特許 6181744 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6181744

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20170807BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170807BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/04 325

   A61K31/433

   A61P7/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】418

(21)【出願番号】特願2015-509094(P2015-509094)

(86)(22)【出願日】2013年4月24日

(65)【公表番号】特表2015-518004(P2015-518004A)

(43)【公表日】2015年6月25日

(86)【国際出願番号】US2013037892

(87)【国際公開番号】WO2013163244

(87)【国際公開日】20131031

【審査請求日】2016年2月19日

(31)【優先権主張番号】61/638,591

(32)【優先日】2012年4月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(73)【特許権者】

【識別番号】300013144

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・ドゥ・モントリオール

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100156100

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 満

(72)【発明者】

【氏名】アール・マイケル・ローレンス

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・エム・ミラー

(72)【発明者】

【氏名】ディートマル・アルフレート・ザイフェルト

(72)【発明者】

【氏名】ショシャナ・エル・ポージー

(72)【発明者】

【氏名】パンクラス・シー・ウォン

(72)【発明者】

【氏名】ジャック・バンヴィーユ

(72)【発明者】

【氏名】エドワード・エイチ・リュ−ディガー

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・アシュ・デオン

(72)【発明者】

【氏名】アラン・マーテル

(72)【発明者】

【氏名】フランソワ・トランブレイ

(72)【発明者】

【氏名】ジュリア・ギー

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−フランソワ・ラヴァレ

(72)【発明者】

【氏名】マルク・ギャニョン

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５４−１５７５６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０７４６５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５１４８０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１４８０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１９８８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２７９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 RANI REKHA，MICROWAVE ASSISTED FACILE SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY 以下備考，INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY，２００８年 １月 １日，V18，P121-124，OF SOME NEW IMIDAZO [2, 1-B]-1,3,4-THIADIAZOLES

【文献】 CAS登録番号 1097163-93-3，REGISTRY（STN）[online]，2009.01.28[検索日 2016.09.14]

【文献】 CAS登録番号 1096958-08-5，REGISTRY（STN）[online]，2009.01.28[検索日 2016.09.14]

【文献】 CAS登録番号 1097037-01-8，REGISTRY（STN）[online]，2009.01.28[検索日 2016.09.14]

【文献】 CAS登録番号 1097016-53-9，REGISTRY（STN）[online]，2009.01.28[検索日 2016.09.14]

【文献】 CAS登録番号 1096958-09-6，REGISTRY（STN）[online]，2009.01.28[検索日 2016.09.14]

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

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［式中：
Ｒ^１０は

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａ、ＢおよびＤは、同一または異なり、ＮおよびＣより独立して選択される（ただし、Ａ、ＢおよびＤのうち少なくとも１個は炭素原子であって、多くて２個がＮ原子であり）；
Ｘ_１はＯ、ＳまたはＮＲ^４より選択され；
Ｘ_２はＣＨ、ＣＲ^５またはＮより選択され；
Ｒ^１は：
ハロ、
Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、
Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
フェニルチオ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルＮＨ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
４〜１０員のヘテロサイクリル、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、および
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ^２は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｒ^ｘは、各々：
Ｈ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、
ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＯ_２、
シアノ、
ＯＨ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
カルボキシ、
カルボニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（０〜５個のフッ素を含有する）、または
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜５個のフッ素を含有する）
からなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^ｘはＹ−Ｚ−より選択され、ここで：
Ｚは：
単結合、
−Ｏ−、
−Ｓ−、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

−ＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（いずれのアルキル部も０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（いずれのアルキル部も０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、および
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）
からなる群より選択されるリンカーであり；および
Ｙは：
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）、
６〜１０員のヘテロアリール（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）、
４〜１０員のヘテロサイクリル（０〜３個のＲ^ａ５基または０〜１個のＲ^ｂ５基で置換される）、および
Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、各々、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｄであり、その各々が：
Ｈ、
ハロ、
ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＯ_２、
シアノ、
ＣＦ_３、
ＯＨ、
Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
カルボキシ、
−ＯＣＨ＝Ｏ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（０〜５個のフッ素を含有する）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜５個のフッ素を含有する）、
フェニル（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
フェニルオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロアリールが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、および
４〜１０員のヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロシクロが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^４はＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または
−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ^６およびＲ^７は、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐより選択される１ないし２個のさらなるヘテロ原子とを含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^ａ１は、各々：
Ｈ、
＝Ｏ、
ハロ、
ＯＣＦ_３、
ＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（１〜５個のフッ素で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ、
フェニル（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ_２、
ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
カルボキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ａ５は、各々：
Ｈ、
ハロ、
ＯＣＦ_３、
ＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ_２、
ＮＲ^８ａＲ^９ａ、
カルボキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
フェニルオキシ（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
フェニルチオ（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（アリールがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ（ヘテロアリールがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、および
フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ｂ５は、各々：
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、および
６〜１０員のヘテロアリール（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、および
−（ＣＨ_２）ｎフェニル（１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ^１３、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^８ａおよびＲ^９ａは、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、および
−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル（１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ｃは、各々、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；
ｐは、各々、０、１および２より選択され；および
ｓは、各々、０、１、２および３より選択され；
ただし、（１）Ｒ^ｘがＨであり、Ｘ_１がＯである場合、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂはＢｒ以外の基であり；
（２）Ｘ_１がＯである場合、Ｒ^５は置換されていないエチル基以外の基であり；
（３）Ｘ_１がＮＲ^４である場合、Ｘ_２はＮではなく；および
（４）Ｒ^１がＢｒである場合、Ｒ^１０は置換されていない

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

および置換されていない

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

以外の基である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１が：
ハロ（ＢｒまたはＣｌである）、
エチル、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、
シクロプロピル、
ＣＨ_３Ｓ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物である

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択され、
Ｒ^２がＨである、
ところの請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^１０が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで：
Ｘ^１がＯであり、Ｘ^２がＮであるか、または
Ｘ^１がＯであり、Ｘ^２がＣＲ^５であるか、または
Ｘ^１がＳであり、Ｘ^２がＮであるか、または
Ｘ^１がＳであり、Ｘ^２がＣＲ^５であって、
Ａ、ＢおよびＤが、各々、炭素であり、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、いずれかのＲ^３基より独立して選択される、
ところの請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^ｘがＹ−Ｚ−であって それが：
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのアリール部が、独立して、０〜３個の Ｒ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルオキシ（そのアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオ（そのアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル（そのアリールが０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキニルが０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリルオキシ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリルチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール（そのヘテロアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのヘテロアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのヘテロアリールが、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
５〜１０員環のヘテロアリールオキシ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
５〜１０員環のヘテロアリールチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル（ヘテロアリール部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキニルが０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルチオ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのアルキル部が、各々、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
シアノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）または
ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのアルキル部が、各々、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）
からなる群より選択される、
ところの請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^１０が

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中：
Ｘ^１がＯまたはＳであり、
Ｘ^２がＣＨ、ＣＲ^５またはＮであり、および
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、いずれかのＲ^３基より独立して選択される、
ところの請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^１０が

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここでＲ^３ｂが：
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＯＭｅ、
ＯＥｔ、
ＯＣＦ_３、および
ＯＣＨＦ_２
からなる群より選択されるか；または
Ｒ^１０が

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここでＲ^３ｂが：
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＯＭｅ、
ＯＥｔ、
ＯＣＦ_３、および
ＯＣＨＦ_２
からなる群より選択される、
ところの請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^１０が

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

で示されるベンゾフランであり、
ここで：
Ｒ^３ｂがＯＭｅであり；
Ｒ^ａ１がＨであり；および
Ｒ^ａ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_３、およびＯＣ_６Ｈ_５（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＨ_３からなる群より独立して選択される１〜２個のＲ^ａ５ａ置換基で所望により置換されてもよい）からなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ａ５がＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＨ_３からなる群より独立して選択される１〜２個のＲ^ａ５ａ置換基で所望により置換されてもよい）である、
ところの請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ^１０が

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで
Ｒ^ｘが：
水素、
ハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＦである）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（−ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_３である）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２である）、
ＮＨ_２、
ＯＨ、
ＮＯ_２、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フェニルアルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、
フェニルエチニル、
シアノメトキシ、
シクロアルキルアルキルオキシ、
シクロアルキルオキシ、
Ｎ−ピロリジニルアルキルオキシ、
Ｎ−モルホリニルアルキルオキシ、
フェノキシ、
カルボニル、
ベンジルアミノカルボニル、および
ベンジル
からなる群より選択され；
ここでＲ^ａ１基およびＲ^ａ５基が：
Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、
ベンジル、
フェニル、
ベンジルオキシ、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル、
シアノ、
シクロヘキシル、
シクロヘキシルオキシ、
シクロブチルオキシ、および
ハロ（Ｃｌである）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、同一または異なり：
水素、
ハロ、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、
ＮＨ_２、
ＯＨ、
ＮＯ_２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フェニルアルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、または
４〜１０員のヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロシクロが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１が
ＣＨ_３Ｏ、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；および
Ｒ^２がＨである、
ところの請求項５に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１０が

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
（１）

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘが
Ｈ、
ＯＣＨ_３、
ＯＣ_２Ｈ_５、
Ｏ−ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、
Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｏ−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、
−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、
−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＮ、
−ＯＣＨ_２ＣＮ、
−ＯＣＨ_３、
ＯＨ、
ＣＨ_３、
Ｃ_２Ｈ_５、
−Ｃ_３Ｈ_７、
ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｆ、
ＯＣＦ_３、
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−Ｆ−ｍ、
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_３−ｐ、または
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ＣＮ−ｍ
である］
で示されるか；
（２）

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘおよびＲ^３ａが、各々、−ＯＣＨ_３またはＣＨ_３であり、Ｒ^５がＨ、ＣＨ_３またはＢｒである］
で示されるか；
（３）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘおよびＲ^３ｄが、各々、−ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^ｘがＯＣＨ_３であって、Ｒ^３ｄがＢｒである］
で示されるか；
（４）

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘはＣＨ_３Ｏであり、Ｒ^３ｂはＦであるか、または
Ｒ^ｘはＯＨであり、Ｒ^３ｂはＣＨ_３Ｏであるか、または
Ｒ^ｘはＢｒであり、Ｒ^３ｂはＣＨ_３Ｏであるか、または
Ｒ^ｘはＣＨ_３Ｏであり、Ｒ^３ｂはＢｒである］
で示されるか；
（５）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａは
−ＣＨ_３、
−ＯＣＨ_３、
ＮＯ_２、
Ｃｌ、
Ｆ、および

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される］
で示されるか；
（６）

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄは、下記：

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりであるか；
（７）

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｒ^３ａはＦ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、ＮＯ_２、または

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
Ｒ^５はＨであるか、または
Ｒ^３ａはＯＣＨ_３であって、
Ｒ^５はＣＨ_３であるか、または
Ｒ^３ａはＨであって、
Ｒ^５はＢｒである］
で示されるか；
（８）

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
ＯＣＨ_３、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_２ＣＮ、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃｌ、
ＯＨ、または
−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３である］
で示されるか；
（９）

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは下記：

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりである］
であるか；または
（１０）

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘは：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される］
であり；ならびに
Ｒ^１がＣＨ_３ＯまたはＣＨ_３Ｓである、
ところの請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項10】

Ｒ^１０が

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であって、それが
（１）

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

（２）

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａは
ＣＨ_３、
ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｃｌ、
Ｆ、
ＯＣＦ_３、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３Ｏ
からなる群より選択される］；
（３）

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
ＣＨ_３、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
ＯＣ_２Ｈ_５、
Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ_２、
ＮＯ_２、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される］
であり；および
Ｒ^１がＣＨ_３ＳまたはＣＨ_３Ｏであり；
（４）

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂは
−ＣＨ_３、
−ＯＣＨ_３、
−ＯＣ_２Ｈ_５、
−Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
−Ｏ−ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、
−Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、
−Ｏ−Ｃ_３Ｈ_７、
−Ｏ−ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｆ、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ_２、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

Ｆ、
ＯＨ、
Ｃｌ、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

ＯＣＦ_３、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される］；
（５）

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｄは
ＣＨ_３、
Ｆ、または

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される］；
（６）

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは下記：

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりである］；
（７）

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｄは、各々、ＣＨ_３である］；
（８）

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘが

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３ｂがＣＨ_３Ｏであるか；または
Ｒ^ｘおよびＲ^３ｂが、各々、ＣＨ_３Ｏである］
ところの請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項11】

Ｒ^１０が

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であって、それが
（１）

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｄはＯＣＨ_３である］；
（２）

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
Ｃｌ、
Ｆ、
ＣＨ_３Ｏ、
ＣＨ_３、または
ＯＣＦ_３からなる群より選択される］；
（３）

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂは
Ｃｌ、
Ｆ、
ＣＨ_３、または
ＯＣＦ_３からなる群より選択される］；
（４）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａはＦである］；および
（５）

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^ｘはＯＣＨ_３であって、Ｒ^３ｂはＯＣＨ_３であるか、または
Ｒ^ｘはＣＨ_３であって、Ｒ^３ｂはＣｌである］
からなる群より選択されるところの請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項12】

以下の化合物：

【化57】

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より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。

【請求項13】

医薬的に許容される担体、および請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を単独で、または別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。

【請求項14】

化合物が請求項１２に記載の化合物より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

血栓塞栓性障害を治療する、あるいは血栓塞栓性障害を一次または二次予防するための請求項１３または１４のいずれかに記載の医薬組成物であって、ここで該血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、脳血管血栓塞栓性障害、および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される医薬組成物。

【請求項16】

血小板凝集を阻害または予防するための医薬組成物であって、治療上の有効量の請求項１に記載のＰＡＲ４アンタゴニストを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、引用することでその内容が本明細書に組み込まれる、２０１２年４月２６日付け出願の米国仮出願番号６１／６３８，５９１の利益を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、血小板凝集阻害剤であり、血栓塞栓性障害の予防または治療に有用である、新規なイミダゾチアジアゾールおよびそのアナログを提供する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物および該化合物の使用方法にも関する。

【背景技術】

【0003】

血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。

【0004】

現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。

【0005】

アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力な活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。

【0006】

ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）のアブストラクトにて、

【化1】

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で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。

【0007】

化合物５８は、Wu, C-C.ら、「Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「Synthesis and platelet activity」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。

【0008】

ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。

【発明の概要】

【0009】

本発明に係るイミダゾチアジアゾール化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。その上、本発明の化合物が、アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害すること、およびカニクイザルの動脈血栓症実験にて血栓形成を阻害することも明らかにされた。

【0010】

従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、新規なイミダゾチアジアゾール、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを含む）を提供する。

【0011】

本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを製造するための方法および中間体を提供する。

【0012】

本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルとを含む、医薬組成物を提供する。

【0013】

本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを投与することを含む方法を提供する。

【0014】

本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。

【0015】

本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルの使用を提供する。

【0016】

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】実施例２０３（ＰＡＲ４アンタゴニスト）による２．５ｎＭ アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集の用量依存的阻害を示す。

【0018】

【図2】実施例２０３（ＰＡＲ４アンタゴニスト）による５ｎＭ アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集の用量依存的阻害を示す。

【0019】

【図3】実施例７３（ＰＡＲ４アンタゴニスト）による組織因子誘発性血小板凝集の阻害を示す。

【0020】

【図4】トランス−シンナモイル−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｈｅ（４−グアニジノ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２（ＰＡＲ１アンタゴニスト）による組織因子誘発性血小板凝集の阻害を示す。

【0021】

【図5】実施例２０５の、カニクイザルの電解損傷誘発性頸動脈血栓症実験での抗血栓効能をを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

（本発明のイミダゾチアジアゾール化合物）
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^１０は

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ａ、ＢおよびＤは、同一または異なり、ＮおよびＣより独立して選択される（ただし、Ａ、ＢおよびＤのうち少なくとも１個は炭素原子であって、多くて２個がＮ原子であり）；
Ｘ^１はＯ、ＳまたはＮＲ^４より選択され；
Ｘ^２はＣＨ、ＣＲ^５またはＮより選択され；
Ｒ^１は：
ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、
Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
フェニルチオ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルＮＨ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２Ｎ−、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
４〜１０員のヘテロサイクリル、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ（１〜５個のハロゲンを含有し、ここでハロはＦまたはＣｌである）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、および
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ^２は：
Ｈ、
ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、および
シアノ
からなる群より選択され；
Ｒ^ｘは、各々：
Ｈ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、
ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＯ_２、
シアノ、
ＯＨ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
カルボキシ、
カルボニル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（０〜５個のフッ素を含有する）、または
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜５個のフッ素を含有する）
からなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ^ｘはＹ−Ｚ−より選択され、ここで：
Ｚは：
単結合、
−Ｏ−、
−Ｓ−、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（いずれのアルキル部も０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（いずれのアルキル部も０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、
−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（アルキル部は０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）、および
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル（０〜３個のＲ^ａ１基で独立して置換される）
からなる群より選択されるリンカーであり；および Ｙは：
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）、
６〜１０員のヘテロアリール（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）、
４〜１０員のヘテロサイクリル（０〜３個のＲ^ａ５基または０〜１個のＲ^ｂ５基で置換される）、および
Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、各々、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂまたはＲ^３ｄであり、その各々が：
Ｈ、
ハロ、
ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＯ_２、
シアノ、
ＣＦ_３、
ＯＨ、
Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
カルボキシ、
−ＯＣＨ＝Ｏ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、
ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（０〜５個のフッ素を含有する）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（０〜５個のフッ素を含有する）、
フェニル（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
フェニルオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロアリールが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、および
４〜１０員のヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロシクロが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^４はＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または
−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ^６およびＲ^７は、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐより選択される１ないし２個のさらなるヘテロ原子とを含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^ａ１は、各々：
Ｈ、
＝Ｏ、
ハロ、
ＯＣＦ_３、
ＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（１〜５個のフッ素で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ、
フェニル（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、およびシアノからなる群より独立して選択される０〜３個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ_２、
ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
カルボキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、および
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ａ５は、各々：
Ｈ、
ハロ、
ＯＣＦ_３、
ＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＮＯ_２、
ＮＲ^８ａＲ^９ａ、
カルボキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル（ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、
Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、
フェニルオキシ（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
フェニルチオ（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（アリールがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ（ヘテロアリールがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）、および
フェニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（フェニルがハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＯＲ^８ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳ（Ｏ）Ｒ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^７ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８ａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８ａ、および５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される０〜５個のＲ^ａ５ａ基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ｂ５は、各々：
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）、および
６〜１０員のヘテロアリール（０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^７は、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、および
−（ＣＨ_２）ｎフェニル（１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）
からなる群より独立して選択されるか、
あるいはまた、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、同じ窒素に結合する場合に、一緒になって、炭素原子（ハロ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、５または６員のヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の基で置換される）、ならびにＮ、ＮＲ^１３、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^８ａおよびＲ^９ａは、各々：
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（１〜５個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）、および
−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル（１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはアミノで独立して置換される）
からなる群より独立して選択され；
Ｒ^ｃは、各々、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より選択され；
ｐは、各々、０、１および２より選択され；および
ｓは、各々、０、１、２および３より選択され；
ただし、Ｒ^１がＢｒである場合、Ｒ^１０は置換されていない

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

以外の基である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0023】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^ｘがＹ−Ｚ−であって それが：
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのアリール部が、独立して、０〜３個の Ｒ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルオキシ（そのアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオ（そのアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリールチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_６−Ｃ_１０アリール−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル（そのアリールが０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキニルが０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（そのヘテロシクロ部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリルオキシ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
４〜１０員環のヘテロサイクリルチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール（そのヘテロアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（そのヘテロアリール部が、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
６〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのヘテロアリールが、独立して、０〜３個のＲ^ａ５基で置換され、そのアルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
５〜１０員環のヘテロアリールオキシ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
５〜１０員環のヘテロアリールチオ（０〜３個のＲ^ａ５基で置換される）；
５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル（ヘテロアリール部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキニルが０〜３個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（シクロアルキル部が０〜２個のＲ^ａ５基で置換され、アルキル部が、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルオキシ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルチオ（０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのアルキル部が、各々、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）；
シアノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）または
ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ（そのアルキル部が、各々、独立して、０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）
であるか；あるいは
Ｒ^ｘが上記される非環式Ｒ^ｘ基のいずれかである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0024】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１が
ハロ（ＢｒまたはＣｌである）、
メチル、
エチル、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、
シクロプロピル、
ＣＨ_３Ｓ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

またはその混合物を含む

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２がＨである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0025】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで：
Ｘ^１がＯであり、Ｘ^２がＮであるか、または
Ｘ^１がＯであり、Ｘ^２がＣＲ^５であるか、または
Ｘ^１がＳであり、Ｘ^２がＮであるか、または
Ｘ^１がＳであり、Ｘ^２がＣＲ^５である
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0026】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０において、
Ｘ^１がＯまたはＳであり；
Ｘ^２がＣＨまたはＮであり；
Ａ、ＢおよびＤが、各々、炭素であり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、Ｒ^３基のいずれかより独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0027】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１が
ＣＨ_３Ｏ、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり；および
Ｒ^２がＨである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0028】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中：
Ｘ^１がＯまたはＳであり、
Ｘ^２がＣＨ、ＣＲ^５またはＮであり、および
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、上記したＲ^３基のいずれかより独立して選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0029】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^ａ５基が、各々独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0030】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｒ^３ｂが
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＯＭｅ、
ＯＥｔ、
ＯＣＦ_３、または
ＯＣＨＦ_２
であるか、または

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であって、Ｒ^ａ５基が、各々独立して、選択され；および
Ｒ^３ｂが
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＯＭｅ、
ＯＥｔ、
ＯＣＦ_３、または
ＯＣＨＦ_２である
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0031】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が式ＡまたはＣのベンゾフランであり、ここでＲ^３ｂがＯＭｅであり；
Ｒ^ａ１がＨであり；および
Ｒ^ａ５が、独立して：
Ｈ、
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、
ＯＣＨ_３、または
ＯＣ_６Ｈ_５（１〜２個のＲ^ａ５ａ置換基で所望により置換されてもよい）
から独立して選択され、ここでＲ^ａ５ａは、独立して：
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、または
ＯＣＨ_３
から独立して選択されるか、または
Ｒ^ａ５はＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５（１〜２個のＲ^ａ５ａ置換基で所望により置換されてもよい）であり、Ｒ^ａ５ａは、独立して：
Ｆ、
Ｃｌ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
ＯＣＨＦ_２、または
ＯＣＨ_３
から独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0032】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで
Ｒ^ｘが：
水素、
ハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＦである）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（−ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_３である）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２である）、
ＮＨ_２、
ＯＨ、
ＮＯ_２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フェニルアルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、
フェニルエチニル、
シアノメトキシ、
シクロアルキルアルキルオキシ、
シクロアルキルオキシ、
Ｎ−ピロリジニルアルキルオキシ、
Ｎ−モルホリニルアルキルオキシ、
フェノキシ、
カルボニル、
ベンジルアミノカルボニル、および
ベンジル
より選択され；
ここでＲ^ａ１基が、独立して：
Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、
ベンジル、
フェニル、
ベンジルオキシ、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル、
シアノ、
シクロヘキシル、
シクロヘキシルオキシ、
シクロブチルオキシ、または
ハロ（Ｃｌである）
より選択され；
Ｒ^１が
ＣＨ_３Ｏ、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄが、同一または異なり、独立して：
水素、
ハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＦである）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルキル（−ＣＦ_３または−ＣＦ_２ＣＦ_３である）、
フルオロＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＯＣＦ_２である）、
ＮＨ_２、
ＯＨ、
ＮＯ_２、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（０〜２個のＲ^ａ１基で置換される）、
フェニルアルコキシ（フェニルが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）、または
４〜１０員のヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ヘテロシクロが０〜２個のＲ^ａ５基で置換される）
から選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0033】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
（１）

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘが
Ｈ、
ＯＣＨ_３、
ＯＣ_２Ｈ_５、
Ｏ−ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、
Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｏ−ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、
−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、
−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＮ、
−ＯＣＨ_２ＣＮ、
−ＯＣＨ_３、
ＯＨ、
ＣＨ_３、
Ｃ_２Ｈ_５、
−Ｃ_３Ｈ_７、
ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｆ、
ＯＣＦ_３、
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−Ｆ−ｍ、
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_３−ｐ、または
ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ＣＮ−ｍ
である］
で示されるか；
（２）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘおよびＲ^３ａが、各々独立して、−ＯＣＨ_３またはＣＨ_３であり、Ｒ^５がＨ、ＣＨ_３またはＢｒである］
で示されるか；
（３）

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘおよびＲ^３ｄが、各々、−ＯＣＨ_３であるか、またはＲ^ｘがＯＣＨ_３であって、Ｒ^３ｄがＢｒである］
で示されるか；
（４）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘはＣＨ_３Ｏであり、Ｒ^３ｂはＦであるか、または
Ｒ^ｘはＯＨであり、Ｒ^３ｂはＣＨ_３Ｏであるか、または
Ｒ^ｘはＢｒであり、Ｒ^３ｂはＣＨ_３Ｏであるか、または
Ｒ^ｘはＣＨ_３Ｏであり、Ｒ^３ｂはＢｒである］
で示される；
（５）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａは
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、
ＮＯ_２、
Ｃｌ、
Ｆ、または

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である］
で示されるか；
（６）

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄは、下記：

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりである］
であるか；
（７）

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｒ^３ａはＢｒ、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、ＮＯ_２、または

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
Ｒ^５はＨであるか、または
Ｒ^３ａはＯＣＨ_３であって、
Ｒ^５はＣＨ_３であるか、または
Ｒ^３ａはＨであって、
Ｒ^５はＢｒである］
で示されるか；
（８）

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
ＯＣＨ_３、
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_２ＣＮ、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃｌ、
ＯＨ、または
ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３である］
で示されるか；
（９）

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは下記：

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりである］
であるか；または
（１０）

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘは：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である］
であり；ならびに
Ｒ^１がＣＨ_３ＯまたはＣＨ_３Ｓである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0034】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
（１）

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

（２）

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａは
ＣＨ_３、
ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｂｒ、
Ｃｌ、
Ｆ、
ＯＣＦ_３、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_３Ｏである］；
（３）

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
ＣＨ_３、
ＯＨ、
ＯＣＨ_３、
ＯＣ_２Ｈ_５、
Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ_２、
ＮＯ_２、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり；および
Ｒ^１がＣＨ_３ＳまたはＣＨ_３Ｏである］；
（４）

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂは
ＣＨ_３、
ＯＣＨ_３、
ＯＣ_２Ｈ_５、
Ｏ−ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、
−Ｏ−ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、
−Ｏ−ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、
Ｏ−Ｃ_３Ｈ_７、
−Ｏ−ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｆ、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ_２、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

Ｆ、
ＯＨ、
Ｃｌ、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

ＯＣＦ_３、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

で示される］；
（５）

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｄは
ＣＨ_３、
Ｆ、または

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

である］；および
（６）

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは下記：

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

に示されるとおりである］
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0035】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｄは、各々、ＣＨ_３である］
で示されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0036】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘが

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３ｂがＣＨ_３Ｏであるか；または
Ｒ^ｘまたはＲ^３ｂが、各々、ＣＨ_３Ｏである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0037】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１０が

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
（１）

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｄはＯＣＨ_３である］
であるか；
（２）

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘは
Ｃｌ、
Ｆ、
ＣＨ_３Ｏ、
ＣＨ_３、または
ＯＣＦ_３である］
であるか；
（３）

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂは
Ｃｌ、
Ｆ、
ＣＨ_３、または
ＯＣＦ_３である］
であるか；
（４）

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ａはＦである］
であるか；または
（５）

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^ｘはＯＣＨ_３であって、Ｒ^３ｂはＯＣＨ_３であるか、または
Ｒ^ｘはＣＨ_３であって、Ｒ^３ｂはＣｌである］である
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0038】

ある実施態様において、本発明は：
（１）Ｒ^１０が

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｘおよびＲ^３ｂは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）またはハロアルキル（ＣＦ_３など）より独立して選択され；および
（２）Ｒ^１０が

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂはハロ（Ｃｌなど）である］
であるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0039】

ある実施態様において、本発明は：
（１）Ｒ^１０が

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であって、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^ｘは

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
アリールはフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ^ａ５は
Ｈ、
ハロ（ＦまたはＣｌなど）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、または
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＦ_３など）
であり、
Ｒ^ａ５ａは
Ｈ、
ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３またはｔ−Ｃ_４Ｃ_９など）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＯＣＦ_３など）、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＦ_３など）、
ベンジルオキシ、または
フェノキシ
であり、
Ｒ^３ｂは
ハロ（ＦまたはＣｌなど）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＯＣＨ_３またはＯＣ_２Ｈ_５など）、
Ｈ、
−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＯＣＦ_２など）、
−ＯＣＨ＝Ｏ、

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

または
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３
である］
である基からなる群より選択され、
Ｒ^５がＨであり、
Ｒ^２がＨであり、および
Ｒ^１が
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３ＯまたはＣ_２Ｈ_５Ｏなど）、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（ＣＨ_３Ｓなど）、
ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＦ_２（ＣＨ_３）またはＦ（ＣＨ_３）ＣＨなど）、または
ハロ（Ｃｌなど）
である化合物；
（２）Ｒ^１０が

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂが、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

などの４〜１０員のヘテロシクロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである］
である化合物；
（３）Ｒ^１０が

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ａ５が：
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル（例えば、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル（例えば、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃ_６−Ｃ_１０ヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル（例えば、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（フェニル）カルボニル（例えば、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル（０〜３個のＲ^ａ５ａ基で置換される）（例えば、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である］
であり；
Ｒ^１が：
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、または
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ（ＣＨ_３Ｓなど）
であり、および
Ｒ^３ｂがＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）である
ところの化合物；および
（４）Ｒ^１０が

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３ｂがＣＨ_３Ｏである］
である
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0040】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）であり；
Ｒ^２がＨであり；および
Ｒ^１０が

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｒ^３ｂがＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり、および
Ｒ^ｘが

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ここでヘテロアリールは、例えば

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_ｍ^ａ５がＨ、ハロ（Ｆなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり、
Ｒ_ｏ^ａ５がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり、
Ｒ_２^ａ５がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）、またはハロ（Ｆなど）であり、
Ｒ_３^ａ５がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＦ_３など）、またはハロ（Ｆなど）であり、
Ｒ_４^ａ５がＨ、ハロ（Ｆなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり、
Ｒ_５^ａ５がＨ、ハロ（Ｆなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）であり、
Ｒ_６^ａ５がＨであり、
Ｒ_７^ａ５がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）であり、
Ｒ_８^ａ５がＨまたはハロ（Ｃｌなど）である
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0041】

上記のＲ^ｘ基の例として、

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0042】

ある実施態様において、本発明は：
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^１０が

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり；
Ｒ^ｘが

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

であって、
ここで
Ｒ_ｍ^ａ５がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）であり、
Ｒ_ｏ^ａ５がＨであり、
Ｒ_２^ａ５がＨ、ハロ（Ｆなど）、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）であり、
Ｒ_３^ａ５がＨ、ハロ（Ｆなど）、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（ＣＨ_３Ｏなど）、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル（ＣＨ_３など）であり、
Ｒ_４^ａ５がＨであり、
Ｒ_５^ａ５がＨまたはハロ（Ｆなど）であり、および
Ｒ_６^ａ５がＨである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0043】

上記したＲ^ｘ基の例として、

【化82】

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【化83】

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が挙げられる。

【0044】

さらに別の実施態様において、本発明は、実施例より選択されるところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。

【0045】

本発明の式Ｉ：

【化84】

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で示される化合物が、構造式：

【化85】

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でも表され、本発明の式ＩＢ：

【化86】

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で示される化合物が、構造式：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

でも表されることは明らかである。

【0046】

ある実施態様において、本発明は、次の構造式：

【化88】

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【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

で示される本発明の化合物を包含する。

【0047】

ある実施態様において、本発明は、構造式：

【化95】

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【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【化98】

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で示される本発明の化合物を包含する。

【0048】

好ましくは、本発明のＰＡＲ４化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイ（下記に記載）にて、約１０μＭ、好ましくは５μＭ以下、より好ましくは５００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。本発明の化合物の活性データが実施例Ｆの表に示される。

【0049】

ある実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。

【0050】

ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【0051】

ある実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。 好ましい態様において、本発明は、別の治療剤が抗血小板薬またはその組み合わせであるところの、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板薬はＰ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはクロピドグレル、チカグレロール、またはプラスグレルである。別の好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が抗凝血剤またはその組み合わせであるところの、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤はＦＸａ阻害剤、ＦＸＩａ阻害剤またはトロンビン阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバンまたはリバロキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。本発明にて有用であるかもしれないＦＸＩａ阻害剤の例として、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１１／１００４０を参照のこと。

【0052】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを投与する工程を含む、方法を提供する。

【0053】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、脳血管血栓塞栓性障害、および血栓塞栓性障害からなる群より選択されるところの、方法を提供する。

【0054】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、非ＳＴ上昇型心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、癌関連性血栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓症を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症からなる群より選択されるところの、方法を提供する。

【0055】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、ＳＴ上昇型心筋梗塞、および非ＳＴ上昇型心筋梗塞からなる群より選択されるところの、方法を提供する。

【0056】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が一過性虚血性発作および脳卒中からなる群より選択されるところの、方法を提供する。

【0057】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次または二次予防方法であって、その治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト）に、治療上の有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、実施例の一つより選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグエステル、または溶媒和物を投与する工程を含み、ここで該血栓塞栓性障害が末梢動脈性疾患であるところの、方法を提供する。

【0058】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、一次心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓症を促進する医療用移植片、デバイスおよび操作よりもたらされる血栓症から選択されるところの、上記した方法を含む。

【0059】

ある実施態様において、本発明は、血小板凝集を阻害または予防する方法であって、その阻害または予防を必要とする対象（ヒトなど）に、治療上の有効量の本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは、本発明の実施例の一つより選択される化合物である、ＰＡＲ４アンタゴニストを投与する工程を含む、方法を含む。

【0060】

発明の他の実施態様 ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグエステルを製造するための方法を提供する。

【0061】

ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグエステルを製造するための中間体を提供する。

【0062】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、その治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に、治療的に有効量の、ＰＡＲ４に結合する化合物（本発明の式Ｉの化合物など）を投与し、ＰＡＲ４切断および／またはシグナル伝達を阻害することを含み、ここで該対象が二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有するところの、方法を提供する。

【0063】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防の療法に用いるための本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルを提供する。

【0064】

ある実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグエステルの使用も提供する。

【0065】

本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載してもよいと理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はそれぞれの独立した実施態様であると理解される。さらには、一の実施態様のいずれの要素も、さらなる実施態様を記載するために、いずれかの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせることも意図とする。

【0066】

化学
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特記されない限り、本発明の化合物のすべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性も化合物中に存在してもよく、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することによるなどの光学活性体をどのように製造するかは当該分野にて周知である。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に指示されない限り、すべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー体）およびラセミ体の形態およびすべての幾何異性体の形態の構造物が意図されるものとする。化合物の（または不斉炭素の）立体配置（シス−、トランス−あるいはＲまたはＳ）について具体的な言及がなされない限り、その場合には異性体のいずれか一つ、または１以上の異性体の混合物が意図されるものとする。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。本発明の化合物、およびその塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれると解される。

【0067】

本発明の化合物の分子量は、好ましくは、１モルに付き約８００グラム未満である。

【0068】

本明細書で用いられる場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、単独で、または他の基の一部として、炭素数が１〜１０であるか、または特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ_１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されないか、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、およびその鎖異性体等が挙げられ、かかる基はハロ、例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオならびに（＝Ｏ）、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、（＝Ｓ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（アルキル）_３^＋、ＮＲ^ａＳＯ_２、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ（ＳＯ_２）Ｒ^ｂ、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯアルキルなどの１ないし４個の置換基を所望により含んでもよく、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４ないし７員のヘテロシクロ、または５ないし６員のヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合する場合に、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ^ｃは、水素以外の、Ｒ^ａおよびＲ^ｂと同じ基より選択される。Ｒ^ａおよびＲ^ｂ基（水素以外の基である場合）の各々、およびＲ^ｃ基の各々は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、および／またはＲ^ｃのいずれか利用可能な炭素または窒素原子で結合した３個までのさらなる置換基を所望により有してもよく、該置換基は同一または異なり、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｎ（ＣＨ_３）_３^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換されたアルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合、該環系は以下に定義されるとおりであり、かくしてまた下記されるように０、１、２または３個の置換基を有してもよい。

【0069】

「アルケニル」または「アルケニレン」は、単独で、または他の基の一部として、直線または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖であって、その鎖に沿ったいずれか安定した位置で生じる１または複数の炭素−炭素二重結合を有するものを包含することを意図とする。例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基を包含することを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられ、それらは１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオで所望により置換されてもよい。

【0070】

「アルキニル」または「アルキニレン」、単独で、または他の基の一部として、直線または分岐構造のいずれかの炭化水素鎖であって、その鎖に沿ったいずれか安定した位置で生じる１または複数の炭素−炭素三重結合を有するものを包含することを意図とする。例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキニル基；例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを包含することを意図とし、それらは１〜４個の置換基で、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオで所望により置換されてもよい。

【0071】

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記と同意義である）をいう。「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、単独で、または他の基の一部として、特定される数の炭素原子を有する上記のアルキル基またはアルコキシ基が硫黄架橋を介して結合する基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

【0072】

「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または他の基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。

【0073】

「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、１〜７個のハロゲン、好ましくは１〜４個のハロゲン、好ましくはＦおよび／またはＣｌで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、特定される数の炭素原子を有し、１〜７個のフッ素原子、好ましくは１〜４個のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」も挙げられる。

【0074】

「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定される数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基が酸素架橋を介して結合する基を表す。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定される数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基が硫黄架橋を介して結合する基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

【0075】

特に断りがなければ、本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）１ないし３個の環を含有する環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）、および三環式アルキルを含み、合計で３〜１０個の環を形成する炭素を含有する）（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）であって、アリールで記載されるような１または２個の芳香族環に縮合してもよく、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、

【化99】

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を包含し、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルで記載のいずれかの置換基などの１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、ならびにかかる基は２個のフリーボンド、すなわち連結基を含んでもよい。

【0076】

本明細書で用いられる場合、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、または７員の単環式または二環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式環をいうことを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、「アリール」を含むことを意図とする。１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。

【0077】

「アリール」基は単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York （1997）に記載される。「Ｃ_６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ_６−１０アリール」または「芳香族残基」は、置換されていないか、またはＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の基で置換されてもよい。

【0078】

本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」なる語の基は、飽和または部分不飽和であって、炭素原子、ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子からなる、安定した４〜１４員の単環式、二環式、または三環式ヘテロ環式環を意味することを意図し、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されなくてもよい(すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは別の置換基である)。ヘテロ環式環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、安定した構造をもたらしてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、ＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の基で、炭素または窒素原子上で所望により置換されてもよい。ヘテロサイクル中の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。スピロ環および架橋環はまたヘテロサイクルの定義に含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、一炭素原子、二炭素原子、一窒素原子、二窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。「ヘテロサイクル」なる語を用いる場合、ヘテロアリールを包含することを意図としない。

【0079】

単環式ヘテロ環基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。

【0080】

二環式ヘテロシクロ基の例として、キヌクリジニルが挙げられる。

【0081】

好ましいヘテロシクロ基は

【化100】

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を包含し、これらは所望により置換されてもよい。

【0082】

本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素をいうことを意図とする。ヘテロアリールは、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は、置換されていないか、ＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＯ_２ＨおよびＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の基で置換される。窒素原子は置換されているか、または置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。架橋環はヘテロアリールの定義にも含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例として、以下に限定されないが、一炭素原子、二炭素原子、一窒素原子、二窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。

【0083】

好ましいヘテロアリール基は

【化101】

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を包含する。

【0084】

「不飽和」なる語が、本明細書中、環または基に言及して用いられる場合、その基等は完全にまたは部分的に不飽和であってもよい。

【0085】

「アシル」なる語が、単独で、または他の基の一部として、有機基に連結するカルボニル基をいい、より詳細には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ基、ならびに有機基に連結する二価の基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ−をいう。Ｒ_ｅ基は、本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルより選択されるか、あるいは必要に応じて、対応する二価の基、例えば、アルキレン、アルケニレン等より選択される。

【0086】

環または他の基に結合する

【化102】

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なる表示はフリーボンドまたは連結基をいう。

【0087】

明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用である化合物、および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間化合物を提供するように、当業者により選択され得る。

【0088】

「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。

【0089】

本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。

【0090】

本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）では、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。本発明の化合物に四級炭素原子がある場合には、これらの原子はケイ素原子と置き換えることができるが、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成することはない。

【0091】

任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ^３ａ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ^３ａ基で所望により置換されてもよく、Ｒ^３ａは、各々、Ｒ^３ａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0092】

置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する場合に、その原子が特定されることなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0093】

「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに用いられる。

【0094】

本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。

【0095】

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合物中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Allen, L.V.編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edtion, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。

【0096】

また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神の範囲内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと： ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J（編集者）、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol 47, Wiley-VCH, 2011。

【0097】

プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（2nd edition, 2006，再発行）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edtion, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。

【0098】

本発明の同位体標識された化合物、すなわち、記載される１または複数の原子がその原子の同位体（例えば、^１３Ｃにより、または^１４Ｃにより置き換えられる^１２Ｃ；重水素および三重水素を含む水素の同位体）と置き換えられている化合物も、本明細書にて提供される。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。

【0099】

本発明の化合物は、その調製の後で、該化合物を９８重量％以上、好ましくは９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得るのに、単離かつ精製されるのが好ましく、ついで本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。かかる「実質的に純粋な」化合物も、本明細書にて、本発明の一部であると考えられる。

【0100】

「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固な化合物であることを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。

【0101】

「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

【0102】

本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ミリモル」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＳＭ」は出発物質と、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「^１Ｈ」はプロトンと、「δ 」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと定義される。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。

【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【0103】

本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能性が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。

【0104】

この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。

【0105】

本発明の式Ｉのイミダゾチアジアゾール化合物は、スキーム１に示されるように、式ＩＩＩの置換アミノチアジアゾールを、式ＩＶのケトン（ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚを含有する）と縮合させることで得ることができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の手段により調製され得る。この縮合は加熱により（熱的に加熱するか、マイクロ波を照射するかのいずれかにより）促進される。

【化103】

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【0106】

別法として、式Ｉの化合物は、スキーム２に示されるように、式ＶＩの化合物のチオメチル基を酸化により活性化してスルホンＶＩＩとすることで調製され得る。この操作により、ニートで、あるいはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコール、チオールおよびアミンなどのＲ^１基として、種々の求核基が導入される。

【化104】

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【0107】

式Ｉａの化合物は、スキーム３に示されるように、式ＩＩＩの置換アミノチアジアゾールを式ＸＩのケトンと縮合させることで調製され得る。式ＸＩのケトンは市販品として入手可能であるか、またはスキーム３に示されるように、式ＶＩＩＩのヒドロキシケトンを式ＩＸのケトン（クロロ、ブロモまたはトシルオキシなどの脱離基を担持する）と縮合させることで構成され得る。式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の手段により調製され得る。式Ｘの化合物を、式ＸＩのブロモケトンに変換することで、式ＩＩＩの置換アミノチアジアゾールを縮合して式Ｉａの化合物を形成することが、あるいは式ＸＩＩのアミノチアゾールを縮合して式ＸＩＩＩの化合物を形成することのいずれかが可能となる。式ＸＩＩＩの化合物は、酸化し、得られた式ＸＩＶの化合物のメチルスルホンを、ニートで、あるいはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコール、チオールおよびアミンなどのＲ^１基としての種々の求核基と置換することにより、式Ｉａの化合物にさらに変換され得る。

【化105】

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【0108】

式Ｉｃの化合物は、スキーム４に示されるように、式ＸＶの化合物より調製され得る。式ＸＶおよびＸＶＩＩの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に既知の手段により入手可能である。ブロモケトンＸＩＸを形成した後、式Ｉの化合物の形成は、スキーム４に示されるように、式ＩＩＩの化合物と縮合することで直接、あるいは化合物ＸＸおよびＸＸＩを中間体として介することで進めることができる。

【化106】

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【0109】

式Ｉｄの化合物は、スキーム５に示されるように、置換アミノチアゾールＩＩＩと、ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚを含有する式ＸＸＩＩのピルビン酸エステルとから出発して調製され得る。式ＩＩＩおよびＸＸＩＩの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に既知の手段により入手可能である。縮合させ、エステルを鹸化して酸ＸＸＩＶを形成させた後、式ＸＸＶのアミノフェノールをカップリングさせ、式ＸＸＶＩのアミドを形成し、それを酸触媒下で環化し、式Ｉｄの化合物を形成する。

【化107】

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【0110】

式Ｉｅの化合物は、スキーム６に示されるように、メトキシアミノチアジアゾールＸＸＩＸを、ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚを含有する式ＩＶのケトンと縮合させることで調製され得る。そのメトキシアミノチアジアゾールＸＸＩＸは、チオキサンテート中間体ＸＸＶＩＩＩを介して二硫化炭素（ＸＸＶＩＩ）より調製され得る。

【化108】

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【0111】

式Ｉｆの化合物は、スキーム７に示されるように、式ＸＸＸの化合物を適当なハロゲン化剤で処理することにより調製され得る。

【化109】

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【0112】

本発明の式Ｉｇの化合物は、スキーム８に示されるように、式ＩＩＩのアミンを、式ＸＸＸＩのケトン（ブロミド、ヨーダイドまたはトシレートなどの脱離基Ｚ、およびベンジルなどの保護基ＰＧを含有する）と縮合させることで得ることができる。式ＩＩＩおよびＸＸＸＩの化合物は共に市販品として入手可能であるか、または当業者に既知の手段により調製され得る。この縮合は加熱により（熱的に加熱するか、好ましくはマイクロ波を照射するかのいずれかにより）促進される。保護基は当該分野で公知の方法により、例えば、ペンタメチルベンゼンの存在下、−７８℃でＢＣｌ_３を用いて処理することにより除去され得る。続いて、光延条件下でアルコールＸＸＸＩＩＩを、あるいは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロミドＸＸＸＩＶのいずれかを用いてアルキル化に付し、式Ｉｇの化合物を得る。アルコールおよびブロミドＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶは市販品として入手可能であるか、または当該分野で公知の方法により調製され得る。

【化110】

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【0113】

以下の実験操作において、溶液の割合は、特記されない限り、容量との関連で表される。ＮＭＲの化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。

【0114】

生成物は、
方法Ａ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を２、４または８分間で４ｍＬ／分の流速で溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；または
方法Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を４分間で４ｍＬ／分の流速で溶出する（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；または
方法Ｃ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を２、４または８分間で４ｍＬ／分の流速で溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ_３ＰＯ_４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ_３ＰＯ_４、ＵＶ２２０ｎｍ）；または
方法Ｄ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（４.６ｘ ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を２、４または８分間で４ｍＬ／分の流速で溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ_４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ_４ＯＡｃ、ＵＶ２２０ｎｍ）；
を用い、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアで作動するＳｈｉｍａｄｚｕ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＨＰＬＣシステムで実施される逆相分析ＨＰＬＣにより解析された。
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかで実施された。順相クロマトグラフィーは、予め装填されたＳｉＯ_２カートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチル、または塩化メチレンとメタノールの勾配で溶出して実施される。
逆相分取性ＨＰＬＣは、
方法Ａ：ＹＭＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を１０分間で４０ｍＬ／分の流速（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；
方法Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ７５ｍｍカラム；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を１０分間で４０ｍＬ／分の流速（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；
方法Ｃ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を１０分間で４０ｍＬ／分の流速（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；または
方法Ｄ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；１００％Ａから１００％Ｂまでの勾配を１０分間で４０ｍＬ／分の流速（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）；
を用い、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアで作動するＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステムを用いて実施された。
あるいは、逆相分取性ＨＰＬＣは、
方法Ｅ：Ｄｙｎａｍａｘ １０μｍ Ｃ１８ ４１．４ｘ２５０ｍｍカラム；１０％Ｂから１００％Ｂまでの勾配を３０分間で３０ｍＬ／分の流速（Ａ：９８％水、２％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：９８％アセトニトリル、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）
を用い、Ｓｔａｒ６．２ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで作動するＶａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施された。 ＬＣＭＳクロマトグラムは、上記される分析用に利用されるのと同じカラムおよび条件を用いて、ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン３．５ソフトウェアで作動するＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分光計を連結した、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアで作動するＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣシステムで得られた。

【0115】

実施例
本発明の下記に示される化合物を、本明細書に開示の方法を用いて調製し、単離して特徴付けた。実施例は本発明の範囲の一部を示すものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

【0116】

実施例１
６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化111】

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５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１.８５ｇ、１２.５５ミリモル）および１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（３ｇ、１２.５５ミリモル）をマイクロ波バイアル（大きな容器）中のＭｅＯＨ（２０ｍＬ、０.６３Ｍ）に溶かした。該反応物を、ＨＰＬＣ分析により生成物の形成が観察されるまで、マイクロ波にて３０分間１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で、つづいて食塩水（飽和ＮａＣｌ、２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＳｉＯ_２ゲル上で乾燥し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０−１００％）で精製した。クロマトグラフィーに供した物質の純度を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてトリチュレーションすることによりさらに改善し、そうして実施例１（１.８ｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.８１０分、［Ｍ＋１］＝２８８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ２.７５−２.７９（ｍ，３Ｈ）、７.０３−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.６３（ｍ，１Ｈ）、８.０４−８.０７（ｍ，１Ｈ）

【0117】

実施例２
６−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ブロモ−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
および
実施例３
５−ブロモ−６−（３−ブロモベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化112】

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実施例１（５０ｍｇ、０.１７４ミリモル）を丸底フラスコに加え、ＴＨＦ（２８１μＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（３５ｍｇ、０.１９２ミリモル）をゆっくり加えた。該反応混合物を終夜にわたって室温にまでゆっくりと加温した。ＬＣＭＳによってモニター観察し、翌朝までに該反応物が実施例２：実施例３が１.３：１.０の割合まで進行していることが分かった。該混合物をＮａ_２Ｓ４Ｏ_３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−１００％）で精製し、実施例２（１８ｍｇ）および実施例３（１２.２ｍｇ）を得た。

【0118】

実施例２：ＬＣＭＳ：４.１０６分、［Ｍ＋１］＝３６７.８；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５９（ｄｄ，Ｊ＝１８.４２、７.９７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0119】

実施例３：ＬＣＭＳ：４.３２８分、［Ｍ＋１］＝４４５.７；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５９（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0120】

実施例４
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化113】

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実施例４を１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ブロモエタノンより実施例１について記載される操作と同様にして調製した。ＬＣＭＳ：３.５８６分、［Ｍ＋１］＝３０５.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ２.７４−２.８０（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９６−８.０４（ｍ，１Ｈ）、８.３６−８.４２（ｍ，１Ｈ）

【0121】

実施例５
２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化114】

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実施例４（２ｇ、６.５７ミリモル）を２０℃のＴＨＦ（６６.７ｍＬ、０.１Ｍ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（５.６７ｇ、３２.９ミリモル）を加えた。反応混合物をスラリーとして合計で１２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次に該スラリーをＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いてトリチュレートした。該スラリーをＤＣＭ中で還流近くまで加熱し、冷却し、次に該固体を濾過し、単離して２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１.６６ｇ）を黄色固体（スルホキシド：スルホン＝１：１０の割合）として得、それをさらに精製することなく使用した。２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２.５ｇ、７.４３ミリモル）のＭｅＯＨ（１４９ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１.２ｇ、２２.３ミリモル）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧中で濃縮することにより除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加することでトリチュレートし、その不均一な混合物を還流近くまで加熱することで粗生成物を精製した。スラリーを冷却した後、溶媒を濾過で除去した。このトリチュレーション操作を３回繰り返し、実施例５（１.５２ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２.３３８分、［Ｍ＋１］＝２８９.４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４.２３（ｓ，３Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９８−８.０７（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）

【0122】

実施例６
４−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化115】

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６Ａ． ４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.５ｇ、２.７７ミリモル）を、通気口のある反応容器中、アルゴン下でジオキサン（２７.７ｍＬ）に溶かした。亜硝酸イソアミル（０.７４７ｍＬ、５.５５ミリモル）を室温で加え、得られた反応混合物を８５℃に加熱した。約１時間経過した後、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および生成物の形成を示した（ＬＣＭＳ：２.２７０分、［Ｍ＋１］＝１６６.０）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−１００％）を通して精製し、６Ａ（２８６.８ｍｇ）を紅色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）

【0123】

６Ｂ． １−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノン
フレーム乾燥した丸底フラスコにて、６Ａ（２６０ｍｇ、１.５７ミリモル）／ＴＨＦ（３.２ｍＬ）を加え、つづいてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、１.０８ｍＬ、１.７３ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５１ｍｇ、１.７３１ミリモル）をゆっくり加えた。反応溶液を徐々に室温にまで加温した。ＬＣＭＳで反応をモニターし、目的生成物の形成を示した。該混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固して６Ｂ（３３１ｍｇ）を得、それを次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：２.７１６分、［Ｍ＋１］＝２０８.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５１−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４−６.９７（ｍ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）

【0124】

６Ｃ． ２−ブロモ−１−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノン
６Ｂ（３３１ｍｇ、１.５９７ミリモル）を酢酸エチル（６.９ｍＬ）に溶かした。臭化銅（ＩＩ）（６２４ｍｇ、２.７９ミリモル）を該溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下で終夜加熱還流（６０−７０℃）した。緑色溶液をＳｉＯ_２ゲルを通して濾過し、その媒体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して乾燥し、６Ｃを橙色固体（１６９.１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：３.０１６分、［Ｍ＋１］＝２８８.０この物質を次工程に直接使用した。

【0125】

実施例６
実施例６（２５.５ｍｇ）を、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０.２７２ミリモル）および６Ｃ（７８ｍｇ、０.２７２ミリモル）より固体として調製した。ＬＣＭＳ：３.６０６分、［Ｍ＋１］＝３３５.０；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）

【0126】

実施例７
２−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化116】

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７Ａ． エチル ２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート
５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、３.８７ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０.４８ｍＬ、３.８７ミリモル）をＥｔＯＨ（１８ｍＬ）と一緒に添加した。該反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２５分間加熱した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ＳｉＯ_２ゲルを通して濾過して濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−１０％）に付して精製し、７Ａ（２４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１.７６７分、［Ｍ＋１］＝２２６.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １.３９−１.４８（ｍ，６ Ｈ）、２.９３−３.１５（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.５３（ｍ，２Ｈ）、８.１９−８.３９（ｓ，１Ｈ）

【0127】

７Ｂ． ２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸
７Ａ（５００ｍｇ、２.２２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ溶液（２.０Ｎ、１０ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を２０℃で１.５時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して７Ｂ（４２０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.２３−１.４５（ｍ，３Ｈ）、２.９８−３.１８（ｍ，２Ｈ）、８.５８−８.７７（ｍ，１Ｈ）、１２.６６−１２.９３（ｍ，１Ｈ）

【0128】

７Ｃ． ２−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド
７Ｂ（２５ｍｇ、０.１２７ミリモル）、２−アミノフェノール（１１.５ｍｇ、０.１０６ミリモル）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０.１５８ミリモル）、ＤＩＥＡ（５４.６ｍｇ、０.４２３ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０.０６５ｍｇ、０.００５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）含有の丸底フラスコに加えた。次に反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水（飽和ＮａＣｌ、３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、有機体をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ＳｉＯ_２ゲルで濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０−３０％）による精製に供し、７Ｃ（１２ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（＋）：１.９７３分、［Ｍ＋１］＝２８９.４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １.４４−１.５０（ｍ，３Ｈ）、３.０４−３.１２（ｍ，２Ｈ）、６.８６−６.９４（ｍ，１Ｈ）、７.０４−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.２０（ｍ，２Ｈ）、８.３３−８.３８（ｍ，１Ｈ）、９.１３−９.２２（ｍ，１Ｈ）、９.５１−９.６５（ｍ，１Ｈ）

【0129】

実施例７
７Ｃ（３０ｍｇ、０.１０４ミリモル）を酢酸（０.５ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）に溶かし、マイクロ波バイアルに入れた。反応混合物をマイクロ波にて２００℃で２０分間加熱し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和液、２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ＳｉＯ_２ゲルで濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−２５％）に付して精製し、実施例７（１４ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.２０５分、質量：［Ｍ＋１］＝２７１.１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ１.４５−１.５１（ｍ，３Ｈ）、３.０１−３.１７（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.８３（ｍ，１Ｈ）、８.４０−８.５６（ｍ，１Ｈ）

【0130】

実施例８
６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化117】

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８Ａ． カリウム Ｏ−メチル カルボノジチオエート
水酸化カリウム（４５ｇ、８０２ミリモル）およびＭｅＯＨ（８４ｍＬ）を丸底フラスコに添加し、１時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、カリウムメトキシド溶液を該固体から他の乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコにデカントした。二硫化炭素（６１.１ｇ、８０２ミリモル）を攪拌しながら該溶液に１５分間でゆっくりと添加した。次に該反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をフリット漏斗で集め、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥し、８Ａ（８６ｇ）を桃色固体として得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。

【0131】

８Ｂ． ５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
丸底フラスコ中の８Ａ（１５ｇ、１０３ミリモル）に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。該フラスコを氷浴中で０℃に冷却し、ヒドラジン・一水和物（５.１ｍＬ、１６４ミリモル）を該反応混合物に滴下して加えた。該混合物を加温して２０℃に戻し、添加の完了の際に攪拌した。攪拌から１５分以内に固体が沈殿した。得られたスラリーを室温で２時間攪拌し続け、次に０℃に冷却した。その不均一な溶液のｐＨをＡｃＯＨを（滴下して加えて）用いてｐＨを７に調整し、ついで該固体を濾過で単離した。明黄色固体を減圧下で２４時間乾燥して生成物（８.５ｇ）を得、それを丸底フラスコに入れ、そこに２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４８ｍＬ、９６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＮＢｒ（８.４８ｇ、８０ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を１時間にわたって室温に加温し、２０℃で１.５時間攪拌した。沈殿物を濾過で単離し、減圧中で乾燥し、８Ｂ（５.９２ｇ）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：０.５６５分、［Ｍ＋１］＝１３１.８；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ３.８５−３.９７（ｓ，３Ｈ）、６.６５−６.８０（ｂｓ，２Ｈ）

【0132】

８Ｃ． １−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−イミノ−５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン
８Ｂ（１ｇ、７.６２ミリモル）をＥｔＯＨ（５１ｍＬ）に溶かした。１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（１.８２ｇ、７.６２ミリモル）を該容器に加え、それをアルゴン下で密封し、室温で終夜攪拌した。出発物質が消費された際に、該スラリーを濾過し、固体を集め、風乾し、８Ｃ（１.９１ｇ）を灰白色固体として得、それを次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：２.６９８分、［Ｍ＋１］＝２９０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.９２（ｓ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）

【0133】

実施例８
８Ｃ（３００ｍｇ、１.０３７ミリモル）をＨ_２Ｏ（６.９ｍＬ）に溶かし、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（６４.３ｍｇ、０.１０４ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃に加温した。スラリーを、ＬＣＭＳでモニターしながら、終夜攪拌した。２１時間後、分析によれば、出発物質が消費され、清澄な実施例８が形成されたことがわかった（ＬＣＭＳ：３.６４５分、［Ｍ＋１］＝２７２.１）。該混合物を冷却した。粗固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でトリチュレートし、つづいて濾過して実施例８（１７４.９ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.６３１分、［Ｍ＋１］＝２７２.０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）

【0134】

実施例９
２−メトキシ−６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化118】

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９Ａ． ２−ブロモ−１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（２ｇ、１０.５２ミリモル）を適切なバイアル中のＥｔＯＡｃ（４６ｍＬ）に溶かした。臭化銅（ＩＩ）（４.１１ｇ、１８.４ミリモル）を該バイアルに加え、得られた混合物をアルゴン下で加熱して終夜還流（６０−７０℃）させた。翌朝にＬＣＭＳに供し、生成物の形成が判明した（ＬＣＭＳ：２.９３６分、［Ｍ＋１］＝２７１.０）。その暗色溶液をＳｉＯ_２ゲルのプラグを介して濾過し、媒体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、減圧中で乾燥して、粗製９Ａ（２.５１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。

【0135】

９Ｂ． ６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
９Ｂを、実施例１に記載されるように、ＭｅＯＨ（７.５ｍＬ）中、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２１９ｍｇ、１.４８６ミリモル）および８Ａ（４００ｍｇ、１.４８６ミリモル）より調製した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、９Ｂ（２１２ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ２.７６−２.７９（ｍ，３Ｈ）、４.０３−４.０６（ｍ，３Ｈ）、６.７９−６.８３（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２７（ｍ，１Ｈ）、８.１２−８.１４（ｍ，１Ｈ）

【0136】

９Ｃ． ６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
ＴＨＦ（４ｍＬ）含有の丸底フラスコに、９Ｂ（２５０ｍｇ、０.７８８ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（５４４ｍｇ、３.１５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。１２時間後に粗製ＬＣＭＳは、スルホキシドおよびスルホンの両方の存在を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水を用いて分離漏斗に移した。固体を濾過し、橙色固体（１５０ｍｇ、ＬＣＭＳでスルホキシド：スルホンが１：２の割合）を得た。濃縮後に二相混合物を抽出し、さらに１００ｍｇの物質を得た。２バッチの物質を合わせ、粗製９Ｃ（２５０ｍｇ、２.５：１.０ スルホン：スルホキシド）を得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ：２.９９５分、［Ｍ＋１］＝３３４.１、３.１７１分［Ｍ＋１］＝３５０.１

【0137】

実施例９
９Ｃ（１５０ｍｇ、０.４２９ミリモル）の丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（６９.６ｍｇ、１.２９ミリモル）を添加した。その後の混合物を２０℃で２時間攪拌した。白色固体を濾過で反応混合物より単離し、１００％ＭｅＯＨを用いてトリチュレートし、再び濾過で単離し、乾燥して実施例９（８１ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.４３６分、［Ｍ＋１］＝３０２.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.４２、１.３７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.７０、１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）

【0138】

実施例１０
６−（６，７−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化119】

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１０Ａ． １−（６，７−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１.３ｇ、７.１４ミリモル）を丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１６.４ｍＬ）に溶かした。乳鉢と乳棒で予め微粉化したＫＯＨ（０.４００ｇ、７.１４ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流した。その時間の経過後、該混合物を冷却し、１−クロロプロパン−２−オン（８.５６ｇ、７.８９ミリモル）を該溶液に０−１０℃で滴下して加えた。新たに調製した溶液を室温に加温し、４８時間にわたって攪拌した。ＴＬＣ分析により示される反応の終了の際に、ＭｅＯＨを除去し、残渣を再びＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏを加えた。粗生成物を食塩水（飽和液ＮａＣｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して暗色油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−１００％）で精製し、１０Ａ（１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２.３９８分、［Ｍ＋１］＝２２１.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２.４８−２.６０（ｓ，３Ｈ）、３.８８−３.９５（ｓ，３Ｈ）、４.０２−４.１０（ｓ，３Ｈ）、７.０５−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６８（ｓ，１Ｈ）

【0139】

１０Ｂ． ２−ブロモ−１−（６，７−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
１０Ａ（１ｇ、４.５４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、臭化銅（ＩＩ）（１.２７ｇ、５.６８ミリモル）を加え、得られた混合物をアルゴン下で終夜加熱（８０℃）して還流させた。該暗色溶液をＳｉＯ_２ゲルのプラグを介して濾過した。媒体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンですすいだ。濾液を濃縮し、減圧中で乾燥し、該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０−２０％）に付して精製し、１０Ｂ（７１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２.７３５分、［Ｍ＋１］＝３０１.０；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３.９３−３.９５（ｓ，３Ｈ）、４.０７−４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.５３−４.５７（ｓ，２Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.８１（ｓ，１Ｈ）

【0140】

１０Ｃ． ６−（６，７−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
１０Ｃを、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１４８ｍｇ、１.００ミリモル）および９Ｂ（３００ｍｇ、１.００ミリモル）より調製した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１０Ｃ（１３５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３.５９８分、［Ｍ＋１］＝３４８.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２.７８−２.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８６−３.９３（ｓ，３Ｈ）、４.０６−４.１２（ｓ，３Ｈ）、６.９５−７.０３（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、８.２４−８.３２（ｓ，１Ｈ）

【0141】

１０Ｄ． ６−（６，７−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
１０Ｃ（１３５ｍｇ、０.３９８ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（３３５ｍｇ、１.９４ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ、０.１Ｍ）含有の丸底フラスコに添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。終了の際に、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で、つづいて食塩水（飽和液ＮａＣｌ、２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＳｉＯ_２ゲル上で直接乾燥した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１０Ｄ（７１ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３.１００分、［Ｍ＋１］＝３８０.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ３.４２−３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.９８（ｓ，３Ｈ）、４.１７−４.２２（ｓ，３Ｈ）、６.９２−６.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、８.２１−８.２６（ｓ，１Ｈ）

【0142】

実施例１０
ＭｅＯＨ（３.７ｍＬ、０.０５Ｍ）およびナトリウムメトキシド（３０ｍｇ、０.５３１ミリモル）を、１０Ｄ（７１ｍｇ、０.１８７ミリモル）含有の丸底フラスコに加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。出発物質の消費が終了した際に、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で、つづいて食塩水（飽和液ＮａＣｌ、２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。該二相混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＳｉＯ_２ゲル上で直接濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例１０（４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３.２０３分、［Ｍ＋１］＝３３２.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３.８８−３.９３（ｓ，３Ｈ）、４.０７−４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.２３−４.２８（ｓ，３Ｈ）、６.９３−７.０２（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１５−８.２０（ｓ，１Ｈ）

【0143】

実施例１１
６−（４−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化120】

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１１Ａ． １−（４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６.５７ミリモル）を丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（１６.４ｍＬ）に溶かした。乳鉢と乳棒で予め粉砕したＫＯＨ（０.３６９ｇ、６.５７ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流した。その時間の経過後、該混合物を冷却し、１−クロロプロパン−２−オン（０.７３０ｇ、７.８９ミリモル）を該溶液に０−１０℃で滴下して加えた。新たに調製した溶液を還流温度で終夜加熱した。反応が完了した際に、ＭｅＯＨを除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（Ｈ_２Ｏが加えられている）に再び溶かし、３回抽出（ＣＨ_２Ｃｌ_２）し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して１１Ａを暗色油状物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ：２.７００分、［Ｍ＋１］＝１９１.０

【0144】

１１Ｂ． ２−ブロモ−１−（４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン
酢酸エチル（２９ｍＬ）中の１１Ａ（１.２５ｇ、６.５７ミリモル）に、臭化銅（ＩＩ）（２.５７ｇ、１１.５０ミリモル）を添加し、得られた混合物をアルゴン下で終夜加熱還流（６０−７０℃）した。翌朝でのＬＣＭＳは生成物（ＬＣＭＳ：３.０００分、［Ｍ＋１］＝２７１.０）の形成を示した。暗色溶液をＳｉＯ_２ゲルのプラグを介して濾過し、該媒体を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、減圧中で乾燥し、１１Ｂ（１.５１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。

【0145】

実施例１１
実施例１１を、実施例１に記載されるように、エタノール（３.４ｍＬ）中で５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０.６７９ミリモル）および１１Ｂ（１８３ｍｇ、０.６７９ミリモル）より調製した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１１（５７.８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３.８１１分、［Ｍ＋１］＝３１８.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）

【0146】

実施例１２
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−アミン

【化121】

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１２Ａ． ２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
実施例４（５４０ｍｇ、１.７７４ミリモル）の丸底フラスコ中のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９１８ｍｇ、５.３２ミリモル）を室温で加えた。該混合物をＬＣＭＳでモニター観察しながら窒素下で攪拌した。４時間後のＬＣＭＳ分析は１.０〜１.４の割合のスルホキシドおよびスルホンを示した。過剰量のｍ−ＣＰＢＡ（さらに３当量）を加えた。反応混合物を室温で注意して加えた。約１６時間経過した後、該反応混合物は主に目的生成物（ＬＣＭＳ：３.１３３分、［Ｍ＋１］＝３３７.０）であった。過剰な酸化剤をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和水溶液）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３および食塩水で連続して洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。得られた残渣を加温しながらＭｅＯＨに再び溶かし、次に冷却して固体を形成した。固体を濾過で単離し、実施例１２Ａを橙色固体（３３９ｍｇ）として得、それをさらに精製することなく次工程に使用した。ＬＣＭＳ：３.１４６分、［Ｍ＋１］＝３３７.０；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）

【0147】

実施例１２
実施例１２Ａ（０.０２ｇ、０.０５９ミリモル）をマイクロ波管（中型の０.２〜２ｍＬ）のＤＭＦ（０.５９５ｍＬ）に溶かした。エチルアミン（０.０５９ｍＬ、０.１１９ミリモル）を該溶液に加え、該容器を密封した。得られたスラリーをマイクロ波条件：７０℃、１０分に供した。該粗混合物のＬＣＭＳ分析は、目的生成物（ＬＣＭＳ３.４７１分［Ｍ＋１］＝３０２.０）の形成を示した。ＭｅＯＨを加え、該反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ、３０x１００ｍｍ；０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１２（１４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.４８１分、［Ｍ＋１］＝３０２.０；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｔ，Ｊ＝５.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５１、７.２９、７.１５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）

【0148】

実施例１３
６−（７−エトキシベンゾフラン−２−イル）−２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化122】

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１３Ａ． ２−エチル−６−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］−チアジアゾール
１３Ａを、実施例１に記載されるように、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中にて５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０.４６６ｇ、３.６０ミリモル）および２−ブロモ−１−（７−エトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（０.９７ｇ、３.６０ミリモル）より調製した。該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、１３Ａ（５８０ｍｇ）を黄色固体として得、それを次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ３.６１５分、［Ｍ＋１］＝３００.１

【0149】

１３Ｂ． ２−（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−７−オール
丸底フラスコのＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中−７８℃での１３Ａ（０.３６０ｇ、１.２０３ミリモル）に、ＢＢｒ_３（２.７７ｍＬ、２.７７ミリモル）を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、つづいて室温で終夜加温した。終了（ＬＣＭＳ：３.１２８分、［Ｍ＋１］＝２８６.１）の際に、冷却（０℃）したＥｔ_２Ｏを、つづいてＭｅＯＨを添加した。Ｈ_２Ｏを加え、二相混合物をＥｔ_２Ｏで３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して１３Ｂ（５２８ｍｇ）を白色固体として得、それは次工程に直接使用できた。あるいはまた、この物質を分取用ＨＰＬＣを介して精製した。ＬＣＭＳ：３.１１分、［Ｍ＋１］＝２８６.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.０３（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、６.９９−７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｑ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ）

【0150】

実施例１３
１３Ｂ（２５ｍｇ、０.０８８ミリモル）をアセトン（８７６μＬ）に溶かし、ブロモエタン（１１.４６ｍｇ、０.１０５ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（２４.２２ｍｇ、０.１７５ミリモル）を室温で添加した。得られたスラリーを６０℃で終夜加熱した。終了（ＬＣＭＳ：３.７７５分、［Ｍ＋１］＝３１４.１）の際に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機体を除去し、残渣をＭｅＯＨに再び溶かした。粗製物質を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１３（８.４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３.７７３分、［Ｍ＋１］＝３１４.１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.２２（ｍ，３Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，３Ｈ）

【0151】

実施例１４〜１０９
さらなる次のイミダゾチアジアゾールの実施例を、上記に開示した方法を用いて調製し、単離して特徴付けをした。

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【表5-5】

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【表6-1】

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【表6-2】

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【表6-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表6-4】

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【表6-5】

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【表6-6】

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【表6-7】

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【表6-8】

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【表6-9】

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【表6-10】

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【表6-11】

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【表6-12】

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【表6-13】

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【0152】

次の生成物（実施例１１０〜３０６）を、
方法Ａ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノール、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または
方法Ｂ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％アセトニトリル、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％アセトニトリル、０.０５％ ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または
方法Ｃ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノール、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または
方法Ｄ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％アセトニトリル、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または
方法Ｅ：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノール、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）、または
方法Ｆ： ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８ ３.５ミクロンカラム（４.６ｘ３０ｍｍ）を１００％Ａから１００％Ｂへの２分間の勾配で３ｍＬ／分で溶出する（Ａ：５％メタノール、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノール、０.０５％ ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）：
を用い、逆相分取性ＨＰＬＣにより解析し、それをＬＣシステム用のＣｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０１ＳＰ１（６４７）で作動するＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰＬＣ分析システム（１２００シリーズ）を用いて実施した。

【0153】

中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかで実施された。順相クロマトグラフィーは、予め装填されたＳｉＯ_２カートリッジを用い、ヘキサンと酢酸エチル、または塩化メチレンとメタノールの勾配で溶出して実施される。逆相分取性ＨＰＬＣは、方法Ａ：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）５μｍ ＳＢ−Ｃ１８ ＰｒｅｐＨＴ２１.２ｘ１００ｍｍカラム、１００％Ａから１００％Ｂまでの１５ないし２０分間の勾配で１５〜２０ｍＬ／分で溶出される（Ａ：５％メタノールまたはアセトニトリル、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノールまたはアセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ〜２８４ｎｍ）；方法Ｂ：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ １９ｘ２５０ｍｍカラム、１００％Ａから１００％Ｂまでの１５ないし２０分間の勾配で１５〜２０分／分で溶出される（Ａ：５％メタノールまたはアセトニトリル、９４.９５％水、０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：５％水、９４.９５％メタノールまたはアセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ〜２８４ｎｍ）を用い、ＬＣシステム用のＣｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０１ＳＰ１（６４７）で作動する、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）分取用ＨＰＬＣシステム（１２００シリーズ）を使用して実施された。

【0154】

ＬＣＭＳクロマトグラムは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ（Data Acquisition for TOF/Q-TOF B.O2.01（B2116））で作動する６２１０Ｇ１９６９Ａ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦ分光計（ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）で、次のＬＣ条件：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）Ｃ１８カラム（３.５ミクロン、２.１ｘ３０ｍｍ）で０％Ｂから１００％Ｂまでの２.０分勾配で０.３ｍＬ／分で溶出する（溶媒Ａ：ＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＨＣＯＯＨ（５：９５：０.０５）および溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＨＣＯＯＨ（９５：５：０.０５）、ＵＶ２２０ｎｍ）を用いて得た。

【0155】

実施例１１０
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化123】

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１１０Ａ． エチル２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化124】

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実施例１１０Ａを、実施例７Ａに記載の操作に従って、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに５−チオメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１.５ｇ、３１０.２ミリモル）を用いることで調製した。室温で冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜４０％）で、つづいて結晶化（ＥｔＯＨ）に付して精製し、標記物質を褐色結晶（１.３４ｇ、５.５１ミリモル、１８％）として得た。濾液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜５５％）に付し、つづいて結晶化（ＥｔＯＨ）に供してさらにいくらかの標記物質（０.６１２ｇ、２.５１ミリモル、８％）を褐色結晶として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.２６７分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz、３Ｈ）

【0156】

１１０Ｂ． ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸

【化125】

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エチル ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例１１０Ａ、０.１０６ｇ、０.４３４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＴＭＳ（０.６０８ｍＬ、０.６０８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＡｃＯＨでｐＨ＝３の酸性にした。反応混合物を濃縮乾固し、（１分間超音波処理に付して）Ｈ_２Ｏでトリチュレートした。得られた明黄色沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、標記物質（５８ｍｇ、０.２７ミリモル、６２％）を得た。ＬＣ（方法Ｂ）：０.９１２分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_６Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：２１４.９８；測定値：２１５.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１２.６９（ｂｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）

【0157】

１１０Ｃ． Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化126】

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２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸（実施例１１０Ｂ、９３.５ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０.４６ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７８μＬ、２.１７ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、得られた懸濁液に２−アミノフェノール（４７.４ｍｇ、０.４３ミリモル）を充填し、該混合物を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３−Ｈ_２Ｏ（１／１）の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜６５％）で精製し、標記物質を黄褐色固体（０.０４８ｇ、０.１６ミリモル、３６％）として得た。該物質を次の反応にそのまま使用した。ＬＣ（方法Ｂ）：１.４４０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３０６.０２；測定値：３０７.０４（Ｍ＋１）^＋

【0158】

実施例１１０． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化127】

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標記物質を、実施例７に記載の操作に従って、２−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミドの代わりにＮ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（１.１２ｇ、３.６４ミリモル）を用い、密封容器を２００℃で３５分間、２１０℃で１０分間加熱することにより調製した。所望の生成物をベージュ色固体（５８５ｍｇ、２.０３ミリモル、５６％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.０１３分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.００（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）

【0159】

実施例１１１
２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化128】

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１１１Ａ． ２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化129】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例１１０、２４５ｍｇ、０.８５ミリモル）の０℃でのＴＦＡ中溶液に、ＣＦ_３ＣＯ_３Ｈ（６３７μＬ、２.５５ミリモル）を加え、得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、室温で１９時間攪拌した。次に該混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物でトリチュレートした。所望の生成物をベージュ色固体（２６７ｍｇ、０.６２ミリモル、７２％）として濾過した。ＬＣ（方法Ａ）：１.７４４分

【0160】

実施例１１１． ２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化130】

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２−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例１１１Ａ、１５２ｍｇ、０.４７ミリモル）の室温でのＭｅＯＨ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１０３ｍｇ、０.４７ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ、目的生成物をベージュ色固体（４５ｍｇ、０.１７ミリモル、３５％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９０１分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_４Ｏ_２Ｓとして、計算値：２７２.０４；測定値：２７３.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）

【0161】

実施例１１２
５−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化131】

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１１２Ａ． エチル ２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化132】

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エチル ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例１１０Ａ、３.５０ｇ、１４.４ミリモル）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ、１／１）混合液中溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１９.９ｇ、６４.７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。粗製物をＨ_２Ｏ／ＤＣＭの間に分配し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。得られたスルホニル誘導体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＭｅ（２.９０ｇ、１３.４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固した。粗製物を熱ＭｅＯＨに溶かし、室温で終夜放置した。得られた結晶を濾過し、標記物質をベージュ色結晶（１.７８ｇ、７.８２ミリモル、５９％）として単離した。ＬＣ（方法Ｂ）：１.１０６分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：２２７.０４；測定値：２２８.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0162】

１１２Ｂ． ２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸

【化133】

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標記物質を、実施例１１０Ｂに記載の操作に従って、エチル ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレートの代わりにエチル ２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例１１２Ａ、０.８０９ｇ、３.５６ミリモル）を、およびＮａＯＴＭＳの代わりにＫＯＴＭＳを用いて調製した。反応混合物を２.５時間攪拌した。濾過した後、得られた白色固体を熱ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、標記物質を白色固体（２２４ｍｇ、１.１２ミリモル、３２％）として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：０.７６９分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_６Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：１９９.０１；測定値：２００.００（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １２.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）

【0163】

１１２Ｃ． ２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド

【化134】

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２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸（実施例１１２Ｂ、１.５０ｇ、７.５３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、シュウ酸クロリド（７６５μＬ、９.０４ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に濃縮乾固して黄色固体（１.６４ｇ、７.５４ミリモル、１００％）を得、それを次反応にそのまま使用した。。ＬＣ（方法Ａ）：１.５１５分；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）

【0164】

１１２Ｄ． Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化135】

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２−アミノ−４−メチルフェノール（２１４ｍｇ、１.７４ミリモル）および２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド（実施例１１２Ｃ、１５１ｍｇ、０.６９ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６０４μＬ、３.４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過して標記物質（７９ｍｇ、０.２６ミリモル、３７％）を得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９０２分（Ｍ＋Ｈ）^＋ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_３Ｓとして、計算値：３０４.０６；測定値：３０５.０９（Ｍ＋１）^＋、３２７.０６（Ｍ＋Ｎａ）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.９５（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）

【0165】

実施例１１２． ５−メチル−２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化136】

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マイクロ波用容器に、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例１１２Ｄ、６４ｍｇ、０.２１ミリモル）、およびＴＦＡ／ＡｃＯＨ（１.２ｍＬ、１／１）の混合液を充填した。反応混合物をマイクロ波で２００℃で２時間加熱した。冷却後、該反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３の間で分配した。次に、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜８０％）に付して精製し、標記物質をベージュ色固体（１０ｍｇ、０.０３５ミリモル、１７％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９８７分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_４ＯＳとして、計算値：２７０.０６；測定値：２７１.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）

【0166】

実施例１１３
５−メチル−２−（２−メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化137】

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１１３Ａ． ２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド

【化138】

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２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸（実施例１１０Ｂ、１５ｇ、０.０７０モル）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、シュウ酸クロリド（２９.５ｍＬ、０.３４８モル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を加えた。気体の発生が観察され、その反応混合物を周囲温度で３.５時間攪拌した。ついで該懸濁液を濃縮乾固し、明黄色固体を得、定量的収率であると仮定してそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.６８６分；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）

【0167】

１１３Ｂ． Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化139】

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２−アミノ−４−メチルフェノール（２１４ｍｇ、１.７４ミリモル）および２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド（実施例１１３Ａ、４０７ｍｇ、１.７４ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１.５２ｍＬ、８.７０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭでトリチュレートし、標記物質（２９１ｍｇ、０.９６ミリモル、５５％）を得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５５７分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３２０.０４；測定値：３２１.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.９３（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝約６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）

【0168】

実施例１１３． ５−メチル−２−（２−メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化140】

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マイクロ波用容器に、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例１１３Ｂ、１９０ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＴＦＡ／ＡｃＯＨ（３.０ｍＬ、１／１）の混合液を充填した。反応混合物をマイクロ波にて２００℃で１０分間加熱した。冷却後、目的生成物を反応混合物より濾過し、アセトンですすぎ、乾燥して標記物質を白色固体（２１ｍｇ、０.０６９ミリモル、１１％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１４０分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_４ＯＳ_２として、計算値：３０２.０３；測定値：３０３.０２（Ｍ＋１）^＋、３２５.０１７６（Ｍ＋Ｎａ）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）

【0169】

実施例１１４
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化141】

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１１４Ａ． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール

【化142】

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標記物質を実施例１１３に記載の操作に従って調製した。残渣を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、目的生成物を非晶質ベージュ色固体（３.６ｍｇ、０.０８５ミリモル）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.８１３分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３０４.０１；測定値：３０５.０１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.８４（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ_１＝１.８Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0170】

実施例１１４． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化143】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール （実施例１１４Ａ、１０４ｍｇ、０.２５ミリモル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩（５１ｍｇ、０.３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１８ｍｇ、０.６７ミリモル）を合わせ、１００℃で２時間加熱し、得られた反応混合物をＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏの間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮乾固して目的生成物をベージュ色固体（４３ｍｇ、０.１１ミリモル、４３％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.５９４分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：４０１.１０；測定値：４０２.１３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，５Ｈ）、２.５３（ｓ，４Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）

【0171】

実施例１１５
６−（ベンジルオキシ）−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化144】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（実施例１１４Ａ、１０１ｍｇ、０.２４ミリモル）、臭化ベンジル（２８.６μＬ、０.２４ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ、０.３６ミリモル）を合わせ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、激しく振盪した。沈殿物を濾過し、少量のＭｅＯＨですすぎ、所望の化合物をベージュ色固体（１０４ｍｇ、０.２６ミリモル）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３０９分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３９４.０６；測定値：３９５.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.５０−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.０６（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0172】

実施例１１６
６−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化145】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（実施例１１４Ａ、１０１ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＣＨ_３Ｉ（６０.０μＬ、０.９６ミリモル）の室温でのＤＭＦ（２.５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＮａＨ（２９ｍｇ、０.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３５分間攪拌し、水を加えた。混合物を激しく振盪し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨおよびヘキサンで洗浄し、標記物質をベージュ色固体（６９.５ｍｇ、０.２２ミリモル、９０％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.０５５分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３１８.０２；測定値：３１９.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0173】

実施例１１７
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化146】

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（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（実施例１１４Ａ、１０４ｍｇ、０.２５ミリモル）、２−（クロロメチル）ピリジン・塩酸塩（４９ｍｇ、０.３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１８ｍｇ、０.６７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、密封容器中１００℃で４０分間加熱した。次に、該反応混合物を水で希釈し、激しく振盪した。所望の生成物をベージュ色固体として濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（８８ｍｇ、０.２２ミリモル、９０％）。ＬＣ（方法Ａ）：１.８３６分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３９５.０５；測定値：３９６.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0174】

実施例１１８
６−（２−フルオロエトキシ）−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化147】

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（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−オール（実施例１１４Ａ、９０ｍｇ、０.２２ミリモル）、２−フルオロエタノール（２８μＬ、０.４７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１２４ｍｇ、０.４７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＡＤ（９３μＬ、０.４７ミリモル）を加え、反応混合物を密封容器中７０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濃縮乾固し、（超音波処理に付して）ＭｅＯｈでトリチュレートした。所望の生成物をベージュ色固体として濾過し、熱ＤＭＦ（２０ｍｇ）より結晶化した。標記物質を明桃色固体（６ｍｇ、０.０４６ミリモル、２１％）として単離した。ＬＣ（方法Ａ）：１.９９４分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１１ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３５０.０３；測定値：３５１.０４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、Ｊ_２＝９.０Ｈz、１Ｈ）、４.８３−４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.７５−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.３０（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）

【0175】

実施例１１９
４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化148】

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１１９Ａ． ６−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール

【化149】

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標記物質を実施例１１３に記載の操作に従って調製した。所望の生成物を褐色結晶（４４ｍｇ、０.０９８ミリモル、４０％）として単離した。ＬＣ（方法Ａ）：１.９６１分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３３４.０２；測定値：３３５.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0176】

実施例１１９． ４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化150】

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６−メトキシ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例１１９Ａ、２０３ｍｇ、０.６１ミリモル）、臭化ベンジル（７２μＬ、０.６１ミリモル）およびＫ２ＣＯ_３（１６８ｍｇ、１.２１ミリモル）をＤＭＦ（２.０ｍＬ）含有の密封可能な容器に充填した。該容器を８０℃で１時間加熱し、１００℃で３時間加熱した。次に反応混合物をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏに分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０〜１０％）に付して精製し、標記物質を白色固体（９１ｍｇ、０.２１ミリモル、３５％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３１０分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：４２４.０７；測定値：４２５.０９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、Ｊ_２＝７.２Ｈz、２Ｈ）、７.３８−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈz、１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0177】

実施例１２０
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−アミン

【化151】

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１２０Ａ． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化152】

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標記物質を実施例１１３に記載の方法に従って調製し、ベージュ色固体（８９９ｍｇ、２.７０ミリモル、９５％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９２６分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３３３.００；測定値：３３４.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ１＝７.８Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）

【0178】

実施例１２０． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−アミン

【化153】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例１２０Ａ、８１５ｍｇ、２.４４ミリモル）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を充填した。該容器を吸引し、戻ってＨ_２で満たした。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次に触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮乾固し、目的生成物（７４６ｍｇ、２.４６ミリモル）を得た。定量的収率と仮定する。ＬＣ（方法Ａ）：１.８２５分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_５ＯＳ_２として、計算値：３０３.０２；測定値：３０４.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、７.０７−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、５.６８（br.s、２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0179】

実施例１２１
４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化154】

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１２１Ａ． ５−ブロモ−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール

【化155】

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Heindl,J.ら、Eur. J. Med. Chem., 10：121（1975）を参照のこと

【0180】

２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（６.５７ｇ、０.０６５モル）および酢酸ナトリウム・３水和物（８.８５ｇ、０.０６５モル）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、臭素（１１.４３ｇ、３.６７ｍＬ、０.０７１５モル）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、冷水浴を用いて内部温度を２０℃より下に保持しながら、約２０分間にわたって加えた。臭素溶液の添加が終了した後、攪拌を室温で１８時間続けた。得られたスラリーを氷水（２００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、風乾し、灰白色固体を得た。この物質をＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏから結晶化し、生成物（９.５２ｇ、８１％）を灰白色針状晶として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２Ｈ_２ＢｒＮ_３Ｓとして、計算値：１８０.９１；測定値：１８１.９３（Ｍ＋１）^＋

【0181】

１２１Ｂ． エチル ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化156】

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５−ブロモ−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（実施例１２１Ａ、１.９８ｇ、０.０１１モル）およびエチル ブロモピルベート（９０％、１.６７ｍＬ、０.０１２モル）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。得られた暗琥珀色溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ−飽和水性ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて暗赤褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／ＤＣＭ、ついで０−１５％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して淡黄色固体を得た。この固体を最少容量のＭｅＯＨでトリチュレートし、（濾過し、減圧中で乾燥した後に）純粋な生成物（０.５２６ｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.６０５分ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓとして、計算値：２７６.９４；測定値：２７７.９６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、４.２４（四重項，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0182】

１２１Ｃ． ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸

【化157】

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エチル ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例１２１Ｂ、０.２５４ｇ、０.９２ミリモル）の氷ＡｃＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液に、４８％ＨＢｒ（０.２６ｍＬ、２.３０ミリモル）を添加した。得られた粘度の高い白色スラリーを１５０℃（マイクロ波）で６０分間加熱し、白色懸濁液を得た；その際にＬＣは反応が実質的に完了していることを示し、純粋な生成物の大部分は沈殿物中にあり、微量の出発物質のエステルおよび外部からの材料のピークが上澄み中に観察された。冷却した混合物を濾過し、濾過ケーキを最少容量のＡｃＯＨで、ついでＤＣＭで洗浄した。減圧中で乾燥して純粋な生成物（ＨＢｒ塩として、０.２８８ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.１９３分ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして、計算値：２４６.９１；測定値：２４７.９１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）

【0183】

１２１Ｄ． ２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド

【化158】

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２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸（実施例１２１Ｃ、０.５６３ｇ、２.２８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、シュウ酸クロリド（１.０２ｍＬ、１１.４ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（１滴）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残渣を定量的収率と仮定してそのまま使用した。

【0184】

１２１Ｅ． ２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化159】

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２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド（実施例１２１Ｄ、０.６０８ｇ、２.２８ミリモル）および２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオール（０.３５４ｇ、２.２８ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（０.９５３ｍＬ、６.８４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌し、ついでＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記物質（０.１０７ｇ、０.２７８ミリモル、１２％）を明桃色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.７２６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_９ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓとして、計算値：３８３.９５；測定値：２８４.９６（Ｍ＋１）^＋、４０６.９４（Ｍ＋２３）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.１８（ｍ，１Ｈ）、９.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｄ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）

【0185】

１２１Ｆ． ２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール

【化160】

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２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例１２１Ｅ、０.０９１ｇ、０.２３６ミリモル）、ＴＦＡ（１.２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１.２ｍＬ）の混合物を。マイクロ波オーブン中、１５０℃で５分間、ついで２００℃でさらに５分間加熱した。反応物を室温で終夜放置し、固体を濾過し、メタノールですすぎ、減圧中で乾燥して標記物質（０.０２４ｇ、０.０６６ミリモル、２８％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９０２分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_７ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓとして、計算値：３６５.９４；測定値：３６６.９５（Ｍ＋１）^＋、３６８.９５（Ｍ＋３）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.４（ｂｒｓ，約１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｂｒｄ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）

【0186】

１２１Ｇ． ４−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化161】

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２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例１２１Ｆ、０.０２４ｇ、０.０６５ミリモル）およびＫ２ＣＯ_３（０.０１８ｇ、０.１３１ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、臭化ベンジル（７.５μＬ、０.０６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで水（約４ｍＬ）を加え、該混合物を２分間超音波処理に付した。該固体物質を濾過し、減圧下で乾燥し、標記物質（０.０１６７ｇ、０.０３６ミリモル）をベージュ色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２５９分ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１３ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓとして、計算値：４５５.９９；測定値：４５６.９９（Ｍ＋１）^＋、４５８.９９（Ｍ＋３）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｂｒｔ，２Ｈ）、７.４３（ｂｒｔ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｄ，１Ｈ）、６.７２（ｂｒｄ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）

【0187】

実施例１２１． ４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化162】

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４−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例１２１Ｇ、０.０１６ｇ、０.０３５ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（８μＬ、０.０３５ミリモル）を添加した。反応液を１.５時間攪拌し、ついで沈殿物を濾過し、メタノールですすぎ、減圧下で乾燥して所望の標記物質（７.８ｍｇ、０.０１９ミリモル）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２２０分ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４Ｓとして、計算値：４０８.０９；測定値：４０９.０９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｔ，２Ｈ）、７.３３（ｂｒｔ，１Ｈ）、６.９３（ｂｒｄ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）

【0188】

実施例１２２
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化163】

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１２２Ａ． ５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

【化164】

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一般的方法：文献に記載の操作の変形を用いた（He,J.ら、Chinese Chemical Letters, 19：1281（2008）を参照のこと）。こうして、、チオセミカルバジド（４.９７ｇ、５４.５ミリモル）のジオキサン（４５ｍＬ）中氷冷懸濁液に、２，２−ジフルオロプロパン酸（４.５０ｇ、４０.９ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。得られた粘度の高い灰白色スラリーに、ＰＯＣｌ_３（４.９９ｍＬ、５４.５ミリモル）を滴下して加え、次に冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に該容器を密封し、混合物を９０−９５℃（油浴温度）で５時間加熱した。得られた混濁混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物を氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物を４０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨ約９の塩基性にし、得られたスラリーを濾過し、残渣を水で洗浄し、ついでエーテルで、最後にヘキサンで洗浄した。残渣を減圧中で乾燥し、標記化合物（４.３１ｇ、６４％）を白色固体として得、それを次工程にそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.０４５分ＬＣＭＳ：Ｃ_４Ｈ_５Ｆ_２Ｎ_３Ｓとして、計算値：１６５.０２；測定値：１６６.０４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.６９（ｓ，２Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１９.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0189】

１２２Ｂ． エチル２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート

【化165】

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５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１２２Ａ、３.０００ｇ、１８.１６ミリモル）およびエチル ブロモピルベート（９０％、２.７９ｍＬ、１９.９８ミリモル）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中、１５０℃（マイクロ波）で４５分間加熱した。ついで揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機相を分離し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて暗琥珀色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付し、標記化合物（１.８８１ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.７５１分ＬＣＭＳ：Ｃ_９Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして、計算値：２６１.０４；測定値：２６２.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0190】

１２２Ｃ． ２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸

【化166】

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エチル ２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（実施例１２２Ｂ、１.４８１ｇ、５.６７ミリモル）の氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、４８％ＨＢｒ（０.７７ｍＬ、１４.１７ミリモル）を添加し、該混合物を１６０℃（マイクロ波）で３０分間（４回）加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を最少容量のＤＣＭでトリチュレートし、標記化合物（１.５７０ｇ、８８％、ＨＢｒ塩として）をベージュ色固体として得、それをそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.４３８分ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして、計算値：２３３.０１；測定値：２３４.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、２.１９（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0191】

１２２Ｄ． ２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド

【化167】

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２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボン酸・臭化水素酸塩（実施例１２２Ｃ、０.３１４ｇ、１.００ミリモル）およびＤＭＦ（０.００５ｍＬ、０.０５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中氷冷混合物に、シュウ酸クロリド（０.３４ｍＬ、４.００ミリモル）を滴下して加えた。ついで、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混濁混合物をｘｘシリンジフィルターを用いて濾過し、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（０.３００ｇ、９０％）を褐色固体として得、それを次工程にそのまま使用した。ＬＣ（方法Ｂ）：１.５９９分（Ｍｅ−エステル）ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（Ｍｅ−エステル）として、計算値：２４７.０２；測定値：２４８.０３（Ｍ＋１）^＋

【0192】

１２２Ｅ． ２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化168】

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２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド（実施例１２２Ｄ、０.０９９ｇ、０.２９８ミリモル）のＮ_２下での乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中氷冷溶液に、２−アミノ−ｍ−クレゾール（０.０４４ｇ、０.３５７ミリモル）を加え、次にＤＩＥＡ（０.２０７ｍＬ、１.１９１ミリモル）を滴下して加えた。ついで、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ_３）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて暗褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／ＤＣＭ、次に０−５％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付し、標記化合物（０.０４８ｇ、４８％）を明黄褐色固体として得た。ＬＣ（方法Ｄ）：１.９６６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓとして、計算値：３３８.０７；測定値：３３９.０９（Ｍ＋１）^＋

【0193】

実施例１２２． ２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化169】

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２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例１２２E、０.０４８ｇ、０.１４８ミリモル）のＡｃＯＨ−ＴＦＡ（１：１）（２ｍＬ）中溶液を２００℃（マイクロ波）で１０分間加熱した。 揮発物を減圧下で除去して固体を得、それを分取用ＬＣに付して精製し、標記化合物（０.０３２ｇ、ＴＦＡ塩として５０％）を固体として得た。ＬＣ（方法Ｄ）：２.１９９分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_４ＯＳとして、計算値：３２０.５；測定値：３２１.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0194】

実施例１２３
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化170】

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１２３Ａ． ２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド

【化171】

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２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボニルクロリド・臭化水素酸塩（実施例１２２Ｃ、１０.３９４ｇ、１.１８５ミリモル）のＮ_２下での乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、２−アミノ−３−ニトロフェノール（０.２１９ｇ、１.４２２ミリモル）を固体として加え 次にＤＩＥＡ（０.８３ｍＬ、４.７３８ミリモル）を滴下して加えた。ついで、冷却浴を取り外し、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄（Ｈ_２Ｏ）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて暗赤色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／ＤＣＭ、次に０−１０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して純粋な生成物（０.３７８ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.８５３分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓとして、計算値：３６９.０３；測定値：３７０.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.７９（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0195】

実施例１２３． ２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化172】

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２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキサミド（実施例１２３Ａ、０.３７８ｇ、１.０２４ミリモル）のＡｃＯＨ−ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）中溶液を２００℃（マイクロ波）で１０分間加熱した。次に揮発物を減圧下で除去し、淡褐色固体を得、それをＤＣＭ−飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させてベージュ色固体を得た。この物質を最少容量のＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過および減圧中での乾燥後に、標記化合物（０.２２５ｇ、６３％）を明ベージュ色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９５２分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓとして、計算値：３５１.０２；測定値：３５２.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0196】

実施例１２４
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール

【化173】

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２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（実施例１２３、０.２１０ｇ、０.５９８ミリモル）のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１７５ｇ）のスラリーを添加し、該混合物をバルーン圧下で１６時間水素添加した。次に該混合物を濾過し（セライト（登録商標））、濾過ケーキをＡｃＯＨおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて固体を得、それを最少容量のＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過および減圧中での乾燥に付した後、標記化合物（０.１３５ｇ、７０％）を明ベージュ色固体として得た。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−４０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付し、純粋な生成物（０.０２３ｇ）をさらに得た（総収率＝０.１５８ｇ、８２％）。ＬＣ（方法Ａ）：１.８６０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_５ＯＳとして、計算値：３２１.０５；測定値：３２２.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0197】

市販されていないフェノールの合成
次のフェノールを調製し、実施例１２５〜１７９の調製における試薬として用いた。

【0198】

２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成

【化174】

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２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５１１ｍｇ、２.２９ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を添加した。攪拌した懸濁液を含有するフラスコを吸引し、逆にＨ_２（２ｘ）で満たした。反応混合物を室温で４時間攪拌し、触媒をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮乾固し、標記物質を定量的に褐色固体として得、それをそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.１８７分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_６ＦＮＯ_２として、計算値：１９３.０４；測定値：１９４.０６（Ｍ＋１）^＋

【0199】

２−アミノ−４−メトキシフェノールの合成

【化175】

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標記物質は、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの代わりに４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１.０ｇ、５.９１ミリモル）を用いることで、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを調製するのに使用される操作に従って調製された。所望の物質を褐色固体（７６０ｍｇ、５.４６ミリモル、９２％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ_１＝３.０Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）

【0200】

２−アミノ−６−フルオロフェノールの合成

【化176】

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標記物質は、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの代わりに２−アミノ−６−フルオロフェノール（１.０ｇ、６.３６ミリモル）を用いることで、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを調製するのに使用される操作に従って調製された。所望の物質を褐色固体（６９７ｍｇ、５.４８ミリモル、８６％）として単離した。ＬＣ（方法Ａ）：１.３８２分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、６.５３−６.５０（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.３９（ｍ，１Ｈ）、６.３３−６.３０（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）

【0201】

２−アミノベンゼン−１，３−ジオールの合成

【化177】

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標記物質は、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの代わりに２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール（６５８ｍｇ、１.０００２ミリモル）を用いることで、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを調製するのに使用される操作に従って調製された。濾液を濃縮乾固し、標記物質を褐色固体（７４８ｍｇ、５.９８ミリモル、９１％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：０.１３３分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８５（br.s、２Ｈ）、６.２６−６.２１（ｍ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）

【0202】

２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオールの合成
１． ５−メトキシ−２−ニトロベンゼン−１，３−ジオールの合成

【化178】

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５−メトキシレソルシノール（２７.４ｇ、０.２０モル）の−４℃での酢酸（１４０ｍＬ）および無水酢酸（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、発煙硝酸（１０.７ｍＬ）の酢酸（４２ｍＬ）中混合物を滴下ロートを介して４０分間にわたって添加した。得られた暗褐色反応混合物を１時間攪拌し、次に砕氷上に注いだ。氷が溶解した後で、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で、ついでＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣を（熱）ＤＣＭに溶かし、２時間放置し、不溶性物質を濾過し、ヘキサンおよびＥｔ_２Ｏですすぎ、目的生成物を褐色結晶（１.５９ｇ、８.６ミリモル、４.４％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.６２６分.

【0203】

２． ２−アミノ−５−メトキシベンゼン−１，３−ジオールの合成

【化179】

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標記物質は、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの代わりに５−メトキシ−２−ニトロベンゼン−１，３−ジオールを用いることにより、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを調製するのに記載される操作に従って調製された。所望の生成物を褐色固体として単離した。定量的収率と仮定する。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ５.８８（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）

【0204】

実施例１２５〜１７９
さらなる次の実施例を上記に開示される方法を用いて調製し、単離して特徴付けた。

【表7-1】

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【表7-2】

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【表7-3】

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【表7-4】

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【表7-5】

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【表7-6】

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【表7-7】

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【表7-8】

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【表7-9】

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【表7-10】

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【表7-11】

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【表7-12】

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【表7-13】

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【表7-14】

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【表7-15】

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【表7-16】

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【表7-17】

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【表7-18】

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【表7-19】

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【表7-20】

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【表7-21】

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【表7-22】

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【表7-23】

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【0205】

実施例１８０
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化180】

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１８０Ａ． ６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

【化181】

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J.Med.Chem., 42：2828（1999）を参照のこと

【0206】

４−トリフルオロメトキシアニリン（１０ｇ、５６.５ミリモル）およびカリウム チオシアネート（２２ｇ、２２６ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）中混合物を１０分間攪拌した。この混合物に、臭素（９.０３ｇ、５６.５ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を１５分間にわたって添加した。得られた混合物を終夜攪拌し、ついで冷水中に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られた黄色固体を濾過で集め、ヘプタンでトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥し、標記物質（１１.４ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_３Ｎ_２ＯＳとして、計算値：２３４.０１；測定値：２３５.０２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.７４（ｂｒｄ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）

【0207】

実施例１８０． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化182】

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標記物質を、実施例６について記載される操作に従って中間体１８０Ａより調製した。所望の生成物をベージュ色固体（５５ｍｇ、０.１４ミリモル）として単離した。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１２０分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_７Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ_３として、計算値：３８７.９７；測定値：３８８.９８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）

【0208】

実施例１８１
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化183】

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１８１Ａ． １−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオウレア

【化184】

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２−トリフルオロメトキシアニリン（７.５ｇ、４２.３ミリモル）、アンモニウム チオシアネート（３.４ｇ、４４.７ミリモル）、硫化水素ナトリウム（０.３ｇ、２.９ミリモル）および２０％水性ＨＣｌ（８ｍＬ）の攪拌溶液を９０℃で１４時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、該固体を水で洗浄した。次に該生成物をジイソプロピルエーテルにてトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標記物質（３.６ｇ、３６％）を白色固体として得た。該生成物を次の反応にそのまま使用した。

【0209】

１８１Ｂ． ４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

【化185】

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１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオウレア（実施例１８１Ａ、３.６ｇ、１５.２ミリモル）のクロロホルム（４０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、臭素（４.８７ｇ、３０.４ミリモル）のクロロホルム（約２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を２.５時間還流し、室温で終夜放置した。次に該混合物を減圧下で濃縮し、混合物を希水酸化アンモニウムで処理した。生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記物質（３.１８ｇ、粗８９％）を緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７.８７（ｓ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）

【0210】

実施例１８１． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化186】

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標記物質を、実施例１８０Ｂの化合物を用いて、実施例６に記載の操作に従って調製した。所望の生成物を白色固体（１０４ｍｇ、０.２７ミリモル）として単離した。ＬＣ（方法Ｂ）：２.０６９分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_７Ｆ_３Ｎ_４ＯＳ_３として、計算値：３８７.９７；測定値：３８８.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）

【0211】

実施例１８２
５−フルオロ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化187】

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１８２Ａ． １−（３−フルオロフェニル）チオウレア

【化188】

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塩化ベンゾイル（１７ｍＬ、１４６ミリモル）をアンモニウム チオシアネート（１１.４８ｇ、１５１ミリモル）のアセトン（２５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた懸濁液を２０分間加熱還流し、水浴中で冷却した。３−フルオロアニリン（１０ｍＬ、１０４ミリモル）をこの混合物に少しずつ加え、つづいてアセトン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に水酸化ナトリウム（１６.９ｇ、４２２.５ミリモル）の水（１００ｍＬ）中溶液を加え、均一な黄色溶液を１.５時間続けて還流した。冷却後、アセトンを減圧中で除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次に水酸化アンモニウムでｐＨ１１に調整し、淡黄色沈殿物を得、それを濾過で集め、水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。標記物質を淡黄色固体（１３.１３ｇ、７７.２ミリモル）として得、それを次の反応にそのまま使用した。

【0212】

１８２Ｂ． ５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

【化189】

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メタンスルホン酸（４５.４ｍＬ）の酢酸（１３.３ｍＬ）中攪拌溶液に、１−（３−フルオロフェニル）チオウレア（実施例１８２Ａ、７.０ｇ、４１.２ミリモル）を、温度を３０℃より下に維持しながら、少しずつ添加した。次に得られた混合物を５−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７.０ｇ、３９.１４ミリモル）のメタンスルホン酸（１５ｍＬ、２３１ミリモル）中の新たに調製した溶液を５−１０℃で２０分かけて添加した。該反応液をこの温度で３０分間攪拌し.ついで５０℃に加温し、さらに６０分間攪拌し、最後に室温に冷却した。該混合物を、予め５℃に冷却した２１％水性ＮａＯＨ（水（４００ｍＬ）中８４ｇ）に加え、添加の間、その温度を３０℃より下に維持した。固体を濾過で単離し、洗浄液のｐＨが６〜８の範囲に収まるまで水（約１Ｌ）で洗浄した。標記物質（３.３ｇ、１９.６ミリモル）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_５ＦＮ_２Ｓとして、計算値：１６８.０２；測定値：１６９.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７.５９（ｓ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ）、６.７９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0213】

実施例１８２． ５−フルオロ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化190】

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標記物質を、実施例１８２Ｂの化合物を用いて、実施例６に記載の操作に従って調製した。所望の生成物を白色固体（１０４ｍｇ、０.２７ミリモル）として単離した。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８６５分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_７Ｎ_４Ｓ_３Ｆとして、計算値：３２１.９８；測定値：３８２２.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ_１＝５.４Ｈz、Ｊ_２＝９.０Ｈz、１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、J２＝９.６Ｈz、１Ｈ）、７.３９（ｄｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、Ｊ_２＝９.０Ｈz、１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0214】

実施例１８３
２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール

【化191】

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標記物質は、５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１２１Ａ、３１５ｍｇ、１.７５ミリモル）、および１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ブロモ エタノン（４８０ｍｇ、１.７５ミリモル）を用いることで、実施例６に記載の操作により調製された。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／１％ＥｔＯＡｃ）で、つづいてＥｔＯＡｃで結晶化することで精製した。標記物質を黄褐色固体（０.２００ｇ、０.５６３ミリモル）として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８４５分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_４Ｎ_４Ｓ_２Ｂｒとして、計算値：３５３.９０；測定値：３５４.９２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）

【0215】

実施例１８４
６−フルオロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化192】

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２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例１８３、０.２１０ｇ、０.５９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中混合物を２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（０.３ｍＬ、約０.０７５ｇ、約１.４８ミリモル）で処理し、該混合物を室温で１.５時間攪拌し、その際に約１０分間超音波処理に付した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで約５のｐＨに中和し、減圧中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（約１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それをクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標記物質（０.１０９ｇ、０.３５６ミリモル）を灰白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｄ）：１.８００分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_４Ｓ_２ＯＦとして、計算値：３０６.００；測定値：３０７.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ_１＝４.８Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.２１（ｄｄｄ，Ｊ_１＝２.４Ｈz、Ｊ_２＝Ｊ_３＝９.０Ｈz、１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）

【0216】

実施例１８５
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化193】

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標記物質は、５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１２２Ａ）を用いることにより実施例４に記載の操作によって調製され、標記化合物を固体（収率５９％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２２７分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_４Ｓ_２として、計算値：３２２.０２；測定値：３２３.０４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0217】

実施例１８６
２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化194】

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１８６Ａ． ５−（１−フルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

【化195】

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標記物質は２−フルオロプロパン酸を用いることで実施例１２２Ａに記載されるように調製された。ＬＣ（方法Ａ）：０.６４１分ＬＣＭＳ：Ｃ_４Ｈ_６ＦＮ_３Ｓとして、計算値：１４７.０３；測定値：１４８.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.３８（ｓ，２Ｈ）、５.８２（二重項の四重項，Ｊ＝６.４、４７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２４.０Ｈｚ，３Ｈ）

【0218】

実施例１８６． ２−（２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

【化196】

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標記物質は、５−（１−フルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１８６Ａ）を用いることにより実施例４に記載される操作に従って調製され、標記化合物を固体（収率１８％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１２１分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９ＦＮ_４Ｓ_２として、計算値：３０４.０３；測定値：３０５.０７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｄｄ，Ｊ＝２５.２、６.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0219】

実施例１８７〜１９９
さらに以下の実施例が、上記に開示される方法を用いて調製され、単離され、かつ特徴付けられた。

【表8-1】

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【表8-2】

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【表8-3】

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【表8-4】

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【表8-5】

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【0220】

実施例２００
２−ブロモ−６−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化197】

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２００Ａ． ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド

【化198】

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２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５.３３ｇ、３５.０ミリモル）およびＮ−クロロコハク酸イミド（５.３８、４０.３ミリモル）のクロロホルム（１００ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（２.０ｍＬ）を滴下して加え、次に該混合物をＮ_２下で４時間加熱還流した。冷却した混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）および１０％飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、次にそれを乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて明ベージュ色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−１００％ＤＣＭ−ヘキサン）に付して標記化合物（４.８５ｇ、７４％）を白色結晶固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.７２１分
ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_７ＣｌＯ_３として、計算値：１８６.０１；測定値：１８７.０２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.２７（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）

【0221】

２００Ｂ． １−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化199】

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５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例２００Ａ、４.７３ｇ、２５.３ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（８.２６ｇ、２５.３ミリモル）を添加した。該混合物を減圧下で１０分間攪拌し、次に該フラスコを戻ってＮ_２で満たした。この懸濁液に、クロロアセトン（９５％、２.５０ｍＬ、３０.４ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、得られた黄色混合物をＮ_２下の室温で１６時間激しく攪拌した。さらに１.６５ｇの炭酸セシウム（０.２当量）を加え、該混合物を５５℃（浴温度）で３時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で逆抽出し、有機相を合わせ、洗浄（食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて褐色固体を得た。この物質をＤＣＭに溶かし、該溶液をＳｉＯ_２（ＤＣＭで溶出）のショートパッドを介して濾過し、本質的に純粋な化合物（４.６４ｇ、８２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.８２３分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＯ_３として、計算値：２２４.０２；測定値：２２５.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）

【0222】

２００Ｃ． ２−ブロモ−１−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化200】

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１−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例２００Ｂ、４.４８ｇ、１９.９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液に、微粉砕したＣｕＢｒ_２（９.８０ｇ、４３.９ミリモル）を加え、得られた混合物を激しく攪拌しながら４時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させて暗褐色固体を得た。残渣をＤＣＭに溶かし、該溶液をＳｉＯ_２（ＤＣＭで溶出）のショートパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させて黄色固体を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／１０−７０％ＤＣＭ−ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（３.６５ｇ、６０％）を淡緑色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９４５分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_８ＢｒＣｌＯ_３として、計算値：３０１.９３；測定値：３０２.９４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）

【0223】

実施例２００． ２−ブロモ−６−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化201】

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該化合物を、上記した実施例１２４Ｂに記載の一般的方法に従って、２−ブロモ−１−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例２００Ｃ）および５−ブロモ−２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（実施例１２１Ａ）を用いて調製し、次にＤＭＦより結晶化して標記化合物を固体（収率１９％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２７８分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_７ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓとして、計算値：３８４.９１；測定値：３８５.９４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）

【0224】

実施例２０１
２−メトキシ−６−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化202】

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該化合物を、上記した実施例１２４に記載の一般的方法に従って、２−ブロモ−６−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２００）を用いて調製し、標記化合物を固体（収率８４％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２０６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：３３５.０１；測定値：３３６.０４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）

【0225】

実施例２０２
６−（５−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化203】

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該化合物を、上記した実施例１に記載の一般的方法に従って、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび中間体２００Ｃを用いて調製し、標記化合物を固体（収率３９％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２９０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３５０.９９；測定値：３５２.０２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）

【0226】

実施例２０３
６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化204】

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２０３Ａ． ５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン

【化205】

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５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（３０.００ｇ、０.１３４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中溶液を、無水炭酸カリウム粉末（１９.４１ｇ、０.１４モル）を直ちにすべて添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、ついで窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、臭化ベンジル（２４.０３ｇ、０.１４モル）を１５分かけて滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を２２℃で１８時間攪拌した（ｔｌｃによれば出発物質は残っていなかった）。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。酢酸エチル（５０ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から結晶化し、５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（３５.１７ｇ）を大きな無色プリズム晶として得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１３ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−５％での溶出）に付し、さらなる物質（６.６４ｇ）を得、合計で４１.８１ｇ（収率９９％）となった。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１８Ｈ_１９Ｏ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３１５.１２２７、測定値：３１５.１３８６^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ １.６８（ｓ，６Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝２.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝２.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３６（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.５２（ブロードなｄ，２Ｈ）

【0227】

２０３Ｂ． ２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド

【化206】

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５−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（実施例２０３Ａ、６.７６ｇ、２１.５ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中１．５Ｍ溶液（４３ｍＬ、６４．５ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）を１５分かけて滴下して注意して加え、つづいて１Ｎ 塩酸（５０ｍＬ）を１５分かけて滴下して加えることでクエンチした。ついで、冷却浴を取り外し、さらに１Ｎ 塩酸（１５０ｍＬ）を２０分かけて添加した。次に該混合物を２２℃で２時間攪拌し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、水相（ｐＨ約１）をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。残りの油をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させて清澄な油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１３ｃｍ、トルエン溶出）に付し、標記アルデヒド（４.０８ｇ、収率７３％）を清澄な油状物として得、それを放置して固化させた。ＬＣ（方法Ｃ）：２.２３７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１５Ｈ_１５Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２５９.０９６５、測定値：２５９.１１５３^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ３.８０（ｓ，３Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３−７.４（ｍ，５Ｈ）、１０.１５（ｓ，１Ｈ）、１２.４９（ｓ，１Ｈ）

【0228】

２０３Ｃ． １−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化207】

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２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（実施例２０３Ｂ、３.４６ｇ、１３.４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を、粉末状の無水炭酸セシウム（４.５８ｇ、１４.０５ミリモル）を直ちにすべて添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、クロロアセトン（１.７４ｇ、１８.７ミリモル）を５分間にわたって滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を２２℃で１８時間攪拌した（ｔｌｃによれば出発アルデヒドは残っておらず、中間体のアルキル化アルデヒドを形成した）。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。このシロップをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０.２ｇ）で処理し、２０℃で１時間攪拌した（ｔｌｃは中間体のアルキル化アルデヒドがベンゾフランへに完全に環化したことを示した）。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル２−４％での溶出）に付し、標記ベンゾフラン（３.５１ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）からの再結晶に付し、標記物質を大きな黄色プリズム晶（３.１５ｇ）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１４８分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ２９７.１１２１、測定値：２９７.１０９２^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ２.５１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.３４（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３９（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４４（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）

【0229】

２０３Ｄ． １−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化208】

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磁気攪拌棒を入れ、窒素雰囲気でパージされている２５０ｍＬの三ツ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を、つづいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（９.３ｍＬ、９.３ミリモル）を充填した。該混合物を−７８℃に冷却し、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例２０３Ｃ、２.４０ｇ、８.１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（１.１８ｍＬ、９.３１ミリモル）を５分かけて滴下して加え、得られた溶液を−７８℃でさらに２０分間攪拌した。ついで、冷却浴を取り外し、該混合物を３０分間にわたって室温にまで加温した。酢酸エチル（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）および氷の冷溶液に添加することにより、該反応混合物をクエンチした。有機相を無水硫酸マグネシウムで（磁気攪拌装置で攪拌しながら）速やかに乾燥し、減圧中で蒸発させ、シリルエノールエーテルを油状物として得、それをトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発させた。次に該シリルエノールエーテルを乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム固体（０.１０ｇ）を、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（１.４４ｇ、８.１ミリモル）を１５分かけて少しずつ加えて処理した。反応混合物を２時間にわたって０℃に加温し、ついで酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムを添加してクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて橙色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−５％での溶出）に付し、標記ブロモメチルケトン（２.６２ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）からの再結晶に付し、黄色プリズム晶（２.３０ｇ）を得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９７７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１８Ｈ_１６ＢｒＯ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３７５.０２２６、測定値：３７５.０２７７^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ３.８４（ｓ，３Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.３５（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.４０（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４４（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）

【0230】

２０３Ｅ． ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化209】

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１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例２０３Ｄ、３.００ｇ、８.０ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１.６５ｇ、９.１６ミリモル）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中混合物を、磁気攪拌棒を備えた圧力フラスコ中、７８−８０℃で１８時間加熱した（２０分後に均一であり、ついで２時間後には沈殿物を形成した）。次に冷却した混合物を５本の２０ｍＬマイクロ波用バイアルに移し、次にマイクロ波装置にて１５０℃で３０分間加熱した。各バイアルをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。フラクションを合わせ、減圧中で濃縮した。橙褐色の残りの固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１０ｃｍ、溶解度が低いためジメクロロメタンでのゆっくりした溶出）に付し、標記のイミダゾチアジアゾール（１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノンでいくらか汚染されている）（２.９６ｇ）を得た。該固体物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧中で乾燥して純粋な標記のイミダゾチアジアゾール（２.３４ｇ、収率６４％）を灰白色固体として得それをそのまま次工程に用いる。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１８８分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_１５ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４５６.００１７５、測定値：４５６.００３９７^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ３.８２（ｓ，３Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１.６７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３８（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４５（ブロードなｄ，２Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）

【0231】

実施例２０３． ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化210】

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６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２０３E、２.３０ｇ、５.０４ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）およびメタノール（４５ｍＬ）の混合液中溶液を２２℃でメタノール（０.２ミリモル）中２５重量％ナトリウムメトキシド溶液（４.２ｍＬ）を一度に添加して処理した。さらにメタノール（４５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３ｘ１０ｃｍ、ジクロロメタン−酢酸エチル０−４％での溶出）に付し、標記化合物（１.７０ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。この物質を酢酸エチルから再結晶（グラム当たり３０ｍＬ、８０％回収）して白色針状晶を得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２９３分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４０８.１０１３、測定値：４０８.１０２４^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１.７５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３７（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４５（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）

【0232】

実施例２０４
６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化211】

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６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２０３、１.２５０ｇ、３.０６ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（３.１７ｇ、２１.４ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次に直ちに（結晶化を回避するために）三塩化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（８ｍＬ、８ミリモル）を３分かけて滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ついで反応混合物を炭酸水素ナトリウム（６ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液を一度に添加することでクエンチした。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。濾過ケーキを無水エタノール（１５ｍｌ）で浸し、ついで吸引乾燥した。得られた白色固体を減圧下で２４時間乾燥し、純粋な標記物質（ｈｐｌｃによれば純度が＞９５％）を得た。濾液および洗浄液を合わせ、ジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、有機相が清澄で、懸濁液中にはっきり見える固体がなくなるまで、温水浴で攪拌した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、まだ温かい間に速やかに濾過した。濾液を蒸発させ、残渣（生成物およびヘキサメチルベンゼン）をトルエン（２０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を集め、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、標記物質（０.１８６ｇ、１９％収率、総合して９９％の収率）を黄褐色固体（ｈｐｌｃによれば＞９５％）として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.４４４分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１４Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３１８.０５４３、測定値：３１８.０５７８^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６００ＭＨｚ） δ ３.７１（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１.８７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ブロードなｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、９.９６（ｓ，１Ｈ）

【0233】

実施例２０５
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化212】

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６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２０４、０.１００ｇ、０.３１５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.１００ｇ、０.３７８ミリモル）および３−ベンジルオキシベンジルアルコール（０.０８１ｇ、０.３７８ミリモル）の混合物を５０ｍＬのフラスコ中に減圧下で１０分間維持し、ついで窒素をパージした。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を少し加温し、超音波浴中に５分間維持した。冷却した混合物（まだ不均一な状態）を２２℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０７６ｇ、０.３７８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を２分かけて滴下して加えて処理した。該混合物を２２℃で３時間攪拌した（該反応の最初の４０分間は、１０分毎に５分間、該混合物を超音波浴中に５分間入れた；該溶液はこの時点で清澄で不均一であった）。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加することでクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２.５ｘ１２ｃｍ、トルエン溶出−酢酸エチル ５％）に付し、標記物質（０.１１３ｇ、収率７０％）を白色固体（ｈｐｌｃによれば純度が＞９５％）として得た。この物質を酢酸エチル（３ｍｌ）から再結晶し、純粋な標記物質（０.０８２ｇ）を無色プリズム晶として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.４８２分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１４.１４３１、測定値：５１４.１４０６ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００Ｍｚ） δ ３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝２.８２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ブロードなｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.１６、２.１３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ブロードなｓ，１Ｈ）、７.２６−７.４３（ｍ，６ Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）

【0234】

実施例２０６
６−（４−エトキシ、６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化213】

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６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２０４、１２２ｍｇ、３８４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９０ｍｇ、０.５７ミリモル）およびヨウ化エチル（０.０６１ｍＬ、０.７７ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。次にＤＭＦを減圧中で除去し、粗製物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の混合物中に溶かした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。対応するシロップの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ２−３％）で精製し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、標記物質（１３２ｍｇ、０.３８ミリモル）を固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２２０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、計算値：３４５.０８；測定値：３４６.０７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz、３Ｈ）

【0235】

実施例２０７
６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化214】

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一般的方法：５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１２２Ａ、０.０８３ｇ、０.５０ミリモル）および１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（０.１２０ｇ、０.５０ミリモル）のｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中、１５０℃（マイクロ波）で４５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ−飽和水性ＮａＨＣＯ_３で分配し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／２０−１００％ＤＣＭ−ヘキサン）に付し、標記化合物（０.０９４ｇ、６２％）をクリーム色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２５６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３ＯＳとして、計算値：３０５.０４；測定値：３０６.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0236】

実施例２０８
６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化215】

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２０８Ａ． ５−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

【化216】

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標記物質を、実施例１２２Ａに記載されるように、２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸を用いることで調製した。ＬＣ（方法Ａ）：１.１７７分ＬＣＭＳ：Ｃ_４Ｈ_３Ｆ_４Ｎ_３Ｓとして、計算値：２０１.００；測定値：２０２.０３（Ｍ＋１）^＋

【0237】

実施例２０８：６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
標記化合物を、実施例２０７に記載の一般的方法に従って、５−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例２０８Ａ）および１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノンを用いて調製し、固体（４３％収率、ＨＢｒ塩）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２３０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_７Ｆ_４Ｎ_３ＯＳとして、計算値：３４１.０３；測定値：３４２.０７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｔｔ，Ｊ＝５１.６、３.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0238】

実施例２０９
６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（クロロジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化217】

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２０９Ａ． ５−（クロロジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

【化218】

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標記物質を、実施例１２２Ａに記載されるように、２，２−ジフルオロ−２−クロロエタン酸を用いることで調製した。ＬＣ（方法Ａ）：１.０４０分ＬＣＭＳ：Ｃ_３Ｈ_２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｓとして、計算値：１８４.９６；測定値：１８５.９９（Ｍ＋１）^＋

【0239】

実施例２０９． ６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（クロロジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化219】

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標記化合物を、実施例２０７に記載の一般的方法に従って、５−（クロロジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例２０９Ａ）および１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノンを用いて調製し、固体（３７％収率、ＨＢｒ塩）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３４６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_６ＣｌＦ_２Ｎ_３ＯＳとして、計算値：３２４.９９；測定値：３２５.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）

【0240】

実施例２１０
６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化220】

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２１０Ａ． ６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化221】

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標記物質を、実施例２０３Ｅに記載の操作に従って、１−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノンより調製した（加熱時間：１６時間）。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ１００％）で精製し、黄色がかった固体を得た。ＬＣ（方法Ｃ）２.３７７分ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_２ＳＢｒＳとして、計算値：４２４.９８；測定値：４２５.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、７.４２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）

【0241】

実施例２１０． ６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化222】

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標記物質を、実施例２０３に記載の操作に従って、６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２１０Ａ）より調製した（ＬＣ（方法Ｃ）：２.２９７分）。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：３７７.０８；測定値：３７８.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.１６（ｍ，６Ｈ）、６.７４−６.７３（ｍ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）

【0242】

実施例２１１
２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化223】

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６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２１０、１６０ｍｇ、０.４２ミリモル）のアニソール（１ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理し、該混合物を５０℃で６時間攪拌した。減圧中で濃縮した後、残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混濁溶液をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＨ ０−２％）で精製し、２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（２２ｍｇ、０.０７６ミリモル）を白色固体として得た。５−ベンジル−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（２.５ｍｇ、０.００６６ミリモル）も黄緑色固体として得られた。

【0243】

２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２１３）：ＬＣ（方法Ｃ）：２.３６０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：２８７.０４；測定値：２８８.０４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ９.９６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.１０−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓｂ，１Ｈ）

【0244】

５−ベンジル−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール：ＬＣ（方法Ｃ）：２.０２４分ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：３７７.０８；測定値：３７８.０９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ９.７３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.２４（ｍ，４Ｈ）、７.１５−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）

【0245】

実施例２１２
６−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化224】

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標記物質を、実施例１に記載の操作に従って、５−（１−フルオロエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１８６Ａ）を用いることで調製し、分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ −Ｃ１８／ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）により精製し、固体（１０％収率、ＴＦＡ塩として）を得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２０６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：３４７.０７；測定値：３４８.１１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｄｄ，Ｊ＝２４.６、６.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0246】

実施例２１３Ａおよび２１３Ｂ
（Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４，６−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化225】

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２１３−１． ６−（４，６−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化226】

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標記化合物を実施例２１２に記載の一般的方法に従って調製し、固体（収率２５％）を得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.４７５分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２ＦＮ_３ＯＳとして、計算値：３５４.９７；測定値：３５５.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.１６（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７（ｄｄ，Ｊ＝２５.２、６.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0247】

実施例２１３Ａおよび２１３Ｂ． （Ｒ）−および（Ｓ）−６−（４，６−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化227】

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６−（４，６−ジクロロベンゾフラン−２−イル）−２−（１−フルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２１３−１、０.０３２ｇ、０.０６８ミリモル）（エナンチオマーの混合物として調製された）をキラルＳＦＣ分離（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２５ｃｍ；共溶媒＝１０％ｉ−ＰｒＯＨ；カラム温度＝３５℃）に供し、２種の標記化合物を白色固体として得た。

【0248】

実施例２１３Ｂ：（Ｓ）−異性体：収率＝０.０２２ｇ（６９％）ＬＣ（キラルＳＦＣ）：３.３１分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２ＦＮ_３ＯＳとして、計算値：３５４.９７；測定値：３５５.９８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.１６（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７（ｄｄ，Ｊ＝２５.２、６.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0249】

実施例２１３Ａ：（Ｒ）−異性体：収率＝０.００４ｇ（１３％）ＬＣ（キラルＳＦＣ）：３.８８分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２ＦＮ_３ＯＳとして、計算値：３５４.９７；測定値：３５５.９８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.１６（ｄｑ，Ｊ＝４６.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７（ｄｄ，Ｊ＝２５.２、６.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0250】

実施例２１４
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化228】

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２１４Ａ． ５−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン

【化229】

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標記物質を実施例２０３ＡおよびOrg. Synth., 84：102（2007）に記載の操作に従って調製した。ＬＣ（方法Ａ）：１.６６７分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.４３（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，６Ｈ）

【0251】

２１４Ｂ． ２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド

【化230】

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標記物質の調製は実施例２０３Ｂに記載の操作と同様であった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １１.９１（ｓ，１Ｈ）、１０.３９（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）

【0252】

２１４Ｃ． １−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化231】

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標記物質の調製は、出発物質として実施例２１４Ｂを用い、実施例２０３Ｃに記載の操作と同様であった。ＬＣ（方法Ｃ）：１.８２５分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_４として、計算値：２２０.０７、測定値：２２１.０８（Ｍ＋１）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８.３Ｈz、１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）

【0253】

２１４Ｄ． ２−ブロモ−１−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化232】

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標記物質の調製は、出発物質として実施例２１４Ｃを用い、実施例２０３Ｄに記載の操作と同様であった。ＬＣ（方法Ａ）：１.８９８分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＯ_４として、計算値：２９７.９８、測定値：２９９.００（Ｍ＋１）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）

【0254】

実施例２１４． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化233】

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標記化合物は、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンと、２−ブロモ−１−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例２１４Ｄ）との間の反応の副生成物として得られた。標記物質を固体（収率２５％）として得た。ＬＣ（方法Ｃ）：２.１２９分ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３０３.０１；測定値：３０４.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０.１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ_１＝７.８Ｈz、Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）

【0255】

実施例２１５
６−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化234】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２１４、０.０８４ｇ、０.２７ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（０.２ｍＬ、１.１４ミリモル）で、つづいてＭＯＭＣｌのトルエン中溶液（３.５Ｍ、０.２ｍＬ、０.７ミリモル）で処理した。該混合物を２２℃で攪拌し、ＨＰＬＣでモニター観察した。１８時間後、反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体（０.０８９ｇ）を得、それが出発物質と標記物質との混合物であることが判明した。この物質をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０.６ｍＬ）およびＭＯＭＣｌ（０.６ｍＬ）で処理し、２２℃でさらに１８時間攪拌した。上記の実施例に記載される後処理と同じ後処理を行い、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２.５ｘ１０ｃｍ、ＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン ２〜４％）に付して精製し、標記物質（０.０４１ｇ、４３％）を固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２４８分ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３４７.０４；測定値：３４８.０７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１９−７.１７（ｍ，３Ｈ）、６.９１−６.９０（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）

【0256】

実施例２１６
２−（メチルチオ）−６−（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化235】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２１４、９０ｍｇ、０.３０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、３−（クロロメチル）ピリジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２ミリモル）を添加した。室温で２５分間攪拌した後、該混合物をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ_２−４％）に付して精製し、標記物質（１１６ｍｇ、０.２９ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９３５分ＬＣＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３９４.０６；測定値：３９５.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈz、１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ_１＝４.８Ｈz、Ｊ_２＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.２１−７.１３（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈz、１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）

【0257】

実施例２１７
２−メトキシ−６−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化236】

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２１７Ａ． ６−（５−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化237】

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標記物質を、実施例２０３Ｅに記載されるように、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０.３００ｇ、１.６６ミリモル）と２−ブロモ−１−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（２ｘ０.５００ｇ、１.６７ミリモル）とを反応させることで調製した。次に得られた粗製物の０−５℃でのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、２.２２ｇ、１７.２ミリモル）で、つづいてＭＰＭＣｌのトルエン中溶液（３.５Ｍ、１７.５ミリモル）を１０分かけて滴下して加えて処理した。浴を取り外し、該混合物を２２℃で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に有機層を蒸発させ、橙色半固体を得、それを次反応にそのまま使用した。

【0258】

実施例２１７． ２−メトキシ−６−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２１７）および６−（５−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２１７Ａ）

【化238】

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２−メトキシ−６−（４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２１７）（０.０３７ｇ）を、実施例２１３に記載の操作に従って、粗製物の実施例２１８Ａを反応させることで得た。
ＬＣ（方法Ｃ）：２.２１２分ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、計算値：３３１.０６；測定値：３３２.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ_１＝５.４Ｈz、Ｊ_２＝３Ｈz、１Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）

【0259】

６−（５−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２１７Ａ）（０.０１９ｇ）をこの反応の副生成物として得た。ＬＣ（方法Ｃ）：２.３４７分ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_４Ｓとして、計算値：４０８.９７；測定値：４０９.９９（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、７.１６−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）

【0260】

実施例２１８
６−メチル−４−トリフルオロメチル−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フロピリジン

【化239】

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２１８Ａ． メチル−５−アミノフラン−２−カルボキシレート

【化240】

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１０重量％の湿ったＰｄ／Ｃ（２.５ｇ）をメチル−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（５ｇ、２９.２ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、該反応混合物を大気圧下の室温で１８時間水素添加した。ついで触媒を濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、暗赤色固体（４.０３ｇ、２８.６ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.０５９分ＬＣＭＳ：Ｃ_６Ｈ_７ＮＯ_３として、計算値：１４１.０２、測定値：１４２.０４（Ｍ＋１）^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.０３（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈz、１Ｈ）、５.２０（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈz、１Ｈ）、４.５５（ｓｂ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）

【0261】

２１８Ｂ． メチル ６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート

【化241】

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メチル−５−アミノフラン−２−カルボキシレート（実施例２１８Ａ、４.０３ｇ、２８.６ミリモル）およびトリフルオロペンタンジオン（３.４６ｍＬ、２８.６ミリモル）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を３時間４５分還流した。ついでＡｃＯＨを減圧中で除去し、得られたガム状の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：１／９）に付して精製し、灰白色固体（２.０ｇ、７.７２ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.００２分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_８ＮＯ_３Ｆ_３として、計算値：２５９.０５、測定値：２６０.０７（Ｍ＋１）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）

【0262】

２１８Ｃ． ６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸

【化242】

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メチル ６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（実施例２１８Ｂ、１ｇ、３.８６ミリモル）の１Ｎの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液を７０℃で３時間加熱した。冷却した溶液をＨＣｌで酸性にし、得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、白色粉末（９４６ｍｇ、３.８６ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.８１６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_６ＮＯ_３Ｆ_３として、計算値：２４５.０３；測定値：２４６.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）

【0263】

２１８Ｄ． Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化243】

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６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１８Ｃ、７１６ｍｇ、２.９２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６１３ｍｇ、３.５０ミリモル）およびＮＭＭ（０.９６ｍＬ、８.７６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２８５ｍｇ、２.９２ミリモル）を加え、該反応混合物を窒素雰囲気下の室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ７ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ１５ｍＬ）、１０％ＨＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）、食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して白色固体（７１５ｍｇ、２.４８ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.９０９分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３Ｆ_３として、計算値：２８８.０７、測定値：２８９.１０（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）

【0264】

２１８Ｅ． １−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン

【化244】

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Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２１８Ｄ、２２３ｍｇ、０.７７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒのｔ−Ｂｕ_２Ｏ中１Ｍ溶液（３.８８ｍＬ、３.８８ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に該混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｘ１５ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）、食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮乾固し、黄色針状晶（１６２ｍｇ、０.６７ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.８６６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_８ＮＯ_２Ｆ_３として、計算値：２４３.０５、測定値：２４４.０８（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）

【0265】

２１８Ｆ． ２−ブロモ−１−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン

【化245】

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１−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例２１８Ｅ、１６２ｍｇ、０.６４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、予め粉砕したＣｕＢｒ_２（２４０ｍｇ、１.０７ミリモル）を添加した。次に該反応混合物を１０時間加熱還流した。冷却後、銅を濾過により除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（３ｘ３０ｍＬ）、食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、淡黄色油状物の生成物（１３４ｍｇ、０.４２ミリモル）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.９９０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_７ＮＯ_２Ｆ_３Ｂｒとして、計算値：３２０.９６、測定値：３２１.９７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）

【0266】

実施例２１８． ６−メチル、４−トリフルオロメチル−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フロピリジン

【化246】

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５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０.３７ミリモル）および２−ブロモ−１−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例２１８Ｆ、１００ｍｇ、０.３１ミリモル）をマイクロ波用バイアルに入れた無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物にマイクロ波を１２分間照射して１５０℃に加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、粗製物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ_３（１ｘ３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で洗浄し、乾燥し、濾過して褐色がかった固体を得、それをＥｔ_２Ｏでトリチュレートして精製し、所望の化合物をベージュ色固体（３１ｍｇ、０.０８４ミリモル）として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.２００分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_９Ｎ_４ＯＳ_２Ｆ_３として、計算値：３７０.０２、測定値：３７１.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）

【0267】

実施例２１９
２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−カルボン酸

【化247】

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２１９Ａ． メチル ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−カルボキシレート

【化248】

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標記物質を、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよびメチル２−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン−４−カルボキシレートを用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.２５６分ＬＣＭＳＣ：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３４５.０２、測定値：３４６.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）

【0268】

実施例２１９． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−カルボン酸

【化249】

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メチル ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−カルボキシレート（実施例２１９Ａ、１.４１ｇ、４.１ミリモル）に、２０ｍＬのマイクロ波用容器に充填し、酢酸（１５ｍＬ）を、つづいて４８％ＨＢｒ（１.１６ｍＬ、１０.２ミリモル）を添加した。次に反応混合物をマイクロ波照射の下で１５０℃で１時間加熱した。冷却後、形成した固体を濾過で集め、酢酸エチルですすぎ、純粋な２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−カルボン酸を得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１２６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３３１.０１、測定値：３３２.０２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）

【0269】

実施例２２０
Ｎ−ベンジル−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド

【化250】

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２２０Ａ． メチル２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボキシレート

【化251】

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標記物質を、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよびメチル２−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン−６−カルボキシレートを用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.２４０分ＬＣＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３４５.０２、測定値：３４６.０６（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）

【0270】

２２０Ｂ． ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボン酸

【化252】

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標記物質を、実施例２１９に記載されるように、メチル ２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボキシレート（実施例２２０Ａ）を用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.０６１分ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：３３１.０１、測定値：３３２.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.６２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）

【0271】

実施例２２０． Ｎ−ベンジル−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミド

【化253】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（実施例２２０Ｂ、１５ｍｇ、０.０４３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（５μＬ、０.０４３ミリモル）、ジ−イソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０.２２ミリモル）およびＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０.０４３ミリモル）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。その粗反応混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合液（９：１）に溶かし、水（２ｘ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた粗残渣を分取用ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−ベンジル−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−カルボキサミドを得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１３５分ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：４２０.０７、測定値：４２１.１０（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：９.０８（ｔ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，４Ｈ）、７.２４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，２Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）

【0272】

実施例２２１
４−クロロ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化254】

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２２１Ａ． （Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド

【化255】

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フリルアクリル酸（２.０２８ｇ、１４.６８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（２.６ｍＬ、１８.６５ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３.７ｍＬ、１７.１７ミリモル）を滴下して加えた。該反応液を室温で４時間攪拌し、ついで該混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの混合液に加えた。水相を酢酸エチル（１ｘ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメタノールで２回トリチュレートし、濾過して標記物質（１.４１３ｇ、５９％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.７６５分^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｍ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）

【0273】

２２１Ｂ． フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

【化256】

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（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド（実施例２２１Ａ、０.５０１ｇ、３.０７１ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、４０分間加熱還流した。次に混合物を濃縮して暗褐色油状物を得、それをｏ−ジクロロベンゼン（９ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（８ｍｇ、０.０３１５ミリモル）を加えた。反応混合物を１８０℃で２時間攪拌した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルを加えた。得られた沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、０.５Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水相を、そのｐＨが１.０に達するまで、１.５Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。酸性の水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた赤褐色固体を冷エチルエーテルで２回トリチュレートし、標記物質（０.２４９ｇ、６０％）を赤褐色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：０.８８３分^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：１１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）

【0274】

２２１Ｃ． ４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化257】

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オキシ塩化リン（２.５ｍＬ、２７.３１ミリモル）をフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２２１Ｂ、０.２４９ｇ、１.１８４３ミリモル）に０℃で加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。次に氷を該混合物に加え、これを室温でさらに１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して精製し、標記物質（０.１４５ｇ、５１％）を白色結晶として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.４５１分^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.３０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）

【0275】

２２１Ｄ． １−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン

【化258】

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４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２２１Ｃ、０.１４５ｇ、０.９４４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.３４Ｍ、１.０ｍＬ、１.３４ミリモル）を−６５℃で滴下して処理した。反応液を−６５℃で３０分間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.１７ｍＬ、１.８２８ミリモル）のエチルエーテル（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。−６５℃で１５分間、そして室温で１時間攪拌した後、該混合物に水を添加した。水相をエチルエーテル（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して精製し、標記物質（０.１１０ｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.４１４分ＬＣＭＳ：Ｃ_９Ｈ_６ＣｌＮＯ_２として、計算値：１９５.０１、測定値：１９６.０３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.４７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）

【0276】

２２１Ｅ． ２−ブロモ−１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン

【化259】

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１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例２２１Ｄ、０.１７０ｇ、０.８６９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０ｍＬ、１.００ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に１５分間にわたって滴下して加えた。反応液を４５分間攪拌し、次にトリメチルシリルクロリド（０.１３ｍＬ、１.０２ミリモル）を−７８℃で２分間にわたり滴下して加えた。−７８℃で１５分間攪拌した後、反応物を室温に達するようにし、さらに１時間攪拌した。次に冷酢酸エチルを、つづいて氷および飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機相を分離し、食塩水で速やかに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残りの黄色油状物をＴＨＦ（７.５ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。次にＮＢＳ（０.１７５ｇ、０.９８３ミリモル）を１５分かけて少しずつ添加し、その混合物を−２０℃で１.５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ）および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、トルエン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、標記物質（０.２１２ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.６３４分ＬＣＭＳ：Ｃ_９Ｈ_５ＢｒＣｌＮＯ_２として、計算値：２７２.９２、測定値：２７３.９４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.５０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）

【0277】

実施例２２１． ４−クロロ−２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化260】

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標記物質を、実施例１に記載されるように、５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび２−ブロモ−１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例２２１Ｅ）を用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.０９４分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_４ＯＳ_２として、計算値：３２１.９８、測定値：３２３.００（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）

【0278】

実施例２２２
２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化261】

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標記物質を、実施例２０３Ｅに記載されるように、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび２−ブロモ−１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（実施例２２１Ｅ）を用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.０４３分ＬＣＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_４ＢｒＣｌＮ_４ＯＳとして、計算値：３５３.９０、測定値：３５４.９２（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）

【0279】

実施例２２３
４−クロロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン

【化262】

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標記物質を、実施例２０３に記載されるように、２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２２２）を用いて調製した。ＬＣ（方法Ａ）：１.９６９分ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓとして、計算値：３０６.００、測定値：３０７.０１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ：８.６９（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）

【0280】

実施例２２４
５−ベンジル−６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化263】

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標記物質を、実施例２１１に記載されるように、６−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例２０３）より調製し、副生成物として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.８８７分ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、計算値：４０７.０９、測定値：４０８.１１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１９（ｍ，４Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）

【0281】

実施例２２５
６−（７−ブロモ−４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化264】

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２２５Ａ． ２−ブロモ−１−（７−ブロモ−４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化265】

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標記物質を、実施例２００Ｃに記載されるように、１−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノンとＣｕＢｒ_２とを反応させた場合の副生成物として得た。該化合物は２−ブロモ−１−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（下記のブロモメチルケトンの表を参照のこと）から単離できず、その混合物（実施例２２５Ａと称する）を次の反応にそのまま用いた。

【0282】

実施例２２５． ６−（７−ブロモ−４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化266】

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標記物質を、実施例２０７に記載されるように、２−ブロモ−１−（７−ブロモ−４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノンと２−ブロモ−１−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン混合物（実施例２２５Ａ）との混合物を用いることで調製し、分取用ＨＰＬＣにより固体の副生成物（５％収率、ＴＦＡ塩）として単離した。［（Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８／ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）］ＬＣ（方法Ａ）：２.３２６分ＬＣＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、計算値：４４４.９７；測定値：４４６.００（Ｍ＋１）^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｔ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0283】

実施例２２６
６−（４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化267】

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２２６Ａ． １−（４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化268】

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標記物質を、実施例２００Ｃに記載されるように、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例２０３Ｃ）をＣｕＢｒ_２と反応させた場合の副生成物として得た。標記化合物は１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例２０３Ｄ）より単離できず、該混合物（実施例２２６Ａと称する）を次の反応にそのまま使用した。

【0284】

実施例２２６． ６−（４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化269】

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標記物質を、実施例２０３に記載されるように、１−（４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−イル）−２ ブロモエタノンおよび１−（４−（ベンジルオキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例２２６Ａ）の混合物を用いることで調製した。ＬＣ（方法Ａ）：２.４１５分ＬＣＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_４Ｓとして、計算値：４８５.００、測定値：４８６.０１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝約７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｂｒｔ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）

【0285】

非売品であるさらなるベンズアルデヒドの合成
次のベンズアルデヒドを実施例の化合物を調製するための試薬として用いた：

【0286】

５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成

【化270】

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文献記載の操作の変法（Meng, C.Q.ら、J.Med.Chem., 50：1304-1315（2007））を用いた。すなわち、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６.００ｇ、３９.４ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、臭素（２.２３ｍＬ、４３.４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を約３０分間にわたって滴下して加え、攪拌を０℃で２時間続けた。ついで、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを最少容量のＤＣＭで洗浄し、ついで減圧中で乾燥し、標記化合物（５.１９ｇ、５７％）を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次工程にそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.７６８分ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＯ_３として、計算値：２２９.９６；測定値：２３０.９７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.１４（ｓ，１Ｈ）、９.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）

【0287】

５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成
１． ４−フルオロ−３−メトキシフェノールの合成

【化271】

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４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０.７９ｇ、７０.０ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、固体のｍ−ＣＰＢＡ（２０.７１ｇ、８４.０ミリモル）を加え、得られた溶液を密封されたフラスコ中で室温にて１８時間攪拌し、次にＮ_２下で８時間加熱還流した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを少量のＤＣＭで洗浄し、次に合わせた濾液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３、３ｘ；食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて橙黄色半固体を得た。この物質を１０％エタノール性ＫＯＨ（１００ｍＬ）に溶かして暗褐色溶液を得、それを室温で２時間攪拌した。ついで該混合物を１０％水性ＨＣｌを用いてｐＨ２の酸性にし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて褐色半固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／ＤＣＭ、ついで０−５％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して精製した。得られた物質をエーテルに溶かし、該溶液を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３、ｘ４；食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて純粋な標記化合物（３.８７ｇ、３９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.２３８分ＬＣＭＳ：Ｃ_７Ｈ_７ＦＯ_２として、計算値：１４２.０４；測定値：１４３.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）

【0288】

２． ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの合成

【化272】

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４−フルオロ−３−メトキシフェノール（５.３３ｇ、３５.０ミリモル）およびＮ−クロロコハク酸イミド（５.３８、４０.３ミリモル）のクロロホルム（１００ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（２.０ｍＬ）を滴下して加え、次に該混合物を加熱還流した。４−フルオロ−３−メトキシフェノール（１.４２ｇ、１０.０ミリモル）のＮ_２下でのＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、無水塩化マグネシウム（１.９０ｇ、２０.０ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物に、固体のパラホルムアルデヒド（２.１０ｇ、６９.９ミリモル）を加え、次にトリエチルアミン（５.６０ｍＬ、４０.０ミリモル）を滴下して加えた。反応物フラスコを密封し、該混合物を７５℃（油浴温度）で２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄（１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて標記化合物（１.５４ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次工程にそのまま使用した。ＬＣ（方法Ａ）：１.４８８分ＬＣＭＳ：Ｃ_８Ｈ_７ＦＯ_３として、計算値：１７０.０４；測定値：１７１.０５（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.９０（ｓ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）

【0289】

３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成

【化273】

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無水ＭｇＣｌ_２（１４.３ｇ、０.１５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物をモレキュラーシーブで処理し、Ｎ_２下の室温で７２時間攪拌した。次にパラホルムアルデヒド（６.７５ｇ、０.２２４ミリモル）を加え、つづいてトリエチルアミン（２１ｍＬ、０.１５ミリモル）を５分かけて滴下して加えた。該混合物を１０分間攪拌させ、２−フルオロフェノール（８.４０ｇ、７４.９ミリモル）をシリンジを用いて滴下して導入し、該反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、冷却した１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ０−１％）に付して精製し、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを油状物（１０.５ｇ、７９.９ミリモル）として得た。ＬＣ（方法Ｃ）：１.４４２分^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０.９９（ｓ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.００−６.９７（ｍ，１Ｈ）

【0290】

２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの合成
１． ５−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オンの調製

【化274】

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標記物質を実施例２０３ＡおよびOrg. Synth., 84：102（2007）に記載の操作に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.４２（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈz、２Ｈ）、３.８６（ｓ，Ｊ＝４.８Ｈz、３Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，６Ｈ）

【0291】

２． ２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化275】

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標記物質を、文献（J.Org.Cem., 71：3646-3649（2006））に記載の操作に従って、５−（２−メトキシエトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オンより調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ１１.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.３９（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.５４−６.５３（ｍ，１Ｈ）、６.３８−６.３７（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.４４（ｓ，３Ｈ）

【0292】

メチル ２−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエートの合成

【化276】

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メチル−３−ヒドロキシベンゾエート（１２.３ｇ、８０.８ミリモル）をヘキサメチレンテトラミン（２２.７ｇ、１６１.６ミリモル）とＴＦＡ（２００ｍＬ）中、還流温度で４時間混合した。冷却後に、該混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を水に溶かした。該水溶液のｐＨを固体Ｋ_２ＣＯ_３で８に調整し、該生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中（１０〜２０％）酢酸エチルの勾配で溶出する）に付して精製し、メチル ２−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート（６.７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：１２.２０（ｂｓ，１Ｈ）、１０.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）

【0293】

メチル ４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエートの調製

【化277】

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メチル−３−ヒドロキシベンゾエート（５.０ｇ、３２.８ミリモル）をヘキサメチレンテトラミン（９.２ｇ、６５.６ミリモル）とＴＦＡ（１００ｍＬ）中還流温度で４時間混合した。冷却後、該混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を水に溶かした。該水溶液のｐＨを固体Ｋ_２ＣＯ_３で８に調整し、該生成物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中（１０〜２０％）酢酸エチルの勾配で溶出する）に付して精製し、メチル ４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート（１.２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：１０.９５（ｓ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）

【0294】

ブロモメチルケトンの合成
次の化合物も、上記の実施例２００Ｂおよび２００Ｃに記載の方法を用い、種々の市販品として入手可能な、または市販品として入手できないベンズアルデヒドより調製した。次の化合物も実施例２２７−２２８ないし３０６の調製における試薬として使用された。

【表9-1】

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【表9-2】

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【表9-3】

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【表9-4】

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【表9-5】

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【表9-6】

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【0295】

実施例２２７−２２８〜３０６
さらなる次の実施例は、上記に開示される方法を用いて調製され、単離され、かつ特徴付けられた。

【表10-1】

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【表10-2】

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【表10-3】

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【表10-4】

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【表10-5】

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【表10-6】

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【表10-7】

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【表10-8】

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【表10-9】

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【表10-10】

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【表10-11】

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【表10-12】

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【表10-13】

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【表10-14】

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【表10-15】

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【表10-16】

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【表10-17】

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【表10-18】

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【表10-19】

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【表10-20】

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【表10-21】

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【表10-22】

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【表10-23】

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【表10-24】

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【表10-25】

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【表10-26】

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【表10-27】

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【表10-28】

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【表10-29】

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【0296】

実施例３０７〜３１８
次の化合物を下記に記載の操作を用いて調製した。

【化278】

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【0297】

１６x１００ＭＭのウィートン試験管に、３−（（６−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イルオキシ）メチル）フェノール（１.０当量、０.０３８ミリモル）／０.１Ｍ ＴＨＦ（２００μＬ）を、つづいてＲ−ＯＨ（３.０当量、０.１１３ミリモル）を添加した。ついで、該反応バイアルにＰＰｈ_３（２.０当量、０.０７６ミリモル）／０.１Ｍ ＴＨＦ（２００μＬ）を加えた。反応物を５分間超音波処理に付した。次に該反応物にＤＩＡＤ（２.０当量、０.０７６ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物をＺＹＭＡＲＫ（登録商標）の卓上ドライヤーで４０℃にて１時間ブローダウンした。粗反応物をＤＭＦ（２.０ｍＬ）に再び溶かし、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。精製：ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ Ｃ１８、移動相：Ａ＝５：９５ アセトニトリル：水、Ｂ＝９５：５ アセトニトリル：水、修飾剤＝０.０５％ＴＦＡ、波長：２２０ｎｍ

【表11-1】

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【表11-2】

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【表11-3】

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【0298】

実施例３１９〜３３０
次の化合物を下記に記載の操作を用いて調製した。

【化279】

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【0299】

１６x１００ＭＭのウィートン試験管に、３−（（６−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−イルオキシ）メチル）フェノール（１.０当量、０.０３５ミリモル）を、つづいてＲ−ＯＨ（３.０当量、０.１０６ミリモル）およびＰＰｈ_３（２.０当量、０.０７１ミリモル）を添加した。該バイアルにセプタム・キャップで栓をし、脱気し、Ｎ_２を３回パージした。次に該反応物に、３５０μＬの無水ＴＨＦ（０.１Ｍ）を加えた。該反応物を脱気し、Ｎ_２を３回パージした。該反応物を５分間超音波処理に付した。次に該反応物にＤＩＡＤ（４.０当量、０.１４２ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物をＺＹＭＡＲＫ（登録商標）の卓上ドライヤーで４０℃にて１時間ブローダウンした。粗反応物をＤＭＦ（２.０ｍＬ）に再び溶かし、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。精製：ＨＰＬＣ ＤＩＯＮＥＸ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ Ｃ１８、移動相：Ａ＝５：９５ アセトニトリル：水、Ｂ＝９５：５ アセトニトリル：水、修飾剤＝０.０５％ＴＦＡ、波長：２２０ｎｍ

【表12-1】

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【表12-2】

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【表12-3】

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【表12-4】

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【0300】

実施例３３１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【化280】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例１４７、０.１６０ｇ、０.５２６ミリモル）、ＢＯＣ−Ｄ−プロリノール（０.２６４ｇ、１.３１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.３４４ｇ、１.９１４ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.２５７ｍＬ、１.３１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を密封した管中７０℃で１時間撹拌した。次に冷却した混合物をＥｔＯＡｃ−希釈食塩水で分配し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（０.１６１ｇ、６３％）をベージュ色固体として得た。この物質をＭｅＯＨ−エーテルでトリチュレートし、分析用試料を白色固体（０.０７６ｇ、２９％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３４１分ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２として、計算値：４８８.１４２；測定値：４８８.１６３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.００（ｓ，０.５Ｈ）、８.９９（ｓ，０.５Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，１Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｍ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，４.５Ｈ）、１.３７（ｓ，４.５Ｈ）

【0301】

実施例３３２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【化281】

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２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−オール（実施例１４７、０.１６０ｇ、０.５２６ミリモル）、ＢＯＣ−L−プロリノール（０.２６４ｇ、１.３１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.３４４ｇ、１.９１４ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.２５７ｍＬ、１.３１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ−希釈食塩水で分配し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（０.１７３ｇ、６７％）をベージュ色固体として得た。この物質の一部を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）に付してさらに精製し、分析用試料を灰白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３３４分ＬＣＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２として、計算値：４８８.１４２；測定値：４８８.１７０（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.０１（ｓ，０.５Ｈ）、８.９９（ｓ，０.５Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，１Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｍ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，４.５Ｈ）、１.３７（ｓ，４.５Ｈ）

【0302】

実施例３３３
ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

【化282】

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（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例３３１、０.１１０ｇ、０.２２６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。次に該混合物を減圧下で蒸発乾固し、得られた残渣をそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：１.７０５分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３８７.０９０；測定値：３８８.１１６（Ｍ＋１）^＋ 上で得られた物質のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（０.０５７ｇ、０.２２６ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（０.０８６ｇ、０.２２６ミリモル）を、最後にＤＩＥＡ（０.１９７ｍＬ、１.１３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃ−希釈食塩水で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、標記化合物を清澄なガム状物（０.１４０ｇ、１００％）として得た。この物質の一部を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）に付してさらに精製して分析用試料を得、それをＭｅＣＮ−水より凍結乾燥し、白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３０６分ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２として、計算値：６２０.１８８；測定値：６２１.２２１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）

【0303】

実施例３３４
ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート

【化283】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例３３２、０.１０３ｇ、０.２１１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１.５時間撹拌した。次に該混合物を減圧中で蒸発乾固し、得られた残渣をそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：１.７２３分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２として、計算値：３８７.０９０；測定値：３８８.１１５（Ｍ＋１）^＋ 上で得られた物質のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルグリシン（０.０５３ｇ、０.２１１ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（０.０８０ｇ、０.２２６ミリモル）を、最後にＤＩＥＡ（０.１８４ｍＬ、１.０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、ついでそれをＥｔＯＡｃ−希釈食塩水で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／０−３０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物を清澄なガム状物（０.０８７ｇ、６６％）として得た。この物質の一部を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）に付してさらに精製して分析用試料を得、それをＭｅＣＮ−水より凍結乾燥し、白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.３２１分ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２として、計算値：６２０.１８８；測定値：６２１.２２０（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２４（ｍ，９Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１１−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）

【0304】

実施例３３５
Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

【化284】

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ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（実施例３３３、０.１１０ｇ、０.１７７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１.５時間撹拌した。次に該混合物を減圧中で蒸発乾固し、得られた残渣を次工程にそのまま使用した。
ＬＣ（方法Ａ）：１.９３８分；
ＬＣＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ_２として、計算値：５２０.１３５；測定値：５２１.１７１（Ｍ＋１）^＋ 上で得られた半分の量の物質（０.０５６ｇ、０.０８８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、安息香酸（０.０１１ｇ、０.０８８ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（０.０３４ｇ、０.０８８ミリモル）を、最後にＤＩＥＡ（０.０７７ｍＬ、０.４４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれをＡｃＯＨ（０.２ｍＬ）で希釈し、該溶液を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ）に直接供した。生成物含有のフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ−水より凍結乾燥し、標記化合物（０.０２３ｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２６１分ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２として、計算値：６２４.１６９；測定値：６２５.１８３（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.２６（ｍ，８Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.８８（ｍ，４Ｈ）

【0305】

実施例３３６
Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド

【化285】

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標記化合物を、実施例３３５に記載の方法にて２−チオフェンカルボン酸を用いて、白色固体（０.０２６ｇ、４７％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２４１分ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_３として、計算値：６３０.１２５；測定値：６３１.１５１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.８０（ｍ，４Ｈ）

【0306】

実施例３３７
Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

【化286】

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標記化合物を、実施例３３５に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（実施例３３４）から調製し、白色固体（０.０１７ｇ、３９％）として単離した。ＬＣ（方法Ａ）：２.２７２分ＬＣＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２として、計算値：６２４.１６９；測定値：６２５.１８４（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝２.９、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｑ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１４−１.７７（ｍ，４Ｈ）

【0307】

実施例３３８
Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボキサミド

【化287】

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標記化合物を、実施例３３６に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）オキシ）メチル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートより調製し、白色固体（０.０２２ｇ、４９％）として単離した。ＬＣ（方法Ａ）：２.２３７分ＬＣＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_３として、計算値：６３０.１２５；測定値：６３１.１３１（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０９−７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｑ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.１４−１.７６（ｍ，４Ｈ）

【0308】

実施例３３９
（Ｒ）−６−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化288】

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６−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例２０４、０.１０６ｇ、０.３３４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.２６３ｇ、１.００２ミリモル）の混合物を高真空下で３０分間乾燥し、ついで該フラスコにＮ_２を流し、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０.１３２ｇ、１.００２ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１９５ｍＬ、１.００２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を１.５時間にわたり滴下して加えた。得られた均一な混合物をＮ_２下の室温で１８時間攪拌し、その際にＬＣは反応が本質的に終了したことを示した。その後で反応混合物を蒸発させ、明琥珀色ガム状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ／ＤＣＭ、次に０−２０％エーテル−ＤＣＭ）に付して精製し、生成物を半結晶固体として得た。この固体を最少容量のエーテルでトリチュレートし、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを最少量のエーテルでエーテルで洗浄し、減圧中で乾燥して標記化合物（０.００９ｇ、６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.２２０分ＬＣＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６Ｓとして、計算値：４３１.１１５；測定値：４３２.１２７（Ｍ＋１）^＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３２（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝０.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１２−４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝６.３、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）

【表13-1】

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【表13-2】

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【表13-3】

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【0309】

実施例３４４〜４０７
次の化合物を下記の表の第３列に示される操作を用いて調製した。

【表14-1】

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【表14-2】

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【表14-3】

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【表14-4】

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【表14-5】

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【表14-6】

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【表14-7】

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【表14-8】

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【表14-9】

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【表14-10】

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【表14-11】

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【表14-12】

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【表14-13】

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【表14-14】

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【表14-15】

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【表14-16】

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【表14-17】

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【表14-18】

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【表14-19】

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【表14-20】

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【表14-21】

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【表14-22】

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【表14-23】

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【表14-24】

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【表14-25】

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【表14-26】

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【表14-27】

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【表14-28】

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【表14-29】

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【表14-30】

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【表14-31】

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【表14-32】

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【表14-33】

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【表14-34】

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【表14-35】

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【表14-36】

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【表14-37】

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【表14-38】

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【表14-39】

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【表14-40】

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【表14-41】

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【表14-42】

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【表14-43】

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【表14-44】

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【表14-45】

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【表14-46】

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【表14-47】

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【表14-48】

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【表14-49】

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【表14-50】

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【表14-51】

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【表14-52】

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【表14-53】

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【表14-54】

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【表14-55】

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【表14-56】

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【表14-57】

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【表14-58】

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【表14-59】

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【表14-60】

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【0310】

実施例４０８（中間体）
６−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化289】

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４０８Ａ． １−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化290】

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１−（７−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（２.００ｇ、９.７０ミリモル）および炭酸カリウム粉末（１.４０８ｇ、１０.１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中混合物を減圧下（１０ミリバール）で５分間攪拌し、ついで窒素を流した。次に（ブロモメチル）ベンゼン（１.９９１ｇ、１１.６４ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、得られた橙色混合物を２５℃で３時間攪拌し、ついで−２０℃で１８時間貯蔵した。形成した固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で蒸発させ、橙色固体を得た。該橙色固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。該橙色固体の残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４.５ｘ１０ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−２−４％溶出）に付し、標記物質（２.７１ｇ、９４％）を橙色固体として得た。この固体を酢酸エチル（７ｍＬ）−ヘキサン（１４ｍＬ）中で結晶化し、大きな淡橙色針状晶（２.３６３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.２９２分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２９７.１１２１、測定値：２９７.１１３７^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：２.６２（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ブロードなｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）

【0311】

４０８Ｂ． １−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化291】

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ＬｉＨＭＤＳ（６.０７ｍＬ、６.０７ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４０８Ａ、１.５ｇ、５.０６ミリモル）／ＴＨＦ（１３ｍＬ）を１０分にわたり滴下して加えた。得られた混合物（不均一）を−７８℃で４５分間攪拌し、その時点でＴＭＳ−Ｃｌ（０.８４１ｍＬ、６.５８ミリモル）を５分間にわたって添加し、該溶液を−７８℃でさらに２０分間攪拌した。次にドライアイス浴を取り外し、３０分かけて加温させた。該反応物を冷酢酸エチル（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２２ｍＬ）および氷でクエンチした。有機相をＭｇＳＯ_４上で速やかに乾燥し、濾過し、濃縮してシリルエノールエーテル油状物を得、それをトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発に付した。次に、これを戻ってＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶かし、２０℃に冷却し、固形のＮａＨＣＯ_３を加えた。ついで固形部のＮＢＳ（０.９０１ｇ、５.０６ミリモル）を１５分かけて添加し、該反応物を２時間にわたって０℃にまで加温させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を、つづいてＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を加えた。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＳｉＯ_２およびジクロロメタンで処理し、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇ、ジクロロメタン／Ｈｅｘ １：１、７：３、８：２、９：１、次に１００％ジクロロメタンを用いる）用のパックとして乾燥し、標記物質（１.６４７ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｇ）＝２.３５６分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１８Ｈ_１６ＢｒＯ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３７５.０３、測定値：３７５.０^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，１Ｈ）、４.４８−４.５１（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，１Ｈ）

【0312】

４０８Ｃ． ６−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化292】

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１−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４０８Ｂ、１.６４７ｇ、４.３９ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０.９０９ｇ、５.０５ミリモル）のプロパン−２−オール（６０ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。該混合物を３本のマイクロ波用反応容器（２０ｍＬ）に分けた。３本すべての反応物を１５０℃に３０分間加熱し、その後で各反応物に対してＬＣＭＳを行い、それは反応が終了していることを示した。すべての反応物をジクロロメタン（６００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を入れた抽出フラスコ（１Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、水相をジクロロメタンでもう一度抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発（２ｘ）させ、残っている微量のｉＰｒＯＨをすべて除去した。残渣をジクロロメタン／ＣＨＣｌ_３に再び溶かし、ＳｉＯ_２を加えた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ ジクロロメタン／ヘキサン、８：２ ジクロロメタン／ヘキサン、９：１ ジクロロメタン／ヘキサン、１００％ジクロロメタンを用いる）に付して精製して標記物質を得、それを蒸発させて酢酸エチルに懸濁させた。濾過した後、固体を酢酸エチル（２−３回）ですすぎ、標記物質（１.３０５ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）＝２.４２５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４５５.９９３９、測定値：４５６.０００３^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）

【0313】

実施例４０８（中間体）． ６−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化293】

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６−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４０８Ｃ、１.３０５ｇ、２.８６ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ、６２２ミリモル）中溶液に、メタノール（２５ｍＬ、６１８ミリモル）を添加した。混合物が均一になれば、ナトリウムメトキシド（２.６２ｍＬ、１１.４４ミリモル）を加え、これを約４５分間攪拌した。１.０Ｎ ＨＣｌを加え、該溶液が３０秒以内に黄色になった。そのｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で再調整し、８に近づけた。ジクロロメタンおよびメタノールを蒸発させ、水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記物質（６５３ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.３５７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４０８.０９４０、測定値：４０８.１０２３^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）

【0314】

実施例４０９
６−（７−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化294】

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４０９Ａ． ５−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−７−オール

【化295】

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６−（７−（ベンジルオキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４０８、０.５８０ｇ、１.４２４ミリモル）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（１.４７７ｇ、９.９６ミリモル）を加えた。該反応物をドライアイス浴に入れ、５分後にトリクロロボラン（ジクロロメタン中１.０Ｍ、４.１１ｍＬ、４.１１ミリモル）を滴下して加えた。反応液を約４５分間攪拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター観察した。反応物をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬの水中に４ｇ）でクエンチし、氷浴を取り外し、反応物を１時間攪拌した。化合物が沈殿し、濾紙を用いてブフナ−で濾過し、４％ＮａＨＣＯ_３で、ついで水、次にＥｔＯＨ（１−２ｍＬ）ですすいだ。固体をデシケーター中のＰ_２Ｏ_５で週末にわたって乾燥し、標記物質（０.３１０ｇ、６８％）を褐色がかった固体として得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）＝１.８４５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３１８.０４７０、測定値：３１８.０５５０^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１０.０８（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）

【0315】

実施例４０９． ６−（７−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化296】

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５−メトキシ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−７−オール（実施例４０９Ａ、４４ｍｇ、０.１３９ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中懸濁液に、１−（ベンジルオキシ）−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５０.０ｍｇ、０.１８０ミリモル）を、つづいてＫ_２ＣＯ_３（５７.３ｍｇ、０.４１５ミリモル）を添加した。反応液を室温で１.５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）で処理した。有機相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、ジクロロメタンおよび酢酸エチル（９９：１〜９：１）を用いる）に付して精製し、標記物質（４０ｍｇ）をいくらかの不純物と共に得た。該固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルから再結晶し、標記物質（２９ｍｇ、４０％）を無色結晶として得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）＝２.４９７ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１４.１３５８、測定値：５１４.１４５０^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.１７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−７.０３（ｍ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）

【0316】

実施例４１０
４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−オール

【化297】

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４１０Ａ． １−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化298】

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２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（８.６ｇ、４７.２ミリモル）のアセトニトリル（８５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（１.５６７ｇ、９.４４ミリモル）、炭酸セシウム（１６.９２ｇ、５１.９ミリモル）を、最後に９５％の１−クロロプロパン−２−オン（３.９５ｍＬ、４９.６ミリモル）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、ついで炭酸セシウム（１.５３８ｇ、０.１当量）を加え、該混合物を８０℃に２.５時間加熱した。該反応物を約１インチのシリカパッド上で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出した。該粗製反応物をジクロロメタンに再び溶かし、シリカパッド上で１００％ジクロロメタン〜１００％酢酸エチルで再び溶出し、標記物質（８.３４ｇ、８０％）を白色固体として回収した。ＬＣ（方法Ｇ）：１.９２３分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１２Ｈ_１３Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２２１.０７３６、測定値：２２１.０８２９^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.６３−６.６７（ｍ，１Ｈ）、６.３１−６.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）

【0317】

４１０Ｂ． １−（４，６−ジヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化299】

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１−（４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１０Ａ、３００ｍｇ、１.３６２ミリモル）のクロロベンゼン（４.２ｍＬ）中攪拌溶液に、三塩化アルミニウム（５９９ｍｇ、４.５０ミリモル）を加えた。該反応物を９０℃で３時間加熱し、氷および１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチした。水相を酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）の混合液を用いる）に付して精製し、標記物質（２４６ｍｇ、９４％）を褐色がかった固体として得た。ＬＣ（方法Ｇ）：１.６００分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１０Ｈ_９Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：１９３.０４９５、測定値：１９３.０５１２^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６５−７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.１９−６.２６（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）

【0318】

４１０Ｃ． ２−アセチルベンゾフラン−４，６−diyl ビス（トリフルオロメタンスルホネート）

【化300】

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１−（４，６−ジヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１０Ｂ、１.６４ｇ、８.５３ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中懸濁液に、２，６−ルチジン（２.９８ｍＬ、２５.６ミリモル）を加え、その時点で該懸濁液は（褐色がかった）溶液になった。該反応物を−４０℃（アセトニトリルおよびドライアイス）に冷却し、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.１７ｍＬ、１８.７８ミリモル）を１５分かけて滴下して加えた。反応液を−４０℃で１.５時間攪拌し、ついで１.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍＬ部）で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾液を蒸発させ、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で再びトリチュレートし、回収を最大とし、標記物質（３.１４ｇ、８１％）を褐色がかった固体として得た。ＬＣ（方法Ｇ）：２.２９９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１２Ｈ_７Ｆ_６Ｏ_８Ｓ_２として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４５６.９４８１、測定値：４５６.９４７３^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.３５−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.０８−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９８−８.０７（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）

【0319】

４１０Ｄ． ２−アセチル−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化301】

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２−アセチルベンゾフラン−４，６−diyl ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（実施例４１０Ｃ、２００ｍｇ、０.４３８ミリモル）のジメトキシエタン（９.５ｍＬ）および水（４９μＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０.６５７ミリモル）を加え、該反応物を８０℃で２.５時間加熱した。過剰にある固体を濾過し、該混合物を酸性にしｐＨを５またはそれ以上とした。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）１２ｇカラム、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記物質（１０７ｍｇ、７５％）をベージュ色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_３Ｏ_６Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３２４.９９８８、測定値：３２４.９９９１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１１.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.７３−６.７５（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）

【0320】

４１０Ｅ． ２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化302】

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２−アセチル−４−ヒドロキシベンゾフラン−６−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例４１０Ｄ、２.８９ｇ、８.９１ミリモル）のアセトン（９ｍＬ、１２３ミリモル）とアセトニトリル（４５ｍＬ、８６２ミリモル）との混合液中溶液に、炭酸セシウム（２.９０ｇ、８.９１ミリモル）を加えた。該混合物を超音波処理に付し、１−（ベンジルオキシ）−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２.５９ｇ、９.３６ミリモル）を滴下して加えた。温度を２５−３５℃の間に維持しながら、反応物を超音波処理に付した。反応が３.５時間にて終了し、それを蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、ＳｉＯ_２を加えた。溶媒を再び蒸発させ、これをカラムクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯ、酢酸エチル中１０％ヘキサンを用い、それを１５％、次に２０％として用いる）に付して精製し、標記物質（７２０ｍｇ、１５.５％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.４６０分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_３Ｏ_７Ｓとして、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５４３.０７０１、測定値：５４３.０７０１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.６０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４７（ｍ，６Ｈ）、７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０３−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９６−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.６６−６.７０（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）

【0321】

４１０Ｆ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化303】

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２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例４１０E、０.７２０ｇ、１.３８３ミリモル）の１，４−ジオキサン（０.１１８ｍＬ、１.３８３ミリモル）中攪拌溶液に、テトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニウムのＴＨＦ（５.７４ｍＬ、２２.１３ミリモル）中１.０Ｍ溶液を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、水で希釈した。得られた固体を真空ポンプを用いて終夜乾燥し、標記物質（５３０ｍｇ、９９％）をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.２５５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２４Ｈ_２１Ｏ_５として、ｍ／ｚ 計算値：３８９.１３８４、測定値：３８９.１２９８^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝２.１および８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）

【0322】

４１０Ｇ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化304】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１０Ｆ、５３７ｍｇ、１.３８３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.２５１ｍＬ、１.７９７ミリモル）を、つづいてクロロジメチルフェニルシラン（０.２３１ｍＬ、１.３８３ミリモル）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ついでシリカを加えて混合物を濃縮乾固した。これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ４０ｇ、ヘキサン中５％酢酸エチルで開始して２０％酢酸エチルに至る、５％ずつ上げる工程を用いる）に付して精製し、標記物質（５２６ｍｇ、７６％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ（方法Ｇ）：３.０７３分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_３０Ｈ_３５Ｏ_５Ｓｉとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５０３.２２４８、測定値：５０３.２２５^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９５−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.６１−６.６７（ｍ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、２.１６−２.２１（ｍ，５Ｈ）、０.９５−１.０１（ｍ，９Ｈ）、０.１８−０.２４（ｍ，６Ｈ）

【0323】

４１０Ｈ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化305】

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密封した管に、１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１０Ｇ、５０５ｍｇ、１.００５ミリモル）／酢酸エチル（１０ｍＬ、１.００５ミリモル）を充填し、臭化銅（ＩＩ）（４４９ｍｇ、２.００９ミリモル）を加えた。該反応物を８０℃で１時間加熱し、次にシリカを用いて蒸発乾固した。これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ４０ｇ、１００％ヘキサンで出発し、次にヘキサン中１％酢酸エチルで、最後にヘキサン中２％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記物質（１８２ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ（方法Ｇ）：３.１５７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_３０Ｈ_３４ＢｒＯ_５Ｓｉとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５８１.１３５１、測定値：５８１.１３６２^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４８（ｍ，６Ｈ）、７.０７−７.１１（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.０２、２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.２１（ｓ，６Ｈ）

【0324】

４１０Ｉ． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化306】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾ−フラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４１０Ｈ、４０ｍｇ、０.０６９ミリモル）のプロパン−２−オール（１.５ｍＬ、０.０６９ミリモル）中溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１８.５７ｍｇ、０.１０３ミリモル）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間、ついで１５０℃で１時間加熱した。該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）を加えた。有機相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、１００％ヘキサンで開始し、９：１ ヘキサン／酢酸エチルに至る）に付して精製し、標記物質（１５ｍｇ、３２％）を得た。ＨＰＬＣ（カラムＦ）＝３.２０４分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_３２Ｈ_３２ＢｒＮ_３Ｏ_４ＳＳｉとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：６６２.１０６６、測定値：６６２.１１２５^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.４７（ｍ，６Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.１１−７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.２２、２.７４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３−６.６７（ｍ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.２０（ｓ，６Ｈ）

【0325】

４１０Ｊ． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化307】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１０Ｉ、５ｍｇ、７.５５マイクロモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、２５％ナトリウムメタノーレート（０.４０８ｍｇ、７.５５マイクロモル）を加えた。反応物を室温で約１時間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、濃縮乾固した。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇカラム、９０：１０ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン／酢酸エチルに至る）に付して精製し、標記物質（１５.５ｍｇ、３２％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：３.０１６分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_５ＳＳｉとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：６１４.２１３９、測定値：６１４.２１５３^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.４８（ｍ，６Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０４−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.２２、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.２７−６.３０（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.１９（ｓ，６Ｈ）

【0326】

実施例４１０． ４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−オール

【化308】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾ−フラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１０Ｊ、９ｍｇ、０.０１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、酢酸（２.０９８μＬ、０.０３７ミリモル）を、つづいてＴＨＦ中１.０Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２２μＬ、０.０２２ミリモル）を添加し、該反応物を室温で５時間攪拌した。次に該反応物をシリカで濃縮して乾固し、これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４ｇカラム、１０％酢酸エチル／n−ヘキサンを用いる）に付して精製し、標記物質（３ｍｇ、２１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.３５５ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５００.１２７５、測定値：５００.１２８９^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.０２、２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）

【0327】

実施例４１１
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化309】

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４１１Ａ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化310】

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２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例４１０Ｅ、１００ｍｇ、０.１９２ミリモル）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１.４ｍｇ、０.０３８ミリモル）、および無水リン酸カリウム（１６３ｍｇ、０.７６９ミリモル）を充填した密封管に、アルゴンを１０分間パージし、次に脱気したＴＨＦ（６.９７ｍＬ）および１.０Ｍトリエチルボラン（２.７８ｍＬ、２.７８ミリモル）を加えた。得られた赤褐色混合物を予め加熱した油浴（７５℃）中で５時間加熱し、次に塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯカラム）に付して精製し、標記物質（２２ｍｇ、２８.６％）を得た。ＬＣ（方法Ｇ）：２.４０８分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２６Ｈ_２４Ｏ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４０１.１６７５、測定値：４０１.１７３７^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.４５（ｍ，６Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.４０Ｈｚ，３Ｈ）

【0328】

４１１Ｂ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化311】

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密封した管に、１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１１Ａ、１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）、酢酸エチル（１.５ｍＬ）および臭化銅（ＩＩ）（１３.３３ｍｇ、０.０６０ミリモル）を充填した。次に得られた混合物を８０℃で４５分間加熱し、シリカゲルを用いて濃縮して乾固した。これをカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＩＳＣＯ ｇｏｌｄカラム、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンに至る）に付して精製し、標記物質（１０８ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.４９１分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＯ_４として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ４７９.０７８０、測定値：４８０.０８１５^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７３−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４８（ｍ，６Ｈ）、７.１１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７.０５−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.２２、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、５.０８−５.１３（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.４０Ｈｚ，４Ｈ）

【0329】

４１１Ｃ． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化312】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４１１Ｂ、１０８ｍｇ、０.２２５ミリモル）のプロパン−２−オール（５ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５０.７ｍｇ、０.２８２ミリモル）を加え、該溶液を８０℃で１６時間、ついで１５０℃で１時間加熱した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、１００％ジクロロメタンを用いる）に付して精製し、標記物質（５１ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ（方法Ｇ）：２.８６１分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５６０.０５６５、測定値：５６０.０６２１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，３Ｈ）

【0330】

実施例４１１． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化313】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１１Ｃ、５１ｍｇ、０.０９１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かし、２５％ナトリウムメタノレート（５０μＬ、０.２２７ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に１.０Ｎ ＨＣｌを加え、これを１分間攪拌した。次にＮａＨＣＯ_３をｐＨが約７になるまで添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ｘ）に懸濁させ、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲルを用いて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、７：３ ジクロロメタン／ヘキサンから１００％ジクロロメタンに、および８０％ジクロロメタンおよび２０％酢酸エチルに至る）に付して精製した。ＬＣ（方法Ｇ）＝２.９９９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１２.１５６６、測定値：５１２.１６６０^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.９３−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，３Ｈ）

【0331】

実施例４１２
Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド

【化314】

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４１２Ａ． Ｎ−（２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド

【化315】

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２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル・トリフルオロメタンスルホネート（実施例４１０Ｅ、１００ｍｇ、０.１９２ミリモル）の窒素パージのイソプロピルアルコール（３ｍＬ）中溶液を、アセトアミド（４５.４ｍｇ、０.７６９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクツ（３９.８ｍｇ、０.０３８ミリモル）、リン酸カリウム（１２２ｍｇ、０.５７６ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル （２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８２ｍｇ、０.１９２ミリモル）の混合物に添加し、この混合物を９０℃で１９時間攪拌した。それを室温に冷却した後、該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール（９０：１０））に付して精製し、標記物質（１６ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ（方法Ｇ）：２.２２９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２６Ｈ_２３ＮＯ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４３０.１５７６、測定値：４３０.１６７４^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.２５（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.１５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.２２、１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）

【0332】

４１２Ｂ． Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド

【化316】

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密封した管に、Ｎ−（２−アセチル−４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド（実施例４１２Ａ、１５０ｍｇ、０.３４９ミリモル）、酢酸エチル（３ｍＬ）および臭化銅（ＩＩ）（１５６ｍｇ、０.６９９ミリモル）を充填した。得られた混合物を８０℃で４５分間加熱し、ついでシリカを用いて蒸発乾固した。これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ１２ｇ、１００％ジクロロメタンで開始し、次に１％酢酸エチル／ジクロロメタンで、最後に２％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出する）に付して精製し、標記物質（１００ｍｇ、５６％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.３１５分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_２６Ｈ_２３ＢｒＮＯ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５０８.０８、測定値：５０８.１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.６９−９.７８（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２２−８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.５０（ｍ，５Ｈ）、７.１９（br。s.、１Ｈ）、７.０８−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.９７−７.０６（ｍ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、２.０９−２.１７（ｍ，３Ｈ）

【0333】

４１２Ｃ． Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド

【化317】

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Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド（実施例４１２Ｂ、３６ｍｇ、０.０７１ミリモル）のプロパン−２−オール（２ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５.５ｍｇ、０.１４２ミリモル）を添加し、得られた溶液を８０℃で１６時間、ついで１５０℃で１時間加熱した。次に該反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、１００％ジクロロメタンを用いる）に付して精製し、標記物質（１５ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ（方法Ｇ）：２.５６９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５８９.０４６７、測定値：５８９.０５５１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.５９−９.７８（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.４９（ｍ，９Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.９３−７.０４（ｍ，１Ｈ）、５.１８−５.２７（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０３−２.１８（ｍ，３Ｈ）

【0334】

実施例４１２． Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド

【化318】

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Ｎ−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−２−（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−６−イル）アセトアミド（実施例４１２Ｃ、１７ｍｇ、０.２９ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、２５％ナトリウムメタノレート（１５.９８μＬ、０.０７２ミリモル）を加えた。反応物を室温で約１時間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして濃縮乾固した。水相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４ｇカラム、１００％ジクロロメタンで出発し、８０％ジクロロメタンと２０％酢酸エチルに至る）に付して精製し、不純物と一緒に標記物質（１４ｍｇ）を得た。該固体を分取用ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８ ＰｒｅｐＨＴ ５μｍ；２１.２ｘ１００ｍｍ）に付して再び精製し、標記物質（１０ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：２.３９９分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５４１.１５、測定値：５４１.２^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１０.０７（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.４９（ｍ，６Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−７.０５（ｍ，３Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）

【0335】

実施例４１３
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化319】

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４１３Ａ． ５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン

【化320】

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５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（６.００ｇ、３０.９ミリモル）（Hadfield,A.ら、Synthetic Communications, 24（7）：1025-1028（1994））のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中溶液に、無水炭酸カリウム粉末（５.１５ｇ、３７.２６ミリモル）を直ちにすべて添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、ついで窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、臭化ベンジル（５.５５ｇ、３２.１６ミリモル）を１５分かけて滴下して加えて処理した。得られた混合物を２２℃で１８時間攪拌した。形成した固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１３ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−５％での溶出）に付し、標記物質（８.７８ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.９８２分^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１.６９（ｓ，６Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ブロードなｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）

【0336】

４１３Ｂ． ２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド

【化321】

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５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（実施例４１３Ａ、４.００ｇ、１４.０７ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６.００ｇ、４２.２ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液を２０分かけて滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を１５分間にわたって滴下して注意して加え、つづいて４Ｎ 塩酸（２０ｍＬ）を１５分かけて滴下して加えて反応混合物をクエンチした。ついで、冷却浴を取り外し、さらに４Ｎ 塩酸（８０ｍＬ）を１０分間にわたって添加し、該混合物を２２℃で４時間激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させた。得られた油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１０ｃｍ、トルエンでの溶出）に付し、標記物質（２.２５ｇ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.２１９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１４Ｈ_１３Ｏ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２２９.０８５９、測定値：２２９.０８５９^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４（ｍ，６ Ｈ）、１０.３９（ｓ，１Ｈ）、１１.９５（ｓ，１Ｈ）

【0337】

４１３Ｃ． １−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化322】

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２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（実施例４１３Ｂ、１１.１０ｇ、４８.６３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液を、無水炭酸セシウム粉末（１５.８ｇ、４８.６３ミリモル）を直ちにすべて添加して処理した。得られた混合物を減圧中で１０分間攪拌し、ついで窒素を流した。反応フラスコを水浴（２２℃）中に入れ、クロロアセトン（４.６５ｍＬ、５８.４ミリモル）を１０分かけて滴下して加えて処理した。次に得られた混合物２２℃で１８時間攪拌した（ＴＬＣによれば出発物質のアルデヒドは残っておらず、中間体のアルキル化アルデヒドが形成された）。次に反応混合物を減圧下（１０ミリバール）に１５分間維持し、未反応のクロロアセトンを除去し、ついで窒素を流した。次に無水炭酸セシウム（１.０ｇ、３.１ミリモル）を加え、ＴＬＣによってモノター観察した場合に中間体のアルキル化アルデヒドがベンゾフランに完全に変換するまで、混合物を５５℃で加熱し、４０時間攪拌した（２４時間および３２時間後にさらに炭酸セシウム（１ｇ）を加えた）。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を減圧中で蒸発させ、残りの油を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、冷０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粘度の高いシロップを得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４.５ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル２−４％での溶出）に付し、標記ベンゾフラン（１１.６７ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。酢酸エチル（４０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）の混合液より再結晶し、無色のプリズム晶（１０.５０ｇ）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.１６２分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１７Ｈ_１５Ｏ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２６７.１０１６、測定値：２６７.１０２２^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：２.５６（ｓ，３Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３−７.５（ｍ，６Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）

【0338】

４１３Ｄ． １−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化323】

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２５０ｍＬの三ツ口フラスコに磁気攪拌棒を入れ、窒素雰囲気でパージし、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を、つづいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフランの１Ｍ溶液（２１.６ｍＬ、２１.６ミリモル）を充填した。該混合物を−７８℃に冷却し、１−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（５.００ｇ、１８.７７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を１０分かけて滴下して加えて処理した。次に得られた混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（２.７４ｍＬ、２１.６ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、得られた溶液を−７８℃でさらに２０分間攪拌した。ついで、冷却浴を取り外し、混合物を３０分間にわたって室温にまで加温した。酢酸エチル（３００ｍＬ）、飽和 炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）および氷の冷却溶液を添加して反応混合物をクエンチした。有機相を無水硫酸マグネシウムで（磁気攪拌装置で攪拌しながら）速やかに乾燥し、減圧中で蒸発させ、シリルエノールエーテルを油状物として得、それをトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発させた。ついでシリルエノールエーテルを乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、−２５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム固体（０.１０ｇ）で、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（３.３４ｇ、１８.８ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加して処理した。反応混合物を２時間にわたり０℃に加温し、ついで酢酸エチル（３５０ｍＬ）および飽和 炭酸水素ナトリウムを添加してクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて橙色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４.５ｘ１２ｃｍ、トルエン−酢酸エチル０−１％での溶出）に付し、標記ブロモメチルケトン（６.１３ｇ）を黄色固体として得た。酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）から再結晶し、淡黄色のプリズム晶（４.９３ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.２１５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＯとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３４５.０１２１、測定値：３４５.０１０９^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：４.３９（ｓ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.８６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.４６（ｍ，６Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）

【0339】

４１３Ｅ． ６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化324】

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１−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（３.００ｇ、８.６９ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１.８０ｇ、１０.０ミリモル）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中混合物を、磁気攪拌棒を入れた圧力フラスコ中、８０℃で２０時間加熱した（２０分後には均一であり、２時間後に沈殿物を形成した）。次に冷却した混合物を２０ｍＬのマイクロ波用バイアル（５本）に移し、マイクロ波装置にて３０分間１５０℃に加熱した。ついで、各バイアルをジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。フラクションを合わせ、減圧中で濃縮した。橙褐色の残りの固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４ｘ１０ｃｍ、ジメクロロメタンでのゆっくりした溶出）に付し、１−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノンでいくらか汚染される標記イミダゾチアジアゾール（２.８２ｇ）を得た。該固体材料を酢酸エチル（１５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧中で乾燥し、純粋な標記イミダゾチアジアゾールを灰白色固体（２.３７ｇ、収率６４％）を得、それをそのまま次工程に用いる。ＬＣ（方法Ｆ）：２.４２５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１９Ｈ_１３ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４２５.９９０６、測定値：４２５.９８９３^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３８（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４７（ブロードなｄ，２Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）

【0340】

４１３Ｆ． ６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化325】

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６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１３Ｅ、３.２２ｇ、７.５５ミリモル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール（３０.２ミリモル）中２５重量％溶液（６.３ｍＬ）を２２℃で一度に加えて処理した。メタノール（４５ｍＬ）をさらに加え、該混合物を４０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で蒸発させた。白色固体の残渣を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）より結晶化し、標記物質（２.１９ｇ）を白色固体として得た。母液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３ｘ１０ｃｍ、０−１％酢酸エチル−ジクロロメタンでの溶出）に付し、さらに０.４６ｇの生成物（２.６５ｇ、総収率９３％）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.３７９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３７８.０９０７、測定値：３７８.０９１１^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：４.１８（ｓ，３Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.４ＨｚおよびＪ＝０.９５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ブロードなｔ，１Ｈ）、７.３８（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４７（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）

【0341】

４１３Ｇ． ２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化326】

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６−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１３Ｆ、２.６４０ｇ、６.９９ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（７.２５ｇ、４８.９ミリモル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次に直ちに三塩化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（１８.２ｍＬ、１８.２ミリモル）を３分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、炭酸水素ナトリウム（０.６ｇ）の水（５０ｍＬ）中溶液を一度に添加して反応混合物をクエンチした。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。形成した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で連続して洗浄した。濾過ケーキを無水エタノール（１０ｍｌ）に浸し、ついで吸引乾燥した。次に得られた白色固体を重量が一定となるまで減圧下、五酸化リン上で２、３日間乾燥し、標記物質（１.４５９ｇ、収率７２％）を得た。濾液および洗浄液（脱保護工程からの原濾液および水相）を合わせ、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、有機相が清澄となり、固体が明らかに懸濁しなくなるまで温水浴中で攪拌した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、まだ温かい間に速やかに濾過した。濾液を蒸発させ、残渣（生成物およびペンタメチルベンゼン）をトルエン（２０ｍＬ）でトリチュレートした。固体を濾過で集め、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥した後に、標記物質（０.２３９ｇ、１２％収率；総収率８４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：１.９０８分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２８８.０４３７、測定値：２８８.０４４６^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：４.４６（ｓ，３Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０−７.０７（ｍ，３Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）

【0342】

実施例４１３． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化327】

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A 混合物をof２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（０.１１０ｇ、０.３８３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（実施例４１３Ｇ、０.１５０ｇ、０.５７４ミリモル）および３−ベンジルオキシベンジルアルコール（０.１２３ｇ、０.５７４ミリモル）の混合物を５０ｍＬのフラスコ中に、減圧下で１０分間維持し、次に窒素をパージした。乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を少し加温し、超音波浴中に５分間維持した。冷却した混合物（不均一のままである）を２２℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.１１６ｇ、０.５７４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下して加えて処理した。次に該混合物を２２℃で３時間攪拌した。清澄な反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２.５ｘ１２ｃｍ、ジクロロメタン−酢酸エチル ０−５％で溶出）に付し、標記物質（０.０８２ｇ、４４％）を白色固体として得た。この物質を酢酸エチル（３ｍＬ）から再結晶し、無色針状晶（０.０６５ｇ）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.５１７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４８４.１３２６、測定値：４８４.１３１５^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：.１９（ｓ，３Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝６.８７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ブロードなｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.４９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.１７（ｍ，４Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ブロードなｔ，２Ｈ）、７.４２（ブロードなｄ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）

【0343】

実施例４１４
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化328】

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４１４Ａ． ４−クロロ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド

【化329】

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１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン（５ｇ、２９.０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（４.３７ｍＬ、２９.０ミリモル）の、−７８℃のＮ_２雰囲気下でのジエチルエーテル（１００ｍＬ、９６２ミリモル）中溶液に、ＢｕＬｉ（１９.９１ｍＬ、３１.９ミリモル）をシリンジポンプを用いて３０分間にわたって滴下して充填した。−７８℃で４時間攪拌した後、ＤＭＦを加え、反応混合物を１.５時間攪拌し続け、その後で１Ｎ ＨＣｌ（約３０ｍＬ）を添加した（すべてを−７８℃で加えた）。反応混合物を室温に加温し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をＩＳＣＯ（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１.９７ｇ、９.８２ミリモル、収率３３.９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：１.９２４分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_９Ｈ_１０ＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２０１.０３、測定値：２０１.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１０.２８（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，６Ｈ）

【0344】

４１４Ｂ． ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド

【化330】

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４−クロロ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（実施例４１４Ａ、１.９５ｇ、９.７２ミリモル）の−７８℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ、３１１ミリモル）中攪拌溶液を三臭化ホウ素（９.７２ｍＬ、９.７２ミリモル）にゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に室温に加温し、反応の進行状況をＬＣＭＳでモニター観察しながら、１時間攪拌した。すべての出発物質が消費された時に、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記物質（１.７９ｇ、９.５９ミリモル、収率９９％）を紫色固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.１９９分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：１８７.０２、測定値：１８７.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１１.８９（ｓ，１Ｈ）、１０.２０（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）

【0345】

４１４Ｃ． １−（６−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化331】

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４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（実施例４１４Ｂ、１.７９ｇ、９.５９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、９.５９ミリモル）中攪拌溶液に炭酸セシウム（３.７５ｇ、１１.５１ミリモル）および１−クロロプロパン−２−オン（０.９７５ｍＬ、１１.５１ミリモル）を充填した。反応混合物を密封可能な容器中６５℃で７時間加熱し、ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙で濾過して不溶物を除去し、ＤＣＭですすぎ、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＩＳＣＯ（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）で精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.４３ｇ、６.３７ミリモル、収率６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.９５２分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１１Ｈ_１０ＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２２５.０３、測定値：２２５.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.９４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝０.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）

【0346】

４１４Ｄ． １−（６−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化332】

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１−（６−クロロ−４−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１４Ｃ、１.４３ｇ、６.３７ミリモル）のクロロベンゼン（１５ｍＬ、１４８ミリモル）中攪拌溶液に、塩化アルミニウム（３.４０ｇ、２５.５ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。次に反応容器を密封し、１００℃で４０分間加熱し、ついで室温に冷却し、砕氷上に注いだ（攪拌棒を用いてＥｔＯＡｃで濯いだ）。これを３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＩＳＣＯ（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）で精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.１８ｇ、５.６０ミリモル、収率８８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：１.７８３分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１０Ｈ_８ＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：２１１.０２、測定値：２１１.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１１.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）

【0347】

４１４Ｅ． １−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化333】

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１−（６−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１４Ｄ、１.１８ｇ、５.６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ミリモル）中攪拌溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（０.７７４ｇ、５.６０ミリモル）およびＤＭＦを充填した。反応混合物を１.５時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をＩＳＣＯ（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）で精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（１.５７ｇ、５.２２ミリモル、収率９３％）を琥珀色油状物として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.４２０分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３０１.０６、測定値：３０１.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.００（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）

【0348】

４１４Ｆ． １−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化334】

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攪拌棒を入れた窒素雰囲気下にあるフレーム乾燥した２００ｍＬの丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）を、つづいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６.２２ｍＬ、６.２２ミリモル）を充填した。該混合物を−７８℃に冷却し、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１４Ｅ、１.５６ｇ、５.１９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ＋洗浄用に２ｍｌ）中溶液をシリンジポンプを介して１０分間にわたって滴下して加えて処理した。得られた混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、ついでトリメチルクロロシラン（０.７６９ｍＬ、６.０２ミリモル）をシリンジポンプにより５分間にわたって滴下して加えて充填し、ついでさらに２０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、混合物を＋１０℃で３０分間加温した。反応混合物を冷酢酸エチル（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１２ｍＬ）および氷の混合物でクエンチした。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、約５分間攪拌し、微量な水もすべて除去し、濾過し、濃縮乾固してシリルエノールエーテルを黄色油状物として得、それをトルエン（４ｍＬ）と共蒸発させた。そのシリルエノールエーテルを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、（ドライアイスを用いてＣaＣｌ_２：水（１：１）で製造され、−３０℃〜−４５℃の近辺で安定している冷却浴を利用して）−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３（約５０ｍｇ）を、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（０.９２３ｇ、５.１９ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ添加して処理した。反応混合物を２時間にわたって０℃に加温し（その間にＬＣＭＳでモニター観察し）、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して該混合物をクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、蒸発して橙色固体を得、それをＩＳＣＯ（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）で精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質１.４８ｇ、３.５１ミリモル、収率６７.６％）を黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ｂ）：２.５２８分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＣｌＯ_３として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３７８.９７、測定値：３７９.０

【0349】

４１４Ｇ． ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化335】

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密封可能なバイアルに、１−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４１４Ｆ、１.４８ｇ、３.５１ミリモル）、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０.６３２ｇ、３.５１ミリモル）およびＩＰＡ（２５ｍＬ、３２４ミリモル）を充填した。反応混合物を油浴にて８０℃で６時間加熱し、ついでマイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を１時間放置し、不溶性物質を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、目的生成物を褐色（１.１９ｇ、２.５８ミリモル、収率７３.６％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.５４９分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１９Ｈ_１２ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４５９.９５、測定値：４６０.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｓ，２Ｈ）

【0350】

４１４Ｈ． ６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化336】

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６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１４Ｇ、１.１８ｇ、２.５６ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ、６２２ミリモル）およびメタノール（１０ｍＬ、２４７ミリモル）中攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１.１６４ｍＬ、５.１２ミリモル）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ（７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でモニターしながら、室温で１時間１５分攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨで（超音波処理で）トリチュレートし、固体の物質を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、吸引乾燥して所望の化合物を褐色固体（８５９ｍｇ、２.０８６ミリモル、収率８１％）として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.４７８分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４１２.０５、測定値：４１２.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）

【0351】

４１４Ｉ． ６−クロロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール

【化337】

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６−（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１４Ｈ、０.８５ｇ、２.０６４ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（２.１４２ｇ、１４.４５ミリモル）のＤＣＭ中攪拌溶液を、Ｎ_２雰囲気下で、−７８℃に冷却し、その後で三塩化ホウ素（５.１６ｍＬ、５.１６ミリモル）を約４分間にわたって滴下して加えた。反応物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶出液として用いてＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後で水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）の混合液を（−７８℃で）加え、（冷却浴を外すことで）温度が周囲温度となるまで該混合物を攪拌した。固体の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、すいて終夜乾燥して、標記物質（４４１ｍｇ、１.３７１ミリモル、収率６６.４％）をベージュ色固体として得た。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮乾固した。残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いる）で精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記物質（２５ｍｇ、０.０７８ミリモル、収率３.７７％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ（方法Ａ）：２.１６７分ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ） Ｃ_１３Ｈ_９ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：３２２.００、測定値：３２２.０^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１０.５０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝０.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）

【0352】

実施例４１４． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化338】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−クロロベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを、実施例２０５に記載されるように、６−クロロ−２−（２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンゾフラン−４−オール（実施例４１４Ｉ）より調製した。ＬＣ（方法Ｆ）：２.６６０分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２７Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１８.０９３６、測定値：５１８.０９０２^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）

【0353】

実施例４１５
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化339】

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４１５Ａ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化340】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（２５１ｍｇ、０.６５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（８６ｍｇ、０.６５ミリモル）を添加した。次に反応混合物を７０℃で１時間加熱し、その後でさらに別の量のＮ−クロロコハク酸イミド（８ｍｇ、０.０６ミリモル）を加えた。３０分後、該混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラムを用い、溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを利用する）に付して精製した。粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させた。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１９０ｍｇ、０.４５ミリモル、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.２９１分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２４Ｈ_２０ＣｌＯ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４２３.０９９４、測定値：４２３.１０３２^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３１１（ｍ，６Ｈ）、７.０６−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）

【0354】

４１５Ｂ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化341】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１５Ａ、１９０ｍｇ、０.４５ミリモル）のアセトン（１.８ｍＬ）およびアセトニトリル（３.６ｍＬ）中攪拌溶液に、ヨウ化メチル（１２０μＬ、１.９ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２２ｍｇ、０.６８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５時間攪拌し、次に塩化メチレンで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラムを用い、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを利用する）に付して精製した。粗生成物をＳｉＯ_２に吸着させた。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１０７ｍｇ、０.２５ミリモル、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.３８９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＯ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４３７.１１５０、測定値：４３７.１１７８^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，６Ｈ）、７.０７−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）

【0355】

４１５Ｃ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化342】

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１０ｍＬの丸底フラスコにて、酢酸エチル（３ｍｌ）中の１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１５Ｂ、２０９ｍｇ、０.４７９ミリモル）および臭化銅（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０.４７９ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で１時間４５分加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２１００％）で、ついでヘキサン／酢酸エチル（１０／９０〜４５／５５）でさらに溶出する）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（６９ｍｇ、０.１３４ミリモル、２８％）を黄色固体（未だに約５−１０％の出発物質を含有する）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.４０８分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＢｒＯ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１５.０２５５、測定値：５１５.０２４８^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.０６−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）

【0356】

４１５Ｄ． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化343】

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０.５−２ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−プロパノール（１ｍＬ）中の１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４１５Ｃ、６９ｍｇ、０.１３４ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２４ｍｇ、０.１３３ミリモル）を添加し、黄色懸濁液を得た。該混合物を９０℃で５時間加熱し、次に該バイアルをマイクロ波オーブンに入れ、１５０℃で２５分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いる）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（３０ｍｇ、０.１３４ミリモル、２８％）を黄色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.６０７分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＢｒＮ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５９６.００４１、測定値：５１５.００３３^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２７（ｍ，６Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１.１および８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）

【0357】

実施例４１５． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化344】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−７−クロロ−６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１５Ｄ、３０ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（４.４Ｍ、１７μＬ、０.０７５ミリモル）を加えた。１時間経過した後、ＴＦＡ（４μＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １００／０〜８０／２０））に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１７ｍｇ、０.０３１ミリモル、６２％）をわずかに黄色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.５４５分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５４８.１０４１、測定値：５４８.１０３８^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.３２（ｍ，８Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.７および８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）

【0358】

実施例４１６
６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化345】

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４１６Ａ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン

【化346】

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１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１０Ｆ、１３２ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１８８ｍｇ、１.３６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０.２５ｍＬ）中脱気懸濁液に、クロロジフルオロ酢酸（８６μＬ、１.０２ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱した。５時間後、Ｋ_２ＣＯ_３（４７ｍｇ、０.３４ミリモル）およびクロロジフルオロ酢酸（８６μＬ、１.０２ミリモル）を加えた。さらに３時間経過した後、両方の試薬をさらに１当量ずつ加えた。次に反応混合物をその同じ温度で１６時間攪拌し、ついで冷却して酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラムを用い、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを利用する）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（８４ｍｇ、０.１９ミリモル、５６％）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.３５１分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｏ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：４３９.１３５２、測定値：４３９.１３８１^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝２.０および８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、６.５４（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）

【0359】

４１６Ｂ． １−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン

【化347】

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１０ｍＬの丸底フラスコにて、酢酸エチル（２ｍＬ）中の１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）エタノン（実施例４１６Ａ、１３２ｍｇ、０.３０ミリモル）および臭化銅（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０.６０ミリモル）を加えた。該混合物を８０℃で１時間４５分加熱し、ついで酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラムを用い、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを利用する）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（１０７ｍｇ、０.２１ミリモル、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.３６９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２５Ｈ_２０ＢｒＦ_２Ｏ_５として、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５１７.０４５７、測定値：５１７.０４７２^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｔ，Ｊ＝７３.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）

【0360】

４１６Ｃ． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化348】

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０.５−２ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−プロパノール（２ｍＬ）中の１−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（実施例４１６Ｂ、１０６ｍｇ、０.２０ミリモル）および５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４１ｍｇ、０.２２ミリモル）を添加し、白色懸濁液を得た。該混合物を９０℃で４時間加熱し、次に該バイアルをマイクロ波オーブンに入れ、１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いる）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（６１ｍｇ、０.１１ミリモル、５１％）をわずかに橙色の固体として得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.５２９分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２７Ｈ_１８ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５９７.０１６９、測定値：５９７.０１７５^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｔ，Ｊ＝７３.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）

【0361】

実施例４１６． ６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール

【化349】

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６−（４−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（実施例４１６Ｃ、６０ｍｇ、０.１０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１.６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.６ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（４.４Ｍ、３４μＬ、０.１５ミリモル）を添加した。４５分後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ（ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）４ｇカラムを用い、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを利用する）に付して精製した。目的生成物を含有するフラクションを濃縮乾固し、標記物質（３５ｍｇ ０.０６４ミリモル、６４％）を得た。ＬＣ（方法Ｆ）：２.４９３分ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ_２８Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ 計算値：５５０.１２４３、測定値：５５０.１２４５^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.１３−７.０７（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.４９（ｔ，Ｊ＝７４.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）

【0362】

実施例４１７〜４２８
さらなる次の実施例を、上記に開示される方法を用いて調製し、単離して特徴付けた。

【表15-1】

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【表15-2】

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【表15-3】

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【表15-4】

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【表15-5】

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【表15-6】

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【表15-7】

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【表15-8】

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【0363】

生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合して、ＰＡＲ４の切断および／またはそのシグナル伝達を阻害する、血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比較して、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少する。対照細胞は本化合物でまだ処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞中のカルシウム動員、血小板凝集、例えばカルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出、または血栓形成および止血実験）を含め、当該分野での標準的方法により測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物をも包含する。

【0364】

以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；（ｈ）出血する傾向の少ない改善された治療指数；および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。

【0365】

「化合物」なる語は、本明細書で用いられる場合、天然で存在するか、または人工的に誘導される化学物質を意味する。化合物は、例えば、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然で存在する有機分子、核酸分子、ペプチド核酸分子、ならびにその成分および誘導体を包含する。

【0366】

本明細書で用いられる場合、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。

【0367】

本明細書で用いられる場合、「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる治療で利益を受ける可能性のあるヒトまたはヒト以外の哺乳類をいう。例示である対象として、循環器疾患の危険因子を有するどの年代のヒトも、あるいは循環器疾患の一の病歴を既に経験している患者が挙げられる。一般的な危険因子として、以下に限定されないが、年齢、男性、高血圧、喫煙または喫煙歴、トリグリセリドの上昇、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールの上昇が挙げられる。

【0368】

ある実施態様において、対象は、二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する種である。本明細書で用いられる場合、「二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリー」なる語は、対象が血小板でまたはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元性ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する例示である対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。

【0369】

他の実施態様において、対象は、二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する種である。本明細書で用いられる場合、「二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリー」なる語は、対象が血小板でまたはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元性ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体のレパートリーを有する例示である対象として、げっ歯類、ウサギが挙げられる。

【0370】

本明細書で用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）病態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）病態を軽減すること、即ち、病態の退縮を引き起こすことを包含する。

【0371】

本明細書で用いられる場合、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、臨床的病態が出現する可能性を低減させることを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的病態の予防的治療にまで及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的病態に罹患するリスクを増大させることが分かっている因子に基づき、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的病態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の２回目の出現を予防するものとして定義される。

【0372】

本明細書で用いられる場合、「リスクの軽減」は、臨床的病態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。

【0373】

「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗し、および／または本明細書で列挙される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。

【0374】

「血栓症」なる語は、本明細書で用いられる場合、血管が供給する血液により、血管内で、組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血栓が形成されること、または存在することをいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書で用いられる場合、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書で用いられる場合、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。

【0375】

「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書で用いられる場合、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書で用いられる場合、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進する人工物の表面に血液を曝露する操作に由来する血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、補綴弁、人工弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは心腔、ならびに血管移植片を包含する。該操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。

【0376】

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイスにより、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。

【0377】

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。

【0378】

別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝される操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。

【0379】

「脳卒中」なる語は、本明細書で用いられる場合、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。

【0380】

血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。

【0381】

血栓塞栓性障害は、頻繁に、アテローム性動脈硬化症の患者と関連付けられる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム性動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。

【0382】

同様に、心房細動は、頻繁に、血栓塞栓性障害と関連付けられる。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子として、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐にわたる多種の心臓異常および甲状腺中毒症が挙げられる。

【0383】

糖尿病は、頻繁に、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられる。一般的な２型糖尿病の危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、これまでの空腹時血糖異常または糖負荷試験異常、妊娠糖尿病の病歴もしくは「大きな赤ん坊」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。

【0384】

血栓症は、種々の型の腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を患う患者における癌の頻度が一般集団において特定の型の癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性で血栓症に伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性では、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なる型の腫瘍の間で変動するＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下の危険因子：（ｉ）癌がある段階にあること（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬のいずれかまたは全てを有する可能性がある。故に、進行した腫瘍の患者に、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンを投与し、血栓塞栓性障害を予防することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。

【0385】

「医薬組成物」なる語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの治療上または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者への投与に適するいずれの組成物をも意味する。これらの製剤のいずれも、当該分野にて周知かつ許容される方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)を参照のこと。

【0386】

本発明は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書にて「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0387】

この開示での化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口用剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。

【0388】

ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓作用を有するであろう用量である。ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下に少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上下げる能力を有することが望ましい。血小板中のＰＡＲ４のレベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳ（登録商標）によるｐ−セレクチン発現）、ウエスタンまたはＥＬＩＳＡ分析（ＰＡＲ４切断感受性抗体を用いる）を含む、当該分野で既知のいずれの方法でも測定される。あるいは、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価すること（例えば、カルシウム動員または他の第二メッセンジャーアッセイ）で測定される。

【0389】

ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ未満、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療上の有効量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。有効な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。

【0390】

本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。

【0391】

該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤等に基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。

【0392】

例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬物成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬物成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等である。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。

【0393】

本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から調製することができる。

【0394】

本発明の化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御の達成に有用な一連の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。

【0395】

投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量に基づき約０．５−９５重量％の量において存在する。

【0396】

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有してもよい。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を製造できる。錠剤およびカプセル剤は共に、薬物の長時間に亘る持続的放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を外界から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。

【0397】

経口投与用の液体剤形は患者の承諾を受けやすくするために着色料および香料を含有し得る。

【0398】

一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口用溶液の適切な担体である。非経口投与用溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独でまたは組み合わせるかのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含んでいてもよい。

【0399】

適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。

【0400】

本発明の化合物を投与するのに有用な代表的医薬剤形が以下に説明され得る：

【0401】

カプセル剤
標準的なツーピース型ハードゼラチンカプセルであって、その各々に１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製しうる。

【0402】

ソフトゼラチンカプセル
活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中混合物を調製し、それを容積型ポンプの手段によりゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。該カプセルは洗浄し、乾燥させるべきである。

【0403】

錠剤
錠剤は、投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８.８ｍｇの乳糖を含有するように、一般的操作により調製され得る。適切なコーティング剤を塗布し、嗜好性を向上させ、吸収を遅らせてもよい。

【0404】

分散液
経口投与用の噴霧乾燥分散液は当業者に公知の方法により調製され得る。

【0405】

注射液
注射による投与に適する非経口用組成物は、１．５重量％の活性生物を、１０容量％のポリエチレングリコールおよび水中に攪拌することにより調製されてもよい。該溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌処理に付す。

【0406】

懸濁液
経口投与用の水性懸濁液は、５ｍＬの各々が、１００ｍｇの微粉化活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１.０ｇのソルビトール溶液（Ｕ.Ｓ.Ｐ.）、および０.０２５ｍＬのバニリンを含有するように調製され得る。

【0407】

上記の２種またはそれ以上の第二の別の治療剤が、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物、好ましくは実施例の一つより選択される化合物と一緒に投与される場合、典型的な一日の投与量および典型的な剤形中の各成分の配合量は、一般に、治療剤を組み合わせて投与する場合の相加または相乗効果を考慮して、治療剤を単独で投与した場合の通常の投与量と比べて減少する。

【0408】

特に、単一の投与単位として投与される場合、組み合わせた活性成分の間で化学的な相互作用がある可能性がある。このため、実施例の化合物と、第二の別の治療剤が単一の投与単位で一緒に合わせられる場合、活性成分は単一の投与単位中で合わせられるが、活性成分の物理的接触は最小限となるように（すなわち、減少するように）、それらは処方される。例えば、一の活性成分は腸溶性とされてもよい。活性成分の一つを腸溶性とすることで、合わせた活性成分の間の接触を最小限に抑えるだけでなく、これらの成分の一つが胃で放出されることなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の一つの消化管での放出を制御することも可能である。活性成分の一つは、消化管の至る所で徐放性を示し、組み合わせた活性成分の間の物理的接触を最小限に抑えるのにも供する材料で被覆されてもよい。さらには、該徐放性成分は、この成分の放出が腸でのみ起こるように、付加的に腸溶性とすることもできる。もう一つ別の方法は、活性成分をさらに分離するために、一の成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーで被覆し、他の成分を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーあるいは当該分野にて既知の他の適当な材料でも被覆するように、組み合わせ生成物を処方することを含む。ポリマーコーティングを用いて他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成する。

【0409】

本発明の併用した組成物における成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法ならびに他の方法は、単一の剤形で投与されるか、あるいは別々の剤形であるが、同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。

【0410】

また、本明細書に開示されるある化合物は、他の化合物の代謝産物として有用であるかもしれない。したがって、一の実施態様において、化合物は、医薬組成物に配合することもできる実質的に純粋な化合物として有用であるかもしれず、あるいはその化合物のプロドラッグを投与した後に生成される代謝産物として有用であるかもしれない。一の実施態様において、一の化合物は、上記の障害を治療するのに有用である代謝産物として有用であるかもしれない。

【0411】

本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は、種々のインビトロアッセイにて測定され得る。例示としてのアッセイを以下の実施例に示す。

【0412】

ＦＬＩＰＲアッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を測定するための例示としてのインビトロアッセイである。このアッセイにて、細胞内カルシウム動員はＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞中で誘発され、カルシウム動員をモニターする。例えば、実施例Ａを参照のこと。

【0413】

ＡＹＰＧＫＦが既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストがＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２である。以下の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２がＦＬＩＰＲアッセイにおいてＰＡＲ４アゴニストとして確認された。約１８０種の化合物のＩＣ_５０の対照比較を、ＡＹＰＧＫＦ対Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２を用いて行った。その結果は２つのアッセイの間で強い相関性を示した。また、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて、ＡＹＰＧＫＦのＥＣ_５０よりも１０倍低いＥＣ_５０の改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。

【0414】

ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株にて、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドであるＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員を阻害する能力により試験され得る。

【0415】

本発明の化合物は、実施例Ｃに示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験し得る。アルファ−トロンビンのタンパク質分解産物であるガンマ−トロンビンは、もはやＰＡＲ１と相互作用せず、ＰＡＲ４を選択的に切断かつ活性化する（Soslau, G.ら、「Unique pathway of thrombin-induced platelet mediated byglycoprotein Ib」, J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的血小板凝集測定装置を用いてモニターし得る。凝集アッセイは、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することの選択性を試験するのにも利用され得る。

【0416】

実施例Ｄはアルファ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイである。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニスト、実施例２０３の血小板凝集を阻害する活性は、標準的な光学血小板凝集測定装置を用いて測定した。アルファ−トロンビン誘発性血小板凝集の実施例２０３による阻害を図１および２に示す。そのデータは、ＰＡＲ４アンタゴニストが単独で血小板凝集を効果的に阻害しうることを示す。ＰＡＲ４アンタゴニストによる血小板の阻害度は、ＰＡＲ１アンタゴニストについて以前に記載される程度に少なくとも相当するものである。

【0417】

実施例Ｅは組織因子誘発性血小板凝集アッセイである。このアッセイの条件は血栓形成の間の生理学的事象を真似るものである。このアッセイにおいて、ヒトＰＲＰでの血小板凝集は、組織因子およびＣａＣｌ_２を添加することで始まった。組織因子、すなわち外因性凝固カスケードの開始剤は、ヒトアテローム性動脈硬化性プラークにて大きく上昇した。血液のアテローム性動脈硬化性部位での組織因子への暴露は、トロンビンの強い産生を引き起こし、閉塞性血栓の形成を誘発する。

【0418】

図３および４は、実施例７３（本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト）による、ならびにトランス−シンナモイル−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｈｅ（４−グアニジノ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２（ＰＡＲ１アンタゴニスト）による、組織因子誘発性血小板凝集の効果的な阻害を示す。ＰＡＲ１アンタゴニストと同様に、ＰＡＲ４アンタゴニストも、このアッセイにて、組織因子誘発の血小板凝集を効果的に阻害することを示す。このデータは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストがトロンビン介在性血小板凝集を効果的に阻害し、抗血栓剤として供しうることを示す。かくして、ＰＡＲ４アンタゴニストは、血栓事象の間にトロンビンが介在する血小板の大きな活性化を阻害する、新規な一連の抗血栓剤を意味する。

【0419】

血栓形成を防止する本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの効能は、種々のインビボアッセイでも測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験する血栓形成および止血実験を提供しうる例示としての哺乳類は、以下に限定されないが、モルモットおよび霊長類を包含する。関連する効能実験として、以下に限定されないが、電解質傷害誘発性頸動脈血栓症、ＦｅＣｌ_３誘発性頸動脈血栓症、および動脈を静脈へつなぐシャント血栓症が挙げられる。腎臓（kidney）出血時間、腎臓部に関連する（renal）出血時間および他の出血時間を測定する実験に従って、本発明に記載の抗血栓剤の出血の危険を評価しうる。実施例Ｇはカニクイザルでのインビボにおける動脈性血栓形成モデルを記載する。本発明の化合物は、この実験で、頸動脈の電解質傷害により誘発される血栓形成を阻害する、該化合物の能力について試験しうる。この実験における効能の証明は、本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの、血栓塞栓性疾患の治療のための有用性を支持する。

【0420】

アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知の高アフィニティのＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「Thrombin receptor antagonists」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ_５０）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ_５０）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。

【0421】

２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＦ２Ｒ２３ ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法により、またはAthersys Inc.（オハイオ州、クリーブランド）からのＲＡＧＥ技法に従って産生し、ｍＲＮＡを発現するＰＡＲ４タンパク質発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞は内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。細胞をダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（インビトロジェン、カリフォルニア州、カールスバッド）、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、３μｇ／ｍｌのプロマイシンおよび２５ｎＭ メトトレキセート）中３７℃、５％ＣＯ_２で増殖させた。

【0422】

３）血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合の３．８％クエン酸ナトリウム中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことで血小板に富む血漿を単離した。

【0423】

４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合のＡＣＤ（８５ｍＭ クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）でペレットを１回洗浄した。ペレットをタイロード緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１.０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０^８／ｍｌで再懸濁させた。

【0424】

実施例Ａ
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、ＦＤＳＳ６０００（日本、浜松ホトニクス）を用いてフルオ−４でＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ ＰＡＲ４クローン２０６６４.１Ｊ細胞を、実験の前に、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３８４ウェルの黒色透明底部プレートに２４時間置いた（Greiner Bio-One、ノースカロライナ州、モンロー）。細胞を２００００細胞／ウェルで２０μｌの成長培地に置き、３７℃、５％ＣＯ_２で一夜インキュベートした。アッセイの際に、培地を４０μｌの１ｘハンク緩衝生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む）と交換し、アゴニスト測定のためにＦＤＳＳ上で、１ｘＨＢＳＳ緩衝液で希釈した２０μｌの試験化合物を種々の濃度で、および０．６７％のＤＭＳＯを最終濃度で加えた。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト測定のためにＦＤＳＳ上で２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。該アッセイにおけるＥＣ_５０（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２について約２．５μＭ、およびＳＦＦＬＲＲについて６００ｎＭ）での応答を保証するのに、アゴニストペプチド、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２をＰＡＲ４アンタゴニストスクリーンについて、またはＳＦＦＬＲＲをＰＡＲ１カウンタースクリーンについてルーチン的に試験した。

【0425】

実施例Ｂ
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２のＰＡＲ４アゴニストとしての検証
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２がＰＡＲ４アゴニストであることをＦＬＩＰＲアッセイにて検証するのに、約１８０個の化合物のＩＣ_５０の対照比較を、ＡＹＰＧＫＦとＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２とを対比して用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関性を示した（スピアマンの順位相関係数 ｒｈｏ＝０.７７６０、ｐ＜０.０００１）。ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイの関連性を、洗浄血小板アッセイとの直接アッセイ連結性により確認した。ＡＹＰＧＫＦ ＦＬＩＰＲアッセイからの約２００個の化合物のＩＣ_５０値は、ＡＹＰＧＫＦの洗浄血小板凝集アッセイから由来の値と強い相関関係があった（スピアマンの順位相関係数 ｒｈｏ＝０.８３６、ｐ＜０.００１）。同様の結果が、ＦＬＩＰＲと、洗浄血小板のデータ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２を用いる）とを比較することで得られた。

【0426】

実施例Ｃ
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、ＰＲＰまたは洗浄血小板懸濁液（１００μｌ）を種々の濃度の化合物と共に室温で５分間プレインキュベートした。凝集が約１０−５０ｎＭ ガンマトロンビン（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）で始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。レフルダン（Berlex、ニュージャージ州、モントビル）を該ガンマトロンビンに加え、残りのアルファトロンビン汚染によって誘発されるＰＡＲ１活性を防止した。次に、プレートを３７℃のモレキュラー・デバイス（Molecular Devices）（カリフォルニア州、サニーベール）ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）プラス・プレート・リーダ（Plus Plate Ｒeader）に置いた。プレートを最初に４０５ｎｍで読み取る前に１０秒間混合し、１５分間までの各読み取りの間に５０秒間混合した。データをＳＯＦＴＭＡＸ（登録商標）４.７１ソフトウェアを用いて収集した。プレートには、未処理の対照サンプル（ＯＤ_ｍａｘとして供し、その一方で血小板不含緩衝液はＯＤ_ｍｉｎであった）も含まれている。血小板凝集は１００％の凝集値であるＯＤ_ｍｉｎからＯＤ_ｍａｘを差し引くことにより決定された。実験サンプルでは、最小値から観察された透過率を減じ、次に１００％凝集値と比べ、その凝集％を決定した。ＩＣ_５０値はＥｘｃｅｌ Ｆｉｔソフトウェアを用いて決定する。

【0427】

凝集アッセイは、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、ペンシルベニア州、ハバータウン）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、アナ−バー、ミシガン州）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。

【0428】

実施例Ｄ
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストの、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能を、ヒト洗浄血小板を用いて試験した。実施例２０３を洗浄血小板と一緒に５分間プレインキュベートした。２.５ｎＭまたは５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）を、１２００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（２４０μｌ）に添加することで凝集を開始させた。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、ペンシルベニア州、ハバータウン）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分での曲線下面積（ＡＵＣ）を測定した。ＩＣ_５０をベヒクル対照を０％阻害として用いて計算した。２．５ｎＭのアルファトロンビンを用いて誘発される血小板凝集を実施例２０３で阻害するＩＣ_５０は、１．１±０．９μＭ（ｎ＝４）であると計算された（図１）。５ｎＭのアルファトロンビンを用いて誘発される血小板凝集を実施例２０３で阻害するＩＣ_５０は、６．９±０．３μＭ（ｎ＝３）であると計算された（図２）。

【0429】

実施例Ｅ
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験された。化合物をＰＲＰと一緒に２分間プレインキュベートした（図３および４）。ＣａＣｌ_２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、バーモント州、エセックス・ジャンクション）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、コネティカット州、ノーウォーク）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。

【0430】

実施例Ｆ
表２は、本発明の種々の化合物を用い、ＦＬＩＰＲアッセイで試験して得られる結果を示す。上記に示されるように、ＦＬＩＰＲアッセイである、インビトロアッセイは、実施例Ａに記載されるように試験される化合物のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定する。

【表16-1】

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【表16-2】

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【表16-3】

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【表16-4】

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【表16-5】

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【表16-6】

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【表16-7】

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【表16-8】

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【表16-9】

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【表16-10】

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【表16-11】

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【表16-12】

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【表16-13】

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【表16-14】

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【表16-15】

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【0431】

表３は、ＰＲＰの血小板凝集アッセイ（ＰＲＰアッセイ）にて試験した本発明の種々の化合物を用いて得られた結果を示す。上記されるように、ＰＲＰアッセイである、インビトロアッセイは、実施例Ｃに記載されるように試験した化合物のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定する。

【表17-1】

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【表17-2】

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【表17-3】

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【0432】

実施例Ｇ
カニクイザルでの電解障害誘発性頸動脈血栓形成実験
健康なカニクイザルをこの実験に用いた。これらのサルは他の薬物動態的および薬力学的実験よりリタイヤしており、少なくとも４週間の洗い出し期間があった。

【0433】

実験当日に、化合物またはベヒクルを実験の１〜２時間前に経口投与した。次に、サルに、０．２ｍｇ／ｋｇのアトロピン、５ｍｇ／ｋｇのＴＥＬＡＺＯＬ（登録商標）（チレタミン／ゾラゼパム）および０．１ｍｇ／ｋｇのヒドロモルフォンを筋肉内投与することで落ち着かせ、気管内チューブの設置を容易にした。流体投与のために静脈内カテーテルを左橈側皮静脈に取り付け、脱水を防止した。次に動物に吸入麻酔剤、イソフルラン（効果を発揮するまで１−５％）および酸素を投与し、換気を行い、サーモスタット制御の加熱パッド上に置き、体温を３７℃に維持した。イソフルランおよび酸素を吸入させて手術用プレーンで全身麻酔を維持した。左上腕動脈にカニューレを挿入し、血圧および心拍数を記録した。血圧および心拍をモニター観察し、正常な生命兆候を維持した。

【0434】

サルでの頸動脈血栓形成実験は、Wongら（Wong,P.C.ら、「Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis」, J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212-218（2002））に記載されるように、ウサギでの動脈血栓形成に基づいた。血栓形成は、ステンレス製の外部双極電極を用いて頸動脈に５分間、１０ｍＡで電気刺激することにより誘発された。頸動脈の血液流を適当な大きさのＴＲＡＮＳＯＮＩＣ（登録商標）フロープローブおよびＴＲＡＭＳＯＮＩＣ（登録商標）血管周囲フローメータ（ＴＳ４２０モデル、Transonic Systems Inc.、ニューヨーク州、イサカ）で測定する。９０分間にわたって連続して記録し、血栓形成誘発の閉塞をモニター観察した。統合された頸動脈の血流を血流−時間曲線下面積で測定した。それは、仮に対照となる血流が９０分間連続して維持されるとするならばもたらされるであろう、対照となる全頸動脈血流の％として表された。さらに、損傷した動脈からの血栓を取りだし、秤量した紙上に２回ブロットして残りの流体を除去して秤量した。図５は、カニクイザルの電気誘発の動脈血栓実験における実施例２０５での用量応答実験の結果を示すものであり、それはＰＡＲ４アンタゴニストのインビボでの抗血栓剤の効能を証明する。

【0435】

本明細書に開示の実施態様が上記の目的を実現するのに十分に適するものであるのは明らかであるが、多くの修飾および他の実施態様も当業者により実行に移されると考えられ、添付する特許請求の範囲は、本発明の真性な精神および範囲内にある、かかる修飾および実施態様をすべて含むことを意図とするものである。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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