特許 6182620 ベンゾモルファン類似体およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6182620

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】ベンゾモルファン類似体およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/26 20060101AFI20170807BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170807BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170807BHJP

【ＦＩ】

   C07D221/26CSP

   A61K31/439

   A61P1/00

   A61P25/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】20

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2015-555815(P2015-555815)

(86)(22)【出願日】2014年1月30日

(65)【公表番号】特表2016-510336(P2016-510336A)

(43)【公表日】2016年4月7日

(86)【国際出願番号】IB2014000094

(87)【国際公開番号】WO2014118618

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2015年9月25日

(31)【優先権主張番号】61/759,234

(32)【優先日】2013年1月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ロックマン，ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジェ ヒュン

(72)【発明者】

【氏名】タフェッセ，レイキー

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，ジャンチャオ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ジャンミン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０３４８０６３８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４２５５５７９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０４５５６２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 米国特許第０４１５４９３２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４２３４７３１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特公昭４０−０２６１９１（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 特開昭６１−２５１６６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５３６９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１６４１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 YOKOYAMA, N. et al.，Synthesis, Analgetic Activity, and Physical Dependence Capacity of 5-Phenyl-6,7-benzomorphan Derivatives，Journal of Medicinal Chemistry，１９７９年，Vol. 22, No. 5，pp. 537-553

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ’の化合物：

【化32】

（式中、
Ｒ^１は、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
Ｒ^２ａは、存在しないか、水素であるか、またはＯＨおよびヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ^１−Ｒ^１０ａ
からなる群から選択され、
Ｚは、存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、
Ｇ^１は、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ａは、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂ
からなる群から選択され、
Ｚは、上記と同義であり、
Ｇ^２は、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂは、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂであるとき、−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂは、水素、非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル以外であり、
各Ｒ^４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ^２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ^２ｂは、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではない、または
ｂ）Ｒ^２ｂがＺ−Ｇ^１−Ｒ^１０ａであり、Ｒ^２ｂのＧ^１が＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ^２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ^２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ^３がＺ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂであり、Ｒ^３のＧ^２が＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ^３のＺは存在しないことはできない、
Ｒ^４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２、ならびに
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５およびＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ^７は、独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
各Ｒ^１４は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^３０は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＮＨ_２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１がシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^４がＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^４が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^４がメトキシである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４がエトキシである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２ａが水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２ａがＯＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３が−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ^１−Ｒ^１０ａであり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇ^１は＝ＣＨであり、Ｒ^１０ａは−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ^１−Ｒ^１０ａであり、ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇ^１は−Ｏ−であり、Ｒ^１０ａは−水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^２ｂがＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝ＣＨ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂであり、ここで、Ｚ−Ｇ^２は−（ＣＨ_２）_ｓを形成し、Ｒ^１０ｂは−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ_２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂであり、ここで、Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂは−（ＣＨ_２）_ｓ−ＯＨを形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂであり、ここで、Ｚ−Ｇ^２−Ｒ^１０ｂは−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）ＣＯＮＨ_２、または−ＣＨ_２ＯＨを形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。

【請求項17】

請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。

【請求項18】

細胞におけるオピオイド受容体機能をインビトロで調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、インビトロでの方法。

【請求項19】

状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。

【請求項20】

前記状態が疼痛である、請求項１９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬化学の分野である。本発明は、オピオイド受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしての活性を有する新規なベンゾモルファン類似体に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、オピオイドアゴニストおよびＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして二重活性を有する。

【背景技術】

【0002】

疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。

【0003】

疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンまたはオキシモルホン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。

【0004】

「麻薬」という用語は、オピオイドを指すために使用されることが多いにもかかわらず、この用語は、オピオイドに特異的に適用されることはない。「麻薬」という用語は、「昏迷」というギリシャ語の単語に由来し、睡眠を誘導する任意の薬剤を本来指すものであったが、後になってオピオイドに関連するものになった（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。合法的文脈において、「麻薬」という用語は、乱用または常習の可能性のある、機構的に無関係な様々な物質を指す（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。したがって、「麻薬」という用語は、オピオイドを指すばかりでなく、オピオイドと異なる受容体を介してその薬理学的な効果を発揮する薬剤、例えばコカイン、メタンフェタミン、エクスタシーなども指す。さらに、「麻薬」という用語は、このような広範囲の無関係な薬剤を指し、これらの多くは、鎮痛特性を所有していないので、「麻薬」特性を有する薬剤は、必ずしも鎮痛性を有すると想定することはできない。例えば、エクスタシーおよびメタンフェタミンなどの薬剤は、鎮痛性がないので、疼痛を治療するために使用されていない。

【0005】

最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。新しく発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。

【0006】

その後の研究により、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの単離および組立へと展開した。このリガンド、ノシセプチン（オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られている）は、オピオイドペプチドファミリーのメンバーと構造が似ている１７のアミノ酸ペプチドである（C.Altierら、「ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels.」Nature Neuroscience、2005年、9:31）。

【0007】

ＯＲＬ−１受容体、およびその内因性リガンドの発見は、疼痛対策またはこの受容体により影響を受ける他の症候群のために投与することができる新規な化合物を発見する機会を意味する。

【0008】

ＯＲＬ−１／ノシセプチン分野での多くの出版物が、脳内でのＯＲＬ−１受容体の活性化により、オピオイド媒介による鎮痛性を阻害することができるという証拠を提供している（例えば、D.Barloccoら、「The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics.」Eur.J.Med.Chem.、2000年、35:275、J.S.Mogilら、「Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.」Neurosci.、1996年、75:333、K.Lutfyら、「Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat.」NeuroReport、1999年、10:103、M.M.Morganら、「Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.」NeuroReport、1997年、8:3431およびJ.Tianら、「Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia.」NeuroReport、1997年、8:497）。

【0009】

μ受容体の作用に対するＯＲＬ−１のより全般的な制御的役割を支持する証拠はますます増大しており、おそらく、古典的オピエートで治療を行っている患者におけるμ−アゴニスト耐性の発生に貢献している（例えば、J.Tianら、「Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.」Peptides、2000年、21:1047、およびH.Uedaら、「Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence.」J.Neurosci.、2000年、20:7640）。さらに、ＯＲＬ−１活性化は、μアゴニストを含めたいくつかの依存性薬物の報酬特性の抑制効果を有するようにみえる。

【0010】

オピオイド鎮痛剤の使用は、多くの場合副作用として便秘をもたらす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、主におよび機構的に、μオピオイドアゴニスト作用の結果として、腸内に位置するμオピオイド受容体に直接起こると推定される（Wood & Galligan (2004), Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2): 17-28）。腸内のμオピオイド受容体の刺激が、正常な消化管（消化器系）自発運動の阻害を引き起こし、便秘をもたらす。腸内のμオピオイド受容体に対するμオピオイドアゴニズムの作用は、ロペラミド（イモジウム（商標））の下痢を治療する作用を介して観察することができる。ロペラミドは、経口的に投与される強力なμオピオイドアゴニストであるが、血流への吸収が皆無かそれに近い。その結果、ロペラミドは、腸内のμオピオイド受容体に対して局在的にその作用を発揮し、これが消化器系の自発運動の阻害を生じ、下痢を治療する。

【0011】

オピオイド誘発性便秘を制限するために機能し得る規定された生体内分布特性を有するμ受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せを開発することに最近関心がもたれている。例えば、経口的に生物が利用可能なμオピオイド受容体アゴニスト（例えばモルヒネ、コデイン、オキシコドンまたはヒドロモルホンなど）を、経口的に生物が利用可能ではない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばＮ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソン）と一緒に同時投与することによって、さもなければμオピオイド受容体アゴニスト療法に伴って生じていたであろう便秘を阻止または低減させるために機能することができる。この原理によると、結果として所望の無痛が生じ、アンタゴニスト成分が腸にとどまり、腸の中でさもなければ起こっていたであろういかなるアゴニスト誘発性便秘も阻止または低減させながら、その一方でアゴニスト成分が、周囲の神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）全体にわたり吸収され、分布することになる。

【0012】

鎮痛活性を有するベンゾモルファン類似体化合物、例えば、３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６，８−ジオールおよび８−メトキシ−３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールが記載されている（例えばＵＳ４，４２５，３５３；ＵＳ４，４０６，９０４；およびＵＳ４，３６６，３２５を参照されたい）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、疼痛、特に慢性疼痛および便秘を含めた様々な状態を治療するのに有用な新規なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、１つまたは複数のＯＲＬ−１、μ、δおよびκオピオイド受容体に対して親和性を示す、以下の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式ＩＤならびに式Ｉ’、式ＩＡ’、式ＩＢ’、式ＩＣ’および式ＩＤ’の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。このような化合物、塩および溶媒和物は、以下、まとめて「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する（それぞれを、以下、個々に「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する）。

【課題を解決するための手段】

【0014】

特定の態様では、本発明は、式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ^６）_２および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^６）_２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
Ｒ^２ａは、存在しないか、またはＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ^２ａが存在しないかまたはＯＨである場合、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、または
ｂ）Ｒ^２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ^２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ^２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ^３がＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ^３のＺは存在しないことはできず、
Ｒ^４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２、ならびに
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５およびＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール）
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ^７は、独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
各Ｒ^１４は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^３０は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＮＨ_２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0015】

一実施形態では、本発明は、式ＩＡ：

【0016】

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ：

【0018】

【化3】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ：

【0020】

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ：

【0022】

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明は、式Ｉ’：

【化6】

（式中、
Ｒ^１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）_２および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^６）_２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
Ｒ^２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^{６ａ ａ}、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ^２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ^２ｂが水素を形成する場合、Ｒ^２ａは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ^２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ^２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ^２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ^３がＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ^３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ^２ａが水素または非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^３は非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニルもしくは−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ^４がメトキシであり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ^８ではない、または
ｇ）Ｒ^３が非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとして選択され、Ｒ^２ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２ｂが水素、（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ^４は−ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２ではない、および
ｈ）Ｒ^３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ^４がＯＨであり、Ｒ^１が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、および、
（ｉ）Ｒ^２ａが水素である場合、Ｒ^２ｂは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ^２ａが（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^２ｂは水素、（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−シクロペンチルもしくはＣＨ_３を形成せず、
Ｒ^４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２、ならびに
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５およびＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ^７は、独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５〜から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
各Ｒ^１４は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^３０は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＮＨ_２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。

【0024】

一実施形態では、本発明は、式ＩＡ’：

【0025】

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ’：

【0027】

【化8】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ’：

【0029】

【化9】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ’：

【0031】

【化10】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0032】

本発明の特定の実施形態の目的は、現在利用可能な化合物と比べて、副作用（例えば、オピオイド誘発性便秘など）を減少させつつ、状態（以下に定義された通り）を治療するのに治療上有効である新規化合物を提供することである。

【0033】

本発明のある特定の化合物は、現在利用可能な化合物、例えば、モルヒネなどよりも高いアゴニスト活性をμ、δおよび／またはκ受容体において有する。

【0034】

本発明のある特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。本発明のある化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性の両方を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体でのアンタゴニスト活性を有することになる。

【0035】

本発明の化合物は、疼痛を治療、回復、もしくは予防する鎮痛剤として；または嗜癖障害を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；またはアルコール中毒および／もしくは薬物中毒の禁断症状を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；または掻痒状態を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；または便秘を治療もしくは予防する薬剤として；または下痢を治療もしくは予防する薬剤として有用となり得る（疼痛、アルコール禁断症状、薬物禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。

【0036】

さらなる態様において、本発明は、状態を治療するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この状態は、疼痛（慢性疼痛または急性疼痛）である。本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに特に有用である。

【0037】

本発明の化合物は、急性疼痛または慢性疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療、回復、または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛疼痛、片頭痛、筋痛、関節炎の疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に関連する疼痛が挙げられる。

【0038】

本発明の化合物はまた、動物における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症であってよい体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303(1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含めた、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎症）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症）を含めた糖尿病性合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた、有意な炎症性成分を有する可能性のある様々な他の疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答するがん化学療法に誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックにより例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することもできる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発される可能性がある。

【0039】

本発明の化合物はまた、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療、回復、または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である、異種起源の疾患状態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、継続的な表面が焼けるような疼痛および／または深部痛として記載することができる異常な痛覚を患っているという点において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的な痛覚過敏、または熱的、冷的、または機械的な異痛症により誘起される可能性がある。

【0040】

慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる可能性もある。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧から生じる。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0041】

本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「典型的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。

【0042】

本発明の別の目的は、便秘、好ましくはμオピオイド受容体誘発性便秘を治療、回復または阻止するのに対して有用なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。このような化合物は、このような治療または予防を必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、実質的に消化管に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定されている。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストであり、消化管に実質的に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量の両方を患者に同時投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、実質的に消化管に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量との両方を患者に同時投与することを含む。μアンタゴニスト活性を有し、消化管に実質的に限定される本発明の化合物は、さもなければμアゴニストを用いた治療の結果として患者に起こっていたであろう便秘を有意に低減または阻止することになる。一実施形態において、便秘の低減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を実質的に低減することなしに得られる。κアゴニスト活性も示す本発明の化合物は、非μ受容体調整メカニズムを介して消化器系の自発運動をさらに刺激するはずである。

【0043】

ある非制限的実施形態において、本発明の化合物は、実質的に直線的な用量反応曲線を示し、よって大部分のオピオイド鎮痛剤に観察されるベルシェープ型の用量反応曲線（すなわち、低用量および高用量では、有意な鎮痛性が生じない一方、中間範囲の用量では鎮痛性が生じる）は、本発明の化合物では観察されない。したがって、患者において、本発明の化合物の有効量まで調整することは、従来のオピオイド鎮痛剤の場合よりも簡単であることが予想される。本発明の化合物は、従来のオピオイドに対する耐性ができた患者、および従来のオピオイドがもはや有効な治療法ではない患者において、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。治療を有効にするために必要とされる高用量での従来のオピオイドが、呼吸抑制などの重大な副作用をも誘発している患者において、本発明の化合物は、呼吸抑制などの副作用を誘発しない用量で、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。

【0044】

さらなる態様において、本発明は、状態を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、状態の予防のための、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

【0045】

さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と混和された本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、対象における状態を治療、回復または予防するのに有用である。本発明の医薬組成物は、即放性製剤として、徐放性または持続放出性製剤として配合し得る。本発明の医薬組成物は、当分野で知られているいくつかの異なる経路のいずれかによる投与のために配合することができ、これらの経路として、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与が挙げられるが、これらだけに限らない。

【0046】

さらなる態様において、本発明は、組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物と、医薬組成物を形成するための薬学的に許容される担体または添加剤とを混和するステップを含む方法を提供する。

【0047】

さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌の容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにさらに関する。

【発明を実施するための形態】

【0048】

本発明の化合物は、新規なベンゾモルファン類似体である。これらは、１つまたは複数の状態、例えば疼痛または便秘などを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、鎮痛剤への耐性および身体依存を発症する傾向を軽減させることができる。

【0049】

本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κまたはＯＲＬ−１）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激（作用する）または阻害する（拮抗する）ことに起因し得る。本発明のある特定の化合物は、ＯＲＬ−１受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体（例えばμ、δおよび／またはκアゴニストなど）も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。

【0050】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ^２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。

【0051】

本発明の様々な目的および利益が、以下の詳細な説明から明らかとなる。

【0052】

特定の態様では、本発明は、式Ｉ：

【0053】

【化11】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0054】

特定の実施形態では、本発明は、式ＩＡ：

【0055】

【化12】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0056】

他の実施形態では、本発明は、式ＩＢ：

【0057】

【化13】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0058】

他の実施形態では、本発明は、式ＩＣ：

【0059】

【化14】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0060】

他の実施形態では、本発明は、式ＩＤ：

【0061】

【化15】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0062】

別の態様では、本発明は、式Ｉ’：

【化16】

（式中、
Ｒ^１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）_２および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^６）_２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
Ｒ^２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^{６ａ ａ}、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ^２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ^２ｂが水素を形成する場合、Ｒ^２ａは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ^２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ^２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ^２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ^３がＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ^３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ^２ａが水素または非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^３は非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニルもしくは−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ^４がメトキシであり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ^８ではない、または
ｇ）Ｒ^３が非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとして選択され、Ｒ^２ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２ｂが水素、（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ^４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨ_２ではない、および
ｈ）Ｒ^３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ^４がＯＨであり、Ｒ^１が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、および、
（ｉ）Ｒ^２ａが水素である場合、Ｒ^２ｂは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ^２ａが（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^２ｂは水素、（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−シクロペンチルもしくはＣＨ_３を形成せず、
Ｒ^４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２、ならびに
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５およびＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ^７は、独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
各Ｒ^１４は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^３０は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＮＨ_２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。

【0063】

一実施形態では、本発明は、式ＩＡ’：

【0064】

【化17】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0065】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ’：

【0066】

【化18】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0067】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ’：

【0068】

【化19】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0069】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ’：

【0070】

【化20】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。

【0071】

以下の実施形態は、式Ｉ〜ＩＤ、およびＩ’〜ＩＤ’のうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。

【0072】

特定の実施形態において、Ｒ^１は−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである。

【0073】

他の実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

【0074】

他の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。

【0075】

特定の実施形態において、Ｒ^１は−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルである。

【0076】

他の実施形態において、Ｒ^１は（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0077】

他の実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルメチルである。

【0078】

特定の実施形態において、Ｒ^４はＯＨである。

【0079】

特定の実施形態において、Ｒ^４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0080】

他の実施形態において、Ｒ^４はメチルである。

【0081】

他の実施形態において、Ｒ^４はエチルである。

【0082】

特定の実施形態において、Ｒ^４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである。

【0083】

他の実施形態において、Ｒ^４はメトキシである。

【0084】

他の実施形態において、Ｒ^４はエトキシである。

【0085】

特定の実施形態において、Ｒ^４はハロである。

【0086】

他の実施形態において、Ｒ^４はＦである。

【0087】

特定の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（ハロ）_３である。

【0088】

他の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＦ_３である。

【0089】

他の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＣｌ_３である。

【0090】

特定の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ（ハロ）_２である。

【0091】

他の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨＦ_２である。

【0092】

特定の実施形態において、Ｒ^４はＣＯＮＨ_２である。

【0093】

特定の実施形態において、Ｒ^４はＣＯＯＨである。

【0094】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨである。

【0095】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成する。

【0096】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている。

【0097】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている。

【0098】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇは−（ＣＨ_２）_ｓを形成し、Ｒ^１０は−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ_２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0099】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は−（ＣＨ_２）_ｓ−ＯＨを形成する。

【0100】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）ＣＯＮＨ_２、または−ＣＨ_２ＯＨを形成する。

【0101】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル以外である。

【0102】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＺは存在しない。

【0103】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＺは存在しない。

【0104】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、それぞれ独立して、−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０から選択され、Ｚはどちらの場合も存在しない。

【0105】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＺは−ＣＨ_２−である。

【0106】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８である。

【0107】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８であり、Ｒ^８は水素である。

【0108】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８であり、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0109】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８であり、Ｒ^８はメチルまたはエチルである。

【0110】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは結合である。

【0111】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＯである。

【0112】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0113】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは−ＣＨ（＝Ｏ）である。

【0114】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは＝ＣＨである。

【0115】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは＝Ｎ−Ｏである。

【0116】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳである。

【0117】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳＯである。

【0118】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳＯ_２である。

【0119】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は−（６から１４員の）アリールまたは（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、それぞれは１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６または１つのＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている。

【0120】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はフェニルまたはベンジルで場合によって置換されている。

【0121】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はＣＯＯＲ^７またはＮＨ_２で場合によって置換されているピペリジニルである。

【0122】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はピロリジニルである。

【0123】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は−（５から１２員の）ヘテロアリールである。

【0124】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はピリジニルで場合によって置換されている。

【0125】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はフラニルである。

【0126】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0127】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は１、２、または３つの、独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0128】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はＮＲ^５Ｒ^６である。

【0129】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は水素である。

【0130】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０はＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0131】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である。

【0132】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つのＲ^３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0133】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＲ^７で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0134】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0135】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは＝ＣＨ−であり、Ｒ^１０は−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である。

【0136】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇは−Ｏ−であり、Ｒ^１０は−水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0137】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝Ｃ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＨである。

【0138】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0139】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0140】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0141】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0142】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）である。

【0143】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0144】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0145】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0146】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0147】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0148】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0149】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0150】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0151】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0152】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0153】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル以外である。

【0154】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＺはＣＨ_２である。

【0155】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８である。

【0156】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＨである。

【0157】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0158】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＮＲ^８であり、Ｒ^８はメチルまたはエチルである。

【0159】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは結合である。

【0160】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＯである。

【0161】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは−ＯＣＯ−である。

【0162】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは−Ｃ（＝Ｏ）である。

【0163】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは＝ＣＨである。

【0164】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧは＝Ｎ−Ｏである。

【0165】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳである。

【0166】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳＯである。

【0167】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＧはＳＯ_２である。

【0168】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は、−（６から１４員の）アリールであるか、または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６もしくはＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0169】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は場合によって置換されているフェニルまたはベンジルである。

【0170】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０はＣＯＯＲ^７またはＮＨ_２で場合によって置換されているピペリジニルである。

【0171】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０はピロリジニルである。

【0172】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−（５から１２員の）ヘテロアリールである。

【0173】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０はピリジニルで場合によって置換されている。

【0174】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０はフラニルである。

【0175】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は、１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0176】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は、１、２、または３つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0177】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＮＲ^５Ｒ^６である。

【0178】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は水素である。

【0179】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0180】

特定の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である。

【0181】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つのＲ^３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0182】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここでＲ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＲ^７で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0183】

他の実施形態において、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0184】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0185】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0186】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0187】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。

【0188】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0189】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0190】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0191】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0192】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0193】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0194】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0195】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0196】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0197】

他の実施形態において、Ｒ^２ａはＯＨであり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0198】

特定の実施形態において、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は異なる。

【0199】

他の実施形態において、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は同じである。

【0200】

以下の実施形態は、式Ｉ〜ＩＤのうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。

【0201】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは存在しない。

【0202】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0203】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0204】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0205】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）−である。

【0206】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0207】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0208】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0209】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0210】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0211】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0212】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0213】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0214】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0215】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0216】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0217】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0218】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0219】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0220】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。

【0221】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0222】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0223】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0224】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0225】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0226】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0227】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0228】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0229】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0230】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは存在せず、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0231】

以下の実施形態は、式Ｉ’〜ＩＤ’のうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。

【0232】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素である。

【0233】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0234】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0235】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つは水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている（６から１４員の）アリールである。

【0236】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）である。

【0237】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で置換されている（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0238】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0239】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0240】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0241】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0242】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0243】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つは水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0244】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0245】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0246】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つは水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0247】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0248】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0249】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。

【0250】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0251】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。

【0252】

特定の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である。

【0253】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0254】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0255】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0256】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。

【0257】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0258】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。

【0259】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。

【0260】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である。

【0261】

他の実施形態において、Ｒ^２ａは水素であり、Ｒ^３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである。

【0262】

特定の本発明の化合物は、
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物１０）；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（化合物１１）；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（化合物１２）；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物１３）；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール（化合物１９）；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド（化合物２２）；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。

【0263】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル」という用語は、１から５２個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。

【0264】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。３から１０個の炭素原子を有する代表的な分枝の−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチルなどが挙げられる。

【0265】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。３から６個の炭素原子を有する代表的な分枝鎖の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピル、メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。

【0266】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン」という用語は、アルカンジイル基を示す、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン基として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。

【0267】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルケニル」という用語は、２から５４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。

【0268】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。

【0269】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。

【0270】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニル」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニル基として、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。

【0271】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、アルケンジイル基を示す直鎖または分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルケニレン基として、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどが挙げられる。

【0272】

本明細書で使用する場合、「（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニル」という用語は、２から５４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。

【0273】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【0274】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニルなどが挙げられる。

【0275】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。

【0276】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。

【0277】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。

【0278】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を指す。好ましい実施形態において、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルは単環式の飽和した炭化水素環である。代表的な−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。

【0279】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキルとして、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−パーヒドロナフタレニルなどが挙げられる。

【0280】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル」は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する三環式系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキルとして、−ピレニル、−アダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル −アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどが挙げられる。

【0281】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル」という用語は、３から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。

【0282】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル」という用語は、４から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。

【0283】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル」は、環のうちの少なくとも１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニルとして、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンイル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。

【0284】

本明細書で使用する場合、「−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル」は、環の１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニルとして、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどが挙げられる。

【0285】

本明細書で使用する場合、「−（３から１２員の）複素環」または「−（３から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、１個または複数のヘテロ原子を有する３から１２員の単環式環を意味する。３員の複素環は、１個までのヘテロ原子を含有でき、４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有でき、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有できる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される。−（３から１２員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３から１２員の）複素環として、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

【0286】

本明細書で使用する場合、「−（４から８員の）複素環」または「−（４から８員の）ヘテロシクロ」は、飽和もしくは不飽和、非芳香族または芳香族である４から８員の単環式複素環式環を意味する。４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化していてもよい）、酸素、および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。−（４から８員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合していてもよい。代表的な−（４から８員の）複素環として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

【0287】

本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）ビシクロ複素環」または「−（７から１２員の）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、７から１２員の二環式複素環式環を意味する。ビシクロ複素環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（７から１０員の）ビシクロ複素環として、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。

【0288】

本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリール基として、−インデニル、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニルなどが挙げられる。

【0289】

本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式アリール」は、７から１２個の炭素原子を含有する二環式芳香族炭素環を意味する。代表的な−（７から１２員の）二環式アリール基として、−インデニル、−ナフチルなどが挙げられる。

【0290】

本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）アリールオキシ」は、単環式と二環式環系の両方を含めた、５から１２個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（５から１２員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。

【0291】

本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリールオキシ」は、単環式と二環式環系の両方を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。

【0292】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された上述のＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。

【0293】

本明細書で使用する場合、「ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、２つのヒドロキシ基で置換された上述のＣ_１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基として、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシブチル基、特に１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，４−ジヒドロキシブチル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。

【0294】

本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）炭素環」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２個の炭素原子を有する炭化水素環系を意味する。

【0295】

本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式環系」は、すべて炭素原子（すなわち、炭素環式）であるか、または炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１種または複数のヘテロ原子と組み合わされた（すなわち、ヘテロ環式）７〜１２個の環原子を有し、不飽和、飽和、非芳香族または芳香族のいずれかであってよい２環系を意味する。

【0296】

本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）ヘテロアリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、５から１２員の芳香族複素環式環を意味し、この中で、少なくとも１個の炭素原子（環のうちの１つまたは両方の炭素原子）は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられているか、または環のうちの１つまたは両方の、少なくとも２個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環のうちの１つが、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５から１２員の）ヘテロアリールとして、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが挙げられる。

【0297】

本明細書で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

【0298】

本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、水素原子のうちの１個または複数がハロゲンで置き換えられている上記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基のうちの１つを指す。

【0299】

本明細書で使用する場合、「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロ）基として、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒおよび−ＣＨ_２Ｉが挙げられる。

【0300】

本明細書で使用する場合、「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の水素のうちの２個が、独立して選択されるハロゲン原子で置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）_２基として、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ_２が挙げられる。

【0301】

本明細書で使用する場合、「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の各水素が、独立して選択されるハロゲン原子で置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基として、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３および−ＣＩ_３が挙げられる。

【0302】

本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ_２−基を指す。

【0303】

本明細書で使用する場合、「ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、２つのフェニル基で置換されている上記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基のうちの１つを指す。

【0304】

本明細書で使用する場合、「動物」「患者」および／または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。

【0305】

本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、置換されていないか、または置換されているかのいずれかである基を指す。

【0306】

場合によって置換されている基の上の、任意選択の置換基は、他に明示されていない限り、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、ベンジル、（＝Ｏ）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＯＲ^４ａ（例えば−ＯＣ（ハロ）_３および−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなど）、ＣＯＮＲ^５ｂＲ^６ＢおよびＣＯＯＲ^７ａ：（式中、Ｒ^４ａは、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）_３、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５から１２員の）アリール、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環および−（７から１２員の）ビシクロ複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの基を含み、Ｒ^５ｂおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、両方が（４から８員の）複素環を形成し得、Ｒ^７ａは、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（５から１２員の）アリール、−（５から１２員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）アリール、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、および（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され；式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は式Ｉに対して上で定義された通りである。

【0307】

本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。制御効果は発揮することなく受容体に結合し、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（RossおよびKenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.LimbirdおよびA.Goodman-Gilman編、2001年）。

【0308】

本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示した化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどが挙げられ、^３Ｒ、^１１Ｃおよび^１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に全般的に記載されている。^１４Ｃ標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。

【0309】

同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験の代替になり得る。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。

【0310】

本明細書中に開示される本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、このようなすべての可能な形態、さらにそのラセミ形態および分離形態ならびにこれらの混合物、さらにこれらの使用を包含する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含む。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。

【0311】

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオ異性体）。

【0312】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。

【0313】

「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させるように、光学活性がある分子を指す。

【0314】

「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。

【0315】

「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。

【0316】

「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。

【0317】

本発明の化合物は、式Ｉの開示した化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示した化合物の、任意のおよびすべての無毒性、薬学的に許容される塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。

【0318】

酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどとを混合することによって形成することができる。

【0319】

本発明の化合物はまた、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式ＩＤならびに式Ｉ’、式ＩＡ’、式ＩＢ’、式ＩＣ’および式ＩＤ’の開示した化合物の溶媒和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、本発明の化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で本発明の化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。

【0320】

本発明はまた、状態を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、状態は、疼痛、例えば急性または慢性疼痛などである。一実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明のある特定の化合物は、１つの受容体を刺激することができ（例えば、μ、δおよび／またはκアゴニスト）、異なる受容体を阻害することができる（例えば、ＯＲＬ−１アンタゴニスト）。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストである。

【0321】

略語のリスト；
ＡＣＮ アセトニトリル
℃ 摂氏度
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分（分間）
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジドナトリウム
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0322】

化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。

【0323】

【化21】

【0324】

化合物Ａ中のカルボニル基（Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2359）は、例えば、トシルヒドラゾンへの変換、それに続くカテコールボランなどの適切な還元剤による処理により、メチレン基へと変換することができる（Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.293 (1988); Vol. 59, p.42 (1979)）。アルコールＢは、ピリジンなどの適切な溶媒中で塩化チオニルなどの適切な試薬を使用して脱水することによって、アルケンＣを生成することができる。酸性ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、オゾンなどの適切な試薬により化合物Ｃ中の二重結合の切断を達成することによって（Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.168 (1990); Vol. 64, p.150 (1986)）、ケト−アセタールＤを得ることができる。

【0325】

【化22】

【0326】

オレフィンＥは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適当なホスホニウム塩またはホスホネート（ジエチルホスホノ酢酸メチルなど）由来のイリドなどの適切な試薬およびＮａＨＭＤＳなどの適切な有機塩基でのケトンＤの処理により得ることができる。ＴＦＡなどの酸によるオレフィンＥの処理はアセタール脱保護をもたらすことができ、生成したアルデヒドＦは、水性ＡＣＮなどの適切な溶媒中、亜塩素酸ナトリウム／リン酸一ナトリウムなどの適切な酸化剤を使用して、対応するカルボン酸Ｇに酸化することができる。酸Ｇは、塩化オキサリルなどの適切な試薬を使用して、酸塩化物Ｈに変換することができる。Ｈを適切なアミンまたはアルコールで処理することによって、アミドＩまたはエステルＪをそれぞれ生成することができる。

【0327】

【化23】

【0328】

ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、パラジウム担持炭素などの適切な触媒の存在下、１〜３ａｔｍなどの適切な気圧で水素などの適切な還元剤を使用して、化合物ＩおよびＪ中の二重結合の還元を実行することによって、アルカンＫを得ることができる。水性の酸または塩基のいずれかを使用してエステルＩ、ＪまたはＫを加水分解することによって、化合物ＬおよびＭをそれぞれ得る。

【0329】

【化24】

【0330】

化合物Ａは、１３０℃で、トルエンなどの適切な溶媒中、ＰＴＳＡなどの適切な酸の存在下、エチレングリコールなどの適切なジオールＯを用いてケタールＮに変換することができる。オレフィンＰは、ピリジンなどの適切な溶媒中、塩化チオニルなどの適切な脱水剤でケタールＮを処理することによって調製することができる。オレフィンＰは、室温から１００℃で、２０％の水性ＨＣｌなどの適切な酸を用いてエノンＱに変換することができる。エノンＱは、−７８℃から室温で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの適切な酸の存在下で、オゾンなどの適切な酸化剤を用いてラクトールＳに変換することができる。ラクトールＲは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＬＡＨおよびＮａＢＨ_４などの適切な還元剤を用いて、ジオールＳおよびヒドロキシ酸Ｔにそれぞれ変換することができる。ヒドロキシエステルＵは、ＭｅＯＨなどの適切な求核性溶媒中、塩化チオニルなどの適切な試薬を使用して、ハロゲン化アシルへの変換によりカルボン酸を活性化することによって、ヒドロキシ酸Ｔから調製することができる。ヒドロキシエステルＵは、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＮＨ_３などの適切なアミン求核試薬を用いてヒドロキシアミドＶに変換することができる。

【0331】

本発明の開示の観点から、当業者であれば、適当な試薬および出発物質を使用して、異なる立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を含む）をどのように合成するか承知していることであろう。例えば、スキームＡの交互の立体異性形態を生成するために、出発物質として化合物Ａの代わりに化合物Ａ−２（以下に示す）を使用することができる。

【0332】

【化25】

【0333】

化合物の試験
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0334】

μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１００以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１以下のＫｉ（ｎＭ）、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0335】

μオピオイド受容体機能アッセイ手順：［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、解凍したばかりのμ受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ^２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ^４Ｇｌｙ−ｏｌ^５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標） ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。

【0336】

μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ ＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の化合物は通常は、約５０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0337】

μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0338】

κ−オピオイド受容体結合実験の手順：ヒトのκオピオイド受容体（自社でクローニング（cloned in house））を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。

【0339】

放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０のシグモイドの用量反応曲線フィッティング機能、または非線形のシグモイドの用量反応曲線−フィッティングのための自作の機能を使用してデータを分析した。

【0340】

κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0341】

κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０のシグモイドの用量反応曲線フィッティング機能、または非線形のシグモイドの用量反応曲線−フィッティングのための自作の機能を使用してデータを分析した。

【0342】

κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ ＥＣ_５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0343】

κＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0344】

δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ ［^３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用する。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０またはそれ以降のバージョンのカーブフィッティング機能をそれぞれ使用して、または一部位競合曲線−フィッティングのための自作の機能を使用して、スクリーニングおよび投与置換実験から得たデータを分析した。

【0345】

δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約９０００以下、または約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0346】

δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。

【0347】

δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ ＥＣ_５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0348】

δＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。発明の本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約３０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％以上のδＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ（％）を有することになる。

【0349】

ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化する。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。

【0350】

放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［^３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。

【0351】

ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明のある特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下、または約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。

【0352】

ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化する。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。

【0353】

機能的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。

【0354】

ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有することになる。

【0355】

ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することになる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明のある特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超える、または２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅ_ｍａｘを有することになる。

【0356】

疼痛の予防または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。

【0357】

急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：

【0358】

【数1】

【0359】

ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。

【0360】

急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. WoolfeおよびA.D. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。

【0361】

炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、例えば１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体などのいずれかの用量の範囲での単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。

【0362】

【数2】

【0363】

神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。

【0364】

Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：

【0365】

【数3】

【0366】

Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ_４−Ｓ_２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ_６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ_４−Ｌ_６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ_５（またはＬ_５およびＬ_６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。

【0367】

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、最大２５０グラムまで段階的な方式で重量を加える。足を完全に引っ込めた重量としてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。

【0368】

温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験では、K.Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77-88(1988年)に記載の技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の熱的刺激に対する後足引っ込め反応潜時を測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。

【0369】

触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。

【0370】

呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉら、２０００ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。

【0371】

胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。

【0372】

医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物（ヒトの患者または非ヒトの対象）において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。

【0373】

動物に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。

【0374】

本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、即放性製剤、持続放出性製剤、徐放性製剤、坐剤、煙霧剤、スプレー剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。

【0375】

本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。

【0376】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。

【0377】

本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。

【0378】

本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。

【0379】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。

【0380】

本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。

【0381】

別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。

【0382】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。

【0383】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。

【0384】

徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。

【0385】

本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(LangerおよびWise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。

【0386】

錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。

【0387】

本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。

【0388】

状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各動物の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している動物の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。

【0389】

適切な有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。

【0390】

投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。

【0391】

ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。

【0392】

μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。

【0393】

δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。

【0394】

κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−４モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−５モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−６モル／Ｌ、または約１０^−１２モル／Ｌから約１０^−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。

【0395】

本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明のある特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ_５０を有することになる。本発明のある特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることになる。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。

【0396】

本発明によると、それを必要とする動物において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を動物に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定されることになる。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が動物に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。

【0397】

第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ^２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。

【0398】

有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限らないが、アルフェントアニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0399】

特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物から選択される。

【0400】

有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、これらに限らないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェンアミド酸、フルフェンアミド酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤として、以下の、非限定的な化学的種類の鎮痛性、解熱性、非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる：サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ナトリウムサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェンおよびフェナセチンなど、インドール酢酸およびインデン酢酸、例えばインドメタシン、スリンダクおよびエトドラクなど、ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラックなど、アントラニル酸（フェナム酸）、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸など、エノール酸、例えばオキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）など、アルカノン、例えばナブメトンなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. MolinhoffおよびRaymond W. Ruddon編、第9版、1996年)、およびGlen R.Hanson、Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol IA、1196-1221(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)を参照されたい。

【0401】

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組合せの例が、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、これらに限らないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0402】

有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0403】

有用な抗痙攣剤の例として、これらに限らないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0404】

有用なＣａ^２＋−チャネル遮断剤の例として、これらに限らないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0405】

ＵＩを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、プロパンセリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0406】

不安を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなど、非ベンゾジアゼピン剤、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデムおよびザレプロンなど、精神安定剤、例えばバルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなど、プロパンジオールカルバメート、例えばメプロバメートおよびチバメートなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0407】

下痢を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ジフェノキシラート、ロペラミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0408】

てんかんを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0409】

薬物乱用を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、塩酸レボメタジルアセテート、セロトニンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。

【0410】

非ステロイド性抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗うつ剤および抗癌剤の例は、当分野で既知であり、当業者により選択できる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振症／悪液質、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、てんかん、掻痒状態、精神病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知障害、片頭痛、ジスキネジー、うつ病を治療もしくは予防するための、および／または嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための有用な治療薬の例として、当分野で知られているものが挙げられ、当業者により選択することができる。

【0411】

本発明の組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）は、有効量で組成物中に存在する。
（実施例）

【実施例1】

【0412】

４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（１０）

【化26】

【0413】

ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９３５ｍＬ、１．９３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１ｍＬのＴＨＦ中ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．２８４ｍＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。２ｍＬのＴＨＦ中化合物１（０．５００ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃からＲＴで１８．５ｈ撹拌し、次いで６０℃で３日と１７ｈの間撹拌した。１ｍＬのＴＨＦ中ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．２８４ｍＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを０℃で５分間混合し、次いで反応混合物に加え、この後、溶液を７ｈ加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜５０％アセトン／ヘキサン、１２ｇ）で精製することによって、黄色の油として、化合物２を生成した。化合物２を、メチルおよびエチルエステルの混合物として次のステップで使用した。

【0414】

【化27】

【0415】

ＴＦＡ（４ｍＬ）を化合物２（３６０ｍｇ、約０．８１ｍｍｏｌ）に加え、溶液をＲＴで１９ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、４ｍＬのＡＣＮを加えた。亜塩素酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびリン酸一ナトリウム（３３６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の４ｍＬの水中溶液を０℃で滴加し、溶液を０℃からＲＴで９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇ）で精製することによって、メチルおよびエチルエステルの混合物として化合物３を生成した。

【0416】

【化28】

【0417】

１滴のＤＭＦを、化合物３（０．３１０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１３１ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＤＣＭ中溶液に加えた。溶液をＲＴで２０分間撹拌し、次いで濃縮した。アンモニアのＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）中７Ｍ溶液を加え、溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）中７Ｍアンモニアのさらなるアリコートを加え、溶液をさらに１５ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、１５ｍＬのＤＣＭおよび８当量の塩化オキサリルを加えた。１滴のＤＭＦを加え、溶液をＲＴで２５分間撹拌し、この後、アンモニアのＭｅＯＨ中７Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、ＤＣＭを加え、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４ｇ）での精製により、化合物４、５、および６をこれらのメチルおよびエチルエステルの混合物として生成した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を化合物４、５、および６に加えた。三臭化ホウ素のＤＣＭ（約３当量）中１Ｍ溶液を０℃で加え、溶液を０℃で７５分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）でそれぞれクエンチし、濃縮した。化合物７、８、および９は、精製なしに、メチルおよびエチルエステルの混合物として次のステップで使用した。

【0418】

【化29】

【0419】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を化合物８（０．０４１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加え、４０℃および６０バールで、１ｍＬ／分での再循環形式により、Ｈ−Ｃｕｂｅ［ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、モデルＨＣ−２．ＳＳ］上のＰｄ／Ｃカートリッジを用いて溶液を試験した。１ｈ後、加熱温度を６０℃に上げ、３ｈ後、流速を０．５ｍＬ／分に低下させた。反応物を再循環形式で３日と１９ｈの間試験し、濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１０％水性ＮａＯＨ（０．４００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で５ｈ加熱した。溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物１０を生成した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.34-2.91 (m, 5H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.54 (dd, J=16.8, 3.5Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.28 (td, J=14.0, 4.5Hz, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.38 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８７）。

【実施例2】

【0420】

（Ｚ）−２−（（２Ｒ、６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（１１）

【0421】

【化30】

【0422】

１０％水性ＮａＯＨ（０．１６０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中化合物７（０．０３２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を６０℃で２１ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物１１を生成した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.33-6.17 (m, 1.5 H), 6.03-5.85 (m, 0.5Hz), 3.39-2.87 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 3.5Hz, 1H), 2.25 (td, J=7.0, 1.5Hz, 2H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.45-0.28 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８４）。

【0423】

同様の方式で、化合物９をけん化することにより、（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（１２）を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］での精製により、そのＴＦＡ塩として化合物１２を得た。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.38-6.19 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.39-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (td, J=12.9, 3.0Hz, 1H), 2.43 (td, J=6.7, 1.9Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=13.8Hz, 1H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 1H), 0.78-0.54 (m, 2H), 0.46-0.29 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：４１２）。

【0424】

同様の方式で、化合物８をけん化することによって、４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（１３）を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］での精製により、そのＴＦＡ塩として化合物１３を生成した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.64 (td, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.40-2.84 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 2.9Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.72 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.43-0.28 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８５）。

【実施例3】

【0425】

２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール（１９）および２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド（２２）。

【0426】

【化31】

【0427】

エチレングリコール（８０ｍＬ、１，５２３ｍｍｏｌ、２０当量）およびＰＴＳＡ（１４．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をケトン１４（２６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、混合物を３日間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却した。固体Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｇ）を加え、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、ｐＨを９〜１０に調節した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、黄色の粘着性発泡体を得た。２１．５ｇ（７３．２％収率）の化合物１５を得た。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.89 (d, J=18.1Hz, 2H), 2.65 (dd, J=18.8, 5.7Hz, 1H), 2.45-2.15 (m, 4H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.62 (dt, J=4.8, 18.8Hz, 1H), 1.32 (t, J=12.9Hz, 2H), 0.92 (d, J=9.8Hz, 1H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３８５．５０）。

【0428】

塩化チオニル（６２２μＬ、８．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を、アルコール１５（５５０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去し、混合物を１６ｈ撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、ＤＣＭおよび水を加えた。固体Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨを９〜１０に調節し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、淡褐色の粘着性発泡体を得た。２５３ｍｇ（４８．３％収率）の化合物１６を得た。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 5.42 (dd, J=4.8, 3.0Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.00 (d, J=17.5Hz, 1H), 2.74 (dd, J=17.7, 6.1Hz, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.8Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.37 (d, J=7.7Hz, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３６７．４８）。

【0429】

ＰＴＳＡ（３．５３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をケタール１６（５．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１６ｈ加熱還流した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨを９〜１０に調節し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、淡褐色の粘着性発泡体を得た。２．２ｇ（５５．０％収率）の化合物１７を調製した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 6.77 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.0, 1.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J=3.9Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.19 (dd, J=12.7, 6.7Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.76-0.65 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 2H), 0.05- -0.57 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３２３．４３）。

【0430】

ＴＦＡ（２．６２ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）をエノン１７のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで混合物を−７８℃に冷却した。オゾン（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｚｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌ２１オゾン発生器）を１０分間バブリングし、冷却槽を除去した。窒素を室温で２分間バブリングさせることによって、過剰のオゾンを除去した。１０％の水性ＮａＯＨ（１９．０５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ、７当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加えた。２０％ＨＣｌでｐＨを５〜６に調節し、ＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮した淡褐色の粘着性発泡体をそのまま次のステップで使用した。１．１８ｇ（５０．５％収率）の化合物１８を得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４３．４１）。

【0431】

ＬＡＨ溶液（１．７５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ、３当量、ＴＨＦ中２Ｎ）を、ラクトール１８（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去した、混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を湿ったＮａ_２ＳＯ_４でクエンチした。ＭｇＳＯ_４を加え、セライトのパッドを介して濾過した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体を得た。２７１ｍｇ（７０．２％収率）の化合物１９をそのＴＦＡ塩として調製した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), s (4.31, 1H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.34 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 5H), 2.69 (dt, J=3.5, 13.8Hz, 1H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.80 (d, J=7.2Hz, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３３１．４５）。

【0432】

ＮａＢＨ_４（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３当量）を、ラクトール１８（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去し、混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を水でクエンチした。１０％ＨＣｌで混合物をｐＨ５に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。濃縮した粗製のヒドロキシ酸２０をそのまま次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４５．４３）。

【0433】

塩化チオニル（８４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）をヒドロキシ酸２０（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。混合物を２ｈ加熱還流した。混合物を濃縮し、粗製のヒドロキシエステル２１をそのまま次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３５９．４６）。

【0434】

ヒドロキシエステル２１（１９０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）のアンモニア溶液（１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１Ｎ）中溶液を４０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体を得た。そのＴＦＡ塩として、４１ｍｇ（３ステップで収率１０％）の化合物２２を調製した。
¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.16 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), s (4.24, 1H), 4.01 (dd, J=11.1, 5.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.67 (d, J=14.5Hz, 2H), 1.58 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋（計算値：３４４．４５）。

【実施例4】

【0435】

以下の表は、μ−およびκ−オピオイド受容体における、例示された本発明の化合物の結合および活性応答の効果についての結果を提供する。

【0436】

表１では、μ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある化合物の結合親和力を、上に記載の通り測定した。

【0437】

表２では、μ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある化合物の活性応答を機能アッセイに対して上に記載の通り測定した。

【0438】

【表1】

【0439】

【表2】

【0440】

表１および２のインビトロの試験結果は、代表的な本発明の化合物がオピオイド受容体に対して全般的に結合し、これらの化合物は部分的アルゴニストからフルアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予想される。

【0441】

本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
なお、本発明は以下の態様をも含むものである。
＜１＞
式Ｉ’の化合物：

【化32】

（式中、
Ｒ^１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）_２および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^６）_２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
Ｒ^２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ^８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ_６〜Ｃ_１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ_７〜Ｃ_１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ_８〜Ｃ_２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^７、および−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ^４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^{６ａ ａ}、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−ＣＯＯＲ^７、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ^２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルケニル、または−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ^２ｂが水素を形成する場合、Ｒ^２ａは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ^２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ^２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ^２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ^３がＺ−Ｇ−Ｒ^１０であり、Ｒ^３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ^３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ^２ａが水素または非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^３は非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニルもしくは−（Ｃ_２〜Ｃ_５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ^４がメトキシであり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ^４が水素であり、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ^８ではない、または
ｇ）Ｒ^３が非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとして選択され、Ｒ^２ａが−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２ｂが水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ^４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨ_２ではない、または
ｈ）Ｒ^３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ^４が−ＯＨであり、Ｒ^１が、シクロプロピル、フェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、または、
（ｉ）Ｒ^２ａが水素である場合、Ｒ^２ｂは−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ^２ａが−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^２ｂは水素、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−シクロペンチルもしくは−ＣＨ_３を形成せず、
Ｒ^４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ_２、ならびに
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５およびＲ^６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、および−ＣＨ_２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＨ_２、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ^７は、独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、および（（Ｃ_４〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ^９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、フェニル、および−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されており、
各Ｒ^１４は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａからなる群から選択され、
各Ｒ^３０は、独立して、−ＣＯＯＲ^７、−ＣＯＮＲ^５ａＲ^６ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ＮＨ_２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜２＞
ａ）Ｒ^２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ^２ｂおよびＲ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ^２ｂが水素を形成する場合、Ｒ^２ａは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ^２ａが水素もしくは非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである場合、Ｒ^３は、非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルではない、または
ｃ）Ｒ^３が非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルとして選択され、Ｒ^２ａが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^２ｂが水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ^４は−ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２ではないことを条件とする、上記１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜３＞
式ＩＡ’：

【化33】

を有する、上記１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜４＞
式ＩＢ’：

【化34】

を有する、上記１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜５＞
式ＩＣ’：

【化35】

を有する、上記１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜６＞
式ＩＤ’：

【化36】

を有する、上記１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜７＞
Ｒ^１が、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルキニル、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルケニル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）_２および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ^６）_２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^９基で場合によって置換されている、上記１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜８＞
Ｒ^１が−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルである、上記１から７のいずれかに記載の化合物。
＜９＞
Ｒ^１がメチルである、上記１から８のいずれかに記載の化合物。
＜１０＞
Ｒ^１がエチルである、上記１から８のいずれかに記載の化合物。
＜１１＞
Ｒ^１が−（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルである、上記１から７のいずれかに記載の化合物。
＜１２＞
Ｒ^１が（（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である、上記１から７のいずれかに記載の化合物。
＜１３＞
Ｒ^１がシクロプロピルメチルである、上記１から６および１２のいずれかに記載の化合物。
＜１４＞
Ｒ^４がＯＨである、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜１５＞
Ｒ^４が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜１６＞
Ｒ^４がメチルである、上記１から１３および１５のいずれかに記載の化合物。
＜１７＞
Ｒ^４がエチルである、上記１から１３および１５のいずれかに記載の化合物。
＜１８＞
Ｒ^４が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜１９＞
Ｒ^４がメトキシである、上記１から１３および１８のいずれかに記載の化合物。
＜２０＞
Ｒ^４がエトキシである、上記１から１３および１８のいずれかに記載の化合物。
＜２１＞
Ｒ^４がハロである、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜２２＞
Ｒ^４がＦである、上記１から１３および２１のいずれかに記載の化合物。
＜２３＞
Ｒ^４が−Ｃ（ハロ）_３である、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜２４＞
Ｒ^４が−ＣＦ_３である、上記１から１３および２３のいずれかに記載の化合物。
＜２５＞
Ｒ^４が−ＣＣｌ_３である、上記１から１３および２３のいずれかに記載の化合物。
＜２６＞
Ｒ^４が−ＣＨ（ハロ）_２である、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜２７＞
Ｒ^４が−ＣＨＦ_２である、上記１から１３および２６のいずれかに記載の化合物。
＜２８＞
Ｒ^４が−ＣＯＮＨ_２である、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜２９＞
Ｒ^４が−ＣＯＯＨである、上記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜３０＞
Ｒ^２ａが水素である、上記１から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３１＞
Ｒ^２ａがＯＨである、上記１から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３２＞
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、上記１から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３３＞
Ｒ^２ｂが−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜３４＞
Ｒ^３が−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ^３０基で場合によって置換されている、上記１から３３のいずれかに記載の化合物。
＜３５＞
Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０が水素、または非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル以外である、上記１から３４のいずれかに記載の化合物。
＜３６＞
Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０が、非置換の水素、非置換の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または非置換の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル以外である、上記１から３３および３５のいずれかに記載の化合物。
＜３７＞
Ｚが存在しない、上記１から３６のいずれかに記載の化合物。
＜３８＞
Ｒ^２ｂおよびＲ^３が両方とも−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、両方のＺが存在しない、上記１から３２、３５、または３６のいずれかに記載の化合物。
＜３９＞
Ｚが−ＣＨ_２−である、上記１から３２、３５または３６のいずれかに記載の化合物。
＜４０＞
ＧがＮＲ^８である、上記１から３２および３５から３８のいずれかに記載の化合物。
＜４１＞
Ｒ^８が水素である、上記４０に記載の化合物。
＜４２＞
Ｒ^８が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記４０に記載の化合物。
＜４３＞
Ｒ^８がメチルまたはエチルである、上記１から４０および４２のいずれかに記載の化合物。
＜４４＞
Ｇが結合である、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜４５＞
ＧがＯである、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜４６＞
Ｇが−ＯＣ（＝Ｏ）−である、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜４７＞
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）である、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜４８＞
Ｇが＝ＣＨである、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜４９＞
Ｇが＝Ｎ−Ｏである、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜５０＞
ＧがＳである、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜５１＞
ＧがＳＯである、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜５２＞
ＧがＳＯ_２である、上記１から３２および３５から３９のいずれかに記載の化合物。
＜５３＞
Ｒ^１０が−（６から１４員の）アリールまたは（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、それぞれが１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６またはＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜５４＞
Ｒ^１０が場合によって置換されているフェニルまたはベンジルである、上記１から５３のいずれかに記載の化合物。
＜５５＞
Ｒ^１０が、−ＣＯＯＲ^７または−ＮＨ_２で場合によって置換されているピペリジニルである、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜５６＞
Ｒ^１０がピロリジニルである、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜５７＞
Ｒ^１０が−（５から１２員の）ヘテロアリールである、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜５８＞
Ｒ^１０が場合によって置換されているピリジニルである、上記１から５２および５７のいずれかに記載の化合物。
＜５９＞
Ｒ^１０がフラニルである、上記１から５２および５７のいずれかに記載の化合物。
＜６０＞
Ｒ^１０が、１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜６１＞
Ｒ^１０が、１、２、または３つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜６２＞
Ｒ^１０が−ＮＲ^５Ｒ^６である、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜６３＞
Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方が水素である、上記６２に記載の化合物。
＜６４＞
Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方が水素であり、他方が−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記６２または６３に記載の化合物。
＜６５＞
Ｒ^１０が−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である、上記１から５２のいずれかに記載の化合物。
＜６６＞
Ｒ^５またはＲ^６のうちの少なくとも一方が１つのＲ^３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記６５に記載の化合物。
＜６７＞
Ｒ^３０が−ＣＯＯＲ^７である、上記６６に記載の化合物。
＜６８＞
Ｒ^７が水素である、上記６７に記載の化合物。
＜６９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜７０＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜７１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜７２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜７３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜７４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜７５＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜７６＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜７７＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜７８＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜７９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜８０＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜８１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜８２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜８３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜８４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜８５＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜８６＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜８７＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜８８＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜８９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜９０＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜９１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜９２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜９３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜９４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜９５＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜９６＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜９７＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜９８＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜９９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１００＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１０１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１０２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１０３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１０４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１０５＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１０６＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ_２−であり、ＧはＯであり、Ｒ^１０は１つの−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ^５およびＲ^６は両方とも水素である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１０７＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１０８＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１０９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１１０＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１１１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１１２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１１３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１１４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０はＮＨ_２−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１１５＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１１６＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１１７＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１１８＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ^１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１１９＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１２０＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、ＺはＣＨ_２であり、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は水素である）、Ｒ^１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２１＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１２２＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５またはＲ^６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ^７である、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２３＞
Ｒ^２ａが水素であり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から３０のいずれかに記載の化合物。
＜１２４＞
Ｒ^２ａがＯＨであり、Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ^８であり（式中、Ｒ^８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、Ｒ^１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルである、上記１から２９および３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２５＞
Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは＝ＣＨ−であり、Ｒ^１０は−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である、上記１から３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２６＞
Ｒ^２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚは−（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇは−Ｏ−であり、Ｒ^１０は−水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記１から３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２７＞
Ｒ^２ｂがＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝Ｃ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＨである、上記１から３１のいずれかに記載の化合物。
＜１２８＞
Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇは−（ＣＨ_２）_ｓを形成し、Ｒ^１０は−ＣＯＯＲ^７または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ_２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記１から１２７のいずれかに記載の化合物。
＜１２９＞
Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は−（ＣＨ_２）_ｓ−ＯＨを形成する、上記１から１２７のいずれかに記載の化合物。
＜１３０＞
Ｒ^３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ^１０は−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＮＨ_２、−（ＣＨ_２）ＣＯＮＨ_２、または−ＣＨ_２ＯＨを形成する、上記１から１２７のいずれかに記載の化合物。
＜１３１＞
Ｒ^２ｂおよびＲ^３が異なる、上記１から１３０のいずれかに記載の化合物。
＜１３２＞
Ｒ^２ｂおよびＲ^３が同じである、上記１から３２のいずれかに記載の化合物。
＜１３３＞
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
＜１３４＞
上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
＜１３５＞
細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、方法。
＜１３６＞
前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、上記１３５に記載の方法。
＜１３７＞
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、上記１３５または１３６に記載の方法。
＜１３８＞
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、上記１３５または１３６に記載の方法。
＜１３９＞
前記化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、上記１３５に記載の方法。
＜１４０＞
前記化合物がＯＲＬ−１受容体機能を調節する、上記１３５に記載の方法。
＜１４１＞
前記化合物が、前記ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストとして作用する、上記１４０に記載の方法。
＜１４２＞
哺乳動物の状態を治療する方法であって、上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
＜１４３＞
前記状態が疼痛である、上記１４２に記載の方法。
＜１４４＞
前記状態が便秘である、上記１４２に記載の方法。
＜１４５＞
組成物を調製する方法であって、上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む、方法。
＜１４６＞
状態の治療、予防、または回復における使用のための、上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
＜１４７＞
前記状態が疼痛である、上記１４６に記載の使用のための化合物。
＜１４８＞
前記状態が便秘である、上記１４６に記載の使用のための化合物。
＜１４９＞
状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、上記１から１３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
＜１５０＞
前記状態が疼痛である、上記１４９に記載の使用。
＜１５１＞
前記状態が便秘である、上記１４９に記載の使用。