特許 6178777 ネクロトーシスの小分子阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6178777

(24)【登録日】2017年7月21日

(45)【発行日】2017年8月9日

(54)【発明の名称】ネクロトーシスの小分子阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/06 20060101AFI20170731BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170731BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170731BHJP

   C07D 233/72 20060101ALN20170731BHJP

   C07D 405/06 20060101ALN20170731BHJP

   A61K 31/404 20060101ALN20170731BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALN20170731BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/06CSP

   A61K31/4178

   A61P25/00

   A61P25/02

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P9/00

   A61P37/02

   A61P1/16

   A61P1/18

   A61P13/12

   A61P9/10

   A61P31/04

   A61P9/10 103

   A61P19/08

   A61P7/00

   A61P1/14

   A61P11/00

   A61P3/10

   A61P21/04

   A61P37/06

   A61P31/12

   A61P1/04

   A61P11/06

   A61P35/00

   !C07D233/72

   !C07D405/06

   !A61K31/404

   !A61K31/4166

【請求項の数】20

【外国語出願】

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2014-230271(P2014-230271)

(22)【出願日】2014年11月13日

(62)【分割の表示】特願2011-543689(P2011-543689)の分割

【原出願日】2009年12月23日

(65)【公開番号】特開2015-61853(P2015-61853A)

(43)【公開日】2015年4月2日

【審査請求日】2014年11月26日

(31)【優先権主張番号】61/140,615

(32)【優先日】2008年12月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507044516

【氏名又は名称】プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 節

(74)【代理人】

【識別番号】100122389

【弁理士】

【氏名又は名称】新井 栄一

(74)【代理人】

【識別番号】100111741

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 夏夫

(72)【発明者】

【氏名】ユアン，ジュンイン

(72)【発明者】

【氏名】スウ，エミリー，エス．

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０４７１４６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特開平０５−２６２７２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０８３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 LEWIS, R. T. et al.，Tryptophan-Derived NK1 Antagonists: Conformationally Constrained Heterocyclic Bioisosteres of the Ester Linkage，Journal of Medicinal Chemistry，１９９５年，Vol. 38, No. 6，pp. 923-933

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者の症状の治療において使用するための、下記式による構造

【化1】

〔式中、
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項2】

Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ⁹は、ハロゲンである、請求項１の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項3】

被験者の症状の治療において使用するための、下記式による構造

【化2】

〔式中、
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項4】

Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ⁹は、ハロゲンである、請求項３の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項5】

Ｒ_E3が非置換のＣ_3-10シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである、請求項１又は３の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項6】

Ｒ_E3が非置換のアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１〜５の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項7】

Ｒ_E3が置換されたＣ_3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである、請求項１又は３の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項8】

上記の置換されたＣ_3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ₃、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＲ'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ'が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ"が、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される、請求項７の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項9】

Ｒ_E3が置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４及び７〜８の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項10】

Ｒ_E3が置換されたフェニルである、請求項１〜４及び７〜９の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項11】

上記の置換されたフェニルが少なくとも１個のハロゲンで置換されている、請求項１０の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項12】

上記の置換されたフェニルが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ₃、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＲ'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ'が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ"が、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される、請求項１０の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項13】

星印で示される立体中心が（Ｒ）立体配置を有する、請求項１〜１２の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項14】

星印で示される立体中心が（Ｓ）立体配置を有する、請求項１〜１２の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項15】

上記の症状が、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である任意の症状である、請求項１〜１４の何れか１項の化合物。

【請求項16】

下記式による構造

【化3】

〔式中、
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項17】

Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ⁹は、ハロゲンである、請求項１６の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項18】

下記式による構造

【化4】

〔式中、
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁹は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項19】

Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ⁹は、ハロゲンである、請求項１８の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。

【請求項20】

請求項１６〜１９の何れか１項の化合物、並びに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

連邦支援研究についての声明
この研究は国立衛生研究所からの助成金により支援された（助成金番号号UO1 NS050560）。合衆国政府はこの発明に対して一定の権利を有する。

【0002】

本発明は、化合物、細胞死、特に壊死及びネクロトーシス（necroptosis）による細胞死、並びに小分子によるその調節に関する。

【背景技術】

【0003】

多くの疾患において、細胞死はアポトーシス及び／又は壊死の経路により仲介される。アポトーシスを制御する作用の機構については多くが知られているが、壊死の制御は十分には理解されていない。細胞における壊死及びアポトーシスの両方を調節する機構の理解は、神経変性疾患、脳卒中−冠動脈性心疾患、腎疾患及び肝疾患などの症状を治療できるために不可欠である。また、壊死及びアポトーシスの細胞死経路を十分に理解することは、エイズ及びエイズ関連症状、例えば網膜壊死の治療にとって極めて重要である。

【0004】

細胞死は、伝統的に、形態学的特徴に基づいてアポトーシス性又は壊死性の何れかとして分類されてきた（Wyllie et al., Int. Rev. Cytol. 68: 251 (1980)）。また、細胞死のこれら二つの様式は、最初は、それぞれ調節性（カスパーゼ依存性)及び非調節性の過程を経て生じると考えられた。しかしながら、より最近の研究は、これら二つの表現型をもたらす根元的な細胞死機構ははるかに複雑であり、ある状況下では相互に関係があることを示している。更に、壊死に導く症状は、調節性カスパーゼ非依存性又は非調節性の過程の何れによっても生じうる。

【0005】

壊死に類似する形態学的特徴を有する一つの調節性カスパーゼ非依存性細胞死経路、ネクロトーシスと呼ばれる細胞死経路が、最近記載された（Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)）。細胞死のこの方法は種々の刺激（例えば、ＴＮＦ−α及びＦａｓリガンド）により、また多くの細胞型（例えば、単球、線維芽細胞、リンパ球、マクロファージ、上皮細胞及びニューロン）において開始されうる。ネクロトーシスは、高度にエネルギー依存性のアポトーシス過程が機能ない場合に、過剰な細胞ストレス、急速なエネルギー損失及び大量の酸化性種の発生を伴う病的状態の下では、細胞死の重要な一因を表すことがあり、そして場合によっては細胞死の主な様式を表すことがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Wyllie et al., Int. Rev. Cytol. 68: 251 (1980)

【非特許文献2】Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ネクロトーシスを抑制できる低分子量の分子を同定及び最適化することは、疾患の病態生理におけるその役割の解明に役立つであろうし、また抗ネクロトーシス治療のための化合物（すなわち、ネクロスタチン類）を提供できるだろう。カスパーゼ非依存性細胞死（例えば、壊死又はネクロトーシス）を防止する化合物の発見もまた、壊死が生じる症状を治療又は予防するために有用な治療剤を提供するだろう。これらの化合物及び方法は、神経変性疾患、虚血性脳及び心臓傷害、並びに頭部外傷の治療のために特に有用であろう。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を特徴としている。本発明は更に、ネクロスタチン類を主成分とする医薬組成物を特徴としている。本発明の化合物及び組成物はまた、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害を治療するために使用することができる。

【0009】

第一の態様において、本発明は、下記式による構造：

【化1】

【0010】

〔式中、
それぞれのＲ_H1、Ｒ_H2、Ｒ_H3、Ｒ_H4、Ｒ_H5、Ｒ_H10、Ｒ_H17、Ｘ_H2、Ｚ_H1、Ｚ_H2及びｎは式(I)のために定義されるとおりであり、
Ｘ_H2は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_H9から独立して選択され；
それぞれのＲ_H1、Ｒ_H2、Ｒ_H3、Ｒ_H4及びＲ_H5は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_H12Ｒ_H13、−Ｃ（＝ＮＲ_H14）Ｒ_H12、−Ｃ（−ＮＲ_H14）ＮＲ_H12Ｒ_H13若しくは−［Ｚ_H1−（ＣＲ_H15Ｒ_H16）_n−{Ｃ（＝Ｘ_H2）}_o−Ｚ_H2−Ｒ₁₇］から独立して選択されるか、又はＲ_H1及びＲ_H3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＺ_H1及びＺ_H2は、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_H11から独立して選択され；
それぞれのＲ_H9、Ｒ_H10、Ｒ_H11、Ｒ_H12、Ｒ_H13、Ｒ_H14、Ｒ_H15、Ｒ_H16及びＲ_H17は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｏは、０又は１であり；そして
ここで、Ｒ_H1がＨであり、Ｒ_H2がＨ又はＣＯ₂Ｍｅであり、Ｒ_H3がＨであり、Ｒ_H4が非置換のフェニル、又はメトキシ、クロロ若しくはフェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ_H5がＣＮであり、Ｒ_H10がＨであり、Ｚ_H1がＳであり、ｎが１であり、Ｘ_H2がＯであり、そしてＺ_H2がＮＨである場合には、Ｒ_H17は、Ｈ、メチル、メトキシ、非置換の２−チアゾリル、非置換のフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−エトシキフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0011】

幾つかの実施形態において、化合物は、式(I-B)による構造

【化2】

【0012】

〔式中、
それぞれのＲ_H1及びＲ_H3は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13から独立して選択されるか、又はＲ_H1及びＲ_H3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_H4及びＲ_H17は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_H5は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13から独立して選択され；
それぞれのＲ_H10、Ｒ_H11、Ｒ_H12及びＲ_H13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｚ_H1は、単結合又はＳから選択され；
Ｚ_H2は、単結合又はＮＲ_H11から選択され；
Ｘ_H2は、Ｏ又はＳである〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0013】

他の実施形態において、化合物は、下記の構造：

【化3】

【0014】

を有し、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0015】

幾つかの実施形態において、Ｒ_H1及びＲ_H3はＨである。

【0016】

幾つかの実施形態において、Ｒ_H5はＣＮである。

【0017】

幾つかの実施形態において、Ｒ_H10はＨである。

【0018】

幾つかの実施形態において、Ｚ_H1はＳである。

【0019】

幾つかの実施形態において、Ｚ_H2はＮＨである。

【0020】

幾つかの実施形態において、Ｒ_H4は非置換のフェニル、又は１、２、３、４若しくは５個の置換基を有するフェニルである。更なる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲ_H18から選択される１、２又は３個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ_H18は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択される。一定の実施形態において、フェニルは、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，４−ジメトキシフェニルである。

【0021】

幾つかの実施形態において、Ｒ_H17は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。一定の実施形態において、ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４-チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール若しくは１，２，５−オキサジアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、インドール、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールから選択される。

【0022】

第二の態様において、本発明は、下記式による構造

【化4】

【0023】

〔式中、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A3及びＲ_A4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_A1及びＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｇ_A2は、存在しないか、又は−（ＣＲ_A11Ｒ_A12）_n−であり；
Ｘ_A3は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_A8であり；
それぞれのＲ_A8及びＲ_A13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_A14、−ＣＯ₂Ｒ_A14又は−ＣＯＮＲ_A14Ｒ_A15から独立して選択され；
それぞれのＲ_A9、Ｒ_A10、Ｒ_A11及びＲ_A12は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_A7、Ｒ_A14及びＲ_A15は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３であり；そして
ここで、Ｒ_A1及びＲ_A4の一方がＨであり、そして他方がＨ又はＣＯ₂Ｅｔから選択され、そしてＲ_A3が非置換のフェニルである場合には、Ｇ_A2−Ｘ_A3−Ｒ_A7は、ＮＨＣ₆Ｈ₅、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｆ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄ＯＭｅ）、ＮＨ（３−ＯＨ−４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄）、−ＣＨ₂（Ｏ−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｍｅ）、−ＣＨ₂（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−フェニルテトラゾリル）、−ＣＨ₂Ｓ（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−ベンゾチアゾリル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））、−ＣＨ₂Ｓ（４，６−ジメチルキナゾリニル）、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではなく；そして
ここで、Ｒ_A1及びＲ_A4がそれぞれＨであり、そしてＲ_A3が４−メトキシフェニルである場合には、Ｇ_A2−Ｘ_A3−Ｒ_A7は、任意に置換されていてよいオキシラニルではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0024】

幾つかの実施形態において、Ｒ_A1及び_RA4はＨである。

【0025】

幾つかの実施形態において、Ｒ_A3は非置換のフェニルである。

【0026】

幾つかの実施形態において、Ｒ_A3は１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。

【0027】

幾つかの実施形態において、Ｇ_A2は存在しない。

【0028】

一定の実施形態において、Ｘ_A3は存在せず、そしてＲ_A7は任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0029】

他の実施形態において、Ｘ_A3はＮＲ_A8であり、そしてＲ_A7は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0030】

幾つかの実施形態において、Ｇ_A2はＣＨ₂である。

【0031】

幾つかの実施形態において、Ｘ_A3はＳであり、そしてＲ_A7は任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0032】

幾つかの実施形態において、Ｘ_A3は存在せず、そしてＲ_A7は任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0033】

第三の態様において、本発明は、下記式による構造

【化5】

【0034】

〔式中、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A2、Ｒ_A4及びＲ_A6は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_A3−Ｒ_A7、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_A1及びＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_A3は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_A8−であり；
それぞれのＲ_A8は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_A14、−ＣＯ₂Ｒ_A14又は−ＣＯＮＲ_A14Ｒ_A15から独立して選択され；
それぞれのＲ_A7、Ｒ_A14及びＲ_A15は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_A1及びＲ_A4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ_A2がＨである場合には、Ｒ_A6は４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル又は４−（ＮＨＣＯ₂^tＢｕ）フェニルではなく；そして
ここで、Ｒ_A1がＨであり、Ｒ_A4がＨ又はＣＯ₂Ｅｔであり、Ｒ_A2が非置換のフェニルである場合には、Ｒ_A6は−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）又は−Ｃ（＝Ｏ）−（４−メチルフェニル）ではなく；そして
ここで、Ｒ_A1がＨであり、Ｒ_A4が−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）であり、Ｒ_A2が４−クロロフェニルである場合には、Ｒ_A6はＣＯ₂Ｅｔではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0035】

幾つかの実施形態において、Ｒ_A5はＨであり；それぞれのＲ_A1、Ｒ_A2、Ｒ_A4びＲ_A6は、Ｈ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_A3−Ｒ_A7から独立して選択されるか、又はＲ_A1及びＲ_A4は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；それぞれのＲ_A7は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＸ_A3は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_A8−であり、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0036】

一定の実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。

【0037】

他の実施形態において、Ｒ_A6は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0038】

幾つかの実施形態において、Ｒ_A6は４位に置換基を有するフェニル基である。

【0039】

一定の実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4はそれぞれＨであり、Ｒ_A2は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてＲ_A6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_A3−Ｒ_A7である。

【0040】

他の実施形態において、Ｒ_A2は非置換のフェニルである。

【0041】

第四の態様において、本発明は、下記式による構造

【化6】

【0042】

〔式中、
Ｒ_B1は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B18、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B18又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B18Ｒ_B19から独立して選択され；
Ｒ_B2は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニルから選択され；
それぞれのＲ_B3及びＲ_B4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_B3及びＲ_B4は、一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ＣＲ_B13＝ＣＲ_B14）_o−（ＣＨ₂）_p−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲ_B5、Ｒ_B6、Ｒ_B7、Ｒ_B8、Ｒ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−Ｒ_B13、−ＯＲ_B13、−ＳＲ_B13、−ＮＲ_B13Ｒ_B14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_B15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B16Ｒ_B17、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_B15、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_B16Ｒ_B17、−Ｃ（＝ＮＲ_B13）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝ＮＲ_B13）Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝ＮＲ_B13）ＮＲ_B16Ｒ_B17から独立して選択され；
それぞれのＲ_B13及びＲ_B14は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B18、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B18又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B18Ｒ_B19から独立して選択され；
それぞれのＲ_B15、Ｒ_B16、Ｒ_B17、Ｒ_B18及びＲ_B19は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、それぞれのｎ、ｏ及びｐが０である場合には、Ｒ_B3及びＲ_B4は一緒になって単結合を形成し、そして
ここで、Ｒ_B5、Ｒ_B6、Ｒ_B7、Ｒ_B8、Ｒ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12がそれぞれＨであり、Ｒ_B2がエチル、エテニル、２−ハロエテニル、エチニル、ハロエチニル、プロピニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₃）₂である場合、そしてＲ_B3及びＲ_B4がそれぞれＨであるか、又は一緒になって結合、−ＣＨ₂ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合には、Ｒ_B1はＨまたはＣＨ₃ではなく；
Ｒ_B5、Ｒ_B6、Ｒ_B7、Ｒ_B8、Ｒ_B10及びＲ_B11がそれぞれＨであり、Ｒ_B9又はＲ_B12の少なくとも一方がフルオロであり、Ｒ_B2がエチニルである場合、そしてＲ_B3及びＲ_B4が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する場合には、Ｒ_B1はＨではなく；
ここで、Ｒ_B5、Ｒ_B7、Ｒ_B9及びＲ_B11がＨであり、そしてＲ_B6、Ｒ_B8、Ｒ_B10及びＲ_B12の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、Ｒ_B1はＨではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0043】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B1はＨである。

【0044】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B2はＣ_1-3アルキルである。

【0045】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B2はＣ_1-3アルケニルである。

【0046】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B2はエチニルである。

【0047】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B3及びＲ_B3はそれぞれＨである。

【0048】

一定の実施形態において、化合物は、下記の構造

【化7】

【0049】

〔式中、
Ｒ_B2は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。幾つかの実施形態において、Ｒ_B10又はＲ_B12はフルオロである。

【0050】

幾つかの実施形態において、化合物は、下記の構造：

【化8】

【0051】

〔式中、
Ｒ_B2は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0052】

第五の態様において、本発明は、下記式による構造

【化9】

【0053】

〔式中、
それぞれのＲ_C1、Ｒ_C2及びＲ_C3は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、−Ｙ−Ｒ_C7から独立して選択されるか、又はＲ_C1及びＲ_C2は、一緒になって（＝Ｏ）又は（＝Ｓ）基を形成するか、又はＲ_C1及びＲ_C3は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し；
Ｒ_C4は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲ_C8から独立して選択され；
それぞれのＲ_C5及びＲ_C6は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_C5及びＲ_C6は、一緒になって任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ_C7、Ｒ_C8、Ｒ_C9、Ｒ_C10、Ｒ_C11及びＲ_C12は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＲ_C11＝ＣＲ_C12−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C9であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲ_C8Ｒ_C9）_n、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C10であり；そして
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C10であり；
ｎは、０〜４の整数であり、そして
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4がＨであり、そしてＲ_C5及びＲ_C6が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂−Ｒ_C7ではなく、ここで、Ｒ_C7は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルであり；そして
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4がＨであり、そしてＲ_C5及びＲ_C6がそれぞれＣＨ₃である場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂−Ｒ_C7ではなく、ここで、Ｒ_C7は非置換のフェニルであり；そして
ここで、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4がＨであり、そしてＲ_C5及びＲ_C6がＨである場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂（４−ハロフェニル）ではない〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0054】

幾つかの実施形態において、Ｒ_C5及びＲ_C6は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルである。

【0055】

他の実施形態において、化合物は、下記式による構造：

【化10】

【0056】

〔式中、Ｘ、Ｒ_C1、Ｒ_C2、Ｒ_C3及びＲ_C4は式(IV)のために定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕を有し、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0057】

幾つかの実施形態において、Ｒ_C1及びＲ_C2は一緒になって（＝Ｏ）基を形成する。

【0058】

他の実施形態において、ＸはＳである。

【0059】

幾つかの実施形態において、ｎは１である。

【0060】

一定の実施形態において、Ｒ_C3は−Ｙ−Ｒ_C7である。

【0061】

他の実施形態において、Ｒ_C3は、−（ＣＨ₂）−任意に置換されていてよいアリール）である。

【0062】

第六の態様において、本発明は、下記式による構造

【化11】

【0063】

〔式中、
それぞれのＹ_D1及びＹ_D2は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）₂−から独立して選択され；
Ａは、０、１、２、３又は４個の追加の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_D2及びＲ_D3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、−ＣＯＲ_D13、−ＣＯ₂Ｒ_D13、−ＣＯＮＲ_D13Ｒ_D14、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_D5、Ｒ_D9、Ｒ_D10、Ｒ_D13及びＲ_D14は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D9及びＲ_D10は、一緒になってヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_D2、Ｒ_D3及びＲ_D5がＨであり、Ｙ_D1が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ_D2が−（ＳＯ₂）−であり、そしてＲ_D9及びＲ_D10がそれぞれエチルであるか、又はＲ_D9がメチルであり、そしてＲ_D10がＣＨ₂（２−テトラヒドロフラン）であり、そしてＡが０個の追加の置換基を有するフェニルである場合には、Ｙ_D1及びＹ_D2は互いにパラ位にはない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。

【0064】

幾つかの実施形態において、Ｙ_D1及びＹ_D2は互いにオルト又はメタ位にある。

【0065】

他の実施形態において、Ｙ_D1及びＹ_D2は互いにパラ位にある。

【0066】

幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造

【化12】

【0067】

〔式中、
それぞれのＲ_D2、Ｒ_D3、Ｒ_D17、Ｒ_D18、Ｒ_D19及びＲ_D20は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、−ＣＯＲ_D13、−ＣＯ₂Ｒ_D13、−ＣＯＮＲ_D13Ｒ_D14、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_D9及びＲ_D10は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D9及びＲ_D10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴である。

【0068】

幾つかの実施形態において、Ｒ_D17、Ｒ_D18、Ｒ_D19及びＲ_D20はＨである。

【0069】

幾つかの実施形態において、Ｒ_D2及びＲ_D3はＨである。

【0070】

他の実施形態において、Ｒ_D9及びＲ_D10はそれぞれ任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルである。

【0071】

第七の態様において、本発明は、下記式による構造

【化13】

【0072】

〔式中、
それぞれのＺ_E2及びＺ_E3は、単結合、−（ＣＲ_E6Ｒ_E7）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_E1及びＺ_E2−Ｒ_E2は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_E1、Ｒ_E2及びＲ_E4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲ_E6及びＲ_E7は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_E6及びＲ_E7は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｒ_E1及びＲ_E4がＨであり、Ｚ_E2及びＺ_E3がそれぞれＣＨ₂であり、そしてＲ_E2が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_E3は４−クロロフェニル又はＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｆ）ではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。

【0073】

幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造

【化14】

【0074】

〔式中、
Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ⁹は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0075】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は任意に置換されていてよいアリールである。

【0076】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は非置換のＣ_3-10シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである。

【0077】

他の実施形態において、Ｒ_E3は置換されたＣ_3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、置換されたＣ_3-10シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ₃、−ＯＲ'、−ＮＲ'・Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＲ'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ及びＲ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。

【0078】

更に他の実施形態において、Ｒ_E3は置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、置換されたフェニルは少なくとも１個のハロゲンで置換されている。他の実施形態において、置換されたフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ₃、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'、−ＮＲＲ'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており、ここで、それぞれのＲ又はＲ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。

【0079】

幾つかの実施形態において、式(VI)において星印で示される立体中心は（Ｒ）立体配置を有する。他の実施形態において、星印で示される立体中心は（Ｓ）立体配置を有する。

【0080】

本明細書に記載される実施形態の何れにおいても、−Ｚ_E3及びＲ_E3の一方又は両方は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；ニトロ（−ＮＯ₂）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'）、カルボン酸（−ＣＯ₂Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ₂Ｒ'）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲＲ'又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）₂Ｒ'）又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ）〔ここで、それぞれのＲ及びＲ'は、本明細書に記載されるとおり、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される〕からなる群から選択される置換基を含まない。

【0081】

第八の態様において、本発明は、下記式による構造

【化15】

【0082】

〔式中、
Ｚ_F1は、単結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択され；
Ｒ_F1は、Ｈ、ＯＲ_F14、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ_F2及びＲ_F4は、それぞれＨであるか、又はＲ_F2及びＲ_F4は、一緒になって炭素−二重結合を形成し；
それぞれのＲ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＲ_F12、ＳＲ_F12、ＮＲ_F12Ｒ_F13、−ＣＯＲ_F12、−ＣＯ₂Ｒ_F12、−ＣＯＮＲ_F12Ｒ_F13、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_F12、Ｒ_F13及びＲ_F14は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_F2、Ｒ_F4、Ｒ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9がそれぞれＨであり、そしてＺ_F1が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ_F1は、−（非置換の１，４−ベンゾジオキサン）又は−ＣＨ₂−Ｏ−（非置換のフェニル）又は−ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ（ｏ−トリル）ではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0083】

幾つかの実施形態において、Ｒ_F2及びＲ_F4はそれぞれＨである。

【0084】

他の実施形態において、Ｒ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9はＨである。

【0085】

一定の実施形態において、Ｚ_F1は−Ｃ（＝Ｏ）−である。更なる実施形態において、
Ｒ_F1は任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールである。

【0086】

第九の態様において、本発明は、下記式による構造

【化16】

【0087】

〔式中、
それぞれのＲ_G1、Ｒ_G2、Ｒ_G5及びＲ_G6は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_G1及びＲ_G2、又はＲ_G5及びＲ_G6は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_G1が非置換のフェニルであり、そしてＲ_G2がＨである場合には、Ｒ_G5及びＲ_G6は一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。

【0088】

幾つかの実施形態において、Ｒ_G1又はＲ_G5は、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。一定の実施形態において、Ｒ_G1は非置換のフェニルである。

【0089】

幾つかの実施形態において、Ｒ_G2又はＲ_G6は、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。

【0090】

他の実施形態において、Ｒ_G1及びＲ_G2、又はＲ_G5及びＲ_G6は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキルを形成する。一定の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【0091】

第十の態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤、並びに式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬組成物を特徴としている。

【0092】

第十一の態様において、本発明は、被験者の症状を治療する方法であって、該方法が、式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れかである化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を、該被験者にネクロトーシスを減少させるのに十分な投与量で投与する段階を含む方法を特徴としている。

【0093】

幾つかの実施形態において、症状は、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、腎疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である、任意の症状である。

【0094】

幾つかの実施形態において、症状は中枢又は抹消神経系の神経変性疾患である。

【0095】

幾つかの実施形態において、症状は肝若しくは脳の虚血性傷害、又は臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック又は冠状動脈性心疾患である。

【0096】

幾つかの実施形態において、症状は脳卒中である。

【0097】

幾つかの実施形態において、症状は心筋梗塞である。

【0098】

第十二の態様において、本発明は、ネクロトーシスを減少させる方法であって、該方法が、細胞を、式(I)〜(VIII)の任意の化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体と接触させることを含む方法を特徴としている。

【0099】

第十三の態様において、本発明は、
(a) 式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬上許容される医薬組成物；並びに
(b) (a)の医薬組成物を使用して被験者の症状を治療するための指示
を含むキットを特徴としている。

【0100】

本発明の組成物、方法及びキットの何れにおいても、化合物は、下記の群：

【化17】

【0101】

又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体から選択することができる。

【0102】

「Ｃ_1-4アルカリール(alkaryl)」とは、炭素鎖の任意の位置に、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールを有するＣ_1-4アルキル基を意味する。Ｃ_1-4アルキル基は、線状又は分枝状であってよく、そしてまた、本明細書に記載されるように、例えば１、２、３、４、５又は６個の追加の置換基で置換されていてもよい。

【0103】

「アルコキシ」とは、−Ｏ（任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル）の構造を有する基を意味し、ここで、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルは、分枝状、線状又は環状であってよい。Ｃ_1-6アルキルは置換されていてよく、又は非置換であってもよい。置換されたＣ_1-6アルキルは、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトシキ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等を包含するが、それらに限定されない。

【0104】

「Ｃ_2-6アルケニル」又は「アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、任意に置換されていてよい不飽和Ｃ_2-6炭化水素基を意味する。典型的なＣ_2-6アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ（エテニル）、プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、それらに限定されない。Ｃ_2-6アルケニルは線状又は分枝状であってよく、そして非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたＣ_2-6アルケニルは、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。

【0105】

「Ｃ_1-6アルキル」又は「アルキル」とは、任意に置換されていてよい、Ｃ_1-6飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、線状、分枝状又は環状（「シクロアルキル」）であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、sec−ペンチル、iso−ペンチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル等であって、１個以上の置換基を有していてよいものを包含するが、それらに限定されない。置換されたアルキル基は、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的な置換されたアルキル基は、任意に置換されていてよいＣ_1-4アルカリール基を包含するが、それらに限定されない。

【0106】

「Ｃ_2-6アルキニル」又は「アルキニル」とは、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、任意に置換されていてよい不飽和Ｃ_2-6炭化水素基を意味する。典型的なＣ_2-6アルキニルは、エチニル、１−プロピニル等を包含するが、それらに限定されない。

【0107】

「アミノ」とは、−ＮＲ'Ｒ"の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ'及びＲ"は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ'及びＲ"は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ'がＨでなく、又はＲ"がＨでない場合には、Ｒ'及びＲ"は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されていてもよい。

【0108】

「アリール」とは、共役において［４ｎ＋２］個のπ電子を有する、任意に置換されていてよいＣ_6-14環状基を意味し、そしてここで、ｎは１、２又は３である。アリールの非限定的な例は、ヘテロアリール、そして例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン及びフェナントレンを包含する。アリールはまた、二環式及び三環式の環系であって、非芳香族の飽和又は部分不飽和炭素環（例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル）がベンゼン又はナフタレン等の芳香族環に縮合しているものを包含する。非芳香族環に縮合した典型的なアリールは、インダニル、テトラヒドロナフチルを包含する。本明細書で定義される何れのアリールも非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたアリールは、環の任意の位置で、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で任意に置換されていてよい。

【0109】

「アリールオキシ」とは、−Ｏ（任意に置換されていてよいアリール）の構造を有する基を意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されるとおりである。

【0110】

「アジド」とは、−Ｎ₃の構造を有する基を意味する。

【0111】

「カルバメート」又は「カルバモイル」とは、−ＯＣＯＮＲ'Ｒ"又は−ＮＲ'ＣＯ₂Ｒ"の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ'及びＲ"は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ'及びＲ"は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ'がＨではないか、又はＲ"がＨではない場合には、Ｒ'及びＲ"は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。

【0112】

「カルボネート」とは、−ＯＣＯ₂Ｒ'の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ'は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。Ｒ'がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。

【0113】

「カルボキサミド」又は「アミド」とは、−ＣＯＮＲ'Ｒ"又は−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ'及びＲ"は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ'及びＲ"は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ'がＨではないか、又はＲ"がＨではない場合には、Ｒ'及びＲ"は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。

【0114】

「カルボン酸基」とは、−ＣＯ₂Ｒ'の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ'は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。Ｒ'がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。

【0115】

「シアノ」とは、−ＣＮの構造を有する基を意味する。

【0116】

「Ｃ_3-10シクロアルキル」又は「シクロアルキル」とは、任意に置換されていてよい、飽和又は部分不飽和の３〜１０員の単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の炭化水素環系を意味する。シクロアルキルが多環系である場合には、構成要素のシクロアルキル環は、一緒に縮合してスピロ環構造を形成してよく、又は多環系シクロアルキルは、架橋したシクロアルキル（例えば、アダマンチル又はノルボルナニル）であってもよい。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。シクロアルキルは非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたシクロアルキルは、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。

【0117】

「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族の、任意に置換されていてよい３〜１０員の単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。例えば、シクロアルケニルは１又は２個の炭素−炭素二重結合を有していてよい。シクロアルケニルは非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたシクロアルケニルは、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的なシクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル等を包含するが、それらに限定されない。

【0118】

本明細書で用いられる、物質の「有効量」又は「治療有効量」とは、有益な又は望ましい結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量を意味し、そしてそれ故、有効量はそれが適用される状況に依存する。例えば、ネクロトーシスの抑制剤である物質を投与する状況では、ある物質の有効量は、例えば、その物質を投与しないで得られる反応と比べてネクロトーシスの減少を達成するのに十分な量である。

【0119】

「エステル」とは、−ＯＣＯＲ'から選択される構造を有する基を意味し、このときＲ'はＨ、場合により置換されてもよいC_1-6アルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクリル、場合により置換されてもよいアリール、または場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択される。Ｒ'がHでない場合には、Rは非置換であってもよく、または１、２、３、４、５、もしくは６個の置換基で置換されていてもよい。

【0120】

「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）又はヨウ素（−Ｉ）を意味する。

【0121】

「ヘテロアリール」とは、環状骨格に１、２又は３個のヘテロ原子を有するアリール基を意味する。典型的なヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール又は１，２，４−チアジアゾール）、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール又は１，２，５−オキサアジアゾール）、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール（例えば、１，２，４−トリアゾール又は１，２，３−トリアゾール）、ベンゾトリアゾール、ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、トリアジン(例えば、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン又は１，３，５−トリアジン)、インドール類、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールを包含するが、それらに限定されない。ヘテロアリールは非置換であってよく、又は１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されていてもよい。

【0122】

「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」とは、非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル）に縮合しているアリール（例えば、フェニル又はナフチル）又はヘテロアリール基を含んでいてよい３〜８原子の大きさの単環及び多環系（例えば、二環及び三環系）を包含する、任意に置換されていてよい、非芳香族の、部分不飽和又は完全飽和の、３〜１０員の環系であって、環系が少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを意味する。ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを包含し、ここで、酸素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、そして窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化又は置換されていてよい。一定の実施形態において、ヘテロ環式という用語は、少なくとも１個の環原子がＯ、Ｓ及びＮから選択され（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよい）、そして残りの環原子が炭素である、非芳香族の５、６又は７員の単環を指し、この基は任意の環原子を介して分子の残余に連結している。ヘテロ環が多環式である場合には、構成要素の環は一緒に縮合してスピロ環構造を形成してよく、又は多環式ヘテロ環は架橋ヘテロ環（例えば、キヌクリジル）であってもよい。典型的なヘテロ環は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラノニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、クロメニル、２Ｈ−クロメン−２−オンイル、クロマニル、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル又は１，４−ジオキサニル）、１，４−ベンゾジオキサニル、オキサジニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、キヌクリジニル、そしてまた、上記の典型的なヘテロ環の誘導体であって、ヘテロ環がアリール（例えば、ベンゼン環）又はヘテロアリール（例えば、ピリジン又はピリミジン）基に縮合しているものを包含するが、それらに限定されない。本明細書に記載されるヘテロ環式基の何れも非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたヘテロ環は、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有していてよい。

【0123】

「ケトン」又は「アシル」とは、−ＣＯＲ'の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ'は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択される。Ｒ'がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。

【0124】

「ニトロ」とは、−ＮＯ₂の構造を有する基を意味する。

【0125】

本明細書で用いられる「医薬上許容される賦形剤」とは、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解できるビヒクル）であり、そして患者において無毒性かつ非炎症性であるという性質を有するものである。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤若しくは被覆剤、矯味矯臭剤、芳香剤、流動促進剤（流動向上剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散化剤、甘味料又は水和物水を包含することができる。典型的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、前ゼラチン化澱粉、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ソルビトール、澱粉（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、蔗糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールを包含するが、それらに限定されない。

【0126】

本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適しており、そして合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい塩を示す。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge et al は、医薬上許容される塩を J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 に詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基の基と適切な有機酸との反応により別々に製造することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、酪酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スレアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリアン酸塩などを包含する。代表的なアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩を包含し、並びに塩は無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンの塩、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの塩を包含するが、それらに限定されない。

【0127】

本明細書で用いられる「医薬上許容される溶媒和物」という用語は、固体状態において残留溶剤分子と非共有結合性会合を保持している化合物を指す。例えば、溶媒和物は、有機溶剤、水又はそれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶又は沈殿により製造することができる。溶媒和物は、再結晶後に結晶格子に溶剤分子を含む化合物を包含するが、それらに限定されない。溶媒和の分子化学量論は、例えば１：１の溶剤：化合物から１０：１の溶剤：化合物まで変化できる。これらの比は会合した溶剤分子の混合物を含むこともある。典型的には、本発明の化合物と溶媒和物を形成できる溶剤の非限定的な例は、水（例えば一、二及び三水和物）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジル、又はそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0128】

「医薬上許容される組成物」という用語は、医薬上許容される賦形剤と共に製剤され、そして哺乳動物における疾患を治療するための治療計画の一部として政府規制当局の承認を受けて製造又は販売される、本発明の化合物を含有する組成物を意味する。ＤＭＳＯから構成される賦形剤は明確に除外される。医薬組成物は、例えば、経口投与のためには単位投与剤形で（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ又はシロップ）；局所投与のために（例えば、クリーム、ゲル、ローション又は軟膏として）；静脈内注射のために（例えば微粒子状塞栓物を含まず、そして静脈内使用に適する溶剤系中の滅菌溶液）；又は本明細書に記載される他の任意の製剤のために製剤することができる。

【0129】

「立体異性体」とは、化合物のジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマーを意味する。化合物のキラル中心は、Ｓ立体配置又はＲ立体配置を有することができる。化合物のジアステレオマーは、キラル中心の幾つか（しかし全部ではない）が反対の立体配置を有する立体異性体、並びに置換基が空間的に別様に配向している化合物（例えば、トランス対シス）を包含する。

【0130】

ある基が置換されている場合には、その基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてよい。任意による置換基は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アジド（−Ｎ₃）、ニトロ（−ＮＯ₂）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'）、アルコキシ（−ＯＲ'）、アミド（−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'）、アミノ（−ＮＲＲ'）、カルボン酸（−ＣＯ₂Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ₂Ｒ'）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、イソシアノ（−ＮＣ）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲＲ'又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）₂Ｒ'）、又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ）〔ここで、それぞれのＲ又はＲ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。置換された基は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の置換基を有していてよい。幾つかの実施形態において、ある基のそれぞれの水素は、置換基（例えば、−ＣＦ₃若しくは−ＣＦ₂ＣＦ₃等のパーハロアルキル基又は−Ｃ₆Ｆ₅等のパーハロアリール）で置き換えられていてよい。他の実施形態において、置換基はそれ自体、その置換基の水素を別の置換基、例えば本明細書に記載されるもので置き換えることにより、更に置換されていてよい。置換基は、本明細書で定義されるように、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で更に置換されていてよい。例えば、低級Ｃ_1-6アルキル又はアリール置換基（例えば、ヘテロアリール、フェニル又はナフチル）は、本明細書に記載されるように、１、２、３、４、５又は６個の置換基で更に置換されていてよい。

【発明を実施するための形態】

【0131】

発明の詳細な説明
我々は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を発見した。本発明のヘテロ環式化合物は、例えば、式(I)〜(VIII)の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含し、そしてJurkat Ｔ細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体におけるＴＮＦ−α誘発ネクロトーシスを抑制することが示される。更に他の有用なネクロスタチン類は、化合物(1)〜(45)を包含する。本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法によるか、又は以下の実施例に与えられる方法により合成することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物も記載される。本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を主成分とするキット及び治療方法を特徴としている。

【0132】

（式(I)の化合物）
本発明の一定の化合物は、式(I)：

【化18】

【0133】

〔式中、
それぞれのＸ_H1及びＸ_H2は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_H9から独立して選択され；
Ｙ_H1は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_H10から独立して選択され；
それぞれのＲ_H1、Ｒ_H2、Ｒ_H3、Ｒ_H4、Ｒ_H5、Ｒ_H6、Ｒ_H7及びＲ_H8は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_H12Ｒ_H13、−Ｃ（＝ＮＲ_H14）Ｒ_H12、−Ｃ（＝ＮＲ_H14）ＮＲ_H12Ｒ_H13若しくは−［Ｚ_H1−（ＣＲ_H15Ｒ_H16）_n−｛Ｃ（＝Ｘ_H2）｝_o−Ｚ_H2−Ｒ_H17］から独立して選択されるか、又はＲ_H1及びＲ_H3、又はＲ_H5及びＲ_H7は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＺ_H1及びＺ_H2は、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_H11から独立して選択され；
それぞれのＲ_H9、Ｒ_H10、Ｒ_H11、Ｒ_H12、Ｒ_H13、Ｒ_H14、Ｒ_H15、Ｒ_H16及びＲ_H17は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｏは、０又は１である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0134】

本発明の一定の化合物は、式(I-A)：

【化19】

【0135】

〔式中、
Ｒ_H1、Ｒ_H2、Ｒ_H3、Ｒ_H4、Ｒ_H5、Ｒ_H10、Ｒ_H17、Ｘ_H2、Ｚ_H1、Ｚ_H2及びｎは式(I)のために定義されるとおりである〕
又は式(I-B)

【化20】

【0136】

〔式中、
それぞれのＲ_H1及びＲ_H3は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_H12、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13から独立して選択されるか、又はＲ_H1及びＲ_H3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_H4及びＲ_H17は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_H5は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_H12又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_H12Ｒ_H13から選択され；
それぞれのＲ_H10、Ｒ_H11、Ｒ_H12及びＲ_H13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｚ_H1は、単結合又はＳから選択され；
Ｚ_H2は、単結合又はＮＲ_H11から選択され；そして
Ｘ_H2は、Ｏ又はＳである〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0137】

式(I)の幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造：

【化21】

【0138】

〔式中、Ｒ_H4は、式(I-A)又は(I-B)によるとおりである〕を有する。

【0139】

式(I)の幾つかの実施形態において、Ｒ_H1がＨであり、Ｒ_H2がＨ又はＣＯ₂Ｍｅであり、Ｒ_H3がＨであり、Ｒ_H4が非置換のフェニル、又はメトキシ、エトシキ、メチル、イソプロピル、クロロ若しくはフルオロからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ_H5がＣＮであり、Ｒ_H6及びＲ_H8がＨであり、Ｒ_H10がＨであり、Ｘ_H1がＯであり、Ｙ_H1がＮＨであり、そしてＲ_H7が−［Ｓ−（ＣＨ₂）−｛Ｃ（＝Ｏ）｝_o−Ｚ_H2−Ｒ₁₇］である場合には、Ｚ_H2−Ｒ_H17はＯＣＨ₃ 又はＮＨ−Ｒ_H17ではなく、ここで、Ｒ_H17は、Ｈ、非置換の２−チアゾリル、非置換のフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである。

【0140】

式(I)、(I-A)、(I-B)及び(I-C)の化合物は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。使用できる典型的な合成方法はスキーム１に示され、そして Russian Chemical Bulletin, 48(12): 2308-2311 (1999) 及び Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(10): 1269-1275 (2002) に開示されたプロトコールに基づいている。スキーム１において、Ｒ'及びＲ"は、例えば、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリール基であってよい。更に他の置換基パターンは、アルデヒドと縮合させるチオアミド出発物質の変更により得ることができる。

【化22】

【0141】

式(I)の化合物（例えば、(I-A)、(I-B)又は(I-C)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体はまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。本発明の組成物、方法及びキットに有用な典型的な化合物は、表１に示されるものであるが、それらに限定されない。式Ｉの他の化合物は表２に示される。幾つかの実施形態において、式(I)、(I-A)、(I-B)又は(I-C)は、化合物(1)〜(12)の何れをも包含しない。

【表1】

【表2】

【0142】

（式(II)の化合物）
本発明の選り抜きの化合物は、式(II)

【化23】

【0143】

〔式中、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A2、Ｒ_A3、Ｒ_A4、Ｒ_A5及びＲ_A6は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール若しくは−Ｘ_A1−Ｇ_A1−Ｘ_A2−Ｃ（＝Ｙ_A1）−Ｇ_A2−Ｘ_A3−Ｒ_A7の構造を有する基から独立して選択されるか、又Ｒ_A1及びＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_A1、Ｘ_A2及びＸ_A3は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲＡ₈−から選択され；
Ｇ_A1は、存在しないか、又は−（ＣＲＡ₉ＲＡ₁₀）_m−であり;
Ｇ_A2は、存在しないか、又は−（ＣＲＡ₁₁ＲＡ₁₂）_n−であり；
Ｙ_A1は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＡ₁₃であり；
それぞれのＲ_A8及びＲ_A13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_A14、−ＣＯ₂Ｒ_A14又は−ＣＯＮＲ_A14Ｒ_A15から独立して選択され；
それぞれのＲ_A9、Ｒ_A10、Ｒ_A11及びＲ_A12は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_A7、Ｒ_A14及びＲ_A15は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0144】

式(II)の幾つかの実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ_A2がＨであり、Ｒ_A3がＣＨ₃であり、そしてＲ_A6がＣＯ₂Ｈである場合には、Ｒ_A5はＣＨ₂（２−クロロフェニル）ではない。

【0145】

式(II)の幾つかの実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ_A2がＨであり、Ｒ_A6がＣＨ₃又は^tＢｕであり、そしてＲ_A3がＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_A7である場合には、Ｒ_A7はクロロフェニル又はジクロロフェニルではない。

【0146】

式(II)の一定の化合物は、更に、式(II-A)

【化24】

【0147】

〔式中、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A3、Ｒ_A4及びＲ_A7は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_A1又はＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｇ_A2は、存在しないか、又は−（ＣＲ_A11Ｒ_A12）_n−であり；
Ｘ_A3は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_A8であり；
それぞれのＲ_A11、Ｒ_A12及びＲ_A8は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択され；
ｎは、１又は２である〕により；又は
式(II-B)

【化25】

【0148】

〔式中、
Ｒ_A5はＨであり、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A2、Ｒ_A3、Ｒ_A4及びＲ_A6は、Ｈ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_A3−Ｒ_A7から独立して選択されるか、又はＲ_A1及びＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_A7は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＸ_A3は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−若しくは−ＮＲ_A8−である〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0149】

式(II)（例えば、(II-A)及び(II-B)）の幾つかの実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4の一方がＨであり、そして他方がＨ又はＣＯ₂Ｅｔから選択され、そしてＲ_A3が非置換のフェニルである場合には、Ｇ_A2−Ｘ_A3−Ｒ_A7は、ＮＨＣ₆Ｈ₅、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｆ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄ＯＭｅ）、ＮＨ（３−ＯＨ−４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄）、−ＣＨ₂（Ｏ−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｍｅ）、−ＣＨ₂（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−フェニルテトラゾリル）、−ＣＨ₂Ｓ（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−ベンゾチアゾリル）、−ＣＨ₂Ｓ（２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））、−ＣＨ₂Ｓ（４，６−ジメチルキナゾリニル）、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではない。

【0150】

式(II)の他の化合物は、式(II-C)：

【化26】

【0151】

〔式中、
それぞれのＲ_A1、Ｒ_A2、Ｒ_A4及びＲ_A6は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_A3−Ｒ_A7、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_A1及びＲ_A4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_A3は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−若しくは−ＮＲ_A8−であり、
それぞれのＲ_A8は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_A14、−ＣＯ₂Ｒ_A14又は−ＣＯＮＲ_A14Ｒ_A15から独立して選択され；そして
それぞれのＲ_A7、Ｒ_A14及びＲ_A15は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕の化合物を包含する。

【0152】

式(II-C)の幾つかの実施形態において、Ｒ_A1及びＲ_A4が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ_A2がＨである場合には、Ｒ_A6は４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル又は４−（ＮＨＣＯ₂^tＢｕ）フェニルではない。他の実施形態において、Ｒ_A1がＨであり、Ｒ_A4がＨ又はＣＯ₂Ｅｔであり、Ｒ_A2が非置換のフェニルである場合には、Ｒ_A6は−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）又は−Ｃ（＝Ｏ）−（４−メチルフェニル）ではない。更に他の実施形態において、Ｒ_A1がＨであり、Ｒ_A4が−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）であり、Ｒ_A2が４−クロロフェニルである場合には、Ｒ_A6はＣＯ₂Ｅｔではない。

【0153】

式(II)の化合物（例えば、(II-A)〜(II-C)）は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。典型的な合成方法はスキーム２〜５に示される。

【化27】

【0154】

スキーム２Ａは、式(II)のピラゾール化合物の製造に使用できる方法を示す。末端アルキンをトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳ−ジアゾメタン）と反応させて、式(II)の化合物を与えることができ、ここで、Ｒ_A1及びＲ_A4は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ'は、例えば、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであってよい。スキーム２Ｂは、スキーム２Ａの方法を用いる化合物(13)の製造を示し、ここで、アニリン−ＮＨ₂基はＴＭＳ−ジアゾメタンとの反応の前に保護される。

【化28】

【0155】

スキーム３Ａは、J. Chem. Soc. 4686-90 (1952) 及び J. Med. Chem. 2127-2137 (2006) に記載の方法により式(II)のピラゾール化合物の製造に使用できる別の方法を示す。例えば、置換されたアクロレイン（例えば、Ｒ'は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであってよい）を、エタノールヒドラジンで処理して(段階(a))、ピラゾリン中間体を与えることができる。次いで、このピラゾリンを、適切な脱離基（例えば、アルキルハライド、酸クロリド又は酸無水物）を有する求電子化合物及び任意による化学的促進剤で処理して、Ｎ−置換されたピラゾリンを与えることができる。スキーム３Ｂは化合物(14)の製造に使用できる方法を示し、ここで、示されるように段階(b)において酸クロリドを使用することができる。

【化29】

【0156】

スキーム４は、J. Am. Chem. Soc., 165 頁 (1943) に記載の手順により製造できる化合物(15)を示す。この方法は、Ｒ_A6が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_A7であり、そしてＲ_A2及びＲ_A7が独立して任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、式(II)の他のピラゾール化合物の製造にも使用できる。

【化30】

【0157】

スキーム５Ａは、WO2005115147 及び J. Med. Chem., 4686-90 (1952) に記載の方法を用いて式(II)のテトラゾール化合物を製造できる方法を示す。例えば、カルボン酸基を含むテトラゾール化合物を活性化し（例えば、段階(a)におけるようにＰＣｌ₅で処理し）、続いて段階(b)におけるように求核性Ｒ"で処理することができる。スキーム５Ｂは、段階・・'・において５−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを求核試薬として用いて化合物(16)を与えることができることを示す。

【0158】

式(II)の化合物（例えば、(II-A)及び(II-B)、並びに化合物(13)〜(16)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。例えば、本発明の方法、組成物及びキットに有用な追加の典型的な化合物は表３に示されるが、それらに限定されない。式(II)の他の化合物は表４に示される。幾つかの実施形態において、式(II)、(II-A)及び(II-B)は、化合物(13)〜(26)の何れをも包含しない。

【表3】

【表4】

【0159】

（式(III)の化合物）
本発明の選り抜きの化合物は、式(III)

【化31】

【0160】

〔式中、
Ｒ_B1は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B18、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B18又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B18Ｒ_B19から選択され；
Ｒ_B2は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6 アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニルから選択され；
それぞれのＲ_B3及びＲ_B4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_B3及びＲ_B4は、一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（ＣＲ_B13＝ＣＲ_B14）_o−（ＣＨ₂）_p−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲ_B5、Ｒ_B6、Ｒ_B7、Ｒ_B8、Ｒ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−Ｒ_B13、−ＯＲ_B13、−ＳＲ_B13、−ＮＲ_B13Ｒ_B14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B15、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_B15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B15、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B16Ｒ_B17、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_B15、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_B16Ｒ_B17、−Ｃ（＝ＮＲ_B13）ＮＲ_B15Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝ＮＲ_B13）Ｒ_B16、−ＮＲ_B15Ｃ（＝ＮＲ_B13）ＮＲ_B16Ｒ_B17から独立して選択され；
それぞれのＲ_B13及びＲ_B14は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_B18、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_B18又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_B18Ｒ_B19から独立して選択され；
それぞれのＲ_B15、Ｒ_B16、Ｒ_B17、Ｒ_B18及びＲ_B19は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、それぞれのｎ、ｏ及びｐが０である場合には、Ｒ_B3及びＲ_B4は、一緒になって単結合を形成する〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0161】

式(III)の選り抜きの化合物はまた、式(III-A)

【化32】

【0162】

〔式中、Ｒ_B1は、式(III)において記載されるとおりであり、Ｒ_B2はエチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0163】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B1はＨである。

【0164】

式(III)の更に他の化合物は、式(III-B)

【化33】

【0165】

〔式中、Ｒ_B1は式(III)において記載されるとおりであり、Ｒ_B2はエチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_B9、Ｒ_B10、Ｒ_B11及びＲ_B12は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0166】

幾つかの実施形態において、Ｒ_B1はＨである。

【0167】

式(III)の幾つかの実施形態において、Ｒ_B5、 Ｒ_B6、 Ｒ_B7、 Ｒ_B8、 Ｒ_B9、 Ｒ_B10、 Ｒ_B11及びＲ_B12がそれぞれＨであり、Ｒ_B2がエチル、エテニル、エチニル、プロピニル、２−ハロエチニル、−（Ｃ≡ＣＣ（−ＯＨ）（ＣＨ₃）₂）である場合、そしてＲ_B3及びＲ_B4がそれぞれＨであるか、又は一緒になって結合、−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合には、Ｒ_B1はＨ又はＣＨ₃ではない。式(III)の他の実施形態において、Ｒ_B5、Ｒ_B6、Ｒ_B7、Ｒ_B8、Ｒ_B10及びＲ_B11がそれぞれＨであり、Ｒ_B9又はＲ_B12の少なくとも一方がフルオロであり、Ｒ_B2がエチニルである場合、そしてＲ_B3及びＲ_B4が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂−を形成する場合には、Ｒ_B1はＨではない。式(III)の更に他の実施形態において、Ｒ_B6、 Ｒ_B7、 Ｒ_B8、Ｒ_B10及びＲ_B11がＨであり、Ｒ_B6、Ｒ_B8、Ｒ_B10及びＲ_B12の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、Ｒ_B1はＨではない。

【化34】

【0168】

スキーム６Ａは、式(III)の化合物を製造できる方法を示す。ケトン誘導体を、アニオン性炭素求核試薬（例えば、段階(a)において形成されるリチウムトリメチルシリルアセチリド）で処理することができる。生成するアルコキシドを、プロトン性抑制剤を用いて、又は求電子試薬の添加により捕捉することができる。最後に、トリメチルシリル基を、塩基性条件を用いて脱保護することができる。所望により、アルキン基を更に操作することができる（例えば、水素化条件に付して、対応するアルケン若しくはアルキル基を与えるか、又はクロスカップリング反応において金属触媒／及び有機求電子試薬で処理する）。スキーム６Ｂは、これらの条件を用いて製造できる化合物(27)を示す。

【0169】

式(III)の化合物（例えば、(III-A)及び(III-B)、並びに化合物(27)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。例えば、本発明の方法、組成物及びキットに有用な追加の典型的な化合物は、表５に示されるものを包含するが、それらに限定されない。式(III)の他の化合物は、表６に示される化合物(35)〜(36)、(39)〜(40)及び(42)〜(47)を包含する。幾つかの実施形態において、式(III)は、化合物(27)〜(33)、(35)〜(36)、(39)〜(40)又は(42)〜(47)の何れをも包含しない。

【表5】

【表6】

【0170】

（式(IV)の化合物）
更に他の化合物は、式(IV)

【化35】

【0171】

〔式中、
それぞれのＲ_C1、Ｒ_C2及びＲ_C3は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、−Ｙ−Ｒ_C7から独立して選択されるか、又はＲ_C1及びＲ_C2は、一緒になって（＝Ｏ）若しくは（＝Ｓ） 基を形成するか、又はＲ_C1及びＲ_C3は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｒ_C4は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲ_C8から選択され、
それぞれのＲ_C5及びＲ_C6は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_C1及びＲ_C2は、一緒になって任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ_C7、Ｒ_C8、Ｒ_C9、Ｒ_C10、Ｒ_C11及びＲ_C12は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＲ_C11＝ＣＲ_C12−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C9であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲ_C8Ｒ_C9）_n、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C10であり；
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_C10である〕により表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0172】

式(IV)の幾つかの実施形態において、ＸがＳであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4がＨであり、そしてＲ_C5及びＲ_C6が一緒になって非置換のシクロペンチルを形成する場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂−Ｒ_C7ではなく、ここで、Ｒ_C7は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルである。式(IV)の他の実施形態において、ＸがＳであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4がＨであり、そしてＲ_C5及びＲ_C6がそれぞれＭｅである場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂−Ｒ_C7ではなく、ここで、Ｒ_C7は非置換のフェニルである。式(IV)の他の実施形態において、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_C1及びＲ_C2が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_C4、Ｒ_C5及びＲ_C6がＨである場合には、Ｒ_C3は−ＣＨ₂−（４−ハロフェニル）ではない。

【0173】

式(IV)の選り抜きの化合物はまた、式(IV-A)

【化36】

【0174】

〔式中、Ｘ、Ｒ_C1、Ｒ_C2、Ｒ_C3及び_R4は式(IV)のために定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【化37】

【0175】

スキーム７Ａは、式(IV)の化合物（例えば、(IV-A)の化合物）を製造できる方法を示す。ヘテロ環式誘導体を、ＮａＨ等の塩基を用いて脱保護し、続いて求電子試薬（例えば、臭化ベンジル等のハロゲン化アルキル、酸クロリド又は酸無水物）で処理して、スキーム７Ｂに示される化合物(48)等の式(IV)の化合物を与えることができる。

【0176】

式(IV)の化合物（例えば、(IV-A)及び化合物(48)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。例えば、本発明の組成物、方法及びキットに有用な典型的な化合物は、表７に示されるものであるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、式(IV)は、化合物(48)〜(57)の何れをも包含しない。

【表7】

【0177】

（式(V)の化合物）
本発明の他の化合物は、式(V)

【化38】

【0178】

〔式中、
それぞれのＸ_D1及びＸ_D2は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_D5又はＣＲ_D6Ｒ_D7から独立して選択され；
Ｙ_D1は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択され；
Ｙ_D2は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、ＮＲ_D8Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）₂−、−ＮＲ_D8Ｓ（＝Ｏ）−、− ＮＲ_D8Ｓ（＝Ｏ)₂−又は−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ａは、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｇ_D1は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、ＯＲ_D9又はＮＲ_D9Ｒ_D10から選択され；
それぞれのＲ_D1、Ｒ_D2、Ｒ_D3、Ｒ_D4、Ｒ_D6、Ｒ_D7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＲ_D11、ＳＲ_D11、ＮＲ_D11Ｒ_D12、−ＣＯＲ_D13、−ＣＯ₂Ｒ_D13、−ＣＯＮＲ_D13Ｒ_D14、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D1及びＲ_D4、又はＲ_D1及びＲ_D5、又はＲ_D1及びＲ_D6、又はＲ_D3及びＲ_D5、又はＲ_D3及びＲ_D6は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_D5、Ｒ_D8、Ｒ_D9、Ｒ_D10、Ｒ_D13、Ｒ_D14、Ｒ_D15及びＲ_D16は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D9及びＲ_D10は、一緒になってヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ_D11及びＲ_D12は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_D15、−ＣＯ₂Ｒ_D15、−ＣＯＮＲ_D15Ｒ_D16、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_D15、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ_D15、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ_D15Ｒ_D16、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ_D15、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ_D15、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ_D15Ｒ_D16から独立して選択され；
ここで、Ｙ_D1及びＹ_D2は、それぞれＡにおける炭素中心に共有一緒になっている〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0179】

式(V)の更に他の化合物は、式(V-A)

【化39】

【0180】

〔式中、
それぞれのＹ_D1及びＹ_D2は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ)₂−から独立して選択され；
Ａは、０、１、２、３又は４個の追加の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_D2及びＲ_D3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、−ＣＯＲ_D13、−ＣＯ₂Ｒ_D13、−ＣＯＮＲ_D13Ｒ_D14、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_D5、Ｒ_D9、Ｒ_D10、Ｒ_D13及びＲ_D14は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D9及びＲ_D10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で；
又は式(V-B)

【化40】

【0181】

〔式中、
それぞれのＲ_D2、Ｒ_D3、Ｒ_D17、Ｒ_D18、Ｒ_D19及びＲ_D20は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ, ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、−ＣＯＲ_D13、−ＣＯ₂Ｒ_D13、−ＣＯＮＲ_D13Ｒ_D14、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_D9及びＲ_D10は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はＲ_D9及びＲ_D10は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0182】

式(V)の幾つかの実施形態において、Ｒ_D1及びＲ_D4が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ_D2及びＲ_D3がＨであり、Ｘ_D1がＮＨであり、Ｘ_D2がＳであり、Ｙ_D1が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｙ_D2が−（ＳＯ₂）−であり、Ｇ_D1が−Ｎ（Ｅｔ）₂であり、そしてＡが追加の置換基を持たないフェニルである場合には、Ｙ_D1及びＹ_D2は互いにパラ位にはない。

【化41】

【0183】

式(V)の化合物（例えば、式(V-A)又は(V-B)の化合物）は、例えば、二つの求電子基を有するアリール又はヘテロアリール化合物を逐次的に求核試薬で処理して、目的化合物を与えることにより製造することができる。例えば、スキーム８に示されるように、そして出展 Heterocyclic Communications, 12(6): 453-456 (2006) 及び Organic Synthesis, Collective Vol. 6, 818 頁の手順を用いて、二官能性ベンゼン誘導体４−ＣＯ₂Ｈフェニルスルホニルクロリドをジエチルアミン等の求核試薬で処理して、対応するスルホンアミドを与えることができる。次いでこの化合物をエステル化した後、第二の求核試薬（例えば、メタノール性アンモニア）で処理することができる。最後に、段階(c)により与えられた化合物を、次いでカルボニル含有化合物と縮合させて、化合物(58)等の式(V)の化合物を与えることができる。

【0184】

式(V)の化合物（例えば、式(V-A)及び(V-B)、並びに化合物(34)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。幾つかの実施形態において、式(V)、(V-A)及び(V-B)は、化合物(58)を包含しない。

【0185】

（式(VI)の化合物）
本発明の更に他の化合物は、式(VI)

【化42】

【0186】

〔式中、
それぞれのＸ_E1及びＸ_E3は、Ｎ又はＣＲ_E4から独立して選択され；
それぞれのＸ_E4及びＸ_E5は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_E5から独立して選択され；
Ｘ_E2は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され；
それぞれのＺ_E1、Ｚ_E2及びＺ_E3は、単結合、−（ＣＲ_E6Ｒ_E7）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−から独立して選択されるか、又はＺ_E1−Ｒ_E1及びＺ_E2−Ｒ_E2 は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_E1、Ｒ_E2、Ｒ_E3、Ｒ_E4、Ｒ_E5、Ｒ_E6及びＲ_E7は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｐは、０又は１であり；そして
ｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｘ_E2がＯ又はＳである場合には、Ｚ_E2−Ｒ_E2は存在しない〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0187】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E1、Ｒ_E2、Ｒ_E3、Ｒ_E4、Ｒ_E5、Ｒ_E6及びＲ_E7は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。

【0188】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は、置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。

【0189】

式(VI)の幾つかの実施形態において、ｐが０であり、Ｘ_E1がＣＨであり、−Ｚ_E1−Ｒ_E1が−ＣＨ₂（インドール−３−イル）であり、Ｘ_E4及びＸ_E5がＯであり、そしてＸ_E2−Ｚ_E2−Ｒ_E2がＮＨである場合には、Ｘ_E3−Ｚ_E3−Ｒ_E3は−ＮＣＨ₂（ｐ−ＣｌＣ₆Ｈ₄）又は−ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ（ｐ−ＦＣ₆Ｈ₄）ではない。

【0190】

他の実施形態において、Ｘ_E1−Ｚ_E1−Ｒ_E1がＮＨであり、Ｘ_E2−Ｚ_E2がＣＨ−ＣＨ₂であり、Ｒ_E2が非置換の３−インドリルであり、ｐが０であり、Ｘ_E4がＳであり、Ｘ_E5がＯであり、Ｘ_E3がＮであり、そしてＺ_E3がＣＨ₂である場合には、Ｒ_E3は−ＣＨ₂ＣＨ₂（４−モルホリン）ではない。

【0191】

更に他の実施形態において、Ｘ_E1−Ｚ_E1−Ｒ_E1がＮＨであり、Ｘ_E2−Ｚ_E2がＣＨ−ＣＨ₂であり、Ｒ_E2が非置換の又は置換された３−インドリルであり、ｐが０又は１であり、
Ｘ_E4及びＸ_E5が両方ともＯであるか、Ｘ_E4がＳであり、そしてＸ_E5がＯであり、Ｘ_E3がＮであり、そしてＺ_E3がＣＨ₂である場合には、Ｒ_E3は、Ｈ、非置換のＣ_1-6アルキル又は−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ではない。

【0192】

本明細書に記載される式(VI)の化合物の何れにおいても（例えば、式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)による構造を有する化合物の何れにおいても）、Ｒ_E3基は非置換であってよい。幾つかの実施形態において、置換されたＲ_E3基は、例えば、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アジド（−Ｎ₃）、アルコキシ（−ＯＲ'）、アミド（−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'）、アミノ（−ＮＲＲ'）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'）、ヒドロキシ（−ＯＨ）又はイソシアノ （−ＮＣ）から選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。他の実施形態において、置換されたＲ_E3基は、電子供与基（例えば、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル及びアミノ基）である１、２、３又は４個の置換基を含む。

【0193】

式(VI)の一定の化合物は、式(VI-A)又は式(VI-B)

【化43】

【0194】

〔式中、
それぞれのＺ_E2及びＺ_E3は、単結合、−（ＣＲ_E6Ｒ_E7）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_E1及びＺ_E2−Ｒ_E2は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_E1、Ｒ_E2、Ｒ_E3及びＲ_E4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_E6及びＲ_E7は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルから独立して選択され；そして
ｎは、１〜６の整数である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0195】

幾つかの実施形態において、それぞれのＲ_E1、Ｒ_E2、Ｒ_E3及びＲ_E4は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。

【0196】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は、置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。

【0197】

式(VI-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_E1及びＲ_E4基がＨであり、Ｚ_E2及びＺ_E3がそれぞれＣＨ₂であり、そしてＲ_E2が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_E3は４−クロロフェニルではない。

【0198】

一定の実施形態において、式(VI)の化合物は、下記式：

【化44】

【0199】

〔式中、
それぞれのＸ_E4及びX_E5は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｘ_E2は、Ｏ又はＮであり；
それぞれのＺ_E2及びＺ_E3は、単結合又は−（ＣＲ_E6Ｒ_E7）_n−から独立して選択され；
それぞれのＲ_E2及びＲ_E3は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ³及びＲ⁴は、独立して、Ｈ、ハロゲン又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル又は任意に置換されていてよいアリールから独立して選択され；
Ｒ¹⁰は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアルケニル又は任意に置換されていてよいアルキニルから独立して選択され；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれの Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、独立して、ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、そしてｐは、０又は１である〕で表され、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0200】

幾つかの実施形態において、ｐは０である。

【0201】

幾つかの実施形態において、Ｒ_E3は、置換されたＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_2-6アルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。

【0202】

式(VI-C)の選り抜きの化合物はまた、

【化45】

【0203】

〔式中、
Ｘ_E5は、Ｏ又はＳであり；
−Ｚ_E3−Ｒ_E3は、任意に置換されていてよいＣ_1-4アルカリールであり；
それぞれのＲ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は、独立して、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹³、ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、ＣＯＲ¹⁵、ＣＯ₂Ｒ¹⁵又は任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキルであり；
それぞれのＲ¹³及びＲ¹⁴は、Ｈ、ＣＯＲ¹⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁶、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、ｎは、１又は２である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体である。

【0204】

幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造：

【化46】

【0205】

〔式中、ｎ、Ｚ_E3、Ｒ_E3、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式(VI-D)のために定義されるとおりである〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体である。

【0206】

本発明の化合物において、Ｇが一緒になっているｓｐ³−混成炭素（例えば、式(VI-A)、(VI-B-1)、(VI-B-2)、(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れにおいても星印が付されたキラル中心）は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有することができる。例えば、本発明の化合物は、

【化47】

【0207】

又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を包含する。

【0208】

式(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れの実施形態においても、ｎ＝１であり、そしてＲ³及びＲ⁴はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ¹⁰はＨ又はＣＨ₃である。更に他の実施形態において、Ｒ⁹は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、ＯＨ又は−Ｏ−（任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル）である。

【0209】

式(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れの実施形態においても、−Ｚ_E3−Ｒ_E3は任意に置換されていてよいベンジルである。一つの実施形態において、−Ｚ_E3−Ｒ_E3は非置換のベンジルである。別の実施形態において、−Ｚ_E3−Ｒ_E3は、１、２、３、４又は５個の置換基を有するベンジルである。幾つかの実施形態において、置換基は、本明細書に記載されるように、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アジド（−Ｎ₃）、アルコキシ（−ＯＲ'）、アミド（−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'）、アミノ（−ＮＲＲ'）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'）、ヒドロキシ（−ＯＨ）及びイソシアノ（−ＮＣ）からなる群から選択される。もう一つの実施形態において、−Ｚ_E3−Ｒ_E3はＣＨ₂−（ｐ−ＸＣ₆Ｈ₄）であり、ここでＸはハロゲンである。幾つかの実施形態において、ＸはＦ又はＣｌである。

【0210】

本明細書に記載される実施形態の何れにいても、−Ｚ_E3及びＲ_E3の一方又は両方は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；ニトロ（−ＮＯ₂）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'）、カルボン酸 （−ＣＯ₂Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ₂Ｒ'）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲＲ'又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）₂Ｒ'）又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ）からなる群から選択される置換基を含まず、ここで、それぞれのＲ又はＲ'は、本明細書に記載されるように、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。

【化48】

【0211】

式(VI)の化合物（例えば、式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)の化合物）は、例えば、５位に置換基Ｒを有するヒダントイン化合物を、例えば、塩基で処理した後、求電子試薬で捕捉することにより製造することができる（スキーム９Ａ）。例えば、スキーム９Ｂは、化合物(59)の合成が、求電子試薬としての４−クロロベンジルブロミドの使用により達成できることを示す。

【0212】

幾つかの実施形態において、式(VI)（例えば、式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)の化合物）は、米国特許第6,756,394及び7,253,201号、米国特許広告第20050119260号、並びに係属中の米国特許出願第12/077,320及び12/086,792号に開示された化合物又は式の何れをも包含せず、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。

【0213】

式(VI)の化合物（例えば式(VI-A)〜(VI-D)及び化合物(59)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。

【0214】

幾つかの実施形態において、式(VI)は化合物(59)を包含しない。

【0215】

（式(VII)の化合物）
更に他の化合物は、式(VII)

【化49】

【0216】

〔式中、
Ｚ_F1は、単結合、−（ＣＲ_F10Ｒ_F11）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択され；
それぞれのＲ_F1、Ｒ_F2、Ｒ_F4、Ｒ_F10、Ｒ_F11、Ｒ_F12及びＲ_F13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_F2及びＲ_F4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_F3及びＲ_F5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ_F12、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＲ_F12、ＳＲ_F12、ＮＲ_F12Ｒ_F13、−ＣＯＲ_F12、−ＣＯ_{2 F12}、−ＣＯＮＲ_F12Ｒ_F13、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、ｎは、１〜６の整数である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0217】

式(VII)の一定の化合物はまた、式(VII-A)

【化50】

【0218】

〔式中、
Ｚ_F1は、単結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）₂−から選択され；
Ｒ_F1は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_F2及びＲ_F4は、それぞれＨであるか、又はＲ_F2及びＲ_F4は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＲ_F12、ＳＲ_F12、ＮＲ_F12Ｒ_F13、−ＣＯＲ_F12、−ＣＯ_{2 F12}、−ＣＯＮＲ_F12Ｒ_F13、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_F12及びＲ_F13は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0219】

式(VII-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_F2、Ｒ_F4、Ｒ_F6、Ｒ_F7、Ｒ_F8及びＲ_F9がそれぞれＨであり、そしてＺ_F1が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ_F1は−（非置換の１，４−ベンゾジオキサン）又は−ＣＨ₂−（Ｏ−非置換のフェニル））ではない。

【化51】

【0220】

スキーム１０は、化合物(60)等の式(VII)化合物を製造できる方法を提供する。例えば、インドリン等の求核性化合物を、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ₃等の任意による促進剤の存在下に求電子試薬（例えば、カルボン酸を含有する化合物）で処理することができる。式(VIII)の別の化合物は、化合物(61)である（スキーム１１）。

【化52】

【0221】

式(VII)の化合物（例えば、(VII-A)及び化合物(60)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。幾つかの実施形態において、式(VII)及び(VII-A)は、化合物(60)又は(61)を包含しない。

【0222】

（式(VIII)の化合物）
本発明に有用な更に他の化合物は、式(VIII)：

【化53】

【0223】

〔式中、
Ｘ_G1は、−Ｏ−、−Ｎ−又は−（ＣＲ_G9ＲＧ₁₀）_n−から選択され；
Ｘ_G2及びＸ_G3は、Ｎ又はＣＲ_G11から独立して選択され；
それぞれのＲ_G1、Ｒ_G2、Ｒ_G3、Ｒ_G4、Ｒ_G5、Ｒ_G6、Ｒ_G7、Ｒ_G8、Ｒ_G9、Ｒ_G10及びＲ_G11は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_G1及びＲ_G2、又はＲ_G3及びＲ_G4、又はＲ_G5及びＲ_G6、又はＲ_G7及びＲ_G8は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは、１又は２である〕で表され；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0224】

式(VIII)の選り抜きの化合物はまた、式(VIII-A)

【化54】

【0225】

〔式中、Ｒ_G1、Ｒ_G2、Ｒ_G5及びＲ_G6は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_1-6アルキル、任意に置換されていてよいＣ_3-10シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_G1及びＲ_G2、又はＲ_G5及びＲ_G6は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成する〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。

【0226】

式(VIII-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_G1が非置換のフェニルであり、そしてＲ_G2がＨである場合には、Ｒ_G5及びＲ_G6は一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない。

【0227】

式(VIII)の化合物（例えば、式(VIII-A)の化合物）を製造できる方法は、当技術分野で公知である。例えば、スキーム１２に示される化合物(62)は、Synthesis, 771-783頁(2002)に記載の方法により製造することができる。

【化55】

【0228】

式(VIII)の化合物（例えば、式(VIII-A)及び化合物(62)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。

【0229】

幾つかの実施形態において、式(VIII)及び(VIII-A)は、化合物 (62)を包含しない。

【0230】

（追加のネクロトーシス抑制剤）
本発明の組成物、キット及び方法に有用な他の化合物は、米国特許第6,756,394及び7,253,201号、米国特許広告第20050119260号、並びに係属中の米国特許出願第12/077,320及び12/086,792号に開示されており、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。式(I)〜(VIII)で表される化合物に加えて、他のネクロトーシス抑制剤は、表８に示される構造、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含するが、それらに限定されない。

【表8】

【0231】

医薬組成物
本明細書に記載のネクロスタチン（例えば、式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか）は、インビボ投与に適する生物学的に適合する形態でヒト被験者に投与するための医薬組成物に製剤することができる。従って、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。適切な製剤の選択及び製造のための従来の手順及び成分は、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20^th edition) 及び米国薬局方：The National Formulary (USP 24 NF19)、1999年刊行に記載されている。

【0232】

該化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用することができる。全ての形態は本発明の範囲内にある。本発明の方法によれば、記載される化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、当業者により理解されるように、選択される投与経路に応じて種々の形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、鼻腔内、直腸内、パッチ、ポンプ又は経皮投与により投与することができ、それに応じて医薬組成物を製剤することができる。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸内及び局所の投与方式を包含する。非経口投与は、選択される時間にわたる持続注入によることができる。

【0233】

医薬上許容される賦形剤
医薬上許容される賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤若しくは被覆剤、矯味矯臭剤、香料、流動促進剤（流動向上剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散化剤、甘味料又は水和物水を包含する。典型的な賦形剤は：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、前ゼラチン化澱粉、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ソルビトール、澱粉（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、蔗糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールを包含するが、それらに限定されない。

【0234】

経口投与
本明細書に記載の任意の化合物(例えば (I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、例えば不活性希釈剤若しくは吸収可能な食用担体と一緒に経口投与することができ、又は硬質若しくは軟質殻ゼラチンカプセルに入れることができ、又は圧縮して錠剤にすることができ、又はダイエット食品と直接に一緒にすることができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は賦形剤と一緒にすることができ、そして摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用することができる。

【0235】

非経口投与
化合物はまた、非経口投与することもできる。注射用途に適する医薬形態は、滅菌水溶液又は懸濁液及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を包含する。全ての場合に、形態は滅菌されている必要があり、そして注射器で容易に投与できる程度まで液体である必要がある。

【0236】

鼻腔内投与
鼻腔内投与のための組成物は、エアゾール、滴剤、ゲル及び粉末として好都合に製剤さすことができる。エアゾール製剤は典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶剤中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を包含し、そして普通はシール容器に入れた滅菌形態で単回投与量又は多数回投与量で提供され、該容器は噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又は詰め替え品の形をとることができる。その代わりに、シール容器は一体化使い捨て装置、例えば、使用後に廃棄することが意図される、計量バルブが備えられた鼻吸入器又はエアゾールディスペンサーであってよい。投与形態がエアゾールディスペンサーを含む場合には、それは圧縮ガス、例えば圧縮空気又は有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であってよい噴射剤を含有する。エアゾール投与形態はポンプ噴霧器の形態をとってもよい。

【0237】

口腔内又は舌下投与
口腔内又は舌下投与に適する組成物は、活性成分が担体、例えば砂糖、アカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤されている錠剤、薬用キャンディー及びトローチを包含する。直腸投与のための組成物は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含有する坐剤の形態が好都合である。

【0238】

本発明の化合物は動物に、単独で又は上記の医薬上許容される担体と組み合わせて投与することができ、その比率は化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与経路、並びに標準的な薬務により定められる。

【0239】

投与量
本発明の組成物中の活性成分(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)の量は変動し得る。当業者は、正確なそれぞれの投与量を多少とも種々の要因に応じて判断できることを理解するだろうが、これらの要因は、投与されるタンパク質、投与時期、投与経路、製剤の性質、排泄速度、被験者の症状の性質、並びに患者の年齢、体重、健康状態及び性別を包含する。一般に、１日当たり０．１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルが、単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与される。望ましくは、一般的な投与量の範囲は、１日当たり２５０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。種々の投与経路の効率が異なることから見て、必要な投与量の幅広い変化が予想される。例えば、経口投与は静脈内注射による投与よりも高い投与量レベルを必要とすることが予想されるだろう。これらの投与量レベルの変動は、当技術分野でよく知られている最適化のための標準的な経験的ルーティンを用いて調節することができる。一般に、正確な治療有効投与量は、担当医により上記に示される要因を考慮して決められる。

【0240】

治療的使用及びスクリーニング方法
本明細書に開示される化合物(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害（例えば、脳虚血、外傷性脳損傷、中枢神経系または末梢神経系の神経変性性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果、卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果、心臓、腸間膜、網膜、肝臓、または脳の虚血性障害、臓器貯蔵中の虚血障害、頭部外傷、敗血症ショック、冠動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である任意の症状、及び本明細書に記載される他の障害）を治療するために使用することができる。本発明の化合物はまた、ネクロトーシスの標的の同定及びネクロトーシスの更なる抑制剤の同定のために、並びにアッセイの開発において使用することができる。

【0241】

本明細書に開示される化合物は、それらの薬理学的特性について疾患の動物モデルにおいて評価することができる。壊死若しくはネクロトーシスを減少させると同定される化合物を構造的に変化させ、次いで壊死若しくはネクロトーシスを減少させるため、又は壊死若しくはネクロトーシスが生じている症状を有する被験者を治療するために使用することができる。壊死又はネクロトーシスを減少させる小分子の構造誘導体を作り出すために使用される方法は、有機化学及び医学の当業者に容易に分かる。

【0242】

本発明に係る治療は、単独で又は別の治療と組み合わせて、例えばアポトーシス抑制剤と組み合わせて行うことができ、そして自宅、医院、診療所、病院の外来部又は病因で提供することができる。治療は一般に、医師が治療効果を綿密に観察でき、そして必要とされる任意の調節を行うことができるように、病院で開始される。治療期間は、患者の年齢及び症状、並びに患者が治療に対してどのように反応するかに依存する。更に、症状発症の高い危険性を有する人は、疾患の兆候を抑制又は遅延するための予防的治療を受けることができる。

【0243】

幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び方法は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる以下の何れの障害をも治療するために使用することができる：中枢又は末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓又は脳の虚血性傷害、臓器の貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である任意の症状。

【0244】

細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化に起因する症状
細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である症状は、癌及び感染症、例えば、ウイルスによるもの（例えば、急性、潜在性及び持続性）、細菌、真菌又は他の微生物によるものを包含する。典型的なウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）５、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）５、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、パポバウイルス（ＪＣ及びＢＫ）、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス及びヒトパピローマウイルスである。ウイルス感染により引き起こされる例示的な疾患としては、限定するものではないが水疱瘡、サイトメガロウイルス感染、性器ヘルペス、B型及びC型肝炎、インフルエンザおよび帯状疱疹が挙げられる。

【0245】

例示的な細菌としては、限定するものではないが、カンピロバクター・ジェジュニィー（Campylobacter jejuni）、腸内細菌種（Enterobacter species）、エンテロコッカス・フェーシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、大腸菌（Escherichia coli）(例えば大腸菌O157:H7), A群レンサ球菌、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、リステリア（listeria）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎レンサ球菌（S. pneumoniae）、サルモネラ菌（Salmonella）、シゲラ菌（Shigella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、および表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）が挙げられる。細菌感染により引き起こされる例示的な疾患としては、限定するものではないが、炭疽、コレラ、ジフテリア、食物経由の疾患、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍性疾患、肺炎、敗血症、破傷風、結核、チフス熱、および尿路感染が挙げられる。

【0246】

神経変性疾患
典型的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ＨＩＶ関連認知症、脳虚血、アミオトロピック（amyotropic）側索硬化症、多発性硬化症、レヴィー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病及びファール病である。典型的な筋ジストロフィー又は関連疾患は、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋硬直性ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ランドゥジー・デジュリン筋ジストロフィー、顔面・肩甲・上腕筋ジストロフィー（シュタイネルト病）、先天性筋硬直症、トムセン病及びポンペ病である。筋肉疲労は、癌、エイズ、うっ血性心不全及び慢性閉塞性肺疾患に関連することがあり、並びに集中治療の筋疾患を包含することがある。

【0247】

本発明の化合物及び方法は更に、治療される患者が免疫障害性症状を有するかどうかにかかわらず、免疫系を高めるために使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、免疫系の強化方法において免疫を付与する間に、例えばアジュバントとして機能することにより、又はアジュバントと組み合わせることにより、使用することができる。

【0248】

キット
本発明の化合物又は医薬組成物(例えば式 (I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれかを含むもの)の何れのも、一組の指示、すなわちキットを形成するための指示と一緒に使用することができる。キットは、本発明の化合物を、本明細書に記載されるスクリーニング方法に又は治療剤として使用するための指示を含むことができる。

【0249】

（実施例）
下記の非限定的な実施例により本発明を説明する。

【実施例1】

【0250】

ネクロトーシス抑制活性の評価
ネクロトーシス抑制活性の評価を、以前に記載されたようにＴＮＦ−αで処理したヒト Jurkat Ｔ細胞またはL929細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体を用いて行った（Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005) 及び Jagtap et al., J. Med. Chem. 50: 1886 (2007)）。これらの条件を用いて、細胞は効果的にネクロトーシスを行った。ＥＣ₅₀値を測定するために、細胞を、増加する濃度の試験化合物の存在下に１０ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ−αで２４時間処理し、次いでＡＴＰベースの生存能力を評価した。

【0251】

ＡＴＰベースの生存能力評価：簡単に述べると、ネクロトーシス活性を、ＴＮＦ−αで処理したヒト Jurkat Ｔ細胞またはL929細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体を用いて行わせた。ＥＣ₅₀値を測定するために、細胞（５００，０００細胞／ｍＬ、９６ウェルプレートにおける１ウェル当たり１００μＬ）を、増加する濃度の試験化合物の存在下に１０ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ−αを用いて、５％のＣＯ₂を含む加湿インキューベーター中で３７℃で２４時間処理し、次いでＡＴＰベースの生存能力を評価した。ＤＭＳＯ中のストック溶液（３０ｍＭ）を最初に製造し、次いでＤＭＳＯで希釈して試験溶液を与え、これらを各試験ウェルに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。１１の化合物試験濃度（０．３０〜１００μＭ）を用いた。各濃度を二重に試験した。

【0252】

細胞生存能力の評価は、市販の発光ＡＴＰベースのアッセイキット（CellTiter-Glo, Promega, Madison, WI）を用い、製造業者の指示に従って行った。簡単に述べると、４０μＬの細胞溶解／ＡＴＰ検出試薬を各ウェルに加えた。プレートをロッキングプラットフォーム上で室温で１０分間インキュベートし、Wallac Victor 3 プレート−リーダー (Perkin Elmer, Wellesley, MA) を用いて発光を測定した。細胞生存能力は、ＴＮＦ−α及び化合物で処理したウェルのシグナルと化合物単独で処理したウェルのシグナルとの比として表した。これを行って非特異的毒性を説明し、これは殆どの場合に＜１０％であった。生存能力値に対するｌｏｇ［Ｉ］のプロットからのＳ字状用量反応（勾配変化のある法面）曲線の非線形回帰分析を用いて、ＥＣ₅₀値を計算した。

【0253】

こうした手法を用いて得られた結果を表９に示す。

【表9】

【0254】

本明細書に述べられる全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【0255】

本発明をその特定の実施形態に関連して記載してきたが、更なる変更ができること、そして本願は、一般に本発明の原理に従って、また本発明が関連する技術の範囲内で公知又は普通の慣例になるような本願の開示から外れることを含めて、本発明の全ての変異、使用又は適応を包含することを意図していること、そしてこれまでに述べられた本質的特徴に応用できること、そして特許請求の範囲に従うことが、理解されるだろう。

【0256】

他の実施形態は特許請求項の範囲内にある。