特許 6184154 血液浄化器

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6184154

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】血液浄化器

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/34 20060101AFI20170814BHJP

   A61M 1/18 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   A61M1/34 100

   A61M1/18 500

   A61M1/18 523

【請求項の数】5

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2013-87876(P2013-87876)

(22)【出願日】2013年4月18日

(65)【公開番号】特開2014-210056(P2014-210056A)

(43)【公開日】2014年11月13日

【審査請求日】2016年4月18日

(73)【特許権者】

【識別番号】304023994

【氏名又は名称】国立大学法人山梨大学

(73)【特許権者】

【識別番号】598041566

【氏名又は名称】学校法人北里研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000135036

【氏名又は名称】ニプロ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】松田 兼一

(72)【発明者】

【氏名】小久保 謙一

(72)【発明者】

【氏名】小林 弘祐

(72)【発明者】

【氏名】春原 隆司

(72)【発明者】

【氏名】野田澤 俊介

(72)【発明者】

【氏名】福島 浩

【審査官】 松浦 陽

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−２２０１３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−０８０４７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−０３２６７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−０００９７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−０４２０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００９６８７３０（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１４３６４７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ １／３４

Ａ６１Ｍ １／１４ − １／２６

Ａ６１Ｍ １／３６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下の有効長を有する複数本の中空糸膜を含み、前記中空糸膜の内側に血液が流れ、前記中空糸膜の外側に透析液および濾液のうちの少なくとも一方を含む液が流れる中空糸膜束と、
前記中空糸膜束を収容する本体ケースと、を備えた血液浄化器であって、
前記中空糸膜を透過する透過液の体積を前記中空糸膜の膜面積および時間で除算することによって得られる透過流束Ｊｖのうち、前記中空糸膜束の中での最大値をＪｖｍａｘとし、
前記中空糸膜内に供給され前記中空糸膜内で流れる血液の線速度をｕＢとし、
前記中空糸膜の内側を流れる血液と前記中空糸膜の外側を流れる前記液との間の圧力差をＴＭＰとし、
前記血液浄化器において血液濾過を開始し、濾過開始の時点から６０分の間、一定の濾過流量に設定した状態で血液を循環させて血液濾過を行ない、濾過開始の時点から６０分後、濾過流量を一定量大きくしてその状態で血液を６０分の間循環させ、その後、最初の濾過流量に戻してその状態で血液を２０分の間循環させ、その後、濾過流量を直前値よりも一定量大きくしてその状態で血液を６０分の間循環させる、という動作を繰り返し、濾過流量を前記直前値よりも前記一定量大きくする量については血液流量と濾過流量との比が濾過流量を大きくする毎に０．０２５ずつ大きくなるように設定した場合において、濾過開始の時点から６０分が経過した時点のＴＭＰの値（Ｐ０）と、２０分の循環を行なった時点のＴＭＰの値（Ｐ１〜Ｐ８）とを測定し、濾過開始から６０分が経過した時点のＴＭＰの値（Ｐ０）を基準とし、濾過流量を変化させてから６０分後に濾過流量を初期値に戻し、その後２０分が経過した時点で得られる各ＴＭＰ（Ｐ１〜Ｐ８）の前記基準としてのＴＭＰ（Ｐ０）に対する比をＴＭＰ変化率として算出し、
前記中空糸膜の濾過係数をＬｐ［μｍ／（ｓ・ｍｍＨｇ）］とし、流量変化後６０分経過時点のＡＦ差圧をΔＰＡＦ［ｍｍＨｇ］とし、膠質浸透圧をΔπ［ｍｍＨｇ］とすると、最大濾過流束Ｊｖｍａｘ［μｍ／ｓ］は、Ｊｖｍａｘ＝｛Ｌｐ×（ΔＰＡＦ−Δπ）｝の式で表される値であり、
前記血液浄化器内に流入する血液の単位時間あたりの血液流量をＱＢ［μｍ^３／ｓ］とし、前記中空糸膜の断面積の和をＡ［μｍ^２］とすると、線速度ｕＢ［μｍ／ｓ］は、ｕＢ＝ＱＢ／Ａの式で表される値であり、
前記中空糸膜の単位膜面積あたりの前記中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３５ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が９５％以上１０５％以下となる条件を満足している、
血液浄化器。

【請求項2】

複数本の前記中空糸膜の前記有効長は、１０ｍｍ以上４０ｍｍ以下である、
請求項１に記載の血液浄化器。

【請求項3】

前記中空糸膜の単位膜面積あたりの前記中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３０ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が９５％以上１０５％以下の条件を満足している、
請求項１または２に記載の血液浄化器。

【請求項4】

複数本の前記中空糸膜の血液入口側と血液出口側との圧力損失は、０ｍｍＨｇ以上６０ｍｍＨｇ以下である、
請求項１から３のいずれかに記載の血液浄化器。

【請求項5】

当該血液浄化器内への血液充填量は、５ｍＬ以上１００ｍＬ以下である、
請求項１から４のいずれかに記載の血液浄化器。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、透析治療に用いられる血液浄化器に関する。

【背景技術】

【0002】

特開平１０−０８０４７７号公報（特許文献１）は、血液処理用モジュールに関する発明を開示している。この血液処理用モジュールは、中空糸膜を備える。中空糸膜は、親水性化された高分子から構成されており、平均内径が５０μｍ以上、１８０μｍ未満とされている。同公報は、このような血液処理用モジュールは、高性能および／または小型の血液処理用モジュールとして、血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿分離に用いることができ、在宅透析、携帯用人工腎臓、埋め込み型人工腎臓用モジュールとしても有用であると述べている。

【0003】

国際公開２０１０−１４３６４７号（特許文献２）は、中空糸膜に関する発明を開示している。この中空糸膜は、カチオン性重合体またはアニオン性重合体から選択されるイオン性重合体からなる。該イオン性重合体は、カチオン基またはアニオン基から選択されるイオン性基を含有するポリビニルアルコールまたは該イオン性基を含有する重合体と該イオン性基を含有しないポリビニルアルコールとの混合物からなる。同公報は、このような中空糸膜によれば、イオンの透過流束が大きく、かつ選択係数が大きく、機械的強度にも優れているので、効率的に透析を行うことができると述べている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開平１０−０８０４７７号公報

【特許文献2】国際公開２０１０−１４３６４７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

近年、血液浄化器を小型化することにより、重症の患者や体重の小さな小児への適用を可能にしたり、携帯性の向上を図ったりといったより高い利便性を有する血液浄化器の開発が検討されている。

【0006】

本発明は、小型化したとしても長時間使用することが可能な血液浄化器を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明に基づく血液浄化器は、１０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下の有効長を有する複数本の中空糸膜を含み、上記中空糸膜の内側に血液が流れ、上記中空糸膜の外側に透析液および濾液のうちの少なくとも一方を含む液が流れる中空糸膜束と、上記中空糸膜束を収容する本体ケースと、を備え、上記中空糸膜を透過する透過液の体積を上記中空糸膜の膜面積および時間で除算することによって得られる透過流束Ｊｖのうち、上記中空糸膜束の中での最大値をＪｖｍａｘとし、上記中空糸膜内に供給され上記中空糸膜内で流れる血液の線速度をｕＢとし、上記中空糸膜の内側を流れる血液と上記中空糸膜の外側を流れる上記液との間の圧力差をＴＭＰとすると、上記中空糸膜の単位膜面積あたりの上記中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３５ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が０．９５以上１．０５以下の条件を満足している。

【0008】

好ましくは、複数本の上記中空糸膜の上記有効長は、１０ｍｍ以上４０ｍｍ以下である。好ましくは、上記中空糸膜の単位膜面積あたりの上記中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３０ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が０．９５以上１．０５以下の条件を満足している。

【0009】

好ましくは、複数本の上記中空糸膜の血液入口側と血液出口側との圧力損失は、０ｍｍＨｇ以上６０ｍｍＨｇ以下である。好ましくは、当該血液浄化器内への血液充填量は、５ｍＬ以上１００ｍＬ以下である。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、小型化したとしても長時間使用することが可能な血液浄化器を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】実施の形態における血液浄化システムを模式的に示す図である。

【図2】実施の形態に基づく実験例の実験条件を示しており、時間の経過と濾過流量の変化とを示す図である。

【図3】実施の形態に基づく実験例の実験条件を示しており、時間の経過とＴＭＰの変化とを示す図である。

【図4】実施の形態における血液浄化システムに用いられる中空糸膜を模式的に示す断面図である。

【図5】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、ＴＭＰ［ｍｍＨｇ］と、濾過流量［ｍＬ／ｍｉｎ］との関係を示す図である。

【図6】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖａｖｇ［μｍ／ｓ］と、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。

【図7】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖａｖｇ／ｕＢと、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。

【図8】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度と、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。

【図9】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖｍａｘと、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。

【図10】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖｍａｘ／ｕＢと、ＴＭＰ変化率との関係を示す第１図である。

【図11】実施の形態に基づく実験例の実験結果を示しており、Ｊｖｍａｘ／ｕＢと、ＴＭＰ変化率との関係を示す第２図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明に基づいた実施の形態について、以下、図面を参照しながら説明する。実施の形態の説明において、個数および量などに言及する場合、特に記載がある場合を除き、本発明の範囲は必ずしもその個数およびその量などに限定されない。実施の形態の説明において、同一の部品および相当部品に対しては、同一の参照番号を付し、重複する説明は繰り返さない場合がある。

【0013】

図１は、実施の形態における血液浄化システム１００を模式的に示す図である。血液浄化システム１００は、血液浄化対象（図示せず）内の血液を浄化させるものである。血液浄化システム１００は、血液透析や血液透析濾過など作用によって血液浄化を行うことが可能であり、たとえば、腎機能が損なわれた患者（腎不全などにより血液中の老廃物除去機能等が損なわれた患者）の治療に用いられることができる。

【0014】

血液浄化システム１００は、血液浄化器１０、血液流路１１，１２、透析液流路１３，１４、ローラーポンプ１５，１６、およびモニター用ポンプ１７，１８，１９を備えている。血液浄化器１０は、円筒形状を有する本体ケース１０Ｃと、本体ケース１０Ｃの中に収容された中空糸膜束１０Ｈとを含んでいる。中空糸膜束１０Ｈは、複数本の中空糸膜が束ねられることにより構成されるものである。本体ケース１０Ｃには、血液流入口、血液流出口、透析液流入口および透析液流出口の４つのポートが設けられている。

【0015】

血液流入口および血液流出口の各ポートには、複数本の中空糸膜の内側に連通する血液流路１１，１２がそれぞれ接続されている。透析液流入口および透析液流出口の各ポートには、複数本の中空糸膜の外側に連通する透析液流路１３，１４がそれぞれ接続されている。血液は、本体ケース１０Ｃに接続された血液流路１１を通して、中空糸膜の内側へと流れる。血液は、中空糸膜の内側から血液流路１２へと流れる。透析液は、本体ケース１０Ｃに接続された透析液流路１３を通して、中空糸膜の外側へと流れる。透析液は、中空糸膜の外側から透析液流路１４へと流れる。あるいは、流路１３を閉じて、濾液を流路１４より排出してもよい。

【0016】

半透膜としての中空糸膜を介して、血液中の物質（血液中に蓄積した尿素、クレアチニン、尿酸、低分子量タンパク質および水等）は、透過液として、透析液中に拡散の作用によって移動する。血液浄化器１０に用いられる中空糸膜は、物質透過性および透水性に優れているため、除水によって強制的な濾過を行わない場合においても、中空糸膜を介して血液と透析液との間で濾過（内部濾過）および逆濾過（内部逆濾過）を行うことができる。血液浄化器１０は、血液透析を行うのと同時に、透析液側に陰圧をかけて、血液中の物質（たとえば、尿素、クレアチニンおよび水分等）を透析液側に濾過により移動させるものであってもよいし、さらに補液を行う（血液濾過および血液透析濾過）ものであってもよい。

【0017】

血液浄化器１０内では、血液と透析液とは互いに対向する方向に流通させられる。中空糸膜を介して、血液および透析液のうち、圧力の高い方から低い方へと液体（透過液）が移動する。内部濾過は、血液浄化器１０内の血液流入側で起こりやすく、内部逆濾過は、血液浄化器１０内の血液流出側で起こりやすい。

【0018】

血液浄化器１０内に流入する血液の単位時間あたりの流量Ｑ_Ｂは、血液流路１１に設けられたローラーポンプ１５によって変更可能とされている。血液浄化器１０内に流入する血液の圧力（Ｐ１７）は、血液流路１１に設けられたモニター用ポンプ１７によってモニタリングされる。血液浄化器１０から流出する血液の圧力（Ｐ１８）は、血液流路１２に設けられたモニター用ポンプ１８によってモニタリングされる。

【0019】

血液浄化器１０内に流入する透析液の単位時間あたりの流量は、透析液流路１４に設けられたローラーポンプ１６によって変更可能とされている。透析液流路１４を通して、濾過流量Ｑ_Ｆ（徐水流量）の濾過が行われる。透析液側の圧力（Ｐ１９）は、透析液流路１４に設けられたモニター用ポンプ１９によってモニタリングされる。複数本の中空糸膜の内側を流れる血液と複数本の中空糸膜の外側を流れる透析液との間の圧力差（膜間圧力差）をＴＭＰ（transmembrane pressure）とすると、ＴＭＰ＝（Ｐ１７＋Ｐ１８）／２−Ｐ１９の式が成立している。

【0020】

本体ケース１０Ｃ内に収容された複数本の中空糸膜は、１０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下の有効長を有しており、当該寸法範囲によって小型化などを図ることが可能となっている。ここでいう有効長とは、複数本の中空糸膜のうち、その長手方向において血液側と透析側との物質交換が行われるのに実際に使用される部位の長さのことである。

【0021】

複数本の中空糸膜は、その長手方向の両端が封止樹脂を介して本体ケース１０Ｃの内壁に固定されている。複数本の中空糸膜の有効長とは、たとえば、複数本の中空糸膜のうちの本体ケース１０Ｃ（封止樹脂）に固定された両端部分を除いた部位の平均長さを示す。血液浄化システム１００を携帯型の血液浄化に使用することを想定した場合、血液回路を短くするとポンプ性能や血液充填量の観点から有利である。

【0022】

血液浄化器１０は、ベルトなどを用いて身体に近い位置で固定するのが理想的である。長尺な血液浄化器１０は、患者の動作を制限してしまうため好ましくなく、できるだけ短尺の血液浄化器１０を患者の胴部に横向き（水平）に巻き付けるのが望ましい。

【0023】

成人の胴部の幅は２００ｍｍ程度であり、小児の胴部の幅は１５０ｍｍ程度である。本体ケース１０Ｃのポートの形状を考慮すると、複数本の中空糸膜の有効長が１０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であれば、患者の動作をほとんど制限することなく、血液浄化器１０を患者の身体に密着固定させることが可能となる。さらなる小型化などの観点から、複数本の中空糸膜の有効長は、好ましくは１０ｍｍ以上１００ｍｍ以下であり、より好ましくは１０ｍｍ以上４０ｍｍ以下である。

【0024】

［実験例］
血液が中空糸膜に接触すると、中空糸膜の表面が変性したり、中空糸膜の表面に血中成分や蛋白質が堆積しゲル層が形成されたり、吸着によって膜孔の狭窄または閉塞が起きたり（ファウリング）、血液の凝固によって中空糸膜の内腔自体にも血栓が形成されたりする。上述の血液浄化システム１００（図１参照）を用いて長時間にわたって血液濾過（Ｃ：Continuous）ＨＦを施行した場合に、血液浄化器１０の中空糸膜にファウリング（fouling）や凝固などが発生しにくく血液浄化器１０の性能が適切に発揮されるような、血液流量、濾過流量、ならびに血液流量と濾過流量との比などの各種の設定条件ついて検討した。本実験例においては、上述の実施の形態に基づく実施例の構成を有する血液浄化器１０と、それとは異なる比較例の構成を有する血液浄化器とを準備した。

【0025】

（実施例）
実施例に基づく本体ケース１０Ｃを構成している部材の材質は、ＰＣ（ポリカーボネート）とした。本体ケース１０Ｃの胴部の内径は、４０．０ｍｍとした。本体ケース１０Ｃの全長は、５２．６ｍｍとした。本実施例においては、中空糸膜の有効長（平均値）は、３７．６ｍｍとした。中空糸膜を構成している部材の材質は、ＣＴＡ（セルローストリアセテート）とした。

【0026】

中空糸膜の内径（平均値）は、１００μｍとした。中空糸の膜厚（平均値）は、１５μｍとした。中空糸の膜面積（平均値）は、０．５５ｍ^２とした。ここで言う膜面積とは、中空糸膜のうち、その長手方向において血液側と透析側との物質交換が行われるのに実際に使用される部位の面積であって、中空糸の内側の表面を基準として計算される値である。ここで言う中空糸膜の膜面積とは、複数本の中空糸膜のうちの本体ケース１０Ｃ（封止樹脂）に固定された両端部分を除いた部位の平均の膜面積である。

【0027】

中空糸膜が束ねられている本数は、４６２２８本とした。中空糸膜の有効長（Ｌ）と本体ケース１０Ｃの胴部の平均内径（Ｄ）との比（Ｌ／Ｄ）は、０．９４（平均値）とした。中空糸膜の内腔の断面積（平均値）は、３６３ｍｍ^２とした。本体ケース１０Ｃの容積に占める中空糸膜（中空糸膜束）の割合（充填率）は、４９％とした。一般的な血液浄化器は、いわゆる細長の形状を有している。本実施例で用いた血液浄化器１０は、短くて太い形状を有している。

【0028】

中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内の血液充填量（平均値）は、２０ｍＬ／ｍ^２以上３５ｍＬ／ｍ^２以下とされる。中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内の血液充填量（平均値）は、好ましくは２０ｍＬ／ｍ^２以上３０ｍＬ／ｍ^２以下であるとよい。膜面積が同じである場合、血液充填量は少ない方が、濾過効率が良くなり、性能低下の程度も小さくなるため、血液充填量は小さい方がよい。同じ血液充填量に換算した場合、対応する膜面積は大きい方が濾過効率が良く、性能低下の程度も小さいといえる。すなわち、中空糸膜内への血液充填量が小さい方が（換言すると、中空糸膜の内径が小さい方が）、血液濾過には有利であると言える。本実施例においては、中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内の血液充填量（平均値）は、２５ｍＬ／ｍ^２とした。

【0029】

血液浄化器１０へのプライミングボリューム（血液充填量）は、５ｍＬ以上１００ｍＬ以下とされる。血液浄化器１０内の中空糸膜束へのプライミングボリューム（血液充填量）は、好ましくは５ｍＬ以上８０ｍＬ以下であり、さらに好ましくは５ｍＬ以上５０ｍＬ以下である。一般的に、体内の循環血液量は体重の７〜８％と言われている。患者の体重を２０ｋｇとした場合、体内の循環血液量は２００００×０．０７５＝１５００［ｇ］である。

【0030】

血液浄化療法における体外の循環血液量は、体内の循環血液量の１０％以下に設定する必要があるとされている。体外循環が可能な血液量は、上記の場合、最大で１５００×０．１０＝１５０［ｇ］となる。血液の比重を考慮すると、体外循環が可能な血液量は、１５０×０．９５＝１４２．５［ｍＬ］となる。

【0031】

血液浄化器１０を携帯型の血液浄化に使用することを想定した場合、血液回路に最小クラスの血液充填量を持つものを採用したとして、体外循環の血液量としては、たとえば約４０ｍＬが必要となる。この場合、血液浄化器の血液充填量は、１４２．５−４０＝１０２．５［ｍＬ］以下でなければならない。さらに、血液浄化器１０を携帯型の血液浄化に使用することを想定した場合、血液製剤などの使用も想定しにくいことを考えると、１０２．５×０．５０＝５１．２５［ｍＬ］以下とするのが望ましいと言える。本実施例においては、血液浄化器１０へのプライミングボリューム（血液充填量）は、３４．７ｍＬとした。

【0032】

中空糸膜の血液入口側と血液出口側との圧力損失（平均値）は、０ｍｍＨｇ以上６０ｍｍＨｇ以下であるとよい。圧力損失が少ない構造を有している方が血液への負荷が小さくなる。すなわち、同じ膜面積であれば、細長のものより短太のモジュールの方が血液濾過には有利であると言える。本実施例においては、中空糸膜の血液入口側と血液出口側との圧力損失（平均値）は、実施例１では５６ｍｍＨｇとし、実施例２では２７ｍｍＨｇとし、実施例３では１９ｍｍＨｇとした。実験対象としては、ブタの血液１Ｌを準備した。この血液は、ＨＣＴが３０％に調整され、ＴＰが６．５ｇ／ｄＬに調整されたものである。

【0033】

（比較例）
比較例に基づく本体ケースを構成している部材の材質は、ＰＣ（ポリカーボネート）とした。本体ケースの胴部の内径は、２３．７ｍｍとした。本体ケースの全長は、１８３ｍｍとした。本比較例においては、中空糸膜の有効長（平均値）は、１６５ｍｍとした。中空糸膜を構成している部材の材質は、ＣＴＡ（セルローストリアセテート）とした。

【0034】

中空糸膜の内径（平均値）は、２００μｍとした。中空糸の膜厚（平均値）は、１５μｍとした。中空糸の膜面積（平均値）は、０．５２ｍ^２とした。ここで言う膜面積とは、中空糸膜のうち、その長手方向において血液側との物質交換が行われるのに実際に使用される部位の面積であって、中空糸の内側の表面を基準として計算される値である。ここで言う中空糸膜の膜面積とは、複数本の中空糸膜のうちの本体ケース（封止樹脂）に固定された両端部分を除いた部位の平均の膜面積である。

【0035】

中空糸膜が束ねられている本数は、４９９２本とした。中空糸膜の有効長（Ｌ）と本体ケースの胴部の平均内径（Ｄ）との比（Ｌ／Ｄ）は、６．９６（平均値）とした。中空糸膜の内腔の断面積（平均値）は、１５７ｍｍ^２とした。本体ケースの容積に占める中空糸膜（中空糸膜束）の割合（充填率）は、４７％とした。本比較例の血液浄化器は、いわゆる細長の形状を有している。

【0036】

本比較例においては、中空糸膜の血液入口側と血液出口側との圧力損失（平均値）は、比較例１では１０５ｍｍＨｇとし、比較例２では５０ｍｍＨｇとし、比較例３では３２ｍｍＨｇとした。実験対象としては、ブタの血液１Ｌを準備した。この血液は、ＨＣＴが３０％に調整され、ＴＰが６．５ｇ／ｄＬに調整されたものである。

【0037】

図２を参照して、血液浄化システム１００において、血液濾過を開始し、濾過開始の時点から６０分の間、一定の濾過流量に設定した状態で血液を循環させ、血液濾過を行なった。濾過開始の時点から６０分後、濾過流量を一定量大きくし、その状態で血液を６０分の間循環させた。その後、最初の濾液流量に戻し、その状態で血液を２０分の間循環させた。その後、濾過流量を直前値よりも一定量大きくし、その状態で血液を６０分の間循環させた。濾過流量を大きくする量については、血液流量と濾過流量との比が、濾過流量を大きくする毎に、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１の順で大きくなるように設定した。

【0038】

濾過開始の時点から６０分が経過した後、上記のように低い濾過流量で２０分の循環を行うことと、一定量大きくした濾過流量で６０分の循環を行うこととを繰り返す上記の方式にて、血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときのＴＭＰの値（平均値）と、血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときのＴＭＰの値（平均値）と、血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときのＴＭＰの値（平均値）とをそれぞれ測定した。

【0039】

図３を参照して、ＴＭＰの値は、濾過開始の時点から６０分が経過した時点のＴＭＰの値（Ｐ０）と、上記のように低い濾過流量で２０分の循環を行なった時点のＴＭＰの値（Ｐ１〜Ｐ８）とを測定するものとした。図３は、血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときのＴＭＰの値の推移（点Ｐ０〜Ｐ８）を示すグラフである。濾過開始から６０分が経過した時点のＴＭＰの値（Ｐ０）を基準とし、濾過流量を変化させてから６０分後に濾過流量を初期値に戻し、その後２０分が経過した時点の各ＴＭＰ（Ｐ１〜Ｐ８）を、ＴＭＰ上昇率とし算出した。当該算出は、血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときと、血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときと、血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときとのそれぞれについて算出した。

【0040】

図４を参照して、中空糸膜２０を透過する透過液の体積を中空糸膜の膜面積および時間で除算することによって、透過流束Ｊｖが得られる。透過流束Ｊｖは、濾過流量Ｑｆ［μｍ^３／ｓ］および膜面積Ｓ［μｍ^２］を用いて、Ｊｖ＝Ｑｆ／Ｓの式で表すこともできる。透過流束Ｊｖは、中空糸膜２０の長手方向における任意の箇所において異なる値を示す。透過流束Ｊｖのうち、中空糸膜束の中での最大値をＪｖｍａｘとする。

【0041】

一般的に、透過流束Ｊｖは、中空糸膜２０の長手方向において、血液の入口２１の側が高い値を示し、血液の出口２２の側が低い値を示す。最大濾過流束Ｊｖｍａｘは、たとえば、中空糸膜２０の長手方向において最も上流側の部分から得られる透過流束Ｊｖの値に等しい値となる。血液の入口２１の側は、血液が下流側（出口２２の側）に比べて多く濾過される部位であり、血液の入口２１の側に負荷が大きく作用する。最大濾過流束Ｊｖｍａｘに着目することは、中空糸膜の耐用期間などの算出に有効である。

【0042】

中空糸膜の濾過係数をＬｐ［μｍ／（ｓ・ｍｍＨｇ）］とし、流量変化後６０分経過時点のＡＦ差圧をΔＰＡＦ［ｍｍＨｇ］とし、膠質浸透圧をΔπ［ｍｍＨｇ］とすると、最大濾過流束Ｊｖｍａｘ［μｍ／ｓ］は、その圧力における理論上の最大透過流束として、Ｊｖｍａｘ＝｛Ｌｐ×（ΔＰＡＦ−Δπ）｝の式によって得ることもできる。本実験例では、濾過係数Ｌｐ［μｍ／（ｓ・ｍｍＨｇ）］の値は血漿と水の粘度分を補正をして、実施例では０．０３８１とし、比較例では０．０６３７とし、膠質浸透圧Δπ［ｍｍＨｇ］の値は２２．８８とした。

【0043】

透過流束Ｊｖの平均値は、平均濾過流束Ｊｖａｖｇによって示される。濾過流量をＱ_Ｆ［μｍ^３／ｓ］とし、中空糸膜の膜面積をＳ［μｍ^２］とすると、平均濾過流束Ｊｖａｖｇ［μｍ／ｓ］は、Ｊｖａｖｇ＝｛Ｑ_Ｆ／Ｓ｝の式によって得ることもできる。本実験例では、濾過流量Ｑ_Ｆ［μｍ^３／ｓ］の値は血液流量の２．５％から２５％まで変化させ、例えば、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎでは、８．３×１０^１０〜８．３×１０^１１とし、膜面積Ｓ［μｍ^２］の値は５×１０^１１とした。

【0044】

（ＴＭＰと濾過流量との関係）
図５は、ＴＭＰ［ｍｍＨｇ］と、濾過流量［ｍＬ／ｍｉｎ］との関係を示す図である。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。

【0045】

上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例３として図中にプロットされている。

【0046】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ１に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ２〜Ｐ８に対応している。実施例１〜３および比較例１〜３のそれぞれのプロットは、濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて（上側に進むにつれて）、ＴＭＰの値も上昇していることが読み取れる。

【0047】

（ＪｖａｖｇとＴＭＰ変化率との関係）
図６は、Ｊｖａｖｇ［μｍ／ｓ］と、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。

【0048】

上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例３として図中にプロットされている。

【0049】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ１から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ２から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ０および点Ｐ３〜Ｐ８から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。

【0050】

実施例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖａｖｇが増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0051】

比較例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０〜１．２の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖａｖｇが増加するとともに、ＴＭＰ変化率は実施例１〜３に比べて急峻に上昇していることが読み取れる。

【0052】

実施例の血液浄化器と比較例の血液浄化器とを比較する際に、ＪｖａｖｇとＴＭＰ変化率との関係という観点でこれらを比較した場合、たとえば実施例２の推移と比較例１の推移とが同様の傾向を示していたり、実施例３が比較例２と比較例３との間で推移していたりすることから、後述の「Ｊｖｍａｘ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係」という観点の方が比較しやすいと言える（詳細は後述する）。

【0053】

（Ｊｖａｖｇ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係）
中空糸膜内に供給され中空糸膜内で流れる血液の線速度は、ｕＢ［μｍ／ｓ］によって示される（図４参照）。血液浄化器内に流入する血液の単位時間あたりの血液流量をＱ_Ｂ［μｍ^３／ｓ］とし、中空糸膜の断面積の和をＡ［μｍ^２］とすると、線速度ｕＢは、ｕＢ＝Ｑ_Ｂ／Ａの式で表すことができる。

【0054】

図７は、Ｊｖａｖｇ／ｕＢと、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。

【0055】

上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例３として図中にプロットされている。

【0056】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ１から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ２から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ０および点Ｐ３〜Ｐ８から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。

【0057】

実施例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖａｖｇ／ｕＢが増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0058】

比較例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖａｖｇ／ｕＢが増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0059】

実施例の血液浄化器と比較例の血液浄化器とを比較する際に、Ｊｖａｖｇ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係という観点でこれらを比較した場合、たとえばＪｖａｖｇ／ｕＢが０．００５〜０．０１の範囲では実施例２，３の推移と比較例１，２の推移とが同様の傾向を示していたり、Ｊｖａｖｇ／ｕＢが０．０１〜０．０１５の範囲では実施例３の推移と比較例２の推移とが同様の傾向を示していたりすることから、後述の「Ｊｖｍａｘ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係」という観点の方が比較しやすいと言える（詳細は後述する）。

【0060】

（Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度とＴＭＰ変化率との関係）
図８は、Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度と、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。壁ずり速度とは、流体の移動量が時間とともに増す割合のことであり、たとえば円管内層流の流れにおいては、壁面からの距離をＲ、流体の平均速度をｕＢとしたときに、（壁ずり速度）＝４ｕＢ／Ｒの式によって得ることができるものである。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。

【0061】

上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例３として図中にプロットされている。

【0062】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ１から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ１および点Ｐ２から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ２および点Ｐ３、点Ｐ３および点Ｐ４、点Ｐ４および点Ｐ５、点Ｐ５および点Ｐ６、点Ｐ６および点Ｐ７、点Ｐ７および点Ｐ８から算出される一時間あたりのＴＭＰ変化率に対応している。

【0063】

実施例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度が増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0064】

比較例１〜３のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度が増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0065】

実施例の血液浄化器と比較例の血液浄化器とを比較する際に、Ｊｖｍａｘ／壁ずり速度とＴＭＰ変化率との関係という観点でこれらを比較した場合、実施例１〜３の推移と比較例１〜３の推移とが同様の傾向を示していることから、後述の「Ｊｖｍａｘ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係」という観点の方が比較しやすいと言える（詳細は後述する）。

【0066】

（ＪｖｍａｘとＴＭＰ変化率との関係）
図９は、Ｊｖｍａｘと、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。

【0067】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ１から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ１および点Ｐ２から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ２および点Ｐ３、点Ｐ３および点Ｐ４、点Ｐ４および点Ｐ５、点Ｐ５および点Ｐ６、点Ｐ６および点Ｐ７、点Ｐ７および点Ｐ８から算出される一時間あたりのＴＭＰ変化率に対応している。

【0068】

実施例１〜３および比較例１のそれぞれのプロットのうち、左側に示されているプロットは、ＴＭＰ変化率が１．０もしくはその近傍の値をとっていることが読み取れる。右側に進むにつれて（濾過流量が一定量だけ増加されるにつれて）、Ｊｖｍａｘが増加するとともに、ＴＭＰ変化率も上昇していることが読み取れる。

【0069】

実施例の血液浄化器と比較例の血液浄化器とを比較する際に、ＪｖｍａｘとＴＭＰ変化率との関係という観点でこれらを比較した場合、実施例１〜３の推移と比較例１の推移とは同様の傾向を示している。Ｊｖｍａｘは、ＴＭＰ上昇を決める規定因子であると考えられる。実施例１（血液浄化器への血液流量が２００ｍＬ／ｍｉｎの場合）については、Ｊｖｍａｘが２μｍ／ｓを超えるとＴＭＰ上昇が見られるため、それより小さい値であれば長時間での使用が可能であると考えられる。

【0070】

（Ｊｖｍａｘ／ｕＢとＴＭＰ変化率との関係）
図１０および図１１は、Ｊｖｍａｘ／ｕＢと、ＴＭＰ変化率との関係を示す図である。図１１は、図１０の一部（Ｊｖｍａｘ／ｕＢが０〜０．０００５の範囲）を拡大したものに相当している。上述の実施例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例２として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、実施例３として図中にプロットされている。

【0071】

上述の比較例の構成を有する血液浄化器について、血液浄化器への血液流量を２００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例１として図中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を１００ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例２として図１１中にプロットされている。血液浄化器への血液流量を５０ｍＬ／ｍｉｎに設定したときの結果は、比較例３としてプロットされている。

【0072】

それぞれのプロットについて、図中の最も左に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ１から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。それぞれのプロットについて、その一つ右隣に示されているものは、図３中の点Ｐ０および点Ｐ２から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。以下同様に、一つ右隣に示されているものは、順に、図３中の点Ｐ０および点Ｐ３〜Ｐ８から算出されるＴＭＰ変化率に対応している。

【0073】

図１１を参照して、実施例１〜３については、Ｊｖｍａｘが線速度ｕＢに対して約０．０１５％以上０．０６％以下になるように設計すれば、血液浄化器１０を長期間使用してもＴＭＰ変化率は０．９５以上１．０５以下の値をとることとなり、ファウリングが少なく安定した使用が可能であると考えられる。一方で、比較例１〜３については、Ｊｖｍａｘが線速度ｕＢに対して約０．０１５％以上０．０６％以下になるように設計した場合でも、血液浄化器を長期間使用したときのＴＭＰ変化率は１．０５を超える値をとることとなり、ファウリングが実施例１〜３に比べて多く発生し、安定した使用が可能な濾過流量、血液流量の範囲が狭くなっているといえる。

【0074】

上述の通り、実施例１〜３については、中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３５ｍＬ／ｍ^２以下とされている。したがって、中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３５ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が０．９５以上１．０５以下の条件を満足していることによって、血液浄化器１０を長期間使用してもＴＭＰ変化率は０．９５以上１．０５以下の値をとることとなり、ファウリングが少なく安定した使用が可能となると言える。

【0075】

より好ましくは、中空糸膜の単位膜面積あたりの中空糸膜内への血液充填量が２０ｍＬ／ｍ^２以上３０ｍＬ／ｍ^２以下となり、且つＪｖｍａｘ／ｕＢの値が０．０００１５以上０．０００６以下となる状況下において、ＴＭＰ変化率の値が０．９５以上１．０５以下の条件を満足しているとよい。中空糸膜内への血液充填量が小さい方が（換言すると、中空糸膜の内径が小さい方が）、血液濾過にはより有利である。

【0076】

以上の実験例により、膜面積あたりの血液充填量が少なく、上述のいわゆる短太の形状を有する血液浄化器１０は、小型化および携帯性の向上が実現可能となっているだけでなく、所定の条件に設定して使用することにより、高い性能を発揮することが可能であることがわかる。

【0077】

以上、本発明に基づいた実施の形態および実施例について説明したが、今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

【符号の説明】

【0078】

１０ 血液浄化器、１０Ｃ 本体ケース、１０Ｈ 中空糸膜束、１１，１２ 血液流路、１３，１４ 透析液流路、１５，１６ ローラーポンプ、１７，１８，１９ モニター用ポンプ、２０ 中空糸膜、２１ 入口、２２ 出口、１００ 血液浄化システム。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】