステル化合物６７を合成し、次いで塩化チオニルと反応させて、塩化化合物６８を合成する。合成された化合物６８は、水素化ナトリウムの存在下に、公知の方法（国際特許公開Ｎｏ．２００７／０８１５７１号）によって製造された化合物６９、７１および７３と反応させて、化合物７０、７２、７４を合成する。合成された化合物７０、７２および７４は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物７１８、７１９および７２０を得ることができる。

【0204】

[反応式１８]

【0205】

【化53】

【0206】

前記反応式１８は、本発明の化合物７０５および７０６の通常の合成過程を示すものであり、本発明の他の化合物も前記反応式に従って製造することができる。

【0207】

化合物３ｂを、公知の方法（国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ２０１０／０５６８４９）によって製造された化合物７５と反応させて、化合物７６を製造する。合成された化合物７６をトリホスゲンと反応させて化合物７７を合成し、パラジウム触媒の存在下にボロン酸化合物５７と鈴木反応を行わせて、エステル化合物７０５を合成する。エステル化合物は、水酸化リチウムを用いて加水分解反応を行い、目的とするカルボン酸化合物７０６に転換することができる。

【0208】

前記化学式Ｉのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有することができ、そのため、ラセミ体、ラセミック混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体、例えば、化学式Ｉのビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物は、カラムクロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分離することができる。また、化学式Ｉの化合物の立体異性体は、立体構造の知られた光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて、立体特異的に合成することができる。

【0209】

本発明におけるいくつかの化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいてアトロプ異性体（ロタマー）として観察される。単一のアトロプ異性体およびそれらの混合物は、本発明の化合物に含まれる。

【0210】

本発明に係る化学式Ｉの化合物は、無機または有機酸から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩のための好適な陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛またはテトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。

【発明の効果】

【0211】

本発明に係る新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩は、副作用が少なく、効果的にコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）を阻害する作用効果を示す。

【0212】

本発明に係る新規なビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物、これらの異性体、これらの薬剤学的に許容可能な塩は、異脂肪血症または関連血管疾患の予防または治療に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0213】

以下、実施例、製造例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例は、単なる本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲がこれらによってのみ限定されることはない。

【0214】

＜反応式３による新規化合物の製造＞
中間体化合物３ｂ：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルブアルデヒド
出発物質１（３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、化合物２（４．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を常温においてジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した反応溶液を、１００℃にて１８時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５％）で分離して、黄色い油状の化合物３ｂ（３．２ｇ、５６．６％）を得た。

【0215】

中間体化合物５ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オル
出発物質３ｂ（３．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、化合物４（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２０ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）（０．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、同温度にて３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で分離して、黄色い油状の化合物５ｂ（３．５ｇ、５７．２％）を得た。

【0216】

中間体化合物６ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質５ａ（０．８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍＬ）に溶解した後、脱気を行った。ここにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜２０％）で精製して、褐色の油状の化合物６ａ（０．６８ｇ、７５％）を得た。

【0217】

中間体化合物６ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質５ｂ（３．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を常温においてメチレンクロリド（２００ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応溶液を室温に加温して３時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で分離して白いフォーム状の固形化合物６ｂ（３．０ｇ、８１．８％）を得た。

【0218】

実施例１：化合物５５３
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．３８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１．２ｍＬ）に溶解した後、マイクロ波を照射して、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物５５３（０．３ｇ、４７．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ７．９４−７．８２（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ７．２７−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２−５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９１（ｍ， ５Ｈ）， ３．８３−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．１０（ｍ， ５Ｈ）， ２．００−１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．８９（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４−０．３５（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0219】

実施例２：化合物５５４
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５５３（２．４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．４４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過して、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物５５４（１．８ｇ、７６．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３０アトロプ異性体混合物； δ ８．０２−７．７５（ｍ， ３Ｈ）， ７．７５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ７．３１−７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９０（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４−５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．１５−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ３．６８−３．５２（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．０１（ｍ， ５Ｈ）， ２．００−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．８８（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．３７（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋＋Ｈ）．

【0220】

実施例３
化合物５５９：メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍＬ）に加えた後、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を照射して、１２０℃にて３０分間反応した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し後に水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％→ＣＨ_２Ｃｌ_２１００％）で分離して、白い固形化合物５５９（８９ｍｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；１：１．３アトロプ異性体混合物； δ ８．０８−８．０２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２４（ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９０（ｍ， １Ｈ）， ５．６０−５．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．０９−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．８１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４−３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．０４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．２４（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．３４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0221】

実施例４：化合物５６０
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．８ｍＬ）に溶解した後、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜３０％）で分離して、無色油状の化合物５６０（６３ｍｇ、５２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８７−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ６．９６， ６．９２（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６１， ５．５４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ４．０２−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．８１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６６−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．０２ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．３７（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0222】

実施例５：化合物５６１
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５６０（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解した後、水（１ｍＬ）に溶解された水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０％〜１０％）で精製して、黄色い固形化合物５６１（２７ｍｇ、４６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５−７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５３−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．９８， ６．９４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６２， ５．５５（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０５−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．７１−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．０３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．３９， ０．３７（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0223】

実施例６：化合物５６４
メチル５−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシフェニル）ピコリナート
出発物質６ｂ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジジオキサボロラン−２−イル）ピコリナート（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍＬ）に溶解し、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製して、黄色い油状の化合物５６４（１４ｍｇ、１２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ８．８９， ８．８２（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ８．１７， ８．１３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．９７−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５３−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０１−６．９５（ｍ， １Ｈ）， ５．６１−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９６（ｍ， ５Ｈ）， ３．８２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６１−３．４３（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−１．９６ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．９２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４８（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．３６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0224】

実施例７：化合物５６５
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５５９（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜５０％）で精製して、白い固形化合物５６５（３４ｍｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ８．１５， ８．１１（２ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．８５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５４−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ６．９７， ６．９３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６１−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６５−３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−１．９９（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３−０．３６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0225】

実施例８：化合物５６７
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシビフェニル−３−カルボキシラート
出発物質６ｂ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．５ｍＬ）に溶解した後、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜１５％）で精製して、無色油状の化合物５６７（７５ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ８．２０−８．１３（ｍ， １Ｈ）， ７．９８−７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．７２−７．６５（ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．４， ２．４Ｈｚ）， ６．９６， ６．９１（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６３−５．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８９（ｍ， ５Ｈ）， ３．８１， ３．７９（２ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．１６−１．９３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．６３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．３５（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0226】

実施例９：化合物５６８
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
出発物質５６７（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製して、白い固形化合物５６８（４０ｍｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ８．２７−８．２１（ｍ， １Ｈ）， ８．０６−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．７２（ｍ， ４Ｈ）， ７．５４−７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ６．９７， ６．９２（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ５．６３−５．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２， ３．８０（２Ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．０４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．９８（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．３６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0227】

実施例１０：化合物５６９
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．５ｍＬ）に溶解して脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をを加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製して、黄色い油状の化合物５６９（１５ｍｇ、９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４５， ８．４０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．２４−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３， ７．４７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２３−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０２−３．９７（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−３．７１（ｍ， ４Ｈ）， ３．６９−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９８（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３−０．３９（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７２１．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0228】

実施例１１：化合物５７９
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）シクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ａ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．３ｍＬ）に溶解し、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５７９（５０ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ７．９０−７．８１（ｍ， ３Ｈ）， ７．７２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ７．２４−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．８７（ｍ， ２Ｈ）， ５．６２−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０９−３．９０（ｍ， ５Ｈ）， ３．８２， ３．７９（２ｓ， ３Ｈ）， ３．６５−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．０９（ｍ， ７Ｈ）， １．７９−１．７４（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ０．４３−０．３６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0229】

実施例１２：化合物５８０
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）シクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ａ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．３ｍＬ）に溶解し、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製して、褐色の油状の化合物５８０（５０ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．１アトロプ異性体混合物； δ ７．８７−７．７３（ｍ， ５Ｈ）， ７．５１−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９１（ｍ， １Ｈ）， ５．６１， ５．５４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０３−３．９０（ｍ， ５Ｈ）， ３．８３， ３．８０（２ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．１１（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．７４（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ０．４１−０．３４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0230】

実施例１３：化合物５８１
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）シクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５７９（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて３時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製して、白い固形化合物５８１（２１ｍｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．０Ｈｚ）， ７．３０−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．８９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６３−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．０４（ｍ， ７Ｈ）， １．８１−１．７４（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ０．４４， ０．３８（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0231】

実施例１４：化合物５８２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）シクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５８０（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて３時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製して、黄色い固形化合物５８２（１０ｍｇ、２３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．１アトロプ異性体混合物； δ ７．９２−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９２（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．１７（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， １．８０−１．７４（ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ０．４２−０．３５（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ^＋ − Ｈ）．

【0232】

実施例１５：化合物５９０
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．１０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に溶解し、脱気した。これににＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜１５％）で精製して、無色油状の化合物５９０（２８ｍｇ、２２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７， ６．９３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６２−５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．８２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ３．６４−３．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．５８−１．９８（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．３７（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0233】

実施例１６：化合物５９１
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．３１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、メチル３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．６ｍＬ）に溶解し、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜１５％）で精製して、黄色い油状の化合物５９１（３１ｍｇ、８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．１アトロプ異性体混合物； δ ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ７．６３， ７．６０（２ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ７．３９−７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．９８−６．９２（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．８７（ｍ， ５Ｈ）， ３．８２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．６８−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．２０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．３８−０．３２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１２．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0234】

実施例１７：化合物５９２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５９０（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製して、黄色い固形化合物５９２（１５ｍｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９２−７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９９， ６．９５（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６６−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４−３．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．０４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４１−０．３８（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0235】

実施例１８：化合物５９３
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５９１（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて６時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製して、白い固形化合物５９３（１０ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．２アトロプ異性体混合物； δ ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．７０−７．６５（ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ６．９９−６．９３（ｍ， １Ｈ）， ５．６３−５．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６７， ３．４７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．６０−２．１３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．３９−０．３３（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0236】

実施例１９：化合物５９９
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｂ（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した。反応が終了した後、室温に冷却し、、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物５９９（６４ｍｇ、６９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８８−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１（２ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （２ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ７．２１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．１５−７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．５８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．０２−３．７９（ｍ， １１Ｈ）， ３．５６（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．５６−１．９４（ｍ， ４Ｈ）， １．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ０．４０（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0237】

実施例２０：化合物６００
メチル５−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−３−メチルピコリナート
出発物質６ｂ（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリナート（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した。反応が終了した後、室温に冷却し、、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物６００（１５ｍｇ、１５．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．６７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６（ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ６．９７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０６−３．９１（ｍ， ５Ｈ）， ３．８７（２ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ）， ２．６５（２ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−１．９３（ｍ， ４Ｈ）， １．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０５（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．９Ｈｚ）， ０．４１（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0238】

実施例２１：化合物６０１
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５９９（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した反応溶液を、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、１Ｍ塩酸溶液をｐＨが６．５となるまで滴下し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６０１（３０ｍｇ、５２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２０Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（２ｓ， ２Ｈ）， ７．４９（２ｔ， １Ｈ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ７．３０−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１５（２ｓ， １Ｈ）， ６．９５（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．５７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１２（２ｓ， ３Ｈ）， ４．０５−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（２ｓ， ３Ｈ）， ３．５４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．５５−１．９３（ｍ， ４Ｈ）， １．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ０．４２（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９２．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0239】

実施例２２：化合物６０２
５−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−３−メチルピコリン酸
出発物質６００（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、室温にてジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した反応溶液を、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、１Ｍ塩酸溶液をｐＨが６．５となるまで滴下した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６０２（２．５ｍｇ、２３．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0240】

実施例２３：化合物６６５
メチル５−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−６−メチルピコリナート
出発物質６ｂ（０．１９０ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．４７４ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２１８ｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して所望の化合物６６５（０．１６０ｇ、３３．８％）を透明な油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．００（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（２ｓ， ２Ｈ）， ７．６１（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ５．６１（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０６−３．９５（ｍ， ５Ｈ）， ３．９４（２ｓ， ３Ｈ）， ３．５６（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．５９（２ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−０．９７（ｍ， ６Ｈ）， ０．２９（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0241】

実施例２４：化合物６６６
５−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−６−メチルピコリン酸
出発物質６６５（０．１６０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０２９ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、室温にてジオキサン（８ｍｌ）／水（２ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物６６６（０．０２０ｇ、１２．８％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）； δ ８．００（ｍ， ５Ｈ）， ７．２２（ｍ， １Ｈ）， ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ５．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．６（ｍ， ３Ｈ）， ２．４０−１．８０（ｍ， ４Ｈ）， １．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０（ｍ， ６Ｈ）， ０．４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0242】

＜反応式４による新規化合物の製造＞
中間体化合物１０：エチル２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボキシラート
出発物質８（１．１４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（１．４０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）４（０．８５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ９：１，１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）で精製して、無色油状の化合物１０（０．３７ｇ、２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0243】

中間体化合物１１：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−２−イル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルバアルデヒド
出発物質１０（０．３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃にお１時間攪拌した。水を滴下して反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、無色油状のアルコール化合物（０．１７ｇ、６１％）を得た。得られたアルコール化合物（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてＤＭＰ（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、無色油状のアルデヒド化合物１１（０．１２ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２４．０ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0244】

中間体化合物１２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質１１（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミノアルコールリン化合物４（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温にて徐々に滴下した。室温にて２時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた生成物（１９７ｍｇ、９３．３％）を次の反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0245】

中間体化合物１３：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質１２（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。室温にて１時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、無色油状の化合物１３（０．１５ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２１．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0246】

実施例２５：化合物５５５
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質１３（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、ピナコールエステル（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１．６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）で精製して、白い固形化合物５５５（４２ｍｇ、５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．５アトロプ異性体混合物； δ ８．０６−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ４．０７−４．００（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８−３．９２（ｍ， ６Ｈ）， ３．５９−３．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．０３（ｍ， ５Ｈ）， １．９８−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．５１（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ０．３６（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0247】

実施例２６：化合物５５６
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）ベンゾアート
出発物質１３（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１．６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）で精製して、白い固形化合物５５６（１２ｍｇ、１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．６アトロプ異性体混合物； δ ８．３７−８．３５（ｍ， １Ｈ）， ８．１６−８．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８７（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５４（ｍ， ３Ｈ）， ５．６４（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．１０−４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−３．９４（ｍ， ６Ｈ）， ３．５８−３．５２（ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．５３（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0248】

実施例２７：化合物５５７
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−メチルベンゾ酸
出発物質５５５（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．４ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮で溶媒を除去して白い固形化合物５５７（２８ｍｇ、７９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．６アトロプ異性体混合物； δ ８．０８−８．０７（ｍ， １Ｈ）， ８．０２−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７−７．８６（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０７−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．５９−３．５１（ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．０４（ｍ， ５Ｈ）， １．９９−１．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．５２（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３８（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0249】

実施例２８：化合物５５８
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）ベンゾ酸
出発物質５５６（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．４ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過して、減圧濃縮して溶媒を除去し、白い固形化合物５５８（８ｍｇ、７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．６アトロプ異性体混合物； δ ８．３１−８．２９（ｍ， １Ｈ）， ８．１１−８．０６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ５．５８−５．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８８（ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．０１−０．９５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｄ， １．１Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．９Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0250】

実施例２９：化合物５８３
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−クロロベンゾアート
出発物質１３（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ボロン酸１４（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５８３（０．１２ｇ、６８．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．１３−８．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．３７−７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ５．５９−５．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．８４−４．０６（ｍ， ８Ｈ）， ３．５３−３．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．５６（ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．０２−１．０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．５２（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３６（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0251】

実施例３０：化合物５８４
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−クロロベンゾ酸
出発物質５８３（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物５８４（２ｍｇ、２．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．１６−８．２３（ｍ， ２Ｈ）， ８．０２−８．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．４１−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６５（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ３．９３−４．０６（ｍ， ５Ｈ）， ３．６５（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．５７（ｄ， ０．４Ｈ ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．０５−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．５７（ｍ， ２Ｈ）， １．０２−１．０８（ｍ， ６Ｈ）， ０．５３（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３８（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９７．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0252】

実施例３１：化合物５８５
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−フルオロベンゾアート
出発物質１３（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ボロン酸１４（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５８５（０．１４ｇ、８２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．２７−８．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．８０（ｓ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ５．５９−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．９４−４．１４（ｍ， ８Ｈ）， ３．４８−３．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３７（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0253】

実施例３２：化合物５８６
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−フルオロベンゾ酸
出発物質５８５（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物５８６（１５ｍｇ、２３．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．３０−８．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．８３−７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｓ， ２Ｈ）， ７．５１−７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ５．６０−５．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．９５−４．０５（ｍ， ５Ｈ）， ３．５０−３．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．５０−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０８（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0254】

実施例３３：化合物５８７
メチル３−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）ベンゾアート
出発物質１３（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ボロン酸１４（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５８７（０．１２ｇ、７９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．３３−８．３４（ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．２０（ｍ， １Ｈ）， ８．０１−８．０５（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．５６（ｍ， ２Ｈ）， ５．５８−５．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．９９−４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９７（ｍ， ３Ｈ）， ３．９２−３．９３（ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０８（ｍ， ６Ｈ）， ０．３７−０．５２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0255】

実施例３４：化合物５８８
３−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）ベンゾ酸
出発物質５８７（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物５８８（１０ｍｇ、１３．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．３５−８．３７（ｍ， １Ｈ）， ８．２１−８．２６（ｍ， １Ｈ）， ８．０７−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．８７（ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２−７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６５（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ５．６０（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ３．９６−４．０９（ｍ， ５Ｈ）， ３．５１−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５（ｓ， ２Ｈ）， １．５０−１．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．０８（ｍ， ６Ｈ）， ０．５３（ｄ， １．１Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．９Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）

【0256】

実施例３５：化合物５９５
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロベンゾアート
出発物質１３（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ジフルオロフェニルピナコールエステル（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．３ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製して、固形化合物５９５（６ｍｇ、９１．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ８．２９−８．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９０（ｍ， ８Ｈ）， ３．５８−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−１．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．６８（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0257】

実施例３６：化合物５９６
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロベンゾ酸
出発物質５９５（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．８ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮で溶媒を除去して、固形化合物５９６（１．４ｍｇ、２８．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ８．３０−８．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ５．６３−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９４（ｍ， ５Ｈ）， ３．５７（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ３．４９（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．５５−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９９．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0258】

＜反応式５による新規化合物の製造＞
中間体化合物１９：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質１７（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン１８（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて４０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、無色油状の化合物１９（４３ｍｇ、２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， １Ｈ）， ５．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．３１（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ０．５７（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0259】

実施例３７：化合物６０３
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質１９（０．０４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル１４（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物６０３（２７ｍｇ、５２．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．７６（ｍ， ４Ｈ）， ７．６１（ｓ， ２Ｈ）， ５．４０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｓ， ２Ｈ）， １．５４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ０．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0260】

実施例３８：化合物６０４
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−３−メチルベンゾ酸
出発物質６０３（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ＝２０：１）で精製して、無色油状の化合物６０４（１７ｍｇ、６４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．０（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．６２（ｓ， ２Ｈ）， ５．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ４．１３−３．９８（ｍ， ５Ｈ）， ３．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．５４−２．３４（ｍ， ５Ｈ）， １．９８（ｓ， ２Ｈ）， １．５５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ０．３７（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0261】

実施例３９：化合物６１０
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート
出発物質１９（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル１４（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１０（３．３ｍｇ、５．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0262】

実施例４０：化合物６１７
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−３−フルオロベンゾ酸
出発物質６１０（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６１７（２６ｍｇ、６０．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0263】

実施例４１：化合物６２５
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンゾアート
出発物質１９（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％）で精製して、固形化合物６２５（３６ｍｇ、５３．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．４２−８．３８（ｍ， ２Ｈ）， ８．０９−８．０７（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２−７．８１（ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６１（ｍ， ２Ｈ）， ５．４２−５．４０（ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．４８−２．３０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０７（ｓ， ３Ｈ）， １．０４（ｓ， ３Ｈ）， ０．４１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0264】

実施例４２：化合物６２６
エチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾアート
出発物質１９（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％）で精製して、固形化合物６２６（５９ｍｇ、８４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．２アトロプ異性体混合物； δ ８．４１（ｓ， ０．６Ｈ）， ８．２０（ｓ， ０．４Ｈ）， ８．１６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １．６Ｈｚ）， ８．１０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ７．９９−７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．６４（ｍ， ３Ｈ）， ５．５３（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ５．４４−５．４２（ｍ， ０．６Ｈ）， ５．５３（ｑ， １．３Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１３（ｑ， ０．７Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１１−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， １．８Ｈ）， ３．９２（ｓ， １．２Ｈ）， ３．３８（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ３．３２（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．３８−２．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４９（ｍ， １Ｈ）， １．４１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， １．０７−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．５７（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３７（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0265】

実施例４３：化合物６２８
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンゾ酸
出発物質６２５（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１０％）で精製して、固形化合物６２８（１５ｍｇ、４９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．１７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．１３−４．０３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．４５−２．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．０８（ｓ， ３Ｈ）， １．０４（ｓ， ３Ｈ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0266】

実施例４４：化合物６２９
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾ酸
出発物質６２６（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１０％）で精製して固形化合物６２９（２２ｍｇ、４１．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４４（ｓ， １Ｈ）， ８．２０−８．１８（ｍ， １Ｈ）， ８．１５−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ８．０９−８．０５（ｍ， １Ｈ）， ７．８２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１０−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．０８（ｓ， ３Ｈ）， １．０４（ｓ， ３Ｈ）， ０．４５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0267】

実施例４５：化合物６７３
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１９（０．０９０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製して、白い固形化合物６７３（０．０５２ｇ、４９．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．０７−８．０４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．３３−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．０１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， １．９Ｈｚ）， ６．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ５．５８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０６−４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３Ｈ）， ３．９１−３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４４−２．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．９５−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．４９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０２（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）， ０．３９（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0268】

実施例４６：化合物６７４
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１９（０．０９０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）２−メチルフェニルボロン酸（０．０５８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、白い固形化合物６７４（０．０５３ｇ、４９．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９４−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８， ２．７Ｈｚ）， ７．１５（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．０７（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．０２−６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．８２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８， １．８Ｈｚ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０６−４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．９１−３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０４（ｍ， ３Ｈ）， １．９９−１．９８（ｍ， ３Ｈ）， １．９４−１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０２−０．９８（ｍ， ６Ｈ）， ０．３９−０．３５（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0269】

実施例４７：化合物６７５
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１９（０．０９０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．０５９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、白い固形化合物６７５（０．０３４ｇ、３１．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８８−７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．０， １．５Ｈｚ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， １．８Ｈｚ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ５．５６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０４−４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．４５−２．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， １．９６−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０２（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）， ０．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0270】

実施例４８：化合物６７６
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６７３（０．０４８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２％）で精製して、白い固形化合物６７６（０．０３３ｇ、６９．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．０２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， １．８Ｈｚ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ）， ３．９５−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．７７−３．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．２７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．９５−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０３（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）， ０．４０（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0271】

実施例４９：化合物６７７
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６７４（０．０５３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１７ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白い固形化合物６７７（０．０３７ｇ、７１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．０１−７．９８（ｍ， １Ｈ）， ７．９７−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．２０（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１１（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．０４−６．９９（ｍ， １Ｈ）， ６．８３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５， １．８Ｈｚ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ４．０３−４．０１（ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８２（ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．１０（ｓ， １．５Ｈ）， ２．０４（ｓ， １．５Ｈ）， ２．０１−２．００（ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０２（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）， ０．４０−０．３６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0272】

実施例５０：化合物６７８
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６７５（０．０３０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．００９ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白い固形化合物６７８（０．０２２ｇ、７４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９５−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．０７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， １．８Ｈｚ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０５−４．０１（ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）， １．９５−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０２（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）， ０．３６（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0273】

実施例５１：化合物７６３
メチル４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
出発物質１９（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート化合物（０．０８６ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０４９ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間加熱した後、温度を室温に冷却し、反応を終了させた。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７６３（０．０２０ｇ、１５．５％）を褐色の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．３３（ｍ， ２Ｈ）， １．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．０６（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４５．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0274】

実施例５２：化合物７６４
４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ酸
出発物質７６３（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．００６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、室温にて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した溶液を、同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７６４（０．００５ｇ、４７．６％）を白い固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．３７−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７−３．４３（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．２３（ｍ， ２Ｈ）， １．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．３２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３１．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0275】

＜反応式６による新規化合物の製造＞
中間体化合物２３：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質２２（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温にて徐々に滴下した。室温にて１時間攪拌し、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた白い固形化合物２３（３６９ｍｇ、９８％）を次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0276】

中間体化合物２４：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質２３（０．３７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。室温にて１時間攪拌した後、メチレンクロリドで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）で精製して、黄色い固形化合物２４（０．２９ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０５．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0277】

中間体化合物２５：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質２４（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉ）（１スプーン）を滴下した後、一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、減圧セライトろ過を行い、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた黄色い固形化合物２５（０．２７ｇ、１０３．３％）を次の反応に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0278】

中間体化合物２６：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質２５（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に徐々に滴下した後、室温にて２時間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下した後、さらに室温にて１時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）で精製して、化合物２６（０．１７ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８６．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0279】

実施例５３：化合物５７２
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（２．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）で精製して、固形化合物５７２（２８ｍｇ、５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．２アトロプ異性体混合物； δ ７．９４−７．８３（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８２（ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６４（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．８６（ｍ， ５Ｈ）， ３．７８（ｓ， １．４Ｈ）， ３．７５（ｓ， １．６Ｈ）， ３．６３−３．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．０４（ｍ， ５Ｈ）， １．９７−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−０．９８（ｍ， ６）， ０．４５（ｄ， １．４Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．６Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0280】

実施例５４：化合物５７３
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（２．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水と飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）で精製して、固形化合物５７３（１７ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ８．０９−８．０１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６６（ｍ， １Ｈ）， ５．６１−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９２（ｍ， ３Ｈ）， ３．８１−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0281】

実施例５５：化合物５７４
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５７２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して固形化合物５７４（１９ｍｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．２アトロプ異性体混合物； δ ８．０１−７．９８（ｍ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．８６（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．１９（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．８５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．７１−６．６５（ｍ， １Ｈ）， ５．６３−５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， １．４Ｈ）， ３．７８（ｓ， １．６Ｈ）， ３．６４−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．０９（ｍ， ５Ｈ）， １．９７−１．８５（ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−０．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｄ， １．４Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， １．６Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0282】

実施例５６：化合物５７５
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５７３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧濃縮して固形化合物５７５（７ｍｇ、６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３アトロプ異性体混合物； δ ８．１６−８．１０（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ６．７４−６．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．６１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２， ２．８Ｈｚ）， ４．０３−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ３．６３−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0283】

実施例５７：化合物６３０
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６３０（３９ｍｇ、３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１２（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．９４（２ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（２ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ６．６９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ５．６０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ４．０４−３．８８（ｍ， ５Ｈ）， ３．８０（２ｓ， ３Ｈ）， ３．４９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．５６−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ０．４２（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７２８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0284】

実施例５８：化合物６３１
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６３０（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６３１（１３ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ８．０１（２ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．５Ｈｚ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（２ｓ， ２Ｈ）， ７．４０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９５（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ６．７０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ５．６０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．１Ｈｚ）， ４．０５−３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（２ｓ， ３Ｈ）， ３．５７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．５４−１．８７（ｍ， ４Ｈ）， １．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ０．４３（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0285】

実施例５９：化合物６５７
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．１００ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、メチル−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（２７、０．０４９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、白い固形化合物６５７（０．０４９ｇ、４７．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８８−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８１−７．７４（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．００（ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．８１（ｓ， １．５Ｈ）， ３．７８（ｓ， １．５Ｈ）， ３．６３（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ３．４６（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．５２−２．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．）９６−１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．４０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１２．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0286】

実施例６０：化合物６５８
エチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’，３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．０５０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．０１９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．５ｍｌ）に加え、マイクロ波を照射して、１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、白い固形化合物６５８（０．０２１ｇ、３９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３１アトロプ異性体混合物； δ ７．９９−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７２− ７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ６．７２−６．６６（ｍ， １Ｈ）， ５．６１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１， ３．３Ｈｚ）， ４．４３−４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ４．０２−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ３．５８（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．４６（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．４８−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．３７（ｍ， ３Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７２６．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0287】

実施例６１：化合物６５９
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−３，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．１００ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、メチル−２−メトキシ−４−（４，４，５，５、−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０５１ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、白い固形化合物６５９（０．０４７ｇ、４４．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３６アトロプ異性体混合物； δ ７．８６−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−６．９８（ｍ， ３Ｈ）， ６．７２−６．６５（ｍ， １Ｈ）， ５．６１−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８９（ｍ， ８Ｈ）， ３．８１−３．７７（ｍ， ３Ｈ）， ３．６０（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．４８（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．５０−２．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４７（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７２４．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0288】

実施例６２：化合物６６０
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’，３−トリフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質２６（０．１００ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１ｍｌ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、白い固形化合物６６０（０．０３１ｇ、２９．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８６−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．１２（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．００（ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．６８（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．９５（ｍ， ５Ｈ）， ３．８２−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６１（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．４５（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．５１−２．０６（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．８７（ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０４− ０．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３０．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0289】

実施例６３：化合物６６１
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６５７（０．０４６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物６６１（０．０３５ｇ、７８．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９５−７．８０（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０２（ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．６９（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， １．５Ｈ）， ３．７９（ｓ， １．５Ｈ）， ３．６３（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ３．４７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．５０−２．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0290】

実施例６４：化合物６６２
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’，３−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６５８（０．０２１ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．００６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物６６２（０．０１６ｇ、８０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３８アトロプ異性体混合物； δ ８．０８−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．６２−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ３．５９（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ３．４６（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ）， ２．５０−２．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４２（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0291】

実施例６５：化合物６６３
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−３，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６５９（０．０４３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物６６３（０．０１７ｇ、４０．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４４アトロプ異性体混合物； δ ８．２３−８．１６（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．８６（ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．６３−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８（ｍ， ３Ｈ）， ４．０２−３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．５８−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0292】

実施例６６：化合物６６４
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’，３−トリフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６６０（０．０２６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．００７ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１ｍｌ）に溶解した反応溶液を、同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮して白い固形化合物６６４（０．０２３ｇ、８９．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８６−７．７３（ｍ， ４Ｈ）， ７．２２−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０１（ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．６９（ｍ， １Ｈ）， ５．６３−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８０（ｍ， ３Ｈ）， ３．６１（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．４６（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．５０−２．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．４２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0293】

＜反応式７による新規化合物の製造＞
中間体化合物２９：２−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボアルデヒド
出発物質１（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ボロン酸２８（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（ｖ／ｖ＝２：１、３ｍＬ）に溶解し、８０℃にて３時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製して、無色油状の化合物２９（０．０６ｇ、７５．８％）を得た。

【0294】

中間体化合物３０：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質２９（０．６８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（０．５１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、３０分間室温にて攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０％〜１０％）で精製して、無色油状の化合物３０（１．０６ｇ、８５．３％）を得た。

【0295】

中間体化合物３１：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質３０（１．０６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した後、トリホスゲン（０．７９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応が終了した後、メチレンクロリドで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物３１（０．６ｇ、５４．２％）を得た。

【0296】

実施例６７：化合物６５２
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾアート
出発物質３１（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびボロン酸２６（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（３．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ４：１，１．２５ｍＬ）に溶解した後、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物６５２（３５ｍｇ、４５．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ８．０１−８．０９（ｍ， ２Ｈ）， ７．９４−８．０１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．５９−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．９５−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．９４（ｍ， ６Ｈ）， ３．４６−３．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．５０−１．５６（ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．１２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．４９（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0297】

実施例６８：化合物６４４
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ酸
出発物質６５２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物６４４（２０ｍｇ、５６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．３９−８．４４（ｍ， １Ｈ）， ８．２３−８．３０（ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−８．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５２（ｍ， ２Ｈ）， ５．６０−５．６７（ｍ， １Ｈ）， ３．５０−３．５９（ｍ， ５Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．２０（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．６０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0298】

実施例６９：化合物６５３
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質３１（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ボロン酸２６（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ４：１，１．２５ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物６５３（５１ｍｇ、６５．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ７．８６−７．９５（ｍ， ３Ｈ）， ７．６９−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．３５（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．０７（ｓ， １Ｈ）， ５．６０−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．８７−４．０２（ｍ， ８Ｈ）， ３．５８（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．４９（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．００−２．６０（ｍ， ５Ｈ）， １．９４−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．５６（ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．４８（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0299】

実施例７０：化合物６４５
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾ酸
出発物質６５３（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物６４５（２０ｍｇ、４３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物 δ ８．４２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．９２−７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ７．４４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２７．４， ５．８Ｈｚ）， ７．１０（ｓ， １Ｈ）， ５．６１−５．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．９４−４．０７（ｍ， ５Ｈ）， ３．４８−３．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．６０（ｍ， ５Ｈ）， １．８０−２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８２−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．３３−０．５０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0300】

実施例７１：化合物６５４
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート
出発物質３１（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ボロン酸２６（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ４：１，１．２５ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物６５４（６１ｍｇ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ）， ８．０１−８．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．８２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ５．６５（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ５．５５（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９３−４．０５（ｍ， ８Ｈ）， ３．６２（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ３．４１（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．０２−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４７（ｄ， １．５Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， １．５Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９５．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0301】

実施例７２：化合物６４６
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾ酸
出発物質６５４（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物６４６（２０ｍｇ、４１．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．４８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ７．９５−８．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．８１−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．５２−７．５４（ｍ， １Ｈ）， ５．６６（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．９６−４．０７（ｍ， ５Ｈ）， ３．６４（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．４３（ｄ， ０．５Ｈ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．０３−１．０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．５０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0302】

実施例７３：化合物６５５
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾアート
出発物質３１（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ボロン酸２６（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ４：１，１．２５ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６５５（４０ｍｇ、４９．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．３４（ｍ， １Ｈ）， ８．１０−８．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．９６−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．７３（ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ５．５９−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．９１−４．０２（ｍ， ８Ｈ）， ３．４７−３．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．５０−１．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．０７（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．４８（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0303】

実施例７４：化合物６４７
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾ酸
出発物質６５５（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物６４７（１０ｍｇ、３５．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．４０−８．４８（ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．１７（ｍ， １Ｈ）， ８．０１−８．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．８６−７．８７（ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．７４（ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ５．５８−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．９０−４．０５（ｍ， ５Ｈ）， ３．４９−３．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．２０−１．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３−０．４８（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９７．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0304】

実施例７５：化合物６５６
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロベンゾアート
出発物質３０（０．０７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸化合物（０．０２７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して、所望の化合物６５６（０．０４１０ｇ、４９．８％）を褐色の油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１アトロプ異性体混合物； δ ８．３９（ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， ７．７３−７．８６（ｍ， ５Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８， ２．２Ｈｚ）， ５．６６（ｄ， ０．５４Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ５．５７（ｄ， ０．４６Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ３．９４−４．０７（ｍ， ８Ｈ）， ３．６１（ｄ， ０．４６Ｈ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ３．４０（ｄ， ０．５６Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．１３−２．４３（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．４７−１．５５（ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２−０．４８（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0305】

＜反応式８による新規化合物の製造＞
中間体化合物３３ａ：メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質３２（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に加え、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜１５％）で分離して、白い固形化合物３３ａ（８０ｍｇ、３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．３６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６．０， ３３８．０ （Ｍ， Ｍ^＋ ＋ ２Ｈ）．

【0306】

中間体化合物３３ｂ：メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート
出発物質３２（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）を加え、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜２０％）で分離して、白い固形化合物３３ｂ（７０ｍｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９１−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ３．９８−３．９４（ｍ， ６Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．０， ３４２．０ （Ｍ， Ｍ^＋ ＋ ２Ｈ）．

【0307】

中間体化合物３３ｃ：メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾアート
出発物質３２（０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に加えて、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１５％）で分離して、白い固形化合物３３ｃ（３３ｍｇ、２９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．９９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ７．７４−７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５６．０， ３５８．０ （Ｍ， Ｍ^＋ ＋ ２Ｈ）．

【0308】

実施例７６：化合物６２１
メチル４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質１７（０．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に加え、脱気した。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で分離して、白い固形化合物６２１（２６ｍｇ、２１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０（ｓ， ２Ｈ）， ７．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．２４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．３８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０８−３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．３２（ｍ， ５Ｈ）， １．９９−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ０．２９（ｂｒ ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0309】

実施例７７：化合物６２２
４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−メチルベンゾ酸
出発物質６２１（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白い固形化合物６２２（１２ｍｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， ２Ｈ）， ７．６０−７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ５．６０−５．３３（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２（ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．２３（ｍ， ５Ｈ）， １．９５−１．９１（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４７（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ４．０１（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ０．３１（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0310】

実施例７８：化合物６９６
メチル４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−フルオロベンゾアート
出発物質１７（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾアート（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に加え、脱気した。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で分離して、黄色い油状の化合物６９６（９ｍｇ、１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０３−７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．７３（ｍ， ４Ｈ）， ７．６２（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ５．３９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０８−３．９６（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．８２（ｍ， ６Ｈ）， ３．４２−３．３８（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９３（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ０．３０（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９５．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0311】

実施例７９：化合物６３７
４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−フルオロベンゾ酸
出発物質６９６（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３５％→ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、無色油状の化合物６３７（６ｍｇ、６８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．９３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１， １．４Ｈｚ）， ７．８４−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４（ｍ， １Ｈ）， ５．５２−５．２１（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）， ３．４２−３．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．２６（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．８８（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０６（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ０．４０−０．２０（ｂｒ ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８１．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）

【0312】

実施例８０：化合物６９７
メチル４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−クロロベンゾアート
出発物質１７（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾアート（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に加え、脱気した。これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で分離して、黄色い油状の化合物６９７（９ｍｇ、１４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０９（ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．５４（ｍ， ４Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ５．４０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１−３．８４（ｍ， ８Ｈ）， ３．４３−３．３９（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．３１−０．３０（ｂｒ ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１１．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0313】

実施例８１：化合物６３６
４−（２−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−クロロベンゾ酸
出発物質６９７（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３５％→ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、無色油状の化合物６３６（４ｍｇ、４５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．９７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．６５（ｓ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．４４−５．２６（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．１４−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４３−３．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．３５（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９６−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ０．３５−０．３０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0314】

＜反応式９による新規化合物の製造＞
中間体化合物３５：メチル４−（５−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（プロペ−１−エン−２−ニル）ベンゾアート
出発物質化合物５８３（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、プロパン−２−ニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．５ｍＬ）に加えて、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間反応させた。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１５％）で分離して、褐色の油状の化合物３５（４８ｍｇ、４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．９アトロプ異性体混合物； δ ８．１５−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．９９−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４−５．５６（ｍ， １Ｈ）， ５．１６−５．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．９９−４．９６（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５−３．９１（ｍ， ６Ｈ）， ３．５８−３．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．１７（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９５（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．７１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， １．５３−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−０．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．５１−０．３１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0315】

実施例８２：化合物５７７
メチル４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−イソプロピルベンゾアート
出発物質３５（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム／カルボン（４ｍｇ）を滴下した後、一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、減圧セライトフィルターにかけてパラジウムを除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で分離して、無色油状の化合物５７７（４１ｍｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．５アトロプ異性体混合物； δ ８．０６， ８．０４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．０１−８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６５−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．８８（ｍ， ８Ｈ）， ３．５９−３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．０３−２．９４（ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．０７（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．６６（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．１１（ｍ， ６Ｈ）， １．０６−０．９４（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０， ０．３６（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１９．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0316】

実施例８３：化合物５７８
４−（３−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メトキシピリジン−５−イル）−３−イソプロピルベンゾ酸
出発物質５７７（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜７０％）で分離して、白い固形化合物５７８（２６ｍｇ、７４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．５アトロプ異性体混合物； δ ８．１４−８．１２（ｍ， １Ｈ）， ８．０４−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， ７．２４−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ５．６６−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．９０（ｍ， ５Ｈ）， ３．６０−３．４２（ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．０７（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１３（ｍ， ６Ｈ）， １．０６−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．５２−０．３７（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０５．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0317】

＜反応式１０による新規化合物の製造＞
中間体化合物３８ａ：２−（２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボアルデヒド
出発物質３７ａ（２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、化合物１（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．４２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および銅（２．９３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて１６時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製して、黄色い油状の化合物３８ａ（０．７ｇ、２５％）を得た。

【0318】

中間体化合物３８ｂ：２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボアルデヒド
出発物質３７ｂ（２．６５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、化合物１（１．６６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および銅（２．４３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０％〜６０％）で精製して、灰色の固形化合物３８ｂ（１．６ｇ、５９．４％）を得た。

【0319】

中間体化合物３９ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質３８ａ（０．７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（０．６６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、室温において３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、同温度にて２時間攪拌し、反応混合物に水を注入してメチレンクロリドで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０％〜１０％）で分離して、黄色い油状の化合物３９ａ（０．９８ｇ、７４．０％）を得た。

【0320】

中間体化合物３９ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質３８ｂ（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（１．８ｇ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．３ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を室温にて加え、同温度にて５時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜７０％）で分離して、無色油状の化合物３９ｂ（１．９ｇ、５７．９％）を得た。

【0321】

中間体化合物４０ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質３９ａ（０．９８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、３０分間攪拌した。次いで、混合物にトリホスゲン（０．７６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、同温度にて２時間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物に水を注入してメチレンクロリドで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で分離して、無色油状の化合物４０ａ（０．６ｇ、５８．５％）を得た。

【0322】

中間体化合物４０ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質３９ｂ（１．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）、トリホスゲン（０．６ｇ）を徐々に滴下した後、室温にて３時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５％〜５０％）で分離して、無色油状の化合物４０ｂ（０．９ｇ、４１．９％）を得た。

【0323】

中間体化合物４１ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質４０ａ（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（少量）を滴下した後、室温において２時間水素化反応を行った。反応が終了した後、セライトフィルターにかけて固体化合物を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で分離して、黄色い固形化合物４１ａ（０．４１ｇ、７１．９％）を得た。

【0324】

中間体化合物４１ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（５−アミノ−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質４０ｂ（０．９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（３ｍＬ）を滴下した後、室温にて一晩水素化反応を行った。反応が終了した後、セライトフィルターにかけて固体化合物を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈して水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０％〜６０％）で分離して、白いフォーム状の固形化合物４１ｂ（０．７ｇ、９１．５％）を得た。

【0325】

中間体化合物４２ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質４１ａ（０．４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を順次徐々に滴下した後、室温にて２時間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した後、さらに室温にて１時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で分離して、無色油状の化合物４２ａ（０．１８ｇ、３７．７％）を得た。

【0326】

中間体化合物４２ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−ヨード−２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質４１ｂ（０．７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６４ｇ）、水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．０８ｇ）を順次に徐々に滴下した後、室温にて１時間攪拌した。ヨウ化カリウム（０．２ｇ）を滴下した後、さらに室温にて一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水およびチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０〜５０％）で精製して、無色油状の化合物４２ｂ（０．４８ｇ、５８．２％）を得た。

【0327】

実施例８４：化合物６０５
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６０５（２４ｍｇ、４０．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0328】

実施例８５：化合物６０６
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６０６（１４ｍｇ、２３．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0329】

実施例８６：化合物６０７
エチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−フルオロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６０７（２１ｍｇ、３４．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0330】

実施例８７：化合物６０８
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６０８（１４ｍｇ、２２．９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７７８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0331】

実施例８８：化合物６０９
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６０９（２７ｍｇ、４５．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７５８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0332】

実施例８９：化合物６１１
５−（５−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル−３−フルオロピコリン酸
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ＝１５：１）で精製して、無色油状の化合物６１１（２．１ｍｇ、３．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４９．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0333】

実施例９０：化合物６１２
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６０５（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１２（１０ｍｇ、５３．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９０（２ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（２ｓ， ２Ｈ）， ７．１６（２ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０（２ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｓ， １Ｈ）， ５．４１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ３．８５−３．６５（ｍ， ５Ｈ）， ３．３０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ）， ２．４９−１．６６（ｍ， ４Ｈ）， １．４６（ｍ， ２Ｈ）， ０．８２（３ｓ， ６Ｈ）， ０．２５（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３０．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0334】

実施例９１：化合物６１３
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６０６（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１３（９ｍｇ、６２．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９８−７．７３（ｍ， ５Ｈ）， ７．３９−７．２２（ｍ， ３Ｈ）， ６．９８（２ｓ， １Ｈ）， ５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．８７（ｍ， ５Ｈ）， ３．４２（２ｓ， １Ｈ）， ２．４５−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４９．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0335】

実施例９２：化合物６１４
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−フルオロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６０７（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１４（８ｍｇ、４１．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（２ｓ， ２Ｈ）， ７．２３−６．９４（ｍ， ４Ｈ）， ５．６１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．０４−３．８５（ｍ， ５Ｈ）， ３．４７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．４５−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ０．４９（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0336】

実施例９３：化合物６１５
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６０８（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１５（９ｍｇ、７１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１６−７．６６（ｍ， ５Ｈ）， ７．３８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１１．８Ｈｚ）， ７．２６（２ｓ， １Ｈ）， ６．９５（２ｓ， １Ｈ）， ５．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．８５（ｍ， ５Ｈ）， ３．７１−３．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．５４−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４９（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６２．２ （Ｍ^＋ − Ｈ）．

【0337】

実施例９４：化合物６１６
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６０９（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、無色油状の化合物６１６（１６ｍｇ、６５．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９９−７．８４（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−６．８４（ｍ， １Ｈ）， ５．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８７（４ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−１．８５（ｍ， ７Ｈ）， １．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４４．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0338】

実施例９５：化合物６１９
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ａ（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１．３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６１９（１８ｍｇ、３８．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．０１−８．０８（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， ７．２７−７．３７（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ６．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１９．４Ｈｚ）， ５．５８−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．９３−４．０１（ｍ， ５Ｈ）， ３．８０（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ３．６６（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ３．５１（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．００−２．６０（ｍ， ５Ｈ）， １．９０−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．３８−０．４４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0339】

実施例９６：化合物６２０
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６１９（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝５：１、０．６ｍＬ）に溶解し、５０℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物６２０（９ｍｇ、６１．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．０９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ７．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．８６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ６．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１９．３Ｈｚ）， ５．５９−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．８９−４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８２（ｍ， ３Ｈ）， ３．４９−３．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．６０（ｍ， ５Ｈ）， １．８６−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．３９−０．４５（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0340】

実施例９７：化合物６３８
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−クロロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、無色油状の化合物６３８（１５ｍｇ、２５．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８６−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（２ｓ， ２Ｈ）， ７．３６（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．２４−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．１Ｈｚ）， ５．６１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ４．０４−３．８４（ｍ， ８Ｈ）， ３．４７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．５Ｈｚ）， ２．５１−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ０．４６（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７７８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0341】

実施例９８：化合物６３９
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３，４’−ジメトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ｂ（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ボロン酸７（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して無色油状の化合物６３９（１１ｍｇ、２０．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．７２（２ｓ， ２Ｈ）， ７．１８（２ｓ， １Ｈ）， ６．９６−６．７９（ｍ， ３Ｈ）， ５．６０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０５−３．８３（ｍ， １１Ｈ）， ３．４８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４９−１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ０．４６（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７７４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0342】

実施例９９：化合物６３２
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３−クロロ−４’−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６３８（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６３２（４ｍｇ、２７．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．９９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（２ｓ， ２Ｈ）， ７．３９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．３１−７．１９（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４（２ｓ， １Ｈ）， ５．６２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０４−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３（２ｓ， ３Ｈ）， ３．４８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．４９−１．８６（ｍ， ４Ｈ）， １．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ０．４６（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0343】

実施例１００：化合物６３３
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−３，４’−ジメトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６３９（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが６．０となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６３３（７ｍｇ、７３．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．１８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（２ｓ， ２Ｈ）， ７．２３（２ｓ， １Ｈ）， ７．０９−６．９７（ｍ， ３Ｈ）， ５．６０（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１３（２ｓ， ３Ｈ）， ４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（２ｓ， ３Ｈ）， ３．４７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ２．５５−１．９３（ｍ， ４Ｈ）， １．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（２ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ０．４２（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0344】

実施例１０１：化合物６８３
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４２ａ（０．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０３６ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えて、マイクロ波を照射して１２０℃にて１５分間加熱した後、室温に冷却し、、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１５％）および濃縮して、所望の化合物６８３（０．０２５ｇ、３０．３％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１アトロプ異性体混合物； δ ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．６８（ｍ， ２Ｈ）， ５．６０−５．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．８７−４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９１−３．９３（ｍ， ３Ｈ）， ３．７７−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．４８−３．６４（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−２．１８（ｍ， ６Ｈ）， １．８７−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．３２−０．４６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0345】

実施例１０２：化合物６８４
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６８３（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および無水水酸化リチウム（０．００４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて８時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をカラムクロマトグラフィ法で精製（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して、所望の化合物６８４（０．０１１ｇ、４４．９％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１アトロプ異性体混合物； δ ７．９４−８．０２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６Ｈｚ）， ７．００−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．７９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６１−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．８８−４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．８２（ｍ， ３Ｈ）， ３．５０−３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．６０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．１８（ｍ， ６Ｈ）， １．８７−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．３３−０．４７（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９０．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0346】

＜反応式１１による新規化合物の製造＞
実施例１０３：化合物５９４
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチル５’−クロロ−２，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシラート４５（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、０．４ｍＬ）に溶解し、脱気した。これにＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した後、マイクロ波を照射して１２０℃にて２０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物５９４（１５ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0347】

実施例１０４：化合物５９７
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５９４（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃にて３時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０％）で精製して、黄色い固形化合物５９７（５ｍｇ、３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．６アトロプ異性体混合物； δ ７．８５−７．８３（ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．７２（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．８７（ｍ， １Ｈ）， ５．６０−５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．７９（ｍ， ８Ｈ）， ３．７２−３．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．０２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４１（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４−０．３４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0348】

実施例１０５：化合物６６７
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．２６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−５’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、それに水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物６６７（０．３１ｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ８．４１（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ８．２１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．３Ｈｚ）， ７．８８−７．７１（ｍ， ４Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９５−６．８６（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９８（ｍ， ４Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．３８−２．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．９５， １．７６（２ｓ， ２Ｈ）， １．５０， １．３５（２ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０５−０．８８（ｍ， ６Ｈ）， ０．７４， ０．４１（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0349】

実施例１０６：化合物６６８
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６６７（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（８．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，４．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて１２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出した後、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６６８（１７ｍｇ、３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ６．９４−６．８７（ｍ， ３Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．３４（ｍ， ２Ｈ）， １．９５（ｓ， ２Ｈ）， １．５０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， １．０１（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0350】

実施例１０７
化合物６９２：メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−４’−フルオロ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（０．０２３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１、０．５ｍＬ）を入れてマイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１４％）で精製して白いフォーム状の固形化合物６９２（０．０５３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）； δ ７．９２−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．７６−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．６６−５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９１（ｍ， ５Ｈ）， ３．６４−３．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．２４（ｍ， ５Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．５５−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６−０．４２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．１ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）．

【0351】

実施例１０８：化合物６９４
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６９２（０．０５３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０１６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１０％）で精製して、無色油状の化合物６９４（０．０３１ｇ、５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０２−７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６−７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６５−３．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．２２（ｍ， ５Ｈ）， １．９８（ｓ， ２Ｈ）， １．５６−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８−０．４４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0352】

実施例１０９：化合物６９３
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−４’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（０．０２７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１、０．５ｍＬ）に加えて、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１４％）で精製して、薄い黄色いフォーム状の固形化合物６９３（０．０３６ｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ８．２３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１９．７， ８．０Ｈｚ）， ７．２３−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０６（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．１５−３．９１（ｍ， ５Ｈ）， ３．６８−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３２．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0353】

実施例１１０：化合物６９５
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６９３（０．０３６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０１０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物６９５（０．０１８ｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．５１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ８．３１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ）， ７．４７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８．９， ８．０Ｈｚ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ５．７０−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．１６−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．３９（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0354】

実施例１１１：化合物６９９
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−２，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６９９（６７ｍｇ、５６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）；アトロプ異性体混合物； δ ７．８９−７．７３（ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８６（ｍ， １Ｈ）， ５．６８−５．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９０（ｍ， ５Ｈ）， ３．６２（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．３７−２．０７（ｍ， ２Ｈ）， １．９７， １．７６（２ｓ， ２Ｈ）， １．５１， １．３４（２ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０６−０．９４（ｍ， ６Ｈ）， ０．３７（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0355】

実施例１１２：化合物７０２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６９９（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて１２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物７０２（１１ｍｇ、５９．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０１−７．８８（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．２１−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０（ｍ， １Ｈ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ３．９６（ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．２６（ｍ， ２Ｈ）， １．９３（ｓ， ２Ｈ）， １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ）， ０．４６（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６９．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0356】

実施例１１３：化合物７００
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−５’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物７００（８８ｍｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， ２Ｈ）， ７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ６．８４（ｍ， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ）， ３．９４（ｍ， ４Ｈ）， ３．７３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．４Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0357】

実施例１１４：化合物７０３
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７００（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて１２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物７０３（１５ｍｇ、６３．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．１Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．５９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ）， ７．２１−７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ６．８５（ｍ， １Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ３．９４（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５０．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0358】

実施例１１５：化合物７０１
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物７０１（６４ｍｇ、４１．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．７９（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．１５（ｍ， １Ｈ）， ５．５６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．９４−３．８９（ｍ， ４Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ）， ０．３３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0359】

実施例１１６：化合物７０４
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７０１（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて１２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下した後、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物７０４（７ｍｇ、２９．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．６Ｈｚ）， ７．８８−７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， １Ｈ）， ５．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ３．９３（ｍ， １Ｈ）， ３．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．０４（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ）， ０．２９（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0360】

実施例１１７：化合物７０８
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、メチル３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（０．０２１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１，１．０ｍＬ）に溶解して、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物７０８（０．０２８ｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１０−８．０２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ７．５７（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２０．１， ８．２Ｈｚ）， ７．５１−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．６４−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４−３．９２（ｍ， ３Ｈ）， ３．６３−３．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0361】

実施例１１８：化合物７０９
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７０８（０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．００４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％）で精製して、無色液状の化合物７０９（０．００８ｇ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．２１−８．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．６Ｈｚ）， ７．６１（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２０．０， ８．４Ｈｚ）， ７．５３−７．４９（ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ５．６５−５．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．５９（ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．２１（ｍ， ２Ｈ）， １．９４（ｓ， ２Ｈ）， １．５９−１．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８−０．４３（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0362】

実施例１１９：化合物７１４
メチル４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート
出発物質１７（０．０５６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、メチル４−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（０．９ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えて、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、所望の化合物７１４（０．０２０ｇ、３０．５％）を透明な油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ７．９４−７．８５（ｍ， ３Ｈ）， ７．７０（ｓ， ２Ｈ）， ７．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．１８（ｓ， １Ｈ）， ７．０７（ｍ， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０８−４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ４Ｈ）， ３．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．２０（ｍ， ５Ｈ）， １．９５（ｍ， ２Ｈ）， １．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６１．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0363】

実施例１２０：化合物７１６
４−（４−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾ酸
出発物質７１４（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、室温にてジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物７１６（０．０１２ｇ、６１．３％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．７２（ｍ， １Ｈ）， ７．９７−７．８１（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６（ｓ， ２Ｈ）， ７．４５−７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ５．５８（ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．５４（ｍ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0364】

実施例１２１：化合物７２６
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１７（０．１５０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、メチル３’−ブロモ−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（ＷＯ２００７／７９１８６Ａ２）（０．１３６ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に添加し、マイクロ波を照射して９０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７２６（０．０３０ｇ、１６．２％）を不純物の状態で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９７−７．７３（ｍ， ５Ｈ）， ７．４６（ｍ， １Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５（ｍ， ３Ｈ）， ３．５５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２６（ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．００−０．９１（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０−０．４６（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0365】

実施例１２２：化合物７２７
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−クロロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７２６（０．０２０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した反応溶液を同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をＰＴＬＣで精製および濃縮して、所望の化合物７２７（０．０１０ｇ、５１．０％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０４−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４４（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．６７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１７−３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５３（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．６０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．２９（ｍ， ３Ｈ）， １．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．１１−１．０４（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８０．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0366】

＜反応式１２による新規化合物の製造＞
中間体化合物４８：メチル４’−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４−メトキシボロン酸４６（０．３２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート４７（０．６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１、５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製して、無色油状の化合物４８（０．４６ｇ、７０％）を得た。

【0367】

中間体化合物４９：メチル３’−ヨード−４’−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４８（０．４６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．４１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および硫酸銀（０．５１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製して、白い固形化合物４９（０．２５ｇ、３９．１％）を得た。

【0368】

中間体化合物５０：メチル４’−メトキシ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質４９（０．２５３ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ビスピナコレートジボロン（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製して、無色油状の化合物５０（７５ｍｇ、２９．６％）を得た。

【0369】

中間体化合物５１：メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質５０（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物１６（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（６．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、８０℃にて３時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物５１（０．４ｇ、３１．３％）を得た。

【0370】

実施例１２３：化合物６１８
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質５１（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．２５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて８時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１Ｍ塩酸溶液、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製して、無色油状の化合物６１８（２０ｍｇ、４７．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； ２：３アトロプ異性体混合物 ； δ ８．５０（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１．１Ｈｚ）， ８．４８（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１．１Ｈｚ）， ８．２９（ｄｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ）， ８．２６（ｄｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝６．０， １．１Ｈｚ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７７−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．４２（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．２４（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．２２（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．０３ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， ０．６ Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．６６−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６−３．８４（ｍ， ３Ｈ）， ３．６９（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ）， ３．５４（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ２．６０−２．０２（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．９０（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４５（ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ０．３５（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３０．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0371】

＜反応式１３による新規化合物の製造＞
中間体化合物５３ａ：エチル２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボキシラート
出発物質５２（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物８（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％）で精製して、無色油状の化合物５３ａ（０．２５ｇ、８４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．６， １．６Ｈｚ）， ７．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８９（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．３７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， １．４９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０１（ｓ， ６Ｈ）， ０．８９（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0372】

中間体化合物５３ｂ：エチル２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボキシラート
出発物質５２（０．５１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、化合物８（０．２０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，１２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜３５％）で精製して、無色油状の化合物５３ｂ（０．３７ｇ、７１．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．７５（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， １．４８（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ０．９９（ｓ， ６Ｈ）， ０．９３（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0373】

中間体化合物５４ａ：２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボアルデヒド
出発物質５３ａ（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（２．６ｍＬ）を滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して、無色油状のアルコール化合物（０．１７ｇ、７９．４％）を得、さらなる精製過程なしに次の反応に使用した。
前記製造されたアルコール化合物（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（０．４３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５４ａ（０．１３ｇ、７４．７％）を得た。

【0374】

中間体化合物５４ｂ：２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘク−１−センカルボアルデヒド
出発物質５３ｂ（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬ）を滴下した後、室温にて５時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して、無色油状のアルコール化合物（０．２９ｇ、１００％）を得、さらなる精製過程なしに次の反応に使用した。
前記アルコール化合物（０．２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）（０．６８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜２５％）で精製して、黄色い油状の化合物５４ｂ（０．１５ｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ９．５２（ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．０３（ｍ， １Ｈ）， ６．８８（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）， １．５４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ０．９９（ｓ， ６Ｈ）．

【0375】

中間体化合物５５ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質５４ａ（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（０．１７ｇ）および酢酸（０．０３ｍＬ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．５ｍｇ）を滴下した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、無色油状の化合物５５ａ（０．２８ｇ、１００％）をさらなる精製過程なしに得た。
中間体化合物５５ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）プロパン−１−オール
出発物質５４ｂ（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミノアルコール化合物４（０．１９ｇ）および酢酸（０．０３ｍＬ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．２ｍｇ）を滴下した後、３時間攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去して黄色い油状の化合物５５ｂ（０．３３ｇ、１００％）をさらなる精製過程なしに得た。

【0376】

中間体化合物５６ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質５５ａ（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）、トリホスゲン（０．１ｇ）を添加した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５６ａ（０．１９ｇ、６３．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ６．９８（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．０， １．６Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．８９（ｍ， １Ｈ）， ３．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．３７−２．２５（ｍ， ２Ｈ）， １．９３（ｓ， ２Ｈ）， １．４９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．３９（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0377】

中間体化合物５６ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質５５ｂ（０．３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ）、トリホスゲン（０．１ｇ）を添加した後、一晩攪拌した。反応が終了した後、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製して、無色油状の化合物５６ｂ（０．１７ｇ、４８．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ６．９９（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．４， ２．１Ｈｚ）， ６．８９（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．７３（ｍ， １Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．３２−２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．９３（ｓ， ２Ｈ）， １．４９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０１（２ｓ， ６Ｈ）， ０．４５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）．

【0378】

実施例１２４：化合物６４９
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質５６ａ（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル５７（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製して、無色油状の化合物６４９（１５ｍｇ、９．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0379】

実施例１２５：化合物６４８
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質５６ｂ（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル５７（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製して、無色油状の化合物６４８（２１ｍｇ、２４．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８８−７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ６．９２（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， ２．２Ｈｚ）， ６．８４−６．８２（ｍ， ２Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．９３−３．９０（ｍ， ４Ｈ）， ３．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．３８−２．２７（ｍ， ５Ｈ）， １．９５（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０３， １．００（２ｓ， ６Ｈ）， ０．４２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0380】

実施例１２６：化合物６５１
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６４９（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して無色油状の化合物６５１（６．４ｍｇ、４０．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．３９（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４６−２．２７（ｍ， ５Ｈ）， １．９５（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， １．０４， １．０１（２ｓ， ６Ｈ）， ０．３７（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0381】

実施例１２７：化合物６５０
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６４８（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、無色油状の化合物６５０（５．５ｍｇ、３０．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ）， ６．９２−６．８３（ｍ， ３Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．９２（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４３−２．２８（ｍ， ５Ｈ）， １．９０（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０４， １．００（２ｓ， ６Ｈ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0382】

＜反応式１４による新規化合物の製造＞
実施例１２８：化合物６４２
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質５９（０．２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ボロン酸６０（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１，４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射して１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、反応混合物に酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、白い固形化合物６４２（０．１２ｇ、４１．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４０アトロプ異性体混合物； δ ８．１４（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．１０（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．９６（ｄｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ）， ７．９２（ｄｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ）， ７．８６−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ６．９２（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．００−３．８９（ｍ， ５Ｈ）， ３．８４−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．７０（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ３．５３（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．５８−２．０５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０７−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， １．４２（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３６（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１０．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0383】

実施例１２９：化合物６４３
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６４２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１、０．５ｍＬ）に溶解し、４５℃にて一晩攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈してｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝５％）で精製して、白い固形化合物６４３（１９ｍｇ、９５．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４アトロプ異性体混合物； δ ８．１９（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．１６（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．０１（ｄｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ）， ７．９８（ｄｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ）， ７．８５−７．８４（ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４３（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３４−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９２（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０４−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８１（ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．５２−２．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２（ｄ， １．２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３６（ｄ， １．８Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９６．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0384】

実施例１３０：化合物７２８
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−オキソオキサゾリジン−２−オン（０．０３０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．０１５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に添加して、マイクロ波を照射し、９０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７２８（０．０２５ｇ、７６．５％）を不純物の状態で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．５１（ｍ， １Ｈ）， ８．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．１７−３．９３（ｍ， ５Ｈ）， ３．６０−３．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， １．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．１２−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0385】

実施例１３１：化合物７２９
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７２８（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。濃縮水をＰＴＬＣで精製および濃縮して、所望の化合物７２９（０．０１０ｇ、５６．６％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４４（ｍ， １Ｈ）， ８．２３（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７（ｍ， １Ｈ）， ５．６７（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ４．１５−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．６０−２．３５（ｍ， ２Ｈ）， １．５８（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．５０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0386】

実施例１３２：化合物７３８
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２’−フルオロ−５’−ヨード−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（０．０６７ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．０２４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．００１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（ｖ／ｖ＝２／１、０．６ｍＬ）に加えて、マイクロ波を照射し、１２０℃にて２０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）で精製して、無色油状の化合物７３８（０．０２４ｇ、３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９， １．２Ｈｚ）， ８．００−７．９５（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ７．４３−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０４（ｍ， ６Ｈ）， ０．４７−０．４３（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0387】

実施例１３３：化合物７３９
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７３８（０．０２４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．００７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチル溶媒で希釈して、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７３９（０．０１６ｇ、６７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．２４−８．２１（ｍ， １Ｈ）， ８．０７−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ７．４４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８．５， ８．０Ｈｚ）， ７．３７−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６８−５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０４（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９−０．４４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0388】

＜反応式１５による新規化合物の製造＞
中間体化合物６２ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３’−クロロ−４’−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質１６（０．５００ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１８６ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０３２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２２７ｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１，１．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、薄い黄色いフォーム状の固形化合物６２ａ（０．４５５ｇ、８３％）を得た。

【0389】

中間体化合物６２ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メトキシオキサゾリジン−２−オン
出発物質１６（０．５００ｇ、２．６８２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．３８０ｇ、２．６８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．０８７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５６９ｇ、５．３６５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて１５分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物６２ｂ（０．９００ｇ、５８．３％）を褐色のフォーム状の固形で得た。

【0390】

中間体化合物６２ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質１６（０．３００ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．１５３ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．１８５ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（０．９ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、カートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物６２ｃ（０．２５０ｇ、７６．０％）を褐色の油状で得た。

【0391】

中間体化合物６２ｄ：メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質１６（０．５００ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３２７ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０３４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３０９ｇ、２．９１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１００℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物６２ｄ（０．３８０ｇ、６３．７％）を無色油状で得た。

【0392】

実施例１３４：化合物６７０
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート
化合物６２ａ（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．０４８ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１，１．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製して、薄い黄色い油状の化合物６７０（０．０８７ｇ、７４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．５７（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， １．４Ｈｚ）， ７．１８−７．０６（ｍ， ３Ｈ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ３．９５−３．９０（ｍ， ４Ｈ）， ３．７２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．４３−２．２５（ｍ， ２Ｈ）， １．９４（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0393】

実施例１３５：化合物６７９
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６７０（０．０７８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白い油状の化合物６７９（０．０２４ｇ、３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０２−８．００（ｍ， ３Ｈ）， ７．９３（ｓ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ７．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ７．１８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ５．８２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ４．１８−４．１４（ｍ， １Ｈ）， ３．９９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４７−２．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝２２．６Ｈｚ）， ０．４４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５０．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0394】

実施例１３６：化合物６７１
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシラート
化合物６２ａ（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０７５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１，１．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製して、無色油状の化合物６７１（０．０３９ｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９０−７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１３（ｍ， ３Ｈ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．７３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．４２−２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．５０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ０．３８（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0395】

実施例１３７：化合物６８０
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
化合物６７１（０．０２９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．００９ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、無色油状の化合物６８０（０．０１１ｇ、３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９７−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．１６（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ３．９３−３．８９（ｍ， １Ｈ）， ３．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４３−２．２６（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0396】

実施例１３８：化合物６７２
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
化合物６２ａ（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０７３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１，１．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製して、無色油状の化合物６７２（０．０７３ｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．１１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．０６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．７４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４３−２．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）， １．９４（ｓ， ２Ｈ）， １．５０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ０．４１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0397】

実施例１３９：化合物６８１
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
化合物６７２（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０３１ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１Ｍ塩酸溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、無色油状の化合物６８１（０．０２４ｇ、２５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０３−７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．１２（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．３， １．０Ｈｚ）， ６．９９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， ３．９５−３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．４２−２．２８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．９５（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．０２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ０．４２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0398】

実施例１４０：化合物６８６
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６２ｂ（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．０３４ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて１５分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物６８６（０．１００ｇ、８５．２％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｓ， ２Ｈ）， ７．６１（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．０２（ｓ， １Ｈ）， ６．９２（ｓ， １Ｈ）， ６．６７（ｓ， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．９０−４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ２．０５−２．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， １．０１−１．０６（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0399】

実施例１４１：化合物６８７
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６８６（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および無水水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて８時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３５％）で精製および濃縮して、所望の化合物６８７（０．０４５ｇ、４６．０％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）； δ ７．９８−８．００（ｍ， ３Ｈ）， ７．９２（ｓ， ２Ｈ）， ７．５８（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ６．７１（ｓ， １Ｈ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ４．１５−４．２０（ｍ， １Ｈ）， ３．９９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ３．７９−３．８４（ｍ， ４Ｈ）， ２．３３−２．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．９８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝２８．５， １２．５Ｈｚ）， １．５０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．００（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ０．４４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６２．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0400】

実施例１４２：化合物６８８
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６２ｂ（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０７２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて１５分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物６８８（０．０７０ｇ、５８．５％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．８６−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．６４（ｍ， ２Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ４．０５−４．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．９３（ｍ， ８Ｈ）， ２．２０−２．５０（ｍ， ５Ｈ）， １．９４（ｓ， ２Ｈ）， １．５１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， １．０２（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0401】

実施例１４３：化合物６８９
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
化合物６８８（０．０７２ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および無水水酸化リチウム（０．０１３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて８時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３５％）で精製および濃縮して、所望の化合物６８９（０．０３５ｇ、４９．６％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）； δ ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ６．７３（ｓ， １Ｈ）， ６．６５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ３．９０−３．９６（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．５０（ｍ， ５Ｈ）， １．９５（ｓ， ２Ｈ）， １．５２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ０．３８（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0402】

実施例１４４：化合物６９０
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６２ｂ（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０７３ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｉ−ｔ−Ｂｕｐｆ）Ｃｌ_２（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて１５分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物６９０（０．０６０ｇ、４９．８％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８５−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ７．７３（ｓ， ２Ｈ）， ７．４０−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ６．９５（ｓ， １Ｈ）， ６．８９（ｓ， １Ｈ）， ６．６６（ｓ， １Ｈ）， ５．５５−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ３．９５−４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｓ， ２Ｈ）， １．４０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．０３（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0403】

実施例１４５：化合物６９１
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
出発物質６９０（０．０６２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および無水水酸化リチウム（０．０１１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を５０℃にてジオキサン（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて８時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３５％）で精製および濃縮して、所望の化合物６９１（０．０１０ｇ、１６．５％）を褐色のフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）； δ ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ７．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ７．４４（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ４．１１−４．１８（ｍ， １Ｈ）， ３．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ３．７８−３．８３（ｍ， ４Ｈ）， ２．１６−２．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−２．０４（ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．６０（ｍ， ２Ｈ）， １．０８， １．０３（２ｓ， ６Ｈ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0404】

実施例１４６：化合物７２４
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６２ｃ（０．２４０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．０９３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９９ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１、２．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７２４（０．１４９ｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９２−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．２， ７．０Ｈｚ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｓ， ２Ｈ）， １．６０−１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４７−０．４０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0405】

実施例１４７：化合物７２２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７２４（０．１２６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて２時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１ＭＨＣｌ溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製して白いフォーム状の固形化合物７２２（０．０９３ｇ、７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．００−７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．８６（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８（ｓ， ２Ｈ）， ７．５９−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．２４−７．１５（ｍ， １Ｈ）， ５．６７−５．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｓ， ２Ｈ）， １．６０−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９−０．４２（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0406】

実施例１４８：化合物７２５
メチル５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
化合物６２ａ（０．１４０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．０９０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド／水（ｖ／ｖ＝２／１，１．０ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて５分間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製して、黄色い油状の化合物７２５（０．０８６ｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ８．２７（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ７．７４（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．５３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．１６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０３（ｍ， １Ｈ）， ５．６４−５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．００（ｍ， ４Ｈ）， ３．９６−３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．８１−３．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３１（ｍ， ２Ｈ）， １．９７（ｓ， ２Ｈ）， １．５２−１．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５−０．３７（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３２．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0407】

実施例１４９：化合物７２３
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
化合物７２５（０．０８６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１，１．０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて４時間攪拌した。反応が終了した後、室温に冷却し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈して、ｐＨが２となるまで１ＭＨＣｌ溶液を滴下し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７２３（０．０２７ｇ、３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．３５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ７．７５（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ）， ７．５８（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０４（ｍ， １Ｈ）， ５．６６−５．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．０７（ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．２８（ｍ， ２Ｈ）， １．９８（ｓ， ２Ｈ）， １．５３−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−１．０１（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0408】

実施例１５０：化合物７４３
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
化合物６３ｄ（０．１００ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、メチル６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０９０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５２ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１００℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７４３（０．０７５ｇ、６３．３％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７， １．５Ｈｚ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１１−３．９２（ｍ， ５Ｈ）， ３．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．５３−２．２９（ｍ， ５Ｈ）， １．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．２９（ｍ， ２Ｈ）， １．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７２８．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0409】

実施例１５１：化合物７４４
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７４３（０．０７０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０４０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を室温にて１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した溶液を、同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４４（０．０４６ｇ、６７．０％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９， １．５Ｈｚ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ， ２Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ４．１１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ３．９６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．５０−２．３１（ｍ， ５Ｈ）， １．９９（ｓ， ２Ｈ）， １．５６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０６（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ０．４４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１４．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0410】

実施例１５２：化合物７４５
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６ｄ（０．０５０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０４３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１００℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７４５（０．０５０ｇ、８６．０％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．７７−７．７４（ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．６３（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．２８（ｍ， １Ｈ）， ５．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ４．１３（ｍ， １Ｈ）， ３．９７（ｍ， ４Ｈ）， ３．６６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．４７−２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｓ， ２Ｈ）， １．５７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， １．０７（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ０．４４（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１４．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0411】

実施例１５３：化合物７４６
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７４５（０．０４５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２６ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を室温にて１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した溶液を、同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４６（０．０２１ｇ、４７．６％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．２３（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７， １．８Ｈｚ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．７４（ｓ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．７， １．８Ｈｚ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｓ， １Ｈ）， ５．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１４−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｓ， ２Ｈ）， １．５７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０８（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ０．４４（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７００．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0412】

実施例１５４：化合物７４７
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６３ｄ（０．０５０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、メチル６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（０．０４６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１００℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７４７（０．０５８ｇ、９７．３％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５−７．８２（ｍ， ３Ｈ）， ７．７５−７，７１（ｍ， ３Ｈ）， ７．５５−７．５１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ５．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２０．０Ｈｚ）， ４．０９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ３．９７（ｓ， ４Ｈ）， ３．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ２．４２−２．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｓ， ２Ｈ）， １．５５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．０８−１．０４（ｍ， ６Ｈ）， ０．４１（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３２．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0413】

実施例１５５：化合物７４８
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７４７（０．０４４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を室温にて１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した溶液を、同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４８（０．０３０ｇ、６９．５％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．０， １．５Ｈｚ）， ７．９２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．８， １．４Ｈｚ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７３（ｍ， ３Ｈ）， ７．６０−７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｓ， １Ｈ）， ５．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ４．１２−３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．４７−２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０１（ｓ， ２Ｈ）， １．５６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．０７（ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１８．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0414】

＜反応式１６による新規化合物の製造＞
実施例１５６：化合物６８２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
出発物質５５４（１．３７０ｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．２２１ｍＬ、３．０４１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１５６ｍＬ、２．０２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に加え、反応混合物を４時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。反応混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、アンモニア水２〜３滴を加えた後に５分間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０％〜５％）で精製して、白い固形化合物６８２（１．１８０ｇ、８６．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．４０アトロプ異性体混合物； δ ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．７０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６４−７．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８７（ｍ， ２Ｈ）， ６．１０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．６２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．６１−５．５７（ｍ， １Ｈ）， ４．０１−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， １．３Ｈ）， ３．７９（ｓ， １．７Ｈ）， ３．６４（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．５Ｈｚ）， ３．５１（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ２．５６−２．０６（ｍ， ５Ｈ）， １．９８−１．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４２（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．３５（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７５．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0415】

実施例１５７：化合物７４０
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２−クロロ−４’−メトキシフェニルビフェニル−４−カルボキサミド
出発物質６４３（０．０１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．００２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した溶液を、５時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４０（０．００６ｇ、６０．１％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９５−７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．８０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３（ｍ， １Ｈ）， ６．９５（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．２０−５．８０（ｍ， ２Ｈ）， ５．６１（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ４．１０−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８４（２ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．９６（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４０（ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４０（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９５．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0416】

実施例１５８：化合物７４１
５’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
出発物質６８１（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．００２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した溶液を５時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４１（０．００７ｇ、７０．１％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｍ， ３Ｈ）， ７．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．２６−５．８０（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ４．１０−３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ２．２３−２．２０（ｍ， ５Ｈ）， １．９１（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， １．００（ｍ， ６Ｈ）， ０．４３（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６３．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0417】

実施例１５９：化合物７４２
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
出発物質６９５（０．０１０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．００２ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した溶液を５時間加熱還流し、アンモニア水を室温にて添加して同温度にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物７４２（０．００８ｇ、８０．１％）を無色油状で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．０５（ｍ， ３Ｈ）， ６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．３０−５．７５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ４．１０−３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．５３（ｍ， ２Ｈ）， １．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４４（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１７．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0418】

実施例１６０：化合物７５４
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（４’−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
化合物６９５（０．０７２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０１４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７５４（０．０６２ｇ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０４（ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６８−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．５９（ｍ， ４Ｈ）， ４．１３−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７９３．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0419】

実施例１６１
化合物７５５：（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（４−フルオロ−４’−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
化合物６９５（０．０７２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、アゼチン−３−オル塩酸塩（０．０１２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７５５（０．０１２ｇ、１６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．４４−８．２４（ｍ， １Ｈ）， ８．０６−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．２１（ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６８−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５１（ｍ， ５Ｈ）， １．０８−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．４９−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｎｏｔ ｄｅｔｅｃｔｅｄ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0420】

実施例１６２：化合物７５６
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−Ｎ−エチル−４’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
化合物６９５（０．０７２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．００５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７５６（０．０５５ｇ、７４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１４．９， ７．９Ｈｚ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ７．４０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２０．０， ８．０Ｈｚ）， ７．２２−７．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．０２（ｍ， ２Ｈ）， ６．３９−６．２８（ｍ， １Ｈ）， ５．６７−５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．１１−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７−３．５３（ｍ， ３Ｈ）， ２．５５−２．１９（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．２８（ｍ， ３Ｈ）， １．０８−１．０２（ｍ， ６Ｈ）， ０．４７−０．４０（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７４５．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0421】

実施例１６３：化合物７５７
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−Ｎ−エチル−４’−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
化合物６９５（０．０７２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７５７（０．０４８ｇ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．７５（ｍ， ３Ｈ）， ７．６３−７．５９（ｍ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２０．０， ７．７Ｈｚ）， ７．２１−７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５−３．３４（ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．０１（ｍ， ３Ｈ）， ２．５５−２．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．２１（ｍ， ３Ｈ）， １．０８−１．０３（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７５９．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0422】

実施例１６４：化合物７５８
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（４−フルオロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
化合物６９５（０．０７２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、モルフォルリン（０．０１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温にて塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に水を注入して塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターでろ過して固体残渣および水溶液層を除去した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３３％）で精製して、白いフォーム状の固形化合物７５８（０．０６６ｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ７．６２（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．３９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．９， ７．８Ｈｚ）， ７．２３−７．１９（ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０３（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７−５．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−３．８９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３−３．５１（ｍ， ９Ｈ）， ２．５５−２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．４９（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．４８−０．４１（ｍ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７８７．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0423】

＜反応式１７による新規化合物の製造＞
中間体化合物６６：（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メタノール
出発物質６５（０．５６０ｇ、２．００９ｍｍｏｌ）を０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した反応溶液に、ＬＡＨ（１．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ、４．０１８ｍＬ、４．０１８ｍｍｏｌ）を同温度にて加えて１時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物６６（０．３５０ｇ、６２．１％）を無色油状で得た。

【0424】

中間体化合物６７：メチル３’−（２−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６６（０．５００ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）、化合物５７（０．９８３ｇ、３．５６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５６６ｇ、５．３４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１．２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて２０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物６７（０．２５０ｇ、３５．６％）を無色油状で得た。

【0425】

中間体化合物６８：メチル３’−（２−（クロロメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６７（０．２５０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０６９ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を、０℃にてジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、前記反応溶液を同温度にて３時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物６８（０．１９０ｇ、７２．６％）を無色油状で得た。

【0426】

中間体化合物７０：メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシフェニル−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６８（０．０４４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および化合物６９（０．０３３ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した反応溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．００３ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物７０（０．０３０ｇ、４０．８％）を白いフォーム状の固形で得た。

【0427】

中間体化合物７２：メチル３’−（２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシフェニル−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６８（０．０８０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および化合物７１（０．０６１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した反応溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７２（０．０３０ｇ、２２．５％）を白いフォーム状の固形で得た。

【0428】

中間体化合物７４：メチル３’−（２−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシフェニル−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質６８（０．０９０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および化合物７３（０．０４８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した反応溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温にて２時間攪拌した後、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製して、所望の化合物７４（０．０３５ｇ、２３．３％）を白いフォーム状の固形で得た。

【0429】

実施例１６５：化合物７１８
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシフェニル−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７０（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した反応溶液を同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物７１８（０．０２５ｇ、８５．１％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０３−７．７５（ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ４．９８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．００−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７４（ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．１２（ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．８３（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．２３（ｍ， ３Ｈ）， １．０９−１．００（ｍ， ３Ｈ）， ０．９８−０．６０（ｍ， ６Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0430】

実施例１６６：化合物７１９
３’−（２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７２（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製して、所望の化合物７１９（０．０２５ｇ、８５．１％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ７．９９−７．６９（ｍ， ５Ｈ）， ７．２９−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ５．５９（ｍ， １Ｈ）， ４．０６−３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．０６（ｍ， ５Ｈ）， １．９３（ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−１．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．３８（２ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0431】

実施例１６７：化合物７２０
３’−（２−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７４（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を室温にてジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解した反応溶液を、同温度にて１６時間攪拌した後、反応混合物に１Ｍ塩酸を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜１００％）で精製し、て所望の化合物７２０（０．０２８ｇ、９５．３％）を白いフォーム状の固形で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； δ ８．０３−７．７５（ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ４．９８（２ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．００−３．８８（ｍ， １Ｈ）， ３．８０−３．７４（ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．３１（ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．１２（ｍ， ４Ｈ）， ２．００−１．８３（ｍ， ２Ｈ）， １．５７−１．２３（ｍ， ３Ｈ）， １．０９−１．００（ｍ， ３Ｈ）， ０．９８−０．６０（ｍ， ６Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0432】

＜反応式１８による新規化合物の製造＞
中間体化合物７６：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
出発物質３ｂ（０．５００ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）、化合物７５（０．３５３ｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３５ｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２３ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した反応溶液を室温にて２時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製して、無色油状の化合物７６（０．１８２ｇ、２２．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0433】

中間体化合物７７：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）メチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
出発物質７６（０．１８２ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４７ｍＬ、１．９８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてトリホスゲン（０．１１８ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加して、同温度にて３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製して、白い固形化合物７７（０．１４２ｇ、９０．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．１ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0434】

実施例１６８：化合物７０５
メチル３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
出発物質７７（０．１３８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、化合物５７（０．０７３ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９２ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３：１、２ｍｌ）に加えてマイクロ波を照射し、１２０℃にて３０分間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物に水を注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％〜２０％）で精製して、白い固形化合物７０５（０．１１０ｇ、６４．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３１アトロプ異性体混合物； δ ７．９３−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８７（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７４（ｍ， ３Ｈ）， ５．４６−５．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８４（ｍ， ５Ｈ）， ３．８１−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ３．６１（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．５Ｈｚ）， ３．４７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ２．５６−２．０４（ｍ， ５Ｈ）， １．９７−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．０６−０．９９（ｍ， ６Ｈ）， ０．４５（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ０．３９（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９０．２ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0435】

実施例１６９：化合物７０６
３’−（２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル）−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
出発物質７０５（０．１０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３７ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を、４５℃にてジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２ｍｌ）に溶解した反応溶液を同温度にて一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝５％）で精製して、白い固形化合物７０６（０．０５１ｇ、５０．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）； １：１．３５アトロプ異性体混合物； δ ８．０５−７．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７４（ｍ， ３Ｈ）， ５．４７−５．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８０（ｍ， ５Ｈ）， ３．６２（ｄ， ０．６Ｈ， Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ３．４７（ｄ， ０．４Ｈ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ２．５６−２．０９（ｍ， ５Ｈ）， １．９９−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．５３−１．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．８７（ｍ， ６Ｈ）， ０．４６（ｄ， １．３Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ０．４０（ｄ， １．７Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７６．３ （Ｍ^＋ ＋ Ｈ）．

【0436】

前記製造された化合物５５３〜７６４の構造式は、下記表１〜２９に示す通りである。

【0437】

【表13】

【0438】

【表14】

【0439】

【表15】

【0440】

【表16】

【0441】

【表17】

【0442】

【表18】

【0443】

【表19】

【0444】

【表20】

【0445】

【表21】

【0446】

【表22】

【0447】

【表23】

【0448】

【表24】

【0449】

【表25】

【0450】

【表26】

【0451】

【表27】

【0452】

【表28】

【0453】

【表29】

【0454】

【表30】

【0455】

【表31】

【0456】

【表32】

【0457】

【表33】

【0458】

【表34】

【0459】

【表35】

【0460】

【表36】

【0461】

【表37】

【0462】

【表38】

【0463】

【表39】

【0464】

【表40】

【0465】

【表41】

【0466】

本発明の化合物の活性測定−実験プロトコール
本発明において、化学式Ｉの化合物の動脈硬化および高脂血症の予防または治療効果および安全性を試験するために、既存の開発物質を対照群として比較実験を行った。

【0467】

＜実験例１＞ コレステリルエステル伝達抑制能の試験（生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ））
１．コレステリルエステル供与体の作成
実験に用いるコレステリルエステル供与体を作成するために、［^３Ｈ］−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ（ＧＥヘルスケア社製、ＴＲＫ８８６，３．５μＣｉ／ｍｇ ｏｆ ａｐｏＡ−１）およびａｐｏＡ−１を含む放射性標識組み換えＨＤＬを合成した。次いで、ＣＮＢｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ（アマーシャムバイオサイエンス社製、スウェーデン）樹脂で組み換えＨＤＬを固定したｒＨＤＬ−アガロースを実験に供した。

【0468】

２．コレステリルエステル伝達試験
コレステリルエステル伝達蛋白質源として健常人の血漿を用い、コレステリルエステル受容体としては健常人のＬＤＬを用いた。それぞれの試験物質を最終濃度が１６、８０、４００、２０００、１００００ｎＭとなるように処理して、２回ずつ実験した。コレステリルエステル伝達試験のために２０μＬの血漿および５０μＬのＬＤＬ（０．２５ｍｇ／ｍＬ）並びに５０μＬのｒＨＤＬ−アガロース（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を添加し、試験物質を溶解した反応液を添加した後、３７℃にて反応させた。次いで、４℃にて３分間遠心分離して反応を停止させた後、上澄液１５０μＬを採取して９６ウェル放射能測定用プレートに移し、β線検出器で放射能を測定した。

【0469】

３．統計処理
ＨＤＬからＬＤＬに伝達された［^３Ｈ］−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅの割合を求めて結果値として使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてＩＣ_５０値を算出して表記した。

【0470】

【表42】

【0471】

上記[表３０]のコレステリルエステル伝達試験において、ビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物は、優れたコレステロール伝達抑制能を示すことが分かる。

【0472】

＜実験例２＞ ハムスターにおける抗高脂血症効果の試験（生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ））
１．実験動物
実験動物として、８週齢の雄性ゴールデンシリアンハムスターを購入し、実験に使用した。飼育室は恒温恒湿を維持し、１２時間の夜／昼の周期を維持し、動物には飼料および水を自由に摂取させた。

【0473】

２．ハムスターにおける抗高脂血症性試験
実験動物は、１週間の適応期間を経た後に実験に供された。実験動物の体重測定の結果に基づいて５〜８匹ずつ群分けをした後、３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与を行った。溶媒対照群およびコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤を、ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２：ｔｗｅｅｎ ８０（１：１）に溶解して５日間経口投与し、最後に投与してから４時間後に心臓採血を行った。採血した血液を３０００ｒｐｍにて１５分間遠心分離し、分離した血清について、生化学分析機器（ＩＬａｂ ３００ ｐｌｕｓ、インスツルメンテーションラボラトリー社製）を用いて、ＨＤＬ−コレステロール（バイオシステム社製）およびＬＤＬ−コレステロール（バイオシステム社製）を測定した。

【0474】

３．統計処理
全ての試験結果は、平均±平均標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で表示し、各実験群の効果を評価するため、一元配置分散分析検定（ダネットの検定、ｐ＜０．００１）を用いて各実験群を対照群と比較した。

【0475】

【表43】

【0476】

前記[表３１]のハムスターにおける血中ＨＤＬ−ｃの増加の測定において、ビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物が、優れたＨＤＬ−ｃの増加およびＬＤＬ−ｃの減少効果を示すことが分かる。

【0477】

＜実験例３＞ コレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤の血圧関連ホルモン分泌能の評価（生体外）
１．実験方法
最初のコレステロールエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤であるトルセトラピブ(torcetrapib)（ファイザー社製）の第III相臨床試験結果に関するＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥの結果、トルセトラピブ(torcetrapib)およびアトルバスタチン(atorvastatin)を併用した患者において、アトルバスタチンを単独で服用した患者よりも罹患率および致死率が増加することが報告されており、実際にヒト副腎皮質腫瘍細胞においてトルセトラピブを用いてホルモン分泌能の評価を行ったところ、血圧上昇ホルモンであるアルドステロンおよびコルチゾールの分泌を増大させることを確認した（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２００９， １５０（５）， ２２１１−２２１９）。これに基づいてヒト副腎皮質腫瘍細胞において血圧上昇関連ホルモン分泌能の評価を行った。細胞株Ｈ２９５ＲはＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２１２８）から購入し、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（１％ ＩＴＳ、２．５％ Ｎｕ−ｓｅｒｕｍ）を用いて培養した。Ｈ２９５Ｒ細胞株を１×１０^５／ｗｅｌｌの細胞密度で２４ウェルプレートに分注して、２４時間安定化させた後、無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用いて２４時間細胞を飢えさせた。次いで、トルセトラピブ１００ｎＭ、試験物質化合物５５４、５５７、５７４、５８４、５８６、５９３、６１８、６４３、６５０、６６１、６８１および６９５の各１μＭで処理した。２４時間薬物処理を行った後、上澄液を採取して−２０℃に保管した。−２０℃に保管した上澄液を解凍し、アルドステロンＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ−１０００４３７７）およびコルチゾールＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ−５００３６０）を用いて、細胞から分泌されたアルドステロン(aldosterone)およびコルチゾール(cortisol)を定量した。

【0478】

２．統計処理
全ての実験結果は、平均±平均標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）で表示し、各実験群の効果を評価するため、一元配置分散分析検定（ダネットの検定、ｐ＜０．００１）を用いて各実験群を対照群と比較した。

【0479】

【表44】

【0480】

前記[表３２]における血圧関連ホルモンであるアルドステロンおよびコルチゾールの分泌能実験の結果から、対照化合物であるトルセトラピブは、両ホルモンともに分泌を増加させたが、本発明のビアリールまたは複素環式ビアリール置換シクロヘキセン誘導体化合物は、血圧の関与する副作用と関連するアルドステロンおよびコルチゾールの分泌能に影響を及ぼさないことを確認した。従って、本発明の化合物は、血圧上昇、および血圧上昇に関連する副作用を引き起こさないことが予想される。