特許 6181664 置換トリアゾロピリジン類およびＴＴＫ阻害剤としてのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6181664

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】置換トリアゾロピリジン類およびＴＴＫ阻害剤としてのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170807BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20170807BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61P37/00

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

【請求項の数】26

【全頁数】158

(21)【出願番号】特願2014-546446(P2014-546446)

(86)(22)【出願日】2012年12月10日

(65)【公表番号】特表2015-500308(P2015-500308A)

(43)【公表日】2015年1月5日

(86)【国際出願番号】EP2012074978

(87)【国際公開番号】WO2013087579

(87)【国際公開日】20130620

【審査請求日】2015年11月11日

(31)【優先権主張番号】11193011.1

(32)【優先日】2011年12月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(73)【特許権者】

【識別番号】514298139

【氏名又は名称】バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】フォルカー・シュルツェ

(72)【発明者】

【氏名】ディルク・コーゼムント

(72)【発明者】

【氏名】アンツェ・マルグレート・ヴェングナー

(72)【発明者】

【氏名】ゲルハルト・ジーマイスター

(72)【発明者】

【氏名】デトレフ・シュテッキヒト

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエル・ブリューニング

【審査官】 福山 則明

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０６４３２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６３９０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６３９０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−２４６３８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(Ｉ)

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し；
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項2】

Ｒ^５が水素原子を表す；
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項3】

ＱがＣＨを表す；
請求項１または２に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項4】

Ｒ^５ａがＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表す；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項5】

Ｒ^６が

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し；
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項6】

Ｒ^９がメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−ＮＨ_２、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０が水素原子またはメチル基を表す；
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項7】

Ｒ^９がメチル−、ヒドロキシ−メチル−、−ＮＨ_２から選択される基を表す；
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項8】

Ｒ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７から選択される基を表し；
Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^８が水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項9】

Ｒ^５ｂが−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８基を表し；
Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表す；
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項10】

Ｒ^５ｂがＲ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２基を表し；
Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す；
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項11】

次のものからなる群から選択される化合物：
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(２−{[２−エトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシベンズアミド、
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
(２Ｒ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド、
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(２Ｒ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}プロパンアミド、
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(２Ｓ)−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロパンアミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)エタナミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)エタナミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド、
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)エタナミドおよび
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド、
またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
一般式(５)

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の中間体化合物を、一般式(５ａ)：
Ｒ^２−Ｙ
(５ａ)
[式中、Ｒ^２は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙは脱離基を表す。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉ)の化合物を得る、方法。

【請求項13】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(５)

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の中間体化合物を、一般式(５ａ)：
Ｒ^２−Ｙ
(５ａ)
[式中、Ｒ^２は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙは脱離基を表す。]
のアリール化合物を反応させ、一般式(Ｉａ)

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得て、そして
場合により、式(Ｉ)

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を式(Ｉｂ)

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物から分離する、方法。

【請求項14】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(７)

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の中間体化合物を、一般式(７ａ)
Ｒ^１ｂ−Ｘ
(７ａ)
（ここで、Ｒ^１ｂ−Ｘは

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^９およびＲ^６は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは適当な官能基である。]
を表す）
の化合物と反応させ、一般式(Ｉ)の化合物を得る、方法。

【請求項15】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(７)

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の中間体化合物を、一般式(７ａ)

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^９およびＲ^６は請求項１〜７のいずれかにおいて定義したとおりであり、Ｘは適当な官能基である。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉａ)

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得て、
場合により、式(Ｉ)

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｉｂ)

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から分離する、方法。

【請求項16】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(４)

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、Ｙは脱離基を表す。]
の中間体化合物を、一般式：
Ｒ^１−Ｚ
[式中、Ｒ^１は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、Ｚはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉ)の化合物を得る、方法。

【請求項17】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(４)

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、Ｙは脱離基を表す。]
の中間体化合物を、一般式：
Ｒ^１−Ｚ
[式中、Ｒ^１は

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ^６およびＲ^９は請求項１〜７のいずれかに定義したとおりであり、
Ｚはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉａ)

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得て、
場合により、式(Ｉ)

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｉｂ)

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から分離する、方法。

【請求項18】

疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項19】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。

【請求項20】

− １種以上の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物；および
− タキサン類；エポチロン類；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン類；ボルテゾミブ；白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む、医薬組み合わせ剤。

【請求項21】

前記タキサン類がドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソールであり；前記エポチロン類がイクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロンであり；前記抗アンドロゲン類がフルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミドであり；前記白金誘導体がシスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項２０に記載の医薬組み合わせ剤。

【請求項22】

疾患の予防用医薬または処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。

【請求項23】

該疾患が制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Ｍｐｓ−１により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。

【請求項24】

制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Ｍｐｓ−１により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される疾患の予防または処置のための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項25】

該疾患が制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Ｍｐｓ−１により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。

【請求項26】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造のための、
(ａ)一般式(５)

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物、または
(ｂ)一般式(７)

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の化合物、または
(ｃ)一般式(４)

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１〜７のいずれかにおいて一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙは脱離基を表す。]
の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は本明細書に記載し、定義する一般式(Ｉ)の置換トリアゾロピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、疾患の処置または予防用の医薬組成物を製造するための該化合物の使用ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
本発明はＭｐｓ−１(単極紡錘体：Monopolar Spindle １)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Ｍｐｓ−１は有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化に重要な役割を担う二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体を分離させる[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。各々の分割細胞は、複製された染色体の２個の娘細胞への均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行し、未結合染色体が存在しながら細胞分配を完了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ、Biochemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全ての動原体が有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で結合すると、このチェックポイントを満足し、細胞は後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントはＭＡＤ(有糸分裂停止欠陥、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖細胞(例えば、癌細胞)および組織で過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の主な役割はｓｈＲＮＡサイレンシング、遺伝生化学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。

【0003】

不完全ではないが低下した有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を関連づける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007、67、10103−5；King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は重度の染色体誤分配および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらすと認識されている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。

【0004】

それ故に、有糸分裂チェックポイントのＭｐｓ−１キナーゼまたは他の成分の薬理阻害による有糸分裂チェックポイントの停止は固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性疾患または制御されていない細胞増殖に関連する他の疾患を含む増殖性疾患の処置のための新規方法を示す。

【0005】

Ｍｐｓ−１キナーゼに対して阻害作用を示す様々な化合物が先行文献に開示されている。
ＷＯ２００９／０２４８２４Ａ１は、２−アニリノプリン−８−オン類を増殖性障害の処置用のＭｐｓ−１阻害剤として開示している。ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は、置換イミダゾキノキサリン化合物をＭｐｓ−１キナーゼの阻害剤として開示している。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は、置換アミノキノキサリン類をＭｐｓ−１阻害剤として開示している。

【0006】

置換トリアゾロピリジン化合物は様々な疾患の処置または予防のために開示されている。
ＷＯ２００８／０２５８２１Ａ１(Cellzome (UK) Ltd)は、免疫、炎症またはアレルギー障害の処置または予防のためのキナーゼ阻害剤として、特にＩＴＫまたはＰＩ３Ｋの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。該トリアゾール誘導体は２位にアミド、ウレアまたは脂肪族アミン置換基を有すると例示されている。

【0007】

ＷＯ２００９／０４７５１４Ａ１(Cancer Research Technology Limited)は、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジンおよび[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ｃ]−ピリミジン化合物および癌などの増殖状態を含む、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ機能などの阻害により改善される、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼが仲介する疾患および症状の処置に関する。該化合物は５位に置換基を、そして２位に置換基を有すると例示されている。

【0008】

ＷＯ２００９／０１０５３０Ａ１は、二環式ヘテロアリール化合物およびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼとしてのそれらの使用を開示している。多くの化合部物の中で、置換トリアゾロピリジン類も言及されている。

【0009】

ＷＯ２００９／０２７２８３Ａ１は、自己免疫性疾患および神経変性疾患の処置用のトリアゾロピリジン化合物およびＡＳＫ(アポトーシスシグナル調節キナーゼ)阻害剤としてのそれらの使用を開示している。

【0010】

ＷＯ２０１０／０９２０４１Ａ１(Fovea Pharmaceuticals SA)は、選択的キナーゼ阻害剤として有用であると言われている[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジン類、そのような化合物の製造方法およびキナーゼにより仲介される障害の処置または改善方法に関する。該トリアゾール誘導体は[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジンの６位に２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル置換基を有すると例示されている。

【0011】

ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１、ＷＯ２０１１／０６３９０７Ａ１およびＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１(Bayer Pharma AG)は[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジン類およびＭｐｓ−１キナーゼを阻害するためのそれらの使用に関する。

【0012】

ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１は式Ｓ２

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、とりわけ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^６または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^６で置換されていてもよく；ここで、Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し；Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基はハロ−、ヒドロキシル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｒ_７Ｏ−により置換されていることもある。]
の化合物を開示している。ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１は下記で定義する本発明の化合物を開示していない。

【0013】

ＷＯ２０１１／０６３９０７Ａ１は式Ｓ１

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は少なくとも１回置換されているアリール基であり；その少なくとも１個の置換基は、とりわけ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^６または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^６であり得；ここで、Ｒ^６はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクリル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、Ｒ^６は置換されていることもあり、ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ^２は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ^３およびＲ^４は、とりわけ、水素であり得；
Ｒ^５は置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を表す。]
の化合物を開示している。

【0014】

ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１は式Ｓ３

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は少なくとも１回置換されているアリール基であり；少なくとも１個の置換基は、とりわけ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^６または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^６であり得；ここで、Ｒ^６は、とりわけ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクリル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールおよび−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、Ｒ^６は置換されていることもあり、ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ^２は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ^３およびＲ^４は、とりわけ、水素であり得；
Ｒ^５は水素である。]
の化合物を開示している。

【0015】

[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジン類およびＭｐｓ−１キナーゼの阻害のためのそれらの使用に関する特許出願があるが本特許出願の出願時には公開されていなかった：ＥＰ特許出願番号１１１６７８７２.８および１１１６７１３９.２ならびに特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５９８０６の主題は式Ｓ４

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、とりわけ、少なくとも１回置換されているフェニル基を表し；少なくとも１個の置換基は、とりわけ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^６であり得；ここで、Ｒ^６は、とりわけ、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールであり得、ここで、Ｒ^６は置換されていることもあり、ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ^２は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ^３およびＲ^４は、とりわけ、水素であり得；
Ｒ^５は水素である]
の化合物である。

【0016】

しかしながら、上記の先行技術文献は、本明細書で開示し、定義し、以下「本発明の化合物」と称する本発明の一般式(Ｉ)の置換トリアゾロピリジン化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物またはその塩またはこれらの混合物またはこれらの薬理学的活性を具体的に開示していない。

【0017】

上記の[１,２,４]−トリアゾロ−[１,５−ａ]−ピリジン類に関する特許出願は主にＭｐｓ−１キナーゼの阻害における化合物の有効性に焦点を当てており、当該阻害作用は化合物の最大５０％阻害濃度(ＩＣ_５０)により表されている。

【0018】

例えば、ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１ではＭｐｓ−１キナーゼ阻害の有効性は１０μMのアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)濃度を用いて、Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイで測定された。

【0019】

哺乳動物におけるＡＴＰの細胞内濃度はミリモル濃度の範囲である。従って、細胞アッセイにおいて抗増殖効果を潜在的に達成するためにはミリモル濃度の範囲のＡＴＰ濃度、例えば２mMのＡＴＰを用いるキナーゼアッセイにおいても、Ｍｐｓ−１キナーゼの阻害に薬物が有効であることが重要である。

【0020】

加えて、当業者に知られるとおり、化合物の薬らしさ(druglikeness)を決める多数のさらなる要因がある。前臨床開発の目的は、例えば、安全性、毒性、薬物動態および代謝パラメーターを、ヒトの臨床試験に先立ち評価することである。

【0021】

化合物の薬らしさを評価するための１つの重要な要因は代謝安定性である。化合物の代謝安定性は、例えば、化合物を、ラット、イヌおよび／またはヒトなどに由来する肝ミクロソームの懸濁液とインキュベートすることにより測定できる(詳細については実験の部を参照)。

【0022】

化合物が癌の処置用の薬物である見込みを評価するための他の重要な要因は、例えばＨｅＬａ細胞増殖アッセイで測定できる細胞増殖の阻害である(詳細については実験の部を参照)。

【0023】

驚くべきことに、本発明の化合物は以下に記載する特徴とすることが見出された：
− １０μM ＡＴＰの濃度を用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイで、１nM以下のＩＣ_５０(１nMより強力)
− ２mM ＡＴＰの濃度で、１０nM(１０nMより強力)より低いＩＣ_５０、そして、
− 後述のとおり、ラット肝ミクロソームを利用して測定して、ラットでの５０％より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)
− 後述のとおり、イヌ肝ミクロソームを利用して測定して、イヌでの４５％より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)および
− 後述のとおり、ヒト肝ミクロソームを利用して測定して、ヒトでの４５％より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)および
− 後述のとおり、ＨｅＬａ細胞増殖アッセイを利用して測定して、６００nMより低いＩＣ_５０。

【0024】

故に、本発明の化合物は驚くべきかつ有利な特性を有する。これらの予想されなかった知見は本選択発明をもたらす。本発明の化合物はそれらの優れた特性のために、上述の先行技術から合目的的に選択される。

【0025】

特に、本発明の該化合物は驚くべきことにＭｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害することが見出され、そのため制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答を伴う疾患の処置または予防のために使用することができ、特に、該制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答とはＭｐｓ−１キナーゼなどにより仲介されるもので、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。

【発明の概要】

【0026】

発明の要旨
本発明は、一般式(Ｉ)

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。

【0027】

本発明はさらに、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の処置または予防用の医薬組成物を製造するための該化合物の使用ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0028】

発明の詳細な説明
本明細書に記載する用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。

【0029】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和の一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、該基は１、２、３または４個の炭素原子(“Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル”)を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には１個、２個または３個の炭素原子(“Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル”)を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル基である。

【0030】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは直鎖または分枝鎖の、飽和の、一価の炭化水素基を意味する理解され、ここで該用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は上に定義され、ここで、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子により置換されている。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0031】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは直鎖または分枝鎖の、飽和の、一価の、式−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)の基を意味すると理解されるべきであり、ここでは用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は上に定義され、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体である。

【0032】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは上に定義したとおり、直鎖または分枝鎖の飽和の一価のＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきであり、ここで１個以上の水素原子は同一または異なるハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0033】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは上に定義したとおり、直鎖または分枝鎖の飽和の、一価のアルキル基を意味すると理解され、ここで１個以上の水素原子は上に定義したとおり、同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基に置換される、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体である。

【0034】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は上に定義したとおり、直鎖または分枝鎖の飽和の、一価のＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を好ましくは意味すると理解され、ここで、１個以上の水素原子は同一または異なるハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0035】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”は、好ましくは直鎖または分枝鎖の、一価の炭化水素基を意味すると理解されるべきであって、これは１個以上の二重結合を含有し、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル”)を有しており、この場合、該アルケニル基が１個以上の二重結合を含有し、該二重結合は互いに離れていても、繋がっていてもよいと理解され得る。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジ−エニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。

【0036】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”は、好ましくは１個以上の三重結合を含有し、かつ２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル”)を含有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味すると理解されるべきである。該Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、 １,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基はエチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。

【0037】

用語“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”は、好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和の、一価の、単環または二環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたは二環式炭化水素環である。該シクロアルキル環は１時以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基などのシクロアルケニルであり、ここで該分子の残りと該環との間の該結合は該環の任意の炭素原子に対してであってよく、それは飽和または不飽和であってもよい。

【0038】

例えば、本明細書に定義した一般式(Ｉ)の化合物の定義に使用される“４員、５員または６員の複素環”または“４〜６員の複素環”または“５〜６員の複素環”に使用される用語“複素環”は飽和または部分不飽和の単環の窒素原子含有環を意味すると理解されるべきであり、該窒素原子は分子の残りと該複素環の結合点である。該窒素原子含有環はＯおよびＣ(＝Ｏ)から選択される１または２のヘテロ原子含有基をさらに含有していてもよい。特に、該窒素原子含有環は、例えば、４員環、例えばアゼチジニル環、例えば、５員環、例えばピロリジニル環またはオキサゾリジノニル環または６員環、例えばピペリジニルまたはモルホリニル環であり得るがこれらに限定されない；上記窒素原子含有環のいずれかがＯおよびＣ(＝Ｏ)から選択される１または２個のヘテロ原子含有基をさらに含有できることを繰り返し述べる。

【0039】

上記のとおり、該窒素原子含有環は部分的に不飽和であってもよい、即ち、１個以上の二重結合を含有し得る、例えば２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル環であるがこれに限定されない。

【0040】

用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子およびＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)_２、ＮＨ、ＮＲ”から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の、一価の、単環式または二環式の炭化水素環を意味すると理解され、ここで、Ｒ”は上に定義したとおり、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^９−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)または−Ｃ(＝Ｏ)−(Ｃ_１−Ｃ_６−シクロアルキル)を表す。特に、該環は２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)、より特別には該環は４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含有できる。該ヘテロシクロアルキル環は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、オキシラニル基、オキセタニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリル基、ピペラジニル基、トリチアニル基またはキヌクリジニル基である。該ヘテロシクロアルキル環は１個以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、３Ｈ−ジアジリニル基、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基、[１,３]ジオキソリル基、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル基、２,５−ジヒドロフラニル基、２,３−ジヒドロフラニル基、２,５−ジヒドロチオフェニル基、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル基、４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾリル基または４Ｈ−[１,４]チアジニル基またはベンゾ縮合型であってもよい。

【0041】

用語“アリール”は、好ましくは６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子(“Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール”基)、特に６個の炭素原子(“Ｃ_６−アリール”基、)、例えばフェニル基またはビフェニル基または９個の炭素原子(“Ｃ_９−アリール”基)を有する環、例えばインダニルまたはインデニル基または１０個の炭素原子(“Ｃ_１０−アリール”基)を有する環、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１３−アリール”基)、例えば、フルオレニル基または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１４−アリール”基)、例えばアンスラニル基を有する、一価の芳香族または部分的な芳香族の、単環式または二環式または三環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきである。

【0042】

用語“ヘテロアリール”は、好ましくは５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５または６または９または１０個の原子を有し、かつ同一でも異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価の芳香族の単環式または二環式の芳香環系を意味すると理解され、ここで該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、そして単環式、二環式または三環式であってよく、さらに各場合において、ベンゾ縮合されてもよい。特に、ヘテロアリールはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなどおよびそのベンゾ誘導体など、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、そしてそのベンゾ誘導体など、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル(azocinyl)、インドリジニル、プリニルなどおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ファノキザジニル、キサンテニルまたはオキシピニルなどから選択される。より具体的にはヘテロアリールはピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルまたはフラニルから選択される。

【0043】

用語“アルキレン”は１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖[または“テザー(tether)”]、即ち置換されていてもよい−ＣＨ_２−(“メチレン”または“１員テザー”または、例えば−Ｃ(ＣＨ_３)_２−)、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−(“エチレン”、“ジメチレン”または“２員テザー”−Ｃ(ＣＨ_３)_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−)、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−(“プロピレン”、“トリメチレン”または“３員テザー”、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｈ)(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−,−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−)、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−(“ブチレン”、“テトラメチレン”または“４員テザー”)、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−(“ペンチレン”、“ペンタメチレン”または“５員エーテル”)または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−(“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”または６員テザー”)、を意味すると解される。特に、該アルキレンテザーは１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子、より特別には１個または２個の炭素原子を有する。

【0044】

本明細書をとおして使用される用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、例えば、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の規定の内容において、１〜６個の炭素原子の有限数、即ち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ_１−Ｃ_６”はそれには、例えばＣ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；特にＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；より特別にはＣ_１−Ｃ_４；“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の場合において、より特別にはＣ_１−Ｃ_２のいずれかの下位範囲として解釈されると理解されるべきである。

【0045】

同様に、本明細書に使用されたとおり、該用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は本明細書をとおして使用されたとおり、例えば“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”および“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”の規定の範囲内において、アルケニル基または２〜６個の有限数の炭素原子、即ち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味すると理解される。該用語“Ｃ_２−Ｃ_６”はそれには、例えばＣ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_５；特にＣ_２−Ｃ_３を含む任意の下位範囲と解釈されるべきである。

【0046】

さらに、本明細書をとおして使用されるとおり、用語“Ｃ_３−Ｃ_６”は、例えば、“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”の規定において、３〜６個の有限数の炭素原子、即ち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ_３−Ｃ_６”はそこには、例えば、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_５−Ｃ_６；特にＣ_３−Ｃ_６を含む任意の下位の範囲として解釈されるべきである。

【0047】

本明細書で使用するとき、用語“脱離基”は化学反応において安定な種としてその結合電子と共に除かれる原子または原子の群を表す。好ましくは脱離基はハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシからなる群から選択される。

【0048】

本明細書で使用するとき、用語“ＰＧ^１”はヒドロキシ基の保護基、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999などに記載のＴＭＳ基またはＴＢＤＰＳ基(ＴＭＳ＝トリメチルシリル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)を表す。

【0049】

本明細書で使用するとき、用語“ＰＧ^２”はアミノ基の保護基、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999などに記載のＢｏｃ基(Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)を表す。

【0050】

本明細書で使用されるとおり、用語“１回以上”は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義は“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より特別には１回、２回、３回、またさらに特別には１回または２回”を意味すると理解される。

【0051】

用語、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの複数形態が本明細書に使用される場合、これは１つの化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物または同様のものを意味すると理解される。

【0052】

本発明の化合物は様々な所望の置換基の位置および性質に応じて、１箇所以上の不斉中心を含む。不斉炭素原子は(Ｒ)または(Ｓ)立体配座で存在し得る。ある例において、不斉は所定の結合、例えば特定の化合物の２個の置換された芳香環を隣接する中心結合についての制限された回転のために存在し得る。

【0053】

環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかで存在することもできる。全てのかかる立体配座は本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0054】

好ましい化合物はより望ましい生物学的活性を与えるものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は該分野で知られた標準的な技術により達成することができる。

【0055】

光学異性体は従来方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩を使用するジアステレオ異性体の塩の形成または共有結合したジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。好適な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は該分野で既知の方法により、物理的および／または化学的差違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、各々ジアステレオマーに分割される。光学活性な塩または酸を、分割されたジアステレオマーの塩から遊離させる。光学異性体を分離するための別の方法は従来の誘導体形成を伴って又は伴わないで、エナンチオマーの分離を最大とするよう選択されたキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含むものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、特にDiacel、例えばChiracel ODおよびChiracel OJとして製造されている。誘導体形成を伴った又は伴わない酵素的分離もまた有用である。本発明の光学活性な化合物は同様に、光学活性な出発材料を用いるキラル合成によっても得られ得る。

【0056】

様々なタイプの異性体を互いに限定するために、IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)を参照する。

【0057】

本発明は本発明の化合物のすべての適する同位体変化(isotopic variation)も含む。本発明の化合物の同位体変化は少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが自然界で通常または支配的に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位元素、例えば、^２Ｈ(重水素)、^３Ｈ(トリチウム)、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉが各々含まれる。本発明の化合物のある種の同位体変化、例えば、１個以上の^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは薬物および／または基質組織分布の研究において有用である。トリチウム標識および炭素−１４、即ち、^１４Ｃの同位元素は製造の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。さらに、重水素などの同位元素による置換は、より高い代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変化は一般的に、当業者に知られている常套の方法で、例えば、例示的方法によりまたは後述の実施例に記載する製造により、適当な反応物の適当な同位体変化を使用して、製造できる。

【0058】

本発明は１つの立体異性体またはあらゆる比率の立体異性体の混合物として本発明の化合物の全ての起こり得る立体異性体を包含する。本発明の化合物の１つの立体異性体、例えば１つのエナンチオマーまたは１つのジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの任意の好適な最先端の方法により達成され得る。

【0059】

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。任意の本発明の化合物はヘテロアリール基、例えば１Ｈ互変異性体または２Ｈ互変異性体またはさらに２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るピラゾール部分、あるいは、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体または４Ｈ互変異性体またはさらに該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るトリアゾール部分、即ち

【化9】

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を含有する。

【0060】

本発明は本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を、１個の互変異性体または任意の割合で該互変異性体の任意の混合物として包含する。

【0061】

また、本発明の化合物はＮ−オキシドとして存在でき、これは本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されるということを規定する。本発明は全てのかかる可能なＮ−オキシドを包含する。

【0062】

本発明はまた、本明細書に開示されたような化合物の有用な形態、例えば、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩および共沈殿物に関する。

【0063】

本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在でき、ここで本発明の化合物は極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒の量、特に水の量は化学量論または非化学量論の割合で存在し得る。化学量論的な溶媒和物の場合には、例えば、一水和物、ヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、−ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物または水和物のそれぞれが可能である。本発明は全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。

【0064】

また、本発明の化合物は、例えば、遊離の塩または遊離の酸または双生イオンとして遊離形態で存在できるかまたは塩の形態で存在できる。該塩は有機または無機付加塩いずれかの任意の塩、特に調剤で通常使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。

【0065】

用語“薬学的に許容される塩”は本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。

【0066】

本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である鎖または環内に窒素原子を担持する本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、無機酸との、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric)、リン酸または硝酸などまたは有機酸との、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸との酸付加塩であってもよい。

【0067】

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供できる有機性塩基、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソーク−ベース(sovak−base)、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの物質で四級化され得る。

【0068】

当業者は、請求された化合物の酸付加塩は多数の既知のいずれかの方法により、本化合物と好適な無機または有機酸との反応により製造されることをさらに認識する。あるいは本発明の酸化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は様々な既知の方法により本発明の化合物を好適な塩基と反応させることにより製造される。

【0069】

本発明は単一の塩としてまたはあらゆる比率での該塩の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。

【0070】

本明細書で使用する用語“インビボで加水分解可能なエステル”とはカルボキシまたは水酸基を含有する本発明の化合物のインビボでの加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の身体内で加水分解して、親の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについて好適な薬学的に許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基により形成されてもよい。

【0071】

水酸基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには無機エステル、例えばリン酸塩エステルおよび[α]−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、エステル分解のインビボでの加水分解の結果として親の水酸基を提供する関連化合物が挙げられる。[α]−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。水酸基に対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択はアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを提供する)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバメートを提供する)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのかかるエステルを含む。

【0072】

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態および多形を含み、１つの多形または任意の比の１以上の多形の混合物を含む。。

【0073】

第一の態様に従って、本発明は一般式(Ｉ)

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。

【0074】

好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^１が

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0075】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^１が

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0076】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^１が

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0077】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^１が

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0078】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^２が

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し、Ｒ^５ａはメトキシ−を表し、Ｑは、好ましくはＣＨを表す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0079】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^２が

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し、Ｒ^５ａはＦ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−を表し、Ｑは、好ましくはＣＨを表す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0080】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^２が

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
からなる群から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0081】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0082】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0083】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0084】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0085】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0086】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^２が

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0087】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５が水素原子またはメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0088】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５が水素原子を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0089】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0090】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0091】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0092】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0093】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａが同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあるメトキシ−またはエトキシ基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はＦである。

【0094】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがメトキシ−、エトキシ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0095】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがメトキシ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0096】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがメトキシ−を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0097】

別の好ましい実施態様では、本発明は式中、Ｒ^５ａがＦ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0098】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂがＲ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−を表し、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0099】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂがＲ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−を表し、Ｒ^７がメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0100】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８を表し、Ｒ^８が水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はＦである。

【0101】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８を表し、Ｒ^８が水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はＦである。

【0102】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８を表し、Ｒ^８が−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＦ_３を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はＦである。

【0103】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0104】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0105】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0106】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４員ヘテロ環式環を表し、これは１個以上のフッ素原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0107】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0108】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって５員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0109】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８を表し、Ｒ^７およびＲ^８がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって５員ヘテロ環式環を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0110】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが
Ｈ_３Ｃ−Ｓ(Ｏ)_２−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、(ＣＨ_３)_２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
から選択される、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0111】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂがＨ_３Ｃ−Ｓ(Ｏ)_２−を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0112】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0113】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0114】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0115】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^５ｂが

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0116】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^６が

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0117】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^７がＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0118】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^７がメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0119】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^８が水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0120】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^８が水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換されていることもある、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0121】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0122】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し、Ｒ^１０が水素原子またはメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0123】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し、Ｒ^１０が水素原子またはメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0124】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がメチル−、ＨＯ−ＣＨ_２−、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−、−ＮＨ_２から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0125】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がメチル−、ＨＯ−ＣＨ_２−、−ＮＨ_２から選択される基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0126】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がメチル基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0127】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９がＨＯ−ＣＨ_２基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0128】

別の好ましい実施態様では、本発明はＲ^９が−ＮＨ_２基を表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0129】

別の好ましい実施態様では、本発明はＱがＣＨを表す、上記の式(Ｉ)の化合物に関する。

【0130】

当業者に公知のとおり、化合物の分子量は頻繁にバイオアベイラビリティに影響を与える；例えば、リピンスキーのルール・オブ・ファイブ(Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3)参照。実験的に証明されたとおり、バイオアベイラビリティの乏しい化合物を許容されるものから分ける５００の分子量に、明確なカットオフはない−しかしながら、高いバイオアベイラビリティは実際低い分子量と相関することが証明されている(例えば、Veber et al.,J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623 参照)。従って、好ましい実施態様では、本発明は分子量が６５５より小さい上記の式(Ｉ)の化合物に関する。別の好ましい実施態様では上記の式(Ｉ)の化合物の分子量は６３０より小さく、より好ましくは６００より小さく、最も好ましくは５９０より小さい。

【0131】

本発明は上記の好ましい実施態様のいかなる組合せにも関すると理解されるべきである。
組合せのいくつかの例を後述する。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。

【0132】

好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0133】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0134】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0135】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0136】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0137】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基またはシクロプロピル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基で置換されていることもあり；
Ｒ^９はメチル−、ヒドロキシ−メチル−、−ＮＨ_２から選択される基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0138】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0139】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８基を表し；
Ｒ^６は

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり；
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し；
Ｒ^９はメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−ＮＨ_２、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0140】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される基を表し；
Ｒ^５ｂはＲ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２基を表し；
Ｒ^６は

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
該基は同一または異なる１個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
Ｒ^９はメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−ＮＨ_２、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0141】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２は

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^７)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８、Ｒ^７−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される基を表し；
Ｒ^６は

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

基を表し、
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し；
Ｒ^８は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
または
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって４〜６員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり；
Ｒ^９はメチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−、−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０、−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｎ(Ｒ^１０)Ｒ^１０から選択される基を表し；
Ｒ^１０は水素原子またはメチル基を表し；
ＱはＣＨまたはＮを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0142】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表し；
Ｒ^２は

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表し；
Ｒ^５ａはメトキシ−、エトキシ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される基を表し；
Ｒ^５ｂはＨ_３Ｃ−Ｓ(Ｏ)_２−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、(ＣＨ_３)_２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
から選択される基を表し；
ＱはＣＨを表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0143】

別の好ましい実施態様では、本発明は式(Ｉ)

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表し；
Ｒ^２は

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示す)
を表し；
Ｒ^３は水素原子を表し；
Ｒ^４は水素原子を表し；
Ｒ^５は水素原子を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。

【0144】

本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物の任意の実施形態において、任意の下位組み合わせに関すると理解されるべきである。

【0145】

より具体的には本発明は以下の本明細書の実施例の章において開示されている一般式(Ｉ)の化合物を含む。

【0146】

別の態様に従って、本発明は本発明の化合物の製造方法を包含し、該方法は本明細書に実験の部で記載した工程を含む。

【0147】

好ましい実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物製造方法に関し、その方法では一般式(５)

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の中間体化合物を、一般式(５ａ)：
Ｒ^２−Ｙ
(５ａ)
[式中、Ｒ^２は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
のアリール化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉ)

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得る。

【0148】

より好ましい実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物製造方法に関し、その方法では一般式(５)

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の中間体化合物を、一般式(５ａ)：
Ｒ^２−Ｙ
(５ａ)
[式中、Ｒ^２は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
のアリール化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉａ)

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(Ｉ)

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を、式(Ｉｂ)

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物から分離する。

【0149】

別の好ましい実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、その方法では一般式(７)

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２置換基がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の中間体化合物を、一般式(７ａ)
Ｒ^１ｂ−Ｘ
(７ａ)
[式中、Ｒ^１ｂ−Ｘは

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ｒ^９およびＲ^６は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは適当な官能基(例えば、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはハロゲン原子)であり、それを介して、Ｒ^１ｂ−Ｘ化合物(７ａ)のＲ^１ｂが例えばアミドカップリング反応などのカップリング反応により、化合物(７)のフェニル基Ｒ^１ａに結合した−ＮＨ_２置換基にカップリングできる｝
を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉ)

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得る。

【0150】

別の好ましい実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、その方法では一般式(７)

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２置換基がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の中間体化合物を、一般式(７ａ)
Ｒ^１ｂ−Ｘ
(７ａ)
[式中、Ｒ^１ｂ−Ｘは

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ｒ^９およびＲ^６は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは適当な官能基(例えば、−ＯＨ)であり、それを介して、Ｒ^１ｂ−Ｘ化合物(７ａ)のＲ^１ｂが例えばアミドカップリング反応などのカップリング反応により、例えばＨＡＴＵなどのカップリング剤および例えば重炭酸ナトリウムなどの塩基を、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰなどの不活性溶媒またはこれらの混合物中で使用して、化合物(７)のフェニル基Ｒ^１ａに結合した−ＮＨ_２置換基にカップリングできる｝
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉ)

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得る。

【0151】

別の好ましい実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、その方法では一般式(７)

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２置換基がパラ位に結合しているフェニル基である。]
の中間体化合物を、一般式(７ａ)
Ｒ^１ｂ−Ｘ
(７ａ)
[式中、Ｒ^１ｂ−Ｘは

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、Ｒ^９およびＲ^６は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは適当な官能基(例えば、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはハロゲン原子)であり、それを介して、Ｒ^１ｂ−Ｘ化合物(７ａ)のＲ^１ｂが例えばアミドカップリング反応などのカップリング反応により、化合物(７)のフェニル基Ｒ^１ａに結合した−ＮＨ_２置換基にカップリングできる｝
を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉａ)

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(Ｉ)

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を、式(Ｉｂ)

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物から分離する。

【0152】

別の実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物製造方法に関し、その方法では一般式(４)

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
の中間体化合物を、一般式
Ｒ^１−Ｚ
[式中、Ｒ^１は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｚはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適当な官能基を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉ)

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得る。

【0153】

別の実施態様では、本発明は上記の一般式(Ｉ)の化合物製造方法に関し、その方法では一般式(４)

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
の中間体化合物を、一般式
Ｒ^１−Ｚ
｛式中、Ｒ^１は

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである)
を表し、
Ｚはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適当な官能基を表す｝
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ｉａ)

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(Ｉ)

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物を、式(Ｉｂ)

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物から分離する。

【0154】

説明のために：
式(Ｉａ)

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物は任意の比の、式(Ｉｂ)

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および式(Ｉｃ)

【化106】

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の化合物の混合物である。

【0155】

通常、式(Ｉａ)の化合物はラセミ混合物であり、これはそれが等量の式(Ｉｂ)の化合物および式(Ｉｃ)の化合物を含有することを意味する。しかしながら、ラセミ混合物に限定されるべきではなく、任意の比であり得る。

【0156】

同じことが

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し、Ｒ^６およびＲ^９は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の基を含む他の化合物にも適用される。

【0157】

さらなる態様に従って、本発明は一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造において、特に本明細書に記載の方法において、有用である中間体化合物を包含する。特に、本発明は一般式(５)

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
の化合物、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。

【0158】

また別の態様に従って、本発明は
(ａ)一般式(５)

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。]
または
(ｂ)一般式(７)

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｒ^１ａは−ＮＨ_２置換基がパラ位に結合しているフェニル基である。]
または
(ｃ)一般式(４)

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
の中間体化合物の、一般式(Ｉ)の化合物を製造するための使用を包含する。

【0159】

当業者が承知するとおり、上記の方法は、例えば、保護基の導入および保護基の開裂などのさらなる工程を含み得る。特に、Ｒ^１またはＲ^９がＨ_２Ｎ基またはＨＯ基を含む場合、これらの基は通常、各々のカップリング反応に先立ち、本明細書に記載する適当な保護基ＰＧ^１およびＰＧ^２により保護される。保護基はカップリング反応の後に除去される。

【0160】

実験の部
以下の表はこの章および実施例の章で使用される略語を挙げている。ＮＭＲピークの形はそれらがスペクトルに現れる場合に記述され、起こり得る高次効果は考慮されていない。

【0161】

【表1】

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【表2】

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【0162】

下記に記述するスキームおよび方法は本発明の一般式(Ｉ)の化合物への一般的な合成経路を説明するものであり、制限することを意図するものではない。スキームに例示したような変換の順序は様々な方法にて変更され得ることは当業者には明白であろう。即ち、スキームにて例示した変換の順序は制限することを意図するものではない。加えて、置換基Ｒ^１またはＲ^２のいずれかの相互変換を、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの変換は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応であり得る。これらの変換は置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを包含する。好適な保護基およびその導入および解裂は当業者には十分知られている(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照されたい)。具体的な例は以下の章に記述される。

【0163】

第一反応スキームを下に略記する。
本発明の一般式(Ｉ)の化合物の合成

【化112】

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【0164】

スキーム１において：
Ｒ^１は

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^１ａは−ＮＨ_２置換基または保護アミノ基(上に定義したＰＧ^２、例えばＢｏｃ基により保護)がパラ位に結合したフェニル基であり；
Ｒ^１ｂは

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ここで、＊は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は上で一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり；
Ｒ^９は上で一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、一方、Ｒ^９がＯＨ基またはＮＨ_２基を含むならば、Ｒ^９は当業者に公知のとおり各保護基(ここで定義するとおりＰＧ^１またはＰＧ^２により保護)を表し(例えば実施例０１.１０および実施例０１.１１ならびに中間体Ｉｎｔ０８.１４３およびＩｎｔ０８.１５０参照)；
Ｘは適当な官能基(例えば−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはハロゲン原子)であり、これを介してＲ^１ｂ−ＸのＲ^１ｂ基がＲ^１ａのフェニル基に結合した−ＮＨ_２置換基へのカップリング反応を介してカップリングでき、こうして一般式(Ｉ)の化合物を得て；
Ｙは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような脱離基を表し；
Ｚは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような適当な官能基であり、これを介して、Ｒ^１−Ｚ化合物のＲ^１がカップリング反応により、化合物(４)のＹ担持炭素原子に結合でき、これにより該Ｙを該Ｒ^１基に置き換える。

【0165】

Ｒ^１が

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

であるとき、所望の式(Ｉｃ)

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｉｂ)

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

の各アンチポードから分離するために、分離工程が反応工程
(４) → (Ｉ)、
(５) → (Ｉ)および
(７) → (Ｉ)、
後に必要である可能性がある。

【0166】

光学異性体は慣用法による、例えば、光学活性酸または塩基を使用するジアステレオ異性塩類の形成または共有結合ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。ジアステレオ異性体の混合物は当分野で知られた方法により、その物理的および／または化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに分割できる。その後、光学活性異性体を分離したジアステレオマー塩類または共有結合ジアステレオマーから遊離させる。光学異性体を分離するための他の方法は所望によりエナンチオマーの分離を最大化するために選択する、慣用の誘導体化を伴うまたは伴わないキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用である。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、例えばとりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て日常的に選択されている。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、文献に記載のとおり光学活性出発物質またはキラル助剤を使用するキラル合成により得ることができる(例えばJiang, Y; Chen, CA; Lu, K; Daniewska, I; De Leon, J; Kong, R; Forray, C; Li, B; Hegde, LG; Wolinsky, TD; Craig, DA; Wetzel, JM; Andersen, K; Marzabadi, MR : J. Med. Chem. 2007, 50, 3870)。

【0167】

一般式(Ｉ)の化合物はスキーム１に記載する方法に従い合成できる。

【0168】

式Ｒ^２−Ｙの多くのアリールハライド類を商業的に得ることができる。一般構造Ｒ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの反応材は、例えばアリールボロン酸類またはアリールボロン酸エステル類であり得る。一般構造Ｒ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの多くのこのような反応材も商業的に入手可能である。一般構造Ｒ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの反応材はアリールハライド類から製造できる[例えばK.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455またはT.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34参照]。

【0169】

当業者は一般式(１)の適当な３,４,６−置換５−ハロ−ピリジン−２−イルアミン類の合成のために多くの先例の方法が存在することを認識し、３,４,６−置換５−ハロ−ピリジン−２−イルアミン類を商業的に得ることができる。

【0170】

一般式(１)の適当に置換された５−ハロ−ピリジン−２−イルアミン中間体を、、例えばエトキシカルボニルイソチオシアナートのような適当なオキシカルボニルイソチオシアナートを、室温から溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温での反応により、対応する一般式(２)の中間体に変換できる[例えばM. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652参照]。

【0171】

一般式(２)の中間体を、適当な反応材、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩と、例えばＤＩＰＥＡのような適当な塩基の存在下、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物のような適当な溶媒系中、高温で、例えば６０℃でとの反応により、一般式(３)の６−ハロ−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルアミン中間体に変換する[例えばM. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652参照]。

【0172】

一般式(３)の中間体を、適当なアリール化合物Ｒ^２−Ｙ、好ましくはアリールブロマイド類またはアリールアイオダイド類または、例えばアリールトリフルオロメチルスルホネート類またはアリールノナフルオロブチルスルホネート類と、例えばＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウムのような適当な塩基および例えばPd₂(dba)₃／rac-BINAP、Pd₂dba₃／X-Phos、Pd₂dba₃／tBu-X-Phos、Pd₂dba₃／Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat／X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat／tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat／Brett-Phosのような適当な触媒／リガンド系の存在下、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＥまたはＮＭＰまたはこれらの溶媒の混合物のような適当な溶媒中、室温〜２００℃の範囲の温度で反応させることにより、一般式(４)の中間体に変換する。当業者には当然であるが温度、溶媒および触媒系の選択のような反応条件の適切な選択は一般式(３)の中間体のアミノ基での好ましい誘導体化に重要である。

【0173】

一般式(４)の中間体を、例えばボロン酸誘導体のような適当な反応材Ｒ^１−Ｚと、例えばＰｄ(ＯＡｃ)_２およびＰ(ｏＴｏｌ)_３またはＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２およびＰＰｈ_３のような適当な触媒系および例えば炭酸カリウム水溶液のような適当な塩基の存在下、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物のような適当な溶媒中、室温〜２００℃の範囲の温度で、好ましくは使用する溶媒の沸点で反応させることにより、一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。

【0174】

一般式(Ｉ)の化合物の別合成経路において、一般式(３)の中間体を、例えばボロン酸誘導体のような適当な反応材Ｒ^１−Ｚと、例えばＰｄ(ＯＡｃ)_２およびＰ(ｏＴｏｌ)_３またはＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２およびＰＰｈ_３のような適当な触媒系および例えば炭酸カリウム水溶液のような適当な塩基の存在下、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物のような適当な溶媒中、室温〜２００℃の範囲の温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で反応させて、一般式(５)の中間体を得る。

【0175】

一般式(５)の中間体を、適当なアリール化合物Ｒ^２−Ｙ、好ましくはアリールブロマイド類またはアリールアイオダイド類または、例えばアリールトリフルオロメチルスルホネート類またはアリールノナフルオロブチルスルホネート類と、例えばＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウムのような適当な塩基および例えばPd₂(dba)₃／rac-BINAP、Pd₂dba₃／X-Phos、Pd₂dba₃／tBu-X-Phos、Pd₂dba₃／Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat／X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat／tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat／Brett-Phosのような適当な触媒／リガンド系の存在下、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＥまたはＮＭＰまたはこれらの溶媒の混合物のような適当な溶媒中、室温〜２００℃の範囲の温度で反応させて、一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。

【0176】

またスキーム１に記載するとおり、一般式(Ｉ)の化合物のさらに別合成経路がある。一般式(３)の中間体を、一般式(５)の中間体の合成について上記した反応材Ｒ^１ａ−Ｚとのカップリング反応により一般式(６)の中間体に変換し、これにより一般式(３)の中間体の該Ｙを該Ｒ^１ａ基に置き換えることができる。

【0177】

続いて、一般式(６)の中間体を、一般式(４)の中間体の合成について上記した反応材Ｒ^２−Ｙとのカップリング反応により一般式(７)の中間体に変換し、これによりＮＨと該Ｒ^２基の間の結合を形成する。

【0178】

続いて、一般式(７)の中間体を、１回以上のさらなる変換により一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。これらは保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換または当業者に知られた他の反応のような修飾であってよく、これによりＲ^１ａを該Ｒ^１基に変換する。

【0179】

さらにスキーム１に記載のとおり、一般式(Ｉ)の化合物のさらに別合成経路がある。一般式(３)の中間体を、一般式(５)の中間体の合成について上記した反応材Ｒ^１ａ−Ｚとのカップリング反応により一般式(６)の中間体に変換し、これによりｒｅｐｌａｃｉｎｇ 一般式(３)の中間体の該Ｙを該Ｒ^１ａ基に置き換えることができる。

【0180】

続いて、一般式(６)の中間体を、１回以上のさらなる変換により一般式(５)の中間体に変換できる。これらは保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換または当業者に知られた他の反応のような修飾であってよく、これによりＲ^１ａを該Ｒ^１基に変換する。

【0181】

続いて、一般式(５)の中間体を、一般式(４)の中間体の合成について上記した反応材Ｒ^２−Ｙとのカップリング反応により一般式(Ｉ)の化合物に変換し、これによりＮＨと該Ｒ^２基の間の結合を形成する。

【0182】

下記スキーム２〜３の各々はある選択した一般式(Ｉ)の化合物の合成についての具体的変換を説明する。

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム２：一般式(１１)の化合物の合成であって、ここでＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は上で一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。Ｙは脱離基、例えばハロゲンである。
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ＰＧ^１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(ＰＧ^２)Ｒ^８、Ｎ(ＰＧ^２)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から成る群から選択される基を表す。

【0183】

ａ)一般式(６)の中間体の合成についてここに記載した条件を使用するカップリング反応；
ｂ)一般式(７)の中間体の合成についてここに記載した条件を使用するカップリング反応；
ｃ)当業者に知られる条件を使用したＢｏｃ保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)；
ｄ)例えば、例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング剤および例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはＤＩＰＥＡのような塩基を、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰまたはその混合物のような不活性溶媒中で使用する、アミノ結合の形成のための条件。所望により、Ｒ^９がＰＧ^１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(ＰＧ^２)Ｒ^８またはＮ(ＰＧ^２)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−であるならば、保護基の除去を工程ｄ)に含む(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。

【0184】

好ましくは工程ｄ)において、式７ａ：
Ｒ^１ｂ−Ｘ
(７ａ)
〔式中、
Ｒ^１ｂは

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、は該基の分子の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８；−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ＰＧ^１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(ＰＧ^２)Ｒ^８、Ｎ(ＰＧ^２)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から選択される基を表し；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、
Ｘは適当な官能基(例えば−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはハロゲン原子)であり、これを介して、Ｒ^１ｂ−ＸのＲ^１ｂ基がＲ^１ａのフェニル基に結合した−ＮＨ_２置換基上にカップリング反応を介してカップリングでき、こうして、上記一般式(Ｉ)の化合物を得る。〕
キラル化合物を、アミド結合形成に使用する。

【0185】

そうでなければ、所望の式(Ｉ)のキラル化合物を各アンチポードから分離するために分離工程が必要となり得る。

【0186】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム３：一般式(１１)の化合物の合成であって、ここで、
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、Ｎ(Ｈ)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｎ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ＰＧ^１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(ＰＧ^２)Ｒ^８、Ｎ(ＰＧ^２)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−から成る群から選択される基を表し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で一般式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。

【0187】

ａ)当業者に知られる条件を使用したＢｏｃ保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)；
ｂ)例えば、例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング剤および例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはＤＩＰＥＡのような塩基を例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰまたはその混合物のような不活性溶媒中で使用する、アミド結合形成のための条件；
ｃ)一般式(４)の中間体の合成について上記した条件を使用するカップリング反応。所望により、Ｒ^９がＰＧ^１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、−Ｎ(ＰＧ^２)Ｒ^８またはＮ(ＰＧ^２)(Ｒ^８)−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−であるならば、保護基の除去を工程ｃ)に包含させる(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999参照)。

【0188】

好ましくは工程ｂ)およびｃ)を非キラル化合物を用いて行い、その各アンチポードからの所望の式(Ｉ)のキラル化合物の分離を、工程ｃ)に従うカップリング反応後に行う。

【0189】

本発明の方法により製造した化合物および中間体は精製が必要であり得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するのにいくつかの方法が存在し得る。ある場合において、精製は必要ないかもしれない。ある場合において、本化合物を、結晶化により精製し得る。ある場合において、不純物を適当な溶媒を使用して析出させうる。ある場合において、本化合物を、例えば予充填シリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)Flashシリカゲル(シリカゲルクロマトグラフィー)またはIsolute(登録商標)Flash NH2シリカゲル(アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー)のようなSepartisを、Flashmaster II(Separtis)またはIsolera系(Biotage)のような適当なクロマトグラフ系および例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配のような溶離剤と組み合わせて使用するクロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。ある場合において、本化合物を、例えば、ダイオードアレイディテクターおよび／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターを備えたWaters autopurifierを、適当な予充填逆相カラムおよび、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアのような添加物を含み得る水とアセトニトリルの勾配のような溶離剤と組み合わせて使用する、分取ＨＰＬＣにより精製し得る。

【0190】

分析的ＵＰＬＣ−ＭＳを次のとおり行った：
方法Ａ：システム：UPLC Acquity (Waters)とPDA DetectorおよびWaters ZQマススペクトロメーター；カラム：Acquity BEH C18 １.７μm ２.１×５０mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％Ａ→１％Ａ(１.６分)→１％Ａ(０.４分)；流速：０.８mL／分；注入体積：１.０μl(０.１mg〜１mg／mLサンプル濃度)；検出：ＰＤＡ走査範囲２１０〜４００nm − 固定およびＥＳＩ(＋)、走査範囲１７０〜８００ｍ／ｚ

【0191】

中間体化合物の合成
中間体実施例Ｉｎｔ０１.０１
エチル[(５−ブロモピリジン−２−イル)カルバモチオイル]カルバメート

【化121】

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エトキシカルボニルイソチオシアナート(１６.７ｇ)を、撹拌中の２−アミノ−５−ブロムピリジン(２０ｇ)のジオキサン(２００mL)溶液に添加した。混合物を２時間、ｒ.ｔ.で撹拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン(２０mL)を添加し、白色固体を濾過により回収した。
収量：３０.４ｇの表題化合物。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37 - 12.35 (m, 2H)

【0192】

中間体実施例Ｉｎｔ０１.０２
６−ブロモ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン

【化122】

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ヒドロキシルアンモニウムクロリド(３９.８ｇ)をメタノール(２００mL)およびエタノール(１９０mL)に懸濁し、ヒューニッヒ塩基(５９mL)をｒ.ｔ.で添加した。混合物を６０℃に加熱し、Ｉｎｔ０１.０１(３０ｇ)を少量ずつ添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水(１５０mL)を添加した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。
収量：１９.３ｇの表題化合物。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H)

【0193】

中間体実施例Ｉｎｔ０１.０３。
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−アミノ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化123】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０２(５.８２ｇ)の１−プロパノール(４００mL)溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(４１mL)、{４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ボロン酸(８.６ｇ)、トリフェニルホスフィン(１５０mg)およびＰｄＣｌ_２(ＰＰｈ_３)_２(１.９ｇ)を添加した。混合物を４時間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去し、水(１５０mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(５００mL)で抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、セライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７.２ｇ。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.37 - 1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H)

【0194】

中間体実施例Ｉｎｔ０１.０４
６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン

【化124】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(７.０５ｇ)のＤＣＭ(２１０mL)懸濁液に、ＴＦＡ(６６mL)を添加した。混合物をｒ.ｔ.で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが１０になるまで添加し、混合物をＤＣＭおよびメタノール(１０：１)で３回抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、４.６ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29 - 7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 8.60 - 8.70 (m, 1H)

【0195】

中間体実施例Ｉｎｔ０１.０５
Ｎ−[４−(２−アミノ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化125】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０４(３.８０ｇ)のＤＭＦ(３５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１１.６ｇ)、Ｉｎｔ０９.０２(５.６７ｇ)およびＨＡＴＵ(１２.８ｇ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を１５分撹拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。粗製の生成物を酢酸エチルで摩砕して、４.０７ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)

【0196】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０１
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル

【化126】

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撹拌中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル(１０.０ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１７.９ｇ)およびヨードメタン(９.２mg)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１０ｇの表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)

【0197】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０２
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸

【化127】

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撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル(１１.２ｇ)のＴＨＦ(１３０mL)、メタノール(４５mL)および水(４５mL)溶液に、１Ｍ 水酸化リチウム水溶液(１４０mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。水を添加し、１Ｎ 塩酸を、ｐＨが４になるまで氷浴で冷却しながら添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下乾燥して、１０.１ｇの表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H)

【0198】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０３
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ベンズアミド

【化128】

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撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸(２.０ｇ)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液に、２,２,２−トリフルオロエチルアミン(１.２６ｇ)、ＨＡＴＵ(３,８７ｇ)およびＤＩＰＥＡ(１.７ml)を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水(３５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(３５０ml)を添加した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより２.５７ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H)

【0199】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０４
アゼチジン−１−イル(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)メタノン

【化129】

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撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸(４００mg)のＤＭＦ(４.０mL)溶液に、炭酸カリウム(７２０mg)、アゼチジン(１４８mg)およびＴＢＴＵ(８９０mg)を添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。水を添加し、混合物を１５分撹拌し、溶媒を減圧下除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより３７０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.15 - 2.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.61 (d, 1H)

【0200】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０５
(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)(３−フルオロアゼチジン−１−イル)メタノン

【化130】

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撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸(１.４ｇ)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、炭酸カリウム(２.５１ｇ)、３−フルオロアゼチジン塩酸塩(１.０１ｇ)およびＨＡＴＵ(３.６９ｇ)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物を１５分撹拌し、溶媒を減圧下除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１.２５ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 1H), 4.31 - 4.65 (m, 3H), 5.36 (tt, 0.5H), 5.50 (tt, 0.5H), 7.14 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H)

【0201】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０６
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド

【化131】

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４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸およびジメチルアミンから出発して、Ｉｎｔ０２.０６をＩｎｔ０２.０５の製造法に準じて製造した。

【0202】

中間体実施例Ｉｎｔ０２.０７
(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)(ピロリジン−１−イル)メタノン

【化132】

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４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸およびピロリジンから出発して、Ｉｎｔ０２.０７をＩｎｔ０２.０４の製造法に準じて製造した。

【0203】

中間体実施例Ｉｎｔ０３.０１
１−ブロモ−２−メトキシ−４−(メチルスルファニル)ベンゼン

【化133】

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撹拌中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン(４.０ｇ)のＤＭＦ(４０mL)溶液にナトリウムメタンチオラート(２.７６ｇ)を添加した。混合物を室温で３０分および８５℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより２８０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)

【0204】

１−ブロモ−２−メトキシ−４−(メチルスルファニル)ベンゼン

【化134】

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撹拌中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン(１０.０ｇ)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(４.４４ｇ)を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル(４.５５mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、さらにナトリウムメタンチオラート(４.４４ｇ)を添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル(４.５５mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより６.２ｇの表題化合物を出発物質との２：１混合物として得た。混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。

【0205】

中間体実施例Ｉｎｔ０３.０２
１−ブロモ−２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン

【化135】

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撹拌中のＩｎｔ０３.０１(２６５mg)のクロロホルム(１０mL)溶液に、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(ｍＣＰＢＡ)(８９０mg)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより２５２mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)

【0206】

中間体実施例Ｉｎｔ０４.０１
１−ブロモ−２−エトキシ−４−フルオロベンゼン

【化136】

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撹拌中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール(５.０ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、炭酸カリウム(１０.８ｇ)およびヨードエタン(６.１２ｇ)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物(３：１)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、５.０６ｇの表題化合物を粗製の生成物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H)

【0207】

中間体実施例Ｉｎｔ０４.０２
１−ブロモ−２−エトキシ−４−(メチルスルファニル)ベンゼン

【化137】

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撹拌中の１−ブロモ−２−エトキシ−４−フルオロベンゼン(２.０ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(１.６６ｇ)を添加した。混合物を２時間、６５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヨウ化エチル(１.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより１.６５ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24 - 1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)

【0208】

中間体実施例Ｉｎｔ０４.０３
１−ブロモ−２−エトキシ−４−(メチルスルホニル)ベンゼン

【化138】

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撹拌中のＩｎｔ０４.０２(１.６５ｇ)のクロロホルム(６５mL)溶液に、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(ｍＣＰＢＡ)(４.４９ｇ)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０.２Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分撹拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより１.３５ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)

【0209】

中間体実施例Ｉｎｔ０５.０１
１−ブロモ−４−フルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン

【化139】

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撹拌中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール(１.５ｇ)のアセトニトリル(０.５mL)およびＤＭＦ(８.５mL)溶液に、マイクロ波チューブ中、炭酸カリウム(２.１ｇ)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(２.３７ｇ)を添加した。混合物を１５０℃でマイクロ波オーブン中３０分加熱した。別のマイクロ波チューブで同じ反応を繰り返した。両混合物を併せた。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルおよびヘキサン(１：１)を添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより４.０ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 4.39 (q, 2H), 6.62 - 6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H)

【0210】

中間体実施例Ｉｎｔ０５.０２
１−ブロモ−４−(メチルスルファニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン

【化140】

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撹拌中のＩｎｔ０５.０１(４.０ｇ)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(１.０ｇ)を添加した。混合物を２時間、６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、３.８ｇの粗製の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)

【0211】

中間体実施例Ｉｎｔ０５.０３
１−ブロモ−４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン

【化141】

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撹拌中のＩｎｔ０５.０２(３.８ｇ)のクロロホルム(１００mL)溶液に、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(ｍＣＰＢＡ)(８.４８ｇ)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０.２Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分撹拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を０.２Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをエーテルで摩砕して、２.１ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H)

【0212】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０１
メチル４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゾａｔｅ

【化142】

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撹拌中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル(２.５ｇ)のアセトニトリル(０.５mL)およびＤＭＦ(１０mL)溶液に、マイクロ波チューブ中、炭酸カリウム(２.９３ｇ)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(２.７９ｇ)を添加した。混合物を１５０℃でマイクロ波オーブン中３０分加熱した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。残渣をエタノールから再結晶して、１.２ｇの表題化合物を得た。母液を減圧下濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メタノールおよび水から再結晶して、さらに０.６４ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H)

【0213】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０２
４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)安息香酸

【化143】

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撹拌中のＩｎｔ０６.０１(１.８３ｇ)のＴＨＦ(３０mL)、メタノール(１０mL)および水(１０mL)溶液に、１Ｍ 水酸化リチウム水溶液(１８mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、２Ｎ 塩酸をｐＨ４となるまで添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体をトルエンに懸濁し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して、１.６ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H)

【0214】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０３
４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド

【化144】

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撹拌中のＩｎｔ０６.０２(０.５０ｇ)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液に、ＤＭＦ(０.２mL)および塩化オキサリル(０.３０mL)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、アンモニアガスで反応混合物をバブリングした。白色固体が沈殿した。混合物をさらに１５分撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、白色固体を得た。固体をトルエンで摩砕し、トルエンおよびヘキサンで洗浄して、０.２７ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.88 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (br. s., 1H)

【0215】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０４
[４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](３−フルオロアゼチジン−１−イル)メタノン

【化145】

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４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)安息香酸および３−フルオロアゼチジン塩酸塩から出発して、Ｉｎｔ０６.０４をＩｎｔ０２.０６の製造法に準じて製造した。

【0216】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０５
[４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)メタノン

【化146】

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４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)安息香酸およびアゼチジン−３−オール塩酸塩から出発して、Ｉｎｔ０６.０５をＩｎｔ０２.０３の製造法に準じて製造した。

【0217】

中間体実施例Ｉｎｔ０６.０６
[４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](ピロリジン−１−イル)メタノン

【化147】

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４−ブロモ−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)安息香酸およびピロリジンから出発して、Ｉｎｔ０６.０６をＩｎｔ０２.０５の製造法に準じて製造した。

【0218】

中間体実施例Ｉｎｔ０７.０１
３−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン

【化148】

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撹拌中の４−ブロモ−３−メトキシ−アニリン(１０.０ｇ)のアセトニトリル(１７６mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(２５mL)およびクロロギ酸２−クロロエチル(１０.６ｇ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をテトラヒドロフラン(２５０mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１６.２ｇ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより化合物を得て、これをエタノールで結晶化した。収量：７.７ｇの表題化合物を得た。母液を減圧下濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをエタノールから再結晶して、さらに２.３ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 4.00 - 4.10 (m, 2H), 4.45 - 4.55 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (d, 1H)

【0219】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０１０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化149】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(４.０ｇ)のトルエン(２５０mL)およびＮＭＰ(２５mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０３.０２(８.３１ｇ)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ−イソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(１.０８ｇ)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.６４ｇ)および粉末リン酸カリウム(１６.６ｇ)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をマイクロフィルターで濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタンで摩砕して、１２.３ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.06 - 9.12 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)

【0220】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０１１
６−(４−アミノフェニル)−Ｎ−[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン

【化150】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０１０(１２.３ｇ)のジクロロメタン(４０mL)懸濁液に、ＴＦＡ(４６mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール(１０：１混合物)で抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。残渣をエタノールで摩砕して、９.２ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)

【0221】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０２０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化151】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(４.０ｇ)のトルエン(７７mL)およびＮＭＰ(７.７mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０５.０３(４.９１ｇ)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(２５４mg)およびＸ−Ｐｈｏｓ(１５０mg)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を５分、室温で撹拌した。粉末リン酸カリウム(９.１３ｇ)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをヘキサンとジクロロメタンの混合物で摩砕して、６.０５ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 5.00 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 - 7.71 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H)

【0222】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０２１
６−(４−アミノフェニル)−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−アミン

【化152】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０２０(１１.９ｇ)のジクロロメタン(８０mL)懸濁液に、ＴＦＡ(４０mL)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液をｐＨが９になるまで添加した。沈殿した固体を濾過により回収して、９.７ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 5.00 (q, 2H), 5.34 (br. s., 2H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.89 - 8.96 (m, 1H)

【0223】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０３０
ｔｅｒｔ−ブチル{４−[２−({２−メトキシ−４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}カルバメート

【化153】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(５００mg)のトルエン(１０mL)およびＮＭＰ(０.５mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０２.０３(５７６mg)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ−イソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(６４mg)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３７mg)および粉末リン酸カリウム(１.１４ｇ)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物を粗製の生成物(８５０mg)として得て、これをさらに精製せずに次工程で使用した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.01 - 4.15 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)

【0224】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０３１
４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ベンズアミド

【化154】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０３０(８５０mg)のジクロロメタン(１６mL)懸濁液に、ＴＦＡ(３.０mL)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。さらにＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール(１０：１混合物)で抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、６９０mgの表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.16 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.85 - 8.96 (m, 2H)

【0225】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０４０
ｔｅｒｔ−ブチル(４−{２−[(４−カルバモイル−２−メトキシフェニル)アミノ][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル}フェニル)カルバメート

【化155】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(３００mg)のトルエン(１７mL)およびＮＭＰ(５.７mL)懸濁液に、４−ブロモ−３−メトキシベンズアミド(２７６mg)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(３８mg)およびＸ−Ｐｈｏｓ(２２mg)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を５分、室温で撹拌した。粉末リン酸カリウム(９７９mg)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、続く分取逆相ＨＰＬＣにより、固体を得て、これをジクロロメタンとヘキサンの混合物で摩砕して、１２１mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.16 (br. s., 1H), 7.48 - 7.57 (m, 4H), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.82 (br. s., 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.03 - 9.13 (m, 1H), 9.45 (s, 1H)

【0226】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０４１
４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシベンズアミド

【化156】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０４０(１２０mg)のジクロロメタン(３mL)懸濁液に、ＴＦＡ(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、８４mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.43 (d, 2H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.75 - 7.89 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)

【0227】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０５０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[４−カルバモイル−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化157】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(１８２mg)のトルエン(４mL)およびＮＭＰ(３mL)懸濁液に、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(２３mg)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(１３mg)および粉末リン酸カリウム(３５６mg)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を加熱還流し、１mL ＮＭＰに溶解したＩｎｔ０６.０３(２００mg)を滴下した。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、続く分取逆相ＨＰＬＣにより、１５０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 4.89 (q, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 7.54 (d, 2H), 7.59 - 7.72 (m, 5H), 7.83 (br. s., 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)

【0228】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０５１
４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド

【化158】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０５０(１３０mg)のジクロロメタン(１０mL)懸濁液に、ＴＦＡ(０.５mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらにＴＦＡ(３mL)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール(１０：１混合物)で抽出した。溶液をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を減圧下除去して、７０mgの表題化合物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。

【0229】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０６０
ｔｅｒｔ−ブチル{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}カルバメート

【化159】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(６.０ｇ)のトルエン(３５０mL)およびＮＭＰ(２９mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０２.０５(６.９１ｇ)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(６１０mg)およびＸ−Ｐｈｏｓ(３５９mg)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を５分、室温で撹拌した。粉末リン酸カリウム(１３.７ｇ)を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより７.９ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 4.04 - 4.80 (m, 4H), 5.27 - 5.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)

【0230】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０６１
(４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシフェニル)(３−フルオロアゼチジン−１−イル)メタノン

【化160】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０６０(７.８ｇ)のジクロロメタン(５５mL)懸濁液に、ＴＦＡ(２８mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨが９になるまで添加した。沈殿した固体を濾過により回収して、５.２ｇの表題化合物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 4.45 (br. s., 4H), 5.20 - 5.58 (m, 3H), 6.63 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.86 - 8.94 (m, 1H)

【0231】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０７０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化161】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(６７２mg)のトルエン(１３mL)およびＮＭＰ(１.３mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０２.０４(６７０mg)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ−イソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(８５ｇ)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５０mg)および粉末リン酸カリウム(１.３２ｇ)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１６時間加熱還流した。粗混合物のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、６００mgの表題化合物を得て、これは少量のＩｎｔ０８.０７１を含んだ。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。

【0232】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０７１
(４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシフェニル)(アゼチジン−１−イル)メタノン

【化162】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０７０(６００mg)のジクロロメタン(１２mL)懸濁液に、ＴＦＡ(２.２mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール(１０：１混合物)で抽出した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をエタノールで摩砕して、４７５mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 5.30 (s, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.90 (d, 1H)

【0233】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０８０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化163】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(４.０ｇ)のトルエン(８０mL)およびＮＭＰ(８mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０７.０１(４.４ｇ)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(１.０２ｇ)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５８６mg)および粉末リン酸カリウム(９.１３ｇ)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１６時間加熱還流した。粗混合物のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、２.０ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (dd, 2H), 4.34 - 4.47 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H)

【0234】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０８１
３−(４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシフェニル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン

【化164】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０８０(２.０ｇ)のＤＣＭ(１０mL)懸濁液に、ＴＦＡ(６.３mL)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにジクロロメタン(１０mL)およびＴＦＡ(６.３mL)を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。重炭酸ナトリウム飽和溶液をｐＨが９になるまで添加した。沈殿した固体を濾過により回収して、１.４４ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.84 (d, 1H)

【0235】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０９０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[４−(ジメチルカルバモイル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化165】

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撹拌中のＩｎｔ０１.０３(５００mg)のトルエン(１２mL)およびＮＭＰ(０.６mL)懸濁液に、Ｉｎｔ０２.０６(４９１mg)、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物(６４mg)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３７mg)および粉末リン酸カリウム(０.９８ｇ)を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンで再充填した。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをエーテルで摩砕して、６５０mgの表題化合物を得た。

【0236】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.０９１
４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド

【化166】

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Ｉｎｔ０８.０９０から出発して、Ｉｎｔ０８.０９１をＩｎｔ０８.０７１の製造法に準じて製造した。

【0237】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１００
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化167】

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Ｉｎｔ０１.０３およびＩｎｔ０２.０７から出発して、Ｉｎｔ０８.１００をＩｎｔ０８.０９０の製造法に準じて製造した。

【0238】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１０１
(４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシフェニル)(ピロリジン−１−イル)メタノン

【化168】

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Ｉｎｔ０８.１００から出発して、Ｉｎｔ０８.１０１をＩｎｔ０８.０７１の製造法に準じて製造した。

【0239】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１１０
ｔｅｒｔ−ブチル{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}カルバメート

【化169】

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Ｉｎｔ０１.０３およびＩｎｔ０６.０４から出発して、Ｉｎｔ０８.１１０をＩｎｔ０８.０９０の製造法に準じて製造した。

【0240】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１１１
[４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](３−フルオロアゼチジン−１−イル)メタノン

【化170】

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Ｉｎｔ０８.１１０から出発して、Ｉｎｔ０８.１１１をＩｎｔ０８.０７１の製造法に準じて製造した。

【0241】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１２０
ｔｅｒｔ−ブチル{４−[２−({４−[(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}カルバメート

【化171】

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Ｉｎｔ０１.０３およびＩｎｔ０６.０５から出発して、Ｉｎｔ０８.１２０をＩｎｔ０８.０９０の製造法に準じて製造した。

【0242】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１２１
[４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)メタノン

【化172】

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Ｉｎｔ０８.１２０から出発して、Ｉｎｔ０８.１２１をＩｎｔ０８.０７１の製造法に準じて製造した。

【0243】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１３０
ｔｅｒｔ−ブチル[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]カルバメート

【化173】

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Ｉｎｔ０１.０３およびＩｎｔ０６.０６から出発して、Ｉｎｔ０８.１３０をＩｎｔ０８.０９０の製造法に準じて製造した。

【0244】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１３１
[４−{[６−(４−アミノフェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル](ピロリジン−１−イル)メタノン

【化174】

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Ｉｎｔ０８.１３０から出発して、Ｉｎｔ０８.１３１をＩｎｔ０８.０７１の製造法に準じて製造した。

【0245】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４０
２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロパン酸メチル

【化175】

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撹拌中の(４−フルオロフェニル)酢酸メチル(５.５ｇ)のＤＭＳＯ(２２０mL)溶液に、１,３,５−トリオキサン(３.２４ｇ)およびナトリウムメトキシド(８８mg)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより３.８ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.50 - 3.61 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 2H)

【0246】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４１
メチル３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−２−(４−フルオロフェニル)プロパノエート

【化176】

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撹拌中のイミダゾール(２.３６ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(４.５８ｇ)のＤＭＦ(９０mL)溶液に、ＤＭＦ(２０mL)に溶解したＩｎｔ０８.１４０(２.７５ｇ)溶液を添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより５.３ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.57 (m, 4H)

【0247】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４２
３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸

【化177】

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撹拌中のＩｎｔ０８.１４１(５.３ｇ)の２−プロパノール(５５mL)溶液に、水(１８mL)に溶解した水酸化ナトリウム(０.９７ｇ)溶液を添加した。混合物６０℃で３０分撹拌した。溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより５.３ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 12.64 (br. s., 1H)

【0248】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４３
３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化178】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０２１(４００mg)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(３４７mg)、Ｉｎｔ０８.１４２(４２５mg)およびＨＡＴＵ(４７８mg)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を１５分撹拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより３４６mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.32 - 7.47 (m, 8H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 4H), 7.66 - 7.78 (m, 5H), 7.95 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.38 (s, 1H)

【0249】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４４
３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化179】

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Ｉｎｔ０８.０１１およびＩｎｔ０８.１４から出発して２、Ｉｎｔ０８.１４４をＩｎｔ０８.１４３の製造法に準じて製造した。

【0250】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４５
３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１１１およびＩｎｔ０８.１４２から出発して、Ｉｎｔ０８.１４５をＩｎｔ０８.１４３の製造法に準じて製造した。

【0251】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１４６
(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

エナンチオマーの７３０mgのＩｎｔ０８.１４５をキラルＨＰＬＣを使用して分割した。カラム：Chiralpak IA ５μ ２５０×３０mm；流速：５０,０mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；Ｃ：ギ酸；溶媒混合物：Ａ：Ｂ：Ｃ＝７０：３０：０.１。表題化合物の保持時間：２０.４−２５.２分(ピーク２)。収量：２９５mg。
カラム：Chiralpak IA ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；Ｃ：ギ酸；溶媒混合物：Ａ：Ｂ：Ｃ＝７０：３０：０.１。ラン時間：４０分。保持時間：３２.５９分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：２.１％：９７.９％。

【0252】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５０
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−{[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}−２−オキソエチル]カルバメート

【化182】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０１１(２００mg)のＤＭＦ(１.６mL)およびジクロロメタン(３.２mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(８２mg)、(２Ｒ)−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ](４−フルオロフェニル)酢酸(１６６mg)およびＨＡＴＵ(２７９mg)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより３００mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.34 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.58 - 7.78 (m, 6H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.38 (s, 1H)

【0253】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５１
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−{[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}−２−オキソエチル]カルバメート

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.０２１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５１をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0254】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５２
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−{[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}−２−オキソエチル]カルバメート

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.０８１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５２をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0255】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５３
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−２−({４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}アミノ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]カルバメート

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.０６１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５３をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0256】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５４
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−２−{[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]カルバメート

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.０７１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５４をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0257】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５５
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−{[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}−２−オキソエチル]カルバメート

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１０１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５５をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0258】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５６
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−２−({４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}アミノ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]カルバメート

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１１１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５６をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0259】

中間体実施例Ｉｎｔ０８.１５７
ｔｅｒｔ−ブチル[(１Ｒ)−１−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−２−{[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]アミノ}エチル]カルバメート

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１３１から出発して、Ｉｎｔ０８.１５７をＩｎｔ０８.１５０の製造法に準じて製造した。

【0260】

中間体実施例Ｉｎｔ０９.０１
Ｒａｃ−メチル２−(４−フルオロフェニル)プロパノエート

【化190】

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撹拌中のジイソプロピルアミン(１３.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１６０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(５１.４mL；ｃ＝２.５Ｍ)を−７８℃で添加した。溶液を０℃で１５分撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン(４０mL)に溶解した(４−フルオロフェニル)酢酸メチル(１８.０ｇ)溶液を添加した。溶液を−７８℃で３０分撹拌した。ヨウ化メチル(１０.０mL)を−７８℃で添加し、溶液を１時間以内に０℃まで温めた。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより１８.９ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H)

【0261】

中間体実施例Ｉｎｔ０９.０２
Ｒａｃ−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸

【化191】

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撹拌中のＩｎｔ０９.０１(１８.９ｇ)のエタノール(２００mL)溶液に、水(２００mL)に溶解した水酸化カリウム(３５ｇ)溶液を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。塩酸(ｃ＝４.０Ｍ)をｐＨが５になるまで添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下に除去して、１５.６４ｇの表題生成物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.30 (s, 1H)

【0262】

中間体実施例Ｉｎｔ０９.０３
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸

【化192】

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撹拌中のＩｎｔ０９.０２(２３.６ｇ)の還流している酢酸エチル(２５０mL)溶液に、(１Ｓ)−１−フェニルエタナミン(１７.３５ｇ)の酢酸エチル溶液を添加した。混合物を１時間以内に室温に冷却した。白色固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、２７.５ｇの固体を得た。固体を４００mLの還流している酢酸エチルから再結晶した。混合物を室温に冷却した。白色固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、１８.３ｇの固体を得た。固体を還流している酢酸エチル(３５０mL；３００mL)から２回再結晶した。白色固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、１０.５１ｇの固体を得た。固体を水に溶解し、塩酸(ｃ＝２.０Ｍ)をｐＨが５になるまで添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、５.６ｇの表題生成物を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.28 (br. s., 1H)
[α]_D²⁰: - 79.3° (DMSO中)
カラム：Chiralcel OJ-H １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：０.１％ギ酸含有２−プロパノール；溶媒混合物：８０％Ａ＋２０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：３.４１分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：９９.８％：０.２％。

【0263】

中間体実施例Ｉｎｔ１０.０１
１−ブロモ−２−(シクロプロピルオキシ)−４−フルオロベンゼン

【化193】

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撹拌中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール(１.０ｇ)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、マイクロ波チューブ中、炭酸セシウム(５.０ｇ)、ヨウ化カリウム(１３０mg)およびブロモシクロプロパン(１.８２ｇ)を添加した。混合物をマイクロ波オーブンで１８０℃で１時間、２００℃で１時間および２２０℃で１時間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより１.１４ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.62 - 0.88 (m, 4H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 1H)

【0264】

中間体実施例Ｉｎｔ１０.０２
１−ブロモ−２−(シクロプロピルオキシ)−４−(メチルスルファニル)ベンゼン

【化194】

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撹拌中のＩｎｔ１０.０１(１.４ｇ)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(５４６mg)を添加した。混合物を２時間、９０℃にした。混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより１.１７ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.59 - 0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)

【0265】

中間体実施例Ｉｎｔ１０.０３
１−ブロモ−２−(シクロプロピルオキシ)−４−(メチルスルホニル)ベンゼン

【化195】

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撹拌中のＩｎｔ１０.０２(１.１５ｇ)のクロロホルム(４５mL)溶液に、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(ｍＣＰＢＡ)(２.９８ｇ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０.２Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分撹拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより０.９１ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.66 - 0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)

【0266】

実施例化合物の合成
本発明の化合物
実施例０１.０１
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化196】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０１１(６.０ｇ)のＤＭＦ(４８mL)およびジクロロメタン(９６mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(３.６９ｇ)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(２.７１ｇ)およびＨＡＴＵ(８.３６ｇ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、７,４４ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 77.0° (DMSO中)
カラム：Chiralcel OD-RH １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有水、Ｂ：アセトニトリル；溶媒混合物：４０％Ａ＋６０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：１２.８３分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0267】

ラセミ体０１.０１.ｒ

【化197】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０３.０２から出発して、ラセミ体０１.０１.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0268】

ラセミ体０１.０２.ｒ
Ｎ−[４−(２−{[２−エトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化198】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０４.０３から出発して、ラセミ体０１.０２.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0269】

実施例０１.０２
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(２−{[２−エトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化199】

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エナンチオマーの１８０mgのラセミ体０１.０２.ｒをキラルＨＰＬＣを使用して分割した。カラム：Chiralpak IA ５μ ２５０×３０；流速：２０,０mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有エタノール；溶媒：１００％Ａ。表題化合物の保持時間：３７.２−４９.１分(ピーク２)。収量：７４mg。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 - 1.49 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 4.22 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.61 - 7.78 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 9.10 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 72.7° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IA ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有エタノール；溶媒：１００％Ａ。ラン時間：３０分。保持時間：１４.３分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0270】

実施例０１.０３
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化200】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０２１(５.６ｇ)のＤＭＦ(４５mL)およびジクロロメタン(９０mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(１.９７ｇ)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(２.１７ｇ)およびＨＡＴＵ(６.６９ｇ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これを酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で摩砕して、６.６０ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.58 - 7.76 (m, 7H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 69.3° (DMSO中)
カラム：Chiralcel OD-RH １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有水、Ｂ：アセトニトリル；溶媒混合物：４０％Ａ＋６０％Ｂ。ラン時間：２０分。保持時間：１２.２８分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0271】

ラセミ体０１.０３.ｒ
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化201】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０５.０３から出発して、ラセミ体０１.０３.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0272】

実施例０１.０４
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ベンズアミド

【化202】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０３１(５００mg)のＤＭＦ(４.３mL)およびジクロロメタン(８.６mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(１８４mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(２０３mg)およびＨＡＴＵ(６２５mg)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物(１００：１)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これを温エタノールで摩砕して、３００mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.62 - 7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.30 - 8.40 (m, 2H), 8.90 (t, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 70.5° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IA ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：エタノール、Ｂ：メタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：２０分。保持時間：６.６７分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜２％：＞９８％。

【0273】

ラセミ体０１.０４.ｒ
４−{[６−(４−{[２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ベンズアミド

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０２.０３から出発して、ラセミ体０１.０４.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0274】

実施例０１.０５
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシベンズアミド

【化204】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０４１(６５mg)のＤＭＦ(０.５mL)およびジクロロメタン(１.０mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(４４mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(３２mg)およびＨＡＴＵ(９９mg)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをジクロロメタンで摩砕して、７８mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H), 3.86 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.12 - 7.22 (m, 3H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 4H), 7.85 (br. s., 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
カラム：Chiralcel OD-RH １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有水、Ｂ：アセトニトリル；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：１４.３４分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0275】

ラセミ体０１.０５.ｒ
４−{[６−(４−{[２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシベンズアミド

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０１.０５および４−ブロモ−３−メトキシベンズアミドから出発して、ラセミ体０１.０５.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0276】

実施例０１.０６
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

撹拌中のＩｎｔ０８.０５１(７０mg)のＤＭＦ(０.５mL)およびジクロロメタン(１.０mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(２７mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(３２mg)およびＨＡＴＵ(９０mg)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物(１００：１)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶して、８０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 3.84 (q, 1H), 4.88 (q, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.23 (br. s., 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.59 - 7.74 (m, 7H), 7.81 (br. s., 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 56.4° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IA ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：エタノール、Ｂ：メタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：２０分。保持時間：５.９８分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0277】

ラセミ体０１.０６.ｒ
４−{[６−(４−{[２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０６.０３から出発して、ラセミ体０１.０６.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0278】

実施例０１.０７
(２Ｒ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化208】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０６１(１.１０ｇ)のＤＭＦ(８.５mL)およびジクロロメタン(１７mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(４２７mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(４７０mg)およびＨＡＴＵ(１.４５ｇ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、１.１３ｇの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H), 3.86 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.80 (m, 4H), 5.44 (m, 1H, J = 57.5 Hz), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.63 - 7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 2H), 9.11 (d, 1H), 10.19 (s, 1H).
[α]_D²⁰: - 70.0° (DMSO中)
カラム：Chiralcel OD-RH １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有水、Ｂ：アセトニトリル；溶媒混合物：４０％Ａ＋６０％Ｂ。ラン時間：２０分。保持時間：１３.８８分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0279】

ラセミ体０１.０７.ｒ
Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化209】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０２.０５から出発して、ラセミ体０１.０７.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0280】

実施例０１.０８
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

撹拌中のＩｎｔ０８.０７１(２００mg)のＤＭＦ(１.６mL)およびジクロロメタン(３.２mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(１２２mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(８９mg)およびＨＡＴＵ(２７５mg)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物(１００：１)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをエーテルで摩砕して、２５０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 2.22 (quin, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 4H), 4.00 (br. s., 2H), 4.32 (br. s, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.59 - 7.75 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.24 - 8.36 (m, 2H), 9.08 (d, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 63.5° (DMSO中)
カラム：Chiralcel OD-RH １５０×４.６；流速：１.００mL／分；溶媒：Ａ：０.１％ギ酸含有水、Ｂ：アセトニトリル；溶媒混合物：４０％Ａ＋６０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：１４.２２分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜２％：＞９８％。

【0281】

ラセミ体０１.０８.ｒ
Ｎ−[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化211】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０２.０４から出発して、ラセミ体０１.０８.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0282】

実施例０１.０９
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化212】

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撹拌中のＩｎｔ０８.０８１(１００mg)のＤＭＦ(０.８mL)およびジクロロメタン(１.６mL)懸濁液に、重炭酸ナトリウム(４１mg)、(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(４４mg)およびＨＡＴＵ(１３７mg)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を３０分撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物(１００：１)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、８５mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.77 - 3.89 (m, 4H), 4.04 (dd, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.97 - 9.07 (m, 1H), 10.15 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 72.1° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IB ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：エタノール、Ｂ：メタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：２０分。保持時間：５.７４分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＜１％：＞９９％。

【0283】

ラセミ体０１.０９.ｒ
２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化213】

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Ｉｎｔ０１.０５およびＩｎｔ０７.０１から出発して、ラセミ体０１.０９.ｒをＩｎｔ０８.０２０の製造法に準じて製造した。

【0284】

ラセミ体０１.１０.ｒ
２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化214】

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撹拌中のＩｎｔ０８.１４３(３４０mg)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.７７mL；ｃ＝１.０Ｍ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより１９３mgの表題化合物を得た。

【0285】

実施例０１.１０
(−)−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化215】

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エナンチオマーの１７６mgのラセミ体０１.１０.ｒをキラルＨＰＬＣを使用して分割した。カラム：Chiralpak IB ５μ ２５０×２０mm；流速：２０,０mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。表題化合物の保持時間：９.７−１１.１分(ピーク１)。収量：７５mg。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.18 (s, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.92 - 5.08 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.59 - 7.77 (m, 7H), 7.95 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.26 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 72.9° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IB ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：６.８０分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：＞９９％：＜１％。

【0286】

実施例０１.１１
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド

【化216】

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撹拌中のＩｎｔ０８.１５０(２６０mg)のジクロロメタン(１６mL)溶液に、ＴＦＡ(０.７６mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。さらにＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。半飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが９になるまで添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール(１０：１混合物)で抽出した。溶液をアミノ相−シリカゲルカラムで濾過した。溶媒を減圧下除去して、固体を得て、これをエタノールから再結晶して、２１０mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 検出シグナル): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (br. s, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.17 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 43.1° (DMSO中)

【0287】

実施例０１.１２
４−{[６−(４−{[(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル]アミノ}−３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド

【化217】

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Ｉｎｔ０８.０９１から出発して、実施例０１.１２を実施例０１.０４の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.83 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.03 - 9.10 (m, 1H), 10.16 (s, 1H)

【0288】

実施例０１.１３
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化218】

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Ｉｎｔ０８.１０１から出発して、実施例０１.１３を実施例０１.０８の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 1.80 (br. s., 4H), 3.45 (br. s., 4H), 3.79 - 3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 7.40 (dd, 2H), 7.58 - 7.75 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 69.3° (DMSO中)

【0289】

実施例０１.１４
(２Ｒ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１１１から出発して、実施例０１.１４を実施例０１.０４の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.91 - 4.73 (m, 4H), 4.92 (d, 2H), 5.25 - 5.58 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 4H), 7.59 - 7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 - 8.40 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 47.2° (DMSO中)

【0290】

実施例０１.１５
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}プロパンアミド

【化220】

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Ｉｎｔ０８.１２１から出発して、実施例０１.１５を実施例０１.０５の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 - 1.43 (m, 3H), 3.70 - 3.91 (m, 3H), 3.97 - 4.31 (m, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.91 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 4H), 7.60 - 7.75 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)

【0291】

実施例０１.１６
(２Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１３１から出発して、実施例０１.１６を実施例０１.０９の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 1.81 (br. s., 4H), 3.44 (d, 4H), 3.83 (q, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.59 - 7.74 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 69.6° (DMSO中)

【0292】

ラセミ体０１.１７.ｒ
２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１４４から出発して、ラセミ体０１.１７.ｒをラセミ体０１.１０.ｒの製造法に準じて製造した。

【0293】

実施例０１.１７
(２Ｓ)−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]プロパンアミド

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

エナンチオマーの１７５mgのラセミ体０１.１７.ｒをキラルＨＰＬＣを使用して分割した。カラム：Chiralpak IB ５μ ２５０×２０mm；流速：２０,０mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。表題化合物の保持時間：１５.２−１７.４分(ピーク１)。収量：７１mg。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.54 (dt, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.92 - 4.09 (m, 4H), 4.96 (t, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 - 7.77 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.23 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 59.6° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IB ５μ １５０×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール；溶媒混合物：５０％Ａ＋５０％Ｂ。ラン時間：３０分。保持時間：１０.７５分；ＵＶ ２５４nm；エナンチオマー比：９７.１％：２.９％。

【0294】

実施例０１.１８
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロパンアミド

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

撹拌中のＩｎｔ０８.１４６(２９０mg)のテトラヒドロフラン(１８mL)溶液に、０℃で、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(０.６４mL；ｃ＝１.０Ｍ)を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、これをジクロロメタンとヘキサンの混合物で摩砕して、１５５mgの表題化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.53 (dt, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.93 - 4.73 (m, 5H), 4.84 - 5.03 (m, 3H), 5.26 - 5.57 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.61 - 7.76 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.33 - 8.41 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)
[α]_D²⁰: - 61.7° (DMSO中)
カラム：Chiralpak IC ３μm １００×４.６；流速：１,００mL／分；溶媒：Ａ：エタノール；溶媒混合物：１００％Ａ。ラン時間：３０分。保持時間：２.６３分；ＵＶ ２８０nm；エナンチオマー比：９７.３％：２.７％。

【0295】

実施例０１.１９
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(メチルスルホニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１５１から出発して、実施例０１.１９を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 3.17 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.67 - 10.60 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 36.3° (DMSO中)

【0296】

実施例０１.２０
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１５２から出発して、実施例０１.２０を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H), 4.04 (dd, 2H), 4.33 - 4.45 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.16 (br. s., 1H)
[α]_D²⁰: - 42.5° (DMSO中)

【0297】

実施例０１.２１
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)エタナミド

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉｎｔ０８.１５３から出発して、実施例０１.２１を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 4.03 - 4.75 (m, 5H), 5.23 - 5.60 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.91 (d, 1H), 8.25 - 8.42 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.69 - 10.77 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 38.2° (DMSO中)

【0298】

実施例０１.２２
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−[４−(２−{[４−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−２−メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)エタナミド

【化228】

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Ｉｎｔ０８.１５４から出発して、実施例０１.２２を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (br. s., 2H), 4.25 - 4.42 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.19 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 43.8° (DMSO中)

【0299】

実施例０１.２３
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[２−メトキシ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド

【化229】

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Ｉｎｔ０８.１５５から出発して、実施例０１.２３を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 1.80 (br. s., 4H), 3.45 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 4H), 7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.65 - 10.60 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 40.5° (DMSO中)

【0300】

実施例０１.２４
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[２−({４−[(３−フルオロアゼチジン−１−イル)カルボニル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル]フェニル}−２−(４−フルオロフェニル)エタナミド

【化230】

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Ｉｎｔ０８.１５６から出発して、実施例０１.２４を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 3.95 - 4.70 (m, 5H), 4.92 (q, 2H), 5.29 - 5.55 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.92 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.17 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 32.5° (DMSO中)

【0301】

実施例０１.２５
(２Ｒ)−２−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[４−(２−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル)フェニル]エタナミド

【化231】

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Ｉｎｔ０８.１５７から出発して、実施例０１.２５を実施例０１.１１の製造法に準じて製造した。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ 検出シグナル): δ [ppm] = 1.81 (br. s., 4H), 3.44 (d, 4H), 4.53 (s, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.13 (br. s, 1H)
[α]_D²⁰: - 38.8° (DMSO中)

【0302】

さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物を、当業者に知られるあらゆる方法により、ここに記載する任意の塩に変換できる。同様に、本発明の式(Ｉ)の化合物の塩を、当業者に氏ら得るあらゆる方法により、遊離化合物に変換できる。

【0303】

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を使用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的で、患者は特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、例えばは活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、例えばは処置する特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形態を使用して、経口的に、非経腸的に、局所的に、経鼻的に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣になどに投与できる。

【0304】

経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶解物、散剤、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で知られる方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は通常の、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。

【0305】

他の態様において、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤型打ち機および抜き型表面への付着を阻止することを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的室を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色剤および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠し得る。経口液体投与形態で使用するための適切な添加物はリン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の点で投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者によりコーティングし得る。

【0306】

分散性粉末および顆粒は水性懸濁液の製造のために適切である。それらは活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に上の記載により例示されている。さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。

【0307】

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンでもあり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は(１)天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガントガム、(２)天然に存在するフォスファチド類、例えばダイズ豆およびレシチン、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤を含み得る。

【0308】

油性懸濁液は活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより製剤し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルまたはｎ−プロピルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。

【0309】

シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と製剤し得る。このような製剤はまた粘滑剤および防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類および風味剤および着色剤も含み得る。

【0310】

本発明の化合物はまた、好ましくは滅菌液体または薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として、非経腸的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に投与し得る。

【0311】

本発明の非経腸製剤において使用できる油の説明的例は石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適切な脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤はカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類および両性界面活性剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。

【0312】

本発明の非経腸組成物は典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、例えばは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、例えばは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記ＨＬＢを有する一成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。

【0313】

非経腸製剤に使用する界面活性剤の説明的例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物のクラスである。

【0314】

医薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形であり得る。このような懸濁液は適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して、知られた方法に従い製剤し得る。

【0315】

滅菌注射可能製剤はまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。用い得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油類が溶媒または懸濁媒体として用いられる。このために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、脂肪酸類、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。

【0316】

本発明の組成物はまた薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与し得る。これらの組成物は薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解して薬物を遊離する適切な非刺激添加物の混合により製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【0317】

本発明の方法で用いる他の製剤は経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、援用により本明細書に包含させる１９９１年６月１１日発行の米国特許５,０２３,２５２参照)。このようなパッチは薬剤の連続的、拍動性またはオンデマンド送達のために構築し得る。

【0318】

非経腸投与のための徐放製剤は当分野で知られたリポソーム、重合体ミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。

【0319】

医薬組成物を患者に機械的送達を介して導入することが望ましいまたは必要であることがある。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は通常、血液能関門を迂回するための薬物送達カテーテルの患者の脳室システムへの設置を含む。体内の特定の解剖学的位置への薬物の輸送に使用する一つのこのようなインプラント可能な送達システムは１９９１年４月３０日発行の米国特許５,０１１,４７２に記載されている。

【0320】

本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当な投与形態で製造する慣用の方法を使用できる。このような成分および方法は各々引用により本明細書に包含される次の参考文献に記載のものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171。

【0321】

組成物をその意図する投与経路のために製剤するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は次のものを含む。
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むがこれらに限定されない)；

【0322】

アルカリ化剤(例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むがこれらに限定されない)；

【0323】

吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むがこれらに限定されない)；

【0324】

エアロゾル噴霧剤(propellents)(例は二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３を含むがこれらに限定されない)；

【0325】

空気置換剤(例は窒素およびアルゴンを含むがこれらに限定されない)；

【0326】

抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない)；

【0327】

抗微生物防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むがこれらに限定されない)；

【0328】

抗酸化剤(例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、酢酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない)；

【0329】

結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むがこれらに限定されない)；

【0330】

緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むがこれらに限定されない)；

【0331】

輸送剤(例はアカシアシロップ、芳香族性シロップ、芳香族性エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および静菌性注射用水を含むがこれらに限定されない)；

【0332】

キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むがこれらに限定されない)；

【0333】

着色剤(例はFD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むがこれらに限定されない)；

【0334】

清澄剤(例はベントナイトを含むがこれに限定されない)；

【0335】

乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むがこれらに限定されない)；

【0336】

封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むがこれらに限定されない)；

【0337】

風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むがこれらに限定されない)；

【0338】

湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むがこれらに限定されない)；

【0339】

研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むがこれらに限定されない)；

【0340】

油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むがこれらに限定されない)；

【0341】

軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むがこれらに限定されない)；

【0342】

浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和二カルボン酸類、必須油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むがこれらに限定されない)；

【0343】

可塑剤(例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むがこれらに限定されない)；

【0344】

溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むがこれらに限定されない)；

【0345】

硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むがこれらに限定されない)；

【0346】

坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むがこれらに限定されない)；

【0347】

界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むがこれらに限定されない)；

【0348】

懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むがこれらに限定されない)；

【0349】

甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むがこれらに限定されない)；

【0350】

錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むがこれらに限定されない)；

【0351】

錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むがこれらに限定されない)；

【0352】

錠剤およびカプセル剤希釈剤(例はリン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムホスフェート、ソルビトールおよびデンプンを含むがこれらに限定されない)；

【0353】

錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むがこれらに限定されない)；

【0354】

錠剤直接圧縮添加物(例はリン酸水素カルシウムを含むがこれに限定されない)；

【0355】

錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むがこれらに限定されない)；

【0356】

錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むがこれらに限定されない)；

【0357】

錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むがこれらに限定されない)；

【0358】

錠剤／カプセル剤不透明化剤 (例は二酸化チタニウムを含むがこれに限定されない)；

【0359】

錠剤艶出し剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むがこれらに限定されない)；

【0360】

濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むがこれらに限定されない)；

【0361】

等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むがこれらに限定されない)；

【0362】

増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むがこれらに限定されない)；および

【0363】

湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むがこれらに限定されない)。

【0364】

本発明の医薬組成物は次のとおり説明できる。
滅菌IV溶液：所望の本発明の化合物の５mg／mL溶液を、滅菌、注射用水を使用して製造でき、ｐＨを必要であるならば調節する。溶液を、滅菌５％デキストロースで投与用に１〜２mg／mLに希釈し、IV輸液として約６０分間かけて投与する。

【0365】

IV投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg／mLクエン酸ナトリウムおよび(iii)３００〜３０００mgデキストラン４０で製造できる。製剤を滅菌、注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg／mLの濃度に再構成し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg／mLに希釈し、IVボーラスまたは１５〜６０分間のIV輸液により投与する。

【0366】

筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射用に製造できる。
５０mg／mLの所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg／mLナトリウムカルボキシメチルセルロース
４mg／mLＴＷＥＥＮ ８０
９mg／mL塩化ナトリウム
９mg／mLベンジルアルコール

【0367】

硬質カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0368】

軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプの手段により溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は水混和性医薬混合物を製造するためにポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。

【0369】

錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgのデンプンおよび９８.８mgのラクトースとなるように、慣用の方法で製造する。適当な水性および非水性コーティングを透過性増加、見栄え(elegance)および安定製の改善または吸収遅延のために適用してよい。

【0370】

即時放出錠剤／カプセル：これらは慣用のおよび新規な工程により製造される固形経口投与形態である。これらの形態は経口的に水無しで薬物の即時溶解および送達のために摂取される。活性成分は糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体中で混合されている。これらの液体は固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体抽出技術により固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または発泡性成分と共に圧縮して、水を必要とすることなく即時放出を意図する多孔性マトリックスを製造し得る。

【0371】

組み合わせ治療
本発明の化合物を唯一の薬剤としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまたこのような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物を知られた抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせて投与できる。他の適応剤は抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質または抗ホルモン類を含むがこれらに限定されない。

【0372】

好ましいさらなる薬剤は131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、二塩酸ヒスタミン、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンである。

【0373】

本組成物に追加できる任意の抗過増殖剤はアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用により本明細書に包含させるMerck Index第１１版(1996)の癌化学療法剤レジメンに収載されている化合物を含むがこれらに限定されない。

【0374】

本発明の組成物と使用するのに適切な他の抗過増殖剤はアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２,２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−１−アスパラギン酸(ＰＡＬＡ)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用により本明細書に包含させるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の処置への使用が認められている化合物を含むがこれらに限定されない。

【0375】

本発明の組成物と使用するのに適切な他の抗過増殖剤はエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤を含むがこれらに限定されない。

【0376】

本発明の化合物はまたタンパク質治療剤と組み合わせて投与してもよい。癌または他の血管新生障害の処置におよび本発明の組成物と共に使用するのに適切なこのようなタンパク質治療剤はインターフェロン(例えば、インターフェロンα、βまたはγ)、(超作動性(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、Colostrinin、抗ＦＡＰ抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1＋ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN-35、MT-103、リンファベート、AS-1402、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCCIO、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン、MDX-1307、Her-2ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO-1762、レクサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチド、CAT-3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射線同位体架橋リンツズマブ、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV-16-E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX-G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、efungumabまたは131l-chTNT-1/Bを含むがこれらに限定されない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体はムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを含むがこれらに限定されない。

【0377】

一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤は次の作用をする。
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖抑制について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(２)投与する化学療法剤の少ない量の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広いスペクトルの種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を実現する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者の長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。

【0378】

放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は放射線に対して細胞を感作するために使用し得る。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することにより、細胞が本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの面において、細胞を少なくとも１種の本発明の化合物で処置する。

【0379】

故に、本発明はまた細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせで投与する、細胞死滅方法を提供する。

【0380】

本発明はまた細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。

【0381】

一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作するために細胞を１種以上の本発明の化合物で処置後、細胞を死滅させるために、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置する。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌性剤および変異原性剤を含むがこれらに限定されない。

【0382】

他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することにより細胞を死滅させる。このような方法は経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むがこれらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによりＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。

【0383】

本発明の一つの面において、本発明の化合物を、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に細胞に投与する。本発明の他の面において、本発明の化合物を放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に細胞に投与する。本発明のさらに別の面において、本発明の化合物を放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に細胞に投与する。

【0384】

他の面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。

【0385】

上記のとおり、本発明の化合物は驚くべきことにＭｐｓ−１を効率的に阻害し、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により仲介されるものの処置または予防に使用し得る。

【0386】

他の面によって、それ故に、本発明は上記した疾患の処置または予防に使用するための、ここに記載し、定義した一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはこれらの混合物を包含する。

【0387】

本発明の他の特定の面はそれ故に、疾患の予防または処置のための、上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはこれらの混合物の使用である。

【0388】

本発明の他の特定の面はそれ故に、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための、上記一般式Ｉの化合物の使用である。

【0389】

２段落前に記載した疾患は、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により仲介されるものである。

【0390】

本発明の文脈で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の文脈で、本明細書で使用される用語“不適切”は、例えばは正常より低いまたは高く、かつ該疾患と関連する、該疾患を担うまたは該疾患を生じる応答を意味すると解釈すべきである。

【0391】

好ましくは使用は疾患の処置または予防におけるものであり、該疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

【0392】

過増殖性障害の処置方法
本発明は哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法はヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むがこれらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。

【0393】

乳癌の例は浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むがこれらに限定されない。

【0394】

呼吸器の癌の例は小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むがこれらに限定されない。

【0395】

脳の癌の例は脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むがこれらに限定されない。

【0396】

男性生殖器の腫瘍は前立腺および精巣癌を含むがこれらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰の癌、ならびに子宮の肉腫を含むがこれらに限定されない。

【0397】

消化管の腫瘍は肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むがこれらに限定されない。

【0398】

尿路の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むがこれらに限定されない。

【0399】

眼の癌は眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むがこれらに限定されない。

【0400】

肝癌の例は肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むがこれらに限定されない。

【0401】

皮膚癌は扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むがこれらに限定されない。

【0402】

頭頸部の癌は喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞を含むがこれらに限定されない。リンパ腫はＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むがこれらに限定されない。

【0403】

肉腫は軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むがこれらに限定されない。

【0404】

白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むがこれらに限定されない。

【0405】

これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。

【0406】

本明細書をとおして記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理または世話である。

【0407】

キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むがこれらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法にも関する。

【0408】

本発明の化合物の有効量を、上記背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。

【0409】

句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”はキナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むがこれらに限定されない。

【0410】

本発明はまた、本発明の化合物(その塩類、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えば：エステル類)およびそのジアステレオ異性形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。

【0411】

血管新生障害の処置方法
本発明はまた過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法も提供する

【0412】

血管形成の不適切なおよび異所性の発現は生物にとって有害であり得る。多くの病態が外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少により、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることにより、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことにより、上記血管形成障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。

【0413】

投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によりおよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによりおよびこれらの結果とこれらの状態に使用される基地医薬の結果の比較により、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は用いる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度のような考察に従い、広範囲に変わり得る。

【0414】

投与すべき活性成分の総量は一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは１日１〜３回投与から４週間毎の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、例えばは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、例えばは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日膣投与レジメンは、例えばは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。平均１日局所投与レジメンは、例えばは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、例えばは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入レジメンは、例えばは０.０１〜１００mg／kgの総体重である。

【0415】

当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは担当診断医により決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物は移設速度、薬物組み合わせなどにより従い変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は慣用の処置試験を使用して当業者により決定できる。

【0416】

好ましくは該方法の該疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

【0417】

本発明の化合物は特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。

【0418】

特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
ここに記載する試験実験例は本発明を説明するために提供し、本発明は示す実施例により限定されない。

【0419】

生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞(ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト子宮頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin；ＨｅＬａヒト子宮頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、５０００細胞／ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、３０００細胞／ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)または１０００細胞／ウェル(B16F10)の密度で、９６ウェルマルチタイタープレートに、２００μLの１０％ウシ胎児血清添加各増殖培地中で平板培養した。２４時間後、１プレートの細胞(０点プレート)をクリスタル・バイオレット(下記参照)で染色し、他方、他のプレートの培地を新鮮培養培地(２００μL)に置き換えて、そこに種々の濃度(０μM、ならびに０.０１〜３０μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった)で試験化合物を添加した。細胞を４日間、試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタル・バイオレットで染色することにより決定した。細胞を測定点あたり２０μLの１１％グルタルアルデヒド溶液を添加することにより、１５分間、室温で固定した。固定細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、測定点あたり１００μLの０.１％クリスタル・バイオレット溶液(ｐＨ３.０)を添加することにより染色した。染色細胞の水での３回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定点あたり１００μLの１０％酢酸溶液の添加により溶解させた。吸光度を５９５nmの波長で測光法により決定した。細胞数の変化(％)を、測定値を０点プレートの吸光度(＝０％)および未処置(０μm)細胞(＝１００％)の吸光度値に対して標準化することにより、計算した。ＩＣ_５０値を、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。

【0420】

本発明の化合物はＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖アッセイ(上記)で測定して、１０μMより低いＩＣ_５０により特徴付けられる。好ましい化合物のＩＣ_５０は２.０μMよりも低くさえある。より好ましい化合物のＩＣ_５０は５００nMより低くさえある。さらに好ましい化合物のＩＣ_５０は２５０nMより低くさえある。最も好ましい化合物のＩＣ_５０は２００nMより低くさえある。

【0421】

本発明の化合物はＨｅＬａ細胞増殖アッセイ(上記)で測定して、次のＩＣ_５０値により特徴付けられる。

【表3】

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【0422】

Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１はビオチニル化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出を、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニンで標識したストレプトアビジン(ＳＡ−ＸＬｅｎｔ)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)により達成する。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。

【0423】

Ｎ末端ＧＳＴ標識ヒト完全長組み換えＭｐｓ−１キナーゼ(Invitrogen, Karslruhe, Germanyから購入, cat. no PV4071)を使用した。キナーゼ反応のための基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチニル化ペプチド(Ｃ末端アミド形態、Biosynthan GmbH, Berlinから購入)を使用した。

【0424】

アッセイのために、試験化合物のＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液(５０nL)を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペット輸送し、アッセイ緩衝液[０.１mM オルトバナジン酸ナトリウム、１０mM ＭｇＣｌ_２、２mM ＤＴＴ、２５mM Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.７、０.０５％ＢＳＡ、０.００１％Pluronic F-127]中のＭｐｓ−１溶液(２μL)を添加し、混合物を１５分間、２２℃でインキュベートして、キナーゼ反応開始前の試験化合物のＭｐｓ−１への予備結合をさせた。次いで、キナーゼ反応をアッセイ緩衝液中の１６.７アデノシン−トリ−ホスフェート(ＡＴＰ、１６.７μM＝＞５μLアッセイ容積中の最終濃度は１０μMである)およびペプチド基質(１.６７μM＝＞５μLアッセイ容積中の最終濃度は１μMである)の溶液(３μL)の添加により開始させ、得られた混合物を６０分間、２２℃の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイが直線範囲となるのに適当に選択し、典型的酵素濃度は約１nM(５μLアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。ＨＴＲＦ検出試薬(１００mM Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ、４０mM ＥＤＴＡ、１４０nM ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ[#61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France]、１.５nM抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany]の溶液(３μL)の添加により反応を停止させた。

【0425】

得られた混合物を、１時間、２２℃でインキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質濃度をユーロピウム標識抗ホスホ(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの
共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０nmで励起後の６２０nmおよび６６５nmの蛍光放出をViewlux TR-FRETリーダー(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク補正標準化比”(Viewlux特異的読み出しであり、ブランクおよびＥｕ−ドナークロストークが比率計算前に６６５nmシグナルから減算されている、６６５nmおよび６２２nmの放出の伝統的比に類似)を、リン酸化基質の量の指標として取った。データを標準化した(阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ要素＝１００％阻害)。試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、２０μM〜１nMの範囲の１０種の濃度(２０μM、６.７μM、２.２μM、０.７４μM、０.２５μM、８２nM、２７nM、９.２nM、３.１nMおよび１nM、連続１：３希釈により１００倍濃縮原液のレベルでアッセイ前に連続希釈により調製)で、各濃度について２回測定し、ＩＣ_５０値を、自社製ソフトウエアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。

【0426】

本発明の化合物はＭｐｓ−１キナーゼアッセイ(上記)で測定して、次のＩＣ_５０値により特徴付けられる。

【表4】

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【0427】

紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体はセリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化が附随する縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化が分裂後期および分裂終期初期の終わりに始まる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管脱安定化物質である。故に、ノコダゾールは微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを移動させる。細胞は有糸分裂のＧ２／Ｍ移行時に停止し、セリン１０上のヒストンＨ３リン酸化を示す。Ｍｐｓ−１阻害剤による紡錘体形成チェックポイント阻害はノコダゾール存在下の有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させる。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少により検出する。この減少を本発明の化合物が有糸分裂成功(breakthrough)を誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。

【0428】

ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ(ATCC CCL-2)の培養細胞を、２５００細胞／ウェル密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレートに、１％(ｖ／ｖ)グルタミン、１％(ｖ／ｖ)ペニシリン、１％(ｖ／ｖ)ストレプトマイシンおよび１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清を添加した２０μLダルベッコ培地(フェノールレッド無し、ピルビン酸ナトリウム無し、１０００mg／ml グルコース有り、ピリドキシン有り)で平板培養した。一夜、３７℃でインキュベーション後、最終濃度０.１μg／mlの１０μL／ウェルノコダゾールを細胞に添加した。２４時間インキュベーション後、細胞サイクル進行のＧ２／Ｍ期で細胞を停止させた。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化した試験化合物を種々の濃度(０μM、ならびに０.００５μM〜１０μMの範囲；溶媒ＤＭＳＯの最終濃度は０.５％(ｖ／ｖ)であった)で添加した。細胞を４時間、３７℃で試験化合物存在下インキュベートした。その後、細胞を、４℃で一夜、リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中の４％(ｖ／ｖ)パラホルムアルデヒドで固定し、０.１％(ｖ／ｖ) Triton X^TM 100のＰＢＳ溶液で室温で２０分間透過性化し、０.５％(ｖ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)のＰＢＳ溶液で、室温で１５分間遮断した。ＰＢＳで洗浄後、２０μL／ウェル抗体溶液(抗ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Upstate, Cat# 16-222；１：２００希釈)を細胞に添加し、それを２時間、室温でインキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、２０μL／ウェルHOECHST 33342色素溶液(５μg／ml)を細胞に添加し、細胞を、１２分間、室温で暗所でインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで多い、４℃で分析するまで貯蔵した。Perkin Elmer OPERA^TM High-Content Analysisリーダーで画像を獲得した。画像をMolecular devicesの画像解析ソフトウエアMetaXpress^TMで、Cell Cycle応用モジュールを使用して解析した。このアッセイで、HOECHST 33342およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両ラベルを測定した。HOECHST 33342はＤＮＡを標識し、細胞数計測に使用する。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を規定する。Ｍｐｓ−１阻害はノコダゾール存在下で有糸分裂細胞数を減少させ、不適当な有糸分裂進行を示す。生アッセイデータをさらに４パラメータロジスティック回帰分析で解析して、各試験化合物のＩＣ_５０値を決定した。

【0429】

当業者には他のＭｐｓキナーゼ類のためのアッセイを適当な反応材を使用して同様に使用し得ることは明らかである。

【0430】

故に、本発明の化合物は１種以上のＭｐｓ−１キナーゼを効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１により仲介されるもの、さらに具体的には制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移であるものの処置または予防に適切である。

【0431】

インビトロでの代謝安定性の測定
(インビボ肝臓血液クリアランス(ＣＬ)および最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)の計算を含む)
試験化合物のインビトロでの代謝安定性を、これらの１μMを、１００mMリン酸緩衝液、ｐＨ７.４(ＮａＨ_２ＰＯ_４×Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ_２ＨＰＯ_４×２Ｈ_２Ｏ)中、タンパク質濃度０.５mg／mLの肝ミクロソーム懸濁液と、３７℃でインキュベートすることにより測定した。リン酸緩衝液、ｐＨ７.４中１.２mg ＮＡＤＰ、３ＩＵ グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１４.６mg グルコース−６−ホスフェートおよび４.９mg ＭｇＣｌ_２を含む補因子混合物の添加により反応を活性化させた。インキュベーション中の有機溶媒の限度を＜０.２％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)および＜１％メタノールとした。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁液を連続的に振盪させ、一定量を２分、８分、１６分、３０分、４５分および６０分に採り、そこに等体積の冷メタノールを即座に添加した。サンプルを−２０℃で一夜凍結させ、続いて１５分、３０００rpmで遠心分離し、上清をAgilent 1200 HPLC系でＬＣＭＳ／ＭＳ検出を用いて分析した。

【0432】

試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、内因性クリアランスを計算した。肝血流、特異的肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量であるさらなるパラメータとともに、インビボ肝臓血液クリアランス(ＣＬ)および最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)を異なる種で計算した。次のパラメータ値を使用した：肝血流 − １.３Ｌ／ｈ／kg(ヒト)、２.１Ｌ／ｈ／kg(イヌ)、４.２Ｌ／ｈ／kg(ラット)；特異的肝臓重量 − ２１ｇ／kg(ヒト)、３９ｇ／kg(イヌ)、３２ｇ／kg(ラット)；ミクロソームタンパク質含量 − ４０mg／ｇ。

【0433】

記載したアッセイではミクロソームのＩ相代謝、例えば典型的にシトクロムＰ４５０酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ(ＦＭＯ)による酸化還元反応およびエステラーゼによる加水分解性反応(エステル類およびアミド類)しか反映されない。

【0434】

本発明の化合物は下記表に示すラット、イヌおよびヒトにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)の値(上記肝ミクロソームの手段により決定)により特徴付けられる。

【表5】

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【0435】

驚くべきことに、本発明の化合物は先行文献の化合物を超える優れた特性を有する。

【0436】

本発明の化合物は次の特性により特徴付けられる。
・ １０μM ＡＴＰ濃度を用いてＭｐｓ−１キナーゼアッセイで決定したＩＣ_５０(上記のとおり)が１nM以下である。
・ ２mM ＡＴＰ濃度を用いてＭｐｓ−１キナーゼアッセイで決定したＩＣ_５０(上記のとおり)が１０nM未満である。好ましい化合物のＩＣ_５０は５nMより低くさえある。より好ましい化合物のＩＣ_５０は３nMより低くさえある。最も好ましい化合物のＩＣ_５０は２nMより低くさえある。
・ ラットにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)(上記のとおりラット肝ミクロソームにより決定)が５０％より高い。好ましい化合物のＦ_ｍａｘは７０％より高くさえある。より好ましい化合物のＦ_ｍａｘは８０％より高くさえある。
・ イヌにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)(上記のとおりイヌ肝ミクロソームにより決定)は４５％より高い。好ましい化合物のＦ_ｍａｘは５２％より高くさえある。より好ましい化合物のＦ_ｍａｘは７０％より高くさえある。
・ ヒトにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Ｆ_ｍａｘ)(上記のとおりヒト肝ミクロソームにより決定)は４５％より高い。好ましい化合物のＦ_ｍａｘは６０％より高くさえある。より好ましい化合物のＦ_ｍａｘは８５％より高くさえある。
・ ＨｅＬａ細胞増殖アッセイにおいて決定したＩＣ_５０(上記のとおり)は６００nM未満である。好ましい化合物のＩＣ_５０は４００nM未満でさえある。より好ましい化合物のＩＣ_５０は２００nM未満でさえある。最も好ましい化合物のＩＣ_５０は１００nM未満でさえある。

【0437】

次の表は先行文献からの化合物ならびに本発明の化合物と構造的に類似するがここで定義した式(Ｉ)には入らない化合物との比較により、本発明の化合物が優れていることを証明する。

【表6】

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【表7】

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【表8】

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【0438】

【表9】

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【表10】

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【0439】

【表11】

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【表12】

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【0440】

【表13】

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