特許 6180533 ボリコナゾールおよびその類似体の調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6180533

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】ボリコナゾールおよびその類似体の調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/30 20060101AFI20170807BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20170807BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170807BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/30CSP

   C07D403/06

   !C07B61/00 300

【請求項の数】11

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2015-536261(P2015-536261)

(86)(22)【出願日】2013年10月8日

(65)【公表番号】特表2015-536305(P2015-536305A)

(43)【公表日】2015年12月21日

(86)【国際出願番号】IB2013059202

(87)【国際公開番号】WO2014060900

(87)【国際公開日】20140424

【審査請求日】2016年4月20日

(31)【優先権主張番号】61/713,761

(32)【優先日】2012年10月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】308033504

【氏名又は名称】ファイザー アイルランド ファーマシューティカルズ

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】アダム ジェイムス マスグレイヴ バレル

(72)【発明者】

【氏名】パドレイグ マリー オネイル

(72)【発明者】

【氏名】アラン ジョン ペットマン

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５１９５１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５１０５４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０４５８０７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 AAKARSH SAXENA，ENANTIOSELECTIVE COPPER-CATALYZED REDUCTIVE COUPLING OF ALKENYLAZAARENES WITH KETONES，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２０１２年 ５月２３日，V134 N20，P8428-8431

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化4】

の化合物［式中、Ｘ^１およびＹ^１はいずれもＨであるか、またはＸ^１およびＹ^１の一方はＨであり、他方はクロロである］
を調製するための方法であって、
式：

【化5】

の化合物を、式：

【化6】

の化合物［式中、Ｘ^１およびＹ^１は、上記で定義された通りである］と、それぞれ、銅触媒、キラルホスフィンリガンドおよび還元剤の存在下で反応させ、反応は有機溶媒の存在下で実施され、有機溶媒がアルコールである方法。

【請求項2】

有機溶媒が第三級アルコールである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

有機溶媒が２−メチル−２−ブタノールである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

Ｘ^１がクロロであり、Ｙ^１がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記触媒が銅（Ｉ）触媒である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記触媒が、ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．メタノール溶媒和物またはＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．エタノール溶媒和物である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記リガンドが、（Ｓ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記還元剤がフェニルシランである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記反応の温度が約−９℃である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記生成物がボリコナゾールであるか、または前記生成物が１つまたは複数のステップにおいてさらに転換されてボリコナゾールを提供する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、
５−フルオロ−４−ビニルピリミジン、または
２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン
である、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗真菌薬ボリコナゾールおよびその類似体の調製のための改良された方法に関する。

【背景技術】

【0002】

欧州特許出願公開第０３５７２４１Ａ１号は、式：

【0003】

【化1】

の抗真菌トリアゾールおよび薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒは、ハロおよびＣＦ_３からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、環炭素原子によって隣接する炭素原子と結合しているＨｅｔは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択され、前記Ｈｅｔは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルカノイル）または−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）によって置換されていてもよい］を開示している。該化合物は、（ａ）式：

【0004】

【化2】

の化合物を強塩基で脱プロトン化し、それを式：

【0005】

【化3】

のケトンと反応させることによって、または、（ｂ）式：

【0006】

【化4】

のエポキシドもしくは式：

【0007】

【化5】

の脱離基Ｙを有する化合物を、トリアゾールと反応させることによって、調製され得ることも開示されている。

【0008】

欧州特許出願公開第０４４０３７２Ａ１号は、式

【0009】

【化6】

を有する殺真菌トリアゾールの基［式中、Ｒは、ハロ、−ＣＦ_３および−ＯＣＦ_３からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ＸはＣＨまたはＮであり、ＹはＦまたはＣｌである］を開示している。該化合物は、式（Ｉ）の化合物との関連で上述したのと同じ経路によって調製され得ることが開示されている。１または２つの還元性基Ｚ^２およびＺ^３（例えばクロロ基）を有する式

【0010】

【化7】

の化合物が、例えば水素化分解によって還元される、さらなる経路が提案されている。

【0011】

ＥＰ０４４０３７２Ａ１において開示されている具体的な化合物の１つは、式：

【0012】

【化8】

の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである（実施例７〜９参照）。この化合物は、ボリコナゾールとして一般的に公知であり、商標名ＶＦＥＮＤ（登録商標）で、真菌感染症の治療用に商品化されてきた。

【0013】

国際特許公開第ＷＯ−１９９７／０６１６０Ａ１号は、式

【0014】

【化9】

の化合物［式中、Ｒは、ハロおよびトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｈｅｔは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ハロ、オキソ、ベンジルおよびベンジルオキシから独立して選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよいピリミジニルである］を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物（上記を参照）を、式：

【0015】

【化10】

［式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである］の化合物と、亜鉛、ヨウ素および／またはルイス酸の存在下で反応させる方法を開示している。反応は、Ｈｅｔ上の１または２個の追加のクロロまたはブロモ原子と実施されてもよく、これはその後、還元（例えば水素化分解）によって除去される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

ボリコナゾールは単一の（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体であり、したがって、相対的および絶対的立体化学両方の制御は、その調製のために設計されたあらゆる合成法における重要な目標である。上述した方法は、２つの隣接する立体中心の構築において様々な程度の相対的立体化学制御を付与することができるが、いかなる種類の絶対的立体制御も付与できるものはない。故に、例えば、欧州特許出願公開第０４４０３７２Ａ１号の実施例７において、ボリコナゾールはラセミ体として調製され、これは、純粋な（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーを提供するために１Ｒ−（−）−１０−カンファースルホン酸を使用して分割される。２つのキラル中心の相対的および絶対的立体化学の両方が制御され、（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体が直接提供されるボリコナゾールの調製のための方法を提供することが有利であろう。しかしながら、ＥＰ０４４０３７２Ａ１において記述されている、レフォルマトスキーの方法の、キラルリガンドの添加によって絶対的立体化学を制御するための試みは、失敗に終わっていた。

【0017】

文献において、ケトンへのある特定の銅ベースの求核試薬の添加は、キラルリガンドを利用することによってエナンチオ選択的な方式で進めることができることが報告されている。故に、例えば、銅求核試薬は、α，β−不飽和ケトン、エステルおよびチオエステルから生成され、アルデヒドおよびケトンにエナンチオ選択的に付加されていた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２、５３、４１９９〜４２０１；Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ Ｊ．、２０１０、５、４７８；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００８、４３０９〜４３１１；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０（９）、２７４７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、１４３７８〜１４３７９；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、９、６１４３〜６１４７；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、１０、５９７１〜５９７８；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８（２６）、６０５９〜６０６２）；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８（２６）、５９４３〜５９４６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００６、４５、１２９２〜１２９７；Ｓｙｎｌｅｔｔ．、２００９、８、１２９９〜１３０２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００６、４７、１４０３〜１４０７）。アレンから生成された銅求核試薬のケトンへのエナンチオ選択的な付加も実証されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６、１２８、１４４４０〜１４４４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００６、４７、１４０３〜１４０７）。より最近では、ある特定のビニルヘテロ芳香族化合物からの銅求核試薬の生成および幅広いケトンへのそれらの付加が報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１２、１３４、８４２８）。しかしながら、これらの参考文献のいずれも、４−ビニルピリミジンからの銅求核試薬の生成およびケトンへのそのエナンチオ選択的な付加は開示していない。これらは、メチル基上に置換基を有するフェニルメチルケトンへの、いかなる銅求核試薬の付加も開示していない。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、式：

【0019】

【化11】

の化合物
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ^３）_３｛ここで、Ｒ^３は、各場合において独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ^３）_３｛ここで、Ｒ^３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ^３）_３（ここで、Ｒ^３は上記で定義された通りである）、−ＯＨ、保護されたヒドロキシル基、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＨ、保護されたチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｂは、１個または複数のハロ原子によって置換されているフェニルであり、
Ｅは、ハロ原子である］
を調製するための方法であって、
式：

【0020】

【化12】

の化合物［式中、ＺおよびＢは、上記で定義された通りである］
を、式：

【0021】

【化13】

の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＥは、上記で定義された通りである］と、それぞれ、遷移金属触媒、前記触媒とともに使用するのに好適なリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法を提供する。この種の反応は、一般に、還元的アルドール縮合として記述されている。４−ビニルピリミジンからの遷移金属求核試薬の生成および置換アセトフェノンへのその添加は、前例がない。

【発明を実施するための形態】

【0022】

得られる相対的立体化学を式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示す。アキラルリガンドが使用されるならば、生成物はラセミとなる。それに対し、キラルリガンドが使用されるならば、反応はエナンチオ選択的に進む。

【0023】

Ｚがヘテロアリール基である場合、Ｚは、好ましくは（ｉ）１〜３個のＮ原子を含有する６員の芳香族ヘテロ環、または、（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子または（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含有する５員の芳香族ヘテロ環のいずれかである。ヘテロアリール基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子を介して結合していてよい。置換されている場合、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子上に位置していてよい（置換基が炭素原子を介して連結しているならば）。ヘテロアリールの具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。考えられる置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を包含する。

【0024】

Ｚが、保護されたヒドロキシまたはチオ基である場合、好適な保護基は、当業者にはその共通の一般知識から周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ著（Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）を参照されたい。好ましい保護基は、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ならびにベンジル等のアリールメチル基である。

【0025】

アリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

【0026】

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の定めがない限り、アルキル基は、１から６個までの炭素原子を含む。

【0027】

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して連結しているアルキル基、例えば、メトキシ（ＣＨ_３−Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｏ−）を意味する。

【0028】

アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の上限と下限の数字を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子を包含する部分を示す。故に、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１から６個の炭素原子を包含するアルキルを指す。

【0029】

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0030】

好ましくは、Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールまたはクロロである。

【0031】

最も好ましくは、Ｚは１，２，４−トリアゾール−１−イルである。

【0032】

好ましくは、Ｘはクロロであり、ＹはＨである。

【0033】

好ましくは、Ｂは２，４−ジフルオロフェニルである。

【0034】

好ましくは、Ｅはフルオロである。

【0035】

１つの特に好ましい実施形態において、Ｚは１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｘはクロロであり、ＹはＨであり、Ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｅはフルオロである。

【0036】

またさらに好ましくは、本発明は、式：

【0037】

【化14】

の化合物［式中、Ｘ^１およびＹ^１はいずれもＨであるか、またはＸ^１およびＹ^１の一方はＨであり、他方はクロロである］
を調製するための方法であって、
式：

【0038】

【化15】

の化合物を、式：

【0039】

【化16】

の化合物［式中、Ｘ^１およびＹ^１は、上記で定義された通りである］と、銅触媒、キラルホスフィンリガンドおよび還元剤の存在下で反応させることによる方法を提供する。

【0040】

好ましくは、反応は、−３０℃から＋８０℃までの温度で、最も好ましくは−１２℃から０℃までの温度で行われる。約−９℃の温度が最適である。

【0041】

反応は、有機溶媒の存在下で実施される。アルコールが好ましい。最も好ましいのは、第三級アルコールであり、最適な溶媒は２−メチル−２−ブタノールである。好適な溶媒の例は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、テトラリン、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、１−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、４−ヘプタノール、１−ノナノール、１−メチルシクロヘキサノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、１，２−プロパンジオール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、アニソール、ｎ−ブトキシエタノール、ジクロロメタン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびジオキサンを包含する。

【0042】

反応は、（限定反応物質に基づき）最大１０当量の水の存在下で実施されていてもよい。

【0043】

好適な遷移金属触媒は、共通の一般知識から、当業者に周知である（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９９、１２１（５１）、１２２０２〜１２２０３を参照）。遷移金属触媒は、好ましくは、パラジウム触媒（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、５２３７〜５２３８を参照）、コバルト触媒（例えば、Ｃｈｅｍ．、Ｌｅｔｔ．、１９８９、２００５〜２００８を参照）、ニッケル触媒（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（３）、５３７〜５４０を参照）、イリジウム触媒（例えば、Ｏｒｇ、Ｌｅｔｔ．、２００１、１２（３）、１８２９〜１８３１を参照）、インジウム触媒（例えば、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００２、３４４、２８３〜２８７；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００４、４３、７１１〜７１４を参照）、ロジウム触媒（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、５５９４〜５６００を参照）または銅触媒、最も好ましくは銅触媒である。

【0044】

好ましい銅触媒は、安定な銅（Ｉ）または銅（ＩＩ）塩である。銅（ＩＩ）塩が使用されるならば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが反応混合物に添加されなくてはならない。概して、銅（Ｉ）塩、特に、ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．ＭｅＯＨ（ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．メタノール溶媒和物）、ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．ＥｔＯＨ（ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．エタノール溶媒和物）およびＣｕＯ^ｔＢｕが好ましい。好適な銅（ＩＩ）塩の例は、ＣｕＣｌ_２およびＣｕ（ＯＣＯＣＨ_３）_２を包含する。ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３のメタノールおよびエタノール溶媒和物は、典型的には、１から２モル当量の間の溶媒を含有し、市販されている。ＣｕＯ^ｔＢｕの調製および使用については、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７２、９４、６５８およびＡｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ、２００８、４７、９９６１を参照されたい。

【0045】

最適な銅触媒は、ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．メタノール溶媒和物またはＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．エタノール溶媒和物等のＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３の溶媒和物、特にＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．メタノール溶媒和物である。

【0046】

０．１ｍｏｌ％から２．５ｍｏｌ％までの触媒充填量（限定反応物質に対して）が好ましい。特に好ましい充填量は、０．１ｍｏｌ％から０．５ｍｏｌ％までである。最適な充填量は、０．１ｍｏｌ％から０．２ｍｏｌ％までである。

【0047】

選ばれた遷移金属触媒とともに使用するのに好適なリガンドは、当業者により、その共通の一般知識に従って簡単に選択され得る（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｂｉｄｅｎｔａｔｅ ａｎｄ Ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、Ｓｕｚａｎｎａ Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｍｉｌｈｅｉｒｏ著、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、２０１１またはＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓ（ＩＩＩ）Ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｋａｍｅｒおよびｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ編、Ｗｉｌｅｙ ２０１２を参照）。ＢＩＮＡＰ等のアキラルリガンドを使用すれば、ラセミ生成物の合成が起こると予想される。それに対し、キラルリガンドを使用すれば、エナンチオ選択的な合成が起こると予想される。好ましいリガンドは、ホスフィンリガンドである。最も好ましいのは、キラルホスフィンリガンドである。

【0048】

銅触媒とともに使用するのに好適なほとんどのキラルホスフィンリガンドは、反応において優れた結果をもたらす。好適なキラルリガンドの具体例は、（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニルエチル］ジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（１−ナフチル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（１−ナフチル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝−エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝−エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（＋）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）；（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］フェロセン；（ＳＰ，Ｓ’Ｐ）−１，１’−ビス［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン；（ＲＰ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン；（ＲＰ）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］フェロセン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセニル｝エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン；（Ｒ）−１−｛（ＲＰ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（２−ノルボルニル）ホスフィン；（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−（１，１’）ビイソホスフィンドリル；（１Ｓ，１Ｓ’，２Ｒ，２Ｒ’）−１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２’）−ジホスホラン；（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン；［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；（Ｓ）−（＋）−（３，５−ジオキサ−４−ホスファシクロヘプタ［２，１−ａ：３，４−ａ’］ジナフタレン−４−イル）ピペリジン；（Ｒ）−２，２−ビナフトイル−（Ｓ，Ｓ）−ジ（１−フェニルエチル）アミノイルホスフィン；（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン；（−）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］エタン；（Ｒ）−（＋）−５，５’−ジクロロ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル；（Ｒ）−（＋）−（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を包含する。

【0049】

好ましいキラルホスフィンリガンドは、（Ｓ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィンである。

【0050】

ホスフィンリガンドとは別に、留意すべき他のリガンドは、Ｎ−ヘテロ環カルベンリガンド（特に銅とともに使用するため；例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６、８（２６）、６０５９〜６０６２を参照）、ホスホロアミダイトおよびホスホナイトリガンド（特にロジウムとともに使用するため；例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、２７４６〜２７４７およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１１、１３、２０１１〜２０１３を参照）ならびにビスオキサゾリン（ｂｏｘ）およびビスオキサゾリニルピリジン（ｐｙｂｏｘ）リガンド（特にイリジウムおよびロジウムとともに使用するため；例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、１２（３）、１８２９〜１８３１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８、６４、９４０８〜９４１２を参照）を包含する。

【0051】

使用されるリガンドの量は、使用される遷移金属触媒の量に対して少なくとも１モル当量となるべきである。１：１から１：６までの触媒：リガンドモル比が好ましく、１：２から１：３までのモル比がとりわけ好ましい。

【0052】

還元剤は、遷移金属水素化物（例えば水素化銅（Ｉ））をその場で生成することができなくてはならない。好ましい還元剤は、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、トリエトキシシラン、テトラメチルジシロキサン、ジフェニルシランまたはポリメチルヒドロシロキサン等のシランである。好ましいシランはフェニルシランである。用いられ得る他の還元剤は、ピナコールボランを包含する。好ましくは、使用される還元剤の量は、限定反応物質に基づき、０．５から３当量までである。

【0053】

反応は、すべての場合においてジアステレオ選択的であり、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で例証されている通り、２つのキラル中心において相対的立体化学を主に与える。典型的には、このジアステレオマーの８６％超が形成される（７６％以上のジアステレオマー過剰率）。キラルリガンドが使用される場合、生成物は、主に単一の立体異性体として取得される。５０％を上回るエナンチオマー過剰率が通常実現され、９０％を上回るエナンチオマー過剰率は珍しいことではない。

【0054】

式（ＸＶＩ）の化合物［式中、Ｘ^１およびＹ^１は、いずれもＨである］が調製される場合、反応生成物は、ボリコナゾールである。Ｘ^１およびＹ^１の一方がクロロである場合、生成物は、還元によって、例えばＥＰ０４４０３７２Ａ１において記述されている水素化分解手順によって、ボリコナゾールに簡単に変換され得る。そのような水素化は、好ましくは、２０℃から８０℃までの温度で、最も好ましくは４０℃から７０℃までの温度、例えば約４０℃で実行される。好ましい触媒は、パラジウム炭素である。水素化を、還元的アルドール縮合からの粗製反応混合物に対して実施してもよいが、好ましい実施形態において、前記粗製反応混合物をトルエンと弱酸水溶液（例えばクエン酸水溶液）とに分配し、水層を水素化の前に廃棄する。水素化ステップに好適な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、３−メチル−３−ペンタノールおよび２−メチル−２−ブタノールを包含する。

【0055】

反応は、単純な官能基変換によってボリコナゾールに変換され得る生成物を得るための種々の他の手法で実行され得る。例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物中の基Ｂは、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルもしくは２，４−ジクロロフェニルおよびクロロ原子であってよく、または置きかえによってフルオロ原子に変換され得る。同じく、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物中の基Ｅは、置きかえによってフルオロに変換されるクロロ原子であってよい。そのような置きかえは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、８３４３〜８３５２およびＴｅｔ，Ｌｅｔｔ．、２０１０、２６５２〜２６５４において記述されている手順によって例証される。代替として、式（ＸＩＩＩ）の化合物中のＢは、水素化によって後で除去され得る１つまたは複数の追加のクロロ基を有する２，４−フルオロフェニル基であってよい。

【0056】

これらの手順を使用して調製された粗製ボリコナゾールを、対応する塩を沈殿させるために粗生成物の溶液を酸で処理すること、およびその後の酢酸ナトリウム等の塩基による塩の中和によって好都合に精製することができる。スルホン酸の使用が好ましい。カンファースルホン酸が特に好ましい。沈殿ステップに好適な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を包含する。好ましい溶媒は、トルエン、水およびアセトンの混合物である。キラルスルホン酸が使用されるならば（例えばカンファースルホン酸）、生成物のエナンチオマー過剰率は、典型的には９８〜１００％のレベルまで、さらに強化され得る。

【0057】

本発明は、式：

【0058】

【化17】

の新規中間体
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ^３）_３｛ここで、Ｒ^３は、各場合において独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である｝、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓｉ（Ｒ^３）_３｛ここで、Ｒ^３は上記で定義された通りである｝、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−アリール、−ＯＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または−Ｓ−アリールであり、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｅは、ハロ原子である］
であって、但し、式（ＸＩＶ）の化合物は、５−ブロモ−４−ビニルピリミジンではない、新規中間体にも関する。

【0059】

下記の実施例は、上述した手順が実践においてどのように実装され得るかを例証するものである。

【実施例】

【0060】

（実施例１）
ボリコナゾールの調製

【0061】

【化18】

ステップ１
ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３メタノール溶媒和物（０．０１９ｇ）および（Ｓ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン（０．０９３ｇ）の混合物に、２−メチル−２−ブタノール（１６ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、得られた溶液に、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（２．６９ｇ）および水（０．３６ｇ）を添加した。次いで、反応物スラリーを室温で２０分間撹拌した後、−９℃に冷却した。

【0062】

次いで、−９℃の反応物スラリーに、２−メチル−２−ブタノール（４ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（１．５９ｇ、限定試薬）およびフェニルシラン（１．０９ｇ）の溶液を、４５分間かけて添加した。−９℃で２７０分間撹拌した後（その時点でＨＰＬＣ分析により４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジンは観察できなかった）、反応混合物を室温に加温し、その温度で１８時間保持した。次いで、水（３．９８ｇ）を添加して、反応物をクエンチした。次いで、トルエン（３０ｍＬ）を、クエンチした反応混合物に添加して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを含有する二相混合物を得た。

【0063】

残留物がおよそ８ｍＬになるまで、溶媒を、４５〜５０℃、真空で除去した。これに、さらなるトルエン（５０ｍＬ）、続いて５０ｍＬのクエン酸水溶液（２０％ｗ／ｖ）を添加した。二相混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、層を２０分間分離させた。水層を廃棄し、トルエン層に、さらなるクエン酸水溶液（５０ｍＬ、２０％ｗ／ｖ）を添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、次いで、層を２０分間分離させた。再度、水層を廃棄した。トルエン層に水（９．５ｍＬ）を添加した。二相混合物を１０分間撹拌し、分離させ（２０分）、分離した。

【0064】

残留トルエン層に、活性炭（０．１９２ｇ）を添加した。次いで、混合物を５０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。パラジウム炭素触媒（Ｅｖｏｎｉｋ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ １０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水湿、０．５４６ｇ）、続いて酢酸ナトリウム（２．０６ｇ）および水（５．９７ｇ）を混合物に添加した。反応混合物を４０℃に加熱した後、反応ベッセルを水素（５バール）で加圧した。反応混合物を、５バールの水素下、４０℃で７時間撹拌した後、さらに１５時間、約２１℃に冷却した。次いで、水素化反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）で希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。フィルターを水（１．５９ｍＬ）およびトルエン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。

【0065】

一部の粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、キラルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ １５０×４．６ｍｍカラム、３０℃、１ｍｌ／分流速、６０：４０のヘプタン：エタノール溶離液、約６００ｐｓｉ背圧）によって分析した。結果は、所望の（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマー対望まれない（２Ｓ，３Ｒ）エナンチオマーの比が９７：３であったことを示していた（９４％エナンチオマー過剰率）。

【0066】

リガンド（（Ｒ_Ｐ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン）を利用したことを除いて同様の条件下で、約８４％のエナンチオ選択性が観察された（これは、およそ７０％のエナンチオマー過剰率に相当する）。

【0067】

次いで、二相混合物を１０分間分離させた後、水層を廃棄した。次いで、トルエン層を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、真空で濃縮して、約４５ｍＬとした。トルエン溶液（ボリコナゾールＡＰＩ−（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを含有する）を４５℃に加熱し、次いで、アセトン（４０ｍＬ）中のカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（１．４０ｇ）の溶液で６０分間かけて処理した。次いで、得られた溶液を６０分間かけて５℃に冷却した後、さらに１２０分間撹拌した。次いで、固体を単離し、トルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１８時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．５２ｇ、ピリミジン出発材料に基づき４３％）を得た。

【0068】

乾燥させた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．５２ｇ）に、ＥｔＯＨ／アセトン溶液（３：１比、２２ｍＬ）を添加した。次いで、スラリーを５０℃に３０分間加熱した後、５℃に６０分間冷却した。次いで、固体を単離し、減圧下、４０℃で２４時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネートを白色固体（２．３９ｇ、ピリミジン出発材料に基づき４１．０％収率）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 9.42 (1H, s,
ArH), 9.10 (1H, s, ArH), 8.67 (1H, s, ArH), 8.14 (1H, s, ArH), 7.49 (1H, m,
ArH), 7.53-7.42 (2H, m, 2 x ArH), 4.96 (1H, d, CH₂), 4.48 (1H, d, CH₂),
4.11 (1H, 七重線, CH), 3.25 (1H, d, CH₂), 2.81
(1H, d, CH₂), 2.56-2.41 (1H, m, CH₂), 2.38-2.25 (1H, m,
CH₂), 2.11-1.95 (2H, m, CH₂), 1.90 (1H, d, CH₂),
-1.86-1.73 (1H, m, CH₂), 1.45-1.35 (1H, m, CH₂), 1.15
(3H, d, CH₃), 1.03 (3H, s, CH₃), 0.82 (3H, s, CH₃).

【0069】

ステップ２
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（２．１２５ｇ）に、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）を添加した。スラリーを３２．５℃に加熱したところ、ほぼ無色の溶液が得られた。次いで、この溶液を、小アリコート（１ｍＬ）で、水（４．１ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．３０ｇ）の冷やした（０℃）溶液に、４５分間かけて添加した。次いで、得られたスラリーに、ＥｔＯＨ（０．４５ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、混合物を２℃で３０分間撹拌した後、水（４．５ｍＬ）を２０分間かけて徐々に添加した。次いで、スラリーを２℃で１３．５時間撹拌した後、固体を単離し、０〜５℃で２回、水（６．４ｍＬ）中で再スラリー化した。次いで、単離された固体を、減圧下、４５℃で約４８時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを白色固体（０．９６９ｇ、７６％収率）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 8.95 (1H, s,
ArH), 8.61 (1H, s, ArH), 8.10 (1H, s, ArH), 7.62-7.56 (1H, m, ArH), 7.25 (1H,
s, ArH), 6.90-6.79 (2H, m, 2 x ArH),6.50 (1H, br s, OH), 4.76 (1H, d, CH₂),
4.37 (1H, d, CH₂), 4.14 (1H, 七重線, CH), 1.11
(3H, d, CH₃).

【0070】

（実施例２）
ボリコナゾールの調製

【0071】

【化19】

ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３メタノール溶媒和物（０．００３８ｇ）および（Ｓ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン（０．０１８７ｇ）の混合物に、３−メチル−３−ペンタノール（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で、すべての固体が溶解するまで２０分間撹拌した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却した後、３−メチル−３−ペンタノール（２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．０５０ｇ、限定試薬）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（０．０８９９ｇ）を添加した。次いで、０℃のこの混合物に、３−メチル−３−ペンタノール（０．５ｍＬ）中のフェニルシラン（０．０４３６ｇ）の溶液を、約３０分間かけて添加した。

【0072】

反応混合物を、ＨＰＬＣによって５−フルオロ−４−ビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで２１時間、０℃で撹拌した。分析した反応混合物は、所望生成物（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール）をおよそ４０％収率（ピリミジン出発材料に基づき）で含有することが分かった。

【0073】

（実施例３）
ボリコナゾールの調製
銅触媒としてのＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３．ＭｅＯＨ、キラルホスフィンリガンドとしての（Ｓ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン、および溶媒としての２−メチル−２−ブタノールを用い、実施例２において記述されているものと同様の手順を使用して、ボリコナゾールを７０％エナンチオマー過剰率で得た。

【0074】

キラルホスフィンリガンドとしての（（Ｒ_Ｐ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン）を用いたことを除いて同様の条件を使用して、５０％のエナンチオマー過剰率が実現された。

【0075】

（実施例４）
ボリコナゾール前駆体の調製

【0076】

【化20】

ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３メタノール溶媒和物（０．００２９ｇ）および（Ｒ_Ｐ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．０１０８ｇ）の混合物に、酢酸ｎ−ブチル（１ｍＬ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却した後、酢酸ｎ−ブチル（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．０５０ｇ、限定試薬）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（０．０７４ｇ）を添加した。次いで、０℃のこの混合物に、酢酸ｎ−ブチル（０．２５ｍＬ）中のフェニルシラン（０．０３４ｇ）の溶液を、約５分間かけて添加した。

【0077】

反応混合物を、２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで２４時間、０℃で撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析したところ、所望生成物（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール）をおよそ５％収率で含有することが分かった。

【0078】

（実施例５）
ボリコナゾール中間体の調製

【0079】

【化21】

アルゴン下、ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３メタノール溶媒和物（０．００９４ｇ）および（Ｒ_Ｐ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．００６８ｇ）に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃（アルゴン下）で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、溶液を−２０℃に冷却し、フェニルシラン（０．０２７ｇ）を添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（０．１８０ｇ）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０９５ｇ）の溶液を、およそ５分間かけて添加した。反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によってビニルピリミジンの完全消費が観察されるまで、−２０℃で１時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を乾燥させて残留物とし、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶離する）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オール（０．２５９ｇ、６５％収率）を白色固体として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 8.71 (1H, s,
ArH), 7.75 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m, ArH), 5.51 (1H, S,
OH), 4.00 (1H, 七重線, CH), 3.94 (1H, d, CH₂),
3.51 (1H, d, CH₂), 1.08 (3H, d, CH₃).

【0080】

生成物のキラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ−Ｈ、９５：５のヘキサン：ＩＰＡを用い、１ｍｌ／分で）は、還元的アルドール反応（約９１％ｅ．ｅ）における約９５．７％のエナンチオ選択性を実証した。

【0081】

（実施例６）
ボリコナゾール中間体の調製

【0082】

【化22】

ＣｕＦ（ＰＰｈ_３）_３メタノール溶媒和物（０．１３７ｇ）および（Ｒ_Ｐ）−１−［（Ｒ）−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン（０．１００ｇ）に、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を添加した。混合物を、０〜５℃（アルゴン下）で、すべての固体が溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、フェニルシラン（０．７８９ｇ）を添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ビニルピリミジン（０．９０３ｇ）および２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．６８ｇ）の溶液を、３０分間かけて添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、この後、さらなる５−フルオロ−４−ビニルピリミジンはＨＰＬＣによって観察できなかった。反応物を、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を乾燥させて残留物とし、これを、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５〜４０％酢酸エチルで溶離する）による精製に供して、（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ブタン−２−オールを白色固体（１．７０ｇ、７４％収率）として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 8.93 (1H, s,
ArH), 8.57 (1H, m, ArH), 7.76 (1H, m, ArH), 6.90 (1H, m, ArH), 6.78 (1H, m,
ArH), 5.79 (1H, S, OH), 3.97 (1H, 七重線, CH), 3.93 (1H,
d, CH₂), 3.49 (1H, d, CH₂), 1.05 (3H, d, CH₃).

【0083】

（２Ｒ，３Ｓ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ブタン−２−オール生成物のキラルＨＰＬＣ分析（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１カラム、６０：４０ アセトニトリル：水比の溶離液を１ｍＬ／分および２５℃で使用する）は、還元的アルドール反応（約８６％エナンチオマー過剰率）における約９３．２％のエナンチオ選択性を実証した。

【0084】

下記の調製は、ビニルヘテロアリール出発材料がどのように調製され得るかを示すものである。

【0085】

調製１− ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン

【0086】

【化23】

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリブチル（ビニル）スズ（１０．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、窒素流で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。得られた混合物を、追加で１５分間、窒素流で脱気し、７２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ、５当量）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、分離した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、２０℃で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）（ＳＦ４０−１１５ｇ）カラム上で精製した。精製に利用した勾配は、１０分間のアイソクラチックなペンタン、続いて２０分間でのペンタン中５％ジエチルエーテルへの傾斜であった。純粋画分を合わせ、減圧下、２０℃で濃縮して、４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（３．０ｇ、６３％収率）を得た。
質量スペクトル(陽モード): m/z
158.0 (M⁺). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.75 (dd, J=17.4 Hz, 1.8 Hz, 1H),
5.90 (dd, J=10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃):
δ133.88 (s).

【0087】

調製２− ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、代替的経路

【0088】

【化24】

４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．６０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および炭酸セシウム（１７．５８ｇ、１．５当量）と水／メチルテトラヒドロフラン中で反応させた。反応物を、アルゴン下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５０４ｍｇ、０．０２当量）およびＰＰｈ_３（１８９ｍｇ、０．０２当量）で処理した。反応物を還流まで加熱し、還流下で２０分間保持した。反応物を、さらなる水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加によってクエンチした。有機相を大気圧で蒸留して、溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、ヘキサン中１２〜１００％ジクロロメタンによって精製した。合わせた画分を分別蒸留によって濃縮して、４．１ｇ（７１％収率）の生成物を黄色がかった油として得た。

【0089】

調製３− ４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン、代替的経路

【0090】

【化25】

ステップ１
氷／メタノール冷却浴を使用して温度を３０℃未満に保ちながら、メタノール（１．７５Ｌ）に、ナトリウムメトキシド（１５１．６ｇ、２．８１モル）を小分けにして添加した。酢酸ホルムアミジン（１４６．１２ｇ、１．４０モル）を一度に添加した。混合物を５℃に冷却し、次いで、フルオロアセト酢酸エチル（２１８．３ｇ、１．４７モル）を、冷却しながら１０分間かけて添加した。反応混合物を２５℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。酢酸（２５２．８ｇ、４．２１モル）を混合物に５分間かけて添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。次いで、トルエン（４００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを再度蒸発によって濃縮した。酢酸エチル（８０８ｍＬ）を得られたスラリーに添加し、混合物を４０℃に１５分間加温した。不溶性材料を濾過除去し、酢酸エチル（２×１５３ｍＬ）で洗浄した。

【0091】

濾液を蒸発させ、得られたスラリーは、静置すると凝固し始めた。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加し、固体塊を解体した。室温で４時間後、固体生成物を濾過除去し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。温かいオーブン内で終夜乾燥させた後、４−ヒドロキシ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジンが、ロウ状固体、２６４．６ｇ（１４７％）として取得された。プロトンＮＭＲは、必要な生成物が、０．８６モル等量の酢酸ナトリウム（酢酸ナトリウムについて調整された収率＝９４．９％）を含有していることを示した。

【0092】

ステップ２
氷浴冷却を用いて温度を４０℃に保ちながら、オキシ塩化リン（１６２２ｍＬ、９８６ｇ、６．４３モル、１．７体積）に、４−ヒドロキシ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（９５４．２ｇ、ステップ１の粗生成物、４．８０モル）を１５分間かけて小分けにして添加した。冷却を除去すると、温度は５０℃に上昇した。反応物を５０℃で１５分間保ち、次いで８０℃で２時間加熱した。この時間の間に、すべての固体が溶解して、褐色溶液を得た。

【0093】

得られた溶液を、氷／メタノール冷却を用い、添加速度を制御することによって温度を２０℃に保ち、激しく撹拌しながら、９０分間かけて水（７．３５Ｌ）に滴下添加した。反応物を２０℃でさらに３０分間撹拌した。塩（ＮａＣｌ）を、溶液が飽和するまで添加し、混合物をジクロロメタン（３．６３Ｌ、続いて６×１．８Ｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３６３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、淡褐色油を得た。油を１８０ミリバール圧力で蒸留した。４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジンを、１００〜１０６℃の範囲内、この圧力で蒸留した。

【0094】

ステップ３
アセトニトリル（５５ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチレンプロパン−２−アミニウムクロリド（１３．３ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをアルゴンでフラッシングし、混合物を撹拌しながら２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。水（１３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１４０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、３００ミリバール圧力および３５℃の真空で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（３０ｍｇ、０．２ｗｔ％、粗製材料の質量に基づく）を添加した。残留溶媒を５０℃の真空下で除去し、次いで、粗生成物を５ミリバール圧力および５０℃（油浴）で蒸留した。ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（０．１ｗｔ％）を、蒸留した４−クロロ−５−フルオロ−６−ビニルピリミジン（７．９ｇ、７３％）に添加し、これを黄色がかった油として取得した。

【0095】

調製４− ５−フルオロ−４−ビニルピリミジン

【0096】

【化26】

４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（５ｇ）を、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．０５当量）と、メチルテトラヒドロフラン（８５ｍｌ）および水（８．５ｍｌ）の混合物中、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（０．０２当量）、ＰＰｈ_３（０．０２当量）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）の存在下で反応させた。反応物を７５℃で約５．５時間加熱した。次いで、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、続いて水性抽出した。粗生成物を、１７０ｍｂａｒ（９０〜１１０℃）での蒸留によって精製した。生成物は、無色油（１．４４ｇ、４１％収率）として取得された。
質量スペクトル(陽モード): m/z
124.0 (M+). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.82 (d, 1H). ¹⁹F
NMR (282 MHz, CDCl₃): 138.60 (s).

【0097】

調製５− ２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジン

【0098】

【化27】

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（ビニル）スズ（１０．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、窒素流で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。得られた混合物を、追加で１５分間、窒素流で脱気し、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ、５当量）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、分離した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、２０℃で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（登録商標）（ＳＦ４０−１１５ｇ）カラム上で精製した。精製に利用した勾配は、１０分間のアイソクラチックなペンタン、続いて２０分間のペンタン中５％ジエチルエーテルへの傾斜であった。純粋画分を合わせ、減圧下、２０℃で濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−４−ビニルピリミジンを油（３．６５ｇ、７７％収率）として得た。