特許 6184322 電気化学センサの安定性改善のためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6184322

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】電気化学センサの安定性改善のためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/26 20060101AFI20170814BHJP

   G01N 27/327 20060101ALI20170814BHJP

   G01N 27/416 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   G01N27/26 371A

   G01N27/327 353T

   G01N27/327 357

   G01N27/416 336C

   G01N27/416 338

【請求項の数】26

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2013-530815(P2013-530815)

(86)(22)【出願日】2011年9月30日

(65)【公表番号】特表2013-539036(P2013-539036A)

(43)【公表日】2013年10月17日

(86)【国際出願番号】IB2011002472

(87)【国際公開番号】WO2012042380

(87)【国際公開日】20120405

【審査請求日】2014年9月22日

【審判番号】不服2016-8933(P2016-8933/J1)

【審判請求日】2016年6月15日

(31)【優先権主張番号】12/895,168

(32)【優先日】2010年9月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506157570

【氏名又は名称】シラグ・ゲーエムベーハー・インターナショナル

【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｌａｇ ＧＭＢＨ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】シャテリエ ロナルド シー．

(72)【発明者】

【氏名】ホッジズ アラステア エム．

【合議体】

【審判長】 伊藤 昌哉

【審判官】 福島 浩司

【審判官】 信田 昌男

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−２４７９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−２９４２１３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

IPC G01N 27/26,27/327,27/416

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

試料中の検体の濃度を決定するための方法であって、
検体の変換の決定を可能にするために試料分析装置の電気化学セルの中に前記検体を含む試料を導入するステップであって、前記電気化学セルは、第１の電極および第２の電極を有する、ステップと、
前記電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるキャパシタンスの測定値を決定するステップと、
補正係数を計算するステップであって、前記補正係数は、前記決定されたキャパシタンスを考慮して決定されるステップと、
前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数を用いて前記検体の濃度を決定するステップと、
を含む方法。

【請求項2】

前記電気化学セルの前記測定されたキャパシタンスを決定するステップは、
前記第１の電極と前記第２の電極との間に第１の試験電圧を印加するステップであって、前記第１の試験電圧は、ＡＣ電圧成分およびＤＣ電圧成分を有し、前記ＡＣ電圧成分は、前記第１の試験電圧の前記ＤＣ電圧成分の前記印加の後の所定の時間量で印加され、前記ＤＣ電圧成分は、前記第２の電極において制限試験電流を生じさせるのに十分な大きさを有し、前記第２の電極は、試薬層コーティングを有さない、ステップと、
前記ＡＣ電圧成分から生じる前記試験電流の一部をキャパシタンス値へと処理するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記保管条件は、保管温度および保管時間を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記試料分析装置は、グルコースセンサを備える、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記試料分析装置は、免疫センサを備える、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記試料は、血液を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記血液は、全血を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

第１の電極および第２の電極を有する電気化学セルと、
制御部が前記電気化学セルの前記第１の電極と前記第２の電極との間に電位を印加するように前記電気化学セルに接続される前記制御部を含む計測器と、
前記電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるキャパシタンスの測定値を決定して、試料中の検体の補正された濃度を計算するために前記測定値を用いる前記制御部と、を備え、
前記制御部は、前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する補正係数を決定する
電気化学システム。

【請求項9】

前記保管条件は、保管温度および保管時間を含む、請求項８に記載の電気化学セル。

【請求項10】

前記試料は、血液を含む、請求項８に記載の電気化学システム。

【請求項11】

前記血液は、全血を含む、請求項１０に記載の電気化学システム。

【請求項12】

補正された検体濃度を測定するための方法であって、
検体を含む試料をテストストリップに適用するステップと、
第１の電極と第２の電極との間に、前記第２の電極で還元された媒介物質を酸化するのに十分な第１の時間間隔の間、第１の試験電圧を前記試料に印加するステップと、
前記第１の試験電圧の印加に続き、前記第１の電極と前記第２の電極との間に、前記第１の電極で前記還元された媒介物質を酸化するのに十分な第２の時間間隔の間、第２の試験電圧を前記試料に印加するステップと、
前記第１の時間間隔および前記第２の時間間隔中の試験電流値に基づいて前記試料中の第１の検体濃度を計算するステップと、
前記テストストリップのキャパシタンスを決定するステップと、
前記第１の検体濃度および前記キャパシタンスに基づいて、キャパシタンスが補正された検体濃度を計算するステップと、
前記テストストリップの寿命／保管条件に関する補正係数を決定するステップと、
を含む方法。

【請求項13】

前記キャパシタンスが補正された検体濃度を計算する前記ステップは、
前記キャパシタンスおよび前記第１の検体濃度に基づいて補正係数を計算するステップであって、前記キャパシタンスが補正された検体濃度は、前記第１の検体濃度および前記補正係数に基づいて計算される、ステップ、
を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記テストストリップのキャパシタンスを決定するステップは、
前記第１の電極と前記第２の電極との間に第１の試験電圧を印加するステップであって、前記第１の試験電圧は、ＡＣ電圧成分およびＤＣ電圧成分を有し、前記ＡＣ電圧成分は、前記第１の試験電圧の前記印加後の所定量の時間で印加され、前記ＤＣ電圧成分は、前記第２の電極で制限試験電流を生じさせるのに十分な大きさを有し、前記第２の電極は、試薬層コーティングを有さない、ステップと、
前記ＡＣ電圧成分から生じる前記試験電流の一部をキャパシタンス値へと処理するステップと、
を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記キャパシタンスが補正された検体濃度は、前記キャパシタンスが第１のキャパシタンス閾値未満であり、かつ、前記第１の検体濃度が第１の検体濃度閾値よりも大きいときに、計算される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記キャパシタンスが補正された検体濃度を計算する前記ステップは、
前記補正係数を１００で除算し、１を加算して中間項を出すステップと、
前記中間項を前記第１の検体濃度で乗算して、キャパシタンスが補正された検体濃度を出すステップと、
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記補正係数が補正係数閾値よりも大きい場合に、次いで前記補正係数を前記補正係数閾値に設定するステップ、
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

前記補正係数は、前記キャパシタンスが前記テストストリップの所定の理想的なキャパシタンスにほぼ等しいときに約ゼロである、請求項１３に記載の方法。

【請求項19】

前記検体は、グルコースを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項20】

（ａ）テストメータおよび電気化学セルと結合するように構成される電気接点を含むテストストリップであって、前記電気化学セルは、
（ｉ）相隔たる関係にある第１の電極および第２の電極と、
（ｉｉ）試薬と、を備える、テストストリップと、
（ｂ）前記テストストリップへの電圧の印加時に前記テストストリップから電流データを受け取るように適応され、計算されたグルコース濃度および測定されたキャパシタンスに基づいてキャパシタンスが補正されたグルコース濃度を決定するようにさらに適応されたプロセッサを含むテストメータと、を備え、
前記テストメータは、前記テストストリップの寿命／保管条件に関する補正係数を決定する
電気化学システム。

【請求項21】

前記テストメータは、グルコース濃度閾値およびキャパシタンス閾値を含むデータ記憶を含む、請求項２０に記載の電気化学システム。

【請求項22】

前記プロセッサは、前記測定されたキャパシタンスがキャパシタンス閾値未満であり、かつ、前記計算されたグルコース濃度がグルコース濃度閾値よりも大きいときに、前記キャパシタンスが補正されたグルコース濃度値を決定する、請求項２０に記載の電気化学システム。

【請求項23】

前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数は、前記補正係数を使用することにより決定された前記検体の濃度、検体濃度閾値、前記電気化学セルのキャパシタンス、及び、キャパシタンス閾値を使用することにより決定された前記検体の濃度にさらに基づいており、
前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数は、前記電気化学セルのキャパシタンスが前記キャパシタンス閾値未満であり、及び、前記補正係数を使用することにより決定された前記検体の濃度が前記検体濃度閾値よりも大きい場合に決定される
請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数は、
前記電気化学セルのキャパシタンスが前記キャパシタンス閾値以上であり、及び／又は、
前記補正係数を使用することにより決定された前記検体の濃度が前記検体濃度閾値未満の場合、
ゼロに設定される
請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記制御部は、前記補正された濃度、検体濃度閾値、前記電気化学セルのキャパシタンス、及び、キャパシタンス閾値に基づいて、前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数を決定し、
前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数は、前記電気化学セルの前記キャパシタンスが前記キャパシタンス閾値未満であり、及び、前記補正された濃度が前記検体濃度閾値よりも大きい場合に決定される
請求項８に記載の電気化学システム。

【請求項26】

前記電気化学セルの寿命／保管条件に関する前記補正係数は、前記電気化学セルのキャパシタンスが前記キャパシタンス閾値以上であり、及び／又は、前記補正された濃度が前記検体濃度閾値未満の場合、ゼロに設定され、
前記制御部は、寿命／保管条件に関する前記補正係数を使用することにより、前記検体の濃度を補正する
請求項２５に記載の電気化学システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書に提供されるシステムおよび方法は、医療検査の分野に関し、特に試料（たとえば、血液を含む生理液）のうちの検体（複数の場合がある）の存在および／または濃度の検出に関する。

【背景技術】

【0002】

生理液（たとえば、血液または血漿等の血液由来産物）中の検体濃度決定の重要度は、今日の社会で高まり続けている。かかるアッセイは、臨床検査、家庭用検査等を含むさまざまな用途および環境で使用でき、かかる検査の結果はさまざまな病状の診断および管理において重要な役割を果たす。重要な検体は、糖尿病管理のためのグルコース、心血管病態を監視するためのコレステロール等を含む。

【0003】

検体濃度決定アッセイのための一般的な方法は、電気化学に基づいている。かかる方法では、水溶液試料が、たとえば少なくとも２つの電極、つまり作用電極および対電極から構成される電気化学セル等のセンサ内の試料反応室の中に入れられ、電極は、電極を電流測定または電量測定に適するようにするインピーダンスを有する。分析される成分は、試薬と反応して、検体濃度に比例した量の酸化できる（または還元可能な）物質を形成することがある。存在する酸化できる（または還元可能な）物質の量は、次いで電気化学的に推定され、試料中の検体濃度に関連付けられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

すべてのセンサ素子の所望される属性は、センサ素子が長い保存可能期間を有すること、すなわちセンサ素子の検出特性が製造と使用との間（つまり、保管中に）大幅に変化しないことである。しかしながら、長期間にわたって、および／またはたとえば、高温、高湿度等の非最適保管条件で保管されるとき、センサの性能は、劣化することがある。たとえば、かかるセンサを使用して行われる検体濃度決定の確度は、低くなることがある。本発明の目的は、先行技術のこれらの不利な点および他の不利な点を克服または改善することである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

試料中の検体の濃度を決定するためのシステムおよび方法の多様な態様は、本明細書に提供される。かかる１つの態様では、システムおよび方法は、中で電位が印加され、電流が測定される電気化学セルを使用することを含む。電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるパラメータも、測定できる。方法およびシステムは、電流測定および物理的性質に相互に関連があるパラメータに基づき、電気化学セルの物理的性質の影響を最小限に抑えながら検体濃度を急速に検出できるようにする。

【0006】

以下に説明される多様な実施形態では、電気化学セルは、グルコースセンサまたは免疫センサ等の多様な試料分析装置で使用できる。分析される試料は、血液を含むことができる。一実施形態では、血液は全血を含むことができる。濃度が分析されている検体は、グルコースを含むことができる。グルコース濃度の検査は、グルコースのグルコン酸への酸化を含んでよい。実施形態では、グルコースのグルコン酸への変換を触媒するために、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補因子をもつ酵素グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）が使用され得る。試料分析装置が免疫センサである実施形態では、濃度が分析中である検体は、Ｃ反応性タンパクを含むことができる。

【0007】

一態様では、試料中の検体の濃度を決定するための方法が開示される。方法は、検体の変換を生じさせるために試料分析装置の電気化学セルの中に試料を導入することを含む。たとえば、相隔たる関係にある第１の電極および第２の電極、ならびに試薬を有するセルを含む、さまざまな電気化学セルを使用できる。いったん試料が導入されると、方法は、電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるパラメータの測定値を決定することと、補正係数を計算することとを含み、補正係数は、電気化学セルの物理的性質に相互に関連がある少なくとも該パラメータを考慮する。方法は、次いで補正係数を考慮して検体の濃度を決定することを含む。

【0008】

別の態様では、電気化学システムが開示される。電気化学システムは、第１の電極および第２の電極を有する電気化学セル、ならびに電気化学セルに接続される計測器を含むことができる。計測器は、電気化学セルに接続される制御部を含むことができ、したがって制御部は、電気化学セルの第１の電極と第２の電極との間に電位を印加し、制御部は、電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるパラメータの測定値を決定し、前記測定値を使用して試料中の検体の補正された濃度を計算する。

【0009】

いくつかの実施形態では、補正係数が相互に関連する物理的性質は、電気化学セルの寿命、および電気化学セルの保管条件のうちの少なくとも１つに関連付けることができる。たとえば、保管条件は、保管温度および保管時間を含むことができる。一態様では、電気化学セルの物理的性質に相互に関連があるパラメータは、電気化学セルの測定されたキャパシタンスを含むことができる。

【0010】

別の態様では、補正された検体濃度を測定するための方法が提供される。方法は、試料をテストストリップに適用することを含む。試料がいったん適用されると、方法は、第１の電極と第２の電極との間に、第２の電極で還元された媒介物質を酸化するのに十分な第１の時間間隔の間、第１の試験電圧を印加することを含む。第１の試験電圧の印加に続き、方法は、第１の電極と第２の電極との間に、第１の電極で還元された媒介物質を酸化するのに十分な第２の時間間隔の間、第２の試験電圧を印加することを含む。次いで、第１のグルコース濃度を、第１の時間間隔および第２の時間間隔中の試験電流値に基づいて計算できる。

【0011】

また、方法は、テストストリップのキャパシタンスを決定すること、ならびに第１のグルコース濃度およびキャパシタンスに基づいて、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を計算することを含むことができる。たとえば、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を計算するステップは、キャパシタンスおよび第１のグルコース濃度に基づいて、補正係数を計算することを含むことができ、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度は、第１のグルコース濃度および補正係数に基づき計算される。たとえば、補正係数は、キャパシタンスがテストストリップの所定の理想的なキャパシタンスにほぼ等しいときに約ゼロになることができる。いくつかの実施形態では、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を計算するステップは、補正係数を１００で除算し、１を加算して中間項を出すこと、および第１のグルコース濃度で中間項を乗算して、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を出すことをさらに含むことができる。

【0012】

いくつかの実施形態では、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度は、キャパシタンスが第１のキャパシタンス閾値未満であり、第１のグルコース濃度が第１のグルコース濃度閾値よりも大きいときに計算できる。いくつかの実施形態では、方法は、補正係数が補正係数閾値よりも大きいかどうかを判断し、次いで補正係数を補正係数閾値に設定することを含むこともある。

【0013】

別の態様では、電気化学システムが開示される。電気化学システムは、テストストリップおよびテストメータを含むことができる。テストストリップは、電気化学セル、およびテストメータと結合するための電気接点を含むことができる。電気化学セルは、相隔たる関係にある第１の電極および第２の電極、ならびに試薬を含むことができる。テストメータは、テストストリップから電流データを受け取るように適応され、計算されたグルコース濃度および測定されたキャパシタンスに基づいて、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を決定するようにさらに適応されたプロセッサを含むことができる。たとえば、測定されたキャパシタンスは、テストストリップの寿命およびテストストリップの保管条件のうちの少なくとも１つに関係するテストストリップの物理的性質と相互に関連することができる。保管条件は、たとえば保管温度および保管時間を含むことができる。

【0014】

例示的な一実施形態では、テストメータは、グルコース濃度閾値およびキャパシタンス閾値を含むデータ記憶を含むことができる。いくつかの実施形態では、たとえば、プロセッサは、測定されたキャパシタンスがキャパシタンス閾値未満であり、計算されたグルコース濃度がグルコース濃度閾値よりも大きいときに、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度値を決定できる。

【0015】

上述された多様なシステムおよび方法では、電気化学セルのキャパシタンスを決定する例示的な方法は、第１の電極と第２の電極との間に第１の試験電圧を印加することを含むことができる。第１の試験電圧は、ＡＣ電圧成分およびＤＣ電圧成分を有することができ、ＡＣ電圧成分は、第１の試験電圧の印加後の所定の時間量、印加できる。また、試験電圧は、第２の電極で制限試験電流を生じさせるのに十分な大きさを有するＤＣ電圧成分を有することもでき、第２の電極は、試薬層コーティングを有さない。また、方法は、ＡＣ電圧成分から生じる試験電流の一部を、電気化学セルのキャパシタンス値に処理することを含むこともできる。

【0016】

これらのおよび他の実施形態、特徴および優位点は、最初に簡略に説明される添付図面と併せて本発明の多様な例示的な実施形態の以下のより詳細な説明に関して解釈されるときに当業者に明らかになる。

【0017】

本開示の多様な特徴は、特に添付の特許請求の範囲で説明される。かかる特徴のよりよい理解は、実例となる非制限的な実施形態および添付図面を説明する以下の発明を実施するための形態を参照することにより得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1A】例示的なテストストリップの斜視図である。

【図1B】図１Ａのテストストリップの分解斜視図である。

【図1C】図１Ａのテストストリップの末端部分の斜視図である。

【図2】図１Ａのテストストリップの底面図である。

【図3】図１Ａのテストストリップの側面図である。

【図4A】図１Ａのテストストリップの平面図である。

【図4B】図４Ａの矢印４Ｂ−４Ｂに一致するテストストリップの末端部分の部分断面図である。

【図5】テストストリップ導体パッドと電気的にインタフェースをとるテストメータを示す簡略化された概略図である。

【図6】本発明に係る免疫センサの例示的な実施形態の分解図である。

【図7A】テストメータが所定の時間間隔、複数の試験電圧を印加する試験電圧波形を示す図である。

【図7B】図６の試験電圧波形で生成される試験過渡電流を示す図である。

【図8A】テストメータが、図７Ａに比較して、所定の時間間隔、反対の極性で複数の試験電圧を印加する試験電圧波形を示す図である。

【図8B】図８Ａの試験電圧で生成された試験過渡電流を示す図である。

【図9】複数の試験についてキャパシタンスとバイアスパーセンテージとの間の関係性を示すチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下の発明を実施するための形態は、異なる図面中の類似要素に同一に番号が付けられている図面を参照して読むべきである。必ずしも原寸に比例していない図面は、選択された実施形態を示し、本発明の範囲を制限するよう意図されていない。発明を実施するための形態は、制限としてではなく、例として本発明の原理を示す。

【0020】

本明細書で使用される場合、あらゆる数値または範囲のための用語「約」または「およそ」は、構成要素の部分または集合体が、本明細書に説明されるその意図された目的のために機能できるようにする適切な寸法公差を示す。さらに、本明細書で使用される場合、用語「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、および「被験者」は任意の人間の被験者または動物の被験者を指し、人間の患者での本発明の使用が好ましい実施形態を表しているが、システムおよび方法を人間の使用に制限するよう意図されていない。

【0021】

ここで、特定の例示的な実施形態が、本明細書に開示されるシステムおよび方法の構造、機能、製造、および使用の原理の全体的な理解を与えるために説明される。これらの実施形態の１つまたは複数の例は、添付図面に示されている。当業者は、本明細書に具体的に説明され、添付図面に示されるシステムおよび方法が、非制限的な例示の実施形態であること、および本開示の範囲が特許請求の範囲によってのみ定められることを理解する。１つの例示的な実施形態に関連して示される、または説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わされてよい。かかる変更形態および変形形態は、本開示の範囲内に含まれるよう意図される。

【0022】

本開示のシステムおよび方法は、多種多様な試料中の多種多様な検体の決定での使用に適しており、特に全血、血漿、血清、間質液、またはその派生物での検体の決定での使用に相応しい。例示的な実施形態では、対向する電極を備えた薄層セル設計、および高速（たとえば、約５秒の分析時間）であるトライパルス（ｔｒｉ−ｐｕｌｓｅ）電気化学検出に基づいたグルコース検査システムは、小量の試料（たとえば、約０．４μＬ）を必要とし、血糖測定値の信頼性および確度の改善を実現できる。検体を検査するための反応セルでは、試料中のグルコースは、グルコースデヒドロゲナーゼを使用してグルコノラクトンに酸化することができ、電気化学的に活性の媒介物質が該酵素からパラジウム作用電極に電子を往復輸送するために使用できる。さらに詳細には、反応セル中の電極のうちの少なくとも１つを被覆する試薬層は、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）補因子およびヘキサシアノ鉄酸塩をベースにしたグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を含むことができる。別の実施形態では、ＰＱＱ補因子をベースにした酵素ＧＤＨは、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）補因子をベースにした酵素ＧＤＨで置換されてよい。血液または対照溶液（ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が反応室の中に投与されるとき、グルコースは、ＧＤＨ（ｏｘ）によって酸化され、以下の化学的変化Ｔ．１に示されるように、過程でＧＤＨ（ｏｘ）をＧＤＨ（ｒｅｄ）に変換する。ＧＤＨ（ｏｘ）は、ＧＤＨの酸化された状態を指し、ＧＤＨ（ｒｅｄ）は、ＧＤＨの還元された状態を指すことに留意されたい。
Ｔ．１ Ｄグルコース＋ＧＤＨ（ｏｘ）→グルコン酸＋ＧＤＨ（ｒｅｄ）

【0023】

ポテンシオスタット（ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ）は、作用電極および対電極にトライパルス電位波形を印加し、グルコース濃度を計算するために使用される試験過渡電流を生じさせるために活用できる。さらに、試験過渡電流から得られる追加の情報は、試料マトリクスを区別し、ヘマトクリット、温度変化、電気化学的に活性な成分に起因する血液試料中の可変性を補正し、考えられるシステムエラーを識別するために使用され得る。

【0024】

本方法は、原則的に、相隔たる第１の電極および第２の電極、ならびに試薬層を有するどのようなタイプの電気化学セルとでも使用できる。たとえば、電気化学セルは、テストストリップの形をとることができる。一態様では、テストストリップは、試薬層が中に位置する試料受取りチャンバまたは試料受取りゾーンを画定するための薄いスペーサによって区切られる２つの対向する電極を含んでよい。出願人は、たとえば同一平面上にある電極を備えたテストストリップを含む他のタイプのテストストリップが、本明細書で説明される方法とともに使用され得ることを強調する。
＜電気化学セル＞

【0025】

図１Ａから図４Ｂは、本明細書に説明される方法との使用に適した例示的なテストストリップ６２の多様な図を示す。図示されるように、テストストリップ６２は、近端部８０から末端部８２に伸長し、側面方向端縁５６、５８を有する細長い本体を含むことができる。本体５９の近端部分は、複数の電極１６４、１６６、および試薬７２を有する試薬反応室６１を含むことができる。一方、テストストリップ本体５９の末端部分は、テストメータと電気的に通信するために構成された機構を含むことができる。使用中、生理液または対照溶液は、電気化学分析のために試料反応室６１に送達できる。

【0026】

実例となる実施形態では、テストストリップ６２は、第１の電極層６６および第２の電極層６４、ならびに第１の電極層と第２の電極層との間に位置するスペーサ層６０を含むことができる。第１の電極層６６は、第１の電極１６６および、第１の電極１６６を第１の電気接点６７に電気的に接続するための第１の接続トラック７６を提供できる。同様に、第２の電極層６４は、第２の電極１６４および、第２の電極１６４を第２の電気接点６３に電気的に接続するための第２の接続トラック７８を提供できる。

【0027】

一実施形態では、試料反応室６１は、図１Ａから図４Ｂに示されるように、第１の電極１６６、第２の電極１６４、およびスペーサ６０によって画定される。具体的には、第１の電極１６６および第２の電極１６４は、それぞれ試料反応室６１の底部および上部を画定する。スペーサ６０の切欠き領域６８は、試料反応室６１の側壁を画定できる。一態様では、試料反応室６１は、試料入口および／またはベントを提供するいくつかのポート７０をさらに含むことができる。たとえば、ポートのうちの一方は、流体試料入口を提供することができ、他方のポートは、ベントとしての機能を果たすことができる。

【0028】

試料反応室６１は、小さな容積を有することができる。たとえば、容積は、約０．１マイクロリットルから約５マイクロリットル、好ましくは約０．２マイクロリットルから約３マイクロリットル、およびより好ましくは約０．３マイクロリットルから約１マイクロリットルに及ぶことができる。当業者によって理解されるように、試料反応室６１は、多様な他のかかる容積を有することができる。小さな試料容積を提供するために、切欠き６８は、約０．０１ｃｍ^２から約０．２ｃｍ^２、好ましくは約０．０２ｃｍ^２から約０．１５ｃｍ^２、およびより好ましくは約０．０３ｃｍ^２から約０．０８ｃｍ^２に及ぶ面積を有することができる。同様に、当業者は、容積切欠き６８が多様な他のかかる面積となることができることを理解する。さらに、第１の電極１６６および第２の電極１６４は、約１ミクロンから約５００ミクロンの範囲で、好ましくは約１０ミクロンから約４００ミクロンの範囲で、およびより好ましくは約４０ミクロンから約２００ミクロンの範囲で間隔をあけることができる。他の実施形態では、かかる範囲は、多様な他の値の間で変わることができる。また、電極の密接なスペーシングは、酸化還元サイクルが発生できるようにし、第１の電極１６６で生成された酸化媒介物質は、第２の電極１６４に拡散し、還元され、その後第１の電極１６６に拡散して戻り、再び酸化することができる。

【0029】

テストストリップ本体５９の末端部で、第１の電気接点６７は、テストメータへの電気的な接続を確立するために使用できる。第２の電気接点６３は、図２に示されるように、Ｕ字形のノッチ６５を通してテストメータによってアクセスされることができる。出願人は、テストストリップ６２がテストメータに電気的に接続するために構成されたさまざまな代替電気接点を含むことができることを強調する。たとえば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３７９，５１３号は、電気化学セル接続手段を開示する。

【0030】

一実施形態では、第１の電極層６６および／または第２の電極層６４は、金、パラジウム、炭素、銀、プラチナ、酸化スズ、イリジウム、インジウム、およびその組合せ（たとえば、インジウムでドープされた酸化スズ）等の物質から形成される導電体であることができる。さらに、電極は、たとえば、スパッタリング、無電解めっき、またはスクリーン印刷プロセス等の多様なプロセスによって絶縁シート（不図示）上に導電体を配置することによって形成できる。例示的な一実施形態では、第２の電極層６４は、スパッタされた金電極であり得て、第１の電極層６６は、スパッタされたパラジウム電極であり得る。スペーシング層６０として利用できる適切な材料は、たとえばプラスチック（たとえば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン）、シリコン、セラミック、ガラス、接着剤、およびその組合せ等の多様な絶縁材料を含む。

【0031】

試薬層７２は、長穴コーティング、管の端部からの排出、インクジェット、およびスクリーン印刷等のプロセスを使用して試料反応室６１内部に配置できる。かかるプロセスは、たとえば以下の米国特許第６，７４９，８８７号、同第６，８６９，４１１号、同第６，６７６，９９５号、および同第６，８３０，９３４号で説明され、これらの参考文献のそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、試薬層７２は、少なくとも１つの媒介物質および１つの酵素を含むことができ、第１の電極１６６の上に付着できる。多様な媒介物質および／または酵素は、本開示の精神および範囲内にある。たとえば、適切な媒介物質は、ヘキサシアノ鉄酸塩、フェロセン、フェロセン誘導体、オスミウムビビリジル錯体、およびキノン誘導体を含む。適切な酵素の例は、グルコースオキシダーゼ、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）補因子をベースにしたグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド補因子をベースにしたＧＤＨ、およびＦＡＤベースのＧＤＨ［Ｅ．Ｃ．１．１．９９．１０］を含む。試薬層７２を作るのに適切である１つの例示的な試薬調合物は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開特許出願第２００４／０１２０８４８号として公開されている、「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ａ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ ａｎｄ Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ−Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ（滅菌され、較正されたバイオセンサに基づいた医療機器を製造する方法）」と題する係属中の米国特許出願第１０／２４２，９５１号に説明されている。

【0032】

第１の電極１６６または第２の電極１６４のどちらかは、テストメータの印加された試験電位の極性に応じて制限量の媒介物質を酸化または還元する作用電極として機能できる。たとえば、電流制限種（ｃｕｒｒｅｎｔ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ）が還元された媒介物質である場合、それは、第２の電極１６４に関して十分な正の電位が印加されたのである限り、第１の電極１６６で酸化できる。かかる状況では、第１の電極１６６は、作用電極の機能を果たし、第２の電極１６４は、対電極／基準電極の機能を果たす。テストストリップ６２について別段の記載がない限り、テストメータ１００によって印加されるすべての電位は、これ以降、第２の電極１６４に関して記載されることに留意されるべきである。

【0033】

同様に、十分に負の電位が第２の電極１６４に関して印加される場合、次いで、還元された媒介物質は、第２の電極１６４で酸化できる。かかる状況では、第２の電極１６４は、作用電極の機能を果たし、第１の電極１６６は、対電極／基準電極の機能を果たし得る。

【0034】

最初に、開示されている本方法は、第１の電極１６６、第２の電極１６４および試薬層７２を含むテストストリップ６２の中に関心のある多量の流体試料を導入することを含む。流体試料は、全血またはその派生物もしくは部分、または対照溶液であることができる。たとえば血液等の流体試料は、ポート７０を介して試料反応室６１の中に投与できる。一態様では、ポート７０および／または試料反応室６１は、毛細管現象によって流体試料が試料反応室６１を満たすように構成できる。

【0035】

図５は、テストストリップ６２の第１の電極１６６および第２の電極１６４とそれぞれ電気的に通信している第１の電気接点６７および第２の電気接点６３とのインタフェースを有するテストメータ１００の簡略化された概略図を示す。テストメータ１００は、（図２および図５に示されるように）それぞれ、第１の電気接点６７および第２の電気接点６３を介して第１の電極１６６および第２の電極１６４に電気的に接続するように構成できる。当業者によって理解されるように、さまざまなテストメータは、本明細書に説明される方法とともに使用できる。ただし、一実施形態では、テストメータは、少なくとも１つのプロセッサを含み、そしてそのプロセッサは、データ並べ替えおよび／またはデータ記憶のために構成されるだけではなく、電気化学セルの物理的性質に相互に関連がある少なくとも１つの測定されたパラメータを考慮して補正係数を計算できる計算を実行するために構成された１つまたは複数の制御部を含んでよい。マイクロプロセッサは、たとえばテキサスインスツルメント（Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＭＳＰ ４３０等のミックスシグナルマイクロプロセッサ（ＭＳＰ）の形をとることができる。ＴＩ−ＭＳＰ ４３０は、ポテンシオスタット機能および電流測定機能の一部を果たすように構成することもできる。さらに、ＭＳＰ ４３０は、揮発性メモリおよび不揮発性メモリも含むことができる。別の実施形態では、電子部品の多くは、特定用途向け集積回路の形をとるマイクロコントローラと統合できる。

【0036】

図５に示されるように、電気接点６７は、２つのプロング６７ａ、６７ｂを含むことができる。例示的な一実施形態では、テストメータ１００は、プロング６７ａ、６７ｂに別々に接続し、したがってテストメータ１００がテストストリップ６２とインタフェースをとるとき、回路は完成する。テストメータ１００は、プロング６７ａ、６７ｂ間の抵抗または電気的連続性を測定して、テストストリップ６２がテストメータ１００に電気的に接続されているかどうか判断できる。出願人は、テストメータ１００がさまざまなセンサおよび回路を使用して、テストストリップ６２がいつテストメータ１００に関して適切に位置決めされるのかを決定できることを強調する。

【0037】

一実施形態では、テストメータ１００内に配置される回路は、第１の電気接点６７と第２の電気接点６３との間に試験電位および／または電流を印加できる。いったんテストメータ１００が、ストリップ６２が挿入されたことを認識すると、テストメータ１００はオンになり、流体検出モードを開始する。一実施形態では、流体検出モードは、テストメータ１００に、第１の電極１６６と第２の電極１６４との間に１マイクロアンペアの定電流を印加させる。テストストリップ６２は最初乾燥しているため、テストメータ１００は、テストメータ１００の内部のハードウェアによって制限される最大電圧を測定する。ただし、ユーザがいったん入口７０の上に流体試料を投与すると、これによって試料反応室６１は充填される。流体試料が第１の電極１６６と第２の電極１６４との間の隙間を埋めると、テストメータ１００は、（たとえば全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９３，８７３号に説明するように）測定電圧の減少を測定する。測定電圧は、所定の閾値未満であり、テストメータ１００にグルコース検査を自動的に開始させる。

【0038】

試料反応室６１の一部だけが充填されたときに、測定電圧は、所定の閾値を下回って減少してよいことに留意されるべきである。流体が適用されたことを自動的に認識する方法は、必ずしも試料反応室６１が完全に充填されたことを示すのではなく、試料反応室６１内になんらかの量の流体が存在することを確認できるにすぎない。いったんテストメータ１００が、流体がテストストリップ６２に適用されたと決定すると、流体が試料反応室６１を完全に充填できるようにするために、短いがゼロ以外の時間量は、依然として必要とされてよい。

【0039】

本明細書に開示される方法のうちの少なくともいくつかと併せて使用するための試料分析装置、つまり免疫センサ１１０の別の例示的な実施形態は、図６に示される。そしてそれは、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｅｒ（免疫センサでの使用のための接着剤組成物）」と題し、２００９年９月３０日に出願された、Ｃｈａｔｅｌｉｅｒらの米国特許出願第１２／５７０，２６８号に説明される。それによって試料を免疫センサの中に導入できる充填チャンバ、それによって試料を１つまたは複数の所望される物質と反応させることができる反応室、およびそれによって試料の特定の成分の濃度を決定できる検出チャンバを含む複数のチャンバは、免疫センサ内部に形成できる。これらのチャンバは、第１の電極、第２の電極、および免疫センサの分離器のうちの少なくとも一部に形成できる。また、免疫センサは、空気が所望されるように免疫センサに進入し、免疫センサから出ることができるようにするためのベント穴、およびベント穴の第１の側および第２の側を選択的に密封するための第１の密封構成要素および第２の密封構成要素も含むことができる。第１の密封構成要素は、充填チャンバの壁を形成することもできる。

【0040】

示されるように、免疫センサ１１０は、その上に縞模様が付けられた２つの液体試薬１３０、１３２を有する第１の電極１１２を含む。第１の電極１１２は、電極を形成するために使用されるさまざまな技法を使用しても形成できるが、一実施形態では、硫酸バリウムで充填されるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シートが、金でスパッタコートされている。また、ＰＥＴシートは、二酸化チタンで充填することもできる。電極を形成することの他の非制限例は、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｌｌ（電気化学セル）」と題し、２０００年１１月１０日に出願された、Ｈｏｄｇｅｓらの米国特許第６，５２１，１１０号に開示されている。

【0041】

同様に、液体試薬１３０、１３２は、いくつかの異なる組成物を有することができる。一実施形態では、第１の液体試薬１３０は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ブロック共重合体等のポロキサマ、シトラコネート等の抗凝血剤、カルシウムイオン等だけではなく、スクロースを含む緩衝液中に、ＧＤＨ−ＰＱＱ等の酵素に結合される抗体も含む。一実施形態では、第２の液体試薬１３２は、希釈シトラコン酸溶液等の酸性緩衝液中に、ヘキサシアノ鉄酸塩、グルコース、およびフェナジンエトスルファート等の第２の媒介物質の混合物を含む。第１のおよび第２の液体試薬１３０、１３２は、第１の電極１１２の上で乾燥できる。試薬１３０、１３２を乾燥させるために多くの技法が使用できるが、一実施形態では、第１の電極１１２上での試薬１３０、１３２に縞模様を付けるのに続き、試薬１３０、１３２に１つまたは複数の赤外線乾燥機を適用できる。赤外線乾燥機の後で、たとえば１つまたは複数の空気乾燥機も使用できる。本明細書での第１の試薬および第１の液体試薬、ならびに第２の試薬および第２の液体試薬に対する参照は、交互に用いられ、必ずしも、試薬が特定の実施形態について所与のときにその液体形態または乾燥形態にあることを示すものではない。さらに、第１の液体試薬および第２の液体試薬と関連付けられる成分のいくつかは、所望されるように交互におよび／または第１の液体試薬と第２の液体試薬の両方で使用できる。非制限例によって、抗凝血剤は、第１の液体試薬１３０および第２の液体試薬１３２のどちらかまたは両方と関連付けることができる。

【0042】

試薬１３０、１３２の間でスパッタコートされた金に、試薬１３２の端縁がラインに非常に近づくかまたはラインに接するようにラインを形成できる。ラインは、レーザ切断を使用して、または鋭い金属エッジを用いて付けることができる。例示的な一実施形態では、電極の上で試薬１３０、１３２に縞模様を付ける前にラインを付けることができる。ラインは、検出チャンバの下の第１の電極１１２の部分を、反応室の下になる部分から電気的に絶縁するように設計できる。これによって、電気化学アッセイ中の作用電極の領域のよりよい画定を実現できる。

【0043】

また、免疫センサ１１０は、その上に表面結合抗体を含む１つまたは複数の磁気ビーズ１３４を有する第２の電極１１４を含むこともできる。抗体は、以下にさらに詳しく説明するように、第１の電極１１２の上に配置される抗体、および反応室１１８内部の試料と反応するように構成できる。当業者は、第１の電極１１２および第２の電極１１４上に配置される構成要素が交換可能であることを認識する。したがって、第１の電極１１２は、１つまたは複数の磁気ビーズ１３４を含むことができ、第２の電極１１４は、その上に縞模様が付けられた２つの液体試料１３０、１３２を含むことができる。さらに、示されている実施形態では、電極１１２の長さは、免疫センサ１１０の本体全体の長さを形成するが、他の実施形態では、電極は、第１の電極または第２の電極として働く免疫センサの層の一部にしかすぎないか、または複数の電極を免疫センサの単一層上に配置できる。さらに、免疫センサに印加される電圧は、反転するおよび／または交互にすることができるため、第１の電極および第２の電極のそれぞれは、異なる段階で作用電極および対電極または対電極／基準電極として働くことができる。説明を容易にするために、本願では、第１の電極が作用電極と見なされ、第２の電極が対電極または対電極／基準電極と見なされる。

【0044】

第１の電極１１２と第２の電極１１４との間に配置される分離器１１６は、さまざまな形状およびサイズを有することができるが、分離器は、一般に第１の電極１１２および第２の電極１１４と所望されるように係合して、免疫センサ１１０を形成するように構成される。例示的な一実施形態では、分離器１１６は、両面に接着剤を含む。分離器１１６は、分離器１１６の２つの面のそれぞれの面に放出ライナをさらに含むことができる。分離器１１６は、少なくとも２つの空洞を形成するように切断できる。第１の空洞は、反応室１１８として働くために形成することができ、第２の空洞は、検出チャンバ１２０として働くために形成できる。一実施形態では、分離器１１６は、反応室１１８が電極１１２、１１４と整列され、その中での抗原−抗体の反応を可能にさせ、一方で検出チャンバ１２０は、電極１１２、１１４と整列され、その中でヘキサシアノ鉄酸塩の電気化学決定を可能にするようにキスカット（ｋｉｓｓ−ｃｕｔ）できる。

【0045】

一実施形態では、分離器１１６は、第２の電極１１４の磁気ビーズ１３４および第１の電極１１２の第１の試薬１３０を、少なくとも部分的に反応室１１８に配置し、第１の電極１１２の第２の試薬１３２のヘキサシアノ鉄酸塩−グルコースの組合せを、少なくとも部分的に検出チャンバ１２０に配置できるように、第１の電極１１２の上に設置できる。抗凝血剤が反応室および検出チャンバ１１８、１２０のそれぞれと関連付けられるように、第１の液体試薬１３０および第２の液体試薬１３２のそれぞれに抗凝血剤を含むことは、有利であり得る。いくつかの実施形態では、第１の電極１１２および第２の電極１１４のうちの１つ、ならびに分離器１１６の組合せは、二層を形成するためにともに積層できる。一方、他の実施形態では、第１の電極１１２、第２の電極１１４、および分離器１１６のそれぞれの組合せは、三層を形成するためにともに積層できる。代わりに、追加の層が追加されてもよい。

【0046】

充填チャンバ１２２は、第１の電極１１２および第２の電極１１４のうちの１つ、ならびに分離器１１６の中に穴をあけることによって形成できる。示されている実施形態では、充填チャンバは、第１の電極内の穴が反応室１１８に重複するように第１の電極１１２および分離器１１６に穴をあけることによって形成される。図示されるように、充填チャンバ１２２は、検出チャンバ１２０から少し離間されることができる。かかる構成は、試料が充填チャンバ１２２を通って免疫センサ１１０に進入し、反応室１１８の中に流れ込み、検出チャンバ１２０に進入することなく、たとえば、第１の電極１１２上の、および第２の電極１１４の上で縞模様が付けられた磁気ビーズ１３４上の緩衝液中の酵素に共役される抗体を含む第１の液体試薬１３０と反応することを可能にする。いったん試料が反応すると、試料は、次いで検出チャンバ１２０に流れ込み、たとえばヘキサシアノ鉄酸塩、グルコース、および第２の媒介物質の混合物等の第２の液体試薬１３２との化学変換または物理変換を受けることができる。

【0047】

ベント１２４は、ベント１２４が免疫センサ１１０の全体を通って伸長するように、２つの電極１１２、１１４および分離器１１６のそれぞれを通る穴をあけることによって形成できる。穴は、たとえば多くの異なる場所にドリルで穴をあけるまたはパンチで穴をあける等の適切な方法で形成することができるが、例示的な一例では、穴は、反応室１１８から相隔たる検出チャンバ１２０の領域と重複できる。

【0048】

ベント１２４は、多くの異なる方法で密封できる。示されている実施形態では、第１の密封構成要素１４０は、ベント１２４の第１の側を密封するために第１の電極１１２上に位置し、第２の密封構成要素１４２は、ベント１２４の第２の側を密封するために第２の電極１１４上に位置する。密封構成要素は、どのようなさまざまな材料からも作ることができる、および／またはどのようなさまざまな材料も含むことができる。非制限例として、密封構成要素のどちらかまたは両方とも、親水性の粘着テープ、つまりＳｃｏｔｃｈ（登録商標）テープであり得る。密封構成要素の接着側は、免疫センサ１１０に面することができる。図示されるように、第１の密封構成要素１４０は、ベント１２４用のシールを形成できるだけではなく、試料をその中に封じ込めることができるように充填チャンバ１２２用の壁を形成することもできる。第１の密封構成要素１４０の接着剤側の上に取り入れられる特性は、充填チャンバ１２２と関連付けることができる。たとえば、第１の密封構成要素１４０が、密封構成要素を親水性および／または水溶性にする特性を含んでいる場合、充填チャンバは、試料がその中に配置されるとき十分に濡れたままとなることができる。さらに、密封構成要素１４０、１４２は、免疫センサ１１０およびその中に配置される構成要素に、所望されるように通気および／または密封を提供するために、免疫センサ１１０と選択的に関連付けて、分離することができる。

【0049】

接着剤は、一般に、免疫センサの構築で使用できる。接着剤を本開示の免疫センサおよび他の試料分析装置に取り込むことができる方法の非制限例は、全体としてすでに参照により本明細書に組み込まれている、「Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｅｒ（免疫センサでの使用のための接着剤組成物）」と題し、２００９年９月３０日に出願された、Ｃｈａｔｅｌｉｅｒらの米国特許出願第１２／５７０，２６８号に記載されている。

【0050】

本開示は、免疫センサに関するさまざまな異なる実施形態を説明しているが、免疫センサの他の実施形態も本開示の方法とともに使用できる。かかる実施形態の非制限例は、それぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれる、「Ｄｉｒｅｃｔ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ Ａｓｓａｙ（直接免疫センサアッセイ）」と題し、２００２年３月２１日に出願された、Ｈｏｄｇｅｓらの米国特許出願公開第２００３／０１８０８１４号、「Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｏｒ（免疫センサ）」と題し、２００４年４月２２日に出願された、Ｈｏｄｇｅｓらの米国特許出願公開第２００４／０２０３１３７号、「Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ（バイオセンサ装置および使用法）」と題し、２００５年１１月２１日に出願された、Ｒｙｌａｔｔらの米国特許出願公開第２００６／０１３４７１３号、および米国特許出願公開第２００３／０１８０８１４号および同第２００４／０２０３１３７号のそれぞれに優先権を主張する米国特許出願第１２／５６３，０９１号に説明される例を含む。

【0051】

一実施形態では、免疫センサ１１０は、たとえば適切な回路を介して電極１１２、１１４に電位を印加し、電位の印加から生じる電流を測定するように構成される計測器の中に設置されるように構成できる。一実施形態では、免疫センサは、計測器を係合するための１つまたは複数のタブ１１７を含む。また、免疫センサ１１０を計測器と係合するために、他の機構も使用できる。計測器は、多くの異なる機構を含むことができる。たとえば、計測器は、他の構成要素が他方のチャンバに流れる間に、一方のチャンバ内に免疫センサ１１０の特定の構成要素を維持するように構成される磁石を含むことができる。例示的な一実施形態では、計測器の磁石は、計測器内に免疫センサ１１０を設置すると、磁石が反応室１１８の下に配置されるように位置する。これは、磁石が、どのような磁気ビーズ１３４も、より詳細にはビーズ１３４に固着されるどのような抗体−酵素複合体も、検出チャンバ１２０の中に流れ込まないように阻止するのを支援できるようにする。

【0052】

計測器の代替機構は、発熱体を含む。発熱体は、反応速度を加速するのに役立ち、試料が、粘度を削減することによって所望されるように免疫センサ１１０を通って流れるのに役立つ。また、加熱要素は、１つまたは複数のチャンバおよび／またはその中に配置される試料を所定の温度まで加熱できるようにする。所定の温度まで加熱することは、たとえば、反応が発生するにつれた温度変化の影響を減少するかまたは除去することによって確度を提供するのに役立つことができる。

【0053】

さらに、穿孔計器も計測器と関連付けることができる。穿孔計器は、空気がベント穴の中から流れ出し、液体が反応室から検出チャンバの中に流れ込むことができるように、所望されるときに第１の密封構成要素および第２の密封構成要素のうちの少なくとも１つを穿孔するように構成できる。

【0054】

また、免疫センサ１１０およびテストストリップ６２は、制御部と関連付けられるように構成することもできる。制御部は、さまざまな機能を実行するように構成できる。例示的な一実施形態では、制御部は、試料が装置に導入されるときに、試料の充填時間を測定できる。別の実施形態では、制御部は、血液試料のヘマトクリット値を決定するように構成できる。さらに別の実施形態では、制御部は、充填時間を考慮して試料中の検体の濃度を計算するように構成できる。実際、制御部は、少なくとも部分的には、所望される機能性およびシステムが充填時間を計算するように設計される方法に応じて、多くの異なる機構を含むことができる。

【0055】

また、制御部は、システムの他の態様も測定できる。非制限例として、制御部は、免疫センサまたはテストストリップの１つまたは複数のチャンバの温度を測定するように構成できる。また、制御部は、試料の温度、試料の色、免疫センサもしくはテストストリップのキャパシタンス、または試料および／またはシステムのさまざまな他の特徴および／または特性を測定するように構成することもできる。追加の非制限例として、制御部は、充填時間決定の結果、キャパシタンスの測定の結果、検体濃度決定の結果、および／またはヘマトクリット測定値を外部装置に通信するように構成できる。これは、どのようなさまざまな方法でも達成できる。一実施形態では、制御部は、マイクロプロセッサおよび／または表示装置に結線できる。別の実施形態では、制御部は、制御部からマイクロプロセッサおよび／または表示装置に無線でデータを送信するように構成できる。

【0056】

また、システムの他の構成要素は、かかる測定を行うようにも構成できる。たとえば、免疫センサまたは計測器は、免疫センサまたはテストストリップの１つまたは複数のチャンバの温度を測定し、試料の温度を測定するもしくは推測する、または試料および／またはシステムのさまざまな他の特徴および／または特性を測定する、決定する、もしくは推測するように構成できる。なおさらに、当業者は、制御部のこれらの機構が交換することができ、単一の制御部内で選択的に組み合わせることができることを認識する。たとえば、制御部は、充填時間、キャパシタンスを決定することと、チャンバの温度を測定することの両方を行うことができる。他の実施形態では、複数の制御部が、少なくとも部分的には多様な制御部の構成、および実行される所望の機能に基づいて多様な機能を実行するためにともに使用できる。
＜検体濃度検査＞

【0057】

一実施形態では、いったんテストメータ１００が、流体がテストストリップ６２の上に導入された（たとえば投与された）と判断すると、テストメータ１００は、図７Ａに示されるように所定の時間間隔の間、テストストリップ６２に複数の試験電位を印加することによってグルコース検査を実行できる。グルコース検査時間間隔Ｔ_Ｇは、グルコース検査（ただし、必ずしもグルコース検査に関連付けられたすべての計算ではない）を実行するための時間量を表し、グルコース検査時間間隔Ｔ_Ｇは、第１の試験電位時間間隔Ｔ_１の間の第１の試験電位Ｅ_１、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２の間の第２の試験電位Ｅ_２、および第３の試験電位時間間隔Ｔ_３の間の第３の試験電位Ｅ_３を含むことができる。さらに、図７Ａに示されるように、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２は、一定（ＤＣ）試験電圧成分および重畳された交流（ＡＣ）、つまり発振試験電圧成分を含むことができる。重畳交流試験電圧成分は、Ｔ_ｃａｐで示される時間間隔の間印加できる。グルコース検査時間間隔Ｔ_Ｇは、たとえば約１秒から約５秒に及ぶことができる。

【0058】

上述されたように、第１の電極１６６または第２の電極１６４のどちらかは、テストメータの印加された試験電位の極性に応じて制限量の媒介物質を酸化または還元する作用電極として機能できる。別段の記載がない限り、テストメータ１００によって印加されるすべての電位は、これ以降、第２の電極１６４に関して記載されることに留意されるべきである。ただし、出願人は、テストメータ１００によって印加される試験電位は、第１の電極１６６に関しても記載されることがあり、その場合、以下に説明される試験電位および測定電流の極性が逆転することになることを強調する。

【0059】

第１の試験電位時間間隔、第２の試験電位時間間隔、および第３の試験電位時間間隔の間に測定される複数の試験電流値は、およそ１ナノ秒につき約１回の測定からおよそ１００ミリ秒につき約１回の測定に及ぶ頻度で実行されてよい。出願人は、名称「第１の」、「第２の」および「第３の」が便宜上選ばれ、必ずしも試験電位が印加される順序を反映していないことを強調する。たとえば、実施形態は、第１の試験電圧および第２の試験電圧の印加の前に、第３の試験電圧を印加できる電位波形を有することができる。３つの試験電圧を順次使用する実施形態が説明されているが、出願人は、グルコース検査が異なる数の開回路電圧および試験電圧を含むことができることを強調する。出願人は、グルコース検査時間間隔がどのようなさまざまな開回路電位時間間隔も含むことができることを強調する。たとえば、グルコース検査時間間隔は、１つまたは複数の試験電位時間間隔の前および／または後に、２つの試験電位時間間隔および／または開回路電位時間間隔しか含むことができない。別の例示的な実施形態では、グルコース検査は、第１の時間間隔のための開回路、第２の時間間隔のための第２の試験電圧、および第３の時間間隔のための第３の試験電圧を含むことができる。

【0060】

図７Ａに示されるように、テストメータ１００は、（たとえば、約０秒から約１秒の範囲の）第１の試験電位時間間隔Ｔ_１、第１の試験電位Ｅ_１（たとえば、図７Ａに示されるように約−２０ｍＶ）を印加してよい。第１の試験電位時間間隔Ｔ_１は、図７Ａのゼロ（０）秒の開始点から、約０．１秒から約３秒に及び、好ましくは約０．２秒から約２秒に及び、最も好ましくは約０．３秒から約１秒に及ぶことができる。第１の試験電位時間間隔Ｔ_１は、試料反応室６１が試料で完全にいっぱいになるようにだけではなく、試薬層７２が少なくとも部分的に溶解するまたは溶媒和になるように十分に長くてよい。他の実施形態では、第１の試験電位時間間隔Ｔ_１は、任意の他の所望される時間範囲を含むことができる。

【0061】

一実施形態では、テストメータ１００は、計測器が、ストリップが試料でいっぱいになっていることを検出するときと、第２の試験電位Ｅ_２が印加される前との間の期間、電極間に第１の試験電位Ｅ_１を印加できる。一態様では、試験電位Ｅ_１は小さい。たとえば、電位は、約−１から約−１００ｍＶの範囲、好ましくは約−５ｍＶから約−５０ｍＶの範囲、および最も好ましくは約−１０ｍＶから約−３０ｍＶの範囲であり得る。より大きな電位差を印加することと比較すると、より小さな電位は、還元媒介物質の濃度勾配を混乱させる程度はより少ないが、それでも試料中の酸化できる物質を得るには十分である。試験電位Ｅ_１は、充填の検出と、第２の試験電位Ｅ_２がその期間の全体に印加される、または印加できるときとの間の時間の一部、印加できる。試験電位Ｅ_１が時間の一部に使用される場合、次いで開回路が時間の残りの部分、印加される。任意のさまざまな開回路および小電圧電位の印加（それらの順序および印加される時間は本実施形態では重大ではない）の組合せは、小電位Ｅ_１が印加される総期間が、試料内に存在する酸化できる物質の存在および／または量を示す電流測定値を得るのに十分である限り、適用できる。好ましい実施形態では、小電位Ｅ_１は、充填が検出されるときと、第２の試験電位Ｅ_２が印加されるときとの間の実質的に全期間、印加される。

【0062】

第１の時間間隔Ｔ_１の間、テストメータ１００は、ｉ_ａ（ｔ）と呼ぶことができる、結果として生じる第１の過渡電流を測定する。過渡電流は、特定の試験電位時間間隔の間にテストメータによって測定される複数の電流値を示す。第１の過渡電流は、第１の試験電位時間間隔を通した電流値の積分、または第１の試験電位時間間隔の時間間隔で乗算される第１の試験電位時間間隔の間に測定される平均もしくは単一電流値であることができる。いくつかの実施形態では、第１の過渡電流は、第１の試験電位時間間隔の間の多様な時間間隔を通して測定される電流値を含むことができる。一実施形態では、第１の過渡電流ｉ_ａ（ｔ）は、約０．０５秒から約１．０秒の範囲、および好ましくは約０．１秒から約０．５秒の範囲、および最も好ましくは約０．１秒から約０．２秒の範囲の時間、測定できる。他の実施形態では、第１の過渡電流ｉ_ａ（ｔ）は、他の所望される時間範囲、測定できる。以下に説明するように、第１の過渡電流の一部またはすべては、テストストリップ６２に対照溶液が適用されたのか、それとも血液試料が適用されたのかを判断するために、本明細書に説明される方法で使用できる。第１の過渡電流の大きさは、試料中の容易に酸化できる物質の存在によって影響を受ける。血液は、通常、第２の電極１６４で容易に酸化される内因性化合物および外因性化合物を含む。逆に、対照溶液は、対照溶液が酸化できる化合物を含まないように調製できる。ただし、血液試料の組成は変わることがあり、試料反応室６１は、約０．２秒後に完全に充填されないことができるため、高粘度血液試料の第１の過渡電流の大きさは、通常、低粘度試料よりも小さくなる（いくつかの場合、対照溶液試料未満にもなる）。不完全な充填によって、第１の電極１６６および第２の電極１６４の有効面積は減少し、それによって同様に第１の過渡電流は減少する。したがって、血液試料中の変動のため、酸化できる物質の試料中での存在は、それ自体、必ずしも十分に識別的な要因ではない。

【0063】

いったん第１の時間間隔Ｔ_１時間が経過すると、テストメータ１００は、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２（たとえば、図７Ａに示される約３秒）、第１の電極１６６と第２の電極１６４との間に第２の試験電位Ｅ_２（たとえば、図７Ａに示される約−３００ｍＶ）を印加できる。第２の試験電位Ｅ_２は、制限酸化電流が第２の電極１６４で発生するように、媒介物質酸化還元電位の十分に負の値であってよい。たとえば、媒介物質としてヘキサシアノ鉄酸塩および／またはフェロシアン化物を使用するとき、第２の試験電位Ｅ_２は、約−６００ｍＶから約ゼロｍＶに及び、好ましくは約−６００ｍＶから約−１００ｍＶに及び、より好ましくは約−３００ｍＶであることができる。同様に、図６でｔ_ｃａｐとして示される時間間隔も、一連の時間継続してよいが、例示的な一実施形態では、それは約２０ミリ秒の持続時間を有する。例示的な一実施形態では、重畳交流試験電圧成分は、第２の試験電圧Ｖ_２の印加後約０．３秒から約０．３２秒の後に印加され、振幅が約＋／−５０ｍＶの約１０９Ｈｚの周波数を有する正弦波の２つのサイクルを誘発する。テストメータ１００は、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２の間、第２の過渡電流ｉ_ｂ（ｔ）を測定できる。

【0064】

第２の試験電位時間間隔Ｔ_２は、制限酸化電流の大きさに基づいて、試薬反応室６１内での還元媒介物質（たとえば、フェロシアン化物）の生成の速度を監視するほど十分に長くてよい。還元媒介物質は、試薬層７２での一連の化学反応によって生成されてよい。第２の試験電位時間間隔Ｔ_２の間、制限量の還元媒介物質は、第２の電極１６４で酸化され、非制限量の酸化媒介物質は、第１の電極１６６で還元され、第１の電極１６６と第２の電極１６４との間の濃度勾配を形成する。説明するように、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２は、十分な量のヘキサシアノ鉄酸塩が、第２の電極１６４で生成できるように十分に長くなくてはならない。制限電流が、第３の試験電位Ｅ_３の間に第１の電極１６６でフェロシアン化物を酸化するために測定できるように、十分な量のヘキサシアノ鉄酸塩は、第２の電極１６４で必要とされてよい。第２の試験電位時間間隔Ｔ_２は、約０秒から約６０秒に及び、好ましくは約１秒から約１０秒に及び、最も好ましくは約２秒から約５秒に及ぶことができる。

【0065】

図７Ｂは、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２の始まりの相対的に小さいピークｉ_ｐｂを示し、ピークの後には（たとえば、約１秒から約４秒の範囲の）第２の試験電位時間間隔の間の酸化電流の絶対値の緩やかな上昇が続く。小さなピークは、約１秒での還元媒介物質の初期枯渇のために発生する。酸化電流の緩やかな上昇は、後に第２の電極１６４へのその拡散が続く試薬層７２によるフェロシアン化物の生成に原因を帰する。

【0066】

第２の時間間隔Ｔ_２が経過すると、テストメータ１００は、（たとえば、図６に示される約４から約５秒の範囲の）第３の試験電位時間間隔Ｔ_３の間、第１の電極１６６と第２の電極１６４との間に第３の試験電位Ｅ_３（たとえば、図７Ａに示される約＋３００ｍＶ）を印加できる。第３の試験電位時間間隔Ｔ_３の間、テストメータ１００は、ｉ_ｃ（ｔ）と呼ばれてよい、第３の過渡電流を測定できる。第３の過渡電流Ｅ_３は、制限酸化電流が第１の電極１６６で測定されように、媒介物質酸化還元電位の十分に正の値であってよい。たとえば、媒介物質としてヘキサシアノ鉄酸塩および／またはフェロシアン化物を使用するとき、第３の試験電位Ｅ_３は、約ゼロｍＶから約６００ｍＶに及び、好ましくは約１００ｍＶから約６００ｍＶに及び、より好ましくは約３００ｍＶであることができる。

【0067】

第２の試験電位時間間隔Ｔ_２および第３の試験電位時間間隔Ｔ_３は、それぞれ約０．１秒から約４秒に及ぶことができる。図７Ａに示される実施形態の場合、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２は、約３秒であり、第３の試験電位時間間隔Ｔ_３は、約１秒であった。上述されたように、開回路電位期間を、第２の試験電位Ｅ_２と第３の試験電位Ｅ_３との間で経過できるようにすることができる。代わりに、第３の試験電位Ｅ_３は、第２の試験電位Ｅ_２の印加に続いて印加できる。第１の過渡電流、第２の過渡電流、または第３の過渡電流の一部は、一般にセル電流または電流値と呼ばれることができることに留意されたい。

【0068】

第３の試験電位時間間隔Ｔ_３は、酸化電流の大きさに基づいて、第１の電極１６６の近くで還元媒介物質（たとえば、フェロシアン化物）の拡散を監視するほど十分に長くてよい。第３の試験電位時間間隔Ｔ_３の間、制限量の還元媒介物質は、第１の電極１６６で酸化され、非制限量の酸化媒介物質は、第２の電極１６４で還元される。第３の試験電位時間間隔Ｔ_３は、約０．１秒から約５秒に及び、好ましくは約０．３秒から約３秒に及び、最も好ましくは約０．５秒から約２秒に及ぶことができる。

【0069】

図７Ｂは、第３の試験電位時間間隔Ｔ_３の始まりの相対的に大きいピークｉ_ｐｃを示し、ピークの後には定常電流への減少が続く。一実施形態では、第１の試験電位Ｅ_１および第２の試験電位Ｅ_２は、ともに第１の極性を有し、第３の試験電位Ｅ_３は、第１の極性と反対の第２の極性を有する。ただし、出願人は、第１の試験電位、第２の試験電位、および第３の試験電位の極性は、検体濃度がどのように決定されるのかに応じて、および／または試験試料および対照溶液がどのように区別されるのかに応じて、選ぶことができることを強調する。
＜キャパシタンスの測定＞

【0070】

いくつかの実施形態では、キャパシタンスを測定できる。キャパシタンスの測定は、本来、電極−液界面でのイオン層の形成から生じるイオン二重層キャパシタンスを測定できる。キャパシタンスの大きさは、試料が対照溶液なのか、それとも血液試料なのかを判断するために使用できる。たとえば、対照溶液が反応室内部にあるときに測定されたキャパシタンスの大きさは、血液試料が反応室内部にあるときに測定されたキャパシタンスの大きさよりも大きいことが可能である。以下により詳しく説明するように、測定キャパシタンスは、電気化学セルを使用して行われる測定に対する電気化学セルの物理的性質の変化の影響を補正するための多様な方法で使用できる。たとえば、測定されたキャパシタンスの変化は、電気化学セルの寿命、および電気化学セルの保管条件のうちの少なくとも１つに関連付けることができる。

【0071】

非制限例として、テストストリップの上でキャパシタンスの測定を実行するための方法およびメカニズムは、それぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，１９５，７０４号および同第７，１９９，５９４号に記載されている。キャパシタンスを測定するための例示的な１つの方法では、定数成分および発振成分を有する試験電圧が、テストストリップに印加される。かかる例では、結果として生じる試験電流は、以下にさらに詳しく説明するように、キャパシタンス値を決定するために数学的に処理できる。

【0072】

概して、制限試験電流が、明確に画定された領域（つまり、キャパシタンスの測定中に変化しない領域）を有する作用電極で発生するとき、電気化学テストストリップでの最も正確かつ精密なキャパシタンスの測定は、実行できる。経時的に変化しない明確に画定された電極領域は、電極とスペーサとの間に密封があるときに発生することができる。試験電流は、電流がグルコース酸化または電気化学的減衰のどちらかのために急激に変化していないときには、相対的に一定である。代わりに、グルコースの酸化に起因して見られる信号の増加が、電気化学的減衰に伴う信号の減少によって実質的に平衡するどのような期間も、キャパシタンスを測定するための適切な時間間隔になり得る。

【0073】

第１の電極１６６の面積は、おそらく、試料がスペーサ６０と第１の電極１６６との間で染み込む場合、試料を用いた投与の後経時的に変化することができる。テストストリップの実施形態では、試薬層７２は、試薬層７２の一部がスペーサ６０と第１の電極層６６との間にあるようにする切欠き領域６８よりも大きい面積を有することができる。特定の状況下で、スペーサ６０と第１の電極層６６との間に試薬層７２の部分を挟むと、検査中に湿潤電極面積を拡大できる。結果として漏れが検査中に発生すると、第１の電極の面積を経時的に拡大させることがあり、それは同様にキャパシタンスの測定を歪曲させることがある。

【0074】

対照的に、第２の電極１６４の面積は、第２の電極１６４とスペーサ６０との間には試薬層がないため、第１の電極１６６と比較して経時的により安定することができる。よって、試料は、スペーサ６０と第２の電極１６４との間ではより染み込みにくい。検査中に面積は変化しないため、第２の電極１６４で制限試験電流を使用するキャパシタンスの測定は、したがってより精密であり得る。

【0075】

上述され、図７Ａに図示されるように、いったん液体がテストストリップで検出されると、液体の充填挙動を監視するために、および対照溶液と血液とを区別するために、第１の試験電位Ｅ_１（たとえば、図７Ａに示されるように約−２０ｍＶ）は、約１秒間電極間に印加できる。式１では、試験電流は、約０．０５から約１秒、使用される。この第１の試験電位Ｅ_１は、セル内でのフェロシアン化物の分散が、第１の電極および第２の電極で発生する電気化学反応によって可能な限り乱されないように相対的に低くなることができる。

【0076】

より大きい絶対量を有する第２の試験電位Ｅ_２（たとえば、図７Ａに示されるように約−３００ｍＶ）は、制限電流が第２の電極１６４で測定できるように、第１の試験電位Ｅ_１の後に印加できる。第２の試験電位Ｅ_２は、ＡＣ電圧成分およびＤＣ電圧成分を含むことができる。ＡＣ電圧成分は、第２の試験電位Ｅ_２の印加後の所定の時間量で印加することができ、さらに約１０９ヘルツの周波数、および約＋／−５０ミリボルトの振幅を有する正弦波であり得る。好ましい実施形態では、所定量の時間は、第２の試験電位Ｅ_２の印加後約０．３秒から約０．４秒に及ぶことができる。代わりに、所定量の時間は、時間の関数としての試験過渡電流が約ゼロの傾きを有する時間であり得る。別の実施形態では、所定量の時間は、ピーク電流値（たとえば、ｉ_ｐｂ）が約５０％分、減衰するために要する時間であり得る。ＤＣ電圧成分に関しては、それは第１の試験電位の始まりで印加できる。ＤＣ電圧成分は、第２の電極に関して、たとえば約−３００ｍＶ等の第２の電極で制限試験電流を生じさせるのに十分な大きさを有することができる。

【0077】

図４Ｂと一致して、試薬層７２は、第２の電極１６４の上にコーティングされておらず、それによって絶対ピーク電流ｉ_ｐｂの大きさは、絶対ピーク電流ｉ_ｐｃの大きさに比較して相対的に低くなる。試薬層７２は、検体の存在下で還元媒介物質を生成するように構成することができ、第１の電極に近接する還元媒介物質の量は、相対的に高い絶対ピーク電流ｉ_ｐｃに寄与できる。一実施形態では、試薬層７２の少なくとも酵素部分は、試料がテストストリップに導入されるときに第１の電極から第２の電極に実質的に拡散しないように構成できる。

【0078】

ｉ_ｐｂ後の試験電流は、およそ１．３秒で平坦な領域に落ち着き、次いで、試薬層７２でコーティングできる第１の電極１６６で生成された還元媒介物質が試薬層７２でコーティングされていない第２の電極１６４に拡散するにつれて、電流は、再び上昇する。一実施形態では、キャパシタンスの測定は、約１．３秒から約１．４秒で実行できる試験電流値の相対的に平坦な領域で実行できる。一般に、キャパシタンスが１秒前に測定される場合、次いでキャパシタンスの測定は、第１の過渡電流ｉ_ａ（ｔ）を測定するために使用できる相対的に低い第１の試験電位Ｅ_１と干渉することがある。たとえば、−２０ｍＶの定電圧成分の上に重畳される約±５０ｍＶの発振電圧成分は、測定された試験電流のかなりの摂動を生じさせることがある。発振電圧成分は、第１の試験電位Ｅ_１と干渉するだけではなく、発振電圧成分は、約１．１秒で測定される試験電流も大幅に混乱させ、それは同様に抗酸化剤の補正と干渉することがある。大量の検査および実験に続いて、最終的に、約１．３秒から約１．４秒でキャパシタンスを測定すると、驚くべきことに、対照溶液／血液識別検査または血糖アルゴリズムに干渉しない正確かつ精密な測定を生じさせることが決定された。

【0079】

第２の試験電位Ｅ_２の後に、第３の試験電位Ｅ_３（たとえば、図７Ａに示されるように約＋３００ｍＶ）が印加でき、それは、試薬層７２でコーティングできる第１の電極１６６で試験電流を測定させる。第１の電極上の試薬層の存在によって、スペーサ層と電極層との間の液体の貫通が可能になり、電極面積を増大させることができる。

【0080】

図７Ａに示されるように、例示的な実施形態では、１０９ＨｚのＡＣ試験電圧（±５０ｍＶピークツーピーク）が、時間間隔ｔ_ｃａｐの間の２つのサイクルに印加できる。第１のサイクルは、調整パルスとして使用でき、第２のサイクルは、キャパシタンスを決定するために使用できる。キャパシタンス推定値は、交流（ＡＣ）波の部分を通して試験電流を合計し、直流（ＤＣ）オフセットを差し引き、ＡＣ試験電圧振幅およびＡＣ周波数を使用して結果を正規化することによって得ることができる。この計算は、ストリップ試料チャンバが試料で充填されるときに、ストリップ試料チャンバによって支配されるストリップのキャパシタンスの測定値を提供する。

【0081】

一実施形態では、キャパシタンスは、入力ＡＣ電圧がＤＣオフセットと交差する時点、つまり入力電圧のＡＣ成分がゼロである（ゼロ交点）ときのどちらかの側でのＡＣ波の４分の１を通して試験電流を合計することによって測定できる。どのようにしてこれがキャパシタンスの測定値になるのかの導出は、さらに詳しく以下に説明される。式１は、時間間隔ｔ_ｃａｐの間の時間の関数としての電流の大きさを示すことができる。

【数1】

上式では、項ｉ_ｏ＋ｓｔは、定試験電圧成分によって生じる試験電流を示す。一般に、ＤＣ電流成分は、（フェロシアン化物を生成する、継続中のグルコース反応に起因して）経時的に線形に変化すると見なされ、よって時間ゼロ（ゼロ交点）でのＤＣ電流である定数ｉ_ｏ、および経時的なＤＣ電流変化の傾きであるｓによって示される。ＡＣ電流成分は、Ｉｓｉｎ（ωｔ＋φ）によって表され、上式では、Ｉは電流波であり、ωはその周波数であり、φは入力電圧波に対するその位相シフトである。項ωは２πｆとして表すこともでき、上式では、ｆはヘルツ単位のＡＣ波の周波数である。項Ｉはまた、式２に示されるように表すことができる。

【数2】

上式では、Ｖは印加電圧信号の振幅であり、｜Ｚ｜は複素インピーダンスの大きさである。項｜Ｚ｜は、式２２に示されるように表すこともできる。

【数3】

上式では、Ｒはインピーダンスの実部であり、Ｃはキャパシタンスである。

【0082】

式１は、ゼロ交点の前の４分の１波長からゼロ交点の後の４分の１波長に統合し、式４を生じさせることができる。

【数4】

式４は、式５に簡略化できる。

【数5】

式２を式１に代入し、次いで式４に代入し、次いで再配列することによって、式６が生じる。

【数6】

式６の積分項は、式７に示される電流の合計を使用して近似できる。

【数7】

上式では、試験電流ｉ_ｋは、ゼロ交点の前の４分の１波形からゼロ交点を越えた４分の１波形に合計される。式７を式６に代入すると、式８が生じる。

【数8】

上式では、ＤＣオフセット電流ｉ_ｏは、ゼロ交点周辺の１つの完全な正弦周期を通して試験電流を平均することで得ることができる。

【0083】

別の実施形態では、キャパシタンスの測定値は、電圧ゼロ交点の周辺ではなく、むしろ電流の最大ＡＣ成分の周辺で電流を合計することによって得ることができる。よって、式７では、電圧ゼロ交点のどちらかの側で１／４波長を合計するのではなく、試験電流は電流最大値の周辺の１／４波長を合計することができる。これは、ＡＣ励起に対応する回路素子が純粋なコンデンサであり、したがってφがπ／２であると仮定するのに等しい。よって、式５は、式９に変形できる。

【数9】

流れている電流のＤＣつまり実成分がＡＣ励起で使用される電圧の範囲で印加される電圧とは無関係となるように、コーティングされていない電極が分極されるので、これは、この場合では妥当な仮定であると考えられる。したがって、ＡＣ励起に対応するインピーダンスの実部は無限であり、純粋な容量素子を暗示する。次いで式９が式６とともに使用され、積分近似を必要としない簡略化されたキャパシタンス式を生じさせる。最終結果は、電圧交点の周辺ではなく、むしろ電流の最大ＡＣ成分の周辺で電流を合計するときのキャパシタンスの測定値がより精密であったという点である。
＜対照溶液（ＣＳ）／血液識別検査＞

【0084】

いくつかの実施形態では、対照溶液（ＣＳ）／血液識別検査を実行できる。ＣＳ／血液識別検査が、試料が血液であると判断する場合、次いで、血糖アルゴリズムの適用、ヘマトクリット値補正、血液温度補正、およびエラーチェックを含むことができる一連のステップを実行でき、ＣＳ／血液識別検査が、試料がＣＳである（つまり、血液ではない）と判断する場合、次いで、ＣＳグルコースアルゴリズムの適用、ＣＳ温度補正、およびエラーチェックを含むことができる一連のステップを実行できる。エラーがない場合、次いでテストメータがグルコース濃度を出力するが、エラーがある場合、検査は、次いでエラーメッセージを出力することができる。

【0085】

一実施形態では、対照溶液（ＣＳ）の特徴は、対照溶液を血液と区別するために使用される。たとえば、試料中の酸化還元種の存在および／または濃度、反応速度論、および／またはキャパシタンスは、対照溶液を血液から区別するために使用できる。本明細書に開示される方法は、試料中の酸化還元濃度を表す第１の基準値および試料の試薬との反応速度を表す第２の基準値を計算するステップを含むことができる。一実施形態では、第１の基準値は、干渉酸化電流であり、第２の基準値は、反応性完了指数である。

【0086】

一実施形態では、ＣＳ／血液識別検査は、第１の基準値および第２の基準値を含むことができる。第１の値は、第１の時間間隔Ｔ_１内の電流値に基づいて計算することができ、第２の基準値は、第２の時間間隔Ｔ_２と第３の時間間隔Ｔ_３の両方の間の電流値に基づくことができる。一実施形態では、第１の基準値は、図７Ａの試験電圧波形を使用するときに第１の時間過渡電流の間に得られる電流値の合計を実行することによって得ることができる。非制限例として、第１の基準値ｉ_ｓｕｍは、式１０によって示すことができる。

【数10】

上式では、項ｉ_ｓｕｍは電流値の合計であり、ｔは時間である。残留反応性指数と呼ばれることもある第２の基準値は、式１１に示されるように、第２の時間間隔および第３の時間間隔の間の電流値の比率Ｙによって得ることができる。

【数11】

上式では、ａｂｓは絶対値関数を示し、３．８および４．１５は、この特定の例の、それぞれ第２の時間間隔および第３の時間間隔の秒単位での時間を示す。

【0087】

識別基準は、試料が対照溶液なのか、それとも血液なのかを、式１０の第１の基準値および式１１の第２の基準に基づいて決定するために使用できる。たとえば、式１０の第１の基準値は、所定の閾値と比較することができ、式１１の第２の基準値は、所定の閾値関数と比較できる。所定の閾値は、たとえば、約１２マイクロアンペアであってよい。所定の閾値関数は、式１０の第１の基準値を使用する関数に基づくことができる。より詳細には、式１２によって示されるように、式１０のｉ_ｓｕｍのどれかの計算された値がＸによって示される場合、所定の閾値関数Ｆ_ｐｄｔは、

【数12】

であり、上式では、Ｚはたとえば０．２等の定数であることができる。よって、ＣＢ／血液識別検査は、式１０に示されるように、ｉ_ｓｕｍが所定の閾値、たとえば約１２マイクロアンペア以上である場合、試料を血液として識別することができ、式１１に示されるように、第２の時間間隔および第３の時間間隔の間の電流値の比率Ｙが所定の閾値関数Ｆ_ｐｄｔの値未満である場合、さもなければ試料は、対照溶液である。
＜血糖アルゴリズム＞

【0088】

試料が血液試料として識別される場合、血糖アルゴリズムを試験電流値に対して実行できる。テストストリップが図１Ａから図４Ｂに示されるように、対向面または対向配置を有し、電位波形が図７Ａまたは図８Ａに示されるテストストリップに印加されると仮定すると、グルコース濃度［Ｇ］は、式（Ｅｑ．）１３に示されるグルコースアルゴリズムを使用して計算できる。

【数13】

【0089】

式１３では、［Ｇ］はグルコース濃度であり、ｉ_１は第１の電流値であり、ｉ_２は第２の電流値であり、ｉ_３は第３の電流値であり、項ｐ、Ｚ、およびａは、経験的に導かれた校正定数である。式１３の導出は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００５年９月３０日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｒａｐｉｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（高速電気化学分析のための方法および装置）」と題する係属中の米国公開特許出願第２００７／００７９７７号（米国特許出願第１１／２４０，７９７号）に記載されている。式１３の中のすべての試験電流値（たとえば、ｉ_１、ｉ_２、およびｉ_３）は、電流の絶対値を使用する。第１の電流値ｉ_１および第２の電流値ｉ_２は、第３の過渡電流から計算され、第３の電流値ｉ_３は、第２の過渡電流から計算される。出願人は、名称「第１の」、「第２の」、および「第３の」が便宜上選ばれ、必ずしも電流値が計算される順序を反映していないことを強調する。さらに、式１３に記載されるすべての電流値（たとえば、ｉ_１、ｉ_２、およびｉ_３）は、電流の絶対値を使用する。実施形態では、ｉ_２は、第３の過渡電流中に収集される１つまたは複数の電流値に基づいてよく、ｉ_３は、第２の過渡電流中に収集される１つまたは複数の電流値に基づいてよい。別の実施形態では、ｉ_２は、第３の過渡電流のほぼ最後で収集される１つまたは複数の電流値に基づいてよく、ｉ_３は、第２の過渡電流のほぼ始まりで収集される１つまたは複数の電流値に基づいてよい。ｉ_２とｉ_３はともに、それぞれの時間間隔の一部に対する総和、積分、または平均を使用して計算され得る。

【0090】

別の実施形態では、項ｉ_１は、式１４に示されるようにより正確なグルコース濃度を可能にするために、第２の過渡電流および第３の過渡電流からのピーク電流値を含むように定めることができる。

【数14】

【0091】

項ｉ_ｐｂは、第２の試験電位時間間隔Ｔ_２のピーク電流値を示し、項ｉ_ｐｃは、第３の試験電位時間間隔Ｔ_３のピーク電流値を示す。項ｉ_ｓｓは、継続中の化学反応がない場合に第３の試験電位Ｅ_３の印加後の長い時間に発生すると予測される電流である定常電流の推定値である。ｉ_ｓｓを計算するための方法のいくつかの例は、それぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９４２，１０２号および同第６，４１３，４１０号に記載されている。生理学的試料での干渉を説明するためにピーク電流値を使用することは、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００６年３月３１日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｚｉｎｇ ａ Ｓａｍｐｌｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔｓ（干渉現象存在下で試料を分析するための方法および装置）」と題する、米国公開特許出願第２００７／０２２７９１２号（米国特許出願第１１／２７８，３４１号）に説明されている。

【0092】

一実施形態では、式１３および式１４は、血液または対照溶液のどちらかのグルコース濃度を計算するためにともに使用できる。別の実施形態では、式１３および式１４のアルゴリズムは、校正係数の第１のセット（つまり、ａ、ｐ、およびＺ）とともに血液のために使用することができ、校正係数の第２のセットは、対照溶液のために使用できる。校正係数の２つの異なるセットを使用するとき、試験流体と対照溶液を区別するための本明細書に説明される方法は、検体濃度計算の効果を改善できる。

【0093】

図７Ａおよび図７Ｂに示される例は、試薬でコーティングされていない電極が、電圧測定用の基準電極の機能を果たすときに、第１の印加電圧および第２の印加電圧の極性を負として、第３の印加電圧を正として示す。ただし、印加された電圧は、試薬でコーティングされている電極が電圧測定用の基準電極の機能を果たす場合に、図７Ａに示されるシーケンスに対して反対の極性となり得る。たとえば、図８Ａおよび図８Ｂの好ましい実施形態では、第３の印加電圧の極性は負として、第１の印加電圧および第２の印加電圧の極性は正である。両方の場合とも、試薬でコーティングされていない電極は、第１の印加電圧および第２の印加電圧の間陽極の機能を果たし、試薬でコーティングされている電極は、第３の印加電圧の間陽極の機能を果たすため、グルコースの計算は同じである。

【0094】

さらに、テストメータが、試料が（血液とは対照的に）対照溶液であると判断する場合、テストメータは、ユーザが対照溶液データとは別に検査試料濃度データを見直すことができるように対照試料の結果として生じるグルコース濃度を記憶できる。たとえば、対照溶液のグルコース濃度は、別個のデータベースに記憶し、フラグを付け、および／または廃棄する（つまり、記憶しない、または短期間記憶する）ことができる。

【0095】

対照溶液を認識できることのもう１つの優位点は、対照溶液の検査の結果（たとえば、グルコース濃度）を対照溶液の予想グルコース濃度と自動的に比較するために、テストメータをプログラムできる点である。たとえば、テストメータは、対照溶液（複数の場合がある）の予想グルコース濃度レベル（複数の場合がある）で前もってプログラムできる。代わりに、ユーザは、対照溶液の予想グルコース濃度を入力できる。テストメータが対照溶液を認識すると、テストメータは、測定された対照溶液グルコース濃度を予想グルコース濃度と比較して、計測器が適切に機能しているかどうかを判断できる。測定グルコース濃度が予想範囲を外れている場合、テストメータは、警告メッセージを出力して、ユーザに警告できる。
＜充填時間補正＞

【0096】

いくつかの実施形態では、検体濃度は、試料の充填時間に基づいて補正できる。かかる方法の一例は、２００９年１２月３０日に出願され、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｎａｌｄ Ｃ．ＣｈａｔｅｌｉｅｒおよびＡｌａｓｔａｉｒ Ｍ．Ｈｏｄｇｅｓの「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ＢＩｏｓｅｎｓｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｆｉｌｌ Ｔｉｍｅ（充填時間を使用するバイオセンサの制度を改善するためのシステム、装置、および方法）」と題する同時係属中の特許出願（特許出願番号第１２／６４９，５９４号）に開示される。かかる例示的な方法では、試料は、作用電極および対電極を有する試料分析装置の電気化学セルの中に導入される。電位は、電気化学セルの作用電極と対電極との間で印加でき、たとえば電気化学セルの毛細管空間の中への試料の充填時間が決定できる。プレパルス時間は、試料の少なくとも充填時間を考慮して計算でき、電位は、プレパルス時間に等しい期間、作用電極と対電極との間に印加できる。試料中の検体の濃度が次いで決定できる。充填時間を考慮してプレパルスを計算することによって、検体濃度にとってより正確な結果が達成できる。たとえば、試料全体で変化するヘマトクリットレベルから生じることができる誤差等の誤差を説明することができ、それによって試料中の検体の濃度のより正確な決定につながる。試料中の検体の濃度を検出するための代替実施形態では、誤差は、決定された充填時間ではなく、むしろ決定された初期充填速度に基づいて補正できる。かかる方法の一例は、２００９年１２月３０日に出願され、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｎａｌｄ Ｃ．Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｒｙｌａｔｔ、Ｌｉｎｄａ Ｒａｉｎｅｒｉ、およびＡｌａｓｔａｉｒ Ｍ．Ｈｏｄｇｅｓの「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｈａｅｍａｔｏｃｒｉｔ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｆｉｌｌ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（初期充填速度に基づいて全血ヘマトクリット値を測定するためのシステム、装置および方法）」と題する同時係属中の特許出願（特許出願第１２／６４９，５０９号）に開示されている。
＜温度補正＞

【0097】

本発明のシステムおよび方法のいくつかの実施形態では、血液温度補正は、温度からの影響が削減されるために確度が改善された検体濃度を提供するために試験電流値に適用できる。温度補正された検体濃度を計算するための方法は、温度値を測定すること、および温度補正値Ｃ_Ｔを計算することを含むことができる。温度補正値Ｃ_Ｔは、温度値、およびたとえばグルコース濃度等の検体濃度に基づくことができる。したがって、温度補正値Ｃ_Ｔは、次いで温度について検体濃度を補正するために使用できる。

【0098】

最初に、上記式１３からのグルコース濃度［Ｇ］等の、温度について補正されていない検体濃度を得ることができる。温度値も測定できる。温度は、サーミスタもしくはテストメータの中に搭載される他の温度読取り装置を使用して、または任意のさまざまな他の機構または手段を介して測定できる。その後、温度値Ｔが第１の温度閾値Ｔ_１よりも大きいかどうかを判断するために決定を行うことができる。たとえば、温度閾値Ｔ_１は、約１５℃であることができる。温度値Ｔが１５℃よりも大きい場合、次いで第１の温度関数が、温度補正値Ｃ_Ｔを決定するために適用できる。温度値Ｔが１５℃よりも大きくない場合、次いで第２の温度関数が、温度補正値Ｃ_Ｔを決定するために適用できる。

【0099】

温度補正値Ｃ_Ｔを計算するための第１の温度関数は、式１５の形をとることができる。

【数15】

上式では、Ｃ_Ｔは補正値であり、Ｋ_９は９番目の定数（たとえば、０．５９）であり、Ｔは温度値であり、Ｔ_ＲＴは室温値（たとえば、２２℃）であり、Ｋ_１０は１０番目の定数（たとえば、０．００００４）であり、［Ｇ］はグルコース濃度である。ＴがＴ_ＲＴにほぼ等しいとき、Ｃ_Ｔは約ゼロである。いくつかの例では、第１の温度関数は、変動を通常の周囲条件下で削減できるように、本来室温での補正を有さないように構成できる。第２の補正値Ｃ_Ｔを計算するための第２の温度機能は、式１６の形をとることができる。

【数16】

上式では、Ｃ_Ｔは補正値であり、Ｋ_１１は１１番目の定数（たとえば、０．５９）であり、Ｔは温度値であり、Ｔ_ＲＴは室温値であり、Ｋ_１２は１２番目の定数（たとえば、０．００００４）であり、［Ｇ］はグルコース濃度であり、Ｋ_１３は１３番目の定数（たとえば、１．２）であり、Ｔ_１は第１の温度閾値であり、Ｋ_１４は１４番目の定数（たとえば、０．００５）である。

【0100】

式１５を使用してＣ_Ｔが計算された後、Ｃ_Ｔが所定の範囲に制約されていることを保証するために２つの階段関数（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が実行でき、それによって異常値のリスクを軽減する。一実施形態では、Ｃ_Ｔは、−１０から＋１０の範囲を有するように制限できる。たとえば、Ｃ_Ｔが１０より大きいかどうかを判断するために決定を実行できる。Ｃ_Ｔが１０よりも大きい場合、次いでＣ_Ｔは１０に設定される。Ｃ_Ｔが１０よりも大きくない場合、次いでＣ_Ｔが−１０未満であるかどうかを判断するために決定が実行される。Ｃ_Ｔが−１０未満である場合、Ｃ_Ｔは−１０に設定できる。Ｃ_Ｔがすでに−１０と＋１０の間の値である場合、その結果、概して切り捨ての必要はない。

【0101】

いったんＣ_Ｔが決定されると、温度補正されたグルコース濃度を計算できる。たとえば、温度について補正されていないグルコース濃度（たとえば［Ｇ］）が１００ｍｇ／ｄＬ未満であるかどうかを判断するために決定が実行できる。［Ｇ］が１００ｍｇ／ｄＬ未満である場合、次いで式１７が、補正値Ｃ_Ｔをグルコース濃度［Ｇ］に加算することによって温度補正されたグルコース濃度Ｇ_Ｔを計算するために使用できる。

【数17】

［Ｇ］が１００ｍｇ／ｄＬ未満ではない場合、次いで式１８が、Ｃ_Ｔを１００で除算し、１を加算し、次いでグルコース濃度［Ｇ］で乗算することによって温度補正されたグルコース濃度Ｇ_Ｔを計算するために使用できる。

【数18】

いったん温度の影響について補正されたグルコース濃度が決定されると、グルコース濃度は、たとえばディスプレイに出力できる。
＜寿命／保管の補正＞

【0102】

本発明のシステムおよび方法のいくつかの実施形態では、計算されたグルコース濃度に対して追加の補正係数を適用できる。この補正係数は、寿命および／または保管状態のセンサ性能に対する影響を補正することによって、確度の改善を実現するために使用できる。たとえば、センサの物理的性質に相互に関連があるパラメータを測定でき、そのパラメータは、補正された検体濃度を計算するために使用できる。いくつかの実施形態では、センサの物理的性質に相互に関連のあるパラメータは、センサの測定済みのキャパシタンスであり得る。

【0103】

たとえば、上記により詳しく説明されたタイプの電気化学セル等のセンサの測定されたキャパシタンスは、センサの寿命および／または保管条件に関連付けることができる。非制限例として、電気化学セルのキャパシタンスは、スペーサ層から試料反応室の中への、電気化学セルの製造で使用される接着剤のゆっくりとした流れによって影響を及ぼされることができる。センサが特に昇温で保管中などにエージングするにつれ、接着剤は、反応室の中に流れ込み、センサの基準電極および／または対電極を覆うことがある。たとえば、接着剤は、センサによって行われる測定の確度に影響を及ぼすことができる電極の面積の縮小を引き起こすことがある。また、電極面積の縮小は、センサのキャパシタンスの削減と相互に関連することもある。したがって、センサの測定されたキャパシタンスは、センサを使用して行われる読取りの確度を改善するために使用できる補正係数を計算するために使用できる。

【0104】

例示的な一実施形態では、補正された検体濃度を計算するための方法は、たとえばキャパシタンス等の電気化学セルの物理的性質を測定すること、および補正係数Ｃ_ｃを計算することを含むことができる。補正係数Ｃ_ｃは、測定された物理的性質に基づくことができる。したがって、補正係数Ｃ_ｃは、補正された検体濃度を計算するために使用できる。

【0105】

最初に、上記式１３からグルコース濃度［Ｇ］等の補正されていない検体濃度を得ることができる。代わりに、以下に説明されるアルゴリズムで使用される検体濃度は、たとえば、より詳しく上記に説明された温度および／または充填時間で補正された検体濃度等の、あらゆる他の補正方法を使用して以前に補正された補正済みの検体濃度であることができる。また、たとえば上記に説明されたキャパシタンスの測定方法を使用して、センサの測定されたキャパシタンスを得ることもできる。その後、測定されたキャパシタンス値Ｃがキャパシタンス閾値Ｃ_１未満であるかどうかを判断するために決定が実行できる。いくつかの実施形態では、キャパシタンス閾値Ｃ_１は、同じタイプのセンサの平均、つまり理想的なキャパシタンスであることができる。キャパシタンス値Ｃがキャパシタンス閾値Ｃ_１未満である場合、および補正されていない（または以前に補正された）検体濃度［Ｇ］が検体濃度閾値［Ｇ_１］よりも大きい場合、次いでキャパシタンス補正関数は、補正係数Ｃ_ｃを決定するために使用できる。キャパシタンス値Ｃがキャパシタンス閾値Ｃ１未満ではない場合、および／または補正されていない（または以前に補正された）検体濃度［Ｇ］が検体濃度閾値［Ｇ_１］よりも大きくない場合、次いで補正係数Ｃ_ｃをゼロに設定できる。たとえば、一実施形態では、キャパシタンス閾値Ｃ_１は、約５５９ナノファラッドであり、たとえばグルコース濃度等の検体濃度閾値［Ｇ１］は、約１００ｍｇ／ｄＬであることができる。したがって、キャパシタンス値Ｃおよび／または検体濃度［Ｇ］が所定の範囲（複数の場合がある）にある場合、補正係数Ｃ_ｃは、キャパシタンス補正関数を使用して決定することができ、さもなければ補正係数Ｃ_ｃは、ゼロに設定できる。

【0106】

測定されたキャパシタンス値Ｃがキャパシタンス閾値Ｃ_１未満であり、補正されていない（または以前に補正された）検体濃度［Ｇ］が検体濃度閾値［Ｇ_１］よりも大きいときに、キャパシタンス補正係数Ｃ_ｃを計算するためのキャパシタンス補正関数は、式１９の形をとることがあり、

【数19】

上式では、Ｃ_ｃは補正係数であり、Ｋ_ｃは経験的に導かれた定数（たとえば、０．１５２）であり、Ｃ_１はキャパシタンス閾値（たとえば、５５９ナノファラッド）であり、Ｃは測定されたキャパシタンス値である。

【0107】

Ｃ_ｃがたとえば式１９を使用して計算された後、Ｃ_ｃが所定の範囲に制約されていることを保証するために、２つの階段関数が実行でき、それによってデータに適用される最大補正を制限することで、異常値のリスクを軽減する。一実施形態では、Ｃ_ｃがカットオフ値よりも大きい場合、Ｃ_ｃはカットオフ値に設定できる。たとえば、Ｃ_ｃが、カットオフ値（たとえば５）よりも大きいかどうかを判断するために決定が実行できる。Ｃ_ｃがカットオフ値（たとえば５）よりも大きい場合、次いでＣ_ｃは、カットオフ値（たとえば５）に設定される。Ｃ_ｃがカットオフ値よりも大きくない場合、次いで概して切り捨ての必要はない。

【0108】

いったんＣ_ｃが決定されると、キャパシタンスが補正されたグルコース濃度を計算できる。たとえば、検体がグルコースである場合に、補正されていない（または以前に補正された）検体濃度［Ｇ］が、たとえば１００ｍｇ／ｄＬ等の検体濃度閾値「Ｇ_１］未満であるかどうかを判断するために決定が実行できる。［Ｇ］が検体濃度閾値［Ｇ_１］未満である場合、次いでさらなる補正は適用されない。［Ｇ］が検体濃度閾値［Ｇ_１］よりも大きい場合、次いで式２０が、Ｃ_ｃを１００で除算し、１を加算し、次いで検体濃度［Ｇ］で乗算することによってキャパシタンスが補正されたグルコース濃度Ｇ_ｃを計算するために使用できる。

【数20】

【0109】

いったん寿命および／または保管の影響について補正された検体濃度が決定されると、グルコース濃度は、たとえばディスプレイに出力できる。

【実施例1】

【0110】

電気化学システムで使用されるセンサの寿命を補正するためのアルゴリズムの開発を、以下の例によって明示する。以下の実施例では、システムは、２つの対向する電極を備えたセンサを含み、試薬は、１つの電極上で乾燥される試料と反応するように設計する。本明細書に開示されるシステム、装置、および方法の性能を試験するための分析に複数の試料を提供した。試料は、３つの異なるレベルのヘマトクリット、および２つの異なるレベルのグルコースを含有した血液試料であり、そのそれぞれは、システム、装置、および方法の確度を決定するために検査結果を実際の結果と比較できるように既知であった。３つのレベルのヘマトクリットは、およそ２０％、３７から４５％、および６０％であった。２つのレベルのグルコースは、およそ２５０ｍｇ／ｄＬおよび５００ｍｇ／ｄＬであった。３つのレベルのヘマトクリットおよび２つのレベルのグルコースを試験することにより、開示されているシステム、装置、および方法の確度を、広範囲の濃度レベルにわたって確認できた。

【0111】

本実施例では、センサの第１のグループを、４から２１週の間、摂氏５度で保管した。センサの第２のグループを、４から２１週の間、摂氏３０度および相対湿度６５％で保管した。上述した血液の試料でセンサを試験した。グルコース測定中、センサのキャパシタンスも計算した。センサをベースにした測定がＮＧＬバイアスデータを提供するために比較されるグルコースのベースライン測定値を出すために、各試料もＹＳＩ２７００臨床計器を使用して試験した。ＮＧＬバイアス対キャパシタンスを示す図９は、これらの検査で得られたデータを示す。図９に示すように、バイアスパーセンテージは、キャパシタンスと相互に関連する。特に、チャートの回帰線によって示すように、より低い測定キャパシタンスが、増加した負のバイアスと相互に関連する。

【実施例2】

【0112】

キャパシタンス補正アルゴリズムの結果を、以下の実施例によって明示する。この実施例では、実施例１で説明した実験から得たデータを、より詳しく上記に説明した補正アルゴリズムに基づいて補正した。表１は、補正アルゴリズムを適用することによって得られるグルコース測定値の改善を示し、データは、Ｇ＜８０ｍｇ／ｄＬのときにＹＳＩ２７００臨床計器によって行う測定の所与の数のｍｇ／ｄＬの範囲内にある、またはＧ≧８０ｍｇ／ｄＬのときにＹＳＩ ２７００臨床計器によって行う測定の所与の％の範囲内にあるバイアスのパーセンテージを示す。表１は、平均バイアスおよび実効値バイアスも示す。

【表1】

表の右欄のキャパシタンスが補正されたデータは、測定キャパシタンスを使用してグルコース値を補正したときの各パラメータの改善を示す。

【実施例3】

【0113】

より激しくエージングしたセンサを用いてキャパシタンス補正アルゴリズムの使用を試験した結果を以下の実施例によって明示する。本実施例では、６０，８６４個のセンサのはるかに大きなデータセットを用いてアルゴリズムを検証し、摂氏５から４０度でセンサを保管した。表２の結果は、開示されているキャパシタンス補正アルゴリズムを使用したときの確度および精度の一貫した改善を示す。

【表2】

【実施例4】

【0114】

エージングしていない（新たに製造した）センサを用いて高温でキャパシタンス補正アルゴリズムを使用した結果を、以下の実施例によって明示する。本実施例では、新たに製造したセンサを、摂氏５から４５度の温度範囲を通して試験した。表３の結果は、さまざまなシミュレーションした高温気象条件でキャパシタンス補正アルゴリズムを適用したときのセンサの性能が著しく劣化していないことを示す。

【表3】

【実施例5】

【0115】

室温での拡大されたヘマトクリットおよびグルコース範囲を通して複数のセンサ製造ロットおよび血液試料を用いてキャパシタンス補正アルゴリズムを使用した結果を、以下の実施例によって明示する。本実施例では、センサを室温で試験した。表４の結果は、キャパシタンス補正アルゴリズムが、室温での拡大されたヘマトクリットおよびグルコース範囲でも正確な結果を提供することを示す。

【表4】

【0116】

本発明は、特定の変形形態および実例となる図に関して説明されてきたが、当業者は、本発明が説明されている変形形態または図に制限されないことを認識する。さらに、上記に説明する方法およびステップが特定の順序で発生する特定の事象を示す場合、当業者は、特定のステップの順序付けが修正され得ること、およびかかる修正が本発明の変形形態に従っていることを認識する。さらに、特定のステップは、上述するように連続して実行され得るだけではなく、可能なときには並行プロセスで同時に実行され得る。したがって、本開示の精神の範囲内にある、または特許請求の範囲に記載される本発明に同等である本発明の変形形態がある範囲まで、本特許がそれらの変形形態も対象とすることを意図する。本明細書に引用されるすべての公報および参考は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9】