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特許6174997ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンゾジオキソールまたはベンゾジオキセピンヘテロ環化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6174997
(24)【登録日】2017年7月14日
(45)【発行日】2017年8月2日
(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンゾジオキソールまたはベンゾジオキセピンヘテロ環化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 493/10 20060101AFI20170724BHJP
A61K 31/4427 20060101ALI20170724BHJP
A61K 31/443 20060101ALI20170724BHJP
A61K 31/4433 20060101ALI20170724BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20170724BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20170724BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20170724BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20170724BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20170724BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20170724BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20170724BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20170724BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20170724BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20170724BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20170724BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20170724BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20170724BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20170724BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20170724BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20170724BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20170724BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20170724BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20170724BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20170724BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20170724BHJP
C07D 495/10 20060101ALI20170724BHJP
【ＦＩ】
C07D493/10 C
C07D493/10 G
A61K31/4427
A61K31/443
A61K31/4433
A61K31/4436
A61P1/04
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/10
A61P11/02
A61P11/06
A61P13/12
A61P17/00
A61P17/02
A61P17/04
A61P17/06
A61P17/14
A61P19/02
A61P25/00
A61P25/24
A61P25/28
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P35/00
A61P37/02
A61P37/08
C07D495/10
【請求項の数】20
【全頁数】30
(21)【出願番号】特願2013-515698(P2013-515698)
(86)(22)【出願日】2011年6月24日
(65)【公表番号】特表2013-529602(P2013-529602A)
(43)【公表日】2013年7月22日
(86)【国際出願番号】DK2011000069
(87)【国際公開番号】WO2011160632
(87)【国際公開日】20111229
【審査請求日】2014年5月8日
【審判番号】不服2016-4077(P2016-4077/J1)
【審判請求日】2016年3月16日
(31)【優先権主張番号】61/358,209
(32)【優先日】2010年6月24日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508069752
【氏名又は名称】レオ ファーマ アクティーゼルスカブ
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100062144
【弁理士】
【氏名又は名称】青山 葆
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】シモン・フェルベク・ニールセン
【合議体】
【審判長】
中田 とし子
【審判官】
齊藤 真由美
【審判官】
冨永 保
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１０−５１９３３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，Ｖｏｌ．１２，ｐ．１４５７−１４６１
【文献】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，Ｖｏｌ．１２，ｐ．２１４９−２１５２
【文献】
Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．，２００５年，Ｖｏｌ．１０５，ｐ．８２７−８５６
【文献】
Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００１年，Ｖｏｌ．４１，ｐ．４４３−４７０
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
C07D 493/10
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式ＩＩｂ：
[式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化1】
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ｍおよびｎが共に０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ｍおよびｎが共に１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員、５員または６員ヘテロ環式環を形成する、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
ヘテロ環式環が、テトラヒドロピラン、オキセタン、[１,３]ジオキソラン、[１,３]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン、[１,３]−ジチアン、チエタン、[１,３]−ジチアン−１,３−ジオキシド、チエタン−１−オキシド、または、チエタン−１,１−ジオキシドである、請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
ヘテロ環式環が１個のヘテロ原子を含む、請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
ヘテロ原子が酸素または−Ｓ(Ｏ)２−である、請求項６記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０２)、
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０４)、
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０６)、および
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０８)
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０４)、
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０６)、および
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０８)
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０２)である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０４)である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０６)である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０８)である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
治療有効成分として請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体またはビークルとを含む医薬組成物。
【請求項14】
薬学的に許容される担体またはビークルが、経口投与に適当なものである、請求項１３記載の組成物。
【請求項15】
１種以上のさらなる治療有効成分をさらに含む、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項16】
炎症性疾患または状態を予防、処置または寛解する医薬であって、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項17】
疾患または状態が、乾癬、表皮の炎症、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症または湿疹である、請求項１６記載の医薬。
【請求項18】
疾患または状態が、乾癬である、請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項19】
疾患または状態が、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化または光線性皮膚老化である、請求項１６記載の医薬。
【請求項20】
化合物が経口経路によって投与される、請求項１６〜１９の何れか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の分野本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規化合物、および、炎症性疾患および状態の処置における治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明の背景ホスホジエステラーゼは、細胞中のサイクリックＡＭＰおよび／またはサイクリックＧＭＰを、それぞれ５−ＡＭＰおよび５−ＧＭＰに加水分解するのを触媒する酵素であり、それ自身、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞制御に重要である。現在までに同定された１１個のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８は、ｃＡＭＰに選択的である。ＰＤＥ４は、免疫細胞および炎症細胞、例えば好中球、マクロファージおよびＴ−リンパ球中で発現されるｃＡＭＰの最も重要なモジュレーターである(Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262)。ｃＡＭＰは、炎症応答の制御における重要な第２メッセンジャーであるため、ＰＤＥ４は、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＬＴＢ４を制御することによって、炎症細胞の炎症応答を制御することが見出された。従って、ＰＤＥ４の阻害は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病などの魅力的な治療標的となっている(M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519)。アトピー性皮膚炎(ＡＤ)患者はＰＤＥ活性が増大しているため、ＰＤＥ４阻害はまた、ＡＤの実行可能な処置であると考えられる(Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6)。
【0003】
ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、少なくとも４つの高い相同性を有する遺伝子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからなる(V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141)。４つのＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞型で異なって発現される。従って、ＰＤＥ４Ｂは、皮質や表皮細胞ではなく単球および好中球で優先して発現され、一方、ＰＤＥ４Ｄは、肺、皮質、小脳およびＴ細胞で発現される(C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124)。脳におけるＰＤＥ４Ｄの阻害は、ＰＤＥ４阻害剤を臨床的に投与するときに見られる有害作用、主に悪心や嘔吐に関連しているのに対して、ＰＤＥ４Ｂの阻害は、抗炎症作用に関連していると推測されている(B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175)。しかし、現在までに開発されたＰＤＥ阻害剤は、４つのＰＤＥ４アイソフォームの何れにも特異的でないと考えられている。
【0004】
多数のＰＤＥ４阻害剤が、炎症性疾患、主として喘息、炎症性腸疾患およびＣＯＰＤに対する治療効果について研究されている。これらの第１番目のものであるテオフィリンは、呼吸器疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤの処置に用いられる弱い非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤である。しかし、テオフィリンによる処置は、テオフィリンの臨床的有用性を制限する軽度および重度の有害作用、例えば不整脈および痙攣を生じ得る(Kroegel and Foerster, 上掲)。ホスホジエステラーゼは抗炎症治療における魅力的な標的であり、他の幾つかのより選択的なＰＤＥ４阻害剤は、開発され、臨床の場で治験されている。多くの第１世代ＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラムの臨床的開発は、用量を制限する副作用、主に悪心および嘔吐のために中止された。明白な有害作用が明らかに少ない第２世代ＰＤＥ４阻害剤が、現在、臨床試験されている(Houslay, 上掲)。
【0005】
最近開発されたＰＤＥ−４阻害剤は、例えば、欧州特許第0771794号および第0943613号に開示されている。国際公開第96/31476号は、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤である構造的に異なる４位置換−３,５−ジクロロピリジン類を開示している。
【0006】
国際公開第2008/104175号は、置換基がスピロベンゾジオキソールまたはベンゾジオキセピンヘテロ環式環系を含む４位置換３,５−ジクロロピリジン化合物を開示している。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤であること、経口で投与されたときに分解するので局所投与が意図されることが開示されている。
【0007】
アトピー性皮膚炎および乾癬の処置を目的とする選択的ＰＤＥ４阻害剤の前臨床試験および臨床試験の概要が、最近、Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26に示された。
【0008】
より好ましい治療的窓を有する、すなわち経口投与の際により有害作用が少ない一方で治療的抗炎症効果を保持している、新規ＰＤＥ４阻害剤を開発する必要性が継続して存在する。
【発明の概要】
【0009】
本発明の概要本発明者らは、驚くべき事に、本発明の化合物が、経口投与した際にＰＤＥ４阻害活性を示し、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および腎炎；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデス；中枢神経系の疾患、例えば鬱病、健忘症および認知症；心不全、卒中および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流と関連した臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷；ならびに炎症が疾患の病因または進行に役割を果たす他の疾患の全身性処置における治療薬として有用であることを見出した。
【0010】
本発明の化合物はまた、種々の疾患、例えば皮膚疾患または皮膚状態、例えば増殖性および炎症性皮膚障害、特に乾癬、表皮の炎症、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光線性皮膚老化、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹の予防、処置または寛解に有益であり得る。
【発明を実施するための形態】
【0011】
従って、本発明は、一般式Ｉ：【化1】
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−および−Ｓ(Ｏ)２−から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；
Ｒ３は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨＦ２または−ＳＣＦ３であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；
Ａは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらは、所望によりＲ４から選択される１個以上の同一または異なる置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
【0012】
類似した化学構造の化合物は、国際公開第2008/104175号により知られている。これらの化合物は、全身投与／経口投与した際に、実施例１５に示す通り、メトキシ基(Ｒ３＝ＯＣＨ３)がヒドロキシル基(Ｒ３＝ＯＨ)に切断されることから、迅速に代謝されて不活性化することが一般的に知られている。しかし、本発明の化合物では、Ｒ３の代謝およびそれによる不活性化は、実質的に減少している。従って、例えば、Ａが３,５−ジクロロピリジンであるとき、式IIaの化合物は、より代謝安定で活性なＮ−オキシド(IIb)に代謝され、Ａが３,５−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシドであるとき、該化合物は一般的に代謝安定であり、全身投与、特に経口投与に適した化合物となる。実施例１５を参照のこと。
【0013】
他の局面において、本発明は、治療に使用するための一般式Ｉの化合物に関する。
【0014】
本発明の詳細な説明定義
用語“炭化水素基”は、水素原子および炭素原子のみを含む基を示すことが意図され、１個以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を含んでよく、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて、環状部分を含んでよい。当該炭化水素は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個、例えば１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを含む。
【0015】
用語“アリール”は、６〜２０個の炭素原子、例えば６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族性炭素環式環、特に５員環または６員環、所望により少なくとも１個の芳香環が縮合した炭素環式環基、例えばフェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルを示すことが意図される。
【0016】
用語“ヘテロアリール”は、１〜６個のヘテロ原子(Ｏ、ＳおよびＮから選択される)および１〜２０個の炭素原子、例えば１〜５個のヘテロ原子と１〜１０個の炭素原子、例えば１〜５個のヘテロ原子と１〜６個の炭素原子、例えば１〜５個のヘテロ原子と１〜３個の炭素原子を含むヘテロ環式芳香環、特にＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員環または６員環、あるいは、１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族性である所望により縮合した二環式環基、例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルを示すことが意図される。
【0017】
本明細書の内容において、用語“アルキル”は、１個の水素原子が炭化水素から除去されたときに得られる基を示すことが意図される。当該アルキルは、１〜２０個、好ましくは１〜１２個、例えば１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラス、ノルマルアルキル(ｎ−アルキル)、第２級および第３級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを含む。
【0018】
用語“シクロアルキル”は、縮合二環式環、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、特に３〜８個の炭素原子、例えば３〜６個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すことが意図される。
【0019】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、１〜１９個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を含み、さらにＯ、ＮまたはＳから選択される１〜６個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、所望により１回または２回酸化されていてよい、上で記載したシクロアルカン基、例えば[１,３]ジオキソール、オキセタン、[１,３]ジオキソラン、[１,３]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[１,３]−ジチアン、チエタン、[１,３]−ジチアン−１,３−ジオキシドまたはチエタン−１−オキシド、あるいは、１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が１個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環である縮合二環式環、例えばイソインドリルを含むものを示すことが意図される。
【0020】
用語“シクロアルケニル”は、典型的に３〜１０個の炭素原子、例えば３個、４個または６個の炭素原子を含む縮合二環式環を含む、３〜２０個の炭素原子を含む単環式、二環式、三環式または四環式不飽和非芳香族性環状炭化水素基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを示すことが意図される。
【0021】
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が１個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環であってよい縮合二環式環を含む、１個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、１〜１９個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を含み、さらにＯ、ＮまたはＳから選択される１〜６個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、上記のシクロアルケン基、例えばジヒドロフラニルまたは２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルを示すことが意図される。
【0022】
用語“アリールアルキル”は、アルキル基に共有結合している、上で定義したアリール基、例えばベンジルを示すことが意図される。用語“ヘテロアリールアルキル”は、アルキル基に共有結合している、上で定義したヘテロアリール基を示すことが意図される。
【0023】
用語“ハロゲン”は、周期表の第７族の置換基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示すことが意図される。用語“ハロアルキル”は、上で定義したハロゲン原子で１個以上置換されている、上で定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルを示すことが意図される。
【0024】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシで置換されている、上で定義したアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことが意図される。
【0025】
用語“アルコキシ”は、式：−ＯＲ' (ここで、Ｒ'は、上で示したアルキルである。)の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すことが意図される。
【0026】
用語“アルコキシカルボニル”は、式：−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ' (ここで、Ｒ'は、上で示したアルキルである。)の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを示すことが意図される。
【0027】
用語“アルキルカルボニル”は、式：−Ｃ(Ｏ)−Ｒ' (ここで、Ｒ'は、上で示したアルキルである。)の基、例えばエタノイル、アセチルを示すことが意図される。
【0028】
用語“ヘテロ環式環”は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられており、１〜１９個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子を含み、さらにＯ、ＮまたはＳから選択される１〜６個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、所望により１回または２回酸化されていてよい、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル、例えば[１,３]ジオキソール、オキセタン、[１,３]ジオキソラン、[１,３]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[１,３]−ジチアン、チエタン、[１,３]−ジチアン−１,３−ジオキシドまたはチエタン−１−オキシド、あるいは、１〜４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環が１個のヘテロ原子を含み、他の環が例えば炭素環式環であってよい、縮合二環式環を含むもの、例えばイソインドリルを示すことが意図される。
【0029】
用語“薬学的に許容される塩”は、式Ｉの化合物を、適当な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって製造される塩を示すことが意図される。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩はまた、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または、適当な非毒性アミン類、例えば低級アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミン、シクロアルキルアミン類、例えばジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン類、例えばＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、および、ジベンジルアミンまたはＬ−アルギニンまたはＬ−リジンと反応させることによって製造され得る。適当な塩基との反応によって得られた塩は、ナトリウム塩、コリン塩、２−(ジメチルアミノ)−エタノール塩、４−(２−ヒドロキシエチル)−モルホリン塩、Ｌ−リジン塩、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、銀塩、ベンゼトニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。
【0030】
用語“溶媒和物”は、化合物、例えば式Ｉの化合物、および、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水の間の相互作用によって形成されるものであって、固体形態である種を示すことが意図される。水が該溶媒であるとき、このものは、水和物と呼ばれる。
【0031】
本発明の態様現在好ましい態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ２−または−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物に関する。
【0032】
他の態様において、本発明は、一般式IIaまたはIIb：【化2】
の化合物に関する。
【0033】
一つの態様において、式IIaおよびIIb中のｍおよびｎは、共に０である。他の態様において、式IIaおよびIIb中のｍおよびｎは、共に１である。一つの態様において、Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３であり、例えば−ＯＣＨＦ２である。
他の態様において、Ｒ３は、−ＳＣＨＦ２または−ＳＣＦ３である。
【0034】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、４員、５員または６員ヘテロ環式環を形成する。該ヘテロ環式環は、例えば、酸素または−Ｓ(Ｏ)２−から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてよい。ヘテロ環式環の具体的な例は、テトラヒドロピラン、オキセタン、[１,３]ジオキソラン、[１,３]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン−１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン、[１,３]−ジチアン、チエタン、[１,３]−ジチアン−１,３−ジオキシド、チエタン−１−オキシドまたはチエタン−１,１−ジオキシドである。
【0035】
本発明の化合物の具体的な例は、２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０１)
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０２)
２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０３)
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０４)
２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０５)
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０６)
２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０７)
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０８)
２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０９)
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−カルボアミド(化合物１１０)
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキソ−４−ピリジル)−７−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−チアン]−４−カルボキサミド(化合物１１１)
である。
【0036】
本発明の化合物は、典型的に、８００ダルトン未満、例えば７５０ダルトン未満、例えば７００ダルトン未満または６５０ダルトン未満、６００ダルトン未満、５５０ダルトン未満または５００ダルトン未満の分子量を有し得る。
【0037】
本発明の化合物は、有機溶媒から直接濃縮することによって、または、有機溶媒または当該溶媒と有機であっても無機、例えば水であってもよい共溶媒の混合物から結晶化または再結晶することによって、結晶形で得られる。結晶は、本質的に溶媒のない形態、または、溶媒和物、例えば水和物として単離され得る。本発明は、全ての結晶修飾および結晶形ならびにその混合物を含む。
【0038】
本発明の化合物は、異性体形態、例えばエナンチオマーおよび可能性のあるジアステレオマーの存在を生じる不斉に置換された(キラル)炭素原子を含んでいてもいなくてもよい。本発明は、純粋な形態またはその混合物(例えばラセミ体)としての全てのこのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体の形態は、当技術分野で既知の手順の適用によって得られる。種々の異性体形態を、物理的な分離方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離し得る。エナンチオマーを、光学活性なアミン類、例えばｌ−エフェドリンとのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離し得る。あるいは、エナンチオマーを、キラル静止相を用いたクロマトグラフ法によって分離し得る。また、立体選択的または立体特異的に反応を行う条件で、当該純粋な立体異性体の形態を、対応する適切な出発物質の純粋な立体異性体の形態から誘導し得る。好ましくは、具体的な立体異性体は、立体選択的または立体特異的な製造方法によって合成されるものが望ましい。これらの方法は、好都合には、キラル純粋な出発物質を用いる。
【0039】
本発明の化合物は、所望により他の活性な化合物と組み合わせて、皮膚疾患または皮膚状態、または急性または慢性皮膚創傷障害の処置、特に、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮の炎症、脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光線性皮膚老化、挫瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症および湿疹の処置に有用であり得る。
【0040】
ヒトの処置に有用なことに加えて、本発明の化合物はまた、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的処置に有用であり得る。
【0041】
治療における使用のために、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態である。従って、本発明は、所望により１種以上の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される添加物またはビークルと共に、式IaまたはIbの化合物を含む医薬組成物に関する。添加物は、組成物の他の成分と相溶性であって、受容者に有害でないという意味で、“許容される”ものでなければならない。
【0042】
好都合には、有効成分は、製剤の０.０５〜９９.９重量％を構成する。単位投与形において、本化合物は、常に患者の状態に応じて、いずれにしても、医療従事者によって為される処方に従って、適切な時間間隔で１日１回以上投与され得る。好都合には、製剤の単位投与形は、０.１mgから１０００mgの間の、好ましくは１mgから１００mg、例えば５〜５０mgの式Ｉの化合物を含む。
【0043】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢や状態、処置される疾患の重症度、および医師に周知の他の要素に依存する。本化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば１日１回または１週間間隔で、経口で、非経腸でまたは局所の何れで投与されてもよい。一般的に、１回投与量は、０.０１〜４００mg/kg体重の範囲である。本化合物は、ボラス(すなわち一度に１日投与量全てを投与する)、または１日２回以上の分割投与として投与され得る。
【0044】
局所処置の場合において、患者に投与することができ、容易に取り扱え、包装され、活性物質それ自身、あるいは、それと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物の何れかを含む、物理的および化学的に安定な単位投与形として存在する１回投与量を意味する、“使用単位”を指すことが、より適切であり得る。
【0045】
用語“使用単位”は、局所の使用に関連して、患者に１回の塗布で患部の１平方センチメートルあたり対象となる有効成分を０.１mgから１０mg、好ましくは０.２mgから１mgで局所投与することができる単位、即ち１回投与量を意味する。
【0046】
また、特定の処置レジメでは、より長い間隔での投与、例えば１日おき、１週間に１回、またはそれより長い間隔での投与でさえ有益であることも予測される。
【0047】
処置が他の治療活性な化合物の投与を含むならば、当該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を調べることが推奨される。
【0048】
１種以上の他の活性な化合物と本発明の化合物の投与は、同時であっても連続的であってもよい。
【0049】
製剤は、例えば、経口(持続放出または時限放出を含む)、直腸、非経腸(皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む)、経皮、眼の、局所、皮膚、鼻腔または頬側投与に適当な形態を含む。本願の製剤の局所投与が、特に適当である。
【0050】
製剤は、好都合には、単位投与形で提供され得て、そして、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000で開示された薬学の分野で周知の何れかの方法によって製造され得る。全ての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分から構成される担体と合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、液体担体または微細化された固体担体またはその両方と、均一かつ緊密に合わせ、必要ならば、望ましい製剤に成形されることによって製造される。
【0051】
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の有効成分を含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジとしての別個の単位；散剤または顆粒剤の形態；水性液体中または非水性液体中、例えばエタノールまたはグリセロール中の溶液または懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態であり得る。このような油脂は、食用油、例えば綿実油、ごま油、ヤシ油または落花生油であり得る。水性懸濁液に適当な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムまたは天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンを含む。また、有効成分を、ボラス、舐剤またはペースト剤の形態で投与し得る。
【0052】
錠剤は、所望により１種以上の補助成分とともに、有効成分を打錠または成形することによって作られ得る。打錠された錠剤は、所望により結合剤、例えば乳糖、ブドウ糖、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン グリコール、蝋など；滑沢剤、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど；崩壊剤、例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど、あるいは、分散剤、例えばポリソルベート ８０と混合した、自由流動形、例えば粉末または顆粒の形態の有効成分を、適当な機械中で打錠することによって製造され得る。成形された錠剤は、粉末状の有効成分および不活性液体希釈剤で湿らせた適当な担体との混合物を、適当な機械中で成形することによって作られ得る。
【0053】
直腸投与のための製剤は、本発明の化合物を、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばココアバター、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合した坐剤の形態であり得る。一方、エリキシルを、パルミチン酸ミリスチルを用いて製造し得る。
【0054】
非経腸投与に適当な製剤は、好都合には、好ましくは受容者の血液と等張性である有効成分の滅菌処理された油性または水性製剤、例えば等張性食塩水、等張性ブドウ糖溶液または緩衝溶液を含む。好都合には、例えば細菌保持フィルターでの濾過、滅菌剤の製剤への添加、製剤の放射線照射または製剤の加熱によって、製剤を滅菌処理し得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に開示されたリポソーム製剤はまた、非経腸投与に適当である。
【0055】
あるいは、式Ｉの化合物を、使用直前に滅菌処理された溶媒に容易に溶解する滅菌処理された固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供し得る。
【0056】
経皮製剤は、膏剤またはパッチ剤の形態であり得る。
【0057】
眼の投与に適当な製剤は、微晶性、例えば水性微晶性懸濁液の形態である、有効成分の滅菌処理された水性製剤の形態であり得る。また、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系、例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に開示されたものを、眼の投与のために有効成分を提供するのに用い得る。
【0058】
局所または眼の投与に適当な製剤は、液体または半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、例えばクリーム剤、軟膏またはペースト剤；あるいは溶液または懸濁液、例えば滴剤を含む。眼の処置のための組成物は、好ましくは、さらにシクロデキストリンを含み得る。
【0059】
局所投与のために、式Ｉの化合物は、典型的に、組成物の０.０１〜２０重量％、例えば０.１％から約１０％の量で存在し得るが、また、組成物の約５０％までの量で存在し得る。
【0060】
鼻腔または頬側投与に適当な製剤は、粉末、自己推進(self-propelling)およびスプレー製剤、例えばエアゾールおよび噴霧器を含む。このような製剤は、例えば、Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkに、より詳細に開示されている。
【0061】
上記成分に加えて、式Ｉの化合物の製剤は、１種以上のさらなる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、風味剤、着色料、界面活性剤、濃厚化剤、保存料、例えばヒドロキシ安息香酸メチル(抗酸化剤を含む)、乳化剤などを含み得る。
【0062】
有効成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与されるとき、好ましい塩は、例えば、特定のおよび適切な吸収速度を得るために、容易に水に溶解するか、または僅かに水に溶解する。
【0063】
医薬組成物は、さらに、皮膚疾患または状態の処置に好都合に用いられる１種以上の他の活性な成分、例えばグルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト、抗コリン作用薬、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン(timegadine)、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジン(salicylazosulfapyridine)およびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択されるものを含み得る。
【0064】
本発明は、下記の実施例でさらに詳細に記載されており、当該実施例は、特許請求の範囲の発明の範囲を限定することを一切意図しない。
【0065】
製造方法本発明の化合物を、合成分野の技術者に周知の幾つかの方法で製造することができる。式Ｉの化合物は、例えば、合成有機化学の分野で既知の方法または該分野の技術者に認められているその変形と共に、下で概説する反応および方法を用いて製造され得る。好ましい方法は、下に記載されるものを含むが、これらに限定されない。反応は、変換が行われるのに用いられる適当な反応材および物質に適切な溶媒中で行われる。また、下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法を含む全ての提案された反応条件は、反応について標準の条件であるよう選択され、それは当業者に容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。示されるクラスに分類される全ての化合物が、記載される幾つかの方法で要求される幾つかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条件に適合性である置換基についてのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代替方法を用いることができる。
【0066】
出発物質は、市販されている既知化合物であるか、あるいは、当業者に周知の通常の合成方法によって製造され得る。
【0067】
必要に応じて、本発明の化合物または何れかの中間体を、合成有機化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 5th ed. 2003に記載された方法を用いて精製し得る。出発物質は、既知化合物であるか、市販されているか、あるいは、当業者に周知の通常の合成方法によって製造され得る。
【0068】
一般的な手順、製造および実施例１Ｈ 核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、３００MHzで測定し、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、７５.６MHzで測定した。化学シフト値(δ, ppm)を、特定の溶媒中、内部テトラメチルシラン(δ＝０.００)またはクロロホルム(δ＝７.２５)またはジューテリオクロロホルム(１３Ｃ ＮＭＲについてδ＝７６.８１)標準に対する値で述べる。定義される(二重項(d)、三重項(t)、四重項(ｑ))か、または定義されない(m)多重項の値は、範囲が述べられないときは、ほぼ中央点で示される。(bs)は、ブロードな一重項を示す。用いられる有機溶媒は、通常無水である。クロマトグラフィーは、Merck シリカゲル 60 (0.040〜0.063mm)で行った。示される溶媒比は、断りのないかぎりｖ：ｖで述べる。
【0069】
本明細書を通して、下記の略号を用いる。【表1】
【0070】
分取ＨＰＬＣ／ＭＳ分取ＨＰＬＣ／ＭＳを、２つのShimadzu PP150 分取ポンプおよびThermo MSQ Plus 質量分析計を有するDionex APS-systemで行った。カラム：Waters XTerra C-18, 150mm×19mm, 5μｍ；溶媒系：Ａ＝水(０.１％蟻酸)およびＢ＝アセトニトリル(０.１％蟻酸)；流速＝１８mL/分；方法(１０分)：１０％ Ｂ〜１００％ Ｂ, ６分の直線的濃度勾配法を行い、１００％ Ｂ, さらに２分とどめる。フラクションを、関連するイオンの痕跡およびＰＤＡシグナル(２４０〜４００nm)に基づいて集めた。
【0071】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ：分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、P680A 分析ポンプおよびThermo MSQ Plus 質量分析計を有するDionex APS-systemで行った。カラム：Waters XTerra C-18, 150mm×4.6mm, 5μｍ；溶媒系：Ａ＝水(０.１％蟻酸)およびＢ＝アセトニトリル(０.１％蟻酸)；流速＝１.０mL/分；方法(１０分)：１０％ Ｂ〜１００％ Ｂ, ６.６分の直線的濃度勾配法を行い、１００％ Ｂでさらに１.５分とどめる。
【0072】
方法Ｂ：分析的ＨＰＬＣ／ＭＳを、Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ 質量分析計、Waters 996 PDAからなる系で行った。カラム：Waters XTerra C-18, 50mm×3.0mm, 5μｍ；溶媒系：Ａ＝水：アセトニトリル ９５：５(０.０５％蟻酸)およびＢ＝アセトニトリル(０.０５％蟻酸)；流速＝１.０mL/分；方法(８分)：１０％ Ｂ〜１００％ Ｂ, ６.０分の直線的濃度勾配法を行い、１００％ Ｂで１分とどめる。
【実施例】
【0073】
製造の一般的な手順：本発明の化合物を、例えば下記の通り製造することができる。ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２が上で定義した通りであり、Ｒ３＝ＯＣＦ２Ｈである一般式IIaおよびIIbの化合物を、下記の通り製造することができる。
【化3】
【0074】
式3aの出発物質は、当業者に既知の標準的な手順に従って製造される(国際公開第2008/104175号)。硫黄求核剤、例えばｔ−ドデシルメルカプタンを用いた式3aの化合物の選択的脱アルキル化により、式4aの化合物が得られる。
【0075】
塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中、室温から１４０℃の温度での、式4aの化合物とクロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの反応により、式IIaの化合物が得られる。
【0076】
適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の３−クロロ過安息香酸またはＨ２Ｏ２／メチルトリオキソレニウム(VII)による式IIaの化合物の酸化により、一般式IIbの化合物が得られる。
【0077】
Ｘ＝−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物を、例えば国際公開第2008/104175号(言及することによって本明細書に組み込まれる)に記載された通りに、および本明細書の実施例１０および実施例１１に記載される通りに製造することができる。
【0078】
製造法１：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ヒドロキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物４０１)
【化4】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 4H), 4.33 (s, 2H).
【0079】
実施例１：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０１)
【化5】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 74 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 8H), 4.56 - 4.46 (bs, 2H).
【0080】
実施例２：２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),３'−オキセタン]−６−イル}エタノン(化合物１０２)
【化6】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=74Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 6H), 4.56 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H).
【0081】
製造法２：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ヒドロキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物４０２)
【化7】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 - 3.55 (m, 4H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
【0082】
実施例３：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０３)
【化8】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 74Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.87 - 3.58 (m, 4H), 1.85 - 1.62 (m, 4H).
【0083】
実施例４：２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−{９−ジフルオロメトキシ−スピロ[２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−３(４Ｈ),４'−テトラヒドロピラン]−６−イル}エタノン(化合物１０４)
【化9】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J=74Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 4H).
【0084】
製造法３：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ヒドロキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物４０３)
【化10】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.21 - 1.94 (m, 4H).
【0085】
実施例５：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０５)
【化11】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 6.74 (t, J=73Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 4H), 2.21 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
【0086】
実施例６：２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−ピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０６)
【化12】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 73Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 4H) 2.21 (t, J = 5.5 Hz, 4H).
【0087】
製造法４：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ヒドロキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−イル)エタノン(化合物４０４)
【化13】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.46 - 2.15 (m, 4H).
【0088】
実施例７：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−イル)エタノン(化合物１０７)
【化14】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 2H), 7.61 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.05 - 2.74 (m, 4H), 2.42 - 2.16 (m, 4H).
【0089】
実施例８：２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０８)
【化15】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 9.1Hz, 1H), 6.70 (t, J=72Hz ,1H), 4.48 (s, 2H), 3.50 - 3.18 (m, 4H), 2.83 - 2.55 (m, 4H).
【0090】
製造法５：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ヒドロキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物４０５)
【化16】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.65 - 2.50 (m, 4H).
【0091】
実施例９：２−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)−１−(７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン−１',１'−ジオキシド]−４−イル)エタノン(化合物１０９)
【化17】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J~9Hz, 1H), 6.69 (t, J= 72Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.56 - 3.15 (m, 4H), 2.91 - 2.50 (m, 4H).
【0092】
製造法６：７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−カルボン酸
【化18】
【0093】
製造法７：４−ニトロフェニル ７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−カルボキシレート
【化19】
【0094】
実施例１０：Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ジフルオロメトキシ−２',３',５',６'−テトラヒドロ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−(４Ｈ)−チオピラン]−４−カルボアミド
【化20】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 72Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 4H), 2.49 - 2.29 (m, 4H).
【0095】
実施例１１：Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキソ−４−ピリジル)−７−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−チアン]−４−カルボキサミド
【化21】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H).
【0096】
実施例１２：Ｘ＝−ＮＨ−である下記の化合物は、例えば、国際公開第2008/104175号に記載された通りに、および、本明細書の実施例１０および実施例１１に記載された通りに製造され得る。
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−オキセタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−オキセタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,４'−テトラヒドロピラン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,４'−テトラヒドロピラン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ジフルオロメトキシ)スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−テトラヒドロピラン]−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−７−(ジフルオロメトキシ)スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−テトラヒドロピラン]−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−チアン]−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−６−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−カルボキサミド。
【0097】
実施例１３：下記の化合物は、本明細書の一般的な手順に記載された通りに合成され得る。
２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−[６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−イル]エタノン
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−１−[６−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−イル]エタノン
２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−[６−(ジフルオロメトキシ)−１',１'−ジオキソ−スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−イル]エタノン
２−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−４−イル)−１−[６−(ジフルオロメトキシ)スピロ[２,４−ジヒドロ−１,５−ベンゾジオキセピン−３,３'−チエタン]−９−イル]エタノン。
【0098】
実施例１４：ＰＤＥ４アッセイ
ヒト組み換えＰＤＥ４(Genbank受付番号NM_006203)を、１０μＭまでの濃度の試験化合物、ｃＡＭＰ(１×１０−５Ｍ)および低量(０.０２１MBq)の放射活性標識ｃＡＭＰと共に、１時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、放射活性トレーサーに結合したとき化学発光を生じるＳＰＡビーズへのＡＭＰ生成物の結合によって、基質の分解を評価した。ＡＭＰ生成物は、放射活性トレーサーのビーズへの結合を阻害し、発光シグナルを低下させた。
コントロールサンプルと比較して基質分解の５０％阻害を起こしたモル濃度として結果を計算し、ＩＣ５０(Ｍ)として表す。
【0099】
結果を下の表１に示す。【表2】
【0100】
実施例１５：インビボ薬物動態分析
１匹のラットに経口投与し(５mg/kg, ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ／プロピレングリコール[１：５：４]に溶解)、血液サンプルを、舌下静脈叢から３０分、１時間、２時間、４時間および６時間で採取する。
血液サンプルをBD Vacutainer SST血清分離管に採取し、血清を遠心分離によって単離し、微小管に移し、続いて分析する。
【0101】
質量分析(API5000 series)パラメーターを、具体的な化合物の分析のために最適化し、確立された一般的なクロマトグラフィー法の妥当性を確認するために、試験インジェクションを行う。一般的な方法は、速い濃度勾配で(２.５分)、C18 カラムで、メタノール、酢酸アンモニウム、蟻酸および水で構成される移動相をベースとしている。
【0102】
０.１〜３００ng/mlの分析範囲をカバーするように、ラットの血清について標準を調製する。標準、ブランク血清、および試験サンプルを９６深型ウェルプレートに適用し、アセトニトリル含有内部標準の添加によって、タンパク質を沈殿させる。サンプルを通常一夜ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。Analyst software version 1.5を用いて、分析物と内部標準の間の比について積算および定量化を行う。薬物動態パラメーターを、標準化Excelスプレッドシートを用いて計算する。
【0103】
ラットにおける国際公開第2008/104175号に開示された化合物１０１、および、実施例５および６にそれぞれ開示された化合物１０５および１０６のインビボ薬物動態プロファイル国際公開第2008/104175号からの化合物１０１の経口投与, ５mg/kg：親化合物の血清Ｃmaxは＜３ng/mlであるが、代謝物(Ｒ３＝ＯＨ)の血清Ｃmaxは約２０００ng/mlである。代謝物(化合物４０３)のＰＤＥ４活性は５０００ｎＭであり、すなわち、親化合物(ＰＤＥ４＝２０ｎＭ)に比べて不活性である。
化合物１０５の経口投与, ５mg/kg：親化合物の血清Ｃmaxは＜３ng/mlであるが、活性代謝物である化合物１０６の血清Ｃmaxは９３ng/mlである。
化合物１０６の経口投与, ５mg/kg：血清Ｃmaxは１３３ng/mlであり、バイオアベイラビリティーは２２％である。