特許 6185574 耳鳴りを治療するためのＨ４受容体阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6185574

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】耳鳴りを治療するためのＨ４受容体阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20170814BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K31/506

   A61K31/517

   A61P27/16

【請求項の数】6

【全頁数】129

(21)【出願番号】特願2015-515547(P2015-515547)

(86)(22)【出願日】2013年6月10日

(65)【公表番号】特表2015-520180(P2015-520180A)

(43)【公表日】2015年7月16日

(86)【国際出願番号】EP2013061936

(87)【国際公開番号】WO2013182711

(87)【国際公開日】20131212

【審査請求日】2016年6月6日

(31)【優先権主張番号】61/657,460

(32)【優先日】2012年6月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514203579

【氏名又は名称】センソリオン

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ワージンガー，エリック

【審査官】 伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０７２８２９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒスタミン４型受容体（Ｈ４Ｒ）阻害剤を含む、耳鳴りの治療に使用するための医薬組成物であって、
前記Ｈ４Ｒ阻害剤のＫｉ（Ｈ３）：Ｋｉ（Ｈ４）の比が１０：１を超え、
前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、ピリミジン誘導体、メチルピペラジン誘導体およびキナゾリン誘導体からなる群より選択される、
医薬組成物。

【請求項2】

前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン、
４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
シス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、
７−（フラン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、
１−（７−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−シクロペンチルエタノン、
１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩、
Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、
（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、
４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、ならびに
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンおよびその類似体、
からなる群より選択され、
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンの誘導体が、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、
２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、および
２−（４−フルオロベンジル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
から選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン、
４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
シス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、
７−（フラン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、
１−（７−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−シクロペンチルエタノン、
１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩、
Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、
（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、
４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、および
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、
２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、
２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、
２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、および
２−（４−フルオロベンジル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記Ｈ４Ｒ阻害剤が、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンまたは１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、耳鳴りを治療するためのヒスタミン４型受容体（Ｈ４Ｒ）拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

内耳は、脊椎動物の耳の最も内側の部分であり、そこには、以下の２つの感覚器官が側頭骨の内部に存在している：
・外耳からの音圧パターンを聴神経を介して脳に伝えられる電気化学的な活動電位に変換する聴覚機能を司る蝸牛。蝸牛は、内耳の腹側領域を構成しており、機械感覚性有毛細胞および支持細胞を含むコルチ器を含む。
・平衡、加速度および重力を司る前庭系。この器官は、蝸牛とは全く異なる機能を有し、その機能は、視覚および固有感覚情報と共に平衡機能を達成するための動きに関する情報を脳に伝えるために、頭の直線および角加速度の検出からなる。前庭系も、機械的作用を電位に変換する機械感覚性有毛細胞および支持細胞で構成されている。

【0003】

これらの２つの器官は、受容器電位およびその後の活動電位を担う感覚有毛細胞を有するが、それらの異なる形態、シナプス結合および総合的機能は、それらの作用の根底にある分子および細胞機構における違いを暗示している。

【0004】

前庭系および蝸牛は、器官に依存する違いを示す。実際には、イオンチャネルおよび神経伝達物質開口型受容体の数は、それらの感覚器官において異なって発現される。これは、ニューロン興奮性に関与するイオンチャネルに特に当てはまる。従って、内生的異質性は、例えば、蝸牛と前庭との間の活動電位放電パターンにおける非常に大きな違いの原因となる(Zun-Li MO and Robin Davis, 1997. J Neurophysiol. 77(3):1294-305, Eatock et al., 2008 J. Exp Biol. 211(Pt 11):1764-74)。従って、イオンチャネルまたは受容体の発現または機能を薬理学的または遺伝的に損なったり調整したりすることで、聴覚および平衡機能に対して顕著に異なる結果が生じ得る。同様に、１つの器官において発現された受容体またはイオンチャネルが未知の機序を有する場合、他の内耳器官におけるそれらの可能性のあるエフェクターまたは分子パートナーは予想し難く、故に、それらの調整／突然変異の結果は、それ自体予測不可能である。

【0005】

より具体的な例では、ニューロンの興奮性に関連するＫｖ７カリウムチャネルファミリーは、両方の組織ニューロンで発現され、それらの調整または突然変異により、進行性の深刻な難聴(Kharkovets T. et al., 2006 EMBO J. 25(3):642-652)であっても正常な平衡機能(Spitzmaul G et al., 2013 J Biol Chem. 288(13):9334-44)を有するという、２つの感覚様相に対して非常に異なる機能的結果が生じる。

【0006】

要約すると、蝸牛と前庭との間のそのような構造的、機能的および病理学的差異により、この独特な感覚器官に非常に特異的なものとして蝸牛治療法が探究されるようになった。

【0007】

耳鳴りは、外部の音が存在しないのに音が聞こえるという幻影感覚である。これは、体内のどこかで生じた音によって引き起こされる他覚的耳鳴りと物理的な音が全く存在していなのに無意味な音を認知する主観的耳鳴りとを指す。耳鳴りは、人口のおよそ１０％を侵している。およそ５０００万人の米国の成人が、若干の耳鳴りがあったと訴え、１６００万人の米国の成人がここ１年の間に頻繁な耳鳴りがあったと訴えた。頻繁な耳鳴りの有病率は年齢と共に増加し、６０〜６９歳の間で１４．３％のピークに達している。耳鳴りにより、過敏性、感情の乱れ、ストレス、不眠症、不安症および鬱病が生じるため、生活の質が顕著に損なわれることがある。事実、耳鳴りは、１００人の成人のうちの１人に対して、正常な日々の生活を送る能力に影響を及ぼしている。

【0008】

主観的耳鳴りは、どんな聴覚刺激もないのに音を認知することである。多くの人々が大きな騒音に曝露された後に数秒または数分間持続する一過性の耳鳴りを経験する。主観的耳鳴りに関連する音は、鐘の音、スー音、流水音、ハム音、コオロギの鳴き声、蝉の鳴き声、口笛の音、風が吹く音として表されている。大部分の患者は、典型的に３，０００Ｈｚを超える非常に大きな騒音を経験している。耳鳴りに関する単一の一般的な病理学的機序に対する統一的見解はないが、主観的耳鳴りの主な末梢聴覚系理論の現在蓄積されている証拠はある。聴神経の異常な発火および損傷した外有毛細胞と無傷の内有毛細胞との不一致機能不全などの蝸牛領域における自発活性を増加させる自発的耳音響放射が、耳鳴りの推定上の原因として仮定されている。

【0009】

病態生理学的根拠が欠如しているため、耳鳴りのための薬理学治療の背後にある論理的根拠は、鬱病および不安症などの耳鳴りに伴う共存症を治療することにある。他の治療は、てんかんに使用される抗痙攣薬および神経因性疼痛に使用されるカルシウム拮抗薬であるガバペンチンなどの、耳鳴りといくつかの共通点を共有していると考えられる障害において有効な薬物を使用する。耳鳴り患者を治療するために認可されていない多種多様な化合物が使用されているが、市場には米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）に認可されている薬物はなお存在しない。使用されている化合物の一覧には、抗痙攣薬、抗不安薬、抗鬱薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、血管拡張薬、抗精神病薬およびカルシウム拮抗薬が含まれている。例えば、国際公開第２０１０１１３１０９号および国際公開第２０１２／０４２３１４号には、耳鳴りの治療のためのシクロベンザプリンの使用が記載されている。

【0010】

しかし、大部分の薬物は、特に耳鳴りのために認可および市販されるための無作為化対照臨床試験において十分な有効性を証明していない。

【0011】

本発明は、耳鳴りを治療するための新しい方法を提供することを目的としている。

【発明の概要】

【0012】

本発明の目的の１つは、耳鳴りの治療に使用されるヒスタミン４型受容体（Ｈ４Ｒ）阻害剤である。

【0013】

一実施形態では、前記阻害剤は、Ｈ４Ｒのタンパク質発現および／または活性および／または遺伝子発現を阻害する。

【0014】

別の実施形態では、前記Ｈ４Ｒタンパク質発現および／または活性阻害剤は、小分子、抗体、アプタマーおよびリボザイムからなる群から選択される拮抗薬である。

【0015】

別の実施形態では、前記阻害剤は、Ｈ４Ｒ選択的阻害剤である。

【0016】

別の実施形態では、前記阻害剤は、Ｈ１ＲおよびＨ４ＲまたはＨ３ＲおよびＨ４Ｒのための二重拮抗薬である。

【0017】

別の実施形態では、前記阻害剤は、２−アミノピリミジン誘導体化合物、ピリミジン誘導体化合物、キナゾリン誘導体化合物、キナゾリンスルホンアミド化合物、二環式ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、チエノピリミジン化合物、フロピリミジン化合物およびメキタジン化合物から選択される拮抗薬である。

【0018】

別の実施形態では、前記阻害剤は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンまたは４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンまたはシス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミンまたは７−（フラン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミンまたは１−（７−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−シクロペンチルエタノンまたは１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩またはＰＦ−３８９３７８７またはＰＦ−３８９３７８７−１８またはＪＮＪ３９７５８９７９またはＵＲ−６３３２５である。

【0019】

別の実施形態では、前記阻害剤は、Ｈ４Ｒ遺伝子発現を阻害し、前記Ｈ４Ｒ遺伝子発現阻害剤は、アンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ、ミクロＲＮＡ、ＤＮＡザイム、修飾もしくは合成ＤＮＡまたはＲＮＡ分解耐性ポリヌクレオシドアミド類、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）および他の核酸塩基含有ポリマーからなる群から選択される。

【0020】

本発明の別の目的は、耳鳴りの治療に使用される請求項１〜７のいずれか１項に記載のＨ４Ｒ阻害剤を含む医薬組成物である。

【0021】

定義
「ヒスタミンＨ４受容体」という用語は、当該技術分野でのその一般的な意味を有する。この用語は、天然に生じるヒスタミンＨ４受容体ならびにその変異形態および修飾形態を含み得る。ヒスタミンＨ４受容体は、任意の提供源からのものであってもよいが、典型的には、哺乳類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類）のヒスタミンＨ４受容体、特に、ヒトのヒスタミンＨ４受容体である。ヒスタミンＨ４受容体の配列は、参照番号ＮＭ＿０２１６２４（ヒト）、ＮＭ＿１５３０８７（マウス）およびＮＭ＿１３１９０９（ラット）として公表されている。

【0022】

「遺伝子発現阻害剤」とは、遺伝子発現を阻害または顕著に減少させる生物学的効果を有する天然または合成の化合物を指す。従って、「ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤」とは、ヒスタミンＨ４受容体をコードする遺伝子の発現を阻害または顕著に減少させる生物学的効果を有する天然または合成の化合物を指す。

【0023】

「受容体拮抗薬」という用語は、受容体の「真の」拮抗薬と逆作動薬とを区別なく意味するように使用される。「真の」受容体拮抗薬は、例えば前記受容体作動薬と競合することにより、受容体に結合して受容体の生物学的活性化を遮断し、それにより受容体作動薬の作用を遮断する化合物である。逆作動薬は、作動薬と同じ受容体に結合するが、逆の効果を与える化合物である。逆作動薬は、作動薬の非存在下で、受容体活性化の構成的レベルを減少させる能力を有する。

【0024】

「ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬」という用語は、患者に投与されると、それが投与されなければその天然のリガンドのヒスタミンＨ４受容体への結合により得られる下流の生物学的効果のいずれかを含む、患者におけるヒスタミンＨ４受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害または下方制御を引き起こすあらゆる化学物質を含む。そのようなヒスタミンＨ４受容体拮抗薬としては、ヒスタミンＨ４受容体活性化またはヒスタミンＨ４受容体活性化の下流の生物学的効果のいずれかを遮断することができるあらゆる薬剤が挙げられる。例えば、そのようなヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ヒスタミンＨ４受容体のリガンド結合部位またはその一部を占領することより、その正常な生物学的活性が防止されるか減少するように、受容体がその天然のリガンドにアクセスできないように作用することができる。本発明の文脈では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ヒスタミンＨ１受容体、ヒスタミンＨ２受容体およびヒスタミンＨ３受容体などの他のヒスタミン受容体と比べて、ヒスタミンＨ４受容体に選択的である。「選択的」とは、ヒトのヒスタミンＨ４受容体に対する拮抗薬の親和性が他のヒトのヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）に対する親和性よりも少なくとも１０倍、好ましくは２５倍、より好ましくは１００倍、さらに好ましくは５００倍以上高いことを意味する。

【0025】

用量反応曲線を確立するために、ある範囲の濃度の前記拮抗薬の存在下でのヒスタミンＨ４受容体の活性または受容体の拮抗作用により得られる生物学的効果を測定して、ヒスタミンＨ４受容体に対する拮抗薬の親和性を定量化してもよい。その用量反応曲線から、規定の濃度で作動薬によって誘発される生物学的活性の５０％を阻害するのに必要な拮抗薬の濃度を表すＩＣ_５０値を推定してもよい。当業者は、De Leanら（１９７９年）によって記載されているような用量反応方程式を用いて用量反応プロットに当てはめて、ＩＣ_５０値を容易に決定することができる。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの仮説（１９７３年）を用いて、ＩＣ_５０値を親和定数（Ｋｉ）に変換することができる。

【0026】

従って、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、（ｉ）Ｋ_ｉＨ３：Ｋ_ｉＨ４および（ｉｉ）ＩＣ_５０Ｈ３：ＩＣ_５０Ｈ４の比のうちの少なくとも１つが、１０：１、好ましくは２５：１、より好ましくは１００：１、さらに好ましくは１０００：１を超える化合物である。

【0027】

ヒスタミンＨ４受容体に対する化合物の拮抗活性は、Thurmond RLら（２００４年）またはVenable JDら（２００５年）に記載されているような各種方法を用いて測定してもよい。

【0028】

「有機小分子」という用語は、一般に医薬品に使用される有機分子に相当する大きさの分子を指す。この用語は、生物学的巨大分子（例えば、タンパク質、核酸など）を除外する。好ましい有機小分子は、最大約５０００Ｄａ、より好ましくは最大２０００Ｄａ、最も好ましくは最大約１０００Ｄａの範囲である。

【0029】

本明細書に使用されている「対象」という用語は、齧歯類、ネコ科の動物、イヌ科の動物および霊長類などの哺乳類を意味する。本発明に係る対象はヒトであることが好ましい。

【0030】

「治療すること」という用語は、臓器、組織または細胞機能の欠損または非存在に伴う疾患、障害または病気の少なくとも１つの有害作用または症状を予防（すなわち、起こらないようにする）、減少または軽減することを指す。従って、本発明の目的は、蝸牛の機能または機能の一部を保護または修復することにより、耳鳴りの終止、耳鳴りの音の大きさの減少または対象の病気の寛解を行うことにある。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本発明は、耳鳴りを治療するための、またはその治療に使用されるＨ４受容体拮抗薬に関する。

【0032】

治療される耳鳴りは、音響外傷、老人性難聴、虚血を引き起こす蝸牛への血液供給の変動、耳毒性薬物による酸素欠乏症治療、突発性難聴または他の蝸牛の興奮毒性誘発性事象によって引き起こされることがある。

【0033】

耳鳴りは、神経の活動亢進から生じると考えられている。理論に縛られたくはないが、本発明者らは、一次聴覚ニューロン興奮性の効率的かつ選択的な薬理学的制御が耳鳴りを和らげる解決法であることを示唆している。実際には、ヒスタミン４型受容体（Ｈ４Ｒ）は、螺旋神経節ニューロンにおいて発現されることが分かっているため、Ｈ４Ｒ選択的拮抗薬は、哺乳類の蝸牛の一次ニューロンの電気的活動を効率的に調整することができる。

【0034】

一実施形態では、前記Ｈ４受容体拮抗薬は、選択的Ｈ４受容体拮抗薬である。

【0035】

一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、低分子量拮抗薬、例えば有機小分子であってもよい。

【0036】

本発明の一実施形態によれば、選択的Ｈ４受容体拮抗薬は、Ｈ１、Ｈ２またはＨ３受容体のいずれか１つに対するその親和性よりも、Ｈ４受容体に対する親和性が少なくとも１０倍、好ましくは２５倍、好ましくは５０倍、より好ましくは１００倍、さらにより好ましくは５００倍高い分子を指す。

【0037】

本発明の別の実施形態によれば、選択的Ｈ４受容体拮抗薬は、（ｉ）ＫｉＨ３：ＫｉＨ４および（ｉｉ）ＩＣ_５０Ｈ３：ＩＣ_５０Ｈ４の比のうちの１つが、１０：１、好ましくは２５：１、好ましくは５０：１、より好ましくは１００：１、さらにより好ましくは５００：１〜１０００：１を超える分子である。

【0038】

Ｈ４受容体および他の（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）受容体に対する親和性を、当該技術分野で知られている任意の従来の技術によって特徴づけてもよい。例えば、それを結合アッセイによって測定することができる。前記アッセイは、ＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＨＥＫ２９３−Ｔなどの細胞から得られた細胞ペレット、ヒト、ラットまたはマウスのＨ４、Ｈ３、Ｈ２またはＨ１受容体を形質移入された細胞(Lovenberg et al. 1999, Liu et al. 2001a,b, Thurmond et al. 2004)を使用する。細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ：７．５）中で均質化することができ、８００ｇの回転で得られた上澄みを回収し、３００００ｇで再度３０分間遠心分離する。次いで、ペレットを５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）中で均質化する。Ｈ４競合結合試験のために、ヒト、マウスまたはラットの細胞を、被験分子の存在または非存在下で、異なる濃度の［^３Ｈ］ヒスタミン（例えば、それぞれ１０、４０および５０ｎＭの各生物種に特異的な濃度）を用いて、２５℃で約４５分間インキュベートする。１００μＭの標識されていないヒスタミンまたは１０^−６ＭのＪＮＪ−７７７７１２０またはＪＮＪ−１０１９１５８４などの特異的または選択的Ｈ４受容体拮抗薬を用いて、非特異的結合を定める。この方法を用いて、ヒト、マウスおよびラットのＨ４受容体に対するＫｄ値をそれぞれ、５、４２および１７８ｎＭであると決定し、Ｂｍａｘ値をそれぞれ、１．１２、１．７および０．６８ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質であると決定した。同様に、Ｈ３受容体結合アッセイで使用したリガンドは、例えば［^３Ｈ］Ｎ−ａ−メチルヒスタミンであり、１００μＭの標識されていないヒスタミンを用いて非特異的結合を定める。この方法を用いて、ヒトのＨ３受容体に対するＫｄ値を１ｎＭであると決定し、Ｂｍａｘ値を２．１３ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質であると決定した。Ｈ１受容体結合のために使用したリガンドは［^３Ｈ］ピリラミンであり、１０μＭの標識されていないジフェンヒドラミンを用いて非特異的活性を定める。この方法を用いて、ヒトのＨ１受容体に対するＫｄ値を１ｎＭであると決定し、Ｂｍａｘ値を２．６８ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質であると決定した。これらのアッセイでは、細胞を典型的に異なる濃度、例えば１０^−１１〜１０^−４Ｍの被験分子と共にインキュベートする。

【0039】

被験分子の拮抗活性を確認または決定することを望む当業者は、当該技術分野で知られている任意の方法および例えば細胞系ｃＡＭＰアッセイを用いてもよい。前記アッセイは、環状ＡＭＰ応答配列の制御下で、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２またはＨ１受容体を形質移入されたＳＫ−ｎ−ＭＣ細胞株およびｂ−ガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子構築物を使用する。アッセイ前に細胞を一晩平板培養する。ヒスタミンを作動薬分子として使用する。拮抗薬活性の測定のために、作動薬の添加の１０分前に、被験分子を添加する。ヒスタミンの添加の１０分後に、フォルスコリン（５μＭの最終濃度）を添加する。次いで、細胞を３７℃で６時間維持した後、洗浄後に約２５μｌの０．１×アッセイ緩衝液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８）、０．２ｍＭのＭｇＳＯ_４および０．０１ｍＭのＭｎＣｌ_２）で溶解し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、細胞を０．５％（ｖ／ｖ）のTriton X-100および４０ｍＭのβ−メルカプトエタノールを含有する約１００μｌの１×アッセイ緩衝液と共に１０分間インキュベートする。１ｍｇ／ｍｌのクロロフェノールレッドｂ−Ｄ−ガラクトピラノシドなどの基質溶液２５μｌを用いて発色させ、吸光度を５７０ｎｍで測定して定量化することができる。各濃度反応曲線に対して得られたデータをＳ字状曲線に当てはめて、最大反応、ヒル係数およびＥＣ_５０を得ることができる。

【0040】

本発明によって想定されるヒスタミンＨ４拮抗薬および選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、以下のクラスの化合物：インドール、ベンゾイミダゾール、キノキサリン、キナゾリンスルホンアミド、アミノピリミジンまたは縮環（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ピリミジンに属する。

【0041】

本発明によって想定される例示的なヒスタミンＨ４拮抗薬および選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬としては、米国特許第６，８０３，３６２号、米国特許出願公開第２００４／０１０５８５６号、第２００４／０１２７３９５号、第２００４／０１３２７１５号、第２００４／００４８８７８号、第２００４／００５８９３４号、第２００５／００７０５２７号、第２００５／００７０５５０号、第２００５／０２６１３０９号、第２００７／０２３８７７１号、第２００８／０２６９２３９号、第２００８／０２６１９４６号、第２００８／０１８８４５２号、第２００９／２７５７４８号ならびに国際公開第２００５／０５４２３９号、第２００５／０１４５５６号、第２００７／０３１５２９号、第２００７／０７２１６３号、第２００７／０９０８５２号、第２００７／１１７３９９号、第２００７／１２０６９０号、第２００８／０７４４４５号、第２００８／００８３５９号、第２００８／０３１５５６号、第２００８／１００５６５号、第２００８／００３７０２号、第２００９／１３４７２６号、第２００９／１１５４９６号、第２００９／１１４５７５号、第２００９／０８０７２１号、第２００９／０８３６０８号、第２００９／０７７６０８号、第２００９／０７１６２５号、第２００９／０６８５１２号、第２００９／０５６５５１号、第２００９／０３８６７３号、第２００９／０７７６０８号、第２００９／０７９００１号および第２００９／０４７２５５号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

本発明によって想定される他の例示的な選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬としては、Jablonowski JAら（２００３年）、Venable JDら（２００５年）、Thurmond RLら（２００４年）、Herman Dら（２００５年）、Robin Lら（２００４年）、Cowart MDら（２００８年）およびLiu Hら（２００８年）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

典型的には、本発明によって想定され得る化合物は、国際公開第２００５／０５４２３９号または第２００５／０１４５５６号に記載されているような２−アミノピリミジン誘導体、または国際公開第２００８／００３７０２号に記載されているようなキナゾリン誘導体である。

【0044】

本発明の一実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的Ｈ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０７９００１号および第２００７／１２０６９０号に記載されているような二環式ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、国際公開第２００９／０３８６７３号に記載されているようなチエノピリミジン化合物およびフロピリミジン化合物、国際公開第２００８／１００５６５号、第２００９０７７６０８号、第２００９／０６８５１２号、第２００５／０５４２３９号、第２００８／０３１５５６号、第２００８１２２３７８号および第２００５／０１４５５６号に記載されているような２−アミノピリミジン化合物、国際公開第２００８／００８３５９号に記載されているようなベンゾフロピリミジン化合物およびベンゾチエノピリミジン化合物、国際公開第２００９／０５６５５１号および第２００９／１１５４９６号に記載されているようなフロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、国際公開第２００９／０８０７２１号に記載されているような４−アミノ−ピリミジン誘導体、国際公開第２００７／０９０８５２号に記載されているようなアミノピリミジン化合物、国際公開第２００７／０９０８５３号に記載されているようなアミノピリミジン化合物の鏡像異性体、国際公開第２００７／０９０８５４号に記載されているようなアゼチジンアミノピリミジン化合物、国際公開第２００７／０３９４６７号、第２００６／０５０９６５号および第２００７／０７２１６３号に記載されているようなピリミジン化合物、国際公開第２００９／０７１６２５号に記載されているようなメキタジン、国際公開第２００９／１３４７２６号に記載されているような置換ピリミジン誘導体、特に大環状縮合置換ピリミジン誘導体、国際公開第２００９／１１４５７５号に記載されているような大環状スピロピリミジン化合物、特に三環式スピロピリミジン化合物、国際公開第２００８／０６０７６７号に記載されているような大環状ベンゾ縮合ピリミジン化合物、国際公開第２００９１３７４９２号に記載されているようなヘテロアリール縮合大環状ピリミジン誘導体、特にヘテロアリール縮合大環状２，４−ジアミノピリミジン化合物、国際公開第２００９１２３９６７号に記載されているような５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン誘導体、国際公開第２００６０５６８４８号に記載されているようなオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、国際公開第２００８／０７４４４５号に記載されているような三環式およびヘテロ三環式誘導体、国際公開第２００９０４７２５５号に記載されているようなヘテロ二環式化合物、国際公開第２００８／００３７０２号に記載されているようなキナゾリンおよび関連する複素環式化合物、国際公開第２００５／０１４５７９号に記載されているようなピペリジンのイミダゾール誘導体、国際公開第２００９１０７７６７号に記載されているような二環式ピリミジン化合物の中から選択される（全ての参考文献が参照により組み込まれる）。

【0045】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／１２０６９０号に記載されている化合物：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン、（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン、（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、ピペラジン−１−イル−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン、（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２，３−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−クロロ−３−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３−クロロ−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラノール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、［２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラノール−５−イル）−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（２−ブロモ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−（２−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］−ピロール−５−イル］−メタノン、８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、８−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、８−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７，８−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、８−メチル−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６，７−ジクロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６，７−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、８−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、７−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，５−ジメチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（１−｛３−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン、２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−メチル−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−６−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジフルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ−３−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジクロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジクロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−６−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン、６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）
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−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン、４−｛３−［３−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛４−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛４−［４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛４−［４，５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−｛３−［３−クロロ−４−（４−メチル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン、４−｛３−［３−クロロ−４−（５−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチルピペリジン、１−メチル−４−（２−｛３−メチル−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−エトキシ）−ピペリジン、５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン、２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン、２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン、２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン、１−メチル−４−（３−｛５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン、１−メチル−４−（３−｛５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン、４−（４−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチル）−１−メチル−ピペリジン、１−メチル−４−｛４−［３−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペリジン、２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン、２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン、４−｛３−［４−（５−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン、４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン、４−｛３−［３−クロロ−４−（５−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン、１−メチル−４−（４−｛３−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペリジン、１−｛３−［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン、１−｛３−［３−クロロ−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン、１−｛３−［３−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン、１−｛３−［２−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−［１，４］ジアゼパン、１−メチル−４−（３−｛３−メチル−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン、４−（３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、４−（２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−エトキシ）−１−メチル−ピペリジン、１−（３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ピペラジン、２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン、４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン、５−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン、２，４−ジメチル−１−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン、１，２−ジメチル−４−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン、３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン、１−メチル−４−（４−｛４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル）−［１，４］ジアゼパン、５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン、４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリミジン、４−（３−｛４−［５−シクロプロピルメチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ）−プロピル）−１−メチル−ピペリジン、１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−エチル−ピペリジン、４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−イソプロピル−ピペリジン、１−メチル−４−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン、１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−｛５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１−オン、６−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン、１−メチル−４−（４−｛３−メチル−６−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル）−ピペラジン、１−メチル−４−｛３−［４−（５−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン、２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン、［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0046】

別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０７９００１号に記載されている化合物：５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，５−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、５−フルオロ−２−｛４−フルオロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２，３−ジメチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛２，３−ジメチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−クロロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］−イミダゾール、（２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン、２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール、６−クロロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，６−ジメチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−クロロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，６−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ジメチル−アミン、５−フルオロ−４−メチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−４−メチル−３’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，３Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４−メチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４−メチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−４−メチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−４−メチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，５−ジメチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５，４’−トリメチル−１’［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−クロロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、６−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，５−ジメチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−メチル−７−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−６Ｈ−イミダゾ｛４’，５’：３，４］ベンゾ［２，１−ｄ］チアゾール、４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，５−ジメチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジフルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール、４，６−ジフルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、（２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−フェニル−メタノン、２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］−ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール、フェニル−｛２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−メタノン、４，５−ジメチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール、５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール、４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−（４−メチル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン、２−［３−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［２，３−ジメチル−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［２，３−ジメチル−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−クロロ−２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６，７−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，５−ジフルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、６−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−クロロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４，６−ジフルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，５−ジメチル−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，４’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Η−［２，４’］ビベンゾイミダゾリル、４，５−ジメチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４−メチル−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，５−ジメチル−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，５−ジメチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、５−フルオロ−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Ｈ［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール、２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、｛２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル−メタノン、２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、７−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−メチル−８Ｈ−２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、４，５，４’−トリメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ、１Η−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル、４，６−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６−クロロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代
謝産物から選択される。

【0047】

別の特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０３８６７３号に記載されている化合物：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、７−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン、Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−３−オール、４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テト
ラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８，８−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび活性代謝産物から選択される。

【0048】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／１００５６５号に記載されている化合物：４−シクロペンチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、トランス−１−（２−アミノ−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール、４−シクロペンチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、トランス−１−（２−アミノ−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ；Ｒ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロピル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−イソプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−メチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−メチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４，５−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４，５−ジメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４，５−ジメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４，５−ジメチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４，５−ジメチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−エチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−エチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−６−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−エチル−６−（ｃ／ｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−６−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロピル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−シクロブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロブチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−（４−シクロブチル−６−シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−（４−シクロヘキシル−６−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロヘキシル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−ベンジル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−ベンジル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、４−（４−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（トランス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（２−アミノ−エチル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（トランス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロピル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−
イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−ブチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−ブチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−５−メトキシ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−Ｎ^４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−メトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロピル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロピル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−Ｎ^４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−ブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、ブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ブチル−６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−イソブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソブチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−エチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−アダマンタン−１−イル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−アダマンタン−１−イル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−インダン−２−イル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−インダン−２−イル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−インダン−２−イル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ベンジル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ベンジル−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−メチル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（−）−４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（＋）−４−ピペラジン−１−イル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−プロピル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−メチルアミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２−メチルアミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−フルオロ−４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、５−フルオロ−４−メチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、５−フルオロ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−５−フルオロ−４−メチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−５−フルオロ−６，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−メトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−メトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−メトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−４−メトキシメチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−クロロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−エトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−エトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−エトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−エトキシメチル−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、イソプロポキシメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−イソプロポキシメチル−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−フェネチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−６−ベンジル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−インダン−２−イル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン、４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン（ジアステレオマー１）、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン（ジアステレオマー２）、４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（鏡像異性体１）、４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（鏡像異性体２）、（Ｒ）−４−イソプロポキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロポキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−シクロプロポキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−（４−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロプロポキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−エチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン、４−イソプロピル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、４−シクロペンチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0049】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／００８３５９号に記載されている化合物：８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６，８−ジクロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，８−ジクロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６，８−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６，８−ジクロロ−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６，８−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６，８−ジクロロ−４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−６，８−ジクロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−Ｎ^４−メチル−Ｎ^４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン、８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−ブロモ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−８−ブロモ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル］）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−７−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−７−ブロモ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−８−クロロ
−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ，Ｒ）−８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−９−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８，９−ジクロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（シス）−８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−Ｎ４−メチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８−クロロ−４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−８，９−ジクロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８，９−ジクロロ−４（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８，９−ジクロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８，９−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（シス）−８−メトキシ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−３−クロロ−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン、Ｎ^４−アゼチジン−３−イルメチル−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−アゼチジン−３−イル−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（シス）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、２−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、（シス）−２−［８−クロロ−４−オクタヒドロ−ピロール［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、２−［８−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミン、［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチル−アミン、アリル−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン、Ｎ^１−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン、［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン、［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン、（Ｓ，Ｓ）−２−［８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、２−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、２−［８−クロロ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、８−クロロ−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（２Ｓ，５Ｒ）−８−クロロ−４−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−８−クロロ−４−（５−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８−クロロ−４−（５−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−９−フルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメチルエチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４，２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８，９−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８，９−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−８，９−ジフルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−９−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ，Ｓ）−９−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２
−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−９−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｒ）−７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メトキシ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、２−（８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール、２−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0050】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９０７７６０８号に記載されている化合物：４−シクロヘキシルオキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシルオキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（シクロプロピルメトキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（シクロプロピルメトキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロブトキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンタオキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンタオキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソプロポキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソプロポキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソブトキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（シクロペンチルメトキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（シクロペンチルメトキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）メチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ベンジルオキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ベンジルオキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−メトキシメチル−４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−メトキシメチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−フェノキシメチルピリミジン−２−アミン、６−（２−メトキシエチル）４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−フロオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチルピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチルピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシルオキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−イソブトキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−イソプロポキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（１，１−ジメチル−２−メトキシエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−イソプロポキシエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［（ジシクロプロピルメトキシ）メチル］−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル、４−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル、２−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（３−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン、２−［３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］プロパン−２−オール、［３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール、［４−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール、［２−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール、３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］安息香酸、３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］ベンズアミド、および３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］−Ｎ−ブチルベンズアミドまたはそれらの塩から選択される。

【0051】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０５６５５１号に記載されている化合物：４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリミジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−［（３Ｒ）−１−（メチルピロリジン−３−イル］アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびそれらの塩から選択される。

【0052】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０６８５１２号に記載されている化合物：４−（シクロプロピルメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−６−［（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミン］ピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピルメチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ）］−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−プロピルピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−プロピルピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−エチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−エチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンタイルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンタイルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、トランス−４−（２−フェニルシクロプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミン］ピリミジン−２−アミン、４−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−シクロペンチルエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−シクロプロピルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチルペンチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（４−メチルペンチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−シクロペンチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−シクロヘキシルブチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−シクロヘキシルブチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルエチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン、４−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−ネオペンチルピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６−ネオペンチルピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン、（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンおよびそれらの塩から選択される。

【0053】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０８０７２１号に記載されている化合物：２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロヘキサイルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン、６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン、２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロヘキサイルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン、および２−（４−フルオロベンジル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたはそれらの塩から選択される。

【0054】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／１１５４９６号に記載されている化合物：７−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−［（３Ｓ）−（３−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−［４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［４−メチルピペラジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７−エチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（アミノピロリジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（ピペラジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−イソプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−ベンジル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−ベンジル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロペンチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−イソブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−イソブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−シクロブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−シクロプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−イソプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、６−クロロ−７−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−７−イソプロピル−４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、２−アミノ−７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよびそれらの塩から選択される。

【0055】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／０９０８５２号に記載されている化合物：［（Ｒ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、［（Ｓ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、［１−（２−エチルアミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ−［１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン、Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミン、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン、Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンおよびそれらの塩から選択される。

【0056】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／０９０８５３号に記載されている化合物：［（Ｒ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン、Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド、［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンから選択される。前記化合物および／またはそれらの塩もしくはエステルのいくつかは、異なる立体異性体で存在する。ピリミジン環の４位においてピロリジン環に付加されているアミノ基がＲ構成を示す限り、これらの形態の全てが本発明の対象である。

【0057】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／０９０８５４号に記載されている化合物：［１−（２−エチルアミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン、Ｎ−［１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン、Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド、［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンから選択される。前記化合物および／またはそれらの塩もしくはエステルのいくつかは、異なる立体異性体で存在する。

【0058】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／０３９４６７号に記載されている化合物：Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン、［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン、Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン、Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン、［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン、［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン、［（Ｒ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン、［（Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］、Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン、［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−シクロプロピルアミン、および［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミンから選択される。前記化合物および／またはそれらの塩もしくはエステルは、異なる立体異性体で存在する。

【0059】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／０７１６２５号に記載されている化合物：１０−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン（右旋性の鏡像異性体）、１０−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン（左旋性の鏡像異性体）、これらの２つの鏡像異性体のラセミ混合物１０−［（３Ｒ，３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジンから選択される。

【0060】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／１３４７２６号に記載されている化合物：４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、（７ａＳ，１１ａＳ）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、（７ａＲ，１１ａＲ）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−ピペラジン−１−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−ピペラジン−１−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、トランス−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−［シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、シス−４−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン、４−シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−６］ピリジン−６−イル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、または４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。

【0061】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９／１１４５７５号に記載されている化合物：（Ｒ）−４’−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（ピペラジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、（Ｒ）−４’−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６’７’−ジヒドロ−５’Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、（Ｓ）−４’−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６’７’−ジヒドロ−５’Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−６’７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、Ｎ４’−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’，４’−ジアミン、４−アミノ−１−（２’−アミノ−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−４’−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル、４−アミノ−１−（２’−アミノ−６’，７’−ジヒドロ−５Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−４’−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４’−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、（Ｒ）−４’−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−６’７’−ジヒドロ−５’Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン、４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン、（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン、４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン、４−（ピペラジン−１−イル）−１’，３’，５，６，７，８−ヘキサヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，２’−インデン］−２−アミン、および（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１’，３’，５，６，７，８−ヘキサヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，２’−インデン］−２−アミンから選択される。

【0062】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／０６０７６７号に記載されている化合物：６−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、１−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン、１−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン、１−ピペラジン−１−イル−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン、１０−フルオロ−４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、１０−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、１０−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−［（３Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−｛（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロオクテン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−（｛Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−｛（Ｓ）−３’アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−｛（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン、４−｛４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−｛３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７，４−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７，６−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン、１０−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、１０−メチル−４−［（３Ｒ）−３−｛メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、１０−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−クロロ−４−［（３Ｒ）−−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−メチル−４−［｛３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６’−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−｛メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、８−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ｜ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１，５−ジアゾカン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−｛４−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、Ｎ４−（２−アゼチジン−２−イルエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９
−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド、４−（５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、２−メチルアミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−尿素、４−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチルアミド、６−｛２−ピリジン−３−イルメチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド、４−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン、４’（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン、９−ヨード−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、９−ヨード−４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、９−ヨード−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、２，４−ジ−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−９−カルボニトリル、４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−フェニル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−９−カルボン酸メチルエステル、４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５，６−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン、Ｎ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、１０−フルオロ−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（１Ｒ，５Ｓ）−４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン、（３ａＳ，６ａＳ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、（１Ｓ，５Ｓ）−４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、Ｎ４−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（オクタヒドロ−イソインドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、メチル−｛４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、４−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン、［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−アミン、８，１０−ジメチル−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、６−｛２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、（２−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０−イル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル、１０−Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，１０−ジアミン、（２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０−イル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル、１０−Ｎ−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，１０−ジアミン、Ｎ−｛２−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−アセトアミド、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸から選択される。

【0063】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９１３７４９２号に記載されている化合物：４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−メチル−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−ブロモ−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−１０−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンまたは薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。

【0064】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９１２３９６７号に記載されている化合物：（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、９，９−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−５２−アミン、（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−フェニル−４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−５−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８−フェニル−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、５−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９−イル）ニコチン酸メチル、５−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９−イル）ニコチン酸、４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、９−フェニル−４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、または５，９−フェニル−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。

【0065】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００５／０５４２３９号に記載されている化合物：４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−（３−メトキシフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル、４−（１−ナフチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−メチルフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−クロロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン、１−（３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン、４−（３−ニトロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、（３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール、４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（４−ニトロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−フルオロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、５−メチル−４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−（３−チエニル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、５−メチル−４−（３−メチルフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−（３−クロロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−フルオロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−メトキシフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル、１−（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン、３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール、４−（３−アミノフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、５−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、５−メチル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（１−ナフチル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−クロロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（４−フルオロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メトキシフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン、および４−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−（３−メトキシフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル三塩酸塩、４−（１−ナフチル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−（３−メチルフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−（３−クロロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、１−（３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン三塩酸塩、４−（３−ニトロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、（３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール三塩酸塩、４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、４−（４−ニトロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、４−（３−フルオロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、５−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン二塩酸塩、４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−（３−チエニル）ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、５−メチル−４−（３−メチルフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、および４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩から選択される。

【0066】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００５／０１４５５６号に記載されている化合物：４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、１−（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン三塩酸塩、３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール三塩酸塩、（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール三塩酸塩、および３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル三塩酸塩、３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェノール、１−｛３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝エタノン、｛３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝メタノール、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン、４−ビフェニル−３−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩、４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−ナフチル）ピリミジン−２−アミン、および３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルから選択される。

【0067】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００６／０５６８４８号に記載されている化合物：（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、国際公開第０２／０７２５４８号に記載されている化合物：６−ブロモ−４−メチル−２−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび６−フルオロ−４−メチル−２−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから選択される。

【0068】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００７／０７２１６３号に記載されている化合物：Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩、Ｎ^４−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン−Ｎ−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロプロピル−６−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロブチル−６−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ^４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロペンタイルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２−メトキシベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−（２−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−イソブチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ^４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３ａＲ^＊，７ａＳ^＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−ピペラジン−１−イル−Ｎ^４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（シクロプロピルメチル）−６−［４ａＲ，７ａＲ］−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンＮ^４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−イソプロピル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−（シクロペンタイルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン、およびＮ^４−エチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンから選択される。

【0069】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／０７４４４５号に記載されている化合物：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩、Ｎ^４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−８−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、８−（２−メトキシエトキシ）−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−エトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−（３−エチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（８−クロロ−Ｎ４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８−クロロ−Ｎ^４−ピロリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、（７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンギ酸塩、２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン）、８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル、２−アミノ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル、２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンギ酸塩、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール、８−クロロ−Ｎ^４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル、２−アミノ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル、２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸、８−エトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール、８−クロロ−Ｎ^４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩、８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩、８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。

【0070】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／０３１５５６号に記載されている化合物：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−エチルピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−アゼパン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、１−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−アダマンタン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ^４−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−アダマンタン−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ^４（１Ｒ；４Ｒ）（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロヘキシル−Ｎ^４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ^４−ピロリジン−３−イルピリミジン−２，４−ジアミン、４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−シクロヘキシルピリミジン−２，４−ジアミン三酢酸塩、４（Ｒ）−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４（Ｓ）−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−シクロヘキシル−Ｎ^６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン、Ｎ４−シクロヘキシル−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−シクロヘキシルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロペンチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−シクロヘプチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［（１Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ^６−ジメチルアミノＪエチルｌピリミジン−２，４−トリアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３ａＲ^＊，６ａＳ^＊）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−アダマンタン−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（１−メチルペンチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（１−エチルプロピル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、６−シクロヘキシル−Ｎ^４−メチル−Ｎ^４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−シクロヘキシル−Ｎ^４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４（Ｒ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン、４（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロプロピルピリミジン−２−アミン、４−シクロプロピル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−アミン二トリフルオロ酢酸塩、６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン酢酸塩、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン酢酸塩、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘプタ−１−エン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−［（１Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（３−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−シ
クロペンチル−６−［（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ^４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ^４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩、Ｎ^４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３Ｒ］−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン、４−アダマンタン−２−イル−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−シクロペンチル−Ｎ^４−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミン、Ｎ^４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ^４−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン、４−アダマンタン−２−イル−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロペンチル−６−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン、４−シクロヘキシル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、４−
シクロペンチル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン、６−シクロペンチル−Ｎ^４−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミンから選択される。

【0071】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８１２２３７８号に記載されている化合物：６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン、６−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、６−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、６−アダマンタン−２−イル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリジン−２−アミン、６−（３−メチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−シクロヘプチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−アミン、４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン、６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、Ｎ−シクロヘプチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジアミン、４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン、６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン、６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから選択される。

【0072】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９０４７２５５号に記載されている化合物：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（３−クロロフェニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（３−クロロフェニル）−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（２−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（２−クロロフェニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−ピペラジン−１−イル−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（４−フルオロフェニル）−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン、７，７−ジメチル−Ｎ−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン、４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８，８−ジメチル−Ｎ−４−ピペリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン、８，８−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン、８，８−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミンビス酢酸塩、７，７−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７，７−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン酢酸塩、７−イソブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン酢酸塩、７，７−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、８，８−ジメチル−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン、４’−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩、４’−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩、４’−ピペラジン−１−イル−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩、４’−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン二酢酸塩、４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン二酢酸塩、７−イソプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−イソプロピル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン二酢酸塩、７−イソプロピル−４−［（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、７−イソプロピル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩から選択される。

【0073】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００８／００３７０２号に記載されている化合物：４−アミノ−６−クロロ−２−（４−チルピペラジニル）−キナゾリン、２−（４−チルピペラジニル）−４−フェノキシキナゾリン、４−（ベンジルオキシ）−２−（４−チルピペラジニル）−キナゾリン、２−（４−チルピペラジニル）−キノリン、２−（４−チルピペラジニル）−キノキサリン、６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジニル）−キノリン、６−クロロ−２−（４−チルピペラジニル）−キノキサリン、２−（４−チルピペラジニル）−キナゾリン、３−（４−チルピペラジニル）−イソキノリン、１−（４−チルピペラジニル）−イソキノリン、３−ベンジル−２−（４−チルピペラジニル）−キノキサリン、６，７−ジクロロ−２−メトキシ−３−（４−チルピペラジニル）−キノキサリンおよび７−クロロ−２−メトキシ−３−（４−チルピペラジニル）−キノキサリンから選択される。

【0074】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００６／０５０９６５号に記載されている化合物：８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、６−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−２，４、９−トリアザフルオレン、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、および８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジンから選択される。

【0075】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００５／０１４５７９号に記載されている化合物：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（１−オキソ−３−フェニルブチル）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−ピペリジン、１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル］−４−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−ピペリジン、１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（フェニルアセチル）−ピペリジン、１−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−メチルフェニル）アセチル］−ピペリジン、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４’−プロピル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−ピペリン、１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−ピペリジン、１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン、４−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン、１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−（２−ジベンゾフランイルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（チエノ［２，３−ｂ］［１］ベンゾチエン−２−イルメチル）−ピペリジン、１−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１Ｈ−ピロール，２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−、２−エトキシ−６−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン、１−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（ＩＨ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン、４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（２−チエンイルメチル）−ピペリジン、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（２−ナフタレンイルメチル）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（１−ナフタレンイルメチル）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（３−チエンイルメチル）−ピペリジン、１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン、１−（２−フランイルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−（３−フランイルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−エチルフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−ピペリジン、１−［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−（［２，２’−ビチオフェン］−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、３，５−ジクロロ−２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール、１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−ピペリジン、１Ｈ−インドール，３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−１−（フェニルメチル）−、１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、２−チオフェンカルボニトリル，３−［［４−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］フェノキシ］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（フェニルエチニル）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（４−ニトロフェニル）−２−フラニル］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（５−（３−ニトロフェニル）−２−フラニル］メチル］−ピペリジン、１−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−ベンゾニトリル、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−ピペリジン、１−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（メチルチオ）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン、１−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（フェニルエチニル）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−フェノキシ−２−チエニル）メチル］−ピペリジン、１−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−ピペリジン、２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール、１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２−チオフェンカルボニトリル、１−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、２−クロロ−３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−ピリジン、３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２−（２−プロペニ
ル）−フェノール、１−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン、１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］−ピペリジン、１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン、４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−ピペリジン、または１−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジンまたはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される。

【0076】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２００９１０７７６７号に記載されている化合物から選択される。

【0077】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際公開第２０１２０４１８６０号に記載されているようなベンザゾール誘導体：２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（４−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（４−クロロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシメチル］ベンゾチアゾール、２−［（２−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ｐ−トリルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（ｍ−トリル）メチル］ベンゾチアゾール、（ベンゾチアゾール−２−イル−フェニルメチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−メトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）チオフェン−２−イルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（４−メトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３，５−ジフルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）チオフェン−３−イルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［（ベンゾチアゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−アリルオキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−メトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−プロポキシ−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−ブロモ−フェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−フェノキシ−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、５−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、５−フルオロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］ベンゾチアゾール、２−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、（ベンゾチアゾール−２−イル−ｐ−トリルメチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（ベンゾフラン−２−イル）（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルメチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−ヨードフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−プロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−ベンジルオキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［ベンゾフラン−５−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−エトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ヨードフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−プロポキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−プロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−ヨードフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（ベンゾチアゾール−２−イルピリジン−３−イルメチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［ビフェニル−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛３’−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシメチル］ビフェニル−３−イル｝メタノール、２−［（３−イソプロポキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−プロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−プロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン［ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−エチルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］ベンゾチアゾール、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ブロモフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−イソプロピルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−イソブトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（３−メチルブトキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ブトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、トリフルオロメタンスルホン酸３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルエステル、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−シクロヘキシルメトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−フルオロフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−メチルスルファニルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ヘキシルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−イソプロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−ブロモフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３’−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−３−イルアミン、２−［（３−ブチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［ビフェニル−３−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ブロモフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−エトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−フェノキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−３−イル｝メタノール、３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−３−イルアミン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−イソプロポキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェニル｝エタノン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ブトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−ブトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−シクロヘキシルメトキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−３−イルメチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ペンチルオキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３’−ニトロビフェニル−３−イル）メチル］ベンゾチアゾール、｛３’−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−３−イル｝アセトニトリル、２−［（３’−メトキシビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（４’−メトキシビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、（ベンゾチアゾール−２−イルビフェニル−３−イルメチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ベンジルスルファニルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ベンジルスルファニルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、１−｛３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝エタノン、２−［（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−｛３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−３−イル｝エタノン、［ベンゾチアゾール−２−イル（３−メチルスルファニルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（３−アリルオキシフェニル）（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（２’−メチルスルファニルビフェニル−３−イル）メチル］−１Ｈベンゾイミダゾール、２−［（４’−フルオロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３’−メチルスルファニルビフェニル−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ヨードフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−ヨードフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（２’−クロロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−２−イル｝メタノール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］フェノール、｛３’−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−２−イル｝メタノール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３’−メチルスルファニルビフェニル−３−イル）メチル］ベンゾチアゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ニトロフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（３−アジドフェニル）（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２−エトキシエトキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ペンタ−４−エニルオキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（４’−フルオロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（２’−フルオロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛３’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［（３’−フルオロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−３−イル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（２’−フルオロビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛３’−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−フラン−２−イルフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（３−ブタ−３−エニルオキシフェニル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（４−メチルペンチルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピラゾール−１−イルフェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−ベンジルスルファニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−ベンジルスルファニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−クロロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−エチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（３−エチルスルファニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝酢酸メチルエステル、２−［（３−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［３−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エタノール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エタノール、２−［（３−エチルスルファニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝酢酸メチルエステル、２−［［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（ｍ−トリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，６−ジクロロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−フルオロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ペンタ−４−エニルオキシ−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、５−ブロモ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［３−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリル、２−［［３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロポキシ］フェニル｝メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ｐ−トリル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−［（４−フルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、｛（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）［３−（２−フルオロ−エトキシ）フェニル］メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、（（１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）−｛３−［２−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エトキシ］フェニル｝メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４’−メトキシビフェニル−３−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［［３−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンタン−２−オン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、４−［ベンゾチアゾール−２−イル（３−ブロモ−フェニル）メトキシ］−１，１−ジメチルピペリジニウム、２−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニル）イソインドール−１，３−ジオン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イン−１−オール、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ｏ−トリル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニルアミン、２−［（３−エチニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリル、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］安息香酸メチルエステル、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルアミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−メチルスルファニル−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−メチルスルファニル−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（３−メタンスルホニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（４−ブロモフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］安息香酸エチルエステル、｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝メタノール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［［３−（２−ベンゼンスルホニルビニル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、［ベンゾチアゾール−２−イル（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［［３−（２−メタンスルホニルビニル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−オール、２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝アクリロニトリル、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ビニル−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−Ｎ−プロピルベンズアミド、２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルアミン、２−［（３−クロロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（４−クロロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシメチル｝−フェニルアミン、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エタノール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エタノール、２−［（３−アジドフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピラジン−２−イル−エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピラジン−２−イル−エチルスルファニル）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ベンジル−アミン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝−３−メチル−ブタン−１−オール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イン−１−オール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン−１−オール、（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）酢酸メチルエステル、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチルスルファニル）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルスルファニル）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝−３−メチル−ブタン−１−オール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−モルホリン−４−イル−フェニル）メチル］ベンゾチアゾール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エタノール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ビニル−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロパン−１−オール、１−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロパン−２−オール、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ブタン−１−オール、２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−メチルスルファニルエトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ｐ−トリルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ｐ−トリル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロパン−１−オール、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロパン−２−オール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ブタン−１−オール、２−（１−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）エタノール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−オール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−［（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−ブロモフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝アセトアミド、｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニ
ル｝酢酸ヒドラジド、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブタン−１−オール、２−［［３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）エタノール、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチルアミン、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンジルオキシ｝プロパン−２−オン、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチルアミン、２−［（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ｐ−トリル−メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−エチルスルファニル−４−メチルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル）プロパ−２−イニルオキシ）−プロパン−２−オン、１−（３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニルオキシ）−プロパン−２−オール、２−［［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、Ｎ−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）グアニジン、（２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチル）メチルアミン、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−クロロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−［（３−シクロヘキシルメトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニルアミン、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イニルアミン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロパン−１，２−ジオール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンチルアミン、２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチルアミン、２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチルアミン、６−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ヘキサン−１−オール、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブチルアミン、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イニルアミン、６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ヘキサン−１−オール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニルアミン、２−［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）−尿素、（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミン、２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブチルアミン、Ｎ−（２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）グアニジン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロピルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−｛３−［（ベンゾチアゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）グアニジン、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ペンチルアミン、２−［｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル］フェニル｝（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニル）グアニジン、Ｎ−（４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブチル）グアニジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブチル）グアニジン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝プロピルアミン、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンチルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロピル）グアニジン、３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロピルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ブトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミン、Ｎ−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）−Ｎ’−シアノグアニジン、６−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニルアミン、Ｎ−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロピル）グアニジン、Ｎ−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロピル）グアニジン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、６−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキシルアミン、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ブチルアミン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝プロピルアミン、４−（２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブチルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンチル）グアニジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニル）グアニジン、６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（５−｛３−［（ベンゾチアゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−５−イニル）グアニジン、Ｎ−（５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イニル）グアニジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（６
−｛３−［（ベンゾチアゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニル）グアニジン、Ｎ−（６−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニル）グアニジン、４−（４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキシルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニル）グアニジン、Ｎ−（６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキサ−５−イニル）グアニジン、１−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）−３−イソプロピル−チオ尿素、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロポキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、４−（３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−２−フルオロ−フェニルスルファニル｝エチルアミン、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミジン、２−［［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、Ｎ−（６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキシル）グアニジン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イニル）グアニジン、Ｎ−（５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−イニル）グアニジン、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ブチルアミン、４−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−（６−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキシル）グアニジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ヘキシル）グアニジン、Ｎ−（５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンチル）グアニジン、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブチルアミン、［［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝プロピルアミン、４−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（２−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝エチルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチルアミン、Ｎ−（４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニル）グアニジン、Ｎ−（３−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニル）グアニジン、Ｎ−（４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブチル）グアニジン、（５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチルアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピペリジン−４−イルエチニル−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−［［３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、２−［（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）（３−ピペリジン−３−イルエチニル−フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ペンチルアミン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−エン−１−オール、３−アミノ−４−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチルアミノ）−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン、［［３−（６−アミノヘキサ−１−イニル）フェニル］（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、｛［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］ベンゾチアゾール−２−イル−メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、２−［（３−アゼチジン−３−イルエチニルフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−エン−１−オール、５−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−エン−１−オール、４−（５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［［３−（２−アゼチジン−３−イルエチル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−（４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニル）グアニジン、４−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミジン、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピペリジン−２−イル−エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−（５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンチル）グアニジン、２−［｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルスルファニル］フェニル｝（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−｛３−［（ベンゾチアゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ブタ−３−イニル）グアニジン、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチルアミン、Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチル）グアニジン、２−［［３−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝アゼチジン−３−オール、（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−イル）メタノール、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イルアミン、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−オール、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−オール、Ｎ−（１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド、２−［［３−（５−イミダゾール−１−イルペンタ−１−イニル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（５−ピラゾール−１−イル−ペンタ−１−イニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール、２−［｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］フェニル｝（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、酢酸１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピペリジン−４−イルエステル、２−［（３−ブロモ−フェニル）（１−メチル−
ピロリジン−３−イルメトキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾチアゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ペンタ−１−イニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−｛（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）［３−（５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ペンタ−１−イニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｎ−（３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−イニル）グアニジン、Ｎ１−（５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ペンチル）ブタン−１，４−ジアミン、｛［３−（６−アミノヘキサ−１−イニル）フェニル］ベンゾチアゾール−２−イル−メチル｝（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン、５−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−エニルアミン、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブタ−２−エン−１−オール−１−｛３−［ベンゾチアゾール２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−イルアミン、２−［（２，５−ジフルオロフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルエチニル｝アゼチジン−１−カルボキサミジン、４−｛３−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝ブタン−１−オール、２−｛３−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニルスルファニル｝エチルアミン、１−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−イルアミン、２−［［３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾチアゾール、４−｛３−［ベンゾチアゾール−２−イル（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝ブタ−２−エニルアミン、２−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（鏡像異性体Ａ）、２−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（鏡像異性体Ｂ）ならびにそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物および薬学的に許容される塩、遊離型、水和物および溶媒和物である。

【0078】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、国際特許出願に記載されているようなキナゾリンスルホンアミド誘導体：２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−エタンスルホンアミド、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）キナゾリン−４−アミン、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）エタンスルホンアミド、２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｓ−メチルエタンスルホン、３−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルプロパンスルホンアミド、２−（５−トリフルオロメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（６−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（７，８−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド、２−（５，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミドである。

【0079】

別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら(2012 Eur J Med Chem. 54:660-668)によって記載されているようなインドールカルボキサミド誘導体であり、以下の式：

【化1】

を含む。

【0080】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら(2012 Eur J Med Chem. 54:660-668)によって記載され、かつ国際公開第２０１３／０６０８８１号に記載されているようなピリドピリミジン誘導体：７−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル、７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−エチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−７−エチル−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、７−シクロペンチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（Ｒ）−７−シクロペンチル−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルである。

【0081】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら(2012 Eur J Med Chem. 54:660-668)によって記載され、かつ国際公開第２０１０／１４６１７３号に記載されているようなアミノピリミジン誘導体：７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニルキナゾリン−２−アミン、７−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、４−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル、７−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、７−（フラン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フェニルキナゾリン−２−アミン、８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、４−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル）ベンゾニトリル、８−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、８−（フラン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン、７−（フラン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミンおよび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（チオフェン−３−イル）キナゾリン−２−アミンである。

【0082】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Andaloussi et al. 2013 Bioorg Med Chem Lett. 2013 May 1;23(9):2663-70に記載されているようなピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体であり、以下の式：

【化2】

を含む。

【0083】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Sander K et al. Inflamm. Res. (2010) 59 (Suppl 2):S249-S251に記載されているようなジアミノピリミジン誘導体である。

【0084】

別の実施形態では、ヒスタミンＨ４拮抗薬または選択的ヒスタミンＨ４拮抗薬は、Gao LJ et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 132-137によって記載されているようなピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格である。

【0085】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Herman Dら（２００５年）によって記載されている１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（ＪＮＪ１０１９１５８４またはＶＵＦ６００２とも命名されている）である。この選択的拮抗薬は、高い親和性でヒトのヒスタミンＨ４受容体に結合する（Ｋｉ＝２６ｎＭ）。この親和性は、Ｈ３受容体（Ｋｉ＝１４．１μＭ）よりも５４０倍以上選択的である（Zhang Mら、２００７年）。

【0086】

特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Robin Lら（２００４年）によって記載されている１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（ＪＮＪ７７７７１２０とも命名されている）である。

【0087】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＪＮＪ３９７５８９７９であり、以下の式：

【化3】

を含む。

【0088】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＪＮＪ３９５９４９０６であり、以下の式：

【化4】

を含む。

【0089】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＪＮＪ２８３０７４７４であり、以下の式：

【化5】

を含む。

【0090】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、国際公開第２００９０２２５５１号に記載されているような２−（１−メチルピペリジン−４−イルイデン）−４，７−ジアザトリシクロ［８．４．０．０^{（３，７）}］テトラデカ−１（１４），３，５，１０，１２−ペンタエン−６−カルバルデヒド（アルカフタジンとも命名されている）である。

【0091】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＪＮＪ３９７６０４０９であり、以下の式：

【化6】

を含む。

【0092】

特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩（ＪＮＪ１０１９１５８４とも命名されている）である。

【0093】

特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Cowart MDら（２００８年）によって記載されている４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（Ａ−９４３９３１とも命名されている）である。

【0094】

特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Liu Hら（２００８年）によって記載されているシス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン（Ａ−９８７３０６とも命名されている）である。

【0095】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、７−（フラン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−アミン（ＶＵＦ１１４８９とも命名されている）である。

【化7】

【0096】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＰＦ−３８９３７８７である。

【化8】

【0097】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＰＦ−３８９３７８７−１８である。

【化9】

【0098】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＵＲ−６０４２７と命名されている。

【0099】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ＵＲ−６３３２５と命名されている。

【化10】

【0100】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、１−（７−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−シクロペンチルエタノン（ＩＮＣＢ３８５７９とも命名されている）である。

【0101】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Engelhardt et al. 2012 J. Med. Chem. May 28に記載されており、その式は以下であり：

【化11】

式中、

【表1】

であり、式中、

【表2】

である。

【0102】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］ピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0103】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−６−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンである。

【0104】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−６−（３−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0105】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0106】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−２−Ｎ−（２−メチルプロピル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0107】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［［６−（２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−エチル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0108】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−Ｎ−メチル−６−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−２，４，６−トリアミンである。

【0109】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンである。

【0110】

本発明の一実施形態では、Ｈ４拮抗薬は、４−Ｎ−［２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドである。

【0111】

本発明は、耳鳴りを治療するための、またはそれを治療する際に使用される二重Ｈ１−Ｈ４および／またはＨ３−Ｈ４受容体拮抗薬に関する。

【0112】

特定の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、Werner et al. 2010 ChemBioChem 11:1850-1855に記載されているような逆作動薬ＳＴ−１０１２であり、以下の式：

【化12】

を含む。

【0113】

本発明の一実施形態では、二重拮抗薬は、国際公開第２００４／０６６９６０号およびJablonowski JA et al. (2003) J Med Chem. Sep 11;46(19):3957-600に記載されているような化合物、化合物６、１０ｅ、１０１．．．であり、以下の式：

【化13】

を含む。

【0114】

本発明の一実施形態では、二重拮抗薬は、Wijtmans et al. 2011 J Med Chem 54:1693-1703に記載されているような化合物であり、１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−４−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−４−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールである。

【0115】

Ｈ１−Ｈ４二重受容体拮抗薬の例としては、ドキセピン塩酸塩およびアステミゾールが挙げられるが、これに限定されない。

【0116】

本発明の一実施形態では、二重拮抗薬は、国際公開第０２／５６８７１号に記載されているような化合物であり、チオペラミドマレイン酸塩、クロベンプロピット二臭化水素酸塩およびヨードフェンプロピットが挙げられる。

【0117】

Ｈ３−Ｈ４二重受容体拮抗薬の例としては、Ｎ−アルケニルおよびカルバミン酸シクロアルキル、イメチット二臭化水素酸塩、インメピップ二臭化水素酸塩、イメトリジン二臭化水素酸塩、チオペラミドマレイン酸塩、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル（シクロヘキシルメチル）カルバミン酸塩、または４−（３−（３−フェニルプロピルチオ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を遮断することができる抗体（この用語は抗体断片を含む）中に存在していていもよい。

【0119】

特に、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、抗体がＨ４リガンドのヒスタミンＨ４受容体への結合を阻害するように、ヒスタミンＨ４受容体またはヒスタミンＨ４受容体のリガンドに対する抗体中に存在していてもよい。

【0120】

ヒスタミンＨ４受容体に対する抗体は、適当な抗原またはエピトープを選択された宿主動物、例えば、とりわけ、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびマウスに投与することにより、公知の方法に従って産生することができる。当該技術分野で知られている各種アジュバントを使用して抗体産生を高めることができる。本発明を実施するのに有用な抗体はポリクローナルであってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。ヒスタミンＨ４受容体またはヒスタミンＨ４受容体のリガンドに対するモノクローナル抗体は、培養物中の連続細胞株によって抗体分子の産生を行う任意の技術を用いて調製および単離することができる。産生および単離技術としては、最初にＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５年）によって記載されたハイブリドーマ技術、ヒトのＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｃｏｔｅら、１９８３年）、およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、１９８５年）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、単鎖抗体の産生について記載されている技術（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号を参照）を、抗Ｈ４または抗Ｈ４リガンド単鎖抗体を産生するように改変することができる。本発明を実施するのに有用なヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、抗Ｈ４、または限定されるものではないが、インタクトな抗体分子のペプシン消化によって産生することができるＦ（ａｂ’）_２断片、およびＦ（ａｂ’）_２断片のジスルフィド架橋を減少させることにより産生することができるＦａｂ断片などの、抗Ｈ４リガンド抗体断片も含む。あるいは、Ｆａｂおよび／またはｓｃＦｖ発現ライブラリーを、ヒスタミンＨ４受容体に対して所望の特異性を有する断片の迅速な同定を可能にするように構築することができる。

【0121】

公知の技術に従って、ヒト化抗ヒスタミンＨ４受容体または抗Ｈ４リガンド抗体およびそれらからの抗体断片も調製することができる。「ヒト化抗体」は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む非ヒト（例えば、齧歯類）キメラ抗体の形態である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基で置き換えられたヒトの免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒトの免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中に存在しない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改善するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループ対応し、かつＦＲの全てまたは実質的に全てがヒトの免疫グロブリン配列のＦＲである少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域の実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒトの免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部も任意に含む。ヒト化抗体を産生する方法は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ（米国特許第５，２２５，５３９号）およびＢｏｓｓ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、米国特許第４，８１６，３９７号）によって記載されている。

【0122】

次いで、上記のようにヒスタミンＨ４受容体に対する抗体を産生した後、当業者は、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を遮断するものを容易に選択することができる。

【0123】

別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は、アプタマーである。アプタマーは、分子認識の点で抗体の代わりとなる分子クラスである。アプタマーは、高い親和性および特異性で実質的にあらゆるクラスの標的分子を認識する能力を有するオリゴヌクレオチドまたはオリゴペプチド配列である。そのようなリガンドは、Tuerk C.およびGold L.（１９９０年）に記載されているように、ランダム配列ライブラリーの試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ：Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment）により単離してもよい。ランダム配列ライブラリーは、ＤＮＡのコンビナトリアル化学合成によって得られる。このライブラリーでは、各メンバーは、ユニーク配列の最終的に化学修飾された直鎖状オリゴマーである。このクラスの分子の可能な修飾、使用および利点は、Jayasena S.D.（１９９９年）において再考されている。ペプチドアプタマーは、２つのハイブリッド法（Ｃｏｌａｓら、１９９６年）によるコンビナトリアルライブラリーから選択された大腸菌チオレドキシンＡなどのプラットフォームタンパク質によって呈される立体配置的に制限された抗体可変領域からなる。

【0124】

次いで、上記のように、ヒスタミンＨ４受容体に対するアプタマーを産生した後、当業者は、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を遮断するものを容易に選択することができる。

【0125】

本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤の使用に関する。

【0126】

ヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３またはＨ４）配列は低い配列同一性を示すため、本発明に従って使用することができるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、有利なことに、他のヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）発現と比べて、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現の選択的阻害を提供する。

【0127】

本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物に基づくものであってもよい。アンチセンスＲＮＡ分子およびアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、そこに結合し、このようにして、タンパク質翻訳を防止するかｍＲＮＡの分解を増加させ、その結果、細胞におけるヒスタミンＨ４受容体のレベル、ひいては活性を減少させることにより、ヒスタミンＨ４受容体ｍＲＮＡの翻訳を直接遮断するように作用する。例えば、少なくとも約１５個の塩基からなり、かつヒスタミンＨ４受容体をコードするｍＲＮＡ転写配列の特異領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば従来のリン酸ジエステル技術によって合成し、例えば、静脈内注射または注入によって投与することができる。配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためのアンチセンス技術の使用方法が当該技術分野でよく知られている（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号、第６，５６６，１３１号、第６，３６５，３５４号、第６，４１０，３２３号、第６，１０７，０９１号、第６，０４６，３２１号および第５，９８１，７３２号を参照）。

【0128】

低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤としても機能することができる。ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現が特異的に阻害されるように（すなわちＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）、対象または細胞を、低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、またはベクターもしくは低分子二本鎖ＲＮＡの産生を引き起こす構築物と接触させることにより、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現を減少させることができる。配列が知られている遺伝子に適当なｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡをコードするベクターを選択する方法が当該技術分野でよく知られている（例えば、Tuschl, T.ら（１９９９年）、Elbashir, S. M.ら（２００１年）、Hannon, GJ.（２００２年）、McManus, MT.ら（２００２年）、Brummelkamp, TR.ら（２００２年）、米国特許第６，５７３，０９９号および第６，５０６，５５９号ならびに国際公開第０１／３６６４６号、第９９／３２６１９号および第０１／６８８３６号を参照）。

【0129】

リボザイムも本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤として機能することができる。リボザイムは、ＲＮＡの特異的切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイムの作用機序には、リボザイム分子の相補的標的ＲＮＡへの配列特異的ハイブリダイゼーション、次いでエンドヌクレアーゼ的切断が含まれる。従って、ヒスタミンＨ４受容体ｍＲＮＡ配列のエンドヌクレアーゼ的切断を特異的かつ効率的に触媒する遺伝子操作されたヘアピンまたはハンマーヘッド型モチーフのリボザイム分子は、本発明の範囲において有用である。典型的には、ＧＵＡ、ＧＵＵおよびＧＵＣ配列を含むリボザイム切断部位のために標的分子を走査して、あらゆる見込みのあるＲＮＡ標的内の特異的リボザイム切断部位を最初に同定する。同定したら、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する約１５〜２０個のリボヌクレオチドからなる短いＲＮＡ配列を、オリゴヌクレオチド配列を不適切にし得る二次構造などの予測される構造的特徴について評価することができる。例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションへのそれらの到達性を試験することにより、候補標的の適合性も評価することができる。

【0130】

ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムの両方を、公知の方法で調製することができる。これらの方法としては、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成などの化学合成のための技術が挙げられる。あるいは、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列の生体外または生体内転写によって、アンチセンスＲＮＡ分子を産生することができる。そのようなＤＮＡ配列を、Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの好適なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを含む多種多様なベクターに組み込むことができる。細胞内安定性および半減期を増加させる手段として、本発明のオリゴヌクレオチドに対する各種修飾を導入することができる。可能な修飾としては、分子の５’および／または３’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、またはオリゴヌクレオチド骨格におけるホスホジエステラーゼ結合ではなくホスホロチオエートまたは２’−Ｏ−メチルの使用が挙げられるが、これらに限定されない。

【0131】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡおよびリボザイムを、単独またはベクターに結合させて生体内に送達してもよい。その最も広い意味では、「ベクター」は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡまたはリボザイム核酸の細胞および好ましくはヒスタミンＨ４受容体を発現している細胞への移動を容易にすることができるあらゆる媒体である。ベクターは、ベクターの非存在下で生じる分解の程度と比べて分解の少ない核酸を細胞に輸送することが好ましい。一般に、本発明で有用なベクターとしては、プラスミド、ファージミド、ウイルス、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡまたはリボザイム核酸配列の挿入または組み込みによって操作されたウイルスまたは細菌源に由来する他の媒体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクターは好ましい種類のベクターであり、以下のウイルス：モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルスおよびラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ＳＶ４０型ウイルス、ポリオーマウイルス、エプスタイン・バール・ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、およびレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスからの核酸配列が挙げられるが、これらに限定されない。命名されていないが当該技術分野で公知である他のベクターを容易に用いることができる。

【0132】

好ましいウイルスベクターは、非必須遺伝子が目的の遺伝子で置き換えられている非細胞変性真核性ウイルスに基づいている。非細胞変性ウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、レンチウイルス）が挙げられ、そのライフサイクルでは、ゲノムウイルスＲＮＡをＤＮＡに逆転写し、その後、プロウイルスが宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。レトロウイルスは、ヒトの遺伝子治療実験のために認可されている。最も有用なのは、複製欠損性の（すなわち、所望のタンパク質の合成を指示することはできるが、感染粒子を製造することができない）レトロウイルスである。そのような遺伝子改変されたレトロウイルス発現ベクターは、生体内での高効率な遺伝子形質導入にとって一般的な有用性を有する。複製欠損性レトロウイルスを産生する標準的な手順（外来性遺伝物質をプラスミドに組み込み、パッケージング細胞株をプラスミドで形質移入し、パッケージング細胞株によって組換え型レトロウイルスを産生し、組織培地からウイルス粒子を回収し、標的細胞をウイルス粒子で感染させる工程を含む）は、Ｋｒｉｅｇｌｅｒ（１９９０年）およびＭｕｒｒｙ（１９９１年）において提供されている。

【0133】

特定の用途にとって好ましいウイルスは、遺伝子治療におけるヒトへの使用に対して既に認可されている二本鎖ＤＮＡウイルスであるアデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスである。アデノ随伴ウイルスは、複製欠損性であり、かつ広範囲の細胞型および生物種に感染できるように遺伝子操作することができる。そのウイルスは、熱および脂質溶媒安定性、造血性細胞などの多種多様な系列の細胞における高い形質導入頻度、および重感染阻害の欠如などの利点をさらに有するため、複数の一連の形質導入が可能となる。報告によれば、アデノ随伴ウイルスをヒトの細胞ＤＮＡに部位特異的に組み込み、それにより挿入突然変異誘発の可能性およびレトロウイルス感染を特徴とする挿入遺伝子発現の可変性を最小限に抑えることができる。また、野性型アデノ随伴ウイルス感染は、組織培地において選択圧の非存在下で１００継代を超えて続き、これは、アデノ随伴ウイルスのゲノムの組み込みが比較的安定な事象であることを暗示している。アデノ随伴ウイルスは、染色体外でも機能することができる。

【0134】

他のベクターとしては、プラスミドベクターが挙げられる。プラスミドベクターは、当該技術分野において広範囲に記載されており、当業者によく知られている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９年）を参照されたい。ここ数年では、プラスミドベクターは、抗原をコードする遺伝子を生体内細胞に送達するためのＤＮＡワクチンとして使用されている。プラスミドベクターは、ウイルスベクターの多くと同じ安全性懸念を有していないため、ＤＮＡワクチンにとって特に有利である。但し、宿主細胞に適合可能なプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内に操作可能にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。一般に使用されるプラスミドとしては、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣｌ９、ｐＲＣ／ＣＭＶ、ＳＶ４０およびｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔが挙げられる。他のプラスミドも当業者によく知られている。さらに、ＤＮＡの特異的断片を除去および付加するために制限酵素および連結反応を用いて、プラスミドを特注設計してもよい。プラスミドを、様々な非経口的経路、粘膜経路および局所的経路によって送達してもよい。例えば、ＤＮＡプラスミドを筋肉内、皮内、皮下または他の経路によって注射することができる。また、これを鼻腔内スプレーまたは点鼻薬、肛門坐剤および経口的に投与してもよい。また、これを、遺伝子銃を用いて表皮または粘膜面の中に投与してもよい。プラスミドを、水溶液として、金粒子表面に乾燥させて、あるいは限定されるものではないが、リポソーム、デンドリマー、コクリエートおよびマイクロカプセル化などの別のＤＮＡ送達システムに結合させて投与してもよい。

【0135】

本発明の別の目的は、それを必要としている対象に、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を投与する工程を含む、耳鳴りの治療方法に関する。

【0136】

本発明の化合物を、耳鳴りが誘発さる前、間または後に投与することができる。

【0137】

選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、以下に定義する医薬組成物の形態で投与してもよい。

【0138】

前記拮抗薬または阻害剤を治療的有効量で投与することが好ましい。

【0139】

「治療的有効量」とは、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤の、あらゆる医学的治療に適用可能な妥当な便益リスク比で耳鳴りを治療するのに十分な量を意味する。

【0140】

当然のことながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決められる。あらゆる特定の患者に特異的な治療的有効量レベルは、治療中の疾患およびその疾患の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事、用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄率、治療持続期間、用いられる具体的なポリペプチドと組み合わせるか同時に使用される薬物ならびに医学分野でよく知られている同様の因子を含む様々な因子によって決まる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも少ないレベルで本化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技量に十分に含まれる。但し、本製品の１日投与量は、成人１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたって変動してもよい。本組成物は、治療される患者への症状に応じた投与量調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。薬は典型的に、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。有効量の薬物は、１日当たり体重の０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、特に１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで通常提供される。

【0141】

治療用組成物を形成するために、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、薬学的に許容される賦形剤および任意に生分解性ポリマーなどの持続放出性マトリックスと組み合わせてもよい。

【0142】

本発明の医薬組成物では、単独または別の有効成分と組み合わせた有効成分を、動物およびヒトに、従来の医薬担体との混合物として単位投与形態で投与することができる。好適な単位投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口懸濁液もしくは溶液、舌下および口腔内投与形態、エアロゾル、埋め込み物、皮下、経皮、局所的、腹膜内、筋肉内、静脈内、真皮下、経皮、クモ膜下腔内および鼻腔内投与形態ならびに直腸内投与形態を含む。

【0143】

本医薬組成物は、注射可能な製剤のために薬学的に許容される溶媒を含有することが好ましい。本医薬組成物は、特に等張溶液、無菌溶液、生理食塩水（リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなど、またはそのような塩の混合物）、あるいは、事例に応じて滅菌水または生理食塩水を添加すると注射溶液の構成が可能となる乾燥組成物、特に凍結乾燥組成物であってもよい。

【0144】

注射可能な使用に適した医薬品形態としては、無菌水溶液もしくは分散液、胡麻油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤、および無菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、その形態は、無菌でなければならなず、かつ容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定なものでなければならなず、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。

【0145】

ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水の中に遊離塩基または薬理学的に許容される塩として本発明の化合物を含む溶液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物と油とで分散液も調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有している。

【0146】

本発明の選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、中性または塩の形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基などと共に形成）であって、例えば、塩酸またはリン酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と共に形成される塩が挙げられる。また、遊離カルボキシル基と共に形成される塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来していてもよい。

【0147】

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）または好適なそれらの混合物と植物油とを含有する溶媒または分散媒であってもよい。分散液の場合に必要な粒径の維持および界面活性剤の使用により、例えば、レシチンなどのコーティングを使用して適切な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの各種抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の作用を防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物を使用して、注射可能な組成物の持続的吸収を生じさせることができる。

【0148】

必要な量の活性なポリペプチドを上に列挙した１種または複数の他の成分と共に適当な溶媒に組み込み、必要に応じて、その後に濾過滅菌して、無菌注射溶液を調製する。一般に、各種滅菌済有効成分を、塩基性分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する無菌溶媒に組み込んで、分散液を調製する。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分と、先に無菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の成分とからなる粉末が得られる真空乾燥および凍結乾燥技術である。

【0149】

製剤化したら、溶液を、剤形に適合可能な方法および治療的に有効な量で投与する。この製剤は、上記種類の注射溶液などの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども用いることができる。

【0150】

例えば、水溶液での非経口投与のために、この溶液を、必要であれば適切に緩衝させ、この液体希釈液を最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張させなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内投与に特に適している。これに関連して、用いることができる無菌水性溶媒は、本開示を考慮すれば当業者には分かるであろう。例えば、１回の投与量を１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、かつ１０００ｍＬの皮下注射流体に添加するか、あるいは、注射が提案されている部位に注射することができる。治療される対象の状態に応じて投与量の若干の変動は必ず生じる。投与の責任者は、いずれの場合も、個々の対象に適当な用量を決定する。

【0151】

本発明の選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、１回の用量当たり約０．０００１〜１．０ｍｇ、または約０．００１〜０．１ｍｇ、または約０．１〜１．０ｍｇまたはさらに約１０ｍｇなどを含むように、治療用混合物の中に製剤化してもよい。複数の用量を投与することもできる。

【0152】

静脈内または筋肉内注射などの非経口投与のために製剤化された本発明の化合物に加えて、他の薬学的に許容される形態としては、例えば錠剤または経口投与のための他の固体、リポソーム製剤、持続放出型カプセル、および現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。

【0153】

特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、内耳に直接投与する。この投与経路は、前庭に対して直接かつ長期間の効果を導入するのに好ましいことがある。Ｈ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を正円窓または卵円窓の膜に輸送および／または送達する（そこでは、Ｈ４受容体拮抗薬またはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤が内耳の中に拡散されるか能動的に注入される）ための装置または薬物担体の使用を含む各種送達技術によって、前記投与を達成することができる。例としては、円形窓の窪みまたは卵円窓の上に配置され、かつ徐放のために本発明の化合物が充填される、オトウィック、円形窓カテーテル、各種ゲル、泡、フィブリンまたは他の薬物担体が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、蝸牛の蝸牛管または任意の他の部分に挿入される装置も挙げられる。中央階または鼓室内注射によって、本発明の化合物を内耳に投与してもよい。

【図面の簡単な説明】

【0154】

【図1】蝸牛におけるＨ４Ｒの局在化を示す。パネル（Ａ）は、出生９日目後（Ｐ９）の蝸牛におけるＨ４ＲｍＲＮＡの発現を示す。パネル（Ｂ）は、Ｐ１０およびＰ２７のラットの螺旋神経節ニューロン（ＳＧＮ）におけるＨ４Ｒタンパク質の局在化を示す。

【図2】生体外での螺旋神経節ニューロン興奮性のＨ４Ｒ拮抗薬調整を示す。パネル（Ａ）は、３ＤＩＶ（培養日数）にわたって培養されたＳＧＮの例を示す。典型的には、培養物には、単極性、双極性または擬似単極性のいずれかのニューロン（直径１０〜２０μｍ）が含まれていた。大部分の培養物において、これらのニューロンは、なおミエリンで覆われていた。パネル（Ａ２）では、一過性および持続性のニューロンの異なるトレースが、これらのニューロンにおける（速順応性および遅順応性）活動電位（Ａ．Ｐ）発火パターンを強調している。パネル（Ｂ１）は、一過性のニューロンにおける対照条件（黒色）および１００μＭのＪＮＪ１０１９１５８４の存在下（灰色）でのステップ誘発された活動電位の例を示す。パネル（Ｂ２）は、一過性のニューロンにおける対照条件（黒色）および１００μＭのＪＮＪ７７７７１２０の存在下（灰色）での最初の活動電位の異なるトレースを示す。棒グラフ（パネルＣ２）に要約されているようにスパイクの頻度および振幅はどちらもＨ４Ｒ拮抗薬による影響を受けなかった。パネル（Ｃ１）は、持続性のニューロンにおける対照および１００ｎＭのＪＮＪ１０１９１５８４の存在下でのステップ誘発された活動電位の例を示す。パネル（Ｃ２）は、１００ｎＭまたは１００μＭのＨ４Ｒ拮抗薬で処置された持続性のニューロンで得られた阻害率を要約している。パネル（Ｃ３）は、持続性のニューロンにおける対照および１００μＭのＪＮＪ７７７７１２０の存在下でのステップ誘発された活動電位の例を示す。

【図3】セミインタクトな蝸牛調製物におけるシナプスによって引き起こされた自発的Ａ．Ｐ発火のＨ４Ｒ拮抗薬調整を示す。パネル（Ａ）は、ＳＧＮのレベルにおける培養されたセミインタクトな蝸牛調製物の例を示す。星印は、細胞体の周りのミエリンの存在を強調し、黒い矢印は、コルチ器の感覚有毛細胞に向かって移動しているインタクトなＳＧＮ繊維を示す。パネル（Ｂ）は、対照条件およびＪＮＪ１０１９１５８４（１００μＭ）の存在下での自発的（シナプスによって引き起こされた）活動電位によるＳＧＮからの異なる記録を示す。

【実施例】

【0155】

実施例１：Ｐ９〜１１のラットの蝸牛におけるＨ４ＲｍＲＮＡの発現

【0156】

Ｈ４ＲｍＲＮＡ発現−ＲＴ−ＰＣＲ
Ｐ９〜１２のウィスターラットの蝸牛を側頭骨から切り離し、成体のラットから切り離した直後に液体窒素で急速冷凍した。単一の実験では、少なくとも４〜６個の蝸牛および１つの脾臓（Ｈ４ＲｍＲＮＡ発現を試験するために組織（陽性）対照を使用した）を使用して、ＴＲＩｚｏｌ（ＲｉｂｏＰｕｒｅ、Ａｍｂｉｏｎ）およびクロロホルムを用いる標準的な手順で全ＲＮＡを抽出した。デオキシリボヌクレアーゼ処理した０．５〜１μｇの全ＲＮＡおよびＯｌｉｇｏ（ｄＴ）プライマー（Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ逆転写キット、Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて、ファーストストランド（Ｆｉｒｓｔ−ｓｔｒａｎｄ）ｃＤＮＡ合成（逆転写またはＲＴ）を行った。反応を４２℃で３０分間、次いで９５℃で３分間行った。１〜２μｌのＲＴ反応物を用いてＰＣＲを行った。増幅は脾臓および蝸牛神経節に対して３０サイクルであり、１サイクルは、９５℃で３０秒間、プライマー特異的アニーリング温度（５８〜６０℃）で３０秒間および７２℃で１分間であった。最終的な伸長を７２℃で７分間行った。Ｈ_４Ｒのために、配列特異的プライマーを用いてＲＴを優先的に行い、ＰＣＲ産物（１μｌ）を臭化エチジウム（１０％）を含有する２％のアガロースゲルで分離した。３つの異なる（独立した）実験で結果が得られ、Ｈ４Ｒ配列からの増幅産物の性質を証明するために、ＰＣＲ産物を体系的に配列決定した。ゲノムｃＤＮＡの混入を回避するために、逆転写酵素を使用しない逆転写を行った。さらに、無料のＮＣＢＩ／プライマー−Ｂｌａｓｔソフトウェアを用いてＨ４Ｒラット配列（配列番号１）およびＧＡＰＤＨラット配列（配列番号６）から決定されたイントロン・エクソン境界を跨ぐプライマーセットを設計し（図１）、最初のＰＣＲ産物を用いて、ネステッドＰＣＲを行った。ＧＡＰＤＨプライマー（配列番号７および配列番号８）を陽性対照として使用し、Ｈ_４Ｒのために、プライマー（配列番号２〜配列番号５）を脾臓組織に対する品質について体系的に試験した。

【0157】

蝸牛および組織対照（脾臓）試料の両方に対して、ゲル内で観察されたバンドの大きさは、ＰＣＲ反応の陽性対照として使用される増幅産物の予測される大きさ、すなわちＨ_４Ｒでは４７７ｂｐ、ＧＡＰＤＨでは５０２ｂｐ（図示せず）に一致していた（図１Ａ）。予想どおり、本発明者らの陰性対照（ＲＴ−）においてバンドは全く認められず、本発明者らのＲＮＡ試料の純度が確認された。単一のＰＣＲ実験でのＨ４Ｒ発現は少なかったため、Ｈ４Ｒの発現を明らかにする機会を増やすために、ネステッドプライマー（図１ではＨ４Ｒ−Ｆ２およびＨ４Ｒ−Ｒ２と称されている）を用いる最初のＰＣＲ産物の第２の増幅が体系的に必要であった。この場合、Ｈ４ＲｍＲＮＡ発現を試験し、その発現が３回の独立した実験で認められた。全てのＰＣＲ産物に対して行った直接的配列決定により、Ｈ４ＲｍＲＮＡとしての増幅産物の性質を確認した。

【0158】

Ｈ４Ｒの局在化−免疫蛍光
全ての年齢の螺旋神経節ニューロンにおけるＨ４Ｒの存在をさらに確認するために、本発明者らは、（ポリクローナルの）抗Ｈ４Ｒ抗体を用いてタンパク質レベルでの受容体の局在化を確認した。これらの試験を、「成熟した」Ｐ１０のラットの蝸牛、Ｐ２７および成体ラットの蝸牛（すなわち、ここで成熟した蝸牛とは、蝸牛による聴覚の開始後という意味である）を用いて行った。Ｐ１０〜２７および成体（１２週齢）のウィスターラットをペントバルビタール（０．４％）で深く麻酔した後、ヘパリンＰＢＳ（０．０１Ｍ）、次いで固定溶液（４％のパラホルムアルデヒド、１％のピクリン酸および５％のスクロース）で経心的に灌流した。側頭骨を同じ溶液で後固定した後、蝸牛をＰＢＳ中で切開した。前庭末端器を４％のアガロース内に埋め込み、４０μｍ厚の部分をビブラトーム（ＨＭ６５０Ｖ、Ｍｉｃｒｏｍ社）で切断した。浮遊部分を最初に４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００で透過処理し、０．５％の魚由来のゼラチン、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００および１％のＢＳＡからなるブロッキング溶液中でのプレインキュベーション工程により、非特異的結合を防止した。次いで、試料をブロッキング溶液で希釈した一次抗体：ポリクローナルのラット抗Ｈ４Ｒ（０．５ｕｇ／ｍｌ、P. Chazot Laboratoryからの贈り物）と共にインキュベートした。対照実験では、調査済みの一次抗体を除いたが、以下の手順は変更しなかった。ブロッキング溶液に入れたＡｌｅｘａ５９４蛍光二次抗体（１：７００）を用い、Ａｌｅｘａ４８８結合ファロイジン（Fisher Scientific社）による神経フィラメント染色と組み合わせて、特異的標識を可視化した。試料をレーザー走査共焦点顕微鏡（LSM 5 LIVE DUO、Ｚｅｉｓｓ社）で観察した。Adobe Photoshopソフトウェア（カリフォルニア州サンホゼ）を用いて最終的な画像処理を行った。対照反応を観察し、染色した部分のために使用されるパラメータで処理した。全ての免疫蛍光実験を少なくとも３回行った（３回の独立した実験）。

【0159】

展開中に増加する発現勾配により、蝸牛の全ての回転部分（先端、中間および基底部）において、Ｈ４ＲをＳＧＮ（抗神経フィラメントで二重標識されている）内に局在化させた：Ｐ１０ラットの蝸牛ニューロンは低密度でＨ４Ｒを発現した（この年齢では本発明者のＲＴ−ＰＣＲデータと相関している）（図１Ｂ）が、Ｐ２７の蝸牛は、これらのニューロンにおいてＨ４Ｒのより高い発現を示した（図１Ｃ）。Ｈ４Ｒを成体の蝸牛からのＳＧＮでも発現させた（データは示さず）。興味深いことに、抗神経フィラメント抗体で同時標識すると、Ｈ４ＲがＳＧＮの大部分に局在化されていたが、ごく一部は受容体を発現していないことが明らかとなった。細胞レベルでは、Ｈ４Ｒは膜領域および膜下において優先的に局在化されていることが分かった。

【0160】

実施例２：螺旋神経節興奮性調整剤であるＨ４Ｒ拮抗薬

【0161】

細胞培養
５〜８日齢のウィスターラット（ＣＥＲＪ社、Le Genest、ベルトヴァン、フランス）の頭部を無菌的に半側切断し、蝸牛を側頭骨から切り離した。Ｌ１５（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）培地（Ｇｉｂｃｏ）において、蝸牛の骨を細い鉗子を用いて穏やかに取り出して感覚神経組織を分離した。螺旋神経節を蝸牛神経孔（habenula perforata）の直前のコルチ器から分離し、酵素（０．７５ｍｇ．ｍＬ^−１のコラゲナーゼ、１ｍｇ．ｍＬ^−１のディスパーゼおよび０．７５ｍｇ．ｍＬ^−１のデオキシリボヌクレアーゼ）により２５℃で１５分間分離した。タイロード溶液（Ｓｉｇｍａ社）で徹底的に洗浄した後、ホールピペットを使用して、培地（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地＝１：１、２％の窒素栄養、２８ｍＭのＧｌｃ、１．５ｍＭのＧｌｎ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２μＭのＡｒａＣ、１０ｎｇ．ｍＬ^−１のＢＤＮＦおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン）中で神経節ニューロンを穏やかに分離した。螺旋神経節ニューロンを、先に１０μｇ．ｍＬ^−１のラミニン（Ｓｉｇｍａ社）でコーティングした培養皿の上に播種した。これらの低密度培養物を、ホールセルパッチクランプ実験前の３〜５日間、５％のＣＯ_２中に３７℃で維持した。

【0162】

セミインタクトな蝸牛の調製
この調製のために、Ｐ１０〜１４のウィスターラットを使用した。この手順の第１の工程は、蝸牛が蝸牛の骨から解放されるまでの細胞培養法と同様であった。蝸牛の回転部分（先端および中間）を切開し、無菌の濾過したＬ−１５（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ社）培地において分離した。外植片を、１０μｌの増殖因子を減少させたマトリゲル（BD biosciences社）およびラミニン（１０μｇ／ｍｌ）でコーティングしたガラス製カバーガラスの上に逆さまに（上に螺旋神経節ニューロンが来るように）播種した。これらの調製物を最初に９５％／５％のＯ_２／ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、生体外で、（２％）窒素栄養（Fisher Scientific社）を添加した（５０％）Ｆ１２／（５０％）ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中で２〜５日間培養した。外植片を播種してから３日後に、この培地を一度新しくした。

【0163】

生体外電気生理学
２つのパッチクランプ法、すなわち切り離した螺旋神経節ニューロン（ＳＧＮ）によるホールセル電流固定記録およびセミインタクトな蝸牛調製物中のＳＧＮのためのルーズパッチ記録を用いて、Ｈ４Ｒ拮抗薬の有効性を試験した。これらの実験では、Ｐ１０〜１４のウィスターラットをＤＩＶ２〜５で使用した。

【0164】

全ての実験をAxopatch 200B増幅器を用いて行った。トレースを１０〜２０ｋＨｚでローパスフィルタ処理し、Digidata 1440A装置（ｂｏａｒｄ）を用いて１００ｋＨｚでデジタル化した。データをＰＣｌａｍｐ１０．２ソフトウェア（Axon Instruments、Molecular Devices社、米国）で格納し、Ｃｌａｍｐｆｉｔ１０．２（Molecular Devices社）およびＯｒｉｇｉｎ８（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ社）ソフトウェアを用いてオフラインで分析した。

【0165】

記録溶液には、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＫＣｌおよび２．５ｍＭのＣａＣｌ_２（ｐＨ７．３５）が含まれていた。ホールセルパッチクランプ記録では、記録用ガラスピペット（４〜６ＭΩ）を蝋でコーティングしてピペットの容量を減少させ、１３５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１ｍＭのＧＴＰ−Ｎａ（ｐＨ７．３５）を充填した。これらの溶液では、少量の３．７ｍＶの液間電位差を測定することができたが、それに対して膜電圧を補正しなかった。全ての溶液のモル浸透圧濃度を３００ｍＯｓｍ／Ｌに調整した。対照および試験溶液を、複数の毛細血管灌流システム（流速：約５００μｌ／分）を用いて投与した。試験される薬物の各投与後に、細胞を対照緩衝液で洗浄した。

【0166】

記録を室温（ＲＴ、２２〜２５℃）で行った。切り離したニューロンにおいて、一連の活動電位を誘発するために、１５０〜２００ｐＡ（ＤＣ）／平方の電流（１秒間の持続期間）を６秒毎に印加した。記録が以下の判断基準：ピペット抵抗性の３倍以下の直列抵抗（平均して１０ＭΩ未満）、−４０ｍＶまでの負の安定な静止膜電位（Ｒ．Ｍ．Ｐ）、過剰な活動電位（最初の活動電位では６０ｍＶ超の大きさ）、対照条件において最長１分の安定な発火を示した場合のみ薬理試験を行った。

【0167】

ルーズパッチＳＧＮ記録のための電極は、１．０〜１．５ＭΩの先端抵抗を有し、記録溶液で満たされていた。これらのセミインタクトな蝸牛調製物では、活動電位の自発放電を直接記録した。各試験において、本化合物を少なくとも２分間投与した。反応可逆性を確かめるために、各薬物試験後に、ニューロンを対照培養物で洗浄した。生体外での結果を平均±標準誤差で表した。

【0168】

ＳＧＮ興奮性亢進を調整するためのＨ４Ｒ拮抗薬（ＪＮＪ７７７７１２０およびＪＮＪ１０１９１５８４）の有効性を評価するために、本発明らは、２種類の化合物のＡ．Ｐ発火阻害率を測定した。２種類の濃度１００μＭおよび１００ｎＭを試験した。

【0169】

典型的には、切り離したＳＧＮにおいて、（図２Ａ_１）小さい脱分極性電流ステップ（０．１ｎＡ〜０．４ｎＡ）により、２種類の活動電位放電すなわち一過性の（１〜２以下のスパイク−速順応性ニューロン）および持続性発火（スパイクの数は閾値を超えて線形に増加−遅順応性ニューロン）が誘発された（図２Ａ_２）。一過性のスパイカーであるＳＧＮは、本発明らの細胞培養物中のニューロンの大部分を表していた（持続性のスパイカーニューロンの２０％に対して８０％）。両方の種類のニューロンおよびそれらの膜特性（静電容量、入力抵抗、Ｒ．Ｍ．Ｐ、スパイク閾値）の割合は、過去の研究に匹敵している（図２の表の要約をを参照）。持続性および一過性のＳＧＮの両方に対して、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＪＮＪ７７７１２０の阻害作用に関する試験を行った（図２Ｂ、図２Ｃ）。

【0170】

一過性のスパイカーＳＧＮでは、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＪＮＪ７７７７１２０はどちらも、全ての試験濃度においてスパイクに対してのみ効果がなかった。スパイクの頻度（１〜３回のスパイク）および最初のスパイクの振幅は、２種類の特異的拮抗薬による影響を受けなかった（対照および１００μＭのＪＮＪ１０１９１５８４のそれぞれに対して８５．６±４．１ｍＶ（ｎ＝４）および８３．７±５．２ｍＶであり、対照および１００μＭのＪＮＪ７７７７１２０のそれぞれに対して７７±５．６ｍＶ（ｎ＝７）および７３．３±６．１ｍＶ）（図２Ｂ_１〜図２Ｂ_２）。

【0171】

それどころか、ＪＮＪ７７７７１２０およびＪＮＪ１０１９１５８４は、ステップ誘発された活動電位の平均数を用量依存的に減少させた（図２Ｃ）。１００ｎＭの濃度では、Ａ．Ｐ発火の頻度は、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＪＮＪ７７７７１２０のそれぞれに対して２５．２±２．０％（ｎ＝３）および２１．６±１．７％（ｎ＝２）だけ僅かに阻害された（図２Ｃ_１〜図Ｃ_２）。ＳＧＮの静止膜電位は、Ｈ４Ｒ拮抗薬による影響を受けなかった（対照に対してＪＮＪ１０１９１５８４を用いた場合に平均して−０．１３±０．４ｍＶ、ＪＮＪ７７７７１２０の存在下で平均して０．５５±０．２ｍＶ（ｎ＝２）の差）。同様に、活動電位閾値は、Ｈ４Ｒ拮抗薬の存在下で有意に変動しなかった（データは示さず）。１００μＭの濃度では、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＪＮＪ７７７７１２０の両方がＡ．Ｐ頻度に対してより大きな阻害作用を有していた。ＪＮＪ１０１９１５８４およびＪＮＪ７７７７１２０（１００μＭ）は、それぞれ４６．２±１２％（ｎ＝３）および６９．０５±８％（ｎ＝３）（図２Ｃ_２〜図２Ｃ_３）だけ頻度を阻害した。洗い流し期間後に、活動電位の頻度は、対照条件で測定した頻度の７０％まで増加した。さらに、高濃度のＨ４Ｒ拮抗薬ＪＮＪ１０１９１５８４の存在下で、静止膜電位は影響を受けなった（対照に対して１．５±１ｍＶの増加）。それにも関わらず、いずれかのＨ４Ｒ拮抗薬の存在下ではＡ．Ｐの数は減少したが、最初のスパイクは影響を受けないままであり、これは、純粋な遮断効果ではなくＳＧＮ興奮性に対する本化合物の調整作用による干渉性である。

【0172】

（生体外で）セミインタクトな蝸牛調製物を用いて、本発明者らは、ルーズパッチ構成により、ＳＧＮから記録される自発的（シナプスによって引き起こされる）活動電位放電を減少させるＪＮＪ１０１９１５８４の有効性を試験した。本発明者らの条件では、ほとんどのＳＧＮは自発的活動を示さなかった（記録した４１個のＳＧＮのうち９個）。神経突起だけでなく細胞体も包む大きなミエリン鞘の存在下でのＳＧＮ細胞膜からの記録（図３Ａ）により、記録数の成功が制限された。自発的Ａ．Ｐの頻度は０．１Ｈｚ〜３Ｈｚの範囲であった（平均して１．０８±０．３Ｈｚ、ｎ＝９）。２回の実験において、低頻度の自発的活動電位放電は、１００μＭのＪＮＪ１０１９１５８４の槽内投与の開始から２分以内に完全に消滅した（図３Ｂ）。

【0173】

Ｈ４Ｒ拮抗薬が「病理学的」条件（耳鳴りモデルにおける超興奮したＳＧＮに類似）においてＳＧＮ興奮性を調整することができるか否かを確認するために、本発明者らは、Ａ．Ｐ放電が増加したＳＧＮに対してこれらの化合物の有効性を試験している。そのようなＳＧＮ興奮性亢進は、例えば、齧歯類においてシナプス誘導型Ａ．Ｐを強く促進することが知られている３〜５ｍＭのサリチル酸ナトリウムによって誘発することができる。この実験の肯定的な結果は、持続性のスパイカーＳＧＮまたはＡ．Ｐ放電活性を増加させた任意の種類のＳＧＮにおけるＨ４Ｒ拮抗薬の調整効力を強固にする。

【0174】

実施例３：耳鳴りの行動モデルを減少させるＨ４Ｒ拮抗薬の有効性

【0175】

これらの生体内試験の目的は、サリチル酸ナトリウムまたは高レベルの騒音曝露のいずれか一方によって誘発された（一過性および持続性）耳鳴り症状を減少させるＨ４Ｒ拮抗薬の有効性を測定することにある。Ｔｕｒｎｅｒら（２００６年）によって開発された耳鳴り試験のＧＰＩＡＳ（Gap-Prepulse Inhibition of Acoustic Startle）行動モデルを用いて、成体のラットにおいて有効性の評価を行う。このモデルは、一定の音響的背景中のギャップを音響の驚愕反射振幅を減少させる前刺激として使用する。固有振動数で耳鳴りを認識しているラットは、耳鳴りの振動数と同様のバンドに埋め込まれるギャップの検出を減少させた。ギャップのゲーティング効率の減少により、より大きな音響驚愕が生じる（ＧＰＩＡＳの減少）。

【0176】

６〜８匹の成体のラットからなる同齢集団においてベースライン条件でＧＰＩＡＳのレベルを測定する。

【0177】

サリチル酸ナトリウム（２５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって耳鳴りを誘発し、誘発から１時間後（Ｔ１ｈ）にＧＰＩＡＳを測定して、ＧＰＩＡＳの減少を測定する（耳鳴りの存在を証明する）。ラットをＨ４Ｒ拮抗薬（単回腹腔内投与）または同じ日に溶媒で処置し、本化合物のＰＫプロファイルに従って異なる時点でＧＰＩＡＳを測定する。

【0178】

あるいは、１２０〜１２６ｄＢのＳＰＬで示される１２ｋＨｚの狭帯域の騒音に片耳だけを２時間曝露して（対側の耳は耳栓で保護する）、耳鳴りを誘発する。この形態の耳鳴りの誘発のために２種類の騒音すなわち一過性の耳鳴り（２日間持続する）を誘発するための１２０ｄＢの騒音および持続的な耳鳴り（１０日以上持続）を誘発するための１２６ｄＢの騒音を使用する。これらの「騒音曝露」実験のために、全てのラットをイソフルランガスで麻酔し、温度制御加温パッド上に置いた。１２０〜１２６ｄＢの曝露を使用して耳鳴りを誘発し、曝露から２４時間後にＧＰＩＡＳを測定して、（騒音に誘発された）持続的な耳鳴りの存在を証明するために最長１０日間、ＧＰＩＡＳにおける減少を評価する（騒音の存在が一過性の耳鳴りを誘発したことを証明する）。一過性の耳鳴りを有する動物を、耳鳴りの誘発から２４時間（Ｔ２４ｈ）後にＨ４Ｒ拮抗薬で処置（単回腹腔内投与）し、Ｈ４Ｒ拮抗薬のＰＫプロファイルに従って、ＧＰＩＡＳにおける変化を異なる時点で測定する。同様に、持続的な耳鳴り（１０日間以上）を有する動物を、耳鳴りの誘発から１１日後にＨ４Ｒ拮抗薬で処置（単回腹腔内投与）し、異なる時点でＧＰＩＡＳにおける変化を測定する。

【0179】

前処置条件（サリチル酸塩のみ）または偽処置（媒体のみ）と比べて、Ｈ４Ｒ拮抗薬（ＪＮＪ７７７７１２０およびＪＮＪ１０１９１５８４）で処置したラットにおけるＧＰＩＡＳ値の増加は、これらのモデルにおける耳鳴りの改善を示している。

【0180】

材料
薬物／化学薬品：１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（ＪＮＪ１０１９１５８４）および１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩（ＪＮＪ７７７７１２０）をAxon Medchem社（オランダのフローニンゲン）から購入した。供給元によって推奨されているように１００％ジメチルスルホキシド中に６０ｍＭで原液を調製した。次いで、実験の前日に薬物を記録溶液で希釈し、それに応じて、両化合物に対して１００ｎＭおよび１００μＭの濃度を得た。

【図1】

【図2】

【図3】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]