特許 6170147 癌治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6170147

(24)【登録日】2017年7月7日

(45)【発行日】2017年7月26日

(54)【発明の名称】癌治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 41/00 20060101AFI20170713BHJP

   A61K 31/409 20060101ALI20170713BHJP

   A61K 49/04 20060101ALI20170713BHJP

   A61N 5/10 20060101ALI20170713BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170713BHJP

   C07D 487/22 20060101ALI20170713BHJP

   C07F 5/05 20060101ALI20170713BHJP

【ＦＩ】

   A61K41/00

   A61K31/409

   A61K49/04

   A61N5/10 Z

   A61P35/00

   C07D487/22

   C07F5/05

【請求項の数】19

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2015-520999(P2015-520999)

(86)(22)【出願日】2013年7月11日

(65)【公表番号】特表2015-524795(P2015-524795A)

(43)【公表日】2015年8月27日

(86)【国際出願番号】EP2013064735

(87)【国際公開番号】WO2014009496

(87)【国際公開日】20140116

【審査請求日】2015年5月14日

【審判番号】不服2016-6916(P2016-6916/J1)

【審判請求日】2016年5月11日

(31)【優先権主張番号】1212409.5

(32)【優先日】2012年7月12日

(33)【優先権主張国】GB

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】515008520

【氏名又は名称】モレックス デベロップメント パートナーズ エルエルピー

(74)【代理人】

【識別番号】100163647

【弁理士】

【氏名又は名称】進藤 卓也

(72)【発明者】

【氏名】ビーティー，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ワズワース，アン

(72)【発明者】

【氏名】レニー，ジェイムズ

【合議体】

【審判長】 福井 美穂

【審判官】 渡邉 潤也

【審判官】 大久保 元浩

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１１７０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０４０１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２９８８９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０００，ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．４，ｐ．４６９−４７７

【文献】 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９６６，ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１，ｐ．１７６９−１７７３

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K 31/00-31/80

A61K 41/00

A61K 49/00-49/22

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２週間毎に１回よりも多くない単一用量の投与によってＸ線治療による癌の治療に使用するための組成物であって、以下の式の化合物を含む、組成物：

【化1】

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、電子求引性基、−ＮＯ_２、ハロゲンまたは以下の式：

【化2】

で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル；あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基

【化3】

から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１からＣ_４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ_２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、または六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化され、そして三価、四価、五価または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）。

【請求項2】

前記単一用量が、３から１２週間毎に１回より多くないように、４から９週間毎に１回より多くないように、または５から８週間毎に１回より多くないように投与される、請求項１に記載の使用のための組成物。

【請求項3】

患者の繰り返し照射を含む治療の全クールのために化合物の単一用量が投与される、Ｘ線治療による癌の治療における使用のための組成物であって、以下の式の化合物を含む、組成物：

【化4】

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、電子求引性基、−ＮＯ_２、ハロゲンまたは以下の式：

【化5】

で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル；あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基

【化6】

から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１からＣ_４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ_２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、または六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、カウンターカチオンによって電荷平衡化されており、そして三価、四価、五価、または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）。

【請求項4】

前記治療の全クールが１週間と１６週間との間、３週間と１２週間との間、４週間と９週間との間、または５週間と８週間との間を要する、請求項３に記載の使用のための組成物。

【請求項5】

臨床的に関連する期間のＸ線治療のクールであって、患者の繰り返し照射を含むＸ線治療のクールを可能にするように、該臨床的に関連する期間のＸ線増感化合物の単一用量の投与後、治療上有効な量の該Ｘ線増感化合物が腫瘍組織内に保持されることで特徴付けられるＸ線治療による癌の治療における使用のための組成物であって、該組成物が、該Ｘ線増感化合物を含み、該Ｘ線増感化合物が、以下の式の化合物である、組成物：

【化7】

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、電子求引性基、−ＮＯ_２、ハロゲンまたは以下の式：

【化8】

で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル；あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基

【化9】

から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１からＣ_４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ_２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、または六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、カウンターカチオンによって電荷平衡化されており、そして三価、四価、五価、または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）。

【請求項6】

前記臨床的に関連する期間が１週間と１６週間との間、４週間と９週間との間、または５週間と８週間との間である、請求項５に記載の使用のための組成物。

【請求項7】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が−ＮＯ_２、ハロゲンおよび式（２）から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項8】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４のうちの２つが−ＮＯ_２であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４のうちの２つが式（２）である、請求項７に記載の使用のための組成物。

【請求項9】

Ｒ^１およびＲ^３がＮＯ_２である、請求項８に記載の使用のための組成物。

【請求項10】

Ｒ^２およびＲ^４が式（２）である、請求項７または８に記載の使用のための組成物。

【請求項11】

Ｙがメタ位にある、請求項１から１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項12】

Ｍが二価の金属イオンであり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、ｒが１から６であり、ａが１または２である、請求項１から１１のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項13】

Ｚが、かご型構造内に２個の炭素原子および１０個のホウ素原子を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項14】

前記化合物が、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）メトキシ］フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンである、請求項１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項15】

前記癌が、脳、頭部および／または頸部の癌である、請求項１から１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

【請求項16】

前記癌が扁平上皮癌である、請求項１５に記載の使用のための組成物。

【請求項17】

２週間に一度よりも多くない化合物の単一用量の投与によって腫瘍の繰り返し診断画像化に使用するための組成物であって、以下の式の化合物を含む、組成物：

【化10】

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、電子求引性基、−ＮＯ_２、ハロゲンまたは以下の式：

【化11】

で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル；あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基

【化12】

から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１からＣ_４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ_２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、または六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、カウンターカチオンによって電荷平衡化されており、そして三価、四価、五価、または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体が、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）。

【請求項18】

前記化合物が、２週間毎に一度より多くないように投与され、そして前記腫瘍が、２またはそれ以上の回数で画像化される、請求項１７に記載の使用のための組成物。

【請求項19】

腫瘍内投与のための、請求項１から１８のいずれかに記載の使用のための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、放射線治療を用いた癌治療に関する。

【背景技術】

【0002】

多くのアプローチが癌治療に取り込まれ得る。一つのアプローチは、放射線増感剤を放射線治療とともに使用することである。この２つの方面からのアプローチは、癌治療法の成功の可能性を増加させる。放射線増感剤は、患者に投与されたとき、腫瘍を放射線治療に対し、より感受性を高くし、または、電離放射線に続き利用可能なフリーラジカルを増加させるような酸素類似物のようにふるまう化合物である。後者のタイプの化合物は、重症の細胞および起こりつつある細胞死における修復メカニズムとなる。

【0003】

放射線増感剤は、専門家による時間のかかる投与を伴う。それは、治療に関わる医療施設にとっても費用がかかる。放射線増感剤は、一般的に、投与に非常に時間がかかる大量液量にて静脈投与されるか、注射することによりなされ、そして単一用量は、１日以上にわたる投与を伴い得る。投与のこの侵襲的特性は、感染リスクのある多数の刺し傷につながり得る。

【0004】

最も重要なことは、放射線増感剤の投与が患者に苦痛を伴うことである。しかしながら、腫瘍内で治療に効果的なレベルを維持するためには、放射線に対する感受性を高める放射線増感剤は毎日投与されるかも知れない。毎日の照射はその後行われる。放射線増感剤として使われる細胞毒性のあるいくつかは、より低頻度、一般に、３〜４日に一度、または週に少なくとも１度（例えばシスプラチン）で投与され得る。

【0005】

放射線増感剤の投与に比べれば、照射は比較的簡単なステップである。照射は、しばしば５日間の間行われ、その後、患者には、その患者の臨床医によって立案された治療クールが完了するまでサイクルが繰り返される前に２日間の休みがある。治療クールの長さは、特に、患者、癌のタイプおよび癌のステージに依存するだろう。

【0006】

ＵＳ２００８／０１３１３７６は、特に、脳、頭部および頸部ならびに周辺組織の腫瘍の治療のためのホウ素中性子捕捉療法（ＢＣＮＴ）、Ｘ線治療（ＸＲＴ）および光線力学的治療法（ＰＤＴ）における、ハロゲン化物、アミンまたはニトロ基を有する低毒性のカルボラン含有ポルフィリン化合物および方法ならびにそれらの使用を記載する。ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴのような腫瘍の画像化および／または診断方法において、これらのカルボラン含有ポルフィリン化合物を使用することもまた記載されている。

【0007】

Daryoush Shahbazi-Gahrouei et al.「Synthesis and Application of New Gadolinium-Porphyrins as Potential MR Imaging Contrast Agents for Cancer Detection in Nude Mice」Iranian Biomedical Journal 5 (2 ＆ 3), pp 87-95 (April and July 2001)は、Ｇｄ−ヘマトポルフィリンおよびＧｄ−テトラカルボラニルメトキシフェニル−ポルフィリンの構造を開示し、ヌードマウスのヒトメラノーマ移植片中へのそれらの選択的な蓄積に言及する。これらの化合物のＭＲＩおよびＢＮＣＴのためのデュアルプローブとしての使用が示唆された。

【0008】

Kreimann et al.「Biodistribution of a carborane-containing porphyrin as a targeting agent for Boron Neutron Capture Therapy of oral cancer in the hamster cheek pouch」Archives of Oral Biology, Vol. 48, Issue 3 , Pages 223-232, March 2003は、ＣｕＴＣＰＨ、脂溶性のカルボラン含有テトラフェニルポルフィリンのハムスターの口腔がんモデルにおける使用を開示し、腹膜投与後のその生体内分布を考察する。Kreimannらはまた、この化合物がＢＮＣＴに有用であるかも知れないと示唆している。

【0009】

ＷＯ２００７／０５０５６４は、腫瘍のＢＮＣＴ、腫瘍の放射線療法および腫瘍のＰＤＴに使用するためのホウ素を含有するテトラフェニルポルフィリン化合物を記載する。

【0010】

ＵＳ２００５／０２８７０７３は、低毒性のカルボラン含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物および脳、頭部、頸部および周辺組織の腫瘍の治療のためのＢＮＣＴおよびＰＤＴに特に使用するための方法を記載する。ＵＳ２００５／０２８７０７３はまた、これらのカルボラン含有テトラフェニルポルフィリン化合物の、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴのような腫瘍画像化および／または診断方法における使用を記載する。

【0011】

ＵＳ２００８／０２３３０４７は、低毒素ハロゲン化カルボラン含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物および脳、頭部、頸部および周辺組織の腫瘍の治療のためのＢＮＣＴおよびＰＤＴに特に使用するための方法を記載する。ＵＳ２００８／０２３３０４７はまた、これらハロゲン化カルボラン含有テトラフェニルポルフィリン化合物の、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴのような腫瘍画像化および／または診断方法における使用を記載する。

【0012】

さらなる背景は以下の文献に記載される。
Miura et al. 「Biodistribution and Toxicity of 2,4-Divinyl-nido-o-carboranyldeuteroporphyrin IX in mice」 Biochemical Pharmacology, Vol. 43, No. 3, pp 467-476, (1992).
Miura et al. 「Synthesis of a Nickel Tetracarbonanylphenylporphyrin for Boron
Neutron-Capture Therapy: Biodistribution and Toxicity in Tumour-Bearing Mice」 Int. J. Cancer, 68, pp 114-119, (1996).
Miura et al. 「Boron Neutron Capture Therapy of a Murine Mammary Carcinoma using a Lipophilic Carboranyltetraphenylporphyrin」 Radiation Research, 155, pp 603- 610, (2001).
Miura et al. 「Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphyrin for boron neutron capture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice」 The British Journal of Radiology, 77, pp 573-580, (2004).

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、代替の癌治療法を提供することである。ある実施形態の目的は、改善された治療法を提供することである。そこでは、化合物は、当該化合物の用量の投与間の期間を延長する放射線治療を用いた癌の治療に使用される。

【課題を解決するための手段】

【0014】

したがって、本発明は、以下の式の化合物を用いる：

【0015】

【化1】

【0016】

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、電子求引性基、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、ハロゲンまたは以下の式：

【0017】

【化2】

【0018】

で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル；あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基

【0019】

【化3】

【0020】

から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素およびＣ_１からＣ_４のヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、または六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化されており、そして三価、四価、五価、または六価の金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】図１は、３２ＧｙのＸ線を照射された安楽死のときのマウスの肝臓と腫瘍中のホウ素濃度を示す。

【図2】図２は、Ｘ線単独（３２Ｇｙ）で、または、照射の１日前に１５０ｍｇ／ｋｇのＭＴＬ００５を注射されたＣ３Ｈマウスの大腿に移植されたＳＣＣＶＩＩ扁平上皮癌のカプラン−マイヤーグラフを示す。マウスは、腫瘍体積が５００ｍｍ^３に達したとき安楽死させた。

【図3】図３は、照射後時間に対する正規化平均腫瘍体積を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明は、２週間毎に１回より多くない化合物の単一用量の投与によって放射線治療による癌の治療に使用するための化合物を提供する。

【0023】

本発明はさらに、癌を治療する方法であって、患者に化合物の有効な用量を投与する工程および該患者を照射する工程を含み、ここで、２週間毎に１回より多くない単一用量が投与される、方法を提供する。

【0024】

従って、本発明によれば、上記化合物であって、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間毎に１回より多くない化合物の単一用量の投与によって、放射線治療による癌の治療に使用するための化合物が提供される。適切には、単一用量は、３〜９週間毎に１回より多くない、または５〜８週間毎に１回より多くないように投与される。

【0025】

このようなレジメに従う単一用量の投与は、患者の苦痛を顕著に低下させ、化合物の用量が頻繁（例えば、毎日など）に送達される必要がない場合、患者の感染リスクを低減する。さらに、化合物を毎日投与するために専門家が居合わせる必要がないため、治療はより安価となり得る。

【0026】

単一用量は、例えば、一度に大量の注射容量を受容する、または一度に副作用のおそれのある用量を受容するという患者の不便に対して、当該用量の投与を達成するバランスをとる都合上、少数の小分け用量で送達され得る。個々の小分け用量は、時間内に分けられてもよいが、単一用量としてみなされる。

【0027】

患者に化合物を投与する頻度が低くなるほど、患者および治療を提供する施設にとって、より多くの利益が可能となると考えられる。

【0028】

本発明によれば、化合物の単一用量が治療の全クールのために投与されるような放射線治療による癌の治療における、上記化合物の使用がさらに提供される。

【0029】

好ましくは、治療の全クールは、癌の治療に適した長さ、および／または患者がある長期間の治療を持ちこたえ得る治療の最大の長さであると、臨床医により決定される期間である。例えば、治療の全クールは、少なくとも１週間または少なくとも２週間を要し得、かつ１６週間までを要し得、例えば１週間から１６週間、３週間から１２週間、または４週間から９週間、または５週間から８週間である。

【0030】

治療の全クールのための単一用量は、患者の生活の質を顕著に向上し、このような患者は、治療のクールにおいて化合物の繰り返し投与に耐える必要がなくなる。さらに、定期的に薬物を投与するために専門医が居合わせる必要がなくなるので、医療施設にとって費用面の利益が著しい。

【0031】

本発明のさらなる局面によれば、上記化合物は、臨床的に関連する期間の間の放射線治療のクールを可能にするように、当該臨床的に関連する期間の間の化合物の単一用量の投与後、治療上有効な量の活性薬剤が腫瘍組織内に保持されるような、放射線治療による癌の治療に使用するためのものである。

【0032】

本発明の化合物は、活性薬剤（化合物またはその活性代謝物もしくは誘導体であり得る）が長期の臨床的に関連する期間の間、治療上有効なレベルで維持されるような、腫瘍内で顕著な半減期を有することが見出された。これは、患者が、当該分野で示唆されるよりも少ない頻度にて化合物が投与されることを可能にする。

【0033】

好ましくは、臨床的に関連する期間は、放射線治療が患者になお与えられ得るか、または癌の治療のために患者に与えられる必要のある、任意の期間である。好ましくは、臨床的に関連する期間は、少なくとも１週間、または少なくとも２週間であり、そして１６週間までを要し得、例えば、１週間と１６週間との間、３週間と１２週間との間、４週間と９週間との間、または５週間と８週間との間である。

【0034】

本発明は、脳、頭部および／または頸部の癌の治療の実施形態に有用である。動物モデルにおいて実施される試験では、本発明の化合物は、扁平上皮癌の治療および腺癌の治療において受容可能な効力を示した。脳、頭部および／または頸部の癌は、放射線治療を特に受け入れるものであることが知られている。好ましくは、放射線治療はＸ線によって提供され、そして化合物はＸ線増感剤として使用するためのものである。しかし、他の形態の放射線治療も用いられ得る（例えば、定位的放射線治療、中性子線治療、陽子線治療、強度変調放射線治療、３Ｄコンフォーマル放射線治療）。

【0035】

放射線線量は、治療において有効であるように選択される。線量は、典型的には２０Ｇｙまたはそれ以上、３０Ｇｙまたはそれ以上、２０〜８０Ｇｙ、３０〜７０Ｇｙ、２０〜５０Ｇｙ、または５０〜８０Ｇｙである。典型的な臨床用途では、線量は、数週間にわたって毎日、ほぼ同様の線量の繰り返しとして与えられ得、期間全体にわたって全線量を蓄積する。例えば、ヒト患者の１回の治療において、２Ｇｙの線量が１週間につき５日間（週末以外）を７週間毎日与えられて、全蓄積線量が７０Ｇｙとなる。動物モデルにおける本発明の試験では、１回だけの線量を用いて、本発明の化合物は、２５Ｇｙおよび３２Ｇｙの線量で効力を示した。

【0036】

化合物（上記のように複数のサブ用量であり得る）の単一用量は、患者１ｋｇ当たり２ｍｇと５０ｍｇとの間の化合物、患者１ｋｇ当たり３ｍｇと３６ｍｇとの間の化合物、または患者１ｋｇ当たり６ｍｇと２４ｍｇとの間の化合物であり得る。調査された一例では、単一用量は、患者１ｋｇ当たり約１２ｍｇの化合物である。

【0037】

単一用量は、一般には、照射が始まる直前に投与される。従って、照射は、用量の投与の第１日目〜第４日目以内、または第１日目および第２日目以内に開始し得る。各放射線クールで必要とされる用量は、同時に全て投与すると有害な作用または事象を伴い得、これは、患者にとって不快となり得るので、単一用量の投与は、２回以上の期間に分割され得る。治療は、一般に、単一用量の全部が受容された後に始まる。

【0038】

本発明の化合物は、投与後一定期間にわたって照射される組織中に蓄積する。必要に応じて、この蓄積を可能にするため、および血液からのクリアランスを可能にするため、放射線治療の開始が短期間遅延される。好ましくは、この短期間は１日と７日の間であり、より好ましくは２日〜３日である。本発明は、記載のように長期にわたって活性である化合物の単一用量の投与を提供するので、照射が開始される前、必要であればさらに遅延しても、一般にはほとんど不都合がない。

【0039】

公知の投与方法および手段が一般に適しており、例えば、単一用量は、全身注射または点滴によって投与され得る。単一用量は、便宜的に、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。

【0040】

さらなる実施形態では、化合物は、化合物の単一用量が治療の全クールのために投与されることで特徴づけられる、放射線治療による癌の治療において使用するためのものである。

【0041】

本発明はまた、癌の治療方法であって、化合物を投与する工程および患者を照射する工程を含み、化合物の単一用量が治療の全クールのために投与されることで特徴づけられる、方法を提供する。

【0042】

なおさらなる実施形態では、化合物は、臨床的に関連する期間の間の放射線治療のクールを可能にするように、当該臨床的に関連する期間の間の化合物の単一用量の投与後に、治療上有効な量のＸ線増感化合物が腫瘍組織内に保持されることで特徴づけられる、放射線治療による癌の治療において使用するためのものである。

【0043】

本発明はまた、癌の治療方法であって、化合物を投与する工程および患者を照射する工程を含み、臨床的に関連する期間の間の放射線治療のクールを可能にするように、当該臨床的に関連する期間の間の化合物の単一用量の投与後に、治療上有効な量のＸ線増感化合物が腫瘍組織内に保持されることで特徴づけられる、方法を提供する。

【0044】

ポルフィリンは、腫瘍の治療において有用なだけでなく、これらの化合物は、腫瘍の可視化および診断においても有用である。ポルフィリン分子は、その内部に金属イオンをキレート化する能力を有するという利点を有する。このようなキレート化されたポルフィリンは、ポルフィリン濃度のリアルタイムモニタリングのための可視化ツールおよび／または診断剤としてさらに機能し得る。例えば、常磁性金属イオンに対してキレート化した場合、ポルフィリンは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における造影剤として機能し得、そして放射性金属イオンに対してキレート化した場合、ポルフィリンは、単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のための画像化剤として機能し得る。

【0045】

したがって、本発明は、２週間ごとに１回より多くない単一用量の投与によって腫瘍を画像化するのに使用するための、本明細書中に定義された化合物をさらに提供する。本発明は、患者の腫瘍を画像化する方法であって、化合物の有効な用量を患者に投与する工程および腫瘍を画像化する工程を含み、２週間ごとに１回より多くない単一用量が投与される、方法をさらに提供する。従って、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間毎に１回より多くない化合物の単一用量の投与によって、腫瘍（例えば、癌）を画像化するのにおいて使用するための、上記化合物が提供される。適切には、単一用量は、３〜９週間毎に１回より多くない、または５〜８週間毎に１回より多くないように投与される。特に、単一用量が与えられ得、次いでその単一用量の画像化剤に基づいて、長期間にわたって種々の日数で、複数回の画像化が実施され得る。

【0046】

有利なことに、本発明のこれらの画像化の実施形態においては、造影剤または他の画像化剤を繰り返し投与する必要がなく、高頻度および／または繰り返しの画像化が実施され得る。特定の臨床状態（例えば、臨床試験）では、高頻度で走査が行われる必要があり、そしてこれは今や、画像化剤を用いた繰り返し投薬の不快を回避しつつ促進される。

【0047】

本発明の化合物は、好ましくは、放射線増感剤であり、これは、患者に投与した場合に腫瘍を放射線治療に対してより感受性とする。

【0048】

本発明の全ての局面において、一般式（１）の化合物が提供される。実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つがハロゲンである。ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択され得、そして好ましくは臭素である。

【0049】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも１つが、−ＮＯ_２および式（２）から選択され得る。本発明の特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも２つが、−ＮＯ_２および式（２）から選択される。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の２つが−ＮＯ_２であり得、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の２つが式（２）であり得、またはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の２つがハロゲンである。

【0050】

特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^３がＮＯ_２であり、そしてＲ^２およびＲ^４が式（２）である。

【0051】

本発明の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^３がトランス位にある。

【0052】

Ｙは、適切には、ヒドロカルビルである。ヒドロカルビルは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基であり得、３つまでの二重結合または三重結合を任意に含み得る。好ましくは、ヒドロカルビル基は、以下から選択される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ブチニル、２−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびエイコシル。

【0053】

ヒドロカルビル基は、置換されてないものであっても、またはヒドロカルビル基が許容し得る程度の数（好ましくは、１および４の間）の親水性基で置換されたものであってもよい。好ましくは、親水性基は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９およびポリアルキレンオキサイドから選択される。好ましくは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立して、水素および上で定義したようなヒドロカルビル基から選択される（但し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のヒドロカルビル基が１〜４個の炭素原子を含むことを除く）。

【0054】

ヒドロカルビル基の炭素原子はまた、１〜４個のヘテロ原子で置換されていてもよい。本明細書中において、ヘテロ原子はＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ^１０である。Ｒ^１０は、水素および上で定義したようなヒドロカルビル基から選択される。ヘテロ原子同士は一般には隣接せず、そして好ましくは、少なくとも１の炭素原子によって互いから離れている。好ましくは、各２個の炭素原子につきわずか１個のヘテロ原子が存在する。

【0055】

Ｙは、非芳香族炭素環またはヘテロ環であり得る。好ましくは、非芳香族炭素環またはヘテロ環は、４、５、６、７、または８員の炭素環またはヘテロ環である。環は、飽和されていてもよく、または炭素環が許容し得る程度の数の不飽和（すなわち、二重もしくは三重）結合を含んでもよい。

【0056】

飽和炭素環は、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、およびシクロペンタン環から選択され得る。好ましくは、不飽和炭素環は、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、および１，３−シクロヘプタジエン環から選択される。

【0057】

好ましくは、Ｙは、ヘテロ環である。好ましくは、ヘテロ環は、ヘテロ原子が許容し得る程度の数（例えば、１〜４個）のヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ^１０）を含む。好ましくは、飽和および不飽和非芳香族ヘテロ環は、ピロリジニル環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロフラン環、フラン環、チオフェン環、１，３−オキサゾリジン環、イミダゾール環、およびピロール環から選択される。好ましくは、ヘテロ環は、上で定義したようなヒドロカルビルで、または同様に上で定義したような１〜４個の親水性基で任意に置換されていてもよい。

【0058】

Ｙは、非芳香族炭素環またはヘテロ環であり得る。好ましくは、非芳香族炭素環またはヘテロ環は、二環であり得る。好ましくは、炭素環は、ビシクロ［２．２．２．］オクタン、ビシクロ［３．１．１．］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０．］オクタン、およびビシクロ［４．３．０．］ノン−３−エンから選択される。好ましくは、非芳香族ヘテロ環は、１，４アザビシクロ［２．２．２．］オクタンおよび２−アザビシクロ［３．１．１．］ヘプタンから選択される。

【0059】

Ｙは、アリール基であり得る。好ましくは、アリール基は、芳香族炭素環基またはヘテロ環基のいずれかであり得る。芳香族炭素環は、好ましくはフェニルである。アリール環は、上で定義したようなヒドロカルビルで任意に置換され、アルキルアリール基またはアリールアルキル基を生成していてもよい。好ましくは、アリール基、アルキルアリール基およびアリールアルキル基は、上で定義したような１〜４個の親水性基で置換されていてもよい。

【0060】

Ｙは、芳香族ヘテロ環であり得る。好ましくは、芳香族ヘテロ環は、１〜４個のヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ^１０、を含む。好ましくは、環は、代表的には５、６または７員である。好ましくは、芳香族ヘテロ環は、チオフェン環、ピリジン環、オキサゾール環、チアゾール環、オキサジン環およびピラジン環から選択される。芳香族ヘテロ環は、上で定義したような１〜４個の親水性基で置換されていてもよい。

【0061】

好ましくは、上記環のいずれかがまた、１〜３個の追加の５、６または７員のアリール環に縮合され得る。好ましくは、縮合環は、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、クリセン環、インドリン環、キノリン環、およびテトラアザナフタレン（プテリジン）環から選択される。

【0062】

Ｙは、アルコキシ基であり得る。好ましくは、アルコキシ基は、上で定義したようなヒドロカルビル部分を含む。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびドデシルオキシから選択される。

【0063】

Ｙは、ポリアルキレンオキサイドであり得る。好ましくは、ポリアルキレンオキサイドは、式−（ＣＨ_２）_ｄ−Ｏ−［（ＣＨ_２）_ｅ−Ｏ−］_ｘ−［（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−］_ｙ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ’（ここで、独立して、ｄは０であるか、または１〜１０の整数であり、ｅは０であるか、または１〜１０の整数であり、ｆは１〜１０であり、ｇは１〜１０であり、ｘおよびｙは各々独立して１または０であり、そしてＲ’はＨまたは既に定義したようなヒドロカルビル基のいずれかであり、但し、ｅが０であるとき、ｘは０であり；ｆが０であるとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；そしてｆが０でないとき、ｙは１である）によって定義される。

【0064】

好ましくは、ポリアルキレンオキサイドはポリエチレンオキサイドである。ポリエチレンオキサイドは、式−（ＣＨ_２）_ｄ−Ｏ−［（ＣＨ_２）_ｅ−Ｏ−］_ｘ−［（ＣＨ_２）_ｆ−Ｏ−］_ｙ−（ＣＨ_２）_ｇ−ＯＲ’（ここで、独立して、ｄは０または２であり、ｅは０または２であり、ｆは０または２であり、ｇは２であり、ｘおよびｙは各々独立して１または０であり、そしてＲ’はＨまたはエチル基のいずれかであり、但し、ｅが０であるとき、ｘは０であり；ｆが０であるとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；そしてｆが０でないとき、ｙは１である）によって定義される。

【0065】

本発明の好ましい実施形態では、Ｙはメタ位にある。

【0066】

Ｍは、一価のイオンであり得、そしてＬｉ^＋１、Ｎａ^＋１、Ｋ^＋１、Ｃｕ^＋１、Ａｇ^＋１、Ａｕ^＋１およびＴｌ^＋１から選択され得る。好ましくは、Ｍは銅である。Ｍが１つの一価の金属イオンである場合、生じたポルフィリン金属錯アニオンは、カウンターカチオンによって電荷平衡化される。好ましくは、カウンターカチオンは、前出の一価の金属イオン、ならびにアンモニウムカチオンおよびホスホニウムカチオンのいずれかから選択される。好ましくは、カウンターカチオンは、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラフェニルアンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウムおよびテトラフェニルホスホニウムから選択される。カウンターカチオンは、ポルフィリン金属錯体となんらかの形態で結合または会合され得る。

【0067】

Ｍは、二価の金属イオンであり得る。好ましくは、二価の金属イオンは、Ｖ^＋２、Ｍｎ^＋２、Ｆｅ^＋２、Ｒｕ^＋２、Ｃｏ^＋２、Ｎｉ^＋２、Ｃｕ^＋２、Ｐｄ^＋２、Ｐｔ^＋２、Ｚｎ^＋２、Ｃａ^＋２、Ｍｇ^＋２、Ｓｒ^＋２およびＢａ^＋２から選択される。

【0068】

Ｍは、三価の金属イオンであり得る。好ましくは、三価の金属イオンは、Ｇｄ^＋３、Ｙ^＋３、Ｉｎ^＋３、Ｃｒ^＋３、Ｇａ^＋３、Ａｌ^＋３、Ｅｕ^＋３およびＤｙ^＋３から選択される。

【0069】

Ｍはまた、四価の金属イオンであり得る。好ましくは、四価の金属イオンは、Ｔｃ^＋４、Ｇｅ^＋４、Ｓｎ^＋４およびＰｔ^＋４から選択される。

【0070】

Ｍは、五価の金属イオンであり得る。好ましくは、五価の金属イオンは、Ｔｃ^＋５である。

【0071】

Ｍはまた、六価の金属イオンであってもよい。好ましくは、六価の金属イオンは、Ｗ^＋６、Ｔｃ^＋６およびＭｏ^＋６から選択される。

【0072】

好ましくは、Ｍは、二価または三価の金属イオンである。

【0073】

好ましくは、生じたポルフィリン金属錯カチオンは、適した数のカウンターアニオン（これは、モノアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンであり得る）によって電荷平衡化される。好ましくは、三価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯カチオンが、１つのカウンターモノアニオンによって電荷平衡化されるものであり得、そして四価の金属イオンから誘導されたこのような錯体は、好ましくは、１つのカウンタージアニオンまたは２つのカウンターモノアニオンなどによって電荷平衡化されるものであり得る。

【0074】

適切なカウンターモノアニオンとしては、クロライド、パーコレート、スルフェート、ニトレート、およびテトラフルオロボレートが挙げられる。好ましくは、カウンタージアニオンは、オキサイド、スルファイド、または二価の負電荷含有ポルフィリン化合物から選択される。二価の負電荷含有ポルフィリン化合物は、本発明のポルフィリン化合物であり得る（但し、Ｍが存在しない）。好ましくは、カウンタートリアニオンはホスフェートである。

【0075】

カウンターモノアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンは、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物となんらかの形態で結合または会合され得る。好ましくは、カルボラン含有ポルフィリン化合物はまた、中性荷電分子（例えば、溶媒和の分子、例えば、水、アセトニトリル、メタノールなど）と結合または会合され得る。

【0076】

Ｍは、単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）により画像形成可能な放射性金属イオンであり得る。ＳＰＥＣＴに適した放射性金属のいくつかの例は、^６７Ｃｕ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎであり、そしてＰＥＴに適したものとしては、^６４Ｃｕ、^５５Ｃｏが挙げられる。好ましくは、Ｍは、治療用放射性医薬品として有用な放射性金属である。このような治療に適した放射性金属のいくつかの例としては、^９０Ｙ、^１８８Ｒｅおよび^６７Ｃｕが挙げられる。

【0077】

Ｍは、適切には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な常磁性金属イオンである。好ましくは、常磁性金属イオンは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏおよびＧｄから選択される。

【0078】

好ましくは、Ｒ_１０およびＲ_１１は水素である。

【0079】

好ましくは、ｒは１〜１０、より好ましくは１〜６、より好ましくは１である。

【0080】

好ましくは、ａは２または１、より好ましくは１である。

【0081】

Ｚは、好ましくは、カルボランの−Ｃ_２ＨＢ_９Ｈ_１０または−Ｃ_２ＨＢ_１０Ｈ_１０（ここで−Ｃ_２ＨＢ_９Ｈ_１０は、ニドのオルト−カルボラン、メタ−カルボラン、またはパラ−カルボランであり、そして−Ｃ_２ＨＢ_１０Ｈ_１０は、クロソのオルト−カルボラン、メタ−カルボラン、またはパラ−カルボランである）から選択される。Ｚは、かご型構造内に２個の炭素原子および１０個のホウ素原子を含み得る。

【0082】

１つの特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の２つが、式（２）により表される置換基であり；ａは１であり；Ｙは−Ｘ−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｒ−Ｚにより表され；Ｒ^１０およびＲ^１１はＨであり；ｒは１であり；Ｚは−Ｃ_２ＨＢ_１０Ｈ_１０であり；−Ｘ−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｒ−Ｚ置換基は、フェニル環のメタ位にあり；式（２）により表されない２つのＲ^１〜Ｒ^４は−ＮＯ_２または−Ｂｒであり；そして式（２）により表される置換基は、ポルフィリン環上のシス配座にある。

【0083】

別の特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の２つが、式（２）により表される置換基であり；ａは１であり；Ｙは−Ｘ−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｒ−Ｚにより表され；Ｒ^１０およびＲ^１１はＨであり；ｒは１であり；Ｚは−Ｃ_２ＨＢ_１０Ｈ_１０であり；−Ｘ−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｒ−Ｚ置換基は、フェニル環のメタ位にあり；式（２）により表されない２つのＲ^１〜Ｒ^４は−ＮＯ_２または−Ｂｒであり；そして式（２）により表される置換基は、ポルフィリン環上のトランス配座にある。

【0084】

ポルフィリン化合物がカウンタージアニオンを必要とする場合、カウンタージアニオンは、二価の負電荷含有ポルフィリン化合物であり得る。二価の負電荷含有ポルフィリン化合物は、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物であり得る（但し、Ｍが存在しない）。

【0085】

以下に詳述する具体的な実施形態では、化合物は、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）メトキシ］フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（＝「ＭＴＬ００５」）である。

【0086】

使用時に、本発明のホウ素含有ポルフィリンは、他の臨床的に使用されるホウ素含有化合物よりも、より高い濃度、かつ、より高い腫瘍対正常脳および血液ホウ素比で新生物に選択的に蓄積することが見出された。

【0087】

さらに、本発明のポルフィリン化合物は、インビボで試験され、理論的に治療に有効な用量において、非毒性であることが見出された。本発明のカルボラン含有ポルフィリンのより高い選択性と、より低い毒性により、照射した際、正常な組織および組織機能の最小の破壊で、腫瘍組織の選択的な破壊が可能になる。

【0088】

本発明のカルボラン含有ポルフィリンの他の利点は、それらの増加した極性であり、極性基ＮＯ_２、ＮＨ_２およびハロゲンを通して与えられる。そのような基のより高い極性は、ポルフィリン化合物をより脂溶性でなくし、それは、投与中の乳化共溶媒の量を少なくする効果があり得る。それゆえ、腫瘍細胞中の微小局在は改善され、より高い相対的な生物学的効果を生み出し得る。

【0089】

さらに、ポルフィリンのＸが酸素の場合、本発明のカルボラン含有ポルフィリンにおけるエーテル結合は炭素−炭素結合よりもより高い極性となり、それゆえ、さらに脂溶性を減少させる。同時に、そのエーテル結合は、加水分解および他の形の化学的攻撃に対し炭素−炭素結合とほぼ同様の耐性を持つ。

【0090】

以下により詳細に記載した本発明の特定の実施例において、本発明の化合物は、単一用量にて投与され、その後長期間その化合物を再投与することなしに、Ｘ線増感剤の治療に有効な量が腫瘍組織内に留まることが見出される。それゆえ、化合物の単一用量が、繰り返し照射とともに使用され得る。単一用量の量を変化させることにより、最初の単一用量とさらなる単一用量（もしあれば）の間の時間を変化させることを可能にする。本発明は、それゆえ、化合物の単一用量および繰り返し照射または単一用量の間の延長された間隔と再度の繰り返し照射を伴う癌治療に適しており、特にヒト癌治療に適している。

【0091】

本発明の試験において、発明者らはまた、腫瘍内ルートにより活性薬剤を投与することに成功した。化合物がそのような方法を使用して投与されたとき、活性薬剤はその後腫瘍組織に入り、これにより吸収されたことが認められた。

【0092】

本発明の実施例は、以下の図面を参照して記載される：
図１は、３２ＧｙのＸ線を照射された安楽死のときのマウスの肝臓と腫瘍中のホウ素濃度を示す；
図２は、Ｘ線単独（３２Ｇｙ）で、または、照射の１日前に１５０ｍｇ／ｋｇのＭＴＬ００５を注射されたＣ３Ｈマウスの大腿に移植されたＳＣＣＶＩＩ扁平上皮癌のカプラン−マイヤーグラフを示す。マウスは、腫瘍体積が５００ｍｍ^３に達したとき安楽死させた；および
図３は、照射後時間に対する正規化平均腫瘍体積を示す。

【実施例】

【0093】

（実施例１）
本発明の化合物を含有する処方は、次の成分で調製した。これは、下の表１に示されるとおりである。

【0094】

【表1】

【0095】

（実施例２）
動物腫瘍モデル
ＳＣＣＶＩＩマウス扁平上皮細胞癌細胞を、１０％仔牛血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％Ｌ−グルタミンを混入したＤ−ＭＥＭ中で培養した。１〜３継代のみを腫瘍をイニシエートするために使用した。それから細胞（０．０５ｍＬの培地中で２×１０^５）を、２０〜２５ｇの雌のＣ３Ｈマウス（チャールスリバーラボラトリ、ウィルミントン、ＭＡ）の左の大腿の皮下に移植した。

【0096】

９％ＣＲＭ処方
ケンブリッジ・メジャー・ラボラトリーにより供給されたＭＴＬ００５(Batch CS08-119A and assayed at 98% purity by % area)を、約３ｍｇ／ｍＬの処方（ＭＸ４−３３）の１５ｍＬバッチ３つを作るために使用した。ＨＰＬＣにより測定された終濃度は、ＨＰＬＣによる９７％純度で、２．８０ｍｇ／ｍＬ銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）メトキシ］フェニル］―メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（ＭＴＬ００５）であった。

【0097】

ホウ素およびＭＴＬ００５分析
直流プラズマ原子発光分光法［ＤＣＰ−ＡＥＳ］（ＡＲＬ／Ｆｉｓｏｎｓ モデル ＳＳ−７）を、各々のマウスの組織中のホウ素濃度を決定するために使用した（検出限界：０．１μｇ Ｂ／ｍＬ）。試料（５０〜１３０ｍｇ）を、硫酸：硝酸（１：１）とともに６０℃で分解した。トリトンＸ−１００および水を終濃度約５０ｍｇ組織／ｍＬ、１５％総酸ｖ／ｖおよび５％トリトンＸ−１００ｖ／ｖになるように添加した。ＭＴＬ００５のための参照標準を、マサチューセッツ工科大学原子炉即発ガンマ中性子活性化設備で即発ガンマ分光法を用いて測定した。ＥＭＴ−６腫瘍および正常組織におけるＭＴＬ００５の濃度は、ポルフィリン（２２．５％ホウ素）のホウ素濃度から計算し得る。ポルフィリンとカルボランのケージの間のエーテル結合はインビボでそのままの形で残ることが知られている。

【0098】

ポルフィリン濃度／処方／バッチ
２．８０ｍｇ／ｍＬ ＭＴＬ００５／９％ ＣＲＭ Ｂａｔｃｈ ＭＸ４−３３。

【0099】

投与プロトコルと総用量
１５０ｍｇ／ｋｇのＭＴＬ００５の総用量を、３回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を用いて、８時間にわたり、４時間の間隔で、各注射あたり０．０１８ｍＬ／ｇｂｗを用いて投与した。投薬し、照射する動物が多数であったために、動物を２つの同じサイズのグループ（グループＡおよびＢ）に分ける必要があった。各々のグループＡの動物は、腫瘍移植後７日目に注射され、各々のグループＢの動物は、腫瘍移植後８日目に注射された。ＭＴＬ００５を投与された５匹のマウスのグループは、腫瘍、血液、肝臓、膵臓、脳および皮膚中のホウ素の生体分布データのために、照射（２４時間クリアランス）のときに安楽死させた。ＭＴＬ−００５を投与され照射されたマウスの肝臓および腫瘍はまた、安楽死のときにホウ素濃度を測定した。

【0100】

照射
照射は、ＭＴＬ００５の最後の注射の１日後に実行した。

【0101】

グループＡの動物を腫瘍移植後８日に、グループＢの動物を腫瘍移植後９日に照射した。マウスは安楽死させ（ペントバルビタールナトリウム、約６０μｇ／ｇ ｉ.ｐ.）、直径２ｃｍの平行な照射ポートに腫瘍を持つ脚を伸ばして照射の位置に置いた。腫瘍は、１００ｋＶｐおよび８ｍＡで作動するフィリップスＲＴ−１００セットを用い、２．０Ｇｙ／分の線量率で、３２ｇｙの単一線量分を用いて照射した。

【0102】

腫瘍を週に２〜３回測定し、算定腫瘍体積（ｘ^２ｙ／２、ｘがより短い表面次元である）が５００ｍｍ^３を超えたときマウスを安楽死させた。

【0103】

線量測定
Ｘ線照射の線量測定は、指頭形電離箱を用いて１９９６ＩＰＥＢ実施コードを適用して行った。

【0104】

生体内分布
表２は、マウスの様々な組織におけるホウ素濃度（一連の３回のｉ．ｐ．注射の１日後、９％ＣＲＭ中の１５０ｍｇ／ｋｇのＭＴＬ００５を投与されたマウスの様々な組織における、平均±ＳＤ（μｇ／ｇ））（ｎ＝５）を示す。

【0105】

図１に示すように、ＭＴＬ００５を投与されたマウスの肝臓からのホウ素濃度は、１３５〜２０７μｇ／ｇの範囲にあった（照射後４０〜６２日）。腫瘍中のホウ素は時間とともにより早く減少すると予想し得た。その期間にわたってそのグループ内に９〜２２μｇ／ｇの一定の腫瘍ホウ素濃度であるように見えた。より高い生残性が、より高い腫瘍ホウ素値と関連するという示唆は無かった。

【0106】

【表2】

【0107】

放射線治療
図２は、Ｘ線単独よりも、ＭＴＬ−００５を用いた、より大きな腫瘍コントロールを示す。コントロールされた腫瘍がより多かっただけでなく、生残マウス数もまたより高かった。３０日と６２日におけるグループのウィルコクソンのノンパラメトリック２標本検定は、６２日におけるグループ間に有意差（ｐ＝０．０９）があることを示した。

【0108】

【表3】

【0109】

コントロールされた腫瘍数は、３２Ｇｙの放射線のみに比べて、ＭＴＬ−００５の存在下で２倍になった。さらに、化合物の単回投与後、数日、数週、数ヶ月の間、腫瘍中に、かなりの濃度の活性な増感剤がなお存在する。

【図1】

【図2】

【図3】