特許 6183857 含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6183857

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/29 20060101AFI20170814BHJP

   C07C 45/82 20060101ALI20170814BHJP

   C07C 47/24 20060101ALI20170814BHJP

   C07B 61/00 20060101ALI20170814BHJP

   C07C 319/18 20060101ALN20170814BHJP

   C07C 323/22 20060101ALN20170814BHJP

   C07C 249/12 20060101ALN20170814BHJP

   C07C 251/56 20060101ALN20170814BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20170814BHJP

   C07D 207/333 20060101ALN20170814BHJP

   C07D 263/24 20060101ALN20170814BHJP

   C07D 249/08 20060101ALN20170814BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/29

   C07C45/82

   C07C47/24

   C07B61/00 300

   !C07C319/18

   !C07C323/22

   !C07C249/12

   !C07C251/56

   !C07B53/00 B

   !C07D207/333

   !C07D263/24

   !C07D249/08 515

【請求項の数】5

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2014-503525(P2014-503525)

(86)(22)【出願日】2013年3月6日

(86)【国際出願番号】JP2013056189

(87)【国際公開番号】WO2013133343

(87)【国際公開日】20130912

【審査請求日】2016年3月2日

(31)【優先権主張番号】特願2012-52188(P2012-52188)

(32)【優先日】2012年3月8日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】304027349

【氏名又は名称】国立大学法人豊橋技術科学大学

(74)【代理人】

【識別番号】100094190

【弁理士】

【氏名又は名称】小島 清路

(72)【発明者】

【氏名】柴富 一孝

【審査官】 笠原 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０２−０５６４６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３３６０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３８１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 社団法人日本化学会，第５版 実験化学講座１，丸善株式会社，２００３年 ９月２５日，基礎編Ｉ 実験・情報の基礎，167-170頁

【文献】 社団法人日本化学会，新実験化学講座１５ ，丸善株式会社，１９７６年 ６月２０日，酸化と還元Ｉ−１，96-98頁

【文献】 社団法人日本化学会，実験化学講座１７ ，丸善株式会社，１９５７年 ２月２５日，有機化合物の反応Ｉ（上），559-571頁

【文献】 BERTELSEN,S. et al，Journal of the American Chemical Society，２００７年，Vol.129, No.6，p.1536-1537

【文献】 MARIGO,M. et al，Journal of the American Chemical Society，２００５年，Vol.127, No.45，p.15710-15711

【文献】 FUNABIKI,K. et al，Journal of Fluorine Chemistry，２００５年，Vol.126, No.5，p.705-707

【文献】 LIN,J.T. et al，A microbially based approach for the preparation of chiral molecules possessing the trifluoromethyl group，Journal of Organic Chemistry，１９８７年，Vol.52, No.15，p.3211-17

【文献】 KITAZUME,T. et al，A microbially-based approach for the synthesis of chiral secondary alchols bearing the difluoromethyl or chlorodifluoromethyl group，Journal of Fluorine Chemistry，１９９２年，Vol.56，p.271-284

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４５／２９

Ｃ０７Ｂ ６１／００

Ｃ０７Ｃ ４５／８２

Ｃ０７Ｃ ４７／２４

Ｃ０７Ｂ ５３／００

Ｃ０７Ｃ ２４９／１２

Ｃ０７Ｃ ２５１／５６

Ｃ０７Ｃ ３１９／１８

Ｃ０７Ｃ ３２３／２２

Ｃ０７Ｄ ２０７／３３３

Ｃ０７Ｄ ２４９／０８

Ｃ０７Ｄ ２６３／２４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法であって、
下記一般式（２）で示されるアルコールを、対応するα，β−不飽和アルデヒドよりも高い沸点を有する高沸点溶媒中にて、前記高沸点溶媒に対して非溶解性の酸化剤を用いて酸化する酸化工程と、
前記酸化工程で得られた反応液を蒸留して精製する精製工程と、を含んでおり、
前記高沸点溶媒は、生成物のα，β−不飽和アルデヒドよりも１０℃以上高い沸点を備えており、
前記高沸点溶媒は、炭素数９〜１５の芳香族炭化水素類、及び、炭素数９〜１５の脂肪族炭化水素類の群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【化1】

〔式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕

【化2】

〔式（２）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕

【請求項2】

前記一般式（２）で示されるアルコールを酸化した後、反応液を蒸留する前に前記酸化剤を除去する工程を更に備える請求項１に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【請求項3】

前記高沸点溶媒の沸点は１５０〜４００℃である請求項１または２に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【請求項4】

前記酸化剤は、二酸化マンガンである請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【請求項5】

前記高沸点溶媒は、１，３，５−トリメチルベンゼン又はデカンである請求項１乃至４のうちのいずれか１項に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

医薬品を含む化合物の製造において、有用な合成ブロック（出発原料又は中間体）は欠かせないものとなっている。合成ブロックは、反応に寄与する官能基を備えた化合物であり、できるだけ簡素な合成経路を経由して最終生成物が生成されるものが望ましい。ここで、α，β−不飽和アルデヒドは、二重結合とカルボニル基を備えているので、反応性に富み、これを出発原料として多種多様な化合物を設計することができる。不飽和アルコールを酸化してこのα，β−不飽和アルデヒドを合成する方法が提案されている（特許文献１，２参照。）。

【0003】

また、化合物の構造の一部をフッ素原子で置換することで、親水性や耐熱性などの物性が大きく変化することが知られており、医薬、農薬、化成品などへ展開するために様々なフッ素化合物の開発が進められている。医薬においては、分子構造の一部にフッ素原子を導入することで体内動態や生理活性に好ましい変化がしばしば認められるため、フッ素化合物に対する強い要求がある。フッ素原子を有する有機化合物の合成法としては、フッ素化剤を用いる方法と、フッ素を含む合成ブロックから目的化合物を合成する方法に大別される。医薬品の場合には、特定の分子構造が要求されるため、必然的に後者の方法が主として用いられる。

【0004】

フッ素化合物のなかでも、元の化合物のメチル基や水素原子、水酸基等に代えてトリフルオロメチル基が導入された有機化合物は、薬物の三次元構造を大きく変化させること無く脂溶性や代謝安定性、ひいては生物学的利用能を向上させることが可能であることから、薬物設計において、トリフルオロメチル基を導入する手法が広く検討されている（非特許文献１、２参照）。

【0005】

ここで、トリフルオロメチル基等のフッ素原子を有する含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを合成ブロックとして用いることができれば、多種多様なフッ素化合物の設計を可能とすることができる。特に、β位に置換基を持つα，β不飽和アルデヒドは、光学活性触媒を利用した様々な不斉反応の前駆体として有用である。更に、合成ブロックとして用いる分子が単純な構造体であると、様々な化合物へ展開できるため汎用性が高く、使い勝手が良い。このため、トリフルオロメチル基を備え且つ単純な分子構造（低分子量）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを合成する手法について研究が進められている（非特許文献３〜６参照。）。

【0006】

加えて、通常、医薬品には光学純度も要求されることから、目的化合物に光学異性体が存在する場合には、高い光学純度で目的化合物を合成できる手法（不斉合成）が必要となる。例えば、不斉炭素上にトリフルオロメチル基を有する化合物を高い光学純度で合成する手法としては、いくつかの合成方法が提案されている（非特許文献７〜９参照。）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２００３−４０８２６号公報

【特許文献2】ＷＯ２００４／０６０８４４号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｆｌｕｏｒｉｎｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｅｄｓ．： Ｉ． Ｏｊｉｍａ）， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００９．

【非特許文献2】Ｊ．−Ｐ． Ｂ▲ｅ▼ｇｕ▲ｅ▼， Ｄ． Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｌｐｈｏｎ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ２００８．

【非特許文献3】Ｄ． Ｍ． Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｎ． Ｒ． Ｃｏｎｌｅｙ， Ｒ． Ｍ． Ｗａｙｍｏｕｔｈ， Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ２０１１， ３０， １４４５．

【非特許文献4】Ｌ． Ｄｕｍｉｔｒｅｓｃｕ， Ｄ． Ｔ． Ｍ． Ｈｕｏｎｇ， Ｎ． Ｖ． Ｈｕｎｇ， Ｂ． Ｃｒｏｕｓｓｅ， Ｄ． Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｌｐｏｎ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ４５， ３２１３．

【非特許文献5】Ｈ． Ｐｌｅｎｋｉｅｗｉｃｚ， Ｗ． Ｄｍｏｗｓｋｉ， Ｍ． Ｌｉｐｉｎｓｋｉ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． ２００１， １１１， ２２７

【非特許文献6】Ｅ． Ｔ． ＭｃＢｅｅ， Ｏ． Ｒ． Ｐｉｅｒｃｅ， Ｄ． Ｄ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５４， ７６， ３７２５．

【非特許文献7】Ｇ． Ｖａｌｅｒｏ， Ｘ． Ｃｏｍｐａｎｙ▲ｏ▼， Ｒ． Ｒｉｏｓ， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ２０１１， １７， ２０１８

【非特許文献8】Ｊ．−Ａ． Ｍａ， Ｄ． Ｃａｈａｒｄ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００８， １０８， ＰＲ１．

【非特許文献9】Ｊ． Ｎｉｅ， Ｈ．−Ｃ． Ｇｕｏ， Ｄ． Ｃａｈａｒｄ， Ｊ．−Ａ． Ｍａ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１， １１１， ４５５．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、特許文献１，２に記載された製造方法は、フッ素原子を備えた含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造法ではない。フッ素原子が導入された化合物は元の化合物と比べて親水性、電子吸引性、沸点などの物性が大きく変化することが多いため、かかる製造方法をそのまま適用して、含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを製造することは困難であるという問題点があった。

【0010】

また、非特許文献１，２及び非特許文献７〜９に示される手法では、合成できる化合物が限定的であるため、薬物設計の自由度が大きく制限されてしまうという問題点があった。言い換えれば、薬理上有用と考えられる任意の含フッ素化合物が十分に提供されないという問題点があった。

【0011】

非特許文献３〜６には、比較的簡素な分子構造（低分子量）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドについての合成手法が開示されているが、生成した低分子量の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを単離できないという問題点があった。一般に、低分子量になるほど物質の沸点は低下し、更に、フッ素原子が導入された化合物は元の化合物よりも沸点が低下することが知られている。生成物の沸点が低くなるほど反応系からの生成物の単離は高度になり、更に、フッ素原子の高い電子吸引性が、反応系からの単離において阻害要因として作用し易い（例えば不飽和アルデヒドの重合など）。故に、優れた合成ブロックとなり得るにも関わらず、低分子量の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを、合成に用いることのできる良好な純度で得ることは極めて困難であるという問題点があった。

【0012】

更には、非特許文献７〜９には、高い光学純度で幾つかの光学活性含フッ素化合物を合成することが開示されているが、上記したように低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは極めて製造（単離）困難であったため、トリフルオロメチル基を含む低沸点のα，β−不飽和アルデヒドに、かかる不斉合成反応を適用することはできず、低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを用いて不斉炭素上にトリフルオロメチル基が導入された光学活性含フッ素化合物を高い光学純度で製造することはできないという問題点があった。

【0013】

つまり、低分子量の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、優れた合成ブロックとなり得る有用な化合物であるが、かかる含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを合成ブロックとして用いることができる程度の収率で製造できる現実的な合成系は未だ提案されておらず、かかる含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを用いて、新たな含フッ素化合物を創出することも既存の効率的な不斉合成反応によって光学純度に優れた光学活性含フッ素化合物を得ることも実現されないままとなっていた。

【0014】

本発明は上記した課題を解決するためになされたもので、簡素な分子構造の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを良好な収率および良好な純度で得ることのできる簡便で実用的な製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明は以下のとおりである。
［１］下記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法であって、
下記一般式（２）で示されるアルコールを、対応するα，β−不飽和アルデヒドよりも高い沸点を有する高沸点溶媒中にて、前記高沸点溶媒に対して非溶解性の酸化剤を用いて酸化する酸化工程と、
前記酸化工程で得られた反応液を蒸留して精製する精製工程と、を含んでおり、
前記高沸点溶媒は、生成物のα，β−不飽和アルデヒドよりも１０℃以上高い沸点を備えており、
前記高沸点溶媒は、炭素数９〜１５の芳香族炭化水素類、及び、炭素数９〜１５の脂肪族炭化水素類の群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【化2】

〔式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕

【化3】

〔式（２）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕
［２］前記一般式（２）で示されるアルコールを酸化した後、反応液を蒸留する前に前記酸化剤を除去する工程を更に備える前記［１］に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。
［３］前記高沸点溶媒の沸点は、１５０〜４００℃である前記［１］または［２］に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。
［４］前記酸化剤は、二酸化マンガンである前記［１］乃至［３］のうちのいずれか１項に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。
［５］前記高沸点溶媒は、１，３，５−トリメチルベンゼン又はデカンである前記［１］乃至［４］のうちのいずれか１項に記載の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法。

【発明の効果】

【0016】

本発明の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法によれば、前記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを、前駆体となるアルコールを酸化するという簡便な手法で合成することができる。更には、蒸留操作によって単離、精製することができ、良好な収率で且つ、良好な純度で目的とする含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを得ることができるという効果がある。また、本製造方法にて得られる含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、単純な構造体であるため、各種の化合物の合成ブロックとして使い勝手が良く、有用な中間体や合成原料として利用できる。
含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法において、前駆体となる一般式（２）で示されるアルコールを酸化した後、反応液を蒸留する前に酸化剤を除去する工程を備える場合には、蒸留操作における加熱によって酸化剤が反応や分解して生成物に影響を与えるといった事態を回避できるという効果がある。
含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法において、高沸点溶媒の沸点が１５０〜４００℃である場合には、蒸留操作によって生成物を良好に単離、回収することができるという効果がある。
含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法において、酸化剤が二酸化マンガンである場合には、安定して酸化反応を行わせることができる上、爆発性などの危険性が低いため取り扱いが容易であり、且つ、低コストであるという効果がある。更に、除去操作を行う場合には、溶媒および目的生成物との比重差が大きいことから、分離が容易であり、使い勝手が良いという効果がある。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法により得られる含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、下記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドである。

【0018】

【化9】

〔式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕

【0019】

上記含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの純度は、９０質量％以上（特に９３〜１００質量％、更には９５〜１００質量％）である。尚、この純度は、核磁気共鳴スペクトルにより測定することができる。
尚、上述したように、従来の技術では、一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを合成して単離することは極めて困難であり、得られたとしても、その純度は極めて低い。そのため、本発明の製造方法により得られる含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは極めて高純度のものであり、各種の化合物の合成ブロックとして使い勝手が良く、有用な中間体や合成原料として利用できる。

【0020】

本発明の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法は、上記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法であって、下記一般式（２）で示されるアルコールを、対応するα，β−不飽和アルデヒドよりも１０℃以上高い沸点を有する特定の高沸点溶媒中にて、前記高沸点溶媒に対して非溶解性の酸化剤を用いて酸化する酸化工程と、前記酸化工程で得られた反応液を蒸留して精製する精製工程と、を含むことを特徴とする。

【0021】

【化10】

〔式（２）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｘは、２または３である。〕

【0022】

本発明の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法の基本的概念は、下記反応式１に示すものであり、一般式（２）のアルコール（前駆体アルコール）を酸化剤を用いて酸化することにより、一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを製造するものである。

【0023】

【化11】

【0024】

ここで、一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、簡素な分子構造の比較的分子量の小さい物質である。このため、その沸点も低いものとなっている。

【0025】

一般に、構造中にフッ素原子が導入されると沸点が低下することが知られており、例えば、フッ素を含まないクロトンアルデヒド（分子構造：ＣＨ_３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）では、沸点は１０４℃であるが、そのメチル基がトリフルオロメチル基に置換されると、その沸点は３８℃（メシチレン溶液中から常圧にて蒸留した際に観測された沸点）程度まで低下する。

【0026】

汎用的な有機合成においては、溶媒中にて反応を進行させるが、生成する目的物質の沸点が低い場合、一般に、その目的物質を単離することは困難となっており、低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒド、即ち一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドについても、これまで単離することは不能となっていた。本発明は、生成する含フッ素α，β−不飽和アルデヒドよりも高い沸点を有する高沸点溶媒を用いて合成反応を実行することによって、生成する目的物質が、低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドであっても、当該目的物質を反応系から単離し、精製できるようにしたものである。これにより、前駆体アルコールを酸化するという簡便な合成系を用いて、低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを取得することを可能としたのである。

【0027】

尚、ここで低沸点の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、その沸点が、通常の有機合成で汎用に用いられる塩化メチレン（沸点４０℃）やジエチルエーテル（沸点３５℃）の反応溶媒よりも低温、又は、該反応溶媒よりも高温の沸点を具有するが蒸留にて精製が困難となる温度差しかないものであり、沸点８０℃以下のものである。

【0028】

また、高沸点溶媒とは、反応温度で液体であり、生成する含フッ素α，β−不飽和アルデヒドよりも相対的に高い沸点を備えるものであり、目的生成物の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドに比べ１０℃（好ましくは３０℃、より好ましくは１００℃）以上高温の沸点を有している、特定の有機化合物からなる液体である。高沸点溶媒の具体的な沸点は、更に好ましくは１５０〜４００℃である。
かかる高沸点溶媒としては、各種のものを用いることができるが、生成物の沸点を基準として蒸留により分離できる温度差を確保でき、且つ、安定して酸化反応を進行させるものが適宜、選択される。ここで、目的生成物は、前駆体アルコールを酸化して得られるアルデヒドであるので、その構造は一義的に確定する。故に生成する含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの沸点も的確に把握できる。尚、生成する含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの沸点が未知である場合でも、構造が明確であるため、類似化合物から沸点を類推することができる。係る場合には、この類推された沸点を、目的生成物の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの沸点として、高沸点溶媒を選択することができる。

【0029】

かかる高沸点溶媒として、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、塩素系有機化合物、イオン性液体などが挙げられるが、本発明では、炭素数９〜１５の芳香族炭化水素類又は炭素数９〜１５の脂肪族炭化水素類が用いられる。
上記芳香族炭化水素類としては、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンなどが挙げられる。
上記脂肪族炭化水素類としては、ノナン、デカン、ドデカン等が挙げられる。
これらのなかでも、特に、デカン、メシチレンが好適に用いられる。
尚、高沸点溶媒は、一種類で構成されても、複数種類を混合した混合溶媒で構成されても良い。

【0030】

また、酸化剤は、非溶解性のものが用いられるが、ここで非溶解性の酸化剤とは、目的生成物の含フッ素α，β−不飽和アルデヒド（生成したアルデヒド）または反応溶媒の一方または双方に対して溶解しないもの（難溶または不溶）である。酸化剤が、含フッ素α，β−不飽和アルデヒドまたは反応溶媒の少なくとも一方に非溶解性であれば、酸化剤を反応系から除去し得る。尚、酸化剤が、生成したアルデヒド及び反応溶媒の両者に非溶解性であれば、反応系からの除去を更に容易とできる。

【0031】

酸化剤が固体又は液体である場合には、上記溶媒および目的生成物よりも比重が大きいものを使用することにより、反応系からの分離を更に容易とすることができる。すなわち、ろ過、デカンテーション等の方法により容易に酸化剤を除去することができるからである。特に酸化剤が固体であると、反応系への導入及び除去を簡便にでき、更に望ましい。尚、ここで固体であるとは、酸化剤そのものが固体であるもののみならず、酸化剤が液体であっても基材に固定されたものや、包設されることによって固体として取り扱うことのできるものを意味している。

【0032】

このような酸化剤としては、公知の酸化剤を適宜用いることができるが、例えば、金属過酸化物や金属酸化物が例示され、酸化反応の安定性および低コスト等の観点から二酸化マンガンが好ましい。二酸化マンガンを用いた場合には、一級アルコールの酸化においてカルボン酸への過酸化が抑制されアルデヒドが選択的に生成するため、特に好適である。

【0033】

また、固相担持型のヨウ素反応剤を酸化剤として使用しても良い。固相担持型のヨウ素反応剤は、酸化反応後に上記溶媒および目的生成物から酸化剤を容易に分離することができる。５価または３価の超原子価ヨウ素反応剤は、有機溶媒中でアルコールを酸化できることが知られており、特に、超原子価ヨウ素反応剤は低毒性であることから、固相担持型の超原子価ヨウ素反応剤は、環境負荷を低減する観点から有用な有機酸化剤として好ましく使用できる。

【0034】

上記のように、フッ素を含む不飽和アルコールを高沸点溶媒中において、非溶解性の酸化剤を用いて酸化することにより、当該溶媒中に含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを生成することができる。酸化反応は、一般的な公知の装置を用い、一般式（２）のアルコール（前駆体アルコール）に上記した酸化剤を接触させることによって行われる。酸化反応に際しては、適宜加熱、撹拌操作を行ってもよい。
尚、この際の反応温度は適宜調整されるが、例えば、−５０〜１５０℃（特に０〜８０℃、更には２０〜５０℃）とすることができる。

【0035】

酸化反応の後は、反応液からろ過等の分離操作により、非溶解性酸化剤を除去し、得られた反応液を蒸留して含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを精製することができる。尚、反応液の蒸留に際し、酸化剤の除去は必須ではなく、使用される酸化剤が過熱により特段の変化を生じさせないものであれば、反応液に残存した状態で蒸留することも可能である。蒸留操作においては、公知の各種手法や装置を適用できる。

【0036】

尚、前駆体アルコールは、一般式（２）で示され、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子であってもフッ素原子であってもよく、メチル基の水素原子に置換するフッ素原子の数は２であっても３であってもよい。生成物の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドは、一般式（１）で示され、この場合のＲ１およびＲ２についても、それぞれ独立に水素原子、フッ素原子のいずれでもよく、メチル基の水素原子に置換するフッ素原子の数も２または３でよい。

【0037】

かかる前駆体アルコールとしては、公知材料や、公知材料に基づいて公知の手法で合成したものを用いることができる。例えば、４，４，４−トリフルオロブテノール、４，４−ジフルオロブテノール、２，３，４，４，４−ペンタフルオロブテノールが例示できる。

【0038】

上記の製造方法の具体的な例示として、４，４，４−トリフルオロブテノールを酸化して４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドを得る反応がある。この場合、高沸点触媒としては、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレン）、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンおよびドデカンを使用することができる。これらは、目的生成物である４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドよりも沸点が高い溶媒だからである。また、非溶解性の酸化剤としては、二酸化マンガンまたは固相担持型の超原子価ヨウ素反応剤を使用することができる。反応後においては、ろ過により非溶解性酸化剤を除去した後、蒸留することによって、有機溶媒から４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドを単離し、４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドを高純度で精製することができる。このように、比較的容易な方法により、低分子量の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを良好な収率および純度で得ることができるのである。

【0039】

次に、本発明の製造方法により得られた含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを用いてなる光学活性含フッ素化合物及びその製造方法について説明する。
上記光学活性含フッ素化合物は、下記一般式（３）で示される。

【0040】

【化12】

〔式（３）中、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子であることを示し、Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ独立に水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ^３は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアリール基、炭素数２〜３０のアラルキル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数１〜３０のアリールオキシ基、炭素数１〜３０のアシルオキシ基、アミノオキシ基、イミノオキシ基、シロキシ基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、炭素数１〜３０のアリールチオ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、炭素数１〜３０のアシルアミノ基、炭素数１〜３０の複素環を有する基、オキシムエーテル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、スルフェニル基、炭素数１〜３０のアルキル基、オキソエーテル基を表し、Ｘは、２または３である。〕

【0041】

上記式（３）のＲ^３、Ｒ^４における上記アルキル基としては、置換又は非置換のアルキル基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。
上記アリール基としては、置換又は非置換の炭素数が６〜３０（好ましくは６〜１０、より好ましくは６〜８）のアリール基、又は、置換又は非置換の炭素数が１〜３０（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８）のヘテロアリール基が挙げられる。具体的なヘテロアリール骨格としては、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等に由来するものが挙げられる。
上記アラルキル基（アルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基）としては、置換又は非置換のアラルキル基を挙げることができ、その炭素数は２〜３０であり、好ましくは２〜１５、より好ましくは２〜８である。具体的には、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。尚、アリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルコキシ基としては、置換又は非置換のアルコキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールオキシ基としては、置換又は非置換のアリールオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールオキシ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アシルオキシ基としては、置換又は非置換のアシルオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アルキルチオ基としては、置換又は非置換のアルキルチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールチオ基としては、置換又は非置換のアリールチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールチオ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルキルアミノ基としては、置換又は非置換のアルキルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アシルアミノ基としては、置換又は非置換のアシルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記複素環を有する基としては、置換又は非置換の複素環を有する基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。具体的な複素環としては、例えば、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等のヘテロアリール骨格などが挙げられる。
上記オキシムエーテル基としては、例えは、アルドキシム（式：ＲＣＨＮＯＨ）に由来する基（式：ＲＣＨＮＯ−）が挙げられる。尚、これらの式におけるＲとしては、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアリール基、炭素数２〜３０のアラルキル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数１〜３０のアリールオキシ基、炭素数１〜３０のアシルオキシ基、アミノオキシ基、イミノオキシ基、シロキシ基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、炭素数１〜３０のアリールチオ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、炭素数１〜３０のアシルアミノ基、炭素数１〜３０の複素環を有する基が挙げられる。尚、これらの基については、上述の各説明を適用することができる。

【0042】

上記光学活性含フッ素化合物の光学純度（ｅｅ）は、８０％以上（特に９０〜１００％、更には９５〜１００％）とすることができる。
尚、この光学純度は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析等により測定することができる。

【0043】

また、上記一般式（３）で示される光学活性含フッ素化合物は、前記一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを、光学活性触媒の存在下、不斉付加反応させることにより製造することができる。

【0044】

尚、光学活性含フッ素化合物の製造方法においては、どのように製造された含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを用いてもよいが、上述の本発明の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの製造方法（反応式１）にて得た一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを前駆体に用い、上記一般式（３）で示される光学活性含フッ素化合物を製造することができる。

【0045】

光学活性触媒を用いた不斉付加反応は、前駆体の不飽和アルデヒドから優れた光学純度を有する目的生成物を一段階の反応で得ることができる合成手法である。しかし、かかる反応を利用して一般式（３）で示される光学活性含フッ素アルデヒド化合物を製造することは従来困難であった。前駆体となる一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを、合成原料に使用できる良好な純度で得ることができなかったからである。即ち、上記光学活性含フッ素化合物の製造方法は、良好な純度で、一般式（１）の含フッ素α，β−不飽和アルデヒドを用いることができることとなったことに基づくものである。

【0046】

上記光学活性含フッ素化合物の製造方法に用いられる光学活性触媒としては、例えば、下記一般式（４）に示される光学活性ピロリジン誘導体を使用することができる。尚、光学活性ピロリジン誘導体は、Ｓ体またはＲ体の光学活性体であってもよい。

【0047】

【化13】

〔式（４）中、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子であることを示し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ独立に、フッ素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアリール基、炭素数２〜３０のアラルキル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数１〜３０のアリールオキシ基、炭素数１〜３０のアシルオキシ基、シロキシ基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、炭素数１〜３０のアリールチオ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、炭素数１〜３０のアシルアミノ基、炭素数１〜３０の複素環を有する基を表わす。〕

【0048】

上記式（４）のＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７における上記アルキル基としては、置換又は非置換のアルキル基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリール基としては、置換又は非置換の炭素数が６〜３０（好ましくは６〜１５、より好ましくは６〜８）のアリール基、又は、置換又は非置換の炭素数が１〜３０（好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８）のヘテロアリール基が挙げられる。具体的なヘテロアリール骨格としては、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等に由来するものが挙げられる。
上記アラルキル基としては、置換又は非置換のアラルキル基を挙げることができ、その炭素数は２〜３０であり、好ましくは２〜１５、より好ましくは２〜８である。具体的には、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。尚、アリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルコキシ基としては、置換又は非置換のアルコキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールオキシ基としては、置換又は非置換のアリールオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールオキシ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アシルオキシ基としては、置換又は非置換のアシルオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アルキルチオ基としては、置換又は非置換のアルキルチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールチオ基としては、置換又は非置換のアリールチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールチオ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルキルアミノ基としては、置換又は非置換のアルキルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アシルアミノ基としては、置換又は非置換のアシルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記複素環を有する基としては、置換又は非置換の複素環を有する基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。具体的な複素環としては、例えば、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等のヘテロアリール骨格などが挙げられる。

【0049】

また、光学活性触媒としては、光学活性ピロリジン誘導体に限られるものではなく、例えば、光学活性α−アミノ酸、光学活性イミダゾリジノン（ＭａｃＭｉｌｌａｎ触媒）、光学活性オキサザボロリジンが例示され、光学活性ピロリジン誘導体に代えて、これらの光学活性触媒を適宜用いることができる。

【0050】

光学活性含フッ素化合物は、原料アルデヒド（即ち、一般式（１）で示される含フッ素α，β−不飽和アルデヒド）、光学活性触媒、原料アルデヒドに付加する原子（原子団）を有する反応材料を混合し、必要に応じて加熱、撹拌を行うことで生成される。反応装置や操作手順には、汎用の有機化合物の合成装置、操作を適用して行うことができる。

【0051】

反応材料としては、例えば、芳香族化合物、活性メチン化合物、活性メチレン化合物、シリルエノラート、金属エノラート、アルキルチオール、アルコール、フェノール等の求核性反応剤や、ジエン化合物、ジアゾ化合物が例示できる。かかる化合物を、上記した光学活性触媒を用いた反応によって、原料アルデヒドに付加させる。この付加反応は、例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応や、共役付加型Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応や、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応や、シクロプロパン化反応等が例示される。Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応や、共役付加型Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応においては上に例示したような求核性反応剤に加えて、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、アゾジカルボン酸エステル、アルデヒド等の求電子的な反応剤を共存させ、一般式（３）に示すアルデヒドのＲ^４の位置に置換基（水素以外の基）が導入されるようにしても良い。

【0052】

ここで、上記光学活性含フッ素化合物の製造方法を、含フッ素α，β−不飽和アルデヒドの例として前述した４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドを用いて説明する。４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドを用い、光学活性触媒存在下で不斉付加反応に付すれば、不斉炭素上にトリフルオロメチル基を持つ光学活性含フッ素化合物を合成できる。

【0053】

すなわち、下記反応式２に示すように、前述の一般式（４）の光学活性ピロリジン誘導体（光学活性ピロリジン誘導体（４））を触媒として４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドにチオール化合物の付加反応を行うことにより、チオエーテル（６）を高い光学純度で合成できる。

【0054】

【化14】

尚、反応式２に示すチオール化合物（式：ＲＳＨ）のＲは、炭素数１〜３０（特に１〜１５、更には１〜８）の置換又は非置換のアルキル基、炭素数１〜３０（特に１〜１５、更には１〜８）のアリール基、炭素数１〜３０（特に１〜１５、更には１〜８）の複素環を有する基である。尚、これらの基については、上述の一般式（３）のＲ^３における各説明を適用することができる。

【0055】

また、下記反応式３に示すように、同様の光学活性ピロリジン誘導体（４）を触媒として、４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドに対し、芳香族化合物の共役付加型Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行うと、対応する芳香族化合物（７）が高い光学純度で得られる。

【0056】

【化15】

尚、反応式３に示す芳香族化合物（式：ＡｒＨ）のＡｒは、炭素数１〜３０（特に１〜１５、更には１〜８）の置換又は非置換のアリール基である。尚、これらの基については、上述の一般式（３）のＲ^３における各説明を適用することができる。

【0057】

また、下記反応式４に示すように、同様の光学活性ピロリジン誘導体（４）を触媒として、４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドに対し１，２，４−トリアゾールを用いた付加反応を行うことにより、対応する置換トリアゾール（８）が高い光学純度で得られる。

【0058】

【化16】

尚、反応式４に示す１，２，４−トリアゾールのＲ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアリール基、炭素数２〜３０のアラルキル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数１〜３０のアリールオキシ基、炭素数１〜３０のアシルオキシ基、アミノオキシ基、シロキシ基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、炭素数１〜３０のアリールチオ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、炭素数１〜３０のアシルアミノ基、炭素数１〜３０の複素環を有する基を示す。

【0059】

反応式４のＲ^８、Ｒ^９における上記アルキル基としては、置換又は非置換のアルキル基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリール基としては、置換又は非置換の炭素数が６〜３０（好ましくは６〜１５、より好ましくは６〜８）のアリール基、又は、置換又は非置換の炭素数が１〜３０（好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８）のヘテロアリール基が挙げられる。具体的なヘテロアリール骨格としては、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等に由来するものが挙げられる。
上記アラルキル基としては、置換又は非置換のアラルキル基を挙げることができ、その炭素数は２〜３０であり、好ましくは２〜１５、より好ましくは２〜８である。具体的には、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。尚、アリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルコキシ基としては、置換又は非置換のアルコキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールオキシ基としては、置換又は非置換のアリールオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールオキシ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アシルオキシ基としては、置換又は非置換のアシルオキシ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アルキルチオ基としては、置換又は非置換のアルキルチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アリールチオ基としては、置換又は非置換のアリールチオ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。尚、アリールチオ基におけるアリール骨格は、ヘテロアリール骨格であってもよい。
上記アルキルアミノ基としては、置換又は非置換のアルキルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記アシルアミノ基としては、置換又は非置換のアシルアミノ基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。
上記複素環を有する基としては、置換又は非置換の複素環を有する基を挙げることができ、その炭素数は１〜３０であり、好ましくは１〜１５、より好ましくは１〜８である。具体的な複素環としては、例えば、ピロール、ピリジン、トリアゾール、テトラゾール等の含窒素複素環、フラン等の環状エーテル、チオフェン等のヘテロアリール骨格などが挙げられる。

【0060】

さらに、下記反応式５に示すように、同様の光学活性ピロリジン誘導体（４）を触媒として、４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドに対しアルドキシムを用いた付加反応を行うことにより、対応するオキシムエーテル（９）が高い光学純度で得られる。

【0061】

【化17】

尚、反応式５に示すアルドキシム（式：ＲＣＨＮＯＨ）のＲは、上記一般式（３）における説明が適用される。

【0062】

得られたアルデヒド（オキシムエーテル（９））は、アルデヒド部分の還元とオキシムエーテル部分の還元的開裂反応を経て４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオールへ変換できる。本合成法によって、抗うつ剤等の医薬品候補分子の合成原料となるジオール化合物の光学活性体を不斉合成によって生成することができ、光学分割を不要とできる。

【0063】

以上、上記実施の形態に基づき本発明を説明したが、本発明は上記実施の形態に何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改良変形が可能であることは容易に推察できるものである。

【実施例】

【0064】

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に基づいて限定されるものではない。下記実施例等においては、説明を容易とするために、反応式中の化合物に適宜符号を付して説明を行なう。尚、下記実施例等において化合物の同定は、炭素（^１３Ｃ）、水素（^１Ｈ）、フッ素（^１９Ｆ）核磁気共鳴および赤外線吸収スペクトルを以下の装置及び条件で測定することにて行った。
１）^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル＝内部標準としてテトラメチルシラン（０ｐｐｍ）を用いたＪＮＭ−ＥＣＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計
２）^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル＝重クロロホルム中の残留プロトン（７７．１ｐｐｍ）を内部標準としたＪＮＭ−ＥＣＸ５００（１２６ＭＨｚ）分光計
３）^１９Ｆ−ＮＭＲスペクトル＝内部標準としてトリクロロフルオロメタン（０ｐｐｍ）を用いたＪＮＭ−ＥＣＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計
４）ＩＲ分光器＝日本分光ＦＴＩＲ−２３０分光器

【0065】

更に、参考例１〜４において、単離・精製のための各種クロマトグラフィーでは、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー＝シリカゲル６０（関東化学株式会社、２３０〜４００メッシュ）を用い分離操作を行った。

【0066】

また、参考例１〜４において、光学異性体の分析は、高速液体クロマトグラフィー（日本分光製、ＰＵ１５８６およびＵＶ−１５７５）を用いて行った。

【0067】

（実施例１）４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドの合成
乾燥させたなす型フラスコに４，４，４−トリフルオロブテノール（４０ｍｍｏｌ）と３２０ｍｍｏｌの二酸化マンガンを３０ｍｌのメシチレンに加え、下記反応式６に示すように５０℃で２４時間撹拌した。続いて反応溶液を濾過し、ろ液を常圧下１５０℃（油浴温度）で蒸留し、１８．８ｍｍｏｌの４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）を単離した。蒸留操作は蒸留ヘッドを装着した１００ｍＬのなす型フラスコを加熱したシリコンオイルに浸けて行った。これにより、転化率８５％、収率４７％、純度９８％で４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）を得た。

【0068】

【化18】

【0069】

得られた４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表１に示す結果を得た。これにより、目的の４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドであることを確認した。

【0070】

【表1】

【0071】

（実施例２）４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドの合成
反応溶媒メシチレンをデカンに変えた以外は、実施例１と同様の操作によって４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）を単離した。転化率９０％、収率４０％、純度９９％であった。

【0072】

（比較例１）４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒドの合成
反応溶媒メシチリンをトルエンに変えた以外は、実施例１と同様の操作によって４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）を単離した。転化率８５％、収率３１％、純度１５％であった。

【0073】

前記各実施例において、それぞれの収率及び純度を参考のために示したが、一般的に、蒸留操作は、蒸留装置の理論段数や、器具の密閉度、目的物質の絶対量（反応スケール）等によって効率が大きく変動するものであり、蒸留装置の構成によって大幅に収率、純度が向上することは周知の事実である。このため、前記の収率及び純度の参考値は蒸留手段を変更することによりさらに向上することが予想される。

【0074】

（参考例１）トリフルオロメチル基を持つチオエーテルの合成
下記反応式７に示すように、フラスコ中において実施例１で合成した４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）の１．０ｍｍｏｌとベンゼンチオール（０．６７ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのトルエンに溶解させた後、０．０６７ｍｍｏｌの光学活性ピロリジン誘導体（Ｖ）と０．０６７ｍｍｏｌの安息香酸を加え、室温で８時間撹拌することで目的とするアルデヒド（ＩＩ）を合成した。得られたアルデヒド（ＩＩ）の構造決定は、対応する一級アルコールへ誘導化した後に行った。一級アルコールへの誘導化は、生成したアルデヒド（ＩＩ）を含む反応溶液が貯留された上記フラスコ中に、メタノール０．５ｍｌ、ジクロロメタン１．０ｍＬ、ホウ素化水素ナトリウム４．０ｍｍｏｌを加えて室温で３時間撹拌して行った。

【0075】

そして、反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を適量加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し目的とするトリフルオロメチル基を持つチオエーテル（ＩＩＩ）を９７％収率、９４％ｅｅで得た。得られたチオエーテル（ＩＩＩ）の光学純度はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム（ダイセル化学工業（株）製）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した（移動層：ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。

【0076】

【化19】

【0077】

得られたチオエーテル（ＩＩＩ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表２に示す結果を得た。これにより、目的のチオエーテル（ＩＩＩ）であることを確認した。

【0078】

【表2】

【0079】

（参考例２）トリフルオロメチル基を持つ置換ピロールの合成
下記反応式８に示すように、フラスコ中において、実施例１で合成した４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）の１．０ｍｍｏｌとＮ−ベンジルピロール（１．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解させた後、０．１ｍｍｏｌの光学活性ピロリジン誘導体（Ｖ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、適量の飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し目的とするトリフルオロメチル基を持つ置換ピロール（ＩＶ）を８５％収率、９９％ｅｅで得た。

【0080】

得られた置換ピロール（ＩＶ）の光学純度は対応する一級アルコールへ誘導化した後に行った。一級アルコールへの誘導化は、得られたアルデヒド（ＩＶ）の全量をジクロロメタン３．０ｍｌに溶解させ、さらにメタノール０．５ｍｌ、ホウ素化水素ナトリウム４．０ｍｍｏｌを加えて室温で３時間撹拌して行った。そして、反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を適量加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し目的とする一級アルコールを８５％収率で得た。得られた一級アルコールの光学純度はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム（ダイセル化学工業（株）製）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した（移動層：ヘキサン／２−プロパノール＝１００／１、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。

【0081】

【化20】

【0082】

得られた置換ピロール（ＩＶ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表３に示す結果を得た。これにより、目的の置換ピロール（ＩＶ）であることを確認した。

【0083】

【表3】

【0084】

（参考例３）ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ（（Ｒ）−５−（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−３−（４−（（Ｒ）−４，４，４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）の合成
ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ（ベフロキサトン）の合成を下記反応式９に示すように行った。具体的には、フラスコ中において、実施例１で合成した４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）の１．０ｍｍｏｌと、アルドキシム（ＶＩ）（１．５ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのトルエンに溶解させた後、０．１ｍｍｏｌの光学活性ピロリジン誘導体（Ｖ）を加え、室温で２４時間撹拌することで目的とするアルデヒド（ＶＩＩ）を合成した。得られたアルデヒド（ＶＩＩ）の構造決定は、対応する一級アルコールへ誘導化した後に行った。一級アルコールへの誘導化は、アルデヒド（ＶＩＩ）を含む反応液が貯留された上記フラスコ中にメタノール０．５ｍｌ、ジクロロメタン１．０ｍＬホウ素化水素ナトリウム４．０ｍｍｏｌを加えて室温で３時間撹拌して行った。

【0085】

そして、反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を適量加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製しアルコール（ＶＩＩＩ）を７６％収率、９５％ｅｅで得た。得られたアルコール（ＶＩＩＩ）の光学純度はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム（ダイセル化学工業（株）製）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した（移動層：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／１、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。

【0086】

得られたアルコール（ＶＩＩＩ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表４に示す結果を得た。これにより、目的のアルコール（ＶＩＩＩ）であることを確認した。

【0087】

【表4】

【0088】

次に、アルコール（ＶＩＩＩ）０．７５ｍｍｏｌをメタノール２．０ｍｌに溶解させ、水酸化パラジウム５０ｍｇを加えて水素気流下で３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ジクロロメタン／メタノール＝５／１）により精製してジオール（ＩＸ）を９１％収率で得た。

【0089】

得られたジオール（ＩＸ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表５に示す結果を得た。これにより、目的のアルコール（ＶＩＩＩ）であることを確認した。

【0090】

【表5】

【0091】

更に、上記で得られたジオール（ＩＸ）の０．６ｍｍｏｌをピリジン９．０ｍｍｏｌに溶解させ、トルエンスルホン酸塩化物を０．６６ｍｍｏｌ加え室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、適量の飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製しトシル化体（Ｘ）を５３％収率で得た。

【0092】

得られたトシル化体（Ｘ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表６に示す結果を得た。これにより、目的のトシル化体（Ｘ）であることを確認した。

【0093】

【表6】

【0094】

続いて、トシル化体（Ｘ）の０．３ｍｍｏｌをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解させ、０．４ｍｍｏｌの炭酸カリウムと０．２ｍｍｏｌのオキサゾリドン（ＸＩ）を加え８５度で６時間撹拌した。反応溶液に適量の飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製しｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅを８４％収率で得た。

【0095】

【化21】

【0096】

得られたｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅは、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＦＴＩＲにて構造解析を行い、表７に示す結果を得た。これにより、目的の構造体ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅであることを確認した。

【0097】

【表7】

【0098】

（参考例４）トリフルオロメチル基を持つ置換トリアゾールの合成
下記反応式１０に示すように、フラスコ中において、実施例１で合成した４，４，４−トリフルオロクロトンアルデヒド（Ｉ）の１．０ｍｍｏｌと１，２，４−トリアゾール（０．６７ｍｍｏｌ）を１０．０ｍＬのトルエンに溶解させた後、０．１３４ｍｍｏｌの光学活性ピロリジン誘導体（Ｖ）と０．１３４ｍｍｏｌの安息香酸を加え、−２０℃で５０時間撹拌することで目的とする置換トリアゾール（ＸＩＩ）を合成した。得られた置換トリアゾール（ＸＩＩ）の構造決定は、対応する一級アルコールへ誘導化した後、さらに２−ナフトイルエステルへ変換した後に行った。

【0099】

一級アルコールへの誘導化は、生成したトリアゾール（ＸＩＩ）を含む反応溶液が貯留された上記フラスコ中にメタノール３．０ｍｌ、ホウ素化水素ナトリウム４．０ｍｍｏｌを加えて室温で３時間撹拌して行った。そして、反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、適量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下酢酸エチルを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製した。

【0100】

２−ナフトイルエステルへの誘導化は、得られた一級アルコールのジクロロメタン溶液７ｍｌに２−ナフトイルクロリド１．５ｍｍｏｌ、トリエチルアミン２．０ｍｍｏｌ、および４−ジメチルアミノピリジン０．１ｍｍｏｌを加えて室温で２時間撹拌することで行った。そして、反応溶液に水を加えて反応を停止させた後、適量の飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ジクロロメタンを留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：ジクロロメタン／アセトン＝３０／１）により精製し置換トリアゾール（ＸＩＩＩ）を５４％収率、８６％ｅｅで得た。得られた置換トリアゾール（ＸＩＩＩ）の光学純度はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈカラム（ダイセル化学工業（株）製）を用いたＨＰＬＣ分析により決定した（移動層：ヘキサン／２−プロパノール＝１０／１、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。

【0101】

【化22】

【0102】

得られた置換トリアゾール（ＸＩＩＩ）は、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、^１９ＦＮＭＲにて構造解析を行い、表８に示す結果を得た。これにより、目的の置換トリアゾール（ＸＩＩＩ）であることを確認した。

【0103】

【表8】