(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
水分と反応して水素ガスを発生する水素発生剤と、内部に生体に適用される液体が封入された水素ガス透過性を有する第1容器と、前記第1容器に比べて水素ガス透過性がそれ以下の第2容器と、を準備し、
前記第2容器の内部に前記第1容器と前記水素発生剤とを収容し、空気中の水分を除く水を入れずに前記第2容器を封止し、
前記第2容器を封止してから前記液体を使用するまでは、前記第1容器と前記水素発生剤とを収容した前記第2容器を冷凍した状態にし、
前記液体を使用する場合は、前記第1容器と前記水素発生剤とを収容した前記第2容器を解凍雰囲気に置き、前記第2容器の内部に生じた、前記第1容器に収容された液体に含まれる水分が蒸発して第1容器を透過した水蒸気又は第2容器の内部の空気中の水分と前記水素発生剤との反応により前記第2容器の内部に水素ガスを発生させ、
前記第2容器の内部に発生した水素ガスが前記第1容器を透過することで、前記第1容器に収容された液体に水素分子を含有させる水素含有液体の製造方法。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、上記従来の製造方法では、包装材により容器と水素発生系とを被覆したときから、水素ガスの生成が開始されることから、水素ガスが包装材の内部に充満した状態で当該包装材の運搬や保管が行われる。そのため、製品の流通過程や保存期間中における安全性、及び水素ガスの減少に改善の余地があった。
【0005】
本発明が解決しようとする課題は、安全性が高く水素分子が実質的に減ることのない水素含有液体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、水分と反応して水素ガスを発生する水素発生剤と、内部に生体に適用される液体が封入された水素ガス透過性を有する第1容器と、前記第1容器に比べて水素ガス透過性がそれ以下の第2容器と、を準備し、
前記第2容器の内部に前記第1容器と前記水素発生剤とを収容し
、空気中の水分を除く水を入れずに前記第2容器を封止し、
前記第2容器を封止してから前記液体を使用するまでは、前記第1容器と前記水素発生剤とを収容した前記第2容器を冷凍した状態にし、
前記液体を使用する場合は、前記第1容器と前記水素発生剤とを収容した前記第2容器を解凍雰囲気に置き、前記第2容器の内部に生じた
、前記第1容器に収容された液体に含まれる水分が蒸発して第1容器を透過した水蒸気又は第2容器の内部の空気中の水分と前記水素発生剤との反応により前記第2容器の内部に水素ガスを発生させ、
前記第2容器の内部に発生した水素ガスが前記第1容器を透過することで、前記第1容器に収容された液体に水素分子を含有させることによって、上記課題を解決する。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、第2容器を封止してから液体を使用するまでは、水素発生剤と反応する水を凝固状態に維持するか又は水素発生剤を収容した第2容器を冷凍状態に維持するので、製品の流通過程や保存期間中においては水素ガスは発生せず、液体を使用する際に初めて水素ガスを発生させる。これにより、安全性が高く水素分子が実質的に減ることのない水素含有液体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
《第1実施形態》
図1は、本発明に係る水素含有液体の製造方法の一実施の形態を示す工程図である。本実施形態の製造方法では、まず水分と反応して水素ガスを発生する水素発生剤14と、内部に生体に適用される液体16が封入された水素ガス透過性を有する第1容器11と、第1容器11に比べて水素透過性がそれ以下の第2容器12と、水素発生剤14及び水15が収容可能であって内部で発生した水素ガスが外部へ排出可能な第3容器13と、を準備する。これら、第1容器11、第2容器12、第3容器13、水素発生剤14、水15及び液体16が、本実施形態の水素含有液体の製造器具1を構成する。
【0011】
生体(人間その他の動物)に適用される液体16には、注射、点滴、輸液などの用途に浸透圧調製された生理食塩水、水分・栄養・電解質補給等を行う注射用液・経口液、薬剤を溶解した注射用液・生理食塩液、液状薬剤、輸血に用いられる輸血製剤(輸血用血液)・自己血液、経腸液、飲料水が含まれる。また、液体16には、臓器を保存するために調合された臓器保存液、細胞培養液、細胞維持液、がん免疫療法・ワクチン療法等で用いられるリンパ球・ワクチンを含んだ液体、腹膜透析液、透析液、心筋保護薬も含まれる。本例の生体適用液16は、生体機能の維持向上、疾病・疾患の予防または治療等を目的にして、経口的または非経口的に生体に適用される液体全般を含む概念である。
【0012】
こうした生体に適用される液体16に水素分子を含有させることにより、本来的に液体16が有する機能・効能に加えて、酸化ストレス抑制作用その他、水素分子が有する生体に対する機能・効能を追加することができる。
【0013】
なお、水素分子を含有する液体の適応領域となり得る疾病・疾患としては、特に限定されないが、薬物や有害物質による肝障害、虚血性再灌流障害、動脈硬化などの循環器系疾患、胃潰瘍、胃粘膜障害などの消化器官系疾患、呼吸器系疾患、糖尿病の合併症(例えば高血圧、脳梗塞、心筋梗塞など)、腎疾患、白内障、皮膚疾患、各種炎症性疾患、神経疾患、癌、老化などの、フリーラジカルや過酸化脂質に起因する酸化ストレス性疾患が含まれ、特に虚血性再灌流障害等の急性酸化ストレスが係る疾患に適している。
【0014】
また、本実施形態の液体16は、本実施形態の水素含有液体の製造器具1の適用に先立って、予め一定量の水素分子を含有していてもよい。この場合、本実施形態の水素含有液体の製造器具1は、液体16に水素分子を補充することになり、液体16の溶存水素濃度を長時間にわたり維持することができるものとなる。
【0015】
上記液体16が封入される、水素ガス透過性を有する第1容器11は、水素分子を透過する容器(膜)であればよい。輸液バッグや点滴バッグに用いられるポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン等を素材としたプラスチック容器などが好ましく用いられるが、これに限るものではなく、ガラス製容器も用いることができる。酸素ガスバリア性や水蒸気バリア性を特徴とする容器であっても、多くの場合、分子サイズの小さい水素分子は問題なく透過できる。なお、生体に適用される液体16の第1容器11は、水素分子を吸着又は分離して透過させる、好ましくは選択的に透過させる一方、一旦透過して液体16に含有された水素分子については液体16に安定的に保持されるよう、水素分子の透過方向を非可逆的に制御する処理が施されていればさらに好ましい。また、点滴等の使用時において、生体に適用される液体16の消費量を確認するために、液体16の水位が外から確認できる半透明または透明容器であることが望ましい。
【0016】
なお、本実施形態は、水素ガス透過性を有する第1容器11の外側から水素ガスを透過させることにより、液体16へ水素分子を含有させるものである。したがって、第1容器11を事前に開封する必要はないが、開封状態で水素分子を透過させる場合を除外するものでもない。
【0017】
また、液体16が収容された水素ガス透過性を有する第1容器11は、別の外装袋体に収容されて市販されていることもあるが、こうした場合でも、外装袋体に水素ガス透過性があれば、本実施形態の製造方法を適用することができる。すなわち、本実施形態の第1容器11は、別の外装袋体などによって二重又は多重に覆われていても、これら外装袋体が水素ガス透過性を有する限り、本発明の第1容器11の概念に含まれる。
【0018】
水素発生剤14は、液体の水又は気体の水(水蒸気)と反応して水素を発生させる組成物である。以下、液体の水及び気体の水を総称して水15という。必要に応じて、水素発生反応を促進する適当な促進剤を含んでもよい。水素発生剤14としては、これに限るものではないが、水素よりイオン化傾向の高い金属のほか、水素化金属を含む水素化化合物などが含まれる。水蒸気(すなわち湿気)との反応性の良さを考慮すれば、金属カルシウム、水素化カルシウム、金属マグネシウム、水素化マグネシウム、金属鉄などが好適に用いられる。また、反応生成物の安全性を考慮すれば、金属マグネシウム、金属アルミニウム、金属亜鉛、金属ニッケル、金属コバルト、金属鉄などが好適に用いられる。
【0019】
水素発生反応の促進剤としては、液体の水15又は気体の水15と、水素発生剤14との反応を促進するのに適したpHに調整するためのpH調整剤などが含まれる。このようなpH調整剤としては、クエン酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、陽イオン交換樹脂など水素イオン(H+)を供給する物質が含まれる。また、アルミニウムや亜鉛などの両性金属を水素発生剤14として用いる場合は、こうした酸の他、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、陰イオン交換樹脂などアルカリ剤を用いることもできる。なかでも、水酸化カルシウム(消石灰)、生石灰(酸化カルシウム)、焼成カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、陰イオン交換樹脂などは好適に用いられる。
【0020】
また、吸湿剤または乾燥剤は、湿気を吸収することで水素発生反応を促進するため、これらもまた水素発生反応の促進剤に含まれる。これらの吸湿剤または乾燥剤としては、上述のイオン交換樹脂の他、塩化カルシウムなど潮解性を有する物質、酸化アルミニウムなど多孔状の表面に水分を吸着させる物質などが含まれるが、これに限るものではない。
【0021】
本実施形態の製造方法において、水素発生剤14は、水15とともに第3容器13に収容される。この場合、水素発生剤14を直接第3容器13に収容してもよいが、水15と反応する際に生じる反応熱により、第3容器13を損傷する可能性がある。したがって、特に限定はされないが、不織布を含む水素ガス透過フィルム製の袋体に入れた状態で第3容器13に投入することが望ましい。第3容器13の詳細は後述する。またこれに代えて、水素発生剤14を固形錠剤のように打錠したものを用いてもよい。
【0022】
第2容器12は、第1容器11に比べて水素ガス透過性が同等かそれ以下であり、特に限定されないが、例えばアルミ箔包材やアルミ箔積層フィルムなど、アルミニウムを使用した包装材を含むガスバリア性及び柔軟性を有する容器が、好ましく用いられる。また、第1容器11がガラス製容器である場合には、第2容器12もガラス製容器を用いてもよい。水素ガス透過性が同等かそれ以下の指標としての水素透過性は、例えば次のように測定する。すなわち、特願2009−221567に記載される方法などを参考に、安定的にほぼ飽和濃度(20℃・1気圧で1.6ppm)を保つ水素溶存水を測定対象となる密閉容器内容積の20倍の体積で生成するとともに、浄水(藤沢市水道水を活性炭カラムに通して処理した活性炭処理水など)を満水充填した該密閉容器を該水素溶存水に5時間浸漬する。その後、該浄水の溶存水素濃度を測定し、溶存水素濃度が1000ppb以下、好ましくは500ppb以下、より好ましくは100ppb以下、特に好ましくは10ppb以下である容器30が、本実施形態の水素透過性が同等かそれ以下の容器に含まれる。ちなみに、「水素透過性が同等かそれ以下」という用語は、「水素透過性がそれ以下」と同義である。
【0023】
第3容器13は、上述した水素発生剤14及び水15が収容可能であって、内部で発生した水素ガスが外部へ排出可能な容器である。例えば、
図1(C)に示すように、本実施形態の第3容器13は、容器本体131と、ダックビルバルブ132を有するキャップ133と、を備える。容器本体131は、水素発生剤14と水15との反応熱に耐え得る程度の耐熱性を有する樹脂材料から成形された、有底筒状の部材であり、内部に水15を入れ、水を凝固(凍結)させた後に、内部に水素発生剤14を入れ、容器本体131の上部開口にキャップ133が装着される。キャップ133も、容器本体131と同様に、水素発生剤14と水15との反応熱に耐え得る程度の耐熱性を有する樹脂材料から成形されている。なお、容器本体131に水15を入れ、水を凝固(凍結)させた後に、内部に水素発生剤14を入れるほか、容器本体131に水と水素発生剤14とを入れ、急速凝固させたのち、容器本体131の上部開口にキャップ133を装着してもよい。
【0024】
ダックビルバルブ132は、弾性を有する樹脂材料から成形され、鳥のくちばし状に形成され、先端の稜線部分にスリットが設けられている。これにより、第3容器13の内圧が高くなるまでは、ダックビルバルブ132の自己弾性によりスリットが閉じた状態となり、第3容器13の内圧が高くなると、自己弾性に抗してダックビルバルブ132のスリットを押し広げて水素ガスが排出される。すなわち、ダックビルバルブ132は、一方向弁又は逆止弁の一例である。なお、一方向弁又は逆止弁の一例であるダックビルバルブ132に代えて、第3容器13の内部で発生した水素ガスが、第3容器13の外部へ排出される水素ガス透過膜を設けてもよい。
【0025】
以上のとおり、水素発生剤14と、第1容器11と、第2容器12と、第3容器13とを準備したら、次に
図1(A)に示すように、第3容器13の容器本体131に液体の水15を収容して凝固(凍結)させたのち、
図1(B)に示すように、水素発生剤14を第3容器13の容器本体131に収納し、
図1(C)に示すようにキャップ133を装着する。そして、
図1(D)に示すように、第3容器13に収納した水15が凝固した状態で、第2容器12に第1容器11と第3容器13とを収容したのち、
図1(E)に示すように、第2容器12を封止する。
【0026】
以上により、本実施形態の水素含有液体の製造器具1が完成するが、
図1(D)に示す第2容器12を封止してから、
図1(E)に示す第1容器11の液体16を使用するまでは、第1容器11と第3容器13とを収容した第2容器12を、少なくとも第3容器13に収納した水15が凝固した状態を維持する雰囲気に置いておく。例えば、本実施形態の水素含有液体の製造器具1の製造完了から、流通過程や保存期間においては、水15の凝固状態を維持するために冷凍保存する。これにより、第3容器13内の水素発生剤14と水15は反応することはなく、したがって水素ガスの発生もない。
【0027】
そして、第1容器11の液体16を使用するに際しては、
図1(E)に示す第1容器11と第3容器13とを収容した第2容器12を、第3容器13に収納した水15の少なくとも一部が融解する雰囲気に置く。例えば、冷凍雰囲気から0℃以上の室温雰囲気に移すか、使用までの時間が短い場合は、室温より高く、液体16に影響にない温度まで加温する。これにより、第3容器13の内部では、融解した水15と水素発生剤14との反応が生じ、その結果第3容器13の内部に発生した水素ガスが、ダックビルバルブ132を介して第2容器12の内部に排出する。この第2容器12の内部に排出した水素ガスは、時間の経過とともに第1容器11を透過し、第1容器11に収容された液体16に水素分子が含有される。液体16の使用に際しては、第2容器12を開けて第1容器11を取り出し、使用に供する。
【0028】
なお、ここで室温より高い温度とは、薬の保管温度の「標準温度」である20℃以上、より好ましくは「常温上限温度」である25℃以上、より好ましくは「室温上限温度」である30℃以上、さらに好ましくは「微温上限温度」である40℃以上の温度などが含まれる。
【0029】
また、水素発生剤14の量としては、下記の基準を目安にすることができる。たとえば、常温・常圧下(20℃、1気圧)で500mL容量の生理食塩液入りバッグ(生理食塩水が液体16に相当し、バッグが第1容器11に相当する)を水素分子で飽和させるためには、少なくとも、水素分子の溶解度1.6mg/L×0.5L=0.8mg=0.4molの水素分子が必要となる。このとき、水素発生剤14として金属カルシウムを使用するとすれば、金属カルシウムと水の化学反応式:Ca+2H2O→Ca(OH)2+H2より、少なくとも、カルシウムは0.4mmol=40.078×0.4=16.0312mg必要とされる。しかしながら、バッグ(第1容器11)の容量の余裕代が150mlあるとすれば、容量と余裕代の和である全容量は650mLであるので、上記の計算に倣い、1.6mg/L×0.65L=1.04mg=0.52mmol、そして、0.52mmol=40.078×0.52=20.84056mgとなる。したがって水素発生剤14は、20.84056mg以上の量で用いられることが望ましい。
【0030】
すなわち、水素発生剤14の物質量(mmol)は、(1.6(mg/L)×液体16を収容した水素ガス透過性を有する第1容器11の全満量容量(L)/2)×(該水素発生剤と水との反応式における左辺の水素発生剤の係数/該水素発生剤と水との反応式における右辺の水素分子の係数)×1以上、であることが望ましく、余裕率を考慮すると、より好ましくは、×2、より好ましくは×5、より好ましくは×10以上である。
【0031】
なお、生体に対する充分な水素分子の効果を期すために、水素含有液体の溶存水素濃度は、水温20℃・1気圧下で、使用時に、0.01mg/L以上、好ましくは0.05mg/以上、それ以上に好ましくは0.1mg/以上、それ以上に好ましくは0.2mg/L以上、それ以上に好ましくは0.4mg/L以上、それ以上に好ましくは0.6mg/L以上、それ以上に好ましくは0.8mg/L以上、それ以上に好ましくは1.0mg/L以上である。
【0032】
《第2実施形態》
図2は、本発明に係る水素含有液体の製造方法の他の実施の形態を示す工程図である。本実施形態の製造方法では、まず水分と反応して水素ガスを発生する水素発生剤14と、内部に生体に適用される液体16が封入された水素ガス透過性を有する第1容器11と、第1容器11に比べて水素透過性がそれ以下の第2容器12と、を準備する。これら、第1容器11、第2容器12、水素発生剤14及び液体16が、本実施形態の水素含有液体の製造器具1を構成する。上述した第1実施形態に比べて、水素発生剤14及び水15が収容可能であって内部で発生した水素ガスが外部へ排出可能な第3容器13と、水15を準備しない点が相違する。
【0033】
水素発生剤14の種類、液体16の種類、第1容器11の構成、第2容器12の構成は、上述した第1実施形態と同じであるため、その記載をここに援用する。
【0034】
以上のとおり、水素発生剤14と、第1容器11と、第2容器12とを準備したら、次に
図2(A)に示すように、第2容器12に第1容器11と水素発生剤14とを収容したのち、第2容器12を封止する。そして、第1容器11と水素発生剤14とを収容した第2容器12を0℃以下の温度で冷凍する。ここで、第2容器12に収容する水素発生剤14は、直接第2容器12に投入してもよいし、不織布を含む水素ガス透過フィルム製の袋体に入れた状態で第2容器12に投入してもよい。第2容器12を封止してから液体16を使用するまでは、第1容器11と水素発生剤14とを収容した第2容器12を冷凍した状態に維持する。これにより、第2容器12内の水素発生剤14は反応することがなく、したがって水素ガスの発生もない。
【0035】
そして、第1容器11の液体16を使用するに際しては、
図2(B)に示すように、第1容器11と水素発生剤14とを収容した第2容器12を0℃以上の解凍雰囲気に置く。例えば、冷凍雰囲気から室温雰囲気に移すか、使用までの時間が短い場合は、室温より高く、液体16に影響にない温度まで加温する。これにより、第2容器12の内部では、液体16に含まれる水分が蒸発して第1容器11を透過した水蒸気と水素発生剤14との反応が生じ、その結果第2容器12の内部に水素ガスが発生する。なお、冷凍処理により第2容器12の内壁面に付着した氷(空気中の水分による氷)も融解し、この水15と水素発生剤14との反応によっても第2容器12の内部に水素ガスが発生する。この第2容器12の内部に発生した水素ガスは、時間の経過とともに第1容器11を透過し、第1容器11に収容された液体16に水素分子が含有される。
【0036】
なお、ここで室温より高い温度とは、薬の保管温度の「標準温度」である20℃以上、より好ましくは「常温上限温度」である25℃以上、より好ましくは「室温上限温度」である30℃以上、さらに好ましくは「微温上限温度」である40℃以上の温度などが含まれる。またこれに加えて、60℃程度の恒温槽に2〜3日維持してもよい。
【解決手段】水分と反応して水素ガスを発生する水素発生剤14と、内部に生体に適用される液体16が封入された水素ガス透過性を有する第1容器11と、前記第1容器に比べて水素ガス透過性がそれ以下の第2容器12と、前記水素発生剤及び水15が収容可能であって内部で発生した水素ガスが外部へ排出可能な第3容器13と、を準備し、前記第3容器に水を収容して凝固させたのち、前記水素発生剤を前記第3容器に収納し、前記第3容器に収納した水が凝固した状態で、前記第2容器に前記第1容器と前記第3容器とを収容して前記第2容器を封止する。液体16を使用する場合は、前記第1容器と前記第3容器とを収容した前記第2容器を、前記第3容器に収納した水の少なくとも一部が融解する雰囲気に置き、融解した水と前記水素発生剤との反応により前記第3容器の内部に発生した水素ガスを前記第2容器の内部に排出させる。