特許 6182507 ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6182507

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 209/62 20060101AFI20170807BHJP

   C07C 211/52 20060101ALI20170807BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170807BHJP

【ＦＩ】

   C07C209/62

   C07C211/52

   !C07B61/00 300

【請求項の数】3

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2014-112613(P2014-112613)

(22)【出願日】2014年5月30日

(65)【公開番号】特開2015-227293(P2015-227293A)

(43)【公開日】2015年12月17日

【審査請求日】2016年11月1日

(73)【特許権者】

【識別番号】000004307

【氏名又は名称】日本曹達株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100109508

【弁理士】

【氏名又は名称】菊間 忠之

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 芳和

(72)【発明者】

【氏名】北山 卓

【審査官】 笠原 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１０３９４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３２３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５３−０２３９６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１１３４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−３０８８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−３０９８１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０４−１７８３５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−２０５２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０１３７５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１２４５０２０（ＣＮ，Ａ）

【文献】 MEDERSKI,W.W. et al，A convenient synthesis of 4-aminoaryl substituted cyclic imides，Tetrahedron Letters，２００３年，Vol.44, No.10，p.2133-2136

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２０９／６２

Ｃ０７Ｃ ２１１／５２

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの６−ニトロ基を還元して６−アミノ基に転化させて１−（２，３−ジハロゲノ−６−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得、
次いで６−アミノ基を還元し、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する工程を含む、２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法。

【請求項2】

１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼン中の３−ハロゲノ基をアミノ基に置換して２，３−ジハロゲノ−６−ニトロアニリンを得、
次いで該アミノ基にコハク酸を作用させることによって１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得る工程をさらに含む請求項１に記載の２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法。

【請求項3】

１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンにコハク酸イミドを作用させることによって１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得る工程をさらに含む請求項１に記載の２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、電子材料、医薬、農薬などとして有用な化合物の製造原料となる、２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２，３−ジハロゲノアニリンは、特許文献１〜７などに開示されているように、電子材料、医薬、農薬などとして有用な化合物の製造中間体として有用である。

【0003】

２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法が種々提案されている。例えば、特許文献８は、２，３−ジクロロニトロベンゼンを高温高圧の条件にてフッ素化して、３−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを得、これをラネーニッケル触媒の存在下で水素添加することにより３−クロロ−２−フルオロアニリンを得、次いでシーマン反応により２，３−ジフルオロクロロベンゼンに転化させ、最後に銅触媒の存在下、高温高圧条件にてアミノ化反応で２，３−ジフルオロアニリンを製造する方法を開示している。

【0004】

特許文献９は、１，２，３−トリクロロベンゼンを高温高圧下でフッ素化することにより２，３−ジフルオロクロロベンゼンを得、これを銅触媒の存在下に高温高圧条件下にてアミノ化するとことにより２，３−ジフルオロアニリンを得ることができると述べている。特許文献１０は、２，３−ジフルオロニトロベンゼンをパラジウム触媒の存在下に高圧条件にて水素添加することにより２，３−ジフルオロアニリンを得ることができると述べている。特許文献１１は、２，３−ジフルオロ−４−クロロ−ニトロベンゼンを高圧条件にて水素添加することにより２，３−ジフルオロアニリンを得ることができると述べている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２０１１／０８１１７４Ａ

【特許文献2】ＷＯ２０１０／０９１２７２Ａ

【特許文献3】ＷＯ２００９／０４５９９２Ａ

【特許文献4】ＷＯ２００９／１０６７５０Ａ

【特許文献5】ＷＯ２００６／１２９０６４Ａ

【特許文献6】ＷＯ２００９／０２９５９２Ａ

【特許文献7】特開２０１０−０２６０２４号公報

【特許文献8】ＣＮ１０１２４５０２０

【特許文献9】ＵＳ５０９１５８０

【特許文献10】ＣＮ１０１８１１９７３

【特許文献11】特開平７−３０９８１５号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

上記先行技術文献に記載の２，３−ジフルオロアニリンの製造方法は、高温・高圧反応が不可避であり、特殊な製造設備を必要とするため設備費が増大するばかりでなく、安全・安定な操業という観点からも大きな負担を強いられる。
本発明の課題は、２，３−ジハロゲノアニリンを、高温・高圧の反応条件でなくても、高収率にて製造する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

上記課題を解決すべく検討した結果、以下の形態を包含する本発明を見出した。

【0008】

すなわち、本発明は以下の態様を包含するものである。
〔１〕１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（式（III））の６−ニトロ基を還元して６−アミノ基に転化させて１−（２，３−ジハロゲノ−６−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（式（IV））を得、
次いで前記６−アミノ基を還元し、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する工程を含む、２，３−ジハロゲノアニリン（式（VI））の製造方法。

【0009】

〔２〕１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼン（式（I））中の３−ハロゲノ基をアミノ基に置換して２，３−ジハロゲノ−６−ニトロアニリン（式（II））を得、次いで該アミノ基にコハク酸を作用させることによって１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（式（III））を得る工程をさらに含む〔１〕に記載の２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法。
〔３〕１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼン（式（I））にコハク酸イミドを作用させることによって１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（式（III））を得る工程をさらに含む〔１〕に記載の２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法。

【0010】

【化1】

（式（I）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【0011】

【化2】

（式（II）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【0012】

【化3】

（式（III）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【0013】

【化4】

（式（IV）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【0014】

【化5】

（式（V）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【0015】

【化6】

（式（VI）中、Ｘはそれぞれ独立にハロゲノ基を表わす。）

【発明の効果】

【0016】

本発明に係る製造方法によれば、２，３−ジハロゲノアニリンを、高温・高圧の反応条件でなくても、高収率にて製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明に係る２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法は、１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの６−ニトロ基を還元して６−アミノ基に転化させて１−（２，３−ジハロゲノ−６−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得、次いで前記６−アミノ基を還元し、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する工程を含むものである。

【0018】

１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンは、その入手方法において特に制限されない。例えば、１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼン中の３−ハロゲノ基をアミノ基に置換して２，３−ジハロゲノ−６−ニトロアニリンを得、次いで該アミノ基にコハク酸を作用させることによって製造（式（i）参照）してもよいし、１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンにコハク酸イミドを作用させることによって製造（式（ii）参照）してもよい。

【0019】

【化7】

【0020】

（i）の方法における、３−ハロゲノ基のアミノ基への置換反応は、溶媒中にて１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンにアンモニアを接触させることによって行うことができる。この置換反応後、溶媒を留去し、得られる固形物を濾過にて分離し、水で洗浄し、乾燥させることによって２，３−ジハロゲノ−６−ニトロアニリンを得ることができる。この置換反応は、通常１１０〜１８０℃、好ましくは１４０〜１６０℃で行う。

【0021】

２，３−ジハロゲノ−６−ニトロアニリンにコハク酸を添加して還流すると脱水反応が進行する。この反応完了後、溶媒を留去すると、固形分が析出するので、該析出物を酢酸エチルなどの有機溶媒で洗浄し、乾燥させることによって１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。

【0022】

【化8】

【0023】

一方、（ii）の方法においては、１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンにコハク酸イミドを添加し攪拌することによってハロゲノ基が２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基に置換される。生成物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、洗浄、溶媒留去することによって１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。この置換反応は、通常５〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で行う。

【0024】

なお、１，２，３−トリハロゲノ−４−ニトロベンゼンは、有機合成化学における周知の反応によって製造することができる。例えば、１，２，３−トリフルオロベンゼンを公知の方法でニトロ化することによって、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンを得ることが出来る。

【0025】

【化9】

【0026】

１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの６−ニトロ基の還元反応（式（iii）参照）は、公知の方法で行うことができる。６−ニトロ基の還元反応は、例えば、白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケルなどの触媒の存在下に、水素を接触させたり、ギ酸アンモニウムを接触させたりすることによって行うことができる。触媒の使用量は１−（２，３−ジハロゲノ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンに対して、金属換算で、好ましくは０．０１〜２．５質量％、より好ましくは０．１〜１質量％である。溶媒は還元反応において不活性な溶媒であれば制限されない。例えばメチルアルコール、エチルアルコール等の低級アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、トルエン等の炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；水；またはこれらの混合溶媒；等が用いられる。これらの溶媒に、酢酸や塩酸など酸類を添加しても良い。

【0027】

また、６−ニトロ基の還元反応は、酸性中で、鉄、亜鉛、スズなどの金属粉末やスズ(II)塩を作用させたり、亜ジチオン酸ナトリウムを還元剤として用いたりして行うことができる。この還元反応によって６−ニトロ基が６−アミノ基に転化し、１−（２，３−ジハロゲノ−６−アミノフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンが得られる。

【0028】

【化10】

【0029】

【化11】

【0030】

次いで、本発明に係る製造方法においては、６−アミノ基を還元し、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する。本発明においては、６−アミノ基を還元する反応と２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する反応とを逐次で行ってもよい（式（iv）参照）し、６−アミノ基を還元する反応と２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル基を開裂させアミノ基に誘導する反応とを同時に行ってもよい（式（v）参照）。６−アミノ基を還元する反応としては、例えば、銅（I）化合物を利用する反応を挙げることができる。

【0031】

本発明の製造方法によって得られる２，３−ジハロゲノアニリンは、農園芸用殺菌剤薬剤である、２−［２−フルオロ−６−（７、８−ジフルオロ−２−メチルキノリン−３−イルオキシ）フェニル］プロパン−２−オール、および２−［２−フルオロ−６−（７、８−ジフルオロキノリン−３−イルオキシ）フェニル］プロパン−２−オールなどの製造中間体として有用である。

【実施例】

【0032】

実施例を示して、本発明をより詳細に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

【0033】

実施例１ ２，３−ジフルオロアニリンの製造
（第１工程）２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンの製造

【0034】

【化12】

１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン８．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させた。この溶液に２５％アンモニア水１３．６２ｇ（アンモニア２００ｍｍｏｌ相当）を添加し、室温で８時間攪拌した。その後、エタノールを留去し、ろ過した。得られた粗結晶を水で洗浄し、次いで減圧乾燥した。２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン７．９４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ、収率９１．２％）が得られた。
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９９−７．９５（ｍ， １H），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３ （ｂｒ，２H）

【0035】

（第２工程）１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

【0036】

【化13】

２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン７６．６３ｇ（４４０ｍｍｏｌ）、コハク酸５７．１２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸８．３７ｇ（４４ｍｍｏｌ）をキシレン８８０ｍｌに溶解させ、ディーン・スターク管を使用し、脱水しながら７時間還流した。冷却後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサン＝１/１で洗浄し、減圧乾燥した。１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン１０７．８２ｇ（４２０．９ｍｍｏｌ、収率９５．７％）が得られた。
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ８．１２−８．０８ （ｍ， １H）， ７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．４Ｈｚ， １H）， ３．０２ （ｓ， ４H），

【0037】

（第３工程）１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

【0038】

【化14】

１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン２５．６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍｌに溶解させた。系内を窒素に置換後、パラジウム/炭素（Pｄ１０％）２．５６ｇを添加した。次いで、系内を水素で置換し、室温で４時間攪拌した。その後、セライトろ過し、溶媒を留去した。１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン２２．５ｇ（９９．５ｍｍｏｌ、収率９９．５％）が得られた。
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．８Ｈｚ， １H）， ６．５６−６．５２（ｍ， １H）， ３．２９ （ｂｒ， ２H）， ２．９９ （ｓ， ２H）， ２．９８ （ｓ， ２H）

【0039】

（第４工程）１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

【0040】

【化15】

濃硫酸１．２ｍｌに亜硝酸ナトリウム０．２１ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却した。この溶液に１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸４．８ｍｌの懸濁液を加え、０．５時間熟成した。次いで、亜酸化銅１．１４ｇ（８ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍｌの懸濁液を調製し、そこへ熟成した懸濁液を添加し、５０℃にて１時間熟成した。室温に冷却後、セライトろ過し、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン０．２９ｇ（１．３７ｍｍｏｌ、収率６８．７％）が得られた。
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ７．３０−７．１７ （ｍ， ２H）， ７．０４−７．００ （ｍ， １H）， ２．９６ （ｓ， ４H），

【0041】

（第５工程）２，３−ジフルオロアニリンの製造

【0042】

【化16】

１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン０．４２ｇ（２ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸４ｍｌ加え、１時間還流した。室温に冷却後、得られた生成物を塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。２，３−ジフルオロアニリン０．２３ｇ（１．７８ｍｍｏｌ、収率８９．１）が得られた。
得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ分析結果は以下の通りであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ６．８６−６．８０ （ｍ， １H）， ６．５５−６．４９（ｍ， ２H）， ３．８２ （ｂｒ， ２H），

【0043】

実施例２
第１工程および第２工程を下記の工程に変えた以外は実施例１と同じ方法で２，３−ジフルオロアニリンを製造した。

【0044】

（工程）１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）とコハク酸イミド０．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）にＤＭF１０ｍｌを加えた。この懸濁液に１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン１．７７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間攪拌した。その後、得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた結晶１．５８ｇには目的物のオルト体と異性体であるパラ体が９４：６の比で含まれていた。１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン１．５８ｇ（６．１７ｍｍｏｌ、収率６１．７％）が得られた。

【0045】

実施例３
第３工程を下記の工程に変えた以外は実施例１と同じ方法で２，３−ジフルオロアニリンを製造した。
（工程）１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造

１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン１．０２ｇ（４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解させた。この溶液に酢酸３．６０ｇ（６０ｍｍｏｌ）と鉄１．１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。その後、鉄０．４５ｇ（８ｍｍｏｌ）追加し、さらに１．５時間攪拌した。２８％苛性ソーダ水で中和後、セライトろ過し、得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン０．６３ｇ（２．７８ｍｍｏｌ、収率６９．６％）が得られた。

【0046】

実施例４
第４工程および第５工程を下記の工程に変えた以外は実施例１と同じ方法で２，３−ジフルオロアニリンを製造した。
（工程）２，３−ジフルオロアニリンの製造

【0047】

【化17】

濃硫酸３．０ｍｌに亜硝酸ナトリウム０．５２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却した。この溶液に１−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン１．１３ｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸１２ｍｌの懸濁液を加え、０．５時間熟成した。次いで、亜鉛０．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌの懸濁液を調製し、そこへ熟成した懸濁液を滴下し、１．５時間還流した。室温に冷却後、セライトろ過し、得られた生成物を塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２，３−ジフルオロアニリン０．５４ｇ（４．１８ｍｍｏｌ、収率８３．６％）が得られた。