特許 6173453 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6173453

(24)【登録日】2017年7月14日

(45)【発行日】2017年8月2日

(54)【発明の名称】環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/04 20060101AFI20170724BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20170724BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20170724BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20170724BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20170724BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 7/12 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170724BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20170724BHJP

   C07D 451/14 20060101ALI20170724BHJP

【ＦＩ】

   C07D451/04CSP

   A61K31/53

   A61K31/513

   A61K31/498

   C07D498/08

   A61K31/5386

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61P3/04

   A61P1/10

   A61P25/24

   A61P25/16

   A61P25/22

   A61P11/14

   A61P1/12

   A61P9/12

   A61P25/08

   A61P1/14

   A61P7/12

   A61P25/04

   A61P25/36

   C07D451/14

【請求項の数】40

【全頁数】357

(21)【出願番号】特願2015-524857(P2015-524857)

(86)(22)【出願日】2013年7月29日

(65)【公表番号】特表2015-528815(P2015-528815A)

(43)【公表日】2015年10月1日

(86)【国際出願番号】IB2013001654

(87)【国際公開番号】WO2014020405

(87)【国際公開日】20140206

【審査請求日】2015年3月17日

(31)【優先権主張番号】61/677,326

(32)【優先日】2012年7月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/784,128

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(73)【特許権者】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】上野 達彦

(72)【発明者】

【氏名】津野 真樹

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，シャオミン

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３７９６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２２４３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０８５６４８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４５１／０４

Ｃ０７Ｄ ４５１／１４

Ｃ０７Ｄ ４９８／０８

Ａ６１Ｋ ３１／４９８

Ａ６１Ｋ ３１／５１３

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｋ ３１／５３８６

Ａ６１Ｐ １／１０

Ａ６１Ｐ １／１２

Ａ６１Ｐ １／１４

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ７／１２

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １１／１４

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／０８

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｐ ２５／２２

Ａ６１Ｐ ２５／２４

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２５／３６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑａはベンゾであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
ＥはＮまたはＣ（Ｒ_９０）であり；
Ｇ、Ｍ、またはＵは、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＣ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）から独立して選択され；
ＪはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であり；
ＷはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）、または不存在であり；
Ｑｘ環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち１つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する１つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するＲ_９０基は存在せず、Ｑｘ環が６員の場合、二重結合の最大数は３であり、Ｑｘ環が５員の場合、二重結合の最大数は２であり；
存在する場合の各Ｒ_９０と、Ｒ_９１は独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、および−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）から選択され;
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；;
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数であり;
ここで、Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、ＥがＮの場合ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｑｘ環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Ｑｘ環の環原子の１、２、または３が窒素であり、
Ｒ_９９は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
ｊは０、１、２、および３から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１である）であり、
Ｒ_１は：
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化4】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択され、
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化5】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、該５〜８員環は非置換、若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換されていてもよく、および、該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ_１が、
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、請求項１若しくは２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｙ_１がＯである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項4】

ａが、０である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｑａが、ベンゾであり；
ａが、０であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；並びに
Ｒ_１が、
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化6】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項6】

(i)Ｑｘ環の− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −が、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である、または
(ii)Ｑｘ環が、

【化7】

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である、または
(iii)Ｑｘ環のＥがＣ（Ｒ_９０）である、または
(iv)Ｑｘ環が、

【化15】

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である、
請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項7】

(iia)Ｑｘ環が、

【化8】

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である、もしくは
(iib)Ｑｘ環が、

【化9】

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である、請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項8】

前記(iii)におけるＲ_９０が不存在である、請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項9】

Ｑｘ環が、

【化16】

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である、請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項10】

Ｑｘ環が、

【化19】

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である、請求項６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項11】

存在する場合の各Ｒ_９０と、各Ｒ_９１が、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、および−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）から選択される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項12】

ｈが１である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項13】

ＺがＲ_１３によって置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−である、請求項１〜４、６〜１０及び１２のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項14】

Ｒ_１３が不存在である、請求項１〜４、６〜１０、１２及び１３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項15】

Ｒ_１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１〜４、６〜１０及び１２〜１４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項16】

−Ｚ−Ｒ_１が、

【化21】

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（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮである）である、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項17】

各Ｒｚが、独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項18】

ｈが０である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項19】

(ii) ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化22】

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（式中、各Ｒ_ｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３である）を形成する、
請求項１〜１８のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項20】

(iii) ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化23】

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を形成する、
請求項１〜１９のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項21】

(iv)ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化24】

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を形成する、
請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項22】

上記(ii)〜(iv)において、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑａ環に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、請求項１９〜２１のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項23】

（ａ）ｈが０であり；
（ｂ）Ｒ_１が、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル若しくは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル；並びに
（ｃ）各Ｒ_８が独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９である、
請求項１〜１１及び１８〜２２のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項24】

−Ｚ−Ｒ_１が、

【化25】

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（式中、各Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮである）である、または
−Ｚ−Ｒ_１が、

【化26】

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である、
請求項１〜１１及び１８〜２３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項25】

各Ｒ_ｚが、独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項26】

−Ｚ−Ｒ_１が、

【化27】

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（式中、Ｒ_ｚは−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である）である、請求項２４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項27】

ａが１であり、Ｒ_２が−ハロである、請求項１〜４及び６〜２６のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項28】

ａが１であり、Ｒ_２が−Ｆである、請求項１〜４及び６〜２７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項29】

Ｒ_１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、請求項１〜１１、１８、１９、２２、２７及び２８のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項30】

化合物が、

【化28】

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（式中、Ｒ_４はＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロであり；
Ｍ_１は、

【化29】

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であり、Ｍ_２は、

【化30】

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である）である、
請求項１〜６及び１９〜２２のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項31】

化合物が、

【化31】

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（式中、Ｍ_２は、

【化32】

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である）である、
請求項１〜６、１９〜２２及び３０のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項32】

【化33】

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【化34】

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【化35】

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【化48】

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【化49】

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である化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項33】

【化36】

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【化37】

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【化38】

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【化50】

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【化51】

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である化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項34】

(i)放射性標識体である、及び／又は
(ii) 化合物の％ｄｅが、少なくとも９５％である、及び／又は
(iii) 製薬上許容される塩または溶媒和物が製薬上許容される塩である、
請求項１〜３３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項35】

(i)放射性標識体である、及び／又は
(ii) 化合物の％ｄｅが、少なくとも９９％である、及び／又は
(iii) 製薬上許容される塩または溶媒和物が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である製薬上許容される塩である、
請求項１〜３４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項36】

有効量の請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。

【請求項37】

請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、組成物の調製方法。

【請求項38】

疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。

【請求項39】

疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、請求項１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項40】

有効量の請求項１〜３６のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含有する容器を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．本発明は環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含有する組成物、および有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を治療または予防が必要な動物に投与することを含む疼痛等の病状を治療または予防する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２．慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する、主に３つの分類のオピオイド受容体が存在することが長く知られてきた。これらの受容体の分類は、μ、κおよびδとして知られている。鎮痛剤は、身体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有しているため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究が行われた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィン、ダイノルフィンおよびエンケファリンとして特定された。
実験により、既知の受容体分類に対して高い度合の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡが最終的に特定された。このＯＲＬ−１受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。そのことはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に示したのである。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。例えば、Henderson et al., "The orphan opioid receptor and its endogenous ligand - nociceptin/orphanin FQ," Trends Pharmacol. Sci. 18(8):293-300 (1997)参照。
続く研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（すなわち、ノシセプチン、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）の単離および構造をもたらした。このリガンドは、オピオイドペプチドファミリーのメンバーに構造的に類似している１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見により、疼痛管理または該受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規化合物の薬物発見の機会がつくられた。

【0003】

国際公開第９９／４６２６０号、第９９／５０２５４号、第０１／９０１０２号、第２００５／０２８４５１号、第２００３／０６２２３４号、および米国特許出願公開第２００５／０２５６０００号明細書は、各々、（ｉ）プロテインキナーゼＣの阻害剤、（ｉｉ）セリンプロテアーゼ阻害剤、（ｉｉｉ）除草剤、（ｉｖ）Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニスト、（ｖ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼが関与する疾患の治療薬、（ｖｉ）植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリンまたはその誘導体について記載されている。
本出願のセクション２のいずれの参考文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。

【発明の概要】

【0004】

３．本開示の一態様として、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物が記載されている。
１つの実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。さらに他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本開示の別の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの１またはそれ以上に対しても親和性を示す。１つの実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アンタゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アンタゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アンタゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本開示の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アンタゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。
本開示のある新規化合物は慢性または急性疼痛に苦しむ動物の治療に使用しうる。
本開示の別の実施形態において、１またはそれ以上の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を示す。１つの実施形態において、そのような新規な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、副作用はほとんどない、あるいは、軽減されている。

【0005】

本発明は式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。

【化1】

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（式中、
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑａはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
ＥはＮまたはＣ（Ｒ_９０）であり；
Ｇ、Ｍ、またはＵは、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＣ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）から独立して選択され；
ＪはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であり；
ＷはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）、または不存在であり；
Ｑｘ環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち１つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する１つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するＲ_９０基は存在せず、Ｑｘ環が６員の場合、二重結合の最大数は３であり、Ｑｘ環が５員の場合、二重結合の最大数は２であり；
存在する場合の各Ｒ_９０と、Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、および−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）から選択され;
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して０、１、２、および３から選択される整数であり；
各ｄは独立して０、１、および２から選択される整数であり；
ここで、Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、ＥがＮの場合ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｑｘ環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Ｑｘ環の環原子の１、２、または３が窒素であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、 −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

【化2】

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ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ_１３で置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−、または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化3】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択され、また
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３,３−ジフェニルプロピルであり；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、該５〜８員環は非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換されていてもよく、および、該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

【0006】

１つの実施形態において、Ｑｘ環は

【化5】

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（式中、
Ｒ_９９は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；並びに
ｊは０、１、２、および３から選択される整数である）
ではない。
別の実施形態において、Ｑｘ環は

【化6】

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（式中、Ｒ_９９は上記と同意義）
ではない。別の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。別の実施形態において、Ｑｘ環は

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない）
ではない。別の実施形態において、Ｑｘ環は

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない）
ではない。別の実施形態において、Ｑｘ環は

【化9】

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（式中、Ｒ_９９は上記と同意義）
ではない。別の実施形態において、Ｑｘ環は

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない）
ではない。

【0007】

式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される誘導体（「環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、並びに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、その製薬上許容される誘導体、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物、および／または環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の製薬上許容される誘導体を含む組成物は、動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物を開示する。該組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、その製薬上許容される誘導体、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および／または環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の製薬上許容される誘導体を含む組成物を、治療または予防が必要な動物に投与することを含む病状を治療または予防する方法を開示する。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、例えば、式（Ｉ）に示される化合物はまた、病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のために使用され得る。

【0008】

ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法を開示する。本開示のさらなる実施形態において、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法を開示する。また別の実施形態において、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、組成物の調製方法を開示する。
本開示の実施形態は、有効量の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を含有する容器を含む、キットにも関する。
本開示の別の実施形態は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成するために使用する新規な中間体を提供する。
本開示は以下の詳細な説明および明らかにする実施例を参照することによりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。

【発明の詳細な説明】

【0009】

４．本発明は以下を包含する：
（１）式（Ｉ）：

【化11】

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（式中、
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑａはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
ＥはＮまたはＣ（Ｒ_９０）であり；
Ｇ、Ｍ、またはＵは、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＣ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）から独立して選択され；
ＪはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であり；
ＷはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）、または不存在であり；
Ｑｘ環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち１つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する１つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するＲ_９０基は存在せず、Ｑｘ環が６員の場合、二重結合の最大数は３であり、Ｑｘ環が５員の場合、二重結合の最大数は２であり；
存在する場合の各Ｒ_９０と、Ｒ_９１は独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、および−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）から選択され;
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数であり；
ここで、Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、ＥがＮの場合ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｑｘ環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Ｑｘ環の環原子の１、２、または３が窒素であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；並びに
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；並びに
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

【化12】

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ここで、Ｑａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１である）；−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−；または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−（ここで、ＹはＯまたはＳである）であり、
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化13】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択され、また
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化14】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、該５〜８員環は非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換されていてもよく、および、該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである）
で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。

【0010】

（２）Ｑｘ環が、

【化15】

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（式中、
Ｒ_９９は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；並びに
ｊは０、１、２、および３から選択される整数である）
ではない、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３）Ｑｘ環が、

【化16】

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（式中、
Ｒ_９９は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；並びに
ｊは０、１、２、および３から選択される整数である）
ではない、上記（１）若しくは（２）に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４）Ｑｘ環が、３つの連続した環窒素原子を含まない、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物たはその製薬上許容される誘導体。
（５）Ｙ_１が、Ｏである、上記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（６）Ｒ_１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（７）Ｑａが、ベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ若しくはピリダジノであり、好ましくはＱａが、ベンゾ若しくはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、上記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（８）Ｑａが、ベンゾである、上記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（９）ａが、０である、上記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１０）Ｑａが、ベンゾであり；
ａが、０であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑａ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；並びに
Ｒ_１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化17】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、上記（１）〜（９）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。

【0011】

（１１）Ｑｘ環の− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −が、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である、上記（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１２）Ｑｘ環が、

【化18】

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である、上記（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１３）Ｑｘ環が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１４）Ｑｘ環が、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１５）

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１６）

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）若しくは（１４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１７）Ｑｘ環のＥがＣ（Ｒ_９０）である、上記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１８）Ｑｘ環が、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１０）若しくは（１７）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（１９）Ｑｘ環が、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１０）、（１７）若しくは（１８）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２０）

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１０）、（１７）〜（１９）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。

【0012】

（２１）Ｑｘ環のＥのＣ（Ｒ_９０）のＲ_９０が、不存在である、上記（１）〜（１０）若しくは（１７）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２２）Ｑｘ環が、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１０）、（１７）〜（１９）若しくは（２１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２３）

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１０）、（１７）〜（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２４）ｈが１である、上記（１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）若しくは（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２５）ＺがＲ_１３によって置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−である、上記（１）〜（９）、（１１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）、（２２）若しくは（２４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２６）Ｒ_１３が不存在である、上記（１）〜（２５）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２７）Ｒ_１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、上記（１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）、（２２）、若しくは（２４）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２８）−Ｚ−Ｒ_１が、

【化32】

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（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）、（２２）、若しくは（２４）〜（２７）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（２９）ｈが０である、上記（１）〜（２３）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３０）ＡおよびＢが独立して−Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−Ｈである、若しくはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ_３である、若しくはＡが−ＣＨ_３でありＢが−Ｈである、上記（１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）、（２２）、若しくは（２４）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。

【0013】

（３１）ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化33】

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（式中、各Ｒ_ｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３）を形成する、上記（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３２）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する、上記（１）〜（２９）若しくは（３１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３３）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する、上記（１）〜（２９）、（３１）若しくは（３２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３４）架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑａ環に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、上記（１）〜（２９）若しくは（３１）〜（３３０）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３５）（ａ）ｈが０であり；
（ｂ）Ｒ_１が、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル若しくは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル若しくは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル；並びに
（ｃ）各Ｒ_８が独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９である、上記（１）〜（２３）若しくは（２９）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３６）−Ｚ−Ｒ_１が、

【化36】

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（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ若しくは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（２３）若しくは（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３７）−Ｚ−Ｒ_１が、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（２３）若しくは（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３８）−Ｚ−Ｒ_１が、

【化38】

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（式中、Ｒ_ｚは−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（２３）若しくは（２９）〜（３６）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（３９）ａが１であり、Ｒ_２が−ハロであり、好ましくはＲ_２が−Ｆである、上記（１）〜（８）、（１１）〜（１４）、（１７）〜（１９）、（２１）、（２２）、若しくは（２４）〜（３８）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４０）Ｒ_１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記（１）〜（２３）、（２９）若しくは（３１）〜（３９）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。

【0014】

（４１）化合物が、

【化39】

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（式中、Ｒ_４はＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロであり；
Ｍ_１は、

【化40】

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であり、Ｍ_２は、

【化41】

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である）、上記（１）〜（１１）、（３１）、（３２）若しくは（３４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４２）化合物が、

【化42】

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（式中、Ｍ_２は、

【化43】

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である）である、上記（１）〜（１１）、（３１）、（３２）、（３４）若しくは（４１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４３）

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）、（２６）、（２９）、（３１）若しくは（３２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４４）

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記（１）〜（１２）、（２６）、（２９）、（３１）、（３２）、（３４）若しくは（４１）〜（４０）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４５）式：

【化50】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４６）式：

【化51】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４７）式：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４８）式：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４９）式：

【化54】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５０）式：

【化55】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。

【0015】

（５１）式：

【化56】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５２）式：

【化57】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５３）式：

【化58】

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で示される、上記（４４）の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５４）

【化59】

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【化60】

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である、上記（１）〜（１０）、（１７）〜（１９）、（２６）、（２９）、（３１）〜（３３）、（３６）若しくは（３８）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５５）

【化61】

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【化62】

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である、上記（１）〜（１０）、（１７）〜（１９）、（２６）、（２９）、（３１）〜（３４）、（３６）、（３８）、（４０）、若しくは（５３）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５６）放射性標識体である、上記（１）〜（５５）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５７）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、上記（１）〜（５６）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５８）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、上記（５７）に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（５９）製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１）〜（５８）のいずれか１つに記載の化合物。
（６０）有効量の上記（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。

【0016】

（６１）上記（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
（６２）ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の上記（１）〜（６０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
（６３）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記（６２）記載の方法。
（６４）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記（６２）記載の方法。
（６５）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体が、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、上記（６２）記載の方法。
（６６）有効量の上記（１）〜（６０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における疼痛の治療方法。
（６７）有効量の上記（１）〜（６０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
（６８）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
（６９）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、上記（１）〜（５９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
（７０）有効量の上記（１）〜（６０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含有する容器を含むキット。

【0017】

４．１ 式（Ｉ）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物
上述したように、本開示は式（Ｉ）：

【化63】

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（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｑ_ａ、Ｙ_１、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｑｘ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ｕ、Ｗ、およびａは、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のために上記で定義されたものである）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する。

１つの実施形態において、本開示は式（Ｉ．１）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する。

【化64】

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（式中、
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
ＥはＮまたはＣ（Ｒ_９０）であり；
Ｇ、Ｍ、またはＵは、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＣ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）から独立して選択され；
ＪはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であり；
ＷはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）、または不存在であり；
Ｑｘ環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち１つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する１つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するＲ_９０基は存在せず、Ｑｘ環が６員の場合、二重結合の最大数は３であり、Ｑｘ環が５員の場合、二重結合の最大数は２であり；
存在する場合の各Ｒ_９０と、Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、および−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）から選択され;
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して０、１、２、および３から選択される整数であり；
各ｄは独立して０、１、および２から選択される整数であり；
ここで、Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、ＥがＮの場合ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｑｘ環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Ｑｘ環の環原子の１、２、または３が窒素であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、 −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

【化65】

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ここで、Ｑ_ａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ_１３で置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−、または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化66】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択され、また
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３,３−ジフェニルプロピルであり；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化67】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、該５〜８員環は非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換されていてもよく、および、該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）

【0018】

他の実施形態において、Ｙ_１はＯである。他の実施形態において、Ｙ_１はＳである。
他の実施形態において、ａは０または１である。他の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｃｌである。
他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−ハロである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｃｌである。

【0019】

他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑａはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはイミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはフラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはオキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはチオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはチアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑａはピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑａはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑａはピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾまたはピリジノである。他の実施形態において、Ｑａはベンゾである。他の実施形態において、Ｑａはピリジノである。

【0020】

他の実施形態において、存在する場合の各Ｒ_９０は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、存在する場合の各Ｒ_９０は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、各Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、各Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。
他の実施形態において、存在する場合の各Ｒ_９０は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、存在する場合の各Ｒ_９０は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、各Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。他の実施形態において、各Ｒ_９１は独立して−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）である。
他の実施形態において、各Ｒ_９２は独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。 他の実施形態において、各Ｒ_９２は独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９２は、−Ｈである。他の実施形態において、各Ｒ_９３は独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９３は独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９３は、−Ｈである。他の実施形態において、各Ｒ_９４は独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９４は独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９４は、−Ｈである。他の実施形態において、各Ｒ_９５は独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９５は独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_９５は、−Ｈである。

【0021】

他の実施形態において、ＥはＮまたはＣである。他の実施形態において、ＥはＮまたはＣ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＥはＮまたはＣＨである。他の実施形態において、ＥはＣまたはＣ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＥはＣまたはＣＨである。他の実施形態において、ＥはＮである。他の実施形態において、ＥはＣである。他の実施形態において、ＥはＣ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＥはＣＨである。

【0022】

他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）またはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｓ）またはＣＨである。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＧはＮ（Ｈ）ある。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＧはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＧはＣＨである。

【0023】

他の実施形態において、ＪはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮ、Ｎ（Ｈ）、またはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＪはＮ、Ｎ（Ｈ）、またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮ、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮまたはＮ（Ｈ）である。他の実施形態において、ＪはＮまたはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＪはＮまたはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮ（Ｈ）またはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＪはＮ（Ｈ）またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＪはＮである。他の実施形態において、ＪはＮ（Ｈ）である。他の実施形態において、ＪはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＪはＣ（＝Ｓ）である。

【0024】

他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｎ（Ｒ_９０）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、ＣＨ（Ｒ_９１）、ＣＨ_２、またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＮ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＣＨ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＮまたはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）またはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）またはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）またはＣ（ＣＨ_３）_２である。他の実施形態において、ＭはＣ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＣ（Ｒ_９１）またはＣＨ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＣ（Ｒ_９１）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＣＨ（Ｒ_９１）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＮである。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｒ_９０）である。他の実施形態において、ＭはＮ（Ｈ）である。他の実施形態において、ＭはＮ（ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３）である。他の実施形態において、ＭはＮ（ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）である。他の実施形態において、ＭはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＭはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＭはＣＨ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＭはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＭはＣ（ＮＨ_２）である。他の実施形態において、Ｍは Ｃ（Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）である。他の実施形態において、ＭはＣ（ＣＨ_３）_２である。

【0025】

他の実施形態において、ＵはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＵはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ（Ｈ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮまたはＮ（Ｈ）である。他の実施形態において、ＵはＮまたはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＵはＮまたはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＵはＮまたはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮ（Ｈ）またはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＵはＮ（Ｈ）またはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＵはＮ（Ｈ）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＣ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＵはＣ（＝Ｏ）またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｒ_９１）、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＮである。他の実施形態において、ＵはＮ（Ｈ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（＝Ｏ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（＝Ｓ）である。他の実施形態において、ＵはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｒ_９１）である。他の実施形態において、ＵはＣ（ハロ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｆ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｃｌ）である。他の実施形態において、 ＵはＣ（Ｂｒ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（ＣＨ_３）である。他の実施形態において、ＵはＣ（ＣＮ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）である。他の実施形態において、ＵはＣ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）である。

【0026】

他の実施形態において、ＷはＮ、ＣＨ、ＣＨ_２、または不存在である。他の実施形態において、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＷはＮ、ＣＨ、または不存在である。他の実施形態において、ＷはＮ、ＣＨ_２、または不存在である。他の実施形態において、ＷはＣＨ、ＣＨ_２、または不存在である。他の実施形態において、ＷはＮまたはＣＨである。他の実施形態において、ＷはＮまたはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＷはＮまたは不存在である。他の実施形態において、ＷはＣＨまたはＣＨ_２である。他の実施形態において、ＷはＣＨまたは不存在である。他の実施形態において、ＷはＣＨ_２または不存在である。
他の実施形態において、ＷはＮである。他の実施形態において、ＷはＣＨである。他の実施形態において、ＷはＣＨ_２である。他の実施形態において、Ｗは不存在である。

【0027】

他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−または＝Ｃ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｒ_９０）−または−ＣＨ−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｈ）−またはＣＨ−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｈ）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｈ）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、または＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は−ＣＨ−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−、または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− −は＝Ｃ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−または−ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３）−である。

【0028】

他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。

【0029】

他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。
他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、 または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。

【0030】

他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−または−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝または−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −ｉｓ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、 −Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｍ− − −Ｕ− −は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

【0031】

他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、 −Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。
他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（ハロ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（ハロ）＝Ｃ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（ハロ）＝Ｃ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−または−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−Ｃ（Ｈ）（Ｒ_９１）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｕ− − −Ｗ− −は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

【0032】

他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９１）＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｃ（Ｒ_９１）−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ（Ｒ_９１）−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− − は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、または＝ＣＨ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−、＝ＣＨ−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−または−Ｎ＝Ｃ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−または＝ＣＨ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−または＝ＣＨ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は＝ＣＨ−Ｎ−または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−ＣＨ＝Ｃ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は−Ｎ＝Ｃ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は＝ＣＨ−Ｎ−である。他の実施形態において、− −Ｗ− − −Ｅ− −は＝Ｎ−Ｎ−である。

【0033】

他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ_２−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗ は 不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ_２−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−又は＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎ−または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ（Ｒ_９１）−Ｎ−または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ_２−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、または＝Ｎ−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、− −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ_２−Ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｗは不存在であり、 − −Ｕ− − −Ｅ− −は−ＣＨ_２−Ｎ−または＝Ｎ−Ｎ−である。

【0034】

他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または＝Ｃ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（）−または＝Ｃ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）（）−である。他の実施形態において、− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −は＝Ｃ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−である。
他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。
他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または −Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、 − −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｒ_９１）＝または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｇ− − −Ｊ− − −Ｍ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である。

【0035】

他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎである。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− − は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、または＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０） −Ｃ（Ｒ_９１） ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、または−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０） −Ｃ（Ｈ） ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。他の実施形態において、− −Ｊ− − −Ｍ− − −Ｕ− −は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（Ｈ） ＝、−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９１）＝である。

【0036】

他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− − −ＭはＮ−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）ではなく、Ｍ− − −Ｕ− − −Ｗ− − −ＥはＮ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎではない。他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −ＪはＮ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）ではなく、Ｗが不存在の場合Ｍ− − −Ｕ− − −ＥはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎではない。他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− − −ＭはＮ−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）ではなく、Ｍ− − −Ｕ− − −Ｗ− − −ＥはＮ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎではなく、Ｅ− − −Ｇ− − −ＪはＮ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）ではなく、Ｗが不存在の場合Ｍ− − −Ｕ− − −ＥはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎではない。他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− − −ＭはＮ−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）ではなく、Ｍ− − −Ｕ− − −Ｗ− − −Ｅは Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎではなく、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −ＪはＮ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）ではなく、Ｗが不存在の場合Ｍ− − −Ｕ− − −Ｅ はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎではなく、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。他の実施形態において、Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− − −ＭはＮ−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）ではなく、Ｍ− − −Ｕ− − −Ｗ− − −Ｅは Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ_９０）（Ｒ_９１）−Ｎではなく、Ｅ− − −Ｇ− − −ＪはＮ−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｃ（＝Ｏ）ではなく、Ｗが不存在の場合Ｍ− − −Ｕ− − −ＥはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９０）−Ｎではなく、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。

【0037】

他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化68】

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（式中、Ｒ_９９は上記と同意義）
ではない。 他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義）
ではない。他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。）
ではない。他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。）ではない。他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_９９は上記と同意義であり、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数である。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化74】

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（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され;
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数である。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まず、Ｑｘ環は：

【化75】

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（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され;
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数でる。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まず、Ｑｘ環は：

【化76】

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（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され;
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数である。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され;
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数である。）ではない。
他の実施形態において、Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まず、Ｑｘ環は：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_９０は−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９２、−（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｎ（Ｒ_９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９２、または −（ＣＨ_２）_ｃ−（Ｃ（Ｒ_９４）（Ｒ_９５））_ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_９２）（Ｒ_９３）であり；
各Ｒ_９２、Ｒ_９３、Ｒ_９４、およびＲ_９５は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され;
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；並びに
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数である。）ではない。

【0038】

他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は:

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_９９は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ_２）_ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；並びに
ｊは０、１、２、および３から選択される整数である）またはその製薬上許容される誘導体ではない。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は:

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

またはその製薬上許容される誘導体ではない。

【0039】

他の実施形態において、Ｑｘ環は６員環である。他の実施形態において、Ｑｘ環 は１つの環状ウレア基を含有する。他の実施形態において、Ｑｘ環は１つの 環状ウレア基を含有する６員環である。他の実施形態において、１つの環状ウレア基を含有する６員のＱｘ環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つの環状ウレア基を含有する６員のＱｘ環は、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つの環状ウレア基を含有する６員のＱｘ環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有し、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。
他の実施形態において、Ｑｘ環は５員環である。他の実施形態において、Ｑｘ環は１つの環状ウレア基を含有する５員環である。他の実施形態において、１つの環状ウレア基を含有する５員環であるＱｘ環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つの 環状ウレア基を含有する５員のＱｘ環は、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つの 環状ウレア基を含有する５員のＱｘ環は、環状ウレア基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有し、環状ウレア基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。

【0040】

他の実施形態において、Ｑｘ環は１つのラクタム基を含有する。他の実施形態において、Ｑｘ環は１つのラクタム基を含有する６員環である。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する６員のＱｘ環は、ラクタム基の窒素原子を含んで２つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する６員のＱｘ環は、ラクタム基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する６員のＱｘ環は、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する６員のＱｘ環はラクタム基の窒素原子を含んで２つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する６員のＱｘ環は３つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。
他の実施形態において、Ｑｘ環は１つのラクタム基を含有する５員環である。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有す５員のＱｘ環は、ラクタム基の窒素原子を含んで２つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する５員のＱｘ環は、ラクタム基の窒素原子を含んで３つの窒素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する５員のＱｘ環は、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する５員のＱｘ環はラクタム基の窒素原子を含んで２つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。他の実施形態において、１つのラクタム基を含有する５員のＱｘ環は３つの窒素原子を含有し、ラクタム基のカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子に加えて、もう一つカルボニル炭素原子またはチオカルボニル炭素原子を含有する。

【0041】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0042】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【0043】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0044】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0045】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0046】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0047】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0048】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0049】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0050】

他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、Ｑｘ環は:

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0051】

他の実施形態において、ａは１であり、Ｑ_ａはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２の置換位置としては、例えば以下に記載するように、ベンゾまたはピリジノの「６位」に結合する。

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

他の実施形態において、ａは１であり、Ｑ_ａはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−ハロであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑ_ａはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑ_ａはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−Ｆであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。
他の実施形態において、Ｑ_ａはベンゾである。他の実施形態において、Ｑ_ａはピリジノである。他の実施形態において、Ｑ_ａはピリジノであり、特に表１の式（ＩＢ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Ｑ_ａはピリジノであり、特に表１の式（ＩＣ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。

【0052】

他の実施形態において、各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９から選択される。

【0053】

他の実施形態において、各Ｒ_８は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、 ＝Ｓ、−ハロ、 −ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、 −ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９から独立して選択される。

【0054】

他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、または−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

【0055】

他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは非置換、若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは非置換、若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは−ＣＨ_３である。

【0056】

他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。 他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９から独立して選択される。

【0057】

他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２ であるか、Ｒ_１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ若しくは−Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｈまたは非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ若しくは−Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。他の実施形態において、Ｒ_１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｈであり、Ｒ_１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではなく、Ｒ_１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。

【0058】

他の実施形態において、ｈは０である。他の実施形態において、ｈは１である。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ_１３は不存在である。他の実施形態において、ｈは０、およびＲ_１１は−Ｈである。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ_１１は−Ｈである。他の実施形態において、ｈは０または１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない −（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、すなわち、Ｚは−［（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈである。
他の実施形態において、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｒ_１３は不存在であり、Ｚは−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｒ_１３は不存在であり、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｒ_１３は不存在であり、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−であり、Ｒ_１はフェニルであり、Ｚ基（すなわち、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−）はＲ_１３で置換されている。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−であり、Ｒ_１は置換されてもよいフェニルであり、Ｚ基はＲ_１３：置換されてもよいフェニルで置換されている。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−であり、Ｒ_１は非置換フェニルであり、Ｚ基はＲ_１３：非置換フェニルで置換されている。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−であり、Ｚ基はＲ_１３：−ＣＦ_３で置換されている。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚ−Ｒ_１３は−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＦ_３）−ＣＨ_２−である。

【0059】

他の実施形態において、Ｒ_１は、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、または−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルである。

【0060】

他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_３）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚはｎ−プロパ−１,３−ジイルであり、Ｒ_１は置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルまたは置換されてもよい−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｒ_１である。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｒ_１または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝Ｒ_１であり、ここでＲ_１は各々置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚ−Ｒ_１は、

【化161】

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である。
他の実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳである。
他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。
他の実施形態において、Ｒ_１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される。
他の実施形態において、Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化162】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される。
他の実施形態において、Ｒ_１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、 −Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される。

【0061】

他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは３である。他の実施形態において、ｍは４である。他の実施形態において、ｍは５である。他の実施形態において、ｍは６である。他の実施形態において、ｍは７である。
他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。他の実施形態において、ｎは５である。他の実施形態において、ｎは６である。他の実施形態において、ｎは７である。
他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７であり、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６であり、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５であり、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍ＝ｎである。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ３である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ４である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ５である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ６である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ７である。

【0062】

他の実施形態において、ｅは０であり、ｆは０である。他の実施形態において、ｅは０であり、ｆは１である。他の実施形態において、ｅは１であり、ｆは０である。他の実施形態において、ｅは１であり、ｆは１である。他の実施形態において、ｅは１であり、ｆは２である。他の実施形態において、ｅは２であり、ｆは１である。他の実施形態において、ｅは２であり、ｆは２である。

【0063】

他の実施形態において、ｐは０、１、２、または３である。他の実施形態において、ｐは０、１、または２である。他の実施形態において、ｐは１または２である。他の実施形態において、ｐは２である。他の実施形態において、ｐは１である。他の実施形態において、ｐは０である。

【0064】

他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいアントリルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよい−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されてもよいノルアダマンチルである。

【0065】

他の実施形態において、−Ｚ−Ｒ_１は:

【化164】

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【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各Ｒ_ｚ は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、または−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。他の実施形態において、−Ｚ−Ｒ_１は：

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、−Ｚ−Ｒ_１は：

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、−Ｚ−Ｒ_１は：

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

である。
他の実施形態において、−Ｚ−Ｒ_１は：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_ｚは−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３）
である。

【0066】

他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは０であり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ｈは１であり、ＺはＲ_１３で置換されていない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ａは１である。

【0067】

他の実施形態において、ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、並びに
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ_ａ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択される。
他の実施形態において、ＡとＢはそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、Ａは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、Ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立して−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、Ａは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、ＢはＨである。他の実施形態において、Ａは−Ｈであり、Ｂは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立して−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、Ａは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｂは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ−ＣＨ_３である。他の実施形態において、Ａは−ＣＨ_３であり、ＢはＨである。他の実施形態において、Ａは−Ｈであり、Ｂは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、ＡはＨである。他の実施形態において、ＢはＨである。他の実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれＨである。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_６）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（シクロヘキシル）−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ_２−架橋を形成する。

【0068】

他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

架橋を形成する。
他の実施形態において、ＡとＢは一緒になって以下のような架橋ピペリジンを形成する:

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、各Ｒ_ｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロ、若しくは−Ｃ（ハロ）_３である。）
他の実施形態において、ＡとＢは一緒になって以下のような架橋ピペリジンを形成する:

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

他の実施形態において、ＡとＢは一緒になって以下のような架橋ピペリジンを形成する:

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

他の実施形態において、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋はＱ_ａ環に縮合する６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は:

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

またはその製薬上許容される誘導体である。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドではない。 他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−メチルビシクロ ［３．３．１］ ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンではない。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は ５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドまたは１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−メチルビシクロ ［３．３．１］ ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンではない。
他の実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はパラトルエンスルホン酸塩である。
他の実施形態において、式（Ｉ）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は表１に記載の式のうち１つである。

【表1】

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[この文献は図面を表示できません]

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式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９１、Ｚ、およびａは式（Ｉ）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。

【0070】

式（Ｉ）の実例化合物は下記表２〜１６に示される。

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表2】

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[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

（式中：

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【0071】

他の実施形態において、式（Ｉ）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は表１７の式のうちの１つである。

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９１、Ｚ、およびａは式（Ｉ）で示される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。

【0072】

式（Ｉ）の実例化合物は下記表１８〜３２に示される。

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表28】

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[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表29】

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[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

＊（ｉ）はＲ_９２が−Ｈであることを示し、（ｉｉ）はＲ_９２が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であることを示し、（ｉｉｉ）はＲ_９２が−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであることを示す）
である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

【0073】

４．２ 定義
本明細書中の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルを含有する。分枝アルキルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が直鎖アルキルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、１またはそれ以上の、メチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，１−ジイル、ｎ−デカ−１，２−ジイル、ｎ−デカ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，４−ジイル、ｎ−デカ−１，５−ジイル、ｎ−デカ−１，６−ジイル、ｎ−デカ−１，７−ジイル、ｎ−デカ−１，８−ジイル、ｎ−デカ−１，９−ジイル、ｎ−デカ−１，１０−ジイル等を包含する。

【0074】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、−メチル、−エチル、および−ｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは−ｉｓｏ−プロピルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」は、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルは−メチルおよび−エチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。 代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイルを包含する。

【0075】

「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、１またはそれ以上のメチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルケニルの−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニル」は、２若しくは３の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニルは、−ビニル、−アリルおよび１−プロパ−１−エニルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイルを包含する。

【0076】

−「（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、若しくはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルキニルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどを包含する。

【0077】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−、２−（（メトキシ）メトキシ）−２−メチルプロピル−、３−（１，１，１−トリメトキシプロパン）、（メトキシ）トリメトキシメチル−、（２，２，２−トリメトキシエトキシ）−などを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３若しくは４の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−などを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３若しくは４の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、（メトキシメトキシ）メチル−などを包含する。

【0078】

「−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシル、−シクロドデシルおよび−シクロテトラデシルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキルは−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル」または「４〜８員シクロアルキル環」は、４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキルは、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルを包含する。
「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」は、３，４，５，６または７の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルを包含する。

【0079】

「−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。１つの実施形態において、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルは１つの飽和環状アルキル環を有する。他の実施形態において、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルは２つの飽和環状アルキル環を有する。代表的な−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル，−ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、−ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、−ビシクロ［２．２．２］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、−ビシクロ［３．２．１］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．１］デシルなどを包含する。
「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル」は、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環（例えば、環のうち１つの環はベンゾを包含する）を有する、三環の炭化水素環基を意味する。１つの実施形態において、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルは１つの飽和環状アルキル環を有する。他の実施形態において、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルは２つの飽和環状アルキル環を有する。他の実施形態において、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル は３つの飽和環状アルキル環を有する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−アダマンチル、−ノルアダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、−ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、−ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−トリシクロ−ペンタデカニル、−トリシクロ−オクタデカニル、−トリシクロ−ノナデカニル、−トリシクロ−イコサニル、−２，３−ベンゾビシクロ［２．２．２．］オクタニル、−６，７−ベンゾビシクロ［３．２．１］オクタニル、−９，１０−ベンゾビシクロ［３．３．２］デカニル、−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレニル、−１，２，３，４，４ａ，８ｂ−ヘキサヒドロビフェニレニル、などを包含する。
「−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７または８の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルは、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ノルボルネニルなどを包含する。
「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、−ａｓ−インダセニル、−ｓ−インダセニル、−２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどを包含する。

【0080】

「−（３〜７員）ヘテロサイクル」または「−（３〜７員）ヘテロシクロ」は、３〜７員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは１つまたは２つのヘテロ原子を含有でき、５員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、および７員ヘテロサイクルは１，２，３，４または５つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（３〜７員）ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（３〜７員）ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。

【0081】

「−（５若しくは６員）ヘテロサイクル」または「−（５若しくは６員）ヘテロシクロ」は、５若しくは６員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。５員ヘテロサイクルは、１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。

【0082】

「―（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル」または「−（７〜１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、各環が飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、７〜１０員の二環複素環、すなわち、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環を意味する。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含有しうる。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、−キノリニル、−イソキノリニル、−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジチオリル、−クロモニル、−クロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、−チオクロモニル、−チオクロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチイニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−インドリニル、−イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、−１，４−ジオキセパニル、−オキソカニル、−１，５−ジオキソカニル、−１，３，５−トリオキソカニル、−オキソナニル、−１，５−ジオキソナニル、−１，４，７−トリオキソナニル、−オキサシクロドデカニル、−１，７−ジオキサシクロドデカニル、および−１，５，９−トリオキサシクロドデカニルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６または７の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、および−１，４−ジオキセパニルである。
「−（Ｃ_１４）アリール」は−アントリルまたは−フェナントリルなどの１４員の芳香族炭素環基を意味する。

【0083】

「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、５〜１０員の、単環および二環を包含し、すなわち、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環芳香環、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環からなる二環芳香環を意味する。１つの実施形態において、単環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を包含する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、少なくとも２つのヘテロ原子が同一もしくは異なる環内に存在し、各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。他の実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリールの環の一つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールの両方の環は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１０員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「−（５または６員）ヘテロアリール」は、５または６員の単環芳香族複素環を包含し、すなわち、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を包含する単環芳香環を意味する。他の実施形態において、−（５または６員）ヘテロアリールの環は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な−（５または６員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。

【0084】

「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の１つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロ）基は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、および−ＣＨ_２Ｉを包含する。
「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の２つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）_２基は、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ_２を包含する。
「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の各水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基は、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＦ_２Ｂｒ、−ＣＦ_２Ｃｌ、−ＣＣｌ_２Ｆ、および−ＣＦＣｌＢｒを包含する。
「ハロゲン」または「−ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

【0085】

本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「＝Ｓ」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
ここで使用される「（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋」は、式（Ｉ）のピペリジン環の２つの原子に結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、２〜６の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成）を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成）する非置換（Ｃ_２）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成）する非置換（Ｃ_３）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成）する非置換（Ｃ_４）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_５）架橋を形成）する非置換（Ｃ_５）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_６）架橋を形成）する非置換（Ｃ_６）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン；１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン；および１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−を含有する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−などを包含する。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−Ｏ−を含有する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（２炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ３炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ４炭素原子を含む）などを包含する。

【0086】

本明細書中の「Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基である」で使用される「ラクタム基」は、Ｑｘ環状構造の一部として少なくとも１つのアミドまたはチオアミドを含む（例えば、１つのアミド、１つのチオアミド、２つのアミド、２つのチオアミド、若しくは１つのアミドと１つのチオアミドを含む）環状構造Ｑｘ、例えば、１−アザシクロアルカン−２−オンまたは１−アザシクロアルカン−２−チオンを意味する。特に、Ｑｘ環の環原子は１つのラクタム基から構成される場合、該ラクタム基は以下のＱｘ環状構造のいずれか１つであってもよい:

【化212】

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式中、Ｒ_９０は、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。

【0087】

本明細書中の「Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つの環状ウレア基である」で使用される「環状ウレア」は、Ｑｘ環状構造の一部として少なくとも１つのウレアまたはチオウレアを含む環状構造Ｑｘ、例えば、１，３−ジアザシクロアルカン-２−オンまたは１，３−ジアザシクロアルカン-２−チオンを意味する。特に、Ｑｘ環の環原子が１つの環状ウレア基から構成される場合、該環状ウレア基 は以下のＱｘ環状構造のいずれか１つであってもよい:

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ_９０は、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
本明細書中の「Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基である」で使用される場合、ラクタム基と環状ウレア基は環状ウレア基 はカルボニルまたはチオカルボニルの炭素原子に結合する窒素原子を２つ持つ一方で、ラクタム基 はカルボニルまたはチオカルボニルの炭素原子に結合する窒素原子をたった１つしか持たないため、相互に排他的である。
本明細書中の「Ｑｘ環は３つの連続した環窒素原子を含まない」で使用される場合、該Ｑｘ環は以下の環状構造のいずれをも含まないことを意味する:

【化214】

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【0088】

ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物において、構造内（ｅｎｄｏ−）架橋の例として：

【化215】

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は

【化216】

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と同等である。
ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物において、構造間（ｅｘｏ−）架橋の例として：

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

と同等である。

【0089】

−Ｚ−Ｒ_１基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は２つの配置を有し得る。例えば、−Ｚ−Ｒ_１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、例えばビシクロ［３．３．１］ノナニルである場合、以下の配置が可能である：

【化219】

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【0090】

「−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−」に関して本明細書中で使用される場合、ｈが１であるとき、Ｚ−Ｒ_１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合し、以下のとおりであると解釈される：

【化220】

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式中、ｉが０の場合、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、Ｒ_１３基で置換されておらず、ｉが１のとき、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ_１基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ_１３基で置換される。一つの実施形態において、Ｒ_１３は、
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化221】

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式中、Ｒ_１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１もしくは２のＲ_７基で置換されたフェニルおよび−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から選択される。
他の実施形態において、Ｒ_１３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ_１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；並びに
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１もしくは２のＲ_７基で置換されたフェニルおよび−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から選択される。

【0091】

「−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−」は本明細書中でＺ−Ｒ_１に使用される場合、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合しているＺ−Ｒ_１は、以下のとおりであると解釈される：

【化223】

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式中、ｉが０であるとき、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、Ｒ_１３基で置換されておらず、ｉが１のとき、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ_１基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ_１３基で置換される。

【0092】

本明細書中、Ｒ_１の式（ｉ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

【化224】

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Ｒ_１の式（ｉ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

【化225】

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本明細書中、Ｒ_１３の式（ｉｖ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

【化226】

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Ｒ_１３の式（ｉｖ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

【化227】

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本明細書中の Ｑｘ環に関し、Ｗが不存在の場合、Ｑｘ環は以下の式で示される５員環である:

【化228】

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式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ｕ、および破線は、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。

【0093】

「ベンゾ」、「ベンゾ基」などの語句は、Ｑａ環に関して使用された場合、

【化229】

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を意味し、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Ｑａ環に関して使用された場合、

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱａ環は、

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱａ環は、

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱａ環は、

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱａ環は、

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0094】

「ピリミジノ」、「ピリミジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱａ環は、

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱａ環は、

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0095】

「ピラジノ」、「ピラジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱａ環は、

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱａ環は、

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱａ環は、

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0096】

「ピロリノ」、「ピロリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱａ環は、

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱａ環は、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱａ環は、

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0097】

「イミダゾリノ」、「イミダゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱａ環は、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱａ環は、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0098】

「ピラゾリノ」、「ピラゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関連して使用された場合、

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱａ環は、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱａ環は、

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱａ環は、

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱａ環は、

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0099】

「トリアゾリノ」、「トリアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱａ環は、

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいトリアゾリノのＱａ環は、

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0100】

「フラノ」、「フラノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいフラノのＱａ環は、

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいフラノのＱａ環は、

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱａ環は、

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0101】

「オキサゾリノ」、「オキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）で示される環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱａ環は、

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱａ環は、

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0102】

「イソキサゾリノ」、「イソキサゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱａ環は、

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱａ環は、

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱａ環は、

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱａ環は、

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0103】

「オキサジアゾリノ」、「オキサジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関連して使用された場合、

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱａ環は、

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱａ環は、

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱａ環は、

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0104】

「チオフェノ」、「チオフェノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関連して使用された場合、

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱａ環は、

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱａ環は、

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱａ環は、

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0105】

「チアゾリノ」、「チアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱａ環は、

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱａ環は、

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0106】

「イソチアゾリノ」、「イソチアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関して使用された場合、

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱａ環は、

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱａ環は、

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱａ環は、

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱａ環は、

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0107】

「チアジアゾリノ」、「チアジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱａ環に関連して使用された場合、

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱａ環は、

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱａ環は、

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱａ環は、

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0108】

「３，３−ジフェニルプロピル」などの語句は、−Ｚ−Ｒ_１基に関して使用された場合、

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、プロピルの３位炭素は上記の構造式において数字の３で示される。

【0109】

一つの実施形態として、「置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル」等の語句は、置換されてもよいＲ_１基に関して使用された場合、当該基は以下の構造のうち１つであると解釈され：

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

式中、置換基は式（Ｉ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つのまたは他の実施形態において、置換されてもよいＲ_１基は、１以上の上記置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル構造を包含する。

【0110】

一つの実施形態において、「置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

を意味し、式中、破線は結合の存在または不存在を示す。破線が結合の存在を示し、二重結合の一つの結合を示す場合は、当該基は以下の通りであると解釈され、

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

破線が結合の不存在を示す場合は、当該「置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」基は、以下の通りであると解釈される。

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

「テトラゾリル基」の語句は、

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

を意味する。一つの実施形態において、テトラゾリル基は、

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態において、テトラゾリル基は、

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0112】

第一基が「１以上の第二基で置換された」である場合、第一基の一個以上の水素原子が、第二基の対応する数で置換される。第二基の数が２以上の場合、第二基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。一つの実施形態において、第一基は、３個までの第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１または２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の同一の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１個の第二基で置換される。

【0113】

「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。

【0114】

本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。
一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、疑似多形、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、多形、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。 他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、多形である。 他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたははラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、疑似多形である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるプロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー以外の立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される互変異性体である。

【0115】

本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。例えば、ＪがＮ（Ｒ_９０）である環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 の場合、化合物と塩酸を反応させることによって塩酸塩を形成させることができ、例えば、Ｊが Ｎ（Ｈ）（Ｒ_９０）である環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の塩酸塩が得られる。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有する環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。一つの実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、または硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、約１当量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および約０．５当量のフマル酸を含有する。例えば一つの実施形態において、約０．３から０．７当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４から０．６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４４から０．５６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４７から０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、１当量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および０．５当量のフマル酸を含有する。当業者は、例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。

【0116】

本明細書中の化合物はまた、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の全ての多形と疑似多形も包含する。「多形」は、当該技術分野において公知であり (例えば、Giron, "Investigations of Polymorphism and Pseudo-polymorphism in Pharmaceuticals by Combined Thermoanalytical Techniques," J. Thermal Anal. Cal. 64:37-60 (2001)参照)、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 が存在しうる様々な結晶相が考えられる。結晶相は、結晶格子中の分子の様々な配置 (「パッキング多形」)および／または立体配座 (「配座多形」)をとりうる。本明細書中で用いられる「無水物」という語句は、水分子が結晶の非整形部分である環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の結晶形を意味する。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の無水物は、例えば、実質的に水がない溶媒から結晶化することによって得られる。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は無水物、つまり、結晶格子は実質的に水分子を含まず、水分子が、熱重量分析（ＴＧＡ）および／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等によって、当業者が認識でき、結晶（例えば、水和物）の整形部分にある水分子と区別できるような (例えば、結晶の表面に緩く結合している)「表層水」として存在するものである、フリー体として存在する。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の無水物は、約０．２モルより少ない水を有する。他の実施形態において約０．１５モルより少ない水、他の実施形態において約０．１２モルより少ない水、他の実施形態において約０．１モルより少ない水、他の実施形態において約０．０８５モルより少ない水、他の実施形態において約０．０７５モルより少ない水、他の実施形態において約０．０６モルより少ない水、他の実施形態において約０．０５７モルより少ない水、他の実施形態において約０．０５モルより少ない水、他の実施形態において約０．０３モルより少ない水、他の実施形態において約０．０２５モルより少ない水、他の実施形態において約０．０２モルより少ない水、他の実施形態において約０．０１モルより少ない水、他の実施形態において約０．００５モルより少ない水、他の実施形態において約０．００１モルより少ない水を有する。各実施形態は、表層水の存在を考慮しており、１モルの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に対するものである。

【0117】

本明細書中で開示された化合物は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含する。「溶媒和物」は当該技術分野において公知であり、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含む。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。溶媒和物が化学量論的である場合、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に対する溶媒の固定比率が存在する。 例えば、溶媒分子：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。他の実施形態において、溶媒和物は、非化学量論的である。例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物結晶は、結晶格子の構造的空洞、つまり、チャネルに溶媒分子を含有しうる。場合によっては、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の結晶形が「疑似多形」とも呼ばれるため、本明細書記載の化合物はまた、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の全ての疑似多形を包含する。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の両方の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、一水和物、つまり、水：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のモル比が約１：１であるフリー体として存在する。例えば、１つの実施形態において０．９１：１〜１．０９：１であり、他の実施形態において０．９４：１〜１．０６：１、 他の実施形態において０．９７：１〜１．０３：１、他の実施形態において０．９８５：１〜１．０１５：１であり、各実施形態において、もしあれば存在しうる表層水は考慮していない。
溶媒和物の調整方法は当該技術分野において公知である。例えば、Caira et al., "Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole," J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製法が、Van Tonder et al., "Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate," AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびBingham et al., "Over one hundred solvates of sulfathiazole," Chem. Comm., pp. 603-604 (2001)に記載されている。一つの実施形態において、限定されない工程としては、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、約２０℃〜約２５℃以上の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法が挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。

【0118】

本明細書中で開示された化合物は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばBundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam (1985)；Colowick et al., "Drug and Enzyme Targeting, Part A," Widder et al., eds., Methods in Enzymology, Vol. 112, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and Bundgaard, eds., Harwood Academic Publishers, Chapter 5, pp. 113-191 (1991); Bundgaard et al., "(C) Means to Enhance Penetration (1) Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs," Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., "Glycolamide Esters as Biolabile Prodrugs of Carboxylic Acid Agents: Synthesis, Stability, Bioconversion, and Physicochemical Properties," J. Pharmaceut. Sci. 77(4):285-298 (1988);およびKakeya et al., "Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) 2 methoxyiminoacetamido]3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid," Chem. Pharm. Bull. 32:692-698 (1984)に記載されている。

【0119】

さらに、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の「放射性標識体」、「放射性標識された形態」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。原子に関して本明細書で使用される「放射性」とは、放射性原子を含む原子を意味し、その特定の放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる放射性同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を包含する。一つの実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される１個の放射性同位体を含む。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される１個の放射性同位体を含む。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、 １、２、３または４個以上の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位体を含み、それら放射性同位体は、独立して^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される１個の放射性同位体を含む。
本発明の放射性標識された化合物は、当該技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、Filer, "The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals," Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), E. Buncel et al, eds., Chapter 6, pp. 155-192 (1987)に見出すことができる。^１４Ｃ標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。^１３Ｃおよび／または^１５Ｎで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第７，３５５，０４５号明細書の図５Ａおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の６位に^１８Ｆを含む放射性標識された化合物は、米国特許第６，５６２，３１９号明細書の第２７欄に記載の方法に従い調整され得る。

【0120】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。他に特記が無ければ、本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物だけでなく、全ての可能な形態を包含することを意味する。一般的に、幾何異性体は立体異性体に包含されることが認識されている(例えば、the definitions of "stereoisomers" and "cis-trans isomers" appearing in the IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2^nd Ed. (the "Gold Book"), McNaught et al., eds., Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)参照)。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばラクタム−ラクチム、ウレア‐イソウレア、ケト−エノール、アミド−イミド酸、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つを単離、濃縮または除去することを指す。環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
光学純度は、以下の適切な式によって決定されるエナンチオマー過剰率（％ ｅｅ）および／またはジアステレオマー過剰率（％ ｄｅ）の用語で記述することができる。

【化298】

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【0121】

「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。「Ｅｔ_２Ｏ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＭ」という用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を意味する。「ＤＣＥ」という用語は、１，２−ジクロロエタンを意味する。「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。「ＭｅＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味する。「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。「ＮＭＰ」という用語は、Ｎ−メチルピロリジノン、すなわち、１−メチルピロリジン−２−オンを意味する。「ＤＭＡ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味する。「ＭＴＢＥ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。「ＴＦＡ」という用語は、２，２，２−トリフルオロ酢酸を意味する。「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。「Ｂｎ」という用語は、ベンジル、すなわち、

【化299】

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を意味する。
「ＢＯＣ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、すなわち、

【化300】

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を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。「ＩＢＳ」という用語は、過敏性大腸症候群を意味する。「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。

【0122】

「有効量」という用語は、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状またはその症状の治療若しくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。
「有効量」という用語は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの用語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害すること又は活性化すること、または（ｉｉ）直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト／アンタゴニスト混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ当該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「アンタゴニスト」と定義する（Ross et al., "Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect," in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics pp. 31-43 (Goodman et al., eds., 10^thEd., McGraw-Hill, New York 2001)参照）。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、改善または停止を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の出現の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発症の回避を包含する。
「障害」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
図示した化学構造と化学名のどちらが正しいか疑いが生じた場合は、図示した化学構造を優先する。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、単一の実施形態において組み合わせることができる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、別々および／または適切に組み合わせることができる。

【0123】

４．３ 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９０、Ｑａ、Ｙ_１、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｑｘ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ｕ、Ｗおよびａが上記で定義され、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ’がＦまたはＣｌであり、Ｒは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−ＣＦ_３であり、Ｒ’は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。簡単にするために、以下のスキームではＱａ基が時々Ｒ_２で置換されていないベンゾで例示しているが、Ｑａ基が置換されたベンゾおよび、非置換または置換された（５若しくは６員）ヘテロアリールである場合にも応用できる。
セクション４．３．１では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が酸素、すなわち、式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．２では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が酸素、すなわち、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．３では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が酸素、すなわち、式（Ｉｅ）のＮの置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のＮ置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．４では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が酸素、すなわち、式（Ｉｆ）の飽和Ｎ置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）の飽和Ｎ置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．５では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が硫黄、すなわち、式（Ｉｇ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．６〜４．３．８では、式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の様々な立体化学的形状の合成法を記載している。

【0124】

４．３．１ 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例えば、化合物Ａ５）とクロロ化試薬との反応、続いて、ウレア含有環との反応によって実行できる。６通りの化合物Ａ５の合成法を以下のスキームＡ−Ｆに示す。化合物Ｇ１を合成するための化合物Ａ５のクロロ化法は、以下のスキームＧおよびＨに示される。化合物Ｇ１から式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する方法は、以下のスキームＩ〜Ｌに示される。

【0125】

４．３．１．１ 化合物Ａ５の合成法
化合物Ａ５の６通りの合成法を以下に示す。

【0126】

４．３．１．１．１ 化合物Ａ５の合成：方法１（スキームＡ）

スキームＡ

【化301】

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【0127】

スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ １」はTortolani et al., "A Convenient Synthesis to N-Aryl-Substituted 4-Piperidones," Org. Lett. 1:1261-1262 (1999)および／またはEuro-Celtique S.A.の国際公開第２００５／０７５４５９号に記載された手順を参照し、「Ｌｉｔ ２」はGoehring et al.の米国特許第６，６３５，６５３号明細書に記載された手順を参照し、「Ｌｉｔ ３」はDudash et al., "Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors," Bioorg. Med. Chem. Lett., 15(21):4790-4793 (2005)に記載された手順を参照している。
化合物Ａ１およびＡ２は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調整できる。
構造Ａ１のピペリジニウム塩は、第１級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Ｌｉｔ １」に記載されているように、１−置換ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を生成するために反応されうる。「Ｌｉｔ ２」に記載されているように、化合物Ａ３は、構造Ａ２のピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、ＭｅＣＮまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはＤＩＥＡなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Ｌｉｔ ２」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Ｌｉｔ ２」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により得られる。化合物Ａ４を、トルエンなどの適当な溶媒に溶解し、ＴＥＡなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと反応させ、続いてＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物Ａ５が得られる。

【0128】

４．３．１．１．２ 化合物Ａ５の合成：方法２（スキームＢ）

スキームＢ

【化302】

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【0129】

スキームＢおよびその他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ １ｂ」はEuro-Celtique S.A.の国際公開第２００５／０７５４５９号に記載された手順を引用している。
「Ｌｉｔ １ｂ」に記載されているように、化合物Ａ３を、ヘキサンなどの適当な溶媒中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体が得られる。該中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。当該オキシム中間体は、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ロジウム／アルミナなどの触媒を用いて、「Ｌｉｔ １ｂ」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、１気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第１級アミン化合物Ｂ１に還元されうる。化合物Ｂ１を、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと、ＴＥＡなどの塩基存在下で反応することにより、化合物Ｂ２を得ることができる。化合物Ｂ２を、ＭｅＣＮなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と、還条件下で反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。化合物Ｂ３を、エタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの水素化触媒で処理し、生成物を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物Ａ５を得ることができる。

【0130】

４．３．１．１．３ 化合物Ａ５の合成：方法３（スキームＣ）

スキームＣ

【化303】

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【0131】

スキームＣおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ ４」はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているRylander, "Hydrogenation of Nitro Compounds," in Hydrogenation Methods pp. 104-116 (Academic Press, London, 1985)を参照し、「Ｌｉｔ ５」はPorter, "The Zinin Reduction of Nitroarenes," Org. Reactions, 20:455-481 (1973)に記載されているジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元法を参照する。
化合物Ｃ１は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物Ｃ１を２，２，２−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドＲＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物（ＲＣ（＝Ｏ）_２）Ｏ、およびＴＥＡなどの塩基と、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で反応させて化合物Ｃ２が得られる。化合物Ｃ２を、ＮａＯＨなどの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解を行い、続いてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下でジフェニルホスホラジデート（「（ＰｈＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｎ_３」）およびフェニルメタノール（「ＢｎＯＨ」）で処理する２段階工程において化合物Ｃ３に変換できる。化合物Ｃ３のベンジルオキシカルボニル基を、貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物Ｃ４が得られる。化合物Ｃ４を置換若しくは非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢで述べた工程と同様）化合物Ｃ５が得られる。次の工程において、「Ｌｉｔ ４」に記載のとおり、化合物Ｃ５を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物Ｃ６に変換できる。化合物Ｃ５は、化学的方法、例えば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）若しくは鉄を用いて、または「Ｌｉｔ ５」に記載されているとおり、ジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて、化合物Ｃ６に変換することも可能である。化合物Ｃ６をトルエンなどの適切な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびＴＥＡなどの塩基と処理し、続いてＥｔＯＨなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物Ｃ７を得ることができる。それぞれスキームＡに記載されているように、化合物Ｃ７を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により、化合物Ａ５を調製することができる。

【0132】

４．３．１．１．４ 化合物Ａ５の合成：方法４（スキームＤ）

スキームＤ

【0133】

【化304】

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【0134】

化合物Ｄ１は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でＣ１から調製できる。化合物Ｄ２は、スキームＣにおける化合物Ｃ１から化合物Ｃ４の調製法と同様の方法により、化合物Ｄ１から調製することができる。化合物Ｄ２を置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢに記載の方法と同様）、化合物Ｄ３を得ることができる。次工程（スキームＢに記載の方法と同様）において、化合物Ｄ３はＥｔＯＨどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、例えば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームＣに記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｄ４に変換することができる。その後（スキームＡに記載の方法と同様）、化合物Ｄ４をＴＥＡなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと処理し、続いてＥｔＯＨの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物Ｄ５を得ることができる。化合物Ｄ５をＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素を用いて水素化分解することにより化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ａ５は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物Ｃ７のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により調製することができる（スキームＣに記載の方法と同様）。

【0135】

４．３．１．１．５ 化合物Ａ５の合成：方法５（スキームＥ）

スキームＥ

【化305】

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【0136】

スキームＥに示すように、化合物Ａ３はＢＯＣ基で保護された置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とともに、ＤＣＭまたはＭｅＯＨのような適当な溶媒中で、還元的アミノ化条件下で化合物Ｅ１に変換されうる。該反応は、「Ｌｉｔ２」にそれぞれ記載されている反応と同様である。ＢＯＣ保護基はＨＣｌやＴＦＡのような酸性条件下で除去され中間体を生成し、当該中間体は、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルとＴＥＡのような塩基を用いて反応し、次いで、ＥｔＯＨのような適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとの反応により、２段階で化合物Ａ５に変換されうる。置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋を形成する場合、例えば、２炭素架橋の場合、“構造間（ｅｘｏ）”および“構造内（ｅｎｄｏ）”の異性体は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分離できる。

【0137】

４．３．１．１．６ 化合物Ａ５の合成：方法６（スキームＦ）

スキームＦ

【化306】

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スキームＦに記載の通り、化合物Ａ５は、米国特許出願公開第２０１０／００２２５１９号明細書の例えば段落［１３６４］の記載に従い合成されうる。簡単に説明すると、１級アミンＦ１の−Ｚ−Ｒ_１は、例えば、シクオオクチル、アダマンチルまたはノルアダマンチルであり、含水ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのような極性溶媒中、還流条件下で、ピペリドン塩および炭酸カリウムのような無機塩基と、約４時間から６時間反応させると、化合物Ｆ２を生成しうる。化合物Ｆ２は、ＴＨＦまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよびＡｃＯＨと処理すると、アミンを生成し、当該アミンはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元すると、化合物Ｆ３を生成しうる。化合物Ｆ３は、ＤＣＭのような非水溶性溶媒中、ＴＥＡのような塩基で処理するとアミドを生成し、当該アミドはＥｔＯＨのような極性溶媒中、炭酸カリウムを用いて環化すると化合物Ａ５を生成しうる。

【0138】

４．３．１．２． 化合物Ａ５から化合物Ｇ１への合成法
化合物Ａ５から化合物Ｇ１を合成する２通りの方法を以下に示す。

【0139】

４．３．１．２．１ 化合物Ｇ１の合成：方法１（スキームＧ）

スキームＧ

【化307】

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スキームＧにおいて、化合物Ｇ１は化合物Ａ５のクロロ化により得られる。例えば、トルエンやキシレンのような高沸点溶媒中、化合物Ａ５、ＤＭＦ、トリエチルアミンのような塩基の混合物へ、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは五塩化リンのようなクロロ化試薬を加え、「Ｌｉｔ ３」に記載されているような還流条件下で反応することにより得られる。

【0140】

４．３．１．２．２ 化合物Ｇ１の合成：方法２（スキームＨ）

スキームＨ

【化308】

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スキームＨにおいて、化合物Ａ２は、ＤＣＭなどの溶媒中、塩化チオニルを用い、例えば、Pizey, "Thionyl Chloride," Ch. 4 in Synthetic Reagents, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, pp. 321-357 (1974)に記載の方法に従って、２−クロロキノキサリンである化合物Ｇ１へ変換することができる。

【0141】

４．３．１．３ キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリン-タイプピペリジン化合物の合成法
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリン-タイプピペリジン化合物を合成する４通りの方法を以下に示す。

【0142】

４．３．１．３．１ 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成: 方法１（スキームＩ）

スキームＩ

【化309】

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スキームＩにおいて、化合物Ｇ１を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）または水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基存在下でウレア含有環である化合物Ｉ１と反応させることによって、式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。一つの実施形態において、該反応は、ＮＭＰなどの有機溶媒中で、高温下（例えば、約１００℃〜約１２０℃）で行われる。

【0143】

４．３．１．３．２ 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成: 方法２（スキームＪ）

スキームＪ

【化310】

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スキームＪにおいて、塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）存在下、配位子として４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９，−ジメチルキサンテン（キサントホス）を用いて化合物Ｇ１と化合物Ｉ１のパラジウム触媒によるクロスカップリング によって、式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。一つの実施形態において、該反応は、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、高温下（例えば、約１１０℃〜約１２０℃）で行われる。

【0144】

４．３．１．３．３ 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成: 方法３（スキームＫ）

スキームＫ

【化311】

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スキームＫにおいて、化合物Ｇ１を、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の存在下でウレア含有環である化合物Ｉ１と反応させることによって、式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。一つの実施形態において、該反応は、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中で、高温下（例えば、約９０℃〜約１００℃）で行われる。

【0145】

４．３．１．３．４ 式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成: 方法４（スキームＬ）

スキームＬ

【化312】

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スキームＬにおいて、化合物Ｇ１を塩基存在下で化合物Ｌ１と反応させることによって化合物Ｌ２が得られる。一つの実施形態において、該反応は、ＴＨＦなどの有機溶媒中で約２５℃の温度で行われる。次の工程において、化合物Ｌ２をジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（「ＣＤＩ」）と反応させることによって、式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。一つの実施形態において、この工程は、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、高温下（例えば、約１００℃〜約１２０℃）で行われる。

【0146】

４．３．２．１ 式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）および式（Ｉｅ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉｂ）〜式（Ｉｅ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はいくつもの段階を経る方法によって合成される。まず、化合物Ａ５とクロロ化試薬との反応によって、化合物Ｇ１が得られる。その後、化合物Ｇ１ と、２−メトキシピリジンボロン酸または２−メトキシピリジン置換トリアルキルスタンニルの化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３若しくはＭ４を金属触媒下で反応させることによって、化合物Ｍ５〜化合物Ｍ８がそれぞれ得られる。続いて、これらの化合物は、それぞれ式（Ｉｂ）〜式（Ｉｅ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に変換される。化合物Ａ５の合成方法は上記スキームＡ〜Ｆに示されている。化合物Ａ５をクロロ化することにより化合物Ｇ１を得る方法は、上記スキームＧとＨに示されている。化合物Ｇ１から式（Ｉｂ）〜式（Ｉｅ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する方法は、以下のスキームＭに示される。

メトキシ置換アリールボロン酸またはメトキシ置換トリアルキルスタンニル化合物を、金属触媒下反応させ、化合物Ｍ２、化合物Ｎ２または化合物Ｐ２が得られ、続いて式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へそれぞれ変換される。化合物Ａ５の合成方法は、上記スキームＡ〜Ｆに示されている。化合物Ａ５のクロロ化によって、化合物Ｇ１を得る方法は上記スキームＧまたはＨに示されている。化合物Ｇ１から式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ） ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成方法は以下のスキームＭ、ＮおよびＰに示される。

【0147】

４．３．２．１ キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンから式（Ｉａ）の環状ウレア置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＭ）

スキームＭ

【化313】

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【化314】

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【化315】

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【化316】

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スキームＭにおいて、まず、化合物Ｇ１を化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４と金属触媒下で反応させることによって、それぞれ化合物Ｍ５〜Ｍ８が得られる。ある実施形態において、Ｍｔ基がボロンであってもよく、Ｘ_１およびＸ_２基がヒドロキシルであってもよく、Ｘ_３基が不存在である。他の実施形態において、Ｍｔ基がボロンであってもよく、Ｘ_１およびＸ_２基が一緒になって（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，−ジオキサボロラン−２−イル）部分を形成していてもよく、Ｘ_３基が不存在である。また別の実施形態において、Ｍｔ基がスズであってもよく、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３基はそれぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基（例えば、ｎ−ブチル基）であってもよい。化合物Ｇ１と化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４の反応は、パラジウム触媒などの金属触媒の存在下で行ってもよい。特定の実施形態において、化合物Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７および／またはＭ８の収率を改善するために炭酸セシウムを加えてもよい。さらに、ＴＥＡなどの塩基を反応混合物に加えてもよい。その後、化合物５、化合物６、化合物７または化合物８をそれぞれ、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ返還してもよい。ある実施形態において、２Ｎ ＨＣｌまたはヨードトリメチルシランなどの酸存在下で反応を行ってもよい。別の実施形態において、水酸化カリウムなどの塩基存在下で反応を行ってもよい。

【0148】

４．３．２．２ 式 （Ｉｃ’）， （Ｉｃ’’）および （Ｉｃ’’’）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成（スキームＮ）

スキームＮ

【化317】

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スキームＮにおいて、ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（Ｉｃ’）は、上記スキームＭにおいて化合物Ｍ６のために記載したのと同様の方法で化合物Ｇ１から合成される。ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（Ｉｃ’） を金属触媒存在下で（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシムと反応させることによってラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（Ｉｃ’’）が得られる。一つの実施形態において、金属触媒はロジウム触媒（例えば、Ｒｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ）である。ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（Ｉｃ’’）を塩基性状況下で 加水分解することによって式（Ｉｃ’’’）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。

【0149】

４．３．３ 式（Ｉｆ）のＮ−置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成（スキームＯ）

スキームＯ

【化318】

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スキームＯにおいて、式（Ｉｂ）のラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をアルキル化剤Ｒ_９０−Ｘと反応させることによって、式（Ｉｆ）のＮ−置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。ある実施形態において、アルキル化剤Ｒ_９０−Ｘはα−ハロエステルであってもよい。他の実施形態において、アルキル化剤はβ−ハロエステルであってもよい。アルキル化剤がα−ハロエステルまたはβ−ハロエステルである実施形態において、得られるエステルの官能性は酸または塩基触媒状況下でカルボン酸へ加水分解されてもよい。当然のことながら、とりわけ当業者であれば、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がスキームＯに記載のものと同様の方法でアルキル化され得ることは理解できる。

【0150】

４．３．４ 式（Ｉｇ）の飽和Ｎ−置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＰ）

スキームＰ

【化319】

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スキームＰにおいて、式（Ｉｆ）のＮ−置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をプラチナ触媒の存在下、水素化することによって、化合物Ｐ１が得られる。次に化合物Ｐ１を４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（ＤＤＱ）と反応させることによって、式（Ｉｇ）のＮ−置換ラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。ある実施形態において、Ｐ１とＤＤＱ間の反応はＤＣＭ中で約２５℃で行われる。

【0151】

４．３．５ 式（Ｉｈ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成
Ｙ_１が硫黄である式（Ｉｈ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオン（例えば、化合物Ｑ１） とハロゲン化剤の反応、続いてウレア含有環を含む化合物との反応によって合成されうる。化合物Ａ５から化合物Ｑ１（スキームＱ）の合成と、続く化合物Ｑ１の式（Ｉｈ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物への変換（スキームＲ）は以下に記載する。

【0152】

４．３．５．１ 化合物Ａ５から化合物Ｑ１の合成（スキームＱ）

スキームＱ

【化320】

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スキームＱおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ ６」は、Perregaard et al., "Studies on Organophosphorus Compounds XVIII* Oxidation of Tertiary Alicyclic Amines with Elemental Sulfur in Hexamethylphosphoric Triamide (HMPA). Oxidative Rearrangements of Hexahydroazepines and Octahydroazocines to bis(3-Pyrrolyl)Polysulfides.," Bull. Soc. Chim. Belg. 86:679-691 (1977) を参照している。
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンからなる化合物Ｑ１は、例えば、「Ｌｉｔ ６」に記載の手順に従い、ローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）と化合物Ａ５（すなわち、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）を反応させることにより合成できる。一つの実施形態において、上記に示す通り、化合物Ｑ１は、ローソン試薬と化合物Ａ５をＴＨＦまたはトルエンのような非極性溶媒中、約１００℃の温度で２〜３時間反応することにより得られる。

【0153】

４．３．５．２ 化合物Ｑ１から式（Ｉｈ）の環状ウレア−置換キノキサリン−タイプピペリジン化合物の合成（スキームＲ）

スキームＲ

【化321】

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スキームＲにおいて、化合物Ｑ１はトルエンのような適当な溶媒に溶解し、ＤＩＥＡのような塩基存在下、ヨウ化メチルと反応して中間体を生成する。該中間体を、ウレア含有環化合物Ｉ１と反応させることによって、式（Ｉｈ）の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が得られる。

【0154】

４．３．６ 式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体の合成法

式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体は、上記に記載の方法により合成できる。以下に示す通り、希望する立体異性体は、分子のキノキサリン部分の付加の前に、分子中の架橋されていてもよいピペリジン部分に導入することができる。

【0155】

４．３．６．１ 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン前駆体の立体異性体の合成（スキームＳ）

スキームＳ

【化322】

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スキームＳにおいて、化合物Ｓ３は米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書の例えば段落［１７４５］およびそれ以降に記載の方法に従って合成されうる。簡単に説明すると、化合物Ｓ１は、酢酸のような酸性溶媒中、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、オキシム化合物Ｓ２に変換されうる。化合物Ｓ２は、酢酸のような溶媒中、酸化白金のような貴金属触媒を用いた水素添加により、構造内（ｅｎｄｏ）アミン化合物Ｓ３へと還元しうる。

【0156】

４．３．６．２ 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン前駆体の立体異性体の別の合成（スキームＴ）

スキームＴ

【化323】

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スキームＴおよび他のスキームにおいて、「Ｌｉｔ ７」は、Berdini et al., "A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure," Tetrahedron, 58:5669-5674 (2002)、および「Ｌｉｔ ８」は、Lewin et al., "Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors," J. Med. Chem. 41:988-995 (1998)を参照している。
化合物Ｓ１（ここで、置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば、２炭素架橋を形成する）は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調整できる。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、「Ｌｉｔ ７」に記載の通り、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのような溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、例えばパラジウム炭素のような貴金属触媒を用いた還元的アミノ化条件下、化合物Ｓ１は化合物Ｓ３の「ｅｎｄｏ（構造内）」異性体へ変換されうる。同様にして、置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、ヘキサンのような溶媒中、化合物Ｓ１は、ヒドロキシルアミン水溶液と反応し、ヒドロキシルアミン中間体を生成する。該中間体は、ディーン−スターク装置を用い、トルエンのような高沸点溶媒中、脱水によりオキシムへと変換されうる。オキシム中間体は、「Ｌｉｔ ８」に記載の通り、例えば、プロパノール中のナトリウムを用いた還元により、化合物Ｔ１の「ｅｘｏ（構造間）」異性体へ変換されうる。

【0157】

４．３．６．３ 化合物Ｓ３から式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の立体異性体の合成（スキームＵ）

スキームＵ

【化324】

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スキームＵにおいて、化合物Ｕ２は、米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書の例えば、段落［１７４５］およびそれ以降に記載された方法に従い合成しうる。簡単に説明すると、アミン化合物Ｓ３または、酢酸塩等のその塩を、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような極性溶媒中、置換または非置換の２−フルオロニトロベンゼンおよびＴＥＡまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させることによって化合物Ｕ１が得られる。化合物Ｕ１は、酢酸エチルまたはＤＣＭのような溶媒中、パラジウム炭素またはラネーニッケルのような貴金属触媒を用いた水素添加により化合物Ｕ２へと還元しうる。その後、式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、セクション４．３．１〜４．３．５に記載の方法を用いて合成されうる。
あるいは、化合物Ｕ２ を化合物Ｕ３と反応させることによって、化合物Ｍ５’が得られる。該反応は、ＡｃＯＨなどの希酸の存在下でで行われうる。一つの実施形態において、該反応は、ＥｔＯＨ中、約８０℃〜約１００℃の温度で行われる。その後、例えば、スキームＭの最終工程に記載されたように、あるいは、Bulusu et al., "Selective photochemical cleavage of an α-ketoamide in a highly functionalised macrolide ascomycin," Tetrahedron Lett. 45(12):2527-2530 (2004)のスキーム１の最終工程に記載されたようにＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ中にＬｉＯＨを用いてアルコキシド化合物Ｍ５’は式（Ｉｂ’）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ転換されうる。
これらの実施形態において、反応の最終生成物、すなわち、式（Ｉ）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、少なくとも約９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）を有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９５％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９７％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９８％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９９％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、９９％以上の％ｄｅ（例えば、９９．１％から９９．９％）を有する。

【0158】

４．３．７ ３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ_１基が３−（ビシクロ［３．３．１］ノナニルからなる環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＶ）

スキームＶ

【化325】

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スキームＶにおいて、２−アダマンタノンＶ１をＴＦＡに溶解し、約２０℃から約３０度で、過炭酸ナトリウムのような過酸で処理すると、ラクトン化合物Ｖ２が得られる。化合物Ｖ２は、ＭｅＯＨのような溶媒中、還流下で、水酸化ナトリウムを用いてヒドロキシルに加水分解できる。酸の立体化学は構造内（ｅｎｄｏ）から構造間（ｅｘｏ）にエピマー化する。ヒドロキシル酸は、トルエンのような溶媒中、共沸脱水により、メタンスルホン酸のような酸を用いて、化合物Ｖ３へと脱水できる。化合物Ｖ３を、ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃのような混合溶媒系で、パラジウム炭素のような触媒を用いて水素化することによって、酸化合物Ｖ４とそのメチルエステル（化合物Ｖ４’、図示せず）の混合物を得ることができる。該混合物は、含水メタノール中で、水酸化ナトリウムを用いて、酸化合物Ｖ４へと加水分解できる。化合物Ｖ４化合物を、トルエンのような溶媒中、ジフェニルホスフォリルアジドとＴＥＡを用いて、クルチウス反応条件下、Ｖ５へと変換することによって、イソシアネートが得られる。該イソシアネートは、含水テトラヒドロフランまたは他の非プロトン性の水混和性溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて、化合物Ｖ５のアミンへ加水分解できる。単離した化合物Ｖ５のアミンは、塩酸で処理することにより、塩酸塩へ変換できる。化合物Ｖ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、２−クロロキノキサリン化合物Ｖ６へ変換できる。化合物Ｖ６は、セクション４．３．１．３〜４．３．５に記載の方法に従い、式（Ｉ’）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｖ７へと変換できる。

【0159】

４．３．８ ３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ_１基が３−（７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナニルからなる環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＷ）

スキームＷ

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

スキームＷにおいて、１，３−ジヒドロキシアダマンタンＷ１を、ピリジン中、約７０℃の温度で約２時間から６時間、塩化パラトルエンスルホニルで処理することによって、化合物Ｗ２が得られる。化合物Ｗ２は、シクロヘキサンのような非極性溶媒中、酸化白金を用いて、化合物Ｗ３へと水素化できる。化合物Ｗ３は、酢酸中、約２５℃から約４０℃の温度で、ヒドロキシルアミンを用いて、オキシム化合物Ｗ４へと変換できる。化合物Ｗ４を、トルエンのような溶媒中、約１００℃の温度で、金属ナトリウムおよびイソプロパノールと反応させることによって、化合物Ｗ５のアミンが得られる。化合物Ｗ５の単離したアミンは、ジエチルエーテルのような溶媒中、塩酸で処理することにより、塩酸塩へと変換できる。化合物Ｗ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、化合物Ｗ６へと変換できる。化合物Ｗ６は、セクション４．３．１．３〜４．３．５に記載の方法に従い、式（Ｉ’ ’）の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｗ７へと変換できる。

【0160】

４．４ 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用

本発明によれば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体の活性を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体の活性を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(中枢神経作用)、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(中枢神経作用)、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。

【0161】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Grupp et al., "Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts," J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。

【0162】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（つまり神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、頭痛なしの偏頭痛、脳底型偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。

【0163】

本発明によれば、いくつかの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアンタゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアンタゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアンタゴニストである。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアンタゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアンタゴニストである。

【0164】

本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに効果的な量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、インビトロにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるインビボ（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。

【0165】

本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに効果的な量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、インビトロにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるインビボ（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、himohigashi et al., "Sensitivity of Opioid Receptor-like Receptor ORL1 for Chemical Modification on Nociceptin, a Naturally Occurring Nociceptive Peptide," J. Biol. Chem.271(39):23642-23645 (1996); Narita et al., "Identification of the G-protein Coupled ORL1 Receptor in the Mouse Spinal Cord by [³⁵S]-GTPγS Binding and Immunohistochemistry," Brit. J. Pharmacol. 128:1300-1306 (1999); Milligan, "Principles: Extending the Utility of [³⁵S]GTPγS Binding Assays," TIPS24(2):87-90 (2003); and Lazareno, "Measurement of Agonist-stimulated [³⁵S]GTPγS Binding to Cell Membranes," Methods in Molecular Biology 106:231-245 (1999)が参照できる。

【0166】

４．５ 治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。

【0167】

特定の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または迅速投与）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。

【0168】

他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（Langer, "New Methods of Drug Delivery," Science249:1527-1533 (1990); and Treat et al., "Liposome Encapsulated Doxorubicin Preliminary Results of Phase I and Phase II Trials," pp. 317-327 and 353-365 in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)参照）。
さらに他の実施形態においては、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Goodson, "Dental Applications," in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, Langer and Wise, eds., CRC Press, Chapter 6, pp. 115-138 (1984), hereafter "Goodson"参照）。Langer, Science 249:1527-1533 (1990)の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, "Implantable Pumps," in CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201-240 (1987); Buchwald et al., "Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis," Surgery 88:507-516 (1980); and Saudek et al., "A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery," New Engl. J. Med. 321:574-579 (1989)）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（Goodson; Smolen et al., "Drug Product Design and Performance," Controlled Drug Bioavailability Vol. 1, John Wiley & Sons, New York (1984); Langer et al., "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review," J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.C23(1):61-126 (1983); Levy et al., "Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate," Science228:190-192 (1985); During et al., "Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization," Ann. Neurol. 25:351-356 (1989); and Howard et al., "Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits," J. Neurosurg. 71:105-112 (1989)）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。

【0169】

本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要に応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Amer. Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986)に記載されており、ここに参考文献として援用される。

【0170】

本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の他の例は、"Preformulation," pp. 1447-1676 in Remington's Pharmaceutical Sciences Vol. 2 (Gennaro, ed., 19^th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995) に記載されており、ここに参考文献として援用される。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman et al., eds., 2^nd Ed., Marcel Dekker, Inc., 1989 & 1990)に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）ならびに丸薬の作成技術および組成物は、King, "Tablets, Capsules, and Pills," pp. 1553-1593 in Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol, ed., 16^th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980)に記載されている。

【0171】

液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman et al., eds., 2^nd Ed., Marcel Dekker, Inc., 1996 & 1998)に記載されている。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に０次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。

【0172】

他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。ある実施形態において、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、第３，５３６，８０９号明細書、第３，５９８，１２３号明細書、第４，００８，７１９号明細書、第５，６７４，５３３号明細書、第５，０５９５９５号明細書、第５，５９１，７６７号明細書、第５，１２０，５４８号明細書、第５，０７３，５４３号明細書、第５，６３９，４７６号明細書、第５，３５４，５５６号明細書、および第５，７３３，５６６号明細書に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々はここに参考文献として援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。

【0173】

制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または症状を治療または予防するため、最小量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出され環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。

【0174】

病状の治療または予防に有効である環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび／またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。
しかし、適当な有効投与量は、ある実施形態において、通常は１日あたりが０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２５００ｍｇ／ｋｇ動物体重まで、または１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までであるにもかかわらず、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約３０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅である。他の実施形態において、有効投与量は、１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅であり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ動物体重より約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重までであり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２５ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。

【0175】

ＯＲＬ−１受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、インビトロで環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、ある実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−４ｍｏｌ／Ｌまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体との結合親和性（Ｋｉ）が一つの実施形態において約１０００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ若しくはそれ以下である。結合親和性のＫ_ｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。

【0176】

ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。一つの実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有する。

【0177】

ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、アゴニストとして作用する本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。一つの実施形態において、アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。ある実施形態において、部分アゴニストとして作用する本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。一つの実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体との結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体との結合親和性が、約３０００ｎＭ以下であり、または約１０００ｎＭ以下であり、または約６５０ｎＭ以下であり、または約５２５ｎＭ以下であり、または約２５０ｎＭ以下であり、または約１００ｎＭ以下であり、または約１０ｎＭ以下であり、または約１ｎＭ以下である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。

【0178】

μＧＴＰ ＥＣ_５０は、ヒトμ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ ＥＣ_５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ ＥＣ_５０が、約５０００ｎＭ以下であり、または約４１００ｎＭ以下であり、または約３１００ｎＭ以下であり、または約２０００ｎＭ以下であり、または約１０００ｎＭ以下であり、または約１００ｎＭ以下であり、または約１０ｎＭ以下であり、または約１ｎＭ以下であり、または約０．４ｎＭ以下である。

【0179】

μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ Ｅｍａｘが、約１０％以上であり、または約２０％以上であり、または約５０％以上であり、または約６５％以上であり、または約７５％以上であり、または約８８％以上である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ Ｅｍａｘが、約１０％以下であり、または約５％以下であり、または約２％以下である。
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。ある実施形態において、ヒトκ−オピオイド受容体に結合する環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉ（ｎＭ）が約１００００ｎＭ以下であり、または約５０００ｎＭ以下であり、または約１０００ｎＭ以下であり、または約５００ｎＭ以下であり、または約３００ｎＭ以下であり、または約１００ｎＭ以下であり、または約５０ｎＭ以下であり、または約２０ｎＭ以下であり、または約１５ｎＭ以下である。

【0180】

κＧＴＰ ＥＣ_５０は、ヒトκ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が、約２００００以下であり、または約１００００以下であり、または約５０００以下であり、または約２０００以下であり、または約１５００以下であり、または約８００以下であり、または約５００以下であり、または約３００以下であり、または約１００以下であり、または約５０以下であり、または約２５以下である。
κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が約１０％以上であり、または約１５％以上であり、または約３０％以上であり、または約４０％以上であり、または約４５％以上であり、または約７５％以上であり、約９０％以上である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が約１０％以下であり、または約５％以下であり、または約２％以下である。

【0181】

一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、ヒトδ−オピオイド受容体に結合する環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉ（ｎＭ）が約１００００以下であり、または約９０００以下であり、または約７５００以下であり、または約６５００以下であり、または約５０００以下であり、または約３０００以下であり、または約２５００以下であり、または約１０００以下であり、または約５００以下であり、または約３５０以下であり、または約２５０以下であり、または約１００以下である。

【0182】

δＧＴＰ ＥＣ_５０は、ヒトδ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体機能を刺激するδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）が、約２００００以下であり、または約１００００以下であり、または約１０００以下であり、または約１００以下であり、約９０以下であり、または約５０以下であり、または約２５以下である。
δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が約１０％以上であり、または約３０％以上であり、または約５０％以上であり、または約７５％以上であり、または９０％以上であり、または約１００％以上である。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）が約１０％以下であり、または約５％以下であり、または約２％以下である。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。

【0183】

それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物に、第二治療薬をともに投与することをさらに含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患（これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる）を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む２番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬は環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ^２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳の治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。

【0184】

有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物である。

【0185】

有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容される誘導体およびそれらのあらゆる混合物が含まれるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物が含まれる。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、Insel, "Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout," pp. 617-657 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman et al., eds., 9^th Ed., McGraw-Hill, New York 1996)およびHanson, "Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs," pp. 1196-1221 in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II (Gennaro, ed., 19^th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1995)を参照する。

【0186】

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。

【0187】

有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
有用なＣａ^２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。

【0188】

不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。

【0189】

薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニンアンタゴニスト、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が包含されるが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。

【0190】

本発明の組成物は、環状ウレア若しくはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容される誘導体と製薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容される担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。

【0191】

４．６ キット
本発明はさらに、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る第一容器を含む。キットはさらに、病状を治療または予防するために環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する第二容器を含有することができる。他の実施形態において、キットは、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。

【0192】

５． 実施例
以下の特定の例は、例示的な環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成に関するものである。

【0193】

５．１ 実施例１：方法１による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの合成

【化327】

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化合物１Ｄ３：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ ノナン）］−３’−イル）−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは、実施例７に記載したとおりに合成した。
窒素雰囲気下、化合物１Ｄ３（０．８２２ｍｍｏｌ， ３５０ｍｇ）のＮＭＰ溶液（７ｍＬ）に約２５℃の温度で１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物Ｘ３０， ２．４６５ｍｍｏｌ， ２７９ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）および１，８−ジアザビシクロ ［５，４，０］ウンデス−７−エン（「ＤＢＵ」、すなわち、 ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド ［１，２−ａ］アゼピン， ４．１０ｍｍｏｌ， ０．６１９ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃まで加熱し、その温度で２時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、５％含水クエン酸：食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３（５：２）で抽出した。有機部分を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸発乾固させ、得られたオイルを１０：９０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３ から５０：５０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善、Ｗ００１、大阪、日本）を用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発乾固させ、ＭｅＯＨと共に粉砕した。得られた固体をろ過し、８０℃減圧下で乾燥させ、１１５．３ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａ、２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収率 ２８％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ９ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.31-2.12 (m, 14H), 2.13-2.35 (m, 2H), 2.41-3.12 (m, 18H), 4.05-4.33 (m, 3H), 6.32-6.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.81, 7.81Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.89Hz, 1H), 7.88 (dd, J=11.1, 7.88Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=503.2 [M+H]⁺ (計算値: 502).

【0194】

５．２ 実施例２：方法２による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの合成

【化328】

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化合物１Ｄ３は、実施例７に記載の方法で合成した。
化合物１Ｄ３（０．５ｍｍｏｌ， ２１３ｍｇ）および化合物Ｘ３０（１．５ｍｍｏｌ， １７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）懸濁液に約２５℃の温度で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２，０．２５ｍｍｏｌ， ５６ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、 ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス， ０．５ｍｍｏｌ， ２８９ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＣｓ_２ＣＯ_３ （１．０ｍｍｏｌ， ３２６ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、水でクエンチしてＣＨＣｌ_３（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、減圧下蒸発乾固させ、得られた生成物を０：１００ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＤＣＭ から２０：８０ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＤＣＭまでの匂配で溶出させたフラッシュカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発させ、乾燥させ、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ９ａを白色固体として得た（収率 ７２％）。

【0195】

５．３ 実施例３：方法３による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの合成

【0196】

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化合物１Ｄ３（０．４７ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）と化合物Ｘ３０（１．２４ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）の無水 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）懸濁液に約２５℃の温度でリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４， ０．５３ｍｍｏｌ， １８４ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ， ０．２４ｍｍｏｌ， ５０ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、希アンモニア水溶液（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨＣｌ_３（各抽出に２００ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下蒸発乾固させ、得られた生成物を０：１００ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＤＣＭ から２０：８０ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＤＣＭまでの匂配で溶出させたフラッシュカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発させ、乾燥させ、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａを白色固体として得た（収率 ７６％）。

【0197】

５．４ 実施例４：方法４による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ５ａ（ｉ）およびＢ２２ａの合成

【化329】

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方法４．１:
窒素雰囲気下、４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｘ３１，１．４６７ｍｍｏｌ，１６３ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＮＭＰ（５ｍＬ）懸濁液に約２５℃の温度でＮａＨ（１．１７４ｍｍｏｌ，４６．９ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ） を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で１５分間撹拌した。混合物に、化合物１Ｄ３（０．２９３ｍｍｏｌ，１２５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で３０分撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、１０％クエン酸水：食塩水（１：１）で希釈し、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３（１：４）で抽出し、食塩水で洗浄した。有機部分を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸発乾固させ、得られたオイルを０：１００ＭｅＯＨ（２８％ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から５０：５０ＭｅＯＨ（２８％ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ １２ｇ，Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いたクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を合わせて、減圧下蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ：Ｅｔ_２Ｏ（１：１）と共に粉砕した。得られた固体をろ過し、８０℃減圧下で乾燥させ、７３．７ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ５ａ（ｉ）、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た（収率 ５０．２％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ５ａ（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ５ａ（ｉ）: ¹H−NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.44-1.73 (m, 11H), 1.93-2.15 (m, 6H), 2.27-2.49 (m, 5H), 2.69-2.80 (m, 2H), 4.04-4.22 (m, 3H), 6.18-6.32 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.53Hz, 1H), 7.78 (ddd, J=7.91, 7.91, 1.51Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.03, 1.51Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.78Hz, 1H), 8.78 (d, J=9.04Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.40 [M+H]⁺ (計算値: 500).

【0198】

【化330】

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方法４．２：
窒素雰囲気下、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ３２，２．１６２ｍｍｏｌ，２７７ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に０℃の温度でＮａＨ（２．１６２ｍｍｏｌ，８６ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で３０分間撹拌した。混合物に、化合物１Ｄ３（０．２１６ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）の塩酸塩のＤＭＡ（２ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、水：食塩水（１：１）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸発乾固させて得られた固体を、７５：２５ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから１００：０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム（株式会社山善、Ｗ０９３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、無色のアモルファス固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を蒸発乾固させた。得られた固体はＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過し、８０℃減圧下で乾燥させ、６２．０ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２２ａ、−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（収率５２％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２２ａであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２２ａ: ¹H−NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 1.39-1.74 (m, 18H), 1.97-2.19 (m, 8H), 2.23-2.58 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 4.01-4.24 (m, 3H), 5.77-5.95(m, 1H), 7.52 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.69, 7.32Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.77, 1.53Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.15Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.13-9.21 (br, 1H); LC/MS: m/z=518.5 [M+H]⁺ (計算値: 517).

【0199】

５．５ 実施例５：方法５によって環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２５ａ

【化331】

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窒素雰囲気下、化合物１Ｄ３（０．５４１ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）の塩酸塩のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に約２５℃の温度でＴＥＡ（５．４１ｍｍｏｌ，０．７５０ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、エタン−１，２−ジアミン（化合物Ｘ３３，１６．２ｍｍｏｌ，１．０９６ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で９時間撹拌した。その後、混合物を減圧下蒸発させ、得られたオイルを１０：９０ＭｅＯＨ（２８％ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から４０：６０ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善、Ｗ００１）を用いたクロマトグラフィーで精製し、２０９．９ｍｇの化合物Ｘ３４、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（（２−アミノエチル）アミノ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを白色アモルファス固体として得た（収率 ８６％）。
化合物Ｘ３４であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物Ｘ３４： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.06-1.18 (m, 1H), 1.35-1.93 (m, 13H), 1.93-2.09 (m, 6H), 2.33-2.51 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 2H), 3.00 (t, J=5.95Hz, 2H), 3.44-3.61 (m, 3H), 3.60 (dt, J=5.95, 5.95Hz, 2H), 5.03-5.27 (m, 1H), 6.60-6.69 (m,1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H).

【0200】

窒素雰囲気下、化合物Ｘ３４（０．３３４ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に約２５℃の温度でＣＤＩ（０．４６７ｍｍｏｌ，７６ｍｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で４５分間撹拌し、１３０℃まで加熱し、その温度で６時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、得られた白色固体を０：１００ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３から５：９５ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム（株式会社山善、Ｗ０９１−０１） を用いたクロマトグラフィーで精製し、白色のアモルファス固体を得た。該固体を分取用薄層クロマトグラフィー機器（Ｍｅｒｃｋ，ａｌｕｍｉｎａ−ＴＬＣ，１．５ｍｍ ｘ ２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ｘ ４ ｓｅｃｔｉｏｎｓ，７．５％：９２．５％ ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた白色固体を１：１ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンと共に粉砕し、ろ過し、９０℃減圧下で乾燥させ、５３．８ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２５ａ、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た（収率３４％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２５ａであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２５ａ： ¹H−NMR: δ_H (ppm, 400MHz, TFAを１滴加えたd6-DMSO): 1.47-1.96 (m, 14H), 2.01-2.23 (m, 6H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.47 (t, J=7.81Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.03Hz, 2H), 4.10-4.22 (m, 3H), 5.29-5.45 (m, 1H), 7.25-7.36 (br, 1H), 7.41 (dd, J=7.64, 7.64Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=7.89, 7.89, 1.68Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.80Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.73Hz, 1H), 8.19-8.30 (br, 1H); LC/MS: m/z=476.35 [M+H]⁺ (計算値: 475).

【0201】

５．６実施例６：化合物１Ｃ３の合成

【化332】

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２−アダマンタンジオール（化合物３４，５００ｇ，２．９７ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐ−塩化トシル（６２４ｇ，３．２７ｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびピリジン（１．５Ｌ）を合わせてアルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた反応混合物を６８−７１^ｏＣの範囲の温度まで加熱し、２．５時間その温度を保った。混合物を約２５℃の温度まで冷却し、飽和食塩水（６Ｌ）に注いだ。得られた反応混合物をＭＴＢＥ（各抽出に４Ｌ）で３回抽出した。有機部分を合わせて、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、（ヘキサン：ＴＥＡで前処理をした）１ｋｇシリカゲルの上で濃縮した。吸着物質を１：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５Ｌ）そして２：１０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５Ｌ）と連続して溶出させた１．５ｋｇシリカを用いてクロマトグラフィーで精製した。全ての生成物画分を合わせて、減圧下蒸発させ、残渣を得る。該残渣を脱イオン水 （２Ｌ）に懸濁し、１０分間撹拌し、減圧下ろ過し、過剰な反応物を除去した。残留固体をＭＴＢＥ（２Ｌ）に入れ、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、３０１ｇの化合物３５、（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチレンビシクロ ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色結晶固体として得た（収率 ６７％）。
化合物３５であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３５： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 4.79 (2H, s), 2.51 (8H, m), 2.29 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (1H, m); TLC (SiO₂) 1:10 EtOAc:ヘキサン: R_f =0.25 (KMnO₄ スプレー試薬で可視化).
化合物３５（２５０ｇ，１．６６ｍｏｌ）を５つの等しいまとまりに分けた。水素雰囲気下、最初のまとまりを、白金黒（５ｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて５０ｐｓｉで乾燥 ９９：１ シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の中で２時間水素化した。反応混合物を別の容器へ静かに注いで残った触媒をＴＬＣで生成物が残っていないことが確認されるまでシクロヘキサンで洗浄した。反応フラスコには化合物３５の次のまとまり、シクロヘキサン（２００ｍＬ）と水素を再度注ぎ入れ、反応混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。全てのまとまりを反応させるまでこの処理を続けた。全てのろ液を合わせてＣＥＬＩＴＥを通してろ過し、約２５℃の温度で濃縮させて化合物３６、７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを無色オイルとして得た。
化合物３６であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３６: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 2.42 (4H, m), 2.26 (2H, m), 1.98-2.00 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.80 (1H, m); TLC (SiO₂) 2:10 EtOAc: ヘキサン: R_f =0.30 (KMnO₄ スプレー試薬で可視化).

【0202】

前工程から直接得られる化合物３６をＡｃＯＨ（１Ｌ）に入れた。これに５０％ ＮＨ_２ＯＨ水溶液（１００ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。撹拌しながら、反応混合物を穏やかに還流するまで加熱し、１時間還流させた。混合物を約２５℃の温度まで冷却し、撹拌しながら２．５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れた。その後、混合物を１時間激しく撹拌させた。脱イオン水（１Ｌ）を加えて、混合物をさらに０．５時間撹拌した。そのように形成された沈殿物を減圧下ろ過によって集め、脱イオン水（２Ｌ）で洗浄した。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に入れ、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、２３１．５ｇの化合物３７、７−メチルビシクロ ［３．３．１］ノナン−３−オン オキシムを白色のふわふわした固体として得た（化合物３５からの収率８５％）。
化合物３７であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物３７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 3.21 (1H, d), 2.05-2.41 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 1.33 (1H, d), 0.82 (4H, m), 0.63 (1H, t).

【0203】

オーバーヘッドスターラー、１Ｌ圧力平衡滴下漏斗、温度プローブを備えた三つ首５Ｌ丸底フラスコへトルエン（約３Ｌ）とＮａ金属（６７．１７ｇ， ２．８ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。アルゴン雰囲気下、混合物は穏やかに還流するまで加熱し、Ｎａ金属を溶解させた。そして、化合物３７（６６．６６ｇ， ０．４０ｍｏｌ）の一部の乾燥イソプロピルアルコール（２３０ｍＬ）溶液を、１．５時間かけて滴下漏斗を通して滴下した。撹拌しながら、得られた反応混合物を還流するまで加熱し、１６時間還流させた。約２５℃の温度まで冷却した後、次の材料を順次追加した、つまり、ＥｔＯＨ（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、１：１ ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、水（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を６Ｌ分液漏斗へ注ぎ入れて有機層を分離した。水分画分をＥｔ_２Ｏ（各抽出に１Ｌ）で３回抽出した。
このように記載された工程を各回６６．６６ｇの化合物３７を用いて２回繰り返した。全ての有機画分を合わせて、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、６Ｌ三角フラスコへろ過した。混合物に２Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ（１．５Ｌ， ２．５ｅｑ）液を加えた。混合物を撹拌し、氷：ＭｅＯＨ槽で１時間冷却した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、減圧下５０℃で１８時間乾燥させて１００．０１ｇの化合物３８、（３ｓ，７ｓ）−７−メチルビシクロ ［３．３．１］ノナン−３メチルビシクロ ［３．３．１］ノナン−３アミン 塩酸塩を白色結晶固体として得た。ろ液を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）と共に粉砕した。そのように残った固体をろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄して乾燥後、８７．１ｇで２回目の化合物３８を得た（全収率 ３９％）。
化合物３８であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物３８: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.28 (3H, bs), 3.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.81-2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (3H, m) 1.08 (1H, d), 0.70-0.88 (5H, m).
化合物３８（８７．１ｇ， ０．４６３ｍｏｌ）、９−ベンジル−３−オキソ−９−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナンブロミド（化合物３９， １６５．２０ｇ， ０．５０９ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（６７．８３ｇ， ０．４９１ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ （１．０７Ｌ）および水（３４６ｍＬ）を合わせた。得られた反応混合物を約１６時間約２５℃の温度で撹拌した。そして反応混合物を還流するまで加熱し、３時間還流させた。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、さらに氷：ＭｅＯＨ槽で５℃まで冷却し、その温度で３０分間撹拌した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、脱イオン水で洗浄し、減圧下乾燥させ、１０２．１ｇ の化合物４０、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンをオフホワイト結晶固体として得た（収率 ８０％）。
化合物４０であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物４０: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 3.68 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.49-1.78 (7H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.86 (3H, d), 0.78 (2H, t).
化合物４０（６７ｇ， ０．２４３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４１．７８ｍＬ， ０．７３０ｍｏｌ）を合わせた。この混合物に５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（４５ｍＬ， ０．７３０ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、得られた反応混合物を還流するまで加熱し、１時間還流させた。混合物を約２５℃の温度まで冷却し、脱イオン水（５００ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（１００ｇ， ０．７３０ｍｏｌ）の脱イオン水（５００ｍＬ）溶液を一部分に加えた。反応混合物を撹拌し、氷槽で１時間冷却した。そのように形成された固体を減圧下ろ過し、減圧下６０℃で乾燥させ、化合物４１、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オン オキシムを得た（収率 ＞９９％）。
化合物４１であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物４１: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 3.76 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.27 (4H, m), 1.78-2.08 (7H, m), 1.67 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.22 (2H, t), 1.09 (1H, d), 0.85 (5H, m).
化合物４１（７０．０１ｇ， ０．２４１ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４００ｍＬ）に入れた。この混合物を２つのまとまりに分けた。水素雰囲気下、各まとまりに酸化白金（ＩＶ）（５．９８ｇ， ０．２ｅｑ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、各まとまりを５０ｐｓｉで１６〜１８時間水素化した。まとまりを合わせてＣＥＬＩＴＥに通してろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ （５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下７０℃で濃縮し、オイルを得た。オイルにＭＴＢＥ （６Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、１時間０℃まで冷却した。そのように形成された白色沈殿物を減圧下ろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、減圧下乾燥して７６．２ｇの化合物４２、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−酢酸アミンを白色固体で得た（収率 ９４％）。
化合物４２であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４２: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 3.73 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.75-2.12 (11H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.28 (4H, m), 1.06 (1H, d), 0.89 (3H, d), 0.80 (2H, t); LC/MS (t_r=1.689分): m/z=277.3 [M+H]⁺ (計算値: 276.5).

【0204】

化合物４２（８０．０ｇ， ０．２３ｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．６９ｇ， ０．２５３ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウム（９５．３６ｇ， ０．６９ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１時間１１０℃まで冷却し、そして約２５℃の温度まで冷却した。脱イオン水（２Ｌ）を加え、混合物を撹拌し、１時間氷／ＭｅＯＨ槽中で冷却した。得られた固体を減圧下ろ過し、脱イオン水（４Ｌ）を洗浄し、減圧下乾燥し、６６．８１ｇの化合物４３、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンをオレンジ色固体として得た（収率 ７３％）。
化合物４３であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.17 (1H, d), 8.01 (1H, m), 7.43 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.61 (1H, t), 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 1.45-1.89 (6H, m), 1.35 (2H, t), 0.95-1.22 (5H, m), 0.87 (5H, m); LC/MS (t_r=2.732分): m/z=398.4 [M+H]⁺ (計算値: 397.6).

【0205】

化合物４３（３０．０ｇ， ７５．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた。水素雰囲気下、これにＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、撹拌しながら、反応混合物を約２５℃の温度で５０ｐｓｉで２時間水素化し化合物４４、Ｎ ^１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
化合物４４であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４４: LC/MS (t_r=2.045分): m/z=368.9 [M+H]⁺ (計算値: 367.6).

【0206】

全行程から直接得られた化合物４４を含む反応混合物をＣＥＬＩＴＥに通してろ過した。２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１２．６５ｍＬ， １１３．３６ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を２５℃の温度で３０分間撹拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーター中で減圧下蒸発させ、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に入れ、炭酸カリウム（３１．３３ｇ， ２２６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流するまで加熱し、１時間還流させ、約２５℃の温度まで冷却した。そのように形成された固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ過された固体を脱イオン水と共に粉砕し、減圧下ろ過し、２７．４９ｇの化合物４５、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンをオフホワイト結晶固体として得た。
化合物４５であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４５: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.26 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.80 (1H, bs), 3.44 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.25-2.46 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.18 (4H, m), 1.01 (1H, m), 0.88 (5H, m); LC/MS (t_r=2.048分): m/z=422.3 [M+H]⁺ (計算値: 421.6).

【0207】

前工程から直接得られた化合物４５をＤＣＥ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０等量， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。得られた反応混合物を還流するまで加熱し、２時間還流させた。混合物を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＭＴＢＥと共に粉砕した。残渣をＭＴＢＥ中で１時間撹拌し、減圧下ろ過して２４．１３ｇの化合物１Ｃ３、３−クロロ−１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを塩酸塩として得た（化合物４３からの収率８２％）。
化合物１Ｃ３であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｃ３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 11.05 (1H, bs), 8.79 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.43 (1H, t), 6.55 (1H, m), 4.10 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.47 (6H, m), 2.09 (4H, m), 1.50-1.93 (7H, m), 1.39 (1H, d), 0.92 (3H, d), 0.65 (2H, m); LC/MS (t_r=2.588分): m/z=442.3 [M+H]⁺ (計算値: 440.0).

【0208】

５．７ 実施例７： 化合物１Ｄ３の合成

【化333】

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２−アダマンタノンをＴＦＡ（３Ｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解させた。この機械的に撹拌された混合物を冷却槽で取り囲むことにより２０℃を保ちながら、１時間かけて過炭酸ナトリウム（１２５４．８ｇ， ７．９９ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）少しずつ加えた。この添加の間に反応混合物の温度は６０℃まで上昇した。さらに２時間撹拌した後、脱イオン水（４Ｌ）を加え、ＤＣＭ（各抽出に２Ｌ）で４回抽出した。有機部分を合わせ、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、１１８０ｇの化合物４７、（１Ｒ，３ｒ，６ｓ，８Ｓ）−４−オキサトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンを白色結晶固体として得た（収率 ９７％）。
化合物４７であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m); TLC (SiO₂) 1:1 EtOAc:ヘキサン: R_f =0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).

【0209】

化合物４７（１５７２．７ｇ， ９．４６ ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に入れた。これに脱イオン水（６Ｌ）中でＮａＯＨ（２２７０ｇ， ５６．７ｍｏｌ）を加えた。添加の間に混合物の温度は約２５℃〜５４℃に上昇した。撹拌しながら、得られた反応混合物を穏やかに還流するまで加熱し、３６時間還流させた。約２５℃の温度まで冷却した後、ＭｅＯＨを６０℃で真空蒸留により除去した。得られた溶液を撹拌し、濃縮ＨＣｌで約ｐＨ２．５まで酸性化した。そのように形成された白色沈殿物を約２５℃の温度で１８時間撹拌させ、減圧下ろ過し、部分的に乾燥した化合物４８、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を得た。
化合物４８であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４８: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m); TLC (SiO₂) 2:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: R_f=0.3 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).

【0210】

前工程から直接得られた化合物４８をトルエン（８Ｌ）に懸濁した。これにメタンスルホン酸（３６７ｍＬ， ４．７３ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。撹拌しながら、得られた反応混合物を還流するまで加熱し、水分を共沸により５時間で除去した。約２５℃の温度まで冷却した後、脱イオン水（４Ｌ）を撹拌しながら加えた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物４９、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸を得た。
化合物４９であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４９: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO₂) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: R_f =0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).

【0211】

前工程から直接得られた化合物４９をＭｅＯＨ（１Ｌ）に入れた。これを６つのまとまりに分け、それぞれに水素雰囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそれぞれ５０ｐｓｉで水素の取り込みが止まるまで（１０〜１５時間）水素化した。混合物を合わせて、ＣＥＬＩＴＥに通してろ過し、ＮａＯＨ（１ｋｇ）の脱イオン水（４００ｍＬ）液を加えた。混合物を約２５℃の温度で４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、脱イオン水（４Ｌ）を加えた。濃縮ＨＣｌをｐＨ３〜４になるまで加えた。そのように形成された白色固体を１時間約２５℃の温度で撹拌し、減圧下ろ過し、１．２３２ｋｇの化合物５０、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸をオフホワイト固体として得た（化合物４７からの収率 ７８％）。
化合物５０であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５０: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m); TLC (SiO₂) 1:1:0.1 EtOAc:ヘキサン:AcOH: R_f=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬で可視化).

【0212】

化合物５０（１１０８．５ｇ， ６．５９ｍｏｌ）を２０Ｌ反応槽でトルエン（５Ｌ）に入れた。これにＴＥＡ（１０１３．３ｍＬ， ７．２６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で７５℃まで加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ， １５６４ｍＬ， ７．２６ｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエンで全量２Ｌになるまで希釈し、１．５時間かけて付加漏斗を通してゆっくりと加えた。この添加の間に温度は約１０〜１５℃まで上昇した。得られた反応混合物を３時間７５℃撹拌した。混合物を茶褐色オイルになるまで９０℃で真空蒸留によって濃縮させた。オイルは５℃まで冷却し、ＴＨＦ （２．５Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ （７９２ｇ， １９．８０ｍｏｌ）の脱イオン水（３Ｌ）液を５℃以下に温度を保ちながら１時間かけて加えた。混合物を５℃で１８時間混合させた。得られた混合物をＥｔ_２Ｏ（各抽出に４Ｌ）で２回抽出した。残った混合物水溶液に５℃で、ｐＨ約６〜７になるまで濃縮ＨＣｌをゆっくりと加えた。この中和の間に温度に大きな変化はみられなかった。得られる白色沈殿物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物を減圧下ろ過し、減圧下５０℃で乾燥し、１．８７５ｋｇの化合物５１、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ ［３．３．１］ノナン−３−アミン ジフェニルリン酸塩を白色固体として得た（収率 ７３．１％）。
化合物５１であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５１: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.78 (2H, s), 7.22 (4H, t), 7.11 (4H, m), 6.93 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.31 (1H, s), 1.93 (4H, m), 1.33-1.60 (10H, m).

【0213】

化合物５１（１０３７．５ｇ， ２．６７ｍｏｌ）および化合物３９（１０００ｇ， ３．０８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．２Ｌ）および脱イオン水（２Ｌ）に懸濁した。この撹拌された混合物に炭酸カリウム （３９０．７２ｇ， ２．８３ｍｏｌ）の脱イオン水（８００ｍＬ）液を加えた。得られた反応混合物を約２５℃の温度で１８時間撹拌した。反応混合物を還流するまで（約８１℃）加熱し、３時間還流させた。その後、混合物を白色沈殿物が形成される間は激しく撹拌させながら、４時間かけてゆっくりと約２５℃の温度まで冷却した。混合物を５℃まで冷却し、その温度で２時間撹拌した。白色沈殿物を減圧下ろ過し、脱イオン水（８Ｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、５８０．１ｇの化合物５２、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンを白色結晶固体として得た（収率 ８３．１％）。
化合物５２であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５２: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 3.69 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.41-1.78 (14H, m); TLC (SiO₂) 7:3 ヘキサン:EtOAc: R_f=0.4 (ヨウ化白金カリウムスプレー試薬で可視化).

【0214】

化合物５２（５８０．１ｇ， ２．２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４Ｌ）を反応温度制御装置を１８℃にセットした反応器に入れた。５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（４１５ｍＬ， ６．６６ｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（３８１．２５ｍＬ， ６．６６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物の温度は添加の間に２８℃まで上昇した。反応混合物を約２５℃の温度で１６時間撹拌し、穏やかに還流するまで加熱し、１時間還流させた。混合物を約２５℃の温度まで冷却し、脱イオン水（４Ｌ）およびＤＣＭ（４Ｌ） を加えた。激しく撹拌しながら、固体ＮａＨＣＯ_３（５６０ｇ， ６．６６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加え、反応物を泡立ちが止まるまで撹拌した。そのように形成された白色沈殿物を減圧下ろ過し、脱イオン水（１Ｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で７２時間乾燥し、４３２．５ｇの化合物５３、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オン オキシムを白色固体として得た（収率 ７０．６％）。ろ液を層形成させ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（各洗浄に２Ｌ）で３回洗浄した。有機部分を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、淡黄色固体を得た。固体を１０：１ Ｅｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と共に粉砕し、１時間撹拌し、減圧下ろ過し、得られた残渣を減圧下５０℃で７２時間乾燥させ、さらに１３８．４ｇの化合物５３を白色固体として得た（収率２２．６％， 全収率９３．２％）。
化合物５３（５７０．９ｇ， ２．０７ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３Ｌ）に入れた。溶解した際の全量が３．３Ｌのこの混合物を３３０ｍＬのまとまり１０に分けた。水素雰囲気下、各まとまりに酸化白金（ＩＶ）（９．４０ｇ， ０．０４１ｍｏｌ）を加え、各まとまりを５０ｐｓｉで１６〜１８時間水素化した。まとまりを合わせてＣＥＬＩＴＥに通してろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下７０℃で濃縮し、オイルを得た。オイルにＥｔ_２Ｏ（６Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、１時間０℃まで冷却した。そのように形成された白色沈殿物を減圧下ろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄して、２５３．４ｇの化合物５４、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−酢酸アミンを得た（収率 ３５．３％）。ろ液を減圧下蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏで同じ処理を行った残渣を得た。２１３．７ｇで２回目の化合物５４を単離した（収率 ３２．１％）。ろ液をもう一度減圧下で蒸発させ、２０１．１ｇの化合物５４（収率 ２５．４％， 全収率 ９２．８％）を得た。
化合物５４であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５４: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 3.63 (3H, m), 3.42 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.89 (5H, m), 1.39-1.78 (13H, m), 1.12 (2H, m).

【0215】

パート１では、化合物５４（４３９．０ｇ， １．３６ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４Ｌ）を反応温度制御装置を２５℃にセットした反応器に入れた。この混合物にＴＥＡ（４１２．９ｇ， ４．０８ｍｏｌ， ３ｅｑ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９４．２ｇ， １．３８ｍｏｌ， １ｅｑ）を加えた。反応混合物を還流するまで加熱し、６日間還流させ、０℃まで冷却した。そのように形成される黄色沈殿物を減圧下ろ過することにより集めた。ろ過ケークをＤＣＭ（各洗浄に２Ｌ）で４回洗浄し、ろ液を取っておいた。回収される化合物５４が含まれる９１ｇの残った固体を、乾燥し、取っておいた。
パート２では、ＤＭＦ（２Ｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３ｅｑ）を使う以外は回収される化合物５４の開始材料を用いてパート１で上記に記載された反応を繰り返した。２時間１１０℃で撹拌後、反応混合物を約２５℃の温度まで冷却し、脱イオン水（４Ｌ）に注ぎいれた。この混合物をＥｔ_２Ｏ（各抽出に２Ｌ）で６回抽出した。有機部分を合わせて減圧下蒸発させ、残渣を得た。
パート２からの残渣とパート１からのろ液を合わせ、得られる混合物を減圧下蒸発させ、得られたオイルを脱イオン水（４Ｌ）と共に粉砕した。そのように形成される固体を減圧下ろ過し、さらに脱イオン水で洗浄した。その後、固体を減圧下６０℃４８時間乾燥し、４０２ｇの化合物５５、（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンを鮮黄色固体として得た（収率 ７７％）。
化合物５５（４０２ｇ， １．０５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５Ｌ）に入れた。この混合物を１０のまとまりに分けた。水素雰囲気下、各まとまりに１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、各まとまりを５０ｐｓｉで約２５℃の温度で３時間水素化した。まとまりをＣＥＬＩＴＥに通してろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＥｔ_２Ｏと共に粉砕し、減圧下ろ過し、化合物５６、Ｎ ^１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを淡褐色固体として得た（収率＞９９％）。
既述の化合物４４から化合物４５を調製する方法と同様に、化合物５７、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを化合物５６および２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルから調製した（収率 ９５％）。
化合物５７であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 7.74, (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J=8.7, 1.5Hz), 5.13 (1H, bs), 3.50-3.40 (3H, m), 2.65 (2H, bt), 2.40 (1H, m), 2.00-1.87 (6H, m), 1.86-1.30 (15H, m), 1.03 (2H, m).

【0216】

化合物５７（６．５ｇ， １５．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、続けて、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を還流するまで加熱し、１時間還流させた。混合物を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＭＴＢＥ （１００ｍＬ）と共に粉砕し、淡褐色固体を得た。該固体を分けて、氷水：炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）に入れた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下蒸発させ、得られた黄色固体をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）と共に粉砕し、４．８ｇの化合物１Ｄ３を白色固体として得た（収率 ７１％）。
化合物１Ｄ３であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｄ３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.82 (1H, d, J=7.4Hz), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.19 (1H, br), 3.55 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.10-1.94 (5H, m), 1.90-1.50 (11H, m), 1.43 (3H, m), 1.10 (2H, d, J=13.0Hz); LC/MS (t_r=2.925分): m/z=426.1 [M+H]⁺ (計算値: 425.2).

【0217】

５．８ 実施例８：ＥがＮである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成
上述の実施例１の方法１と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物１Ｄ３および適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化334】

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Ｂ７ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Ｂ７ａ（ｉ）：¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.30-1.46 (m, 1H), 1.50-2.07 (m, 14H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.42-2.75 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 2H) 4.05-4.13 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 1H), 6.28-6.40 (m, 1H), 7.45 (dd, J=7.09, 7.09Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 8.01 (d, J=4.64Hz, 1H), 8.05 (br, 2H), 8.72 (d, J=8.64Hz, 1H); LC/MS: m/z=519.35 [M+H]⁺ (計算値: 518).
Ｂ１０ａ：２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｂ１０ａ：¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DMSO): 7.93 (m, 1H), 7.86 (t, J=, 8.6Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.29 (br, 1H), 3.60 (br, 3H), 3.40 (br, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.12 (d, J=, 13.2Hz, 3H); MS: m/z=517.2 [M+H]⁺.
Ｂ１５ａ：１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｂ１５ａ：¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.24-1.39 (m, 1H), 1.46-2.01 (m, 14H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.36-2.75 (m, 5H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.65, 7.65Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.15Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.66 (d, J=8.91Hz, 1H), 10.2 (br, 1H); LC/MS: m/z=520.30 [M+H]⁺ (計算値: 519).
Ｕ０６５：１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｕ０６５： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.33-1.47 (m, 1H), 1.52-1.82 (m, 9H), 1.84-2.07 (m, 6H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.42-2.84 (m, 5H), 2.98 (dd, J=22.1, 12.8Hz, 2H), 4.10 (d, J=10.8Hz, 2H), 4.16-4.31 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.25-6.38 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.80 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=516.2 [M+H]⁺ (計算値: 515).

【0218】

【化335】

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Ｂ１６ａ：１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５−ブロモピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｂ１６ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 1.33-1.47 (m, 1H), 1.52-1.87 (m, 7H), 1.87-2.08 (m, 6H), 2.24 (br, 2H), 2.50 (td, J=11.98, 7.95Hz, 2H), 2.62 (td, J=12.05, 4.77Hz, 2H), 2.68-2.84 (m, 1H), 2.86-3.04 (m, 3H), 3.58 (s, 5H), 4.12 (d, J=10.54Hz, 2H), 4.24 (br, 1H), 6.33-6.43 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.53Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.76 (dd, J=9.16, 2.89Hz, 1H);LC/MS: m/z=580.3 および 582.2 [M+H]⁺ (計算値: 580).
Ｂ５２ａ： １−（４−（（１Ｒ， １’Ｒ， ３Ｒ， ３’Ｒ， ５Ｓ， ５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５−メトキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｂ５２ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, DClおよびd₄-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.40 (s, 1H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.62-1.85 (m, 8H), 1.86-2.08 (m, 5H), 2.24 (s, 2H), 2.51 (dd, J = 20.1, 11.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 27.9, 14.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.35 [M + H]⁺ (計算値: 531).
Ｕ００１：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−メチル−５−オキソ−３−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Ｕ００１： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 7.87 (d, J=13.2Hz, 2H), 7.77 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=13.2Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.12 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.24 (m, 7H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 12H); MS: m/z=533.3[M+H]⁺ (計算値: 532).

【0219】

上述の実施例１の方法１と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を適切な３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび適切な共反応物質から調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化336】

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Ｈ９ｃ：２−（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｈ９ｃ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO): 7.92 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 5.20 (br, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 14H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); MS: m/z=491.2 [M+H]⁺ (計算値: 490).
Ｎ９ｂ：２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｎ９ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたCDCl₃): 1.22-1.46 (m, 5.0H), 1.61-1.93 (m, 5.0H), 2.10-2.26 (m, 2.0H), 2.33-2.55 (m, 9.0H), 2.90-3.10 (m, 2.0H), 4.25 (s, 2.0H), 6.35-6.44 (m, 1.0H), 7.44 (t, J=7.53Hz, 1.0H), 7.60 (s, 1.0H), 7.82 (dd, J=10.29, 5.52Hz, 1.0H), 7.89 (dd, J=8.03, 1.25Hz, 1.0H), 8.31 (dd, J=8.53, 3.76Hz, 1.0H), 9.35 (d, J=3.01Hz, 0.3H), 11.09 (d, J=4.27Hz, 0.7H); LC/MS (t_r=1.46分): m/z=503.2 [M+H]⁺ (計算値: 502).
Ｕ０６６：３−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Ｕ０６６： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO+DCl): 1.34-1.80 (m, 10H), 1.92-2.38 (m, 12H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.12-6.25 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.82 (ddd, J=8.0, 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.9Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]⁺ (計算値: 500).
Ｐ９ｂ：２−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｐ９ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.75 (br, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 4.13 (m, 5H), 3.88 (br, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.63 (br, 1H), 2.44 (br, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88-1.31 (m, 13H); MS: m/z=519.3 [M+H]⁺ (計算値: 518).

【0220】

【化337】

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Ｏ９ｂ：２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｏ９ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.36-2.88 (m, 26H), 3.67-3.86 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.17-6.35 (m, 1H), 7.55 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.23, 7.55Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.06Hz, 1H), 8.76 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=517.30 [M+H]⁺ (計算値: 516).
Ｏ１０ｂ：２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
Ｏ１０ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.36-1.48 (m, 5H), 1.69-2.04 (m, 16H), 2.31 (s, 4H), 2.38-2.56 (m, 7H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.02 (t, J=12.1Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.20 (d, J=10.4Hz, 2H), 6.28 (t, J=10.0Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.69 (d, J=8.7Hz, 1H); LC/MS: m/z=531.3 [M+H]⁺ (計算値: 530.7).
Ｕ０６７：３−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Ｕ０６７： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.31-1.52 (m, 5H), 1.64-2.07 (m, 12H), 2.37-2.57 (m, 6H), 2.65-2.82 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 6.32-6.46 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.75 (d, J=8.9Hz, 1H); LC/MS: m/z=533.35 [M+H]⁺ (計算値: 532).
Ｕ０６８：３−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０６８：¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, d6-DMSO+DCl): 1.32-2.01 (m, 18H), 2.15-2.60 (m, 6H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 6.18-6.31 (m, 1H), 6.47 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5Hz, 1H), 7.79 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1,4Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.74 (d, J=9.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=515.40 [M+H]⁺ (計算値: 514).

【化338】

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Ａ９ａ：２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン．
Ａ９ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.20-1.39 (m, 1H), 1.54-1.79 (m, 6H), 1.85 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.18-2.33 (m, 4H), 2.36-2.59 (m, 6H), 2.93 (dd, J=24.5, 9.9Hz, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.24 (br s, 2H), 6.22-6.31 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=489.2 [M+H]⁺ (計算値: 488).
Ｂ３４ａ：２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン．
Ｂ３４ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 0.62 (t, J=12.8Hz, 2H), 0.89 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.36 (d, J=10.9Hz, 1H), 1.66-2.09 (m, 10H), 2.46 (s, 5H), 2.82 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.70 (dd, J=148.4, 23.3Hz, 5H), 8.71 (s, 1H); LC/MS: m/z=517.25 [M+H]⁺ (計算値: 516.63).

【0221】

５．９実施例９： 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ１７ａおよびＢ２３ａの合成
上述の実施例２の方法２と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物１Ｄ３と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化339】

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Ｂ１７ａ：１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン．
Ｂ１７ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 7.80 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 5.33 (br, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.65 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.08 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 11H), 1.16 (m, 2H); MS: m/z=490.2 [M+H]⁺ (計算値: 489).
Ｂ２３ａ：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｂ２３ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 8.28 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 5.39 (br, 1H), 3.68 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.09 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 11H), 1.16 (m, 2H); MS: m/z=475.2 [M+H]⁺ (計算値: 474).

【0222】

５．１０ 実施例１０：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ５ａ（ｉｉ）、Ｂ１３ａおよびＯ１３ｂの合成
上述の実施例４の方法４．１と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物１Ｄ３と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化340】

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Ｂ５ａ（ｉｉ）：Ｎ−（１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル）アセトアミド．
Ｂ５ａ（ｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.26-1.39 (m, 1H), 1.45-2.02 (m, 14H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.39-2.69 (m, 8H), 2.81-2.93 (m, 2H), 6.43-6.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.53, 7.53Hz, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.79 (dd, J=7.15, 7.15Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.02, 7.02Hz, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.82 (br, 1H); LC/MS: m/z=543.35 [M+H]⁺ (計算値: 542).
Ｂ１３ａ： １−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
Ｂ１３ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.33-1.48 (m, 1H), 1.52-2.09 (m, 14H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 5.91 (d, J=8.03Hz, 1H), 6.41-6.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J=7.59, 7.59Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.84 (d, J=8.16Hz, 2H), 10.7 (br, 1H); LC/MS: m/z=502.30 [M+H]⁺ (計算値: 501).

【0223】

上述の実施例４の方法４．１と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を適切な３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび適切な共反応物質から調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化341】

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Ｏ１３ｂ：１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
Ｏ１３ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.24-1.48 (m, 4H), 1.56-1.87 (m, 11H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.83 (d, J=8.03Hz, 1H), 6.33-6.46 (m, 1H), 7.37 (dd, J=7.59, 7.59Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.62-8.76 (m, 2H), 10.5 (br, 1H); LC/MS: m/z=516.35 [M+H]⁺ (計算値: 515).

【0224】

５．１１ 実施例１１：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ、Ｂ４７ａおよびＯ２２ｂの合成
上述の実施例４の方法４．２と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａを化合物１Ｃ３と適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化342】

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Ｂ２０ａ：３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン．
Ｂ２０ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD): 1.13 (s, 2H), 1.48-2.05 (m, 20H), 2.41 (s, br, 1H), 2.69 (s, br, 2H), 3.37-3.65 (m, 2H), 4.64-4.77 (m, 2H), 5.26 (s, br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.7Hz, 1H); LC/MS: m/z=490.2 [M+H]⁺ (計算値: 489).

【0225】

化合物１Ｄ３の代わりに（実施例６で記載の通り調製される）化合物１Ｃ３あるいは（実施例３１で記載の通り調製される）化合物１Ｂ３の塩酸塩を利用すること以外上述の実施例４の方法４．２と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物Ｘ３２と適切な共反応物質から調製した。

【化343】

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Ｂ４７ａ：５，５−ジメチル−３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン．
Ｂ４７ａ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 0.67-0.80 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.12Hz, 3H), 1.00-1.09 (m, 1H), 1.38-2.44 (m, 19H), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 2H), 6.12-6.28 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.93Hz, 1H), 8.73 (d, J=9.30Hz); LC/MS (t_r=1.69分): m/z=532.5 [M+H]⁺ (計算値: 531.0).
Ｏ２２ｂ：３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５，５−ジメトキシルイミダゾリジン−２，４−ジオン．
Ｏ２２ｂ： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.34-1.47 (m, 4H), 1.55-2.07 (m, 19H), 2.47 (s, br, 6H), 2.79 (d, br, J=13.3Hz, 1H), 2.99 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.84 (s, br, 1H), 4.17 (d, J=11.3Hz, 2H), 6.25-6.39 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.4 [M+H]⁺ (計算値: 531).

【0226】

５．１２ 実施例１２： 方法６．１による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１ａ（ｉ）、Ｕ００３およびＲ１ａ（ｉｉｉ）の合成

【化344】

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化合物１Ｄ３の塩酸塩（０．８６５ｍｍｏｌ， ４００ｍｇ）、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸（化合物Ｘ３５， １．２９７ｍｍｏｌ， １９８ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （２．５９ｍｍｏｌ， ８４５ｍｇ）、およびＴＥＡ （２．５９ｍｍｏｌ， ０．３６０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）懸濁液に、約２５℃の温度で、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０） （Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４， ０．０５２ｍｍｏｌ， ６０．０ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃まで加熱し、その温度で３時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、１６時間保ち、水でクエンチし、ＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ （各抽出に１２０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせ、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下濃縮して、得られた黄色オイルを、０：１００ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３から５：９５ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ ４０ｇ， Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、３６１ｍｇの化合物Ｘ３６、 １−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色アモルファス固体として得た（収率 ８４％）。
化合物Ｘ３６であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ３６: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.00 (t, J=4.53Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 4H), 7.35 (t, J=7.42Hz, 1H), 7.20 (dd, J=11.67, 7.00Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.14, 1.92Hz, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 3H), 2.77 (t, J=11.40Hz, 2H), 2.45 (br, 1H), 2.31-2.02 (m, 6H), 1.88-1.41 (m, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H); LC/MS: m/z=499.06 [M+H]⁺ (計算値: 498.66).

【0227】

窒素雰囲気下、ＮａＩ（３．２６ｍｍｏｌ， ４８８ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＣＮ （５ｍＬ）溶液に、 約２５℃の温度でトリメチルクロロシラン（「ＴＭＳＣｌ」， ３．２６ｍｍｏｌ， ０．４１６ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、形成された淡黄色懸濁液をその温度で１５分間撹拌した。化合物Ｘ３６（０．７２４ｍｍｏｌ， ３６１ｍｇ）のＭｅＣＮ （６ｍＬ）懸濁液に、０℃で該淡黄色懸濁液を５分かけて滴下した。撹拌しながら、得られた反応混合物を約２５℃の温度まで加熱し、その温度でさらに１０分間撹拌した。その後、反応混合物 を７０℃の温度まで加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。混合物を約２５℃の温度まで冷却し、水でクエンチし、２０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３ 水溶液を加え、２Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ約６〜７になるまで加えた。そのように形成された淡黄色沈殿物をろ過により集め、約８０℃で１６時間乾燥し、３５０ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１ａ（ｉ）、 １−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た（収率 ９９％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１ａ（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１ａ（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.77 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.42Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.24Hz, 2H), 7.90 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.55Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.44-6.29 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 3.07 (t, J=13.18Hz, 1.9H), 2.88 (br, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.00 (m, 5H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45 (t, J=9.34Hz, 1H); LC/MS: m/z=485.1 [M+H]⁺(計算値: 484.6).

【0228】

窒素雰囲気下、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１ａ（ｉ）（０．３０３ｍｍｏｌ， １４７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度でＮａＨ（０．６０７ｍｍｏｌ， ２４．２６ｍｇ）を追加し、得られる混合物をその温度で１５分間撹拌した。そして、２−ブロモ酢酸メチル（化合物Ｘ３７， ０．４５５ｍｍｏｌ， ０．０４２ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた反応混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で６時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（各抽出に７０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、減圧下濃縮して得られたオイルを１：９９ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３から５：９５ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ １２ｇ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、６５ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ００３、２−（６−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを黄色オイルとして得た（収率 ３９％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ００３であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ００３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.79, 6.59Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.87Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.55Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.97Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32-4.13 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.59-2.48 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.10-1.92 (m, 6H), 1.89-1.68 (m, 9H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]⁺ (計算値: 556.7).

【0229】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ００３（０．１１７ｍｍｏｌ， ６５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）懸濁液に、約２５℃の温度で ２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．３５０ｍｍｏｌ， ０．１７５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で４時間撹拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ｐＨ４〜５になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液をさらに加えた。そのように形成された沈殿物をＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ （各抽出に４０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイルを得た。該オイルをＥｔＯＡｃに加え、形成された沈殿物をろ過により集め、９：１ ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、３２ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１ａ（ｉｉｉ）、２−（６−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸を淡黄色固体として得た（収率 ５１％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１ａ（ｉｉｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１ａ（ｉｉｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.78 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.05 (dd, J=8.10, 1.51Hz, 1H), 7.90 (dt, J=15.20, 3.85Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.11-1.42 (m, 14H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]⁺ (計算値: 542.67).

【0230】

５．１３ 実施例１３：ＥがＣである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成
上述の実施例１２の方法６．１と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物１Ｄ３および適切な共反応物質から調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化345】

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Ｕ００５：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ００５： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.28 (d, J=2.44Hz, 1H), 8.97 (dd, J=9.46, 2.29Hz, 1H), 8.62 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.01, 1.45Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.63Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.30Hz, 1H), 6.27-6.14 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.09 (d, J=10.37Hz, 2H), 2.99 (t, J=12.96Hz, 2H), 2.83 (d, J=13.27Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (dd, J=19.98, 12.20Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.06-1.80 (m, 6H), 1.67 (m, 7H), 1.52 (d, J=12.51Hz, 1H), 1.35 (m, 1H); LC/MS: m/z=485.01 [M+H]⁺(計算値: 484.63).
Ｕ００６：２−（５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ００６： LC/MS: m/z=557.1 [M+H]⁺ (計算値: 556.7).
Ｕ００７：２−（５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｕ００７： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃) 9.13 (d, J=1.92Hz, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 7.72 (dd, J=10.03, 5.91Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.42Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.61Hz, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.14 (d, J=9.61Hz, 2H), 3.06 (t, J=12.64Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.66-2.43 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.11-1.88 (m, 5H), 1.72 (d, J=14.01Hz, 6H), 1.58 (t, J=6.46Hz, 1H), 1.43 (m, 1H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]⁺ (計算値: 542.67).

【化346】

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Ｕ００８：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ００８： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.75 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.86 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.69Hz, 1H), 6.45-6.32 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.15 (s, J=10.44Hz, 2H), 3.05 (t, J=13.18Hz, 2H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.70-2.47 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.11-1.37 (m, 14H); LC/MS: m/z=485.2 [M+H]⁺ (計算値: 484.6).
Ｕ００９：２−（４−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ００９： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 7.92 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 2H), 7.37 (dd, J=9.61, 4.94Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.45 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.57-2.32 (m, 1H), 2.02 (d, J=14.01Hz, 6H), 1.90-1.65 (m, 13H), 1.12 (d, J=12.91Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]⁺ (計算値: 556.7).
Ｕ０１０：２−（４−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｕ０１０： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.62 (d, J=9.06Hz, 1H), 7.96 (dd, J=7.97, 1.10Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.65Hz, 1H), 7.80 (dd, J=12.36, 4.67Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.14Hz, 1H), 7.48 (s, 0.5H), 7.41 (dd, J=7.28, 1.79Hz, 1.5H), 6.30-6.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.17 (t, J=5.22Hz, 2H), 3.08 (dd, J=20.05, 6.59Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.65, 7.83Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.13-2.00 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 7H), 1.67-1.36 (m, 2H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]⁺ (計算値: 542.67).

【化347】

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Ｒ１５ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｒ１５ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.79 (dd, J=7.83, 1.79Hz, 1.0H), 8.87 (d, J=8.79Hz, 1.0H), 8.35 (dd, J=6.18, 1.79Hz, 1.0H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 2.0H), 7.56 (dd, J=9.61, 5.77Hz, 1.0H), 7.21 (dd, J=7.97, 6.32Hz, 1.0H), 6.49-6.27 (m, 1.0H), 4.29 (dd, J=10.99, 5.49Hz, 0.9H), 4.18 (d, J=10.16Hz, 1.8H), 3.04 (t, J=11.67Hz, 2.0H), 2.81 (dt, J=23.53, 8.03Hz, 1.0H), 2.65-2.50 (m, 4.0H), 2.27 (s, 2.0H), 2.14-1.57 (m, 12.0H), 1.53-1.32 (m, 1.0H);LC/MS: m/z=485.25 [M+H]⁺ (計算値: 484.63).
Ｕ０１２：２−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０１２： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 7.89 (d, J=6.59Hz, 1H), 7.77 (dd, J=6.87, 2.20Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.33 (td, J=8.45, 3.85Hz, 2H), 6.34 (dd, J=8.65, 5.08Hz, 1H), 5.44-5.03 (br, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 3H), 2.87-2.61 (m, 2H), 2.51-2.28 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.15-0.99 (m, 1H); LC/MS: m/z=557.1 [M+H]⁺ (計算値: 556.7).
Ｒ１５ａ（ｉｉｉ）：２−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｒ１５ａ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.73 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.42Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.00Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 1H), 4.87 (d, J=7.69Hz, 2H), 4.30 (t, J=10.44Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.44Hz, 2H), 3.04 (t, J=12.64Hz, 2H), 2.78 (d, J=14.28Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 1.75 (ddt, J=110.15, 59.15, 17.61Hz, 14H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]⁺ (計算値: 542.67).

【0231】

５．１４ 実施例１４：ＥがＣである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成
上述の実施例１２の方法６．１と同様の方法で、適切な３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび適切な共反応物質から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化348】

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Ｑ１ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｑ１ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 11.23 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.79Hz, 1H), 7.94 (dd, J=17.99, 7.00Hz, 2H), 7.78 (t, J=7.97Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.06, 7.14Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.83Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.06 (dd, J=19.50, 14.28Hz, 2H), 2.82 (d, J=7.69Hz, 2H), 2.66 (d, J=8.52Hz, 2H), 2.31 (dd, J=14.28, 7.42Hz, 6H), 2.00 (t, J=14.56Hz, 4H), 1.90-1.64 (m, 12H), 1.26 (t, J=7.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=471.26 [M+H]⁺ (計算値: 470.61).
Ｕ０１５：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０１５： LC/MS: m/z=543.36 [M+H]⁺(計算値: 542.67).
Ｑ１ａ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｑ１ａ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.42 (d, J=7.69Hz, 0.8H), 8.33 (dd, J=14.83, 8.52Hz, 1.2H), 8.23 (d, J=8.52Hz, 0.3H), 8.09-8.00 (m, 1.7H), 7.88 (t, J=7.97Hz, 0.6H), 7.78 (d, J=7.97Hz, 0.4H), 7.50 (ddd, J=23.90, 11.40, 5.08Hz, 1.6H), 7.25 (t, J=4.67Hz, 0.4H), 6.40-6.14 (m, 1.0H), 5.27 (s, 1.3H), 5.16 (s, 0.7H), 4.31 (s, 2.0H), 3.61-3.42 (m, 2.0H), 2.93 (dd, J=23.35, 9.89Hz, 2.0H), 2.52 (tt, J=21.97, 6.59Hz, 5.0H), 2.30 (t, J=17.99Hz, 3.0H), 2.08 (dd, J=11.26, 3.57Hz, 2.0H), 1.84 (d, J=13.18Hz, 1.0H), 1.65 (dd, J=35.43, 10.99Hz, 5.0H), 1.42-1.19 (m, 1.0H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]⁺ (計算値: 528.6).

【化349】

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Ｑ１３ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｑ１３ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.86 (dd, J=7.97, 1.37Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.83, 6.18Hz, 1H), 6.42-6.22 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (dd, J=11.67, 5.63Hz, 1H), 2.96 (dt, J=17.12, 7.07Hz, 2H), 2.47 (dtd, J=41.07, 13.87, 6.82Hz, 7H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (dd, J=11.81, 5.49Hz, 2H), 1.72 (dt, J=48.89, 18.20Hz, 6H), 1.33 (d, J=5.49Hz, 1H); LC/MS: m/z=471.4 [M+H]⁺ (計算値: 470.6).
Ｑ２３ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｑ２３ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 7.88-8.00 (m, 2H), 7.56-7.77 (m, 3H), 7.34-7.53 (m, 1H), 6.49-6.66 (m, 1H), 6.49-6.66 (br, 1H), 5.26-5.46 (br, 2H), 4.33-4.48 (br, 1H), 4.16-4.32 (br, 1H), 3.01-3.19 (m, 5H), 2.69-2.92 (m, 14H), 2.52-2.67 (m, 4H); LC/MS: m/z=485.2 [M+H]⁺.
Ｕ０１８：２−（３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０１８： LC/MS: m/z=543.4 [M+H]⁺(計算値: 542.7).
Ｑ１３ａ（ｉｉｉ）：２−（３−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｑ１３ａ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.30 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.32 (d, J=11.4Hz, 1H), 8.17 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.87 (m,1H), 6.27 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.62-2.01 (m, 12H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.29 (m, 1H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]⁺ (計算値: 528.6).

【化350】

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ＢＢ１ｃ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
ＢＢ１ｃ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 11.08 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.87Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.58 (dt, J=25.09, 8.38Hz, 3H), 7.42 (d, J=8.24Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.06Hz, 1H), 5.39-4.95 (m, 1H), 3.54 (d, J=12.09Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.72 (t, J=12.50Hz, 2H), 2.43 (t, J=8.38Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 24H), 1.19 (d, J=10.71Hz, 1H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]⁺ (計算値: 500.67).
Ｕ０２１：２−（６−（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０２１： LC/MS: m/z=573.4 [M+H]⁺(計算値: 572.7).
ＢＢ１ｃ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
ＢＢ１ｃ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.77 (d, J=8.79Hz, 1.0H), 8.29-8.19 (m, 2.0H), 8.05 (dd, J=8.10, 1.51Hz, 1.0H), 7.88 (t, J=7.14Hz, 1.0H), 7.49 (dd, J=16.89, 8.10Hz, 2.0H), 6.47-6.32 (m, 1.0H), 5.22 (s, 2.0H), 4.15 (d, J=10.16Hz, 2.0H), 3.80 (s, 1.1H), 3.07 (t, J=12.91Hz, 2.0H), 2.86 (d, J=15.11Hz, 1.0H), 2.56 (dd, J=20.19, 12.50Hz, 2.0H), 2.29 (dd, J=13.18, 5.22Hz, 2.0H), 2.08 (dt, J=25.91, 10.09Hz, 4.0H), 1.87-1.32 (m, 18.0H); LC/MS: m/z=559.4 [M+H]⁺ (計算値: 558.7).

【化351】

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ＢＢ１３ｃ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
ＢＢ１３ｃ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 10.07 (dd, J=7.97, 1.65Hz, 1H), 8.90 (d, J=9.34Hz, 1H), 8.46 (dd, J=6.18, 1.79Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.58 (t, J=7.69Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.79, 6.87Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 1H), 4.18 (d, J=11.54Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.03 (t, J=13.18Hz, 2H), 2.85 (d, J=13.18Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30 (dd, J=14.70, 6.46Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.93-1.54 (m, 16H); LC/MS: m/z=501.35 [M+H]⁺ (計算値: 500.67).
Ｕ０２４： ２−（３−（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０２４： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 7.89 (d, J=7.69Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.34 (t, J=6.04Hz, 3H), 6.44-6.26 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.61 (t, J=17.99Hz, 22H), 1.21 (d, J=26.64Hz, 5H), 0.87 (d, J=7.42Hz, 2H); LC/MS: m/z=575.35 [M+H]⁺ (計算値: 572.74).
ＢＢ１３ｃ（ｉｉｉ）：２−（３−（４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−シクロデシル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
ＢＢ１３ｃ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.94 (dd, J=7.02, 1.22Hz, 1H), 8.78 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.02 (dd, J=6.86, 2.14Hz, 1H), 7.87 (dd, J=13.27, 7.63Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.63Hz, 1H), 6.76 (t, J=7.09Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (d, J=9.00Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.19Hz, 1H), 3.03 (t, J=12.51Hz, 2H), 2.81 (dd, J=25.70, 13.34Hz, 1H), 2.55 (dd, J=19.29, 11.82Hz, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 1.91-1.42 (m, 18H); LC/MS: m/z=559.4 [M+H]⁺ (計算値: 558.7).
ＤＤ１ｂ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
ＤＤ１ｂ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.30-1.78 (m, 10H), 1.89-2.38 (m, 12H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.98-6.12 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.25 [M+H]⁺ (計算値: 542).

【化352】

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Ｕ３９ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ３９ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 11.18 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.90Hz, 1H), 7.93 (dd, J=15.53, 6.97Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.81Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.06Hz, 1H), 6.25-6.02 (m, 1H), 3.87 (d, J=10.24Hz, 2H), 3.26 (d, J=5.54Hz, 2H), 2.96 (ddd, J=52.67, 19.01, 10.11Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23-1.50 (m, 18H), 1.22 (s, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.91 (d, J=9.57Hz, 1H); LC/MS: m/z=513.35 [M+H]⁺ (計算値: 512.69).
Ｕ０２７：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル．
Ｕ０２７： LC/MS: m/z=585.35 [M+H]⁺ (計算値: 584.75).
Ｕ３９ａ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｕ３９ａ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 8.67 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.04 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.01Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 6.32-6.12 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.86 (d, J=10.68Hz, 2H), 3.24 (t, J=8.01Hz, 2H), 3.07 (t, J=12.66Hz, 2H), 2.77 (d, J=16.01Hz, 1H), 2.53 (dd, J=17.54, 10.52Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.07-1.60 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (d, J=9.76Hz, 1H); LC/MS: m/z=571.45 [M+H]⁺ (計算値: 570.72).

【0232】

５．１５ 実施例１５： 方法６．２による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ８ａ（ｉ）、Ｕ０３０およびＲ８ａ（ｉｉｉ）の合成

【化353】

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化合物１Ｄ３の代わりに第一工程で使われる化合物１Ｃ３の塩酸塩であり、２−ブロモ酢酸メチル（化合物Ｘ３７）の代わりに第３工程で使われる２−ブロモ酢酸エチル（化合物Ｘ３９， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であり、工程２のメトキシ置換中間体Ｘ３８のオキソ置換環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ８ａ（ｉ）への変換が以下のとおりであること以外、上述の実施例１２の方法６．１と同様の方法で、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ８ａ（ｉ）、Ｕ０３０、およびＲ８ａ（ｉｉｉ）を調製した。
中間体Ｘ３８（０．６４８ｍｍｏｌ， ３３２ｍｇ）を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ， ４０．０ｍｍｏｌ）に加え、懸濁液を形成した。得られた反応混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で９時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）で乾燥し、減圧下濃縮して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ８ａ（ｉ）、 １−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
Ｕ０３０：２−（６−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル．
Ｕ０３０： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 0.81-1.34 (m, 11H), 1.55-2.10 (m, 7H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.29-2.51 (m, 1H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.01-5.36 (m, 1H), 6.60 (d, J=6.71Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.03, 4.12Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=9.30, 6.86, 0.92Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.61, 0.61Hz).
Ｒ８ａ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸．
Ｒ８ａ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 0.52-0.67 (m, 2H), 0.83-0.91 (d, J=6.25Hz, 3H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.60-2.15 (m, 11H), 2.27-2.56 (m, 6H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.71-3.87 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.29-6.45 (m, 1H), 6.76 (d, J=6.86Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.30Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.70, 7.70Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.00, 6.86Hz, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 8.70 (d, J=8.69Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.4 [M+H]⁺ (計算値: 556.0).

【0233】

５．１６ 実施例１６：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１１ａ（ｉｉｉ）の合成

【化354】

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環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ８ａ（ｉｉｉ） （０．１７３ｍｍｏｌ， ９６．４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、約２５℃の温度でＰｔＯ_２（０．２０５ｍｍｏｌ， ４６．６ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。水素雰囲気下（５ ｂａｒ）、得られた反応混合物をその温度で２２時間撹拌した。その後、混合物をＣＥＬＩＴＥに通してろ過し、乾燥するまで濃縮し、化合物Ｘ４０、 ２−（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−６−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を褐色アモルファス固体として得た。全工程から直接的に得られる化合物Ｘ４０をＣＨ_２Ｃｌ_２ （１．５ｍＬ）に約２５℃の温度で溶解し、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（ＤＤＱ， ０．２０８ｍｍｏｌ， ４７．２ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で２時間撹拌した。その後、反応物を乾燥するまで濃縮し、得られた残渣を２０：８０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から５０：５０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた褐色固体をＭｅＣＮと共に粉砕し、ろ過し、減圧下１００℃で乾燥し、５７．５ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１１ａ（ｉｉｉ）、 ２−（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’− ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−オキソピペリジン−１−イル）酢酸をオフホワイト固体として得た（収率 ５９．２％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１１ａ（ｉｉｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１１ａ（ｉｉｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 0.51-0.68 (m, 1H), 0.83-0.91 (d, J=6.41Hz, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.61-3.08 (m, 28H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 6.20-6.36 (m, 1H), 7.36 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.00, 8.00Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.91Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.54Hz, 1H); LC/MS: m/z=561.5 [M+H]⁺ (計算値: 560.0).

【0234】

５．１７ 実施例１７：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 ＥＥ１ｂ（ｉ）、Ｕ０３４、ＥＥ１ｂ（ｉｉｉ）、ＤＤ１３ｂ（ｉ）、ＥＥ１５ｂ（ｉ）およびＦＦ１３ｂ（ｉ）の合成
上述の実施例１５の方法６．２と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を適切な３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンから調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化355】

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ＥＥ１ｂ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ＥＥ１ｂ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.30-1.52 (m, 4H), 1.65-2.02 (m, 14H), 2.40-2.60 (m, 6H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.37-6.63 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.98Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.80Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.10, 8.10, 1.49Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.20, 1.47Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.54 (d, J=7.87Hz, 1H), 9.57 (d, J=6.90Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.8 [M+H]⁺(計算値: 498.3).
Ｕ０３４：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
Ｕ０３４： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.33-1.56 (m, 4H), 1.63-2.10 (m, 17H), 2.42-2.61 (m, 6H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.13-4.34 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.31-6.61 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.89 (ddd, J=8.01, 8.01, 1.47Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.00, 1.47Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.90, 7.90Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.44Hz, 1H), 8.81 (d, J=8.70Hz, 1H); LC/MS: m/z=585.8 [M+H]⁺ (計算値: 584.3).
ＥＥ１ｂ（ｉｉｉ）：２−（６−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＥＥ１ｂ（ｉｉｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.34-1.57 (m, 4H), 1.67-2.15 (m, 14H), 2.43-2.66 (m, 6H), 3.04-3.20 (m, 2H), 3.82-3.97 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.35-6.58 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.91 (ddd, J=8.06, 8.06, 1.50Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.06, 1.50Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.97, 7.97Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.55Hz, 1H), 8.84 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.8 [M+H]⁺ (計算値: 556.0).

【化356】

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ＤＤ１３ｂ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
ＤＤ１３ｂ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.24-1.48 (m, 4H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.22-2.62 (m, 10H), 2.90-3.10 (m, 3H), 4.20-4.36 (m, 2H), 6.43 (quint, J=9.30Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.55 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.70Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.50Hz and 6.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=485.3 [M+H]⁺ (計算値: 484.3).
ＥＥ１５ｂ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
ＥＥ１５ｂ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.30-1.62 (m, 4H), 1.65-2.22 (m, 13H), 2.39 (m, 9H), 3.83-3.99 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 6.50-6.68 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.58 (dd, J=7.72, 7.72Hz, 1H), 7.93 -8.02 (m, 2H), 8.50 (d, J=6.02Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.73Hz, 1H), 9.93 (d, J=7.89Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.4 [M+H]⁺ (計算値: 498).
ＦＦ１３ｂ（ｉ）：１−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
ＦＦ１３ｂ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 7.69-7.90 (m, 3H), 7.44-7.63 (m, 2H), 7.24-7.40 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.35-6.52 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.03-6.26 (br, 1H), 3.97-4.28 (br, 6H), 3.60-3.89 (br, 1H), 2.31-2.81 (br, 4H), 1.40-1.72 (br, 2H), 1.73-1.90 (br, 2H), 1.99-2.19 (br, 3H), 0.18-0.10 (br, 10H); LC/MS: m/z=501.3 [M+H]⁺.

【0235】

５．１８ 実施例１８：方法７による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３７、ＵＯ３８およびＵＯ４０の合成

【化357】

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化合物１Ｄ３（１．１７４ｍｍｏｌ， ５００ｍｇ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（化合物Ｘ４０， １．２９１ｍｍｏｌ， ３３６ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．５２ｍｍｏｌ， １，１４７ｍｇ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１１７ｍｍｏｌ， １３６ｍｇ）の混合物に、約２５℃の温度で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＴＥＡ （３．５２ｍｍｏｌ， ０．４９１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃まで加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、減圧下濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、該混合物をＣＨＣｌ_３（各抽出に５０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下濃縮し、得られた褐色アモルファス固体を０：１００ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３から５：９５ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ １２ｇ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、褐色固体を得た。該固体を、１：９９ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３で溶出させたシリカゲルカラム（ＦＬ６０Ｄ， Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＵＳＡ Ｌｔｄ．， Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ， ＮＣ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、５７５．７ｍｇの化合物Ｘ４１、５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−メトキシニコチノニトリルを黄色固体として得た（収率 ９４％）。
化合物Ｘ４１であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ４１: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.34-1.51 (br, 1H), 1.58 (d, J=11.13Hz, 1H), 1.63-1.82 (m, 8H), 1.82-2.15 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=11.78, 8.08Hz, 2H), 2.66 (td, J=11.86, 5.24Hz, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.06 (d, J=14.10Hz, 2H), 4.13 (d, J=11.70Hz, 2H), 4.150 (s, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.58-7.75 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.95 (dd, J=8.14, 1.59Hz, 2H), 8.70 (d, J=8.70Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.44Hz, 1H), 9.38 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=524.3 [M+H]⁺ (計算値: 523).

【0236】

化合物Ｘ４１（１．０９０ｍｍｏｌ， ５７１ｍｇ）の２−メトキシエタノール（２．８５ｍＬ）懸濁液に、約２５℃の温度でＫＯＨ （４．９１ｍｍｏｌ， ２７５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃まで加熱し、その温度で１．５時間撹拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、約ｐＨ７になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、水（１５ｍＬ）を加えた。そのように形成された沈殿物をろ過により集め、２時間乾燥し、得られた灰色固体を１０：９０ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３から２０：８０ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ １２ｇ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ （８ｍＬ）と共に粉砕し、ろ過により集め、減圧下乾燥させ、３５５．９ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３７、５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た（収率 ６４％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３７であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.34-1.51 (br, 1H), 1.58 (d, J=11.13Hz, 1H), 1.63-1.82 (m, 8H), 1.90-2.12 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=11.78, 8.08Hz, 2H), 2.66 (td, J=11.86, 5.24Hz, 2H), 2.97-3.19 (m, 2H), 4.14 (d, J=11.29Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.37Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.54Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.59Hz, 1H), 9.26 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=510.3 [M+H]⁺ (計算値: 509).

【0237】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０３７（０．６９７ｍｍｏｌ， ３５５ｍｇ）およびＲｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ（０．１７４ｍｍｏｌ， １６１ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（２１．３ｍＬ）混合物に、約２５℃の温度で（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（６．９７ｍｍｏｌ， ０．４２５ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で１７時間撹拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と共に粉砕し、ろ過により集め、３３６．９ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３８、５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミドを黄色固体として得た（収率 ９２％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３８であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３８: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.36-1.51 (br, 1H), 1.57 (d, J=12.60Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 8H), 1.81-2.13 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=12.30, 8.08Hz, 2H), 2.64 (td, J=12.00, 5.10Hz, 2H), 2.77-2.98 (m, 2H), 3.05 (t, J=13.20Hz, 2H), 4.13 (d, J=9.90Hz, 2H), 4.25 (s, br, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.89 (dd, J=7.80, 1.5, 1H), 8.67 (d, J=9.00Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.70Hz, 1H), 9.59 (d, J=2.40Hz, 1H); LC/MS: m/z=528.3 [M+H]⁺ (計算値: 527).

【0238】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０３８（０．５５９ｍｍｏｌ， ２９５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）の懸濁液に、約２５℃の温度で８Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４８．０ｍｍｏｌ， ６ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で６３時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、約ｐＨ４になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、減圧下濃縮し、得られた黄色アモルファス固体を粉砕し、ろ過により集め、水で洗浄し、黄色固体を得た。該固体を１０：９０ ＭｅＯＨ （１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３から３０：７０ ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ_３）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（ＲＥＤＩＳＥＰ ＲＦ ＧＯＬＤ １２ｇ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色アモルファス固体を水：ＭｅＣＮ （１０ｍＬ：１．５ｍＬ）と共に粉砕し、ろ過により集め、８時間減圧下８０℃で乾燥させ、２２６．４ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４０、５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の黄色固体として得た（収率 ７７％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４０であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４０: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.36-1.51 (br, 1H), 1.57 (d, J=12.60Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 7H), 1.81-2.13 (m, 7H), 2.25 (s, br, 2H), 2.50 (td, J=12.30, 8.08Hz, 2H), 2.64 (td, J=12.00, 5.10Hz, 2H), 2.77-2.98 (m, 1H), 3.05 (t, J=13.20Hz, 2H), 4.14 (d, J=9.90Hz, 2H), 4.25 (s, br, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.50Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.80, 1H), 8.69 (d, J=8.54Hz, 1H), 9.15 (d, J=2.70Hz, 1H), 9.61 (d, J=2.70Hz, 1H); LC/MS: m/z=529.3 [M+H]⁺ (計算値: 528).

【0239】

５．１９ 実施例１９：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１６ａ（ｉ）の合成

【化358】

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上記に記載の第１工程については、化合物Ｘ４０の代わりに５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物Ｘ４３， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用すること以外は、上述の実施例１８の方法７の第１工程と同様の方法で、第２工程については上述の実施例１２の方法６．１の第２工程と同様の方法で、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１６ａ（ｉ）、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ１６ａ（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１６ａ（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.09-8.74 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J=11.67, 4.26Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.55Hz, 1H), 6.30-6.07 (m, 1H), 4.60-4.35 (m, 1H), 4.18 (d, J=10.16Hz, 2H), 3.07-2.85 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.26 (d, J=12.36Hz, 2H), 2.05 (dt, J=22.98, 10.64Hz, 5H), 1.73 (tt, J=38.32, 12.54Hz, 8H), 1.33 (dt, J=27.65, 9.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=503.35 [M+H]⁺ (計算値: 502.62).

【0240】

５．２０ 実施例２０：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４１、Ｕ０４２およびＵ０４３の合成
上述の実施例１８の方法７の第１工程と同様の方法で、３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。

【化359】

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Ｕ０４１：５−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル．
Ｕ０４１： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 1.38-1.57 (m, 4H), 1.79-2.14 (m, 14H), 2.49-2.62 (m, 7H), 3.09 (t, J=13.01Hz, 2H), 3.92 (s, br, 1H), 4.25 (d, J=10.58Hz, 2H), 6.26-6.48 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.47Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.91 (dd, J=7.72, 1.34Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.19 (d, J=2.69Hz, 1H), 9.33 (d, J=2.52Hz, 1H); LC/MS: m/z=524.3 [M+H]⁺(計算値: 524).
Ｕ０４２：５−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド．
Ｕ０４２： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 1.21-1.32 (m, 2H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.65-2.12 (m, 13H), 2.48 (m, 6H), 3.06 (t, J=13.34Hz, 2H), 3.87 (s, br, 1H), 4.19 (d, J=16.00Hz, 2H), 6.20-6.42 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.63Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.01, 1.45Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.69Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.75Hz, 1H), 9.60 (d, J=2.44Hz, 1H); LC/MS: m/z=542.4 [M+H]⁺(計算値: 541).
Ｕ０４３： ５−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸．
Ｕ０４３： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 1.38-1.57 (m, 4H), 1.71-2.18 (m, 14H), 2.45-2.64 (m, 6H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.92 (s, br, 1H), 4.25 (d, J=10.74Hz, 2H), 6.38 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.64Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.94 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.19 (d, J=2.52Hz, 1H), 9.67 (d, J=2.52Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.4 [M+H]⁺(計算値: 542).

【0241】

５．２１ 実施例２１：方法８による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物ＵＯ４４の合成

【化360】

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化合物Ｘ４５の塩酸塩（０．３１５ｍｍｏｌ， １５０ｍｇ）、ナトリウム ２−メチルプロパン−２−オラート（ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ， １．２５９ｍｍｏｌ， １２１ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（化合物Ｘ４６， ０．６３０ｍｍｏｌ， ９６ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度で１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）フェロセン パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３１ｍｍｏｌ， ２０．５２ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物にＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ集束マイクロウェーブ加熱装置 （Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン）を用いて２．４５ ＧＨｚで操作し、１５０℃で２時間放射線を当てた。その後、混合物を５％ ＮａＨＣＯ_３のＥｔＯＡｃ （１００ｍＬ）溶液で希釈し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸発乾固させた。得られた固体を０：１００ ＭｅＯＨ （２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から３０：７０ ＭｅＯＨ （２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、９１．６ｍｇの化合物Ｘ４７、１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンをオレンジ色固体として得た（収率 ５６．８％）。
化合物Ｘ４７であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
化合物Ｘ４７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.33-2.21 (m, 17H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.83-3.97 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 3H), 6.45-6.66 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.80, 7.80Hz, 1H), 8.02 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.45-8.57 (m, 3H), 8.89 (d, J=8.73Hz, 1H).

【0242】

約２５℃の温度で、化合物Ｘ４７（０．１７９ｍｍｏｌ， ９１．６ｍｇ）の濃縮ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の懸濁液を調製した。得られた反応混合物を１１０℃まで加熱し、その温度で３時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体を１０：９０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から３０：７０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善．Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色固体を１：４ ＣＨＣｌ_３：Ｅｔ_２Ｏと共に粉砕し、ろ過で集め、８時間減圧下８０℃で乾燥し、６３．２ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４４、１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た（収率 ７０．９％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４４であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０４４: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.32-2.12 (m, 17H), 2.41-2.63 (m, 6H), 2.81- 3.15 (m, 3H), 3.81-3.96 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 6.33-6.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=7.89, 7.89, 1.60Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.89, 1.50Hz, 1H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8,78 (d, J=8.88Hz, 1H); LC/MS: m/z=499.4 [M+H]⁺ (計算値: 498).

【0243】

５．２２ 実施例２２： 環状ウレア−またはラクタム−置換キノキサリン−タイプピペリジン化合物 Ｒ１７ａ（ｉ）、Ｒ１８ａ（ｉ）、Ｕ０４８、およびＲ２１ａ（ｉ）（ｉ）の合成

上述の実施例２１の方法８と同様の方法で、化合物１Ｄ３の塩酸塩および適切な共反応物質から以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を調製した。共反応化合物は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法で調製可能である。

【化361】

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Ｒ１７ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｒ１７ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.26-1.49 (m, 1H), 1.49-2.12 (m, 14H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.42-2.68 (m, 4H), 2.68-2.89 (m, 1H), 2.92-3.07 (m, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 6.30-6.49 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.53, 7.53Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.85Hz, 1H), 9.48 (s, 1H); LC/MS: m/z=519.3 [M+H]⁺ (計算値: 518).
Ｒ１８ａ（ｉ）： ５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸．
Ｒ１８ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.43-1.78 (m, 11H), 1.95-2.18 (m, 6H), 2.23-2.68 (m, 5H), 2.73-2.90 (m, 2H), 4.01-4.24 (m, 3H), 6.06-6.30 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.52, 7.52Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.55, 7.22, 1.42Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.89, 1.57Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.66 (d, J=8.73Hz, 1H); LC/MS: m/z=529.4 [M+H]⁺ (計算値: 528).
Ｕ０４８：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０４８： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.46-1.86 (m, 9H), 1.93-2.20 (m, 5H), 2.20-2.74 (m, 7H), 2.80-2.98 (m, 2H), 4.02-4.27 (m, 3H), 6.13-6.34 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.45Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.56, 7.21, 1.18Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.89, 1.50Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.56Hz, 1H), 9.40 (s, 2H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]⁺ (計算値: 485).
Ｒ２１ａ（ｉ）（ｉ）：５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
Ｒ２１ａ（ｉ）（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.44-1.73 (m, 11H), 1.94-2.11 (m, 6H), 2.23-2.50 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 3H), 6.09-6.14 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.82, 7.82Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.99, 7.99Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=502.4 [M+H]⁺(計算値: 501).

【0244】

５．２３ 実施例２３：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物ＵＯ５０の合成
ジオキサボロラン化合物、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いたこと以外、上述の実施例２２の方法８と同様の方法で、化合物１Ｄ３の塩酸塩から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５０を調製した。

【化362】

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Ｕ０５０：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０５０： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.46-1.77 (m, 11H), 1.90-2.16 (m, 6H), 2.19-2.66 (m, 5H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.97-4.24 (m, 3H), 5.96-6.14 (m, 1H), 7.42 (dd, J=7.55, 7.55Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.93, 1.33Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.22Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.85Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.22Hz, 1H), 9.95 (br, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]⁺(計算値: 485).

【0245】

５．２４ 実施例２４：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ２８ａ（ｉ）の合成
上述の実施例２１の方法８と同様の方法で、化合物１Ｄ３の塩酸塩および（５−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ２８ａ（ｉ）を調製した。

【化363】

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Ｒ２８ａ（ｉ）：５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸．
Ｒ２８ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 0.70-0.83 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.21Hz, 3H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.42-2.41 (m, 15H), 2.42-2.66 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.70-3.87 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 6.04-6.26 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.63, 7.63Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.34, 7.39, 1.51Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.89, 1.34Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.52Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.90Hz, 1H); LC/MS: m/z=543.5 [M+H]⁺(計算値: 542).

【0246】

５．２５ 実施例２５：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物ＵＯ５２の合成
ジオキサボロラン化合物 ２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンを用いたこと以外、上述の実施例２４の方法８と同様の方法で、化合物１Ｃ３の塩酸塩から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５２を調製した。

【化364】

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Ｕ０５２：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０５２： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 0.68-0.81 (d, 1H), 0.85 (d, J=6.41Hz, 1H), 0.99-1.10 (m, 1H), 1.44-2.65 (m, 19H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.69-3.88 (m, 1H), 4.02-4.19 (m, 2H), 6.03-6.26 (m, 1H), 7.40 (dd, J=7.45, 7.45Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.70, 7.70Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.63Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.63 (d, J=9.46Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); LC/MS: m/z=500.4 [M+H]⁺ (計算値: 499).

【0247】

５．２６ 実施例２６：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ５５ａ（ｉ）の合成
第１工程については、上述の実施例２１の方法８の第１工程と同様の方法で、第２工程については、上述の実施例１２の方法６．１の第２工程と同様の方法で、適切な３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ５５ａ（ｉ）を調製した。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法、例えば、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７２６号明細書（例えば、実施例３、１４、１７および２９参照）、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書、および／または国際公開第２０１２／０８５６４８号（例えば、実施例１、２および１０参照）に記載の方法で調製可能である。

【化365】

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Ｕ５５ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−９−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ５５ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.94 (d, J=6.25Hz, 1.0H), 8.82 (d, J=8.39Hz, 1.0H), 8.42 (dd, J=6.18, 1.60Hz, 1.0H), 7.93 (t, J=7.93Hz, 2.0H), 7.56 (t, J=7.63Hz, 1.0H), 7.27 (dd, J=7.78, 6.10Hz, 1.0H), 6.31-6.18 (m, 1.0H), 3.87 (s, 1.0H), 3.26 (d, J=8.69Hz, 2.0H), 3.02 (t, J=12.28Hz, 2.0H), 2.76 (d, J=13.12Hz, 1.0H), 2.57 (dd, J=18.23, 10.14Hz, 2.0H), 2.39 (dd, J=14.49, 6.56Hz, 1.0H), 2.02 (ddt, J=45.91, 24.05, 10.50Hz, 10.9H), 1.69 (dd, J=36.91, 9.00Hz, 2.9H), 1.28 (d, J=7.17Hz, 0.2H), 1.23 (s, 3.0H), 1.10 (s, 3.0H), 0.92 (d, J=9.61Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=513.4 [M+H]⁺ (計算値: 512.7).

【0248】

５．２７ 実施例２７： 方法９による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ３ａ（ｉ）の合成

【化366】

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化合物１Ｄ３（０．４３２ｍｍｏｌ， ２００ｍｇ）の塩酸塩および２−メトキシ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（化合物Ｘ４８， ０．６４９ｍｍｏｌ， ２５９ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０４３ｍｍｏｌ， ５０．０ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物にＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ集束マイクロウェーブ加熱装置を用いて２．４５ ＧＨｚで操作し、１３０℃で２時間放射線を当てた。その後、混合物を蒸発乾固させ、得られたオイルを０：１００ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から１５：８５ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、褐色アモルファス固体を得た。該固体を２０：８０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ０９１−０１）を用いたクロマトグラフィーで精製し、１２９．１ｍｇの化合物Ｘ４９、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−メトキシピラジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを黄色アモルファス固体として得た（収率 ５９．７％）。
約２５℃の温度で、化合物Ｘ４９（０．１２６ｍｍｏｌ， ６３ｍｇ）の濃縮ＨＣｌ（７．５ｍＬ）水溶液の懸濁液を調製した。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で９時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、減圧下乾燥するまで濃縮した。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＣＨＣｌ_３で抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、減圧下濃縮して得られたオイルを０：１００ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から２０：８０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色固体をＣＨＣｌ_３：ヘキサンと共に粉砕し、ろ過により集め、減圧下８０℃で乾燥し、５０．４ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ３ａ（ｉ）、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た（収率 ８２．３％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ３ａ（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ３ａ（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.39-1.79 (m, 11H), 1.89-2.17 (m, 6H), 2.20-2.67 (m, 5H), 2.76-2.96 (m, 2H), 4.04-4.28 (m, 3H), 6.04-6.29 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.47, 7.47Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.85, 7.85Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.93, 1.37Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (d, J=9.15Hz, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]⁺ (計算値: 485).

【0249】

５．２８ 実施例２８： 方法１０による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ２ａ（ｉ）の合成

【化367】

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化合物５６は実施例７に記載の通り調製した。
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（化合物Ｘ５０， ０．２９５ｍｍｏｌ， ６２ｍｇ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＥｔＯＨ （２ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度で化合物５６（０．２４６ｍｍｏｌ， ８７ｍｇ）およびＡｃＯＨ （０．６１５ｍｍｏｌ， ０．０３５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で１７時間撹拌した。その後、約２５℃の温度まで 冷却し、蒸発乾固させ、得られたオイルを０：１００ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から１０：９０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００２）を用いたクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス固体を得た。該固体を２０：８０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ０９１−０１）を用いたクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｘ５１、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを黄色アモルファス固体として得た。
約２５℃の温度で、上記で調製された量の化合物Ｘ５１の２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２．００ｍｍｏｌ， ６ｍＬ）の懸濁液を調製した。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で７時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、１：１ ＭｅＯＨ：水と共に粉砕し、ろ過により集め、減圧下８０℃で乾燥し、１０３．１ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ２ａ（ｉ）、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た（全収率 ８６．４％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ２ａ（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ２ａ（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 1.32-2.16 (m, 15H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.67-2.94 (m, 3H), 2.99-3.12 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 4.19-4.34 (m, 1H), 6.54-6.69 (m, 1H), 6.57 (d, J=6.56Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.62, 7.62Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.77, 7.77Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.08, 1.07Hz, 1H),8.27 (d, J=6.56Hz, 1H), 8.96 (d, J=9.00Hz, 1H); LC/MS: m/z=486.4 [M+H]⁺(計算値: 485).

【0250】

５．２９ 実施例２９：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５６、Ｕ０５７、Ｕ０５８またはＵ０５９の合成

【化368】

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環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１５ａ（ｉ） （０．４６８ｍｍｏｌ， ２２７ｍｇ）のＤＭＡ（２．３ｍＬ）液に、約２５℃の温度でＮａＨ （１．８７４ｍｍｏｌ， ７４．９ｍｇ）を加え、得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した。そして、３−ブロモプロパン酸メチル（化合物Ｘ５２， １．４０５ｍｍｏｌ， ０．１５３ｍＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた反応混合物を約２５℃の温度で１時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを抽出した。有機部分を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸発乾固させ、得られたアモルファス固体を０：１００ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から１５：８５ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、１８８．２ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０５６、３−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチルをオレンジ色アモルファス固体として得た（収率 ７０．４％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５６であることは^１Ｈ−ＮＭＲを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５６: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClおよびd4-MeOHをそれぞれ１滴加えたCDCl₃): 0.83-1.14 (m, 2H), 1.27-2.06 (m, 14H), 2.14-2.38 (m, 1H), 2.40-2.63 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.27-3.70 (m, 9H), 4.00-4.27 (m, 2H), 4.83-5.30 (m, 1H), 6.24-6.42 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.48-7.72 (m, 3H), 7.72-7.92 (m, 2H), 8.24-8.37 (m, 1H).

【0251】

環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５６（０．３２２ｍｍｏｌ， １８４ｍｇ）のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度で２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．９６７ｍｍｏｌ， ０．４８４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、８５℃まで加熱し、その温度で３０分間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（７２０μＬ）で酸性化し、蒸発乾固させた。得られた固体を１０：９０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３から５０：５０ ＭｅＯＨ（２８％ ＮＨ_４ＯＨ）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ００３）を用いたクロマトグラフィーで精製し、得られた黄色固体をＭｅＯＨと共に粉砕し、ろ過し、減圧下８０℃で乾燥させ、９１．８ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０５７、３−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸を黄色固体として得た（収率 ５１．１％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５７であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５７: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.34-1.79 (m, 11H), 1.86-2.17 (m, 6H), 2.17-2.59 (m, 5H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.99-4.22 (m, 5H), 6.01-6.24 (m, 1H), 6.34 (dd, J=6.79, 6.79Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.48, 7.48Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.61 (d, J=8.54Hz, 1H); LC/MS: m/z=557.4 [M+H]⁺ (計算値: 556).

【0252】

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル プロパン酸メチル（化合物Ｘ５３， ２．０４２ｍｍｏｌ， ２６０．３μＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度で環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１５ａ（ｉ）（０．３０９ｍｍｏｌ， １５０ｍｇ）および２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（化合物Ｘ５４， １．４１４ｍｍｏｌ， ３７１μＬ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られる混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、混合物に３−ブロモ プロパン酸メチルを加えた。
その後、得られた反応混合物を１３０℃まで加熱し、その温度で２時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、蒸発乾固させた。得られたオイルを２０：８０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンまでの匂配で溶出させたアミノシリカゲルカラム（株式会社山善． Ｗ０９１−０１）を用いたクロマトグラフィーで精製し、８９．４ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０５８、３−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチル プロパン酸メチルを黄色アモルファス固体として得た（収率 ６６．８％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０５８（０．１４９ｍｍｏｌ， ８９ｍｇ）の１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１．１ｍＬ）の懸濁液に、約２５℃の温度で２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．４４６ｍｍｏｌ， ０．２２３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で７０分間撹拌し、６５℃まで加熱し、その温度で４時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、５％クエン酸水溶液で希釈し、５：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨで抽出した。有機部分を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥させ、蒸発乾固させてえられた固体を１：１ ２−イソプロポキシプロパン：ＭｅＯＨと共に粉砕し、ろ過し、減圧下８０℃で乾燥させ、６８．７ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｕ０５９、３−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸をオフホワイト固体として得た（収率 ７９．０％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５９であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０５９: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, DClを１滴加えたd6-DMSO): 1.07 (s, 6H), 1.38-1.72 (m, 11H), 1.92-2.15 (m, 6H), 2.19-2.55 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.84-4.39 (m, 3H), 6.07-6.24 (m, 1H), 7.11 (dd, J=7.32, 5.03Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.52, 7.52Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.93, 7.93Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.25 (dd, J=5.03, 1.08Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.85Hz, 1H); LC/MS: m/z=585.5 [M+H]⁺ (計算値: 584).

【0253】

５．３０ 実施例３０：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｕ０６０、Ｕ０６１、Ｒ２５ａ（ｉ）、Ｕ０６３およびＵ０６４の合成
それぞれ、（実施例６の記載の方法で調製された）化合物１Ｃ３およびその塩酸塩を化合物１Ｄ３の代わりに用いること以外、上述の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ１ａ（ｉｉｉ）（実施例１２）、Ｕ００８およびＲ１５ａ（ｉ）（実施例１３）、およびＵ０３８およびＵ０４０（実施例１８）のための方法と同様の方法で、以下の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を化合物１Ｃ３および適切な共反応物質から調製した。

【化369】

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Ｕ０６０：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０６０： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 9.41-9.47 (m, 1H), 9.20-9.29 (d, J=11.6Hz, 1H), 8.43-8.50 (d, J=8.3Hz,1H), 7.96-8.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.72-7.79 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.46-7.53 (t, J=9.9Hz, 1H), 7.30-7.38 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.96-6.08 (br, 1H), 4.22-4.32 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.88-4.02 (br, 1H), 3.09-3.21 (t, J=14.0Hz, 2H), 2.81-2.92 (br, 1H), 2.35-2.55 (m, 5H), 2.00-2.21 (m, 9H), 1.83-1.92 (d, 6H), 1.65-1.74 (d, 2H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]⁺.
Ｕ０６１：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｕ０６１： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 8.46-8.61 (m, 2H), 8.18-8.40 (m, 2H), 7.99-8.12 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.71-7.92 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.45-7.60 (t, J=7.9Hz, 1H), 5.96-6.17 (br, 1H), 4.19-4.32 (d, J=9.4Hz, 2H), 3.85-4.07 (m, 1H), 3.07-3.21 (t, J=12.5Hz, 3H), 2.75-2.94 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 5H), 1.99-2.22 (br, 16H), 1.55-1.95 (m, 1H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]⁺.
Ｒ２５ａ（ｉ）：１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン．
Ｒ２５ａ（ｉ）： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CD₃OD): 7.73-7.85 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.49-7.55 (t, J=8.1Hz 1H), 7.32-7.40 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.43-6.51 (br, 1H), 5.30-5.45 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.07-4.20 (br, 1H), 3.78-3.91 (t, J=12.5Hz, 2H), 2.98-3.09 (m, 5H), 2.11-2.66 (m, 15H), 1.46-2.09 (m, 7H); LC/MS: m/z=499.3 [M+H]⁺.

【化370】

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Ｕ０６３：５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド．
Ｕ０６３： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.89 (br, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 2.06-1.42 (m, 12H), 0.67 (m, 4H), 0.43 (m, 2H); LC/MS: m/z=542.3 [M+H]⁺.
Ｕ０６４：５−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸．
Ｕ０６４： ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 9.42 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.02 (br, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.00-1.47 (m, 10H), 0.71 (m, 4H), 0.48 (m, 2H); LC/MS: m/z=543.3 [M+H]⁺.

【0254】

５．３１ 実施例３１：化合物１Ｂ３の合成

【化371】

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実施例６および７に記載の方法と同様の方法で、化合物１Ｂ３、１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを化合物６０から調製した。
化合物６１、（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−アミンであることはＭＳを用いて確認した。
化合物６１: MS: m/z=154.4 [M+H]⁺.
化合物６２、（１Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物６２: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 3.76 (br, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H), 1.99-1.76 (m, 9H), 1.75-1.34 (m, 10H); MS: m/z=276.4 [M+H]⁺.
化合物６３、（１Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン オキシムであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物６３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.29 (br, 1H), 3.52 (br, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.95-1.26 (m, 20H); MS: m/z=291.4 [M+H]⁺.
化合物６４、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン酢酸塩であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物６４: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 3.49 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (m, 7H), 1.71-1.42 (m, 8H), 1.31-1.15 (m, 6H); MS: m/z=277.4 [M+H]⁺.
化合物６５、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物６５: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.17 (dd, J=1.7, 8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.86-1.52 (m, 12H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.13 (m, 2H); MS: m/z=398.4 [M+H]⁺.
化合物６６、Ｎ^１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物６６: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 6.78 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.02-1.55 (m, 12H), 1.52-1.27 (m, 5H); MS: m/z=368.4 [M+H]⁺.
化合物６７、１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンであることはＭＳを用いて確認した。
化合物６７: MS: m/z=422.4 [M+H]⁺.
化合物１Ｂ３であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｂ３: ¹H-NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 6H), 2.10 -1.66 (m, 13H), 1.54-1.33 (m, 4H); MS: m/z=440.4 [M+H]⁺.

【0255】

化合物６０、（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−オンを、例えば、実施例５の化合物５０の調製と同様に、水素雰囲気下、パラジウム炭素を用いて化合物５８を水素化することによって、調製した。別の方法として、化合物５９のオキソ基を保護し、続いて、ｎ−ブチル リチウムで脱臭素化し、水でクエンチし、オキソ基を脱保護することによって化合物６０を調製することができる。
化合物６０であることはＭＳを用いて確認した。
化合物６０: MS: m/z= 153.4 [M+H]⁺.

【0256】

化合物５８、（Ｒ）−ビシクロ［４．３．１］デク−６−エン−８−オンを、例えば、House et al., J. Org. Chem. 44(16):2819-2824 (1979) and House et al., J. Org. Chem. 45(10):1800-1806 (1980)に記載されているように当業者公知の方法で調製した。これらHouseらの文献には、また、化合物５９、（１Ｓ，６Ｓ）−１−ブロモビシクロ［４．３．１］デカン−８−オンの調製についても記載されている。
化合物５８であることはＭＳを用いて確認した。
化合物５８: MS: m/z=151.4 [M+H]⁺.

【0257】

５．３２ 実施例３２：方法１１による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ１９ａの合成

【化372】

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３−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｘ５５， ２８０ｍｇ， １．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ （４５．１ｍｇ， １．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した。混合物に、化合物１Ｄ３（４００ｍｇ， ０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で１時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、水で希釈し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過により集め、減圧下蒸発乾固させ、得られた固体を１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから２０：８０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンまでの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＮＨ６０ Ｓｉｚｅ２０）を用いたクロマトグラフィーで精製し、１９２ｍｇの化合物Ｘ５６、１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを無色固体として得た（収率 ３２％）。
化合物Ｘ５６であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ５６: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.11 (d, J=12.8Hz, 2H), 1.39-1.90 (m, 18H), 1.96-2.10 (m, 7H), 2.38 (d, J=10.5Hz, 1H), 2.67 (t, J=11.2Hz, 2H), 3.46-3.60 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=638.3 [M+H]⁺ (計算値: 637).

【0258】

化合物Ｘ５６（１７０ｍｇ， ０．２６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１７ｍＬ）溶液に約２５℃の温度で硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ， １．０９６ｇ， １．９９９ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の水溶液（８．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で１時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、水性部分をＣＨＣｌ_３（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、得られた固体を０：１００ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３から５：９５ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（１２ｇ， Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、６６．８ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ１９ａ、１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（収率 ４８％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ１９ａであることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ１９ａ: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.32-2.08 (m, 22H), 2.24 (br s, 2H), 2.49 (dd, J=20.3, 12.1Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.98 (t, J=13.3Hz, 2H), 4.11 (d, J=10.4Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 6.21-6.34 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.9Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 8.66 (d, J=8.2Hz, 1H); LC/MS: m/z=518.3 [M+H]⁺ (計算値: 517).

【0259】

化合物Ｘ５５を以下のように調製した。

【化373】

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ＫＯＨ（５６５ｍｇ， １０．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｘ３２（１．２９ｇ， １０．０７ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、その温度で１０分間撹拌し、約２５℃の温度まで冷却した。混合物に、ＭｅＯＨ （５ｍＬ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（化合物Ｘ５７， １．３６５ｍＬ， １０．０７ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃まで加熱し、その温度で１８時間撹拌した。その後、混合物を減圧下蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ_３と共に粉砕し、得られた不溶性白色固体をろ過により除去した。得られたろ液を減圧下濃縮し、０：１００ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンまでの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（２４ｇ， Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、３３８．０ｍｇの化合物Ｘ５５を無色オイルとして得た（収率 １４％）。
化合物Ｘ５５であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ５５: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃): 1.41 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 2H); LC/MS: m/z=249.2 [M+H]⁺ (計算値: 248).

【0260】

５．３３ 実施例３３：環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｏ１９ａの合成

【化374】

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化合物１Ｄ３の代わりに（実施例３１で記載したように調製した）化合物１Ｂ３を使用すること以外、上述の実施例３２の方法１１と同様の方法で、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｏ１９ａ、１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを共反応物質としての化合物Ｘ５５から調製した。
Ｏ１９ａ: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 300MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.33-1.52 (m, 4H), 1.62-2.07 (m, 19H), 2.43-2.55 (m, 6H), 2.80 (d, J=13.6Hz, 1H), 2.99 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.17 (d, J=10.3Hz, 2H), 6.19-6.34 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.64 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=532.3 [M+H]⁺ (計算値: 531).

【0261】

５．３４ 実施例３４：方法１２による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉ）（ｉ）の合成

【化375】

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４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸（化合物Ｘ５８， ３００ｍｇ， ０．６８９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２ （２．０１１ｍＬ， ２７．６ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、０℃でＤＭＦ（５．３６μＬ， ０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で２０分間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、減圧下濃縮し、化合物Ｘ５８の酸塩化物をオイルとして得、減圧下、約２５℃の温度で１５分間乾燥した。化合物Ｘ５８の酸塩化物のＴＨＦ（９ｍＬ）混合物に、０℃でヒドラジンカルボアミドの塩酸塩（２３０ｍｇ， ２．０６６ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＥＡ（０．５７３ｍＬ， ４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約２５℃の温度まで加熱し、その温度で７時間撹拌した。その後、混合物を水および濃縮ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ（各抽出に７０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を２：９８ ＭｅＯＨ （１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３から１０：９０ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラム（１２ｇ， Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）を用いたクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇの化合物Ｘ５９、 ２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボアミドを黄色固体として得た（収率 ２３％）。
化合物Ｘ５９であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ５９: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.21-2.05 (m, 16H), 2.26 (s, 2H), 2.52 (t, J=22.0Hz, 4H), 2.83 (s, 1H), 3.03 (t, J=12.0Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.7Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.5Hz, 1H); LC/MS: m/z=493.25 [M+H]⁺ (計算値: 492.6).

【0262】

化合物Ｘ５９（８０ｍｇ， ０．１６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）懸濁液に、約２５℃の温度で２Ｎ ＮａＯＨ（０．２４４ｍＬ， ０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で３日間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度まで冷却し、減圧下濃縮し、１０％クエン酸を加え、混合物をＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ （各抽出に１０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を１：９９ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３から１５：８５ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３水溶液）：ＣＨＣｌ_３までの匂配で溶出させたシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、３１ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ６ａ（ｉ）（ｉ）、１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た（収率 ４０％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉ）（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉ）（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.41 (s, 1H), 1.57-2.08 (m, 15H), 2.25 (s, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.92 (dd, J=30.9, 13.6Hz, 1H), 3.08 (t, J=12.8Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.27-6.36 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.8Hz, 1H); LC/MS: m/z=475.2 [M+H]⁺ (計算値: 474.6).
化合物Ｘ５８を、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書のパラグラフ[０３９５]に記載されたように調製した。

【0263】

５．３５ 実施例３５： 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物ＥＥ６ｂ（ｉ）（ｉ）の合成

【化376】

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化合物１Ｄ３の代わりに（実施例３１で記載したように調製した）化合物１Ｂ３を使用すること以外、上述の実施例３４の方法１２と同様の方法で、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 ＥＥ６ｂ（ｉ）（ｉ）、１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
ＥＥ６ｂ（ｉ）（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD+DCl): 1.32-1.58 (m, 4H), 1.68-2.02 (m, 15H), 2.47 (s, 6H), 3.89-3.05 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.0Hz, 1H); LC/MS: m/z=489.25 [M+H]⁺ (計算値:488.62).

【0264】

５．３６ 実施例３６： 方法１３による環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉｉｉ）（ｉ）の合成

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

化合物Ｘ６０（７６９ｍｇ， １．６５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度でヒドラジン一水和物（０．４０３ｍＬ， ８．２９ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で３時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、５４８ｍｇの化合物Ｘ６１、４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボヒドラジドを黄色固体として得た（収率 ７３％）。
化合物Ｘ６１であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ６１: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃): 1.11 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.42-1.78 (m, 19H), 1.86 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.009-2.08 (m, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 3.48-3.59 (m, 3H), 4.35 (d, J=4.1Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 10.74 (s, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+H]⁺ (計算値: 449.6).
化合物Ｘ６１（１５０ｍｇ， ０．３３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、約２５℃の温度で２−イソシアナト酢酸エチル（０．１１２ｍＬ， １．００１ｍｍｏｌ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた反応混合物をその温度で２．５時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、得られた固体をＴＨＦで洗浄し、１６５ｍｇの化合物Ｘ６２、２−（２−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボアミド）酢酸エチルを黄色固体として得た（収率 ８５％）。
化合物Ｘ６２であることはＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物Ｘ６２: LC/MS: m/z=579.3 [M+H]⁺ (計算値: 578.7).

【0265】

前工程から直接的に得られる化合物Ｘ６２（１６５ｍｇ， ０．２８５ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度でＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）に懸濁した。２Ｎ ＮａＯＨ（０．７１３ｍＬ， １．４２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、その温度で約１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、１０％クエン酸で中和し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、減圧下８０℃で１６時間乾燥させ、１６０ｍｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｒ６ａ（ｉｉｉ）（ｉ）、２−（３−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）酢酸を黄色固体として得た（収率 ９８％）。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉｉｉ）（ｉ）であることは^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｒ６ａ（ｉｉｉ）（ｉ）: ¹H-NMR: δ_H (ppm, 400MHz, CDCl₃+CD₃OD): 1.69-1.85 (m, 18H), 2.24 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 3.10 (dd, J=26.5, 14.4Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.83 (t, J=19.7Hz, 2H), 8.67 (s, 1H); LC/MS: m/z=533.3 [M+H]⁺ (計算値: 532.6).
化合物Ｘ６０を、ここで参照によりその全体が本明細書で援用される米国特許出願公開第２０１１／０１７８０９０号明細書のパラグラフ[０３９５]に記載されたように調製した。

【0266】

５．３７ 実施例３７： インビトロＯＲＬ−１受容体結合アッセイ
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）（１０ｍＬ／１０ ｃｍ ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１〜３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、０．１ ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（ＮＥＮ； ８７．７ Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いて１０〜２０ μｇの膜タンパクと共に最終液量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）中で行った。非特異的結合は１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ； Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ^TM， ｖ． ３．０のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

【0267】

ＯＲＬ−１受容体結合データ：
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトＯＲＬ−１受容体に対し、約１０００ｎＭまたはそれ以下の結合活性（Ｋｉ）を有しており、他の実施形態において、約５００ｎＭまたはそれ以下のＫｉを有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合において、約３００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物約３５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。

【0268】

５．３８ 実施例３８： インビトロＯＲＬ−１受容体機能解析
ＯＲＬ−１受容体［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２， ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ ７．４）（１０ｍＬ／１０ ｃｍ ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１〜３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ＯＲＬ−１膜画分液は最終濃度が０．０６６μｇ／μＬ ＯＲＬ−１膜タンパク、１０μｇ／ｍＬ サポニン、３μＭ ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳをこの順に結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）に氷上で添加した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を１０μＬ含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ； Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ^TM， ｖ． ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

【0269】

ＯＲＬ−１受容体機能データ：
ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０００またはそれ以下のＯＲＬ−１受容体機能を刺激するＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。
ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１１０％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。一つの実施形態において、部分アゴニストとして作用する本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％より小さいＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％より小さいＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％より小さいＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％より小さいＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、部分アゴニストである環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％より小さいＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。

【0270】

５．３９ 実施例３９： インビトロＭｕ−オピオイド受容体結合アッセイ
μ−オピオイド 受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ−受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｓｈｅｌｔｏｎ， ＣＴ）が発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、０．２ ｎＭの［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ， Ｂｏｓｔｏｎ， Ｍａｓｓ．）を５〜２０ｍｇのウェルあたり膜タンパクと共に最終量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）への９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ， Ｔｕｒｋｕ， Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ^TM， ｖ． ３．０（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

【0271】

μ−オピオイド受容体結合データ：
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約３０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０００若しくはそれ以下、または約６５０若しくはそれ以下、または約５２５若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。

【0272】

５．４０ 実施例４０： インビトロＭｕ−オピオイド受容体機能アッセイ
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）に、氷上で次の順番で添加することにより準備された（最終濃度を示す）：膜タンパク（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ ｎＭ； ＮＥＮ）。準備した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したアゴニストのＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２， Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４ Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン）２０倍濃縮ストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎｎ， ＣＴ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ， Ｔｕｒｋｕ， Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ^TM， ｖ． ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

【0273】

μ-オピオイド受容体機能データ:
μ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０００若しくはそれ以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）、または約４１００若しくはそれ以下、または約３１００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．４若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のμ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。
μ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％より大きい、または約２０％より大きい、または約５０％より大きい、または約６５％より大きい、または約７５％より大きい、または約８８％より大きい、または約１００％若しくはそれ以上のμ ＧＴＰ Ｅｍａｘ （％）を有している。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のμ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。

【0274】

５．４１ 実施例４１： インビトロＫａｐｐａ−オピオイド受容体結合アッセイ
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
ヒトκ−オピオイド受容体（κ）（自らクローンした）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）（１０ｍＬ／１０ ｃｍ ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１〜３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．４〜０．８ ｎＭの［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ； ４０ Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０〜２０μｇの膜タンパク（ＨＥＫ２９３細胞において発現した組換えκ−オピオイド 受容体；自ら調製）と共に、最終量が２００μＬの結合緩衝液（５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ、ｐＨ ７．４）中で行った。非特異的結合は、１０μＭの非標識ナロキソニンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０， Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。

【0275】

κ−オピオイド受容体結合データ：
１つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２０若しくはそれ以下、または約１５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。

【0276】

５．４２ 実施例４２： インビトロＫａｐｐａ−オピオイド受容体機能アッセイ
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド 受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのκ膜タンパク（自ら調製）、１０μｇ／ｍＬ サポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０， Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。

【0277】

κ−オピオイド受容体機能データ：
κ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、κ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下の、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１５００若しくはそれ以下、または約８００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のκ ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有している。
κ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％より大きい、または約１５％より大きい、または約３０％より大きい、または約４０％より大きい、または約４５％より大きい、または約７５％以上、または約９０％以上、または約１００％若しくはそれ以上のκ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のκ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のκ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。

【0278】

５．４３ 実施例４３： インビトロＤｅｌｔａ−オピオイド受容体結合アッセイ
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．２ ｎＭの［^３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ； ３３．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０〜２０μｇの膜タンパク（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現した組換えδ−オピオイド 受容体；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と共に、最終量が５００μＬの結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ、ｐＨ ７．４）中で行った。非特異的結合は、２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０， Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１ 分／ウェルで計数した。

【0279】

δ−オピオイド受容体結合結果：
一つの実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に、δ−オピオイド受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約７５００若しくはそれ以下、約６５００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約３０００若しくはそれ以下、または約２５００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３５０若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有している。

【0280】

５．４４ 実施例４４： インビトロＤｅｌｔａ−オピオイド受容体機能アッセイ
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトδ−オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのδ膜タンパク（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬ サポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ ｎＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０， Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。

【0281】

δ−オピオイド受容体機能データ：
δ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約９０若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のδ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有している。
δ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％より大きい、または約３０％より大きい、または約５０％より大きい、または約７５％より大きい、または約９０％より大きい、または約１００％より大きい、または約１１０％若しくはそれ以上のδ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。他の実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のδ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有している。

【0282】

５．４５ 実施例４５：シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６
シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、例えば、特に低濃度での経口投与麻酔等の多くの薬剤の代謝と消失に関わるとして知られるシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの酵素である。
商業的に入手可能なプールしたヒト肝ミクロソームを用い、標識として、典型的なヒトＣＹＰ２Ｄ６の基質代謝反応であるデキストロメトルファン（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン）のＯ−脱メチル化を利用して、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を参照代謝産物生産が阻害されるまでの範囲で試験した。反応条件は以下のとおりである。基質は５μｍｏｌ／Ｌデキストロメトルファン、反応時間は１５分間、反応温度は３７℃、プールしたヒト肝ミクロソーム酵素は０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の濃度は１、５、１０、および２０μｍｏｌ／Ｌ（各化合物につき、４つの濃度）である。
反応溶液としての５０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳバッファー中の、基質であるヒト肝ミクロソーム、または環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、９６穴プレートに上記の濃度で加え、共因子ＮＡＤＰＨを代謝反応開始のためにマーカーとして加え、３７℃で１５分間培養した後、１：１ ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ （ｖｏｌ．：ｖｏｌ．）溶液を、反応を止めるために加えた。続いて、３０００ ｒｐｍで１５分間遠心分離し、存在するデキストロファン（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−オール、ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）の量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって量的に測定した。
コントロールとして、ＤＭＳＯ（環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の溶媒）のみを反応システムに添加したものを用意した（つまり、１００％代謝物生産）。各濃度の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を加え、存在するデキストロファンの量から活性（％）を計算した。ＩＣ_５０は濃度と阻害率を用いてロジスティックモデルによって逆推定することによって決定した。
ＣＹＰ２Ｄ６ ＩＣ_５０の「低い」値、例えば、約１μＭ 以下は望ましくない薬物間相互作用が存在する可能性を示す指標である。逆にＣＹＰ２Ｄ６ ＩＣ_５０の「高い」値、例えば、約１７〜２０μＭ以上は望ましくない薬物相互作用が存在しないことを示す指標である。
ある実施形態において、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 は約１５μＭ以上、または約１６μＭ以上、または約１７μＭ 以上、または約１７．５μＭ 以上、または約１８μＭ以上、または約１８．５μＭ以上、または約１９μＭ以上、または約２０μＭ以上のＣＹＰ２Ｄ６ ＩＣ_５０を有している。

【0283】

５．４６ 実施例４６： 受容体結合効率と活性反応
以下の表には、いくつかの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と他の興味深い化合物に関するＯＲＬ−１受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、および／またはδ−オピオイド受容体への結合効率と活性反応およびＳＹＰ２Ｄ６反応の結果が記載されている。
表３３では、ＯＲＬ−１受容体に対する結合活性を実施例３７の方法で決定した。μ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例３９の方法で決定した。κ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例４１の方法で決定した。δ−オピオイド受容体に対する結合活性を実施例４３の方法で決定した。また、表３３では、ＩＣ_５０の形式でＣＹＰ２Ｄ６反応を実施例４５の方法で決定した。
表３４では、ＯＲＬ−１受容体に対する活性反応を実施例３８の方法で決定した。μ−オピオイド受容体に対する結合反応を実施例４０の方法で決定した。κ−オピオイド受容体に対する活性反応を実施例４２の方法で決定した。δ−オピオイド受容体に対する活性反応を実施例４４の方法で決定した。

表３３： 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および他の興味深い化合物の結合活性効率とＣＹＰ２Ｄ６反応

【表33】

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表３４： 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の活性反応

【表34】

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５．４７ 実施例４７： 疼痛予防または治療のためのＩｎ Ｖｉｖｏアッセイ

試験動物：各試験では試験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を経口投与する１６時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。コントロール群は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物投与ラットに対する比較対象として準備した。コントロール群には環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のための担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を投与した。コントロール群に投与した担体（ｃａｒｒｉｅｒ）の量は、試験群に投与した担体（ｃａｒｒｉｅｒ）および環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛:
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から５ｃｍの点でテールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ ７３６０， イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後の環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物投与の直前（治療前）、１、３、および５時間後に測定される。データは、テールフリック潜時（秒）として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント（％ ＭＰＥ）は、次の通り算出される：

【式１】

【0284】

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ラットのテールフリック試験はD'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)に記載されている。

【0285】

炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防のための、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後肢のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（Bartho et al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)）。各動物の左後肢には、５０％ＦＣＡの５０μＬが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、３０ｍｇ／ｋｇのセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：

【式２】

【0286】

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【0287】

神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の治療または予防のための、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発した（Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下に行われた。麻酔誘導後、６〜７週齢のＪｃｌ：ＳＤラットの左大腿部を剃毛した。小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去した。３／８湾曲、逆切断ミニ針で７−０絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持した。１本の筋縫合糸（４−０ナイロン（ビクリル）で創傷縫合し、組織接着剤で結合した。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行った。
手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置した。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻した。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対するビークル内薬物経口投与（１日目）の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価した。そして、２４時間の時点を、ビークル内薬物を再度経口投与する次の日のスタート (前の投与の２４時間後)とした。その後、４日目、７日目の、１、３、および５時間後に ＰＷＴ反応を評価した。投与後の各特定の時間の神経障害性痛覚過敏の％抑制率は、以下のように規定される。

【式３】

【0288】

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【0289】

さらに、特に神経障害性疼痛の治療薬として承認されている抗けいれん薬：ビークル内１０ｍｇ／ｋｇ のプレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）（Ｋｅｍｐｒｏｔｅｃ， Ｌｔｄ．， Ｍｉｄｄｌｅｓｂｒｏｕｇｈ， ＵＫ）およびビークル単独（０．５重量／体積％メチルセルロース（４００ｃＰ， 和光純薬工業株式会社）／水溶液）をコントロールとして経口投与した。左坐骨神経の部分的結紮を受けたラットに対して一群８例（プレガバリン投与群（一群６例）を除き）として各処置を行った。ダネット検定を％抑制率（ｐ＜０．０５の値は統計学的に重要であると考えられる）を求めるために行った。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの結果を表３５に示す。

表３５： 環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与後の神経障害性疼痛の緩和

【表35】

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【0290】

さらに、コントロールとして、ラットに、右大腿部に関しては、同一の手術処置を行うが、坐骨神経は処置も結紮もしない偽手術を行った。
表３５の結果が示すように、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの投与群は、投与１日目の全ての時点で、プレガバリンのコントロール群より、より効果的な抑制作用を有することが示された。また、表３５の結果が示すように、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａ（３または１０ｍｇ／ｋｇ）の７日間の１日１回投与群は、神経障害性疼痛のセルツァーモデルで坐骨神経の部分結紮をされたラットにおいて機械的痛覚過敏に対して統計学的に重要な効果を有することが示された。従って、式（Ｉ）で示される化合物はインビボで神経障害性疼痛の緩和に有効である。
特に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの単回投与は、セルツァーモデルにおいて鎮痛効果を示した。続いて、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの１０ｍｇ／ｋｇ投与群は投与後１、３、および５時間において顕著な鎮痛効果を証明した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａで確認された最大の鎮痛効率は投与後３時間で達成された６１．５％抑制率であった。同様に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの１および３ｍｇ／ｋｇ投与群は、投与後、１、３、および５時間において顕著な鎮痛効果を証明した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの１および３ｍｇ／ｋｇ投与群における最大の鎮痛効率もまた投与後３時間で達成されたそれぞれ、３７．０％ および４６．２％抑制率であった。これらの結果は、用量依存的な鎮痛効果が達成されたことを示している。
環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの７日間反復投与の結果は、また、用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。投与４日目に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａは投与後１、３、および５時間において用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの３および１０ｍｇ／ｋｇ投与群における最大の鎮痛効率は、３時間の時点で、それぞれ、４６．２％および６４．２％抑制率であった。投与７日目に、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの３および１０ｍｇ／ｋｇ投与群は、３時間の時点で、最大の３ ｍｇ／ｋｇで５５．２％抑制率および１０ｍｇ／ｋｇで６３．５％抑制率である、用量依存的に顕著な鎮痛効果を示した。
さらに、これらの結果は、望ましいことに、反復投与による耐性発現が起こっていないことを示している。例えば、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ９ａの３ ｍｇ／ｋｇ投与群が、それぞれ、投与１、４、および７日後に、各投与３時間後の鎮痛効率が大体同等の最大値である４６．２％、４６．２％、および５５．２％抑制率であることが証明している。
ポジティブコントロールであるプレガバリンの単回投与もまた、セルツァーモデルにおいて鎮痛効果をもたらした。さらにプレガバリンの１０ｍｇ／ｋｇの投与群は投与後３時間におい顕著な鎮痛効果を示した。しかし、プレガバリンで確認された最大の鎮痛効率は、１０ｍｇ／ｋｇ投与の投与後１日目の３時間後の２８．０％抑制率であり、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ９ａの１０ ｍｇ／ｋｇ投与の投与後１日目の３時間後の６１．５％抑制率の半分以下（約０．４６）であった。さらに、プレガバリンの１０ｍｇ／ｋｇの投与群で確認された最大の鎮痛効率（２８．０％抑制率）は、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ９ａの３ ｍｇ／ｋｇ投与（プレガバリンの投与量の３／１０）の投与後１日目の３時間後に達成された４６．２％ 抑制率の２／３よりも少なく（約０．６１）、環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物 Ｂ９ａの１ ｍｇ／ｋｇ投与（プレガバリンの投与量の１／１０）の投与後１日目の３時間後に達成された３７．０％抑制率の約３／４（約０．７６）でしかなかった。

【0291】

チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋を、Ｌ４−Ｓ２ レベルで棘突起から分離する。Ｌ６ 横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視にて確認する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する環状ウレアまたはラクタム置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain50(3):355-363 (1992)に記載されている。

【0292】

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価した。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ）を、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ ３７２１５， イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. Behavior 31:451-455 (1988)に記載されている通り測定した。後肢にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とした。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験した。

【0293】

熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応：
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で３回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。

【0294】

接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。

【0295】

本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。
本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ 式（Ｉ）：

【化1】

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（式中、
Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑａはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
ＥはＮまたはＣ（Ｒ９０）であり；
Ｇ、Ｍ、またはＵは、Ｎ（Ｒ９０）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、およびＣ（Ｒ９０）（Ｒ９１）から独立して選択され；
ＪはＮ（Ｒ９０）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（＝Ｓ）であり；
ＷはＮ（Ｒ９０）、Ｃ（Ｒ９０）（Ｒ９１）、または不存在であり；
Ｑｘ環の各破線は独立して、存在して二重結合のうち１つの結合の存在を示すか、不存在であり、ある原子に結合する１つの破線が二重結合を形成するために存在する場合、その原子に結合するもう一つの破線は存在せず、その原子に結合するＲ９０基は存在せず、Ｑｘ環が６員の場合、二重結合の最大数は３であり、Ｑｘ環が５員の場合、二重結合の最大数は２であり；
存在する場合の各Ｒ９０と、Ｒ９１は独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９２）（Ｒ９３）、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９２、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｎ（Ｒ９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、および−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９２）（Ｒ９３）から選択され;
各Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、およびＲ９５は独立して−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
各ｃは独立して、０、１、２および３から選択される整数であり；;
各ｄは独立して、０、１および２から選択される整数であり;
ここで、Ｑｘ環の環原子が少なくとも１つのラクタム基または環状ウレア基の構成分子であり、ＥがＮの場合ＧはＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｑｘ環の環原子の少なくとも二つが炭素であり、Ｑｘ環の環原子の１、２、または３が窒素であり、Ｑｘ環が；

【化2】

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ではなく、
Ｒ９９は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または −（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｊは０、１、２、および３から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；並びに
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、

【化3】

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ここで、Ｑａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、および−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−（ここで、ｈは０または１である）；−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−；または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−（ここで、ＹはＯまたはＳである）であり、
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化4】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択され、また
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ５は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成してもよく、環の原子数は窒素原子を含み、該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ７は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ８は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化5】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、またはＲ１４は非置換、若しくは−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
各Ｔ１およびＴ２は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）により置き換えられるか、またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ１およびＴ２が結合している窒素原子を含み、該５〜８員環は非置換、若しくは独立して選択されるＲ５基で置換されていてもよく、および、該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ３は独立して−Ｈ、または非置換、若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ１は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２＞ Ｙ１が、Ｏである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３＞ Ｒ１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、＜１＞若しくは＜２＞に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜４＞ Ｑａが、ベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ若しくはピリダジノであり、好ましくはＱａが、ベンゾ若しくはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、＜１＞〜＜３＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜５＞ Ｑａが、ベンゾである、＜１＞〜＜４＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜６＞ ａが、０である、＜１＞〜＜５＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜７＞ Ｑａが、ベンゾであり；
ａが、０であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換、または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑａ環と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；並びに
Ｒ１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；並びに
（ｂ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；並びに
（ｃ）

【化6】

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並びに
（ｄ）それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；
から選択される、＜１＞〜＜６＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜８＞ Ｑｘ環の− −Ｅ− − −Ｇ− − −Ｊ− −が、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９０）−または−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝である、＜１＞〜＜７＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜９＞ 存在する場合の各Ｒ９０と、各Ｒ９１が、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｒ９２）（Ｒ９３）、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９２、−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｎ（Ｒ９２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９２、および−（ＣＨ２）ｃ−（Ｃ（Ｒ９４）（Ｒ９５））ｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９２）（Ｒ９３）から選択される、＜１＞〜＜８＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１０＞ Ｑｘ環が、

【化7】

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である、＜１＞〜＜９＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１１＞ Ｑｘ環が、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１２＞ Ｑｘ環が、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１３＞

【化10】

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【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜１０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１４＞

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜１０＞若しくは＜１２＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１５＞ Ｑｘ環のＥがＣ（Ｒ９０）である、＜１＞〜＜７＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１６＞ Ｑｘ環が、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜７＞若しくは＜１５＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１７＞ Ｑｘ環が、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜７＞、＜１５＞若しくは＜１６＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１８＞

【化17】

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【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜７＞若しくは＜１５＞〜＜１７＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜１９＞ Ｑｘ環のＥのＣ（Ｒ９０）のＲ９０が、不存在である、＜１＞〜＜７＞若しくは＜１５＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２０＞ Ｑｘ環が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜７＞、＜１５＞〜＜１８＞若しくは＜１９＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２１＞

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、＜１＞〜＜７＞若しくは＜１５＞〜＜２０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２２＞ ｈが１である、＜１＞〜＜１２＞、＜１５＞〜＜１７＞、＜１９＞若しくは＜２０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２３＞ ＺがＲ１３によって置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、＜１＞〜＜６＞、＜８＞〜＜１２＞、＜１５＞〜＜１７＞、＜１９＞、＜２０＞若しくは＜２２＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２４＞ Ｒ１３が不存在である、＜１＞〜＜２３＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２５＞ Ｒ１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、＜１＞〜＜１２＞、＜１５＞〜＜１７＞、＜１９＞、＜２０＞若しくは＜２２＞〜＜２４＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２６＞ −Ｚ−Ｒ１が、

【化21】

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（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、＜１＞〜＜１２＞、＜１５＞〜＜１７＞、＜１９＞、＜２０＞若しくは＜２２＞〜＜２５＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２７＞ ｈが０である、＜１＞〜＜２１＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２８＞ ＡおよびＢが独立して−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−Ｈである、若しくはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ３である、若しくはＡが−ＣＨ３でありＢが−Ｈである、＜１＞〜＜１２＞、＜１５＞〜＜１７＞、＜１９＞、＜２０＞若しくは＜２２＞〜＜２７＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜２９＞ ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化22】

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（式中、各Ｒｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３である）を形成する、請求項１〜２７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３０＞ ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化23】

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を形成する、＜１＞〜＜２７＞若しくは＜２９＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３１＞ ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：

【化24】

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を形成する、＜１＞〜＜２７＞、＜２９＞若しくは＜３０＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３２＞ 架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑａ環に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、＜１＞〜＜２７＞若しくは＜２９＞〜＜３１＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３３＞ （ａ）ｈが０であり；
（ｂ）Ｒ１が、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル若しくは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換、または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル若しくは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル；並びに
（ｃ）各Ｒ８が独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、
＜１＞〜＜２１＞若しくは＜２７＞〜＜３２＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３４＞ −Ｚ−Ｒ１が、

【化25】

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（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、＜１＞〜＜２１＞若しくは＜２７＞〜＜３３＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３５＞ −Ｚ−Ｒ１が、

【化26】

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である、＜１＞〜＜２１＞若しくは＜２７＞〜＜３３＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３６＞ −Ｚ−Ｒ１が、

【化27】

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（式中、Ｒｚは−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、＜１＞〜＜２１＞若しくは＜２７＞〜＜３４＞のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３７＞ ａが１であり、Ｒ２が−ハロであり、好ましくはＲ２が−Ｆである、上記１〜５、８〜１２、１５〜１７、１９、２０若しくは２２〜３６のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３８＞ Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記１〜２１、２７若しくは２９〜３７のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜３９＞ 化合物が、

【化28】

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（式中、Ｒ４はＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロであり；
Ｍ１は、

【化29】

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であり、Ｍ２は、

【化30】

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である）、上記１〜８、２９、３０若しくは３２のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜４０＞ 化合物が、

【化31】

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（式中、Ｍ２は、

【化32】

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である）である、上記３９に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜４１＞

【化33】

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【化34】

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【化35】

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である化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４２＞

【化36】

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【化37】

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【化38】

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上記４１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４３＞

【化39】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４４＞

【化40】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４５＞

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４６＞

【化42】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４７＞

【化43】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４８＞

【化44】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜４９＞

【化45】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜５０＞

【化46】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜５１＞

【化47】

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で示される、上記４２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜５２＞

【化48】

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【化49】

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である化合物またはその製薬上許容される塩。
＜５３＞

【化50】

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【化51】

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で示される、上記５２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
＜５４＞ 放射性標識体である、上記１〜５３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜５５＞ 化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、上記１〜５４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜５６＞ 化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、上記５５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜５７＞ 製薬上許容される塩または溶媒和物が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記１〜５６のいずれか一つに記載の化合物。
＜５８＞ 有効量の上記１〜５７のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
＜５９＞ 上記１〜５７のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩若しくは溶媒和物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
＜６０＞ ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の上記１〜上記５８のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
＜６１＞ 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記６０記載の方法。
＜６２＞ 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記６０記載の方法。
＜６３＞ 組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、上記６０記載の方法。
＜６４＞ 有効量の上記１〜５８のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における疼痛の治療方法。
＜６５＞ 有効量の上記１〜５８のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、治療が必要な動物に投与することを含む、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
＜６６＞ 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記１〜５７のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
＜６７＞ 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、上記１〜５７のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
＜６８＞ 有効量の上記１〜５８のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含有する容器を含むキット。