特許 6185862 被覆剥離ライナを含む経皮薬物送達システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6185862

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】被覆剥離ライナを含む経皮薬物送達システム

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/70 20060101AFI20170814BHJP

   A61K 31/4168 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20170814BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20170814BHJP

   A61P 1/06 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/70

   A61K31/4168

   A61K31/46

   A61K47/04

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/44

   A61P1/06

   A61P9/12

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2014-46352(P2014-46352)

(22)【出願日】2014年3月10日

(62)【分割の表示】特願2010-523999(P2010-523999)の分割

【原出願日】2008年8月28日

(65)【公開番号】特開2014-141504(P2014-141504A)

(43)【公開日】2014年8月7日

【審査請求日】2014年4月8日

【審判番号】不服2016-3755(P2016-3755/J1)

【審判請求日】2016年3月10日

(31)【優先権主張番号】11/899,136

(32)【優先日】2007年9月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506053216

【氏名又は名称】マイラン・テクノロジーズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100096769

【弁理士】

【氏名又は名称】有原 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100107319

【弁理士】

【氏名又は名称】松島 鉄男

(74)【代理人】

【識別番号】100114591

【弁理士】

【氏名又は名称】河村 英文

(74)【代理人】

【識別番号】100125380

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 綾子

(74)【代理人】

【識別番号】100142996

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 聡二

(74)【代理人】

【識別番号】100180231

【弁理士】

【氏名又は名称】水島 亜希子

(72)【発明者】

【氏名】タン，ジャンシェン

【合議体】

【審判長】 大熊 幸治

【審判官】 長谷川 茜

【審判官】 関 美祝

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／１１０４８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−２０４４３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１８７８３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１３６０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−１７０８６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−３６２５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６４−６６１１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−２０６３０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５４−０２０１２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００７８６０３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K 9/00- 9/72

A61K 47/00-47/48

A61L 15/00-33/00

C09J 7/00- 7/04

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＭＥＤＬＩＮＥ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持層、少なくとも１つの接着剤層、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナを含み、前記少なくとも１つの接着剤層が活性医薬成分及び鉱油を含み、前記剥離ライナが前記接着剤層と接触しており、前記剥離ライナと前記接着剤層との間の剥離力が、インチ当たり１０〜６０グラムであり、前記少なくとも１つの接着剤層が合成ゴムから選択される接着剤を含む、経皮送達デバイス。

【請求項2】

前記剥離ライナが、ポリエチレンテレフタラート、ポリプロピレン、ポリエステル、及びポリエチレンからなる群から選択される基材フィルムを含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【請求項3】

前記基材フィルムが、厚さ０．５ミル〜５ミル（１２．７μｍ〜１２７μｍ）である請求項２に記載の経皮送達デバイス。

【請求項4】

前記ＵＶ硬化シリコーンコーティングが、厚さ２０００オングストローム〜１００００オングストローム（２００ｎｍ〜１０００ｎｍ）の範囲である請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【請求項5】

前記活性医薬成分が、クロニジン及びスコポラミンからなる群から選択される請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【請求項6】

前記活性医薬成分が、前記の少なくとも１つの接着剤層の質量の１質量％〜３０質量％の量で存在する請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【請求項7】

前記接着剤層中の前記接着剤の量が、前記接着剤層の質量の３４質量％〜６１．５質量％である請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【請求項8】

前記少なくとも１つの接着剤層がポリイソブチレンを含み、前記剥離ライナと接触している請求項１に記載の経皮送達デバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ
Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａ Ｃｏａｔｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ」という名称の２００７年９月４日に出願された出願第１１／８９９１３６号の利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

皮膚を介した薬物の送達は多くの利点を提供する。第１に、皮膚を介した薬物の送達は、苦痛がなく、便利であり、非侵襲的な薬物投与方法である。更に、そのような送達手段は、連続治療、及び血中薬物濃度のより高度な制御を提供する。

【0003】

一般に、接着剤層又は中間層を損傷することなく、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）及び鉱油を含有する接着剤層又は中間積層物から、熱硬化剥離ライナを取り除くのは困難である。通常、接着剤層又は中間層に含有されるＰＩＢに対する鉱油の比率が高いほど、剥離ライナを剥がすのがより困難となる。このため、特別な製造工程が必要とされる。

【0004】

米国特許第４２０１２１１号には、支持層、薬物クロニジンを含有する薬物リザーバ接着剤層、リザーバからクロニジンを放出する手段、及び皮膚にパッチを貼付する手段からなる経皮送達デバイスが開示されている。この特許は、接着剤としてポリイソブテン、及びクロニジンの担体として鉱油を教示している。

【0005】

米国特許第４５５９２２２号には、薬物リザーバ接着剤層、及び飽和を超える濃度でリザーバ層に分散された中程度鉱油可溶性の薬物を含有する接着剤層を含む経皮治療システムが開示されている。この特許はまた、リザーバ層、並びに鉱油、ポリイソブチレン、及びコロイド状二酸化ケイ素の混合物を含む接着剤層を教示している。この特許は更に、リザーバ層と接着剤層の間に配置された薬物放出速度制御膜が開示されている。

【0006】

米国特許第４８３２９５３号には、ａ）支持フィルム、ｂ）ポリイソブチレン、鉱油、及びスコポラミン基剤からなる薬物リザーバ接着剤層、ｃ）膜層、ｄ）ポリイソブチレン、鉱油、及びスコポラミン基剤からなる皮膚接触接着剤層、並びにｅ）シリコーン処理（ｓｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ）剥離ライナを含むスコポラミン経皮システムが開示されている。この特許には、ａ）薬物リザーバ接着剤層を支持フィルムに流延（ｃａｓｔｉｎｇ）して、接着剤−支持層積層物を形成するステップ、ｂ）皮膚接触接着剤層を剥離ライナに流延して、接着剤−剥離ライナ積層物を形成するステップ、並びにｃ）膜の両面に接着剤−支持積層物と接着剤−剥離ライナ積層物とを積層するステップを含む、デバイスを形成する方法が開示されている。

【0007】

米国特許第４５５９２２２号及び第４８３２９５３号のいずれにおいても、薬物リザーバ接着剤層は支持層に直接被覆されている。結果として、溶媒を除去するため、高温で支持フィルム上の薬物リザーバ接着剤を乾燥したとき、支持フィルムは湾曲する。

【0008】

米国特許第６３０６４７５号には、接着剤層と剥離ライナの界面を紫外光に暴露することによって、接着剤層と剥離ライナの間の剥離強度が積層物を製造した後で選択的に変えられる感圧積層物及びその製造方法が開示されている。しかしながら、この従来技術は、鉱油含有経皮システムから剥がすことのできるＵＶ硬化剥離ライナを教示していない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

接着剤層を損傷することなく、鉱油含有経皮システムから容易に剥がすことのできる剥離ライナが依然として求められている。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明によれば、本出願人等は、支持層、前記支持層中に分散された少なくとも１つの接着剤層、及びＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナを含む経皮送達デバイスを発明した。本発明の一実施形態によれば、剥離ライナは、ポリエチレンテレフタラート、ポリプロピレン、ポリエステル、及びポリエチレンからなる群から選択される基材フィルムを含む。本発明の別の一実施形態によれば、基材フィルムは、ポリエチレンテレフタラートを含む。本発明の別の一実施形態によれば、ポリエチレンテレフタラートは、厚さ０．５ミル〜５ミル（１２．７μｍ〜１２７μｍ）である。本発明の別の一実施形態によれば、ＵＶ硬化シリコーンコーティングは、厚さ約２０００オングストローム〜約１００００オングストローム（約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍ）の範囲である。

【0011】

本発明の別の一実施形態によれば、支持層は、ポリエチレンフィルム、ポリエチレンテレフタラートフィルム、ナイロンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、エチレン−ビニルアセタートフィルム、及び金属化ポリエステルフィルムからなる群から選択される。

【0012】

本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層は、活性医薬成分及び鉱油を含む。本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、クロニジン又はスコポラミンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、少なくとも１つの接着剤層の質量の約１質量％〜約３０質量％の量で存在し、好ましくは、活性剤は少なくとも１つの接着剤層の質量の約２質量％〜約２０質量％の量で存在し、最も好ましくは、活性剤は少なくとも１つの接着剤層の質量の約２質量％〜約１５質量％の量で存在する。

【0013】

本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層は、シリコーン、天然及び合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンブレンド、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、アクリル系接着剤、ビニルアセタート接着剤、ポリアクリラート、エチレンビニルアセタートコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される接着剤を含む。

【0014】

本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層に存在する接着剤の量は、接着剤層の質量の約３４質量％〜約６１．５質量％、好ましくは接着剤層の質量の約３８質量％〜約５７質量％、最も好ましくは接着剤層の質量の約５１質量％〜約５５質量％である。

【0015】

本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層は更に、１種以上の添加剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、１種以上の添加剤は、可塑剤、粘着付与剤（ｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、粘着促進添加剤（ｃｏｈｅｓｉｏｎ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｖｅ）、安定化剤、着色剤、染料、ＵＶ吸収化合物、抗酸化剤、及び充填剤からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、１種以上の添加剤は、少なくとも１つの接着剤層の質量の約１５質量％までの量で存在し、好ましくは１種以上の添加剤は、少なくとも１つの接着剤層の質量の約１質量％〜約１０質量％の量で存在する。

【0016】

本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層は更に、粘着促進剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、粘着促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜
鉛、粘土、ベントナイト、ポリビニルピロリジン、アクリラートコポリマー、及びクロスポビドンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、粘着促進剤は、少なくとも１つの接着剤層の質量の約１５質量％までの量で存在し、好ましくは、粘着促進剤は少なくとも１つの接着剤層の質量の約１質量％〜約１５質量％の量で存在する。

【0017】

本発明の別の一実施形態によれば、経皮送達デバイスは、１つの接着剤層を含む。本発明の別の一実施形態によれば、少なくとも１つの接着剤層は、第１接着剤層及び第２接着剤層を含み、第１及び第２接着剤層はそれぞれ同じであるか又は異なる量及び／又は種類の活性医薬成分、接着剤材料、及び／又は鉱油を含有する。本発明の別の一実施形態によれば、経皮送達デバイスは更に、第１接着剤層と第２接着剤層の間の膜層又は不織層を含む。

【0018】

本発明の別の一実施形態によれば、支持層、活性医薬成分及び鉱油を含む薬物リザーバ接着剤層、並びにＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナを含む経皮送達デバイスである。本発明の別の一実施形態によれば、剥離ライナは、ポリエチレンテレフタラート、ポリプロピレン、ポリエステル、及びポリエチレンからなる群から選択される基材フィルムを含む。本発明の別の一実施形態によれば、基材フィルムは、ポリエチレンテレフタラートを含む。本発明の別の一実施形態によれば、ポリエチレンテレフタラートは、厚さ約０．５〜約５ミル（約１２．７μｍ〜約１２７μｍ）である。本発明の別の一実施形態によれば、ＵＶ硬化シリコーンコーティングの厚さは、約２０００オングストローム〜約１００００オングストローム（約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍ）の範囲である。

【0019】

本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、クロニジン又はスコポラミンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約１質量％〜約１５質量％の量で存在し、好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約５質量％〜約１０質量％の量で存在し、最も好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約６質量％〜約９質量％の量で存在する。

【0020】

本発明の別の一実施形態によれば、薬物リザーバ接着剤層は、シリコーン、天然及び合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンブレンド、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、アクリル系接着剤、ビニルアセタート接着剤、ポリアクリラート、エチレンビニルアセタートコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される接着剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、接着剤の量は、薬物接着剤層の質量の約３４質量％〜約６１．５質量％の範囲であり、好ましくは、接着剤は接着剤層の質量の約３５質量％〜約６０質量％の量で存在し、最も好ましくは、接着剤は接着剤層の質量の約３８質量％〜約５５質量％の量で存在する。

【0021】

本発明の別の一実施形態によれば、薬物リザーバ接着剤層は更に、１種以上の添加剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、１種以上の添加剤は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約４０質量％までの量で存在する。

【0022】

本発明の別の一実施形態によれば、薬物リザーバ接着剤層は更に、粘着促進剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、粘着促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、粘土、ベントナイト、ポリビニルピロリジン、アクリラートコポリマー、及びクロスポビドンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、粘着促進剤は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約８質量％までの量で存在する。

【0023】

本発明の別の一実施形態によれば、経皮送達デバイスは更に、０又は少なくとも１種の
医薬成分、鉱油、及び接着剤を有する、薬物リザーバ接着剤層と剥離ライナの間の皮膚接触接着剤層を含む。本発明の別の一実施形態によれば、経皮送達デバイスは更に、薬物リザーバ接着剤層と皮膚接触接着剤層との間の膜層を含む。

【0024】

本発明の別の一実施形態によれば、ａ）支持層、ｂ）支持層に隣接する薬物リザーバ接着剤層、ｃ）薬物リザーバ接着剤層に隣接する皮膚接触接着剤層、及びｄ）ＵＶ硬化シリコーンで被覆された、皮膚接触接着剤層に隣接する剥離ライナを含む経皮送達デバイスである。

【0025】

本発明の別の一実施形態によれば、剥離ライナは、ポリエチレンテレフタラート、ポリプロピレン、ポリエステル、及びポリエチレンからなる群から選択される基材フィルムを含む。本発明の別の一実施形態によれば、基材フィルムは、ポリエチレンテレフタラートを含む。本発明の別の一実施形態によれば、ポリエチレンテレフタラートは、厚さ約０．５〜約５ミル（約１２．７μｍ〜約１２７μｍ）である。本発明の別の一実施形態によれば、ＵＶ硬化シリコーンコーティングは、厚さ約２０００オングストローム〜約１００００オングストローム（約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍ）の範囲である。

【0026】

本発明の別の一実施形態によれば、薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層はそれぞれ活性医薬成分及び鉱油を含む。本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、クロニジン及びスコラミンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、活性医薬成分は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約１質量％〜約３０質量％の範囲であり、活性医薬成分は、皮膚接触接着剤層の質量の約０質量％〜約５質量％の範囲である。

【0027】

本発明の別の一実施形態によれば、接着剤は、ポリイソブチレン及びポリイソブチレンブレンドからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態によれば、接着剤は、薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層の質量の約３４質量％〜約６１．５質量％、好ましくは接着剤層の質量の約３５質量％〜約６０質量％の範囲である。

【0028】

本発明の別の一実施形態によれば、鉱油は、薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層の質量の約２０質量％〜約６０質量％の範囲である。本発明の別の一実施形態によれば、前記薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層はそれぞれ更に、１種以上の添加剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、前記薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層はそれぞれ更に、粘着促進剤を含む。本発明の別の一実施形態によれば、粘着促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0029】

本発明の別の一実施形態によれば、経皮送達デバイスは更に、薬物リザーバ接着剤層と皮膚接触接着剤層の間の膜層又は不織層を含む。本発明の別の一実施形態によれば、膜層又は不織層は、微多孔質膜又は織物材料である。

【0030】

本発明の別の一実施形態によれば、
ａ）活性医薬成分、鉱油、接着剤、及び溶媒を含む、湿潤接着剤ブレンドを形成するステップ、
ｂ）湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延するステップ、
ｃ）流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥して、乾燥接着剤を形成するステップ、
ｄ）支持フィルムを乾燥接着剤に積層するステップ、及び
ｅ）ステップｄ）で製造した積層物を適切な大きさ及び形状に打ち抜く（ｄｉｅ−ｃｕｔｔｉｎｇ）ステップを含む、経皮送達デバイスを製造する方法が見出された。

【0031】

本発明の別の一実施形態において、溶媒は、ヘプタン及び酢酸エチルからなる群から選
択される。本発明の別の一実施形態において、活性医薬成分は、クロニジン及びスコポラミンからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、接着剤は、ポリイソブチレン及びポリイソブチレンブレンドからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、鉱油と接着剤の比は、約０．３：１．２８〜約０．５：０．９である。本発明の別の一実施形態において、湿潤接着剤ブレンドは更に、粘着促進剤を含む。

【0032】

本発明によれば、経皮送達デバイスを製造する方法は、
ａ）ｉ）第１湿潤接着剤ブレンドを調製し、
ｉｉ）第１湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された第１剥離ライナに流延し、
ｉｉｉ）流延第１湿潤接着ブレンドを乾燥して、第１剥離ライナ上に薬物放出接着剤層を形成し、
ｉｖ）支持フィルムを薬物放出接着剤層に積層し、
ｖ）第１剥離ライナを薬物放出接着剤層から取り除くことによって、薬物リザーバ接着剤／支持層積層物を形成するステップ、
ｂ）ｉ）第２湿潤接着剤ブレンドを調製し、
ｉｉ）第２湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された第２剥離ライナに流延し、
ｉｉｉ）流延第２湿潤接着ブレンドを乾燥して、第２剥離ライナ上に皮膚接触接着剤層を形成することによって、皮膚接触接着剤／剥離ライナ積層物を形成するステップ、並びにｃ）皮膚接触接着剤／剥離ライナ積層物の上面を薬物リザーバ接着剤／支持層積層物の上面に積層するステップ、並びに
ｄ）ステップ（ｃ）の積層物を適切な大きさ及び形状に打ち抜くステップを含む。

【0033】

本発明の別の一実施形態において、第１湿潤接着剤ブレンドの鉱油と接着剤の比は、約０．４：１．６５〜約０．６：１．２５である。本発明の別の一実施形態において、第２湿潤接着剤ブレンドの鉱油と接着剤の比は、約０．４：１．２８〜約０．６：０．９である。本発明の別の一実施形態において、第１及び第２接着剤ブレンドの少なくとも１つは更に、粘着促進剤を含む。本発明の別の一実施形態において、第１及び第２接着剤ブレンドの少なくとも１つは更に、可塑剤、粘着付与剤、安定化剤、着色剤、染料、抗酸化剤、ＵＶ吸収化合物、及び充填剤からなる群から選択される添加剤を含む。本発明の別の一実施形態において、多孔質膜又は不織層を薬物接着剤／支持層積層物の接着面に積層するステップを更に含む。本発明の別の一実施形態において、多孔質膜又は不織フィルムは、鉱油で予め飽和されている。

【0034】

本発明によれば、経皮送達デバイスを製造する方法は、
ａ）ｉ）第１湿潤接着剤ブレンドを調製し、
ｉｉ）第１湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された第１剥離ライナに流延し、
ｉｉｉ）流延第１湿潤接着ブレンドを乾燥して、第１剥離ライナ上に薬物放出接着剤層を形成し、
ｉｖ）支持フィルムを薬物放出接着剤層に積層し、
ｖ）第１剥離ライナを薬物放出接着剤層から取り除くことによって、薬物リザーバ接着剤／支持層積層物を形成するステップ、
ｂ）鉱油で予め飽和されていてもよい多孔質膜又は不織フィルムを薬物リザーバ／支持層積層物の接着面に積層するステップ、
ｃ）ｉ）第２湿潤接着剤ブレンドを調製し、
ｉｉ）第２湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された第２剥離ライナに流延し、
ｉｉｉ）流延第２湿潤接着ブレンドを乾燥して、第２剥離ライナ上に皮膚接触接着剤層を
形成することによって、皮膚接触接着剤／剥離ライナ積層物を形成するステップ、
ｄ）皮膚接触接着剤／剥離ライナ積層物の上面を薬物リザーバ接着剤／支持層積層物の上面に積層するステップ、並びに
ｄ）ステップ（ｄ）の積層物を適切な大きさ及び形状に打ち抜くステップを含む。

【0035】

本発明の別の一実施形態において、第１湿潤接着剤ブレンドの鉱油と接着剤の比は、約０．４：１．６５〜約０．６：１．２５である。本発明の別の一実施形態において、第２湿潤接着剤ブレンドの鉱油と接着剤の比は、約０．４：１．２８〜約０．６：０．９である。本発明の別の一実施形態において、第１及び第２接着剤ブレンドの少なくとも１つは更に、粘着促進剤を含む。本発明の別の一実施形態において、第１及び第２接着剤ブレンドの少なくとも１つは更に、可塑剤、粘着付与剤、安定化剤、着色剤、染料、抗酸化剤、ＵＶ吸収化合物、及び充填剤からなる群から選択される添加剤を含む。本発明の別の一実施形態において、多孔質膜又は不織層を薬物接着剤／支持層積層物の接着面に積層するステップを更に含む。本発明の別の一実施形態において、多孔質膜又は不織フィルムは、鉱油で予め飽和されている。

【0036】

ＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナは、完成したパッチを長期間、周囲温度又は高温で保管した後でも、剥離ライナが活性医薬成分を含有する接着剤層から小さい力のみで剥離するのを可能にすることが意外にも見出された。剥離ライナの除去が容易であるため、接着剤層は原形を保ち、損傷を受けないままであり、完全で障害のない経皮薬物送達が可能になる。更に、除去が容易であるため、デバイスのいずれの層の完全性も犠牲にすることなく、又はコストのかかる新しい製造システム又はプロセスを必要とすることなく、多層経皮デバイスを製造する簡易な方法が可能になる。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】本発明の３層経皮送達デバイスの拡大概略断面図である。

【図2】本発明の４層経皮送達デバイスの拡大概略断面図である。

【図3】本発明の５層経皮送達デバイスの拡大概略断面図である。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本発明は、支持層、少なくとも１つの接着剤層、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナを含む経皮送達デバイスである。本明細書では、「経皮」は皮膚又は粘膜組織内への、及び皮膚又は粘膜組織を介した活性医薬成分の送達を意味する。これらの図は、皮膚に適用されたとき、活性医薬成分を経皮的に送達する機能を果たす皮膚パッチの形態である経皮送達デバイスを示している。

【0039】

一般に、本発明の経皮送達デバイスは、デバイスに含まれる接着剤層の数に応じて、少なくとも３〜５層からなる。図１は、支持層１１、接着剤層１２、及びＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナ１３からなる３層経皮送達デバイス１０を示す。図２は、支持層２１、２つの接着剤層２２及び２３、並びにＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナ２４からなる４層経皮送達デバイス２０を示す。図３は、支持層３１、２つの接着剤層３２及び３４、２つの接着剤層の間の膜又は不織層３３、並びにＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナ３５からなる５層経皮送達デバイス３０を示す。これらの図は、単に本発明の実施形態を表わすものである。当業者は、例えば表示した接着剤層が様々な厚さであり得ることを理解する。

【0040】

これらの経皮送達デバイスの最外層は、支持層１１、２１、又は３１である。支持層は、活性医薬成分が薬物送達を意図する方向から離れて移動することに対する障壁を提供し、更にデバイスの支持を提供する、可撓性基材である。この目的を満たすよく知られている任意の支持層を本発明に用いることができる。

【0041】

支持層を構成することのできる材料の非限定的な例には、ポリエチレンテレフタラート、種々のナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン−ビニルアセタート、金属化ポリエステルフィルム、ポリビニリデンクロリド、金属フィルム、例えばアルミニウムホイルなど、ポリビニリデンフルオリドフィルム、及びそれらの混合物、コポリマー、又は積層物が含まれる。用いることのできる特定の支持層には、Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００、Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０１、Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０２、及びＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０３（それぞれＭｙｌａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）、並びにＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１１０９（３Ｍから入手可能）が含まれる。好ましい実施形態において、支持層はＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００である。

【0042】

支持層の下で、支持層に隣接するのは、少なくとも１つの接着剤層である。少なくとも１つの接着剤層は、接着剤材料、活性医薬成分、及び鉱油からなる。接着剤層の１つの種類は、薬物リザーバ接着剤層である。接着剤層の別の種類は、皮膚接触接着剤層である。薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層は同じ構成成分を含有できるが、いずれの１成分の量及び／又は特定の種類は、システムの所望の構造、送達される薬物、及び経皮デバイスの放出特性に応じて、２種の層で異なることができる。

【0043】

３層経皮送達デバイスでは、１つのみの接着剤層、薬物リザーバ接着剤層１２が存在し、支持層１１と剥離ライナ１３の間に位置する。そのような実施形態において、剥離ライナ１３が除去された後（適用前）、薬物リザーバ接着剤層１２が皮膚に接触し、付着する。

【0044】

４層経皮送達デバイスでは、薬物リザーバ接着剤層２２と皮膚接触接着剤層２３の両方が存在し、互いに隣接する。薬物リザーバ接着剤層２２は、支持層２１の下であるが、皮膚接触接着剤層２３の上に位置し、皮膚接触接着剤層２３は、薬物リザーバ接着剤層２２の下であるが、剥離ライナ２４の上に位置する。そのような実施形態において、剥離ライナ２４が除去された後（適用前）、皮膚接触接着剤層２３が皮膚に接触し、付着する。

【0045】

５層経皮送達デバイスでは、薬物リザーバ接着剤層３２と皮膚接触接着剤層３４の両方が存在するが、膜層３３で隔てられている。薬物リザーバ接着剤層は、支持層３１の下であるが、膜層３３の上に位置し、皮膚接触接着剤層は、膜層３３の下であるが、剥離ライナ３５の上に位置する。そのような実施形態において、剥離ライナ３５が除去された後（適用前）、皮膚接触接着剤層３４が皮膚に接触し、付着する。

【0046】

活性医薬成分（「ＡＰＩ」）は、接着剤マトリクス中に溶解しているか、接着剤マトリクス中に部分的に溶解し、部分的に非溶解であり、分散しているか、接着剤マトリクスに分散しているか（結晶形態）、接着剤マトリクスに分散しているか（非晶質形態）、又は接着剤マトリクスに部分的に溶解し、部分的に非溶解であるが、分散している非晶質形態であることができる。

【0047】

本明細書では、「活性医薬成分」は、デバイスの着用者に治療的、予防的、及び／又は生理的効果を有する生物学的に活性な化合物又は化合物の混合物である、経皮送達デバイスの主活性成分を記載するために用いられる。活性医薬成分は、経皮送達デバイス中に含まれることのできる任意の活性剤であってよい。

【0048】

活性医薬成分の非限定的な例には、抗炎症物質、オピオイド受容体アンタゴニスト、抗コリン薬、冠血管拡張薬、脳拡張薬（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｉｌａｔｏｒ）、末梢血管拡張薬、αアドレナリン遮断薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、刺激薬、抗ヒスタミン薬、
うっ血除去薬、胃腸鎮静薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗血液凝固薬及び抗血栓症薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇及び血糖降下薬、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、鎮吐薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化薬、赤血球生成薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、去痰薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬（ａｎｔｉ−ｕｒｉｃｅｍｉｃ ｄｒｕｇ）などが含まれる。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態において、活性医薬成分はクロニジンである。本明細書では、用語「クロニジン」は、クロニジン、クロニジンの塩、溶媒和物、及び水和物、並びにその関連化合物を示すために用いられる。

【0050】

本発明の別の一実施形態において、活性医薬成分はスコポラミンである。本明細書では、用語「スコポラミン」は、スコポラミン、スコポラミンの塩、溶媒和物、及び水和物、並びにその誘導体化合物（これに限定されるものではないが、ブチルスコポラミンを含む）を示すために用いられる。

【0051】

図１に示したものなど、単一の接着剤層を含有する実施形態において、接着剤層に存在する活性医薬成分の量は、接着剤層の質量の約１質量％〜約２５質量％の範囲、好ましくは接着剤層の質量の約５質量％〜約２０質量％の範囲、最も好ましくは接着剤層の質量の約７質量％〜約９質量％の範囲である。

【0052】

図２及び３に示したものなど、２つの接着剤層を含有する実施形態において、薬物リザーバ接着剤層の活性医薬成分の量は、薬物リザーバ接着剤層の質量の約１質量％〜約３０質量％、好ましくは薬物リザーバ接着剤層の質量の約４質量％〜約２０質量％、最も好ましくは薬物リザーバ接着剤層の質量の約５質量％〜約１５質量％の範囲である。

【0053】

同様に、図２及び３に示したものなど、２つの接着剤層を含有する実施形態において、皮膚接触接着剤層の活性医薬成分の量は、皮膚接触接着剤層の質量の約０質量％〜約５質量％、好ましくは皮膚接触接着剤層の質量の約２質量％〜約４質量％、最も好ましくは皮膚接触接着剤層の質量の約１質量％〜約２．５質量％の範囲である。

【0054】

少なくとも１つの接着剤層に含有される「接着剤材料」は、当分野で知られている任意の生体適合性ポリマー又はポリマー材料であることができる。接着剤材料は、シリコーン、天然及び合成ゴム、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）、ポリブテン、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋及び非架橋アクリルコポリマーを含むアクリル系接着剤、ビニルアセタート接着剤、ポリアクリラート、エチレンビニルアセタートコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化質量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができる。複数の接着剤層を含有する実施形態において、選択される接着剤材料の種類は、それぞれの接着剤層に関して同じであるか又は異なることができる。

【0055】

好ましい一実施形態において、接着剤材料はポリイソブチレンである。他の好ましい実施形態において、低分子量ＰＩＢ（約２５０００〜約５００００粘度平均分子量）及び高分子量ＰＩＢ（約７０００００〜約１５０００００粘度平均分子量）を含むポリイソブチレンブレンドが用いられる。ＰＩＢブレンドが用いられる実施形態において、低分子量ＰＩＢと高分子量ＰＩＢの比は、約８０：２０〜約６０：４０の範囲である。

【0056】

少なくとも１つの接着剤層に存在する接着剤材料の量は、接着剤層の質量の約３４質量％〜約６１．５質量％の範囲、好ましくは接着剤層の質量の約３８質量％〜約５７質量％
の範囲、最も好ましくは接着剤層の質量の約５１質量％〜約５５質量％の範囲である。複数の接着剤層を含有する実施形態において、接着剤材料の量は、それぞれの接着剤層に関して同じであるか又は異なることができる。

【0057】

少なくとも１つの接着剤層に含有される活性医薬成分と適合性であれば、任意の鉱油を用いることができる。鉱油は、活性医薬成分の担体としての機能を果たす不活性液体である。一般に鉱油は、約２５℃で粘度約７ｃｐを有する軽質鉱油である。

【0058】

少なくとも１つの接着剤層に存在する軽油の量は、接着剤層の質量の約２０質量％〜約６０質量％の範囲、好ましくは接着剤層の質量の約２９質量％〜約５０質量％の範囲、最も好ましくは接着剤層の質量の約３２質量％〜約４４質量％の範囲である。複数の接着剤層を含有する実施形態において、鉱油の量は、それぞれの接着剤層に関して同じであるか又は異なることができる。

【0059】

単一の接着剤層を含有する実施形態において（図１）、鉱油と接着剤の比は、約０．３〜１．２８の範囲であり、好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．４〜１．０の範囲であり、最も好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．５〜０．９の範囲である。

【0060】

２つの接着剤層を含有する実施形態において（図２又は３に示したものなど）、鉱油と接着剤の比は、それぞれの接着剤層で異なっている。薬物リザーバ接着剤層では、鉱油と接着剤の比は、約０．４〜１．６５の範囲であり、好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．６〜１．５の範囲であり、最も好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．６〜１．２０の範囲である。皮膚接触接着剤層では、鉱油と接着剤の比は、約０．４〜１．２８の範囲であり、好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．５〜１．０の範囲であり、最も好ましくは鉱油と接着剤の比は、約０．６〜０．９の範囲である。

【0061】

少なくとも１つの接着剤層は更に、１種以上の粘着促進剤を含むことができる。１種以上の粘着促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、ポリビニルピロリジン、アクリラートコポリマー、クロスポビドン、ベントナイト、粘土、及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態において、粘着促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0062】

少なくとも１つの接着剤層に存在する粘着促進剤の量は、接着剤層の質量の約０質量％〜約１５質量％の範囲、好ましくは接着剤層の質量の約３質量％〜約１０質量％の範囲、最も好ましくは接着剤層の質量の約５質量％〜約８質量％の範囲である。複数の接着剤層を含有する実施形態において、粘着促進剤の量及び／又は種類は、それぞれの接着剤層に関して同じであるか又は異なることができる。

【0063】

少なくとも１つの接着剤層は更に、１種以上の医薬的に許容し得る添加剤を含むことができる。添加剤の非限定的な例には、浸透促進剤、可塑剤、粘着付与剤、粘着促進添加剤、安定化剤、充填剤、着色剤、染料、ＵＶ吸収化合物、抗酸化剤、及び同様の添加剤が含まれる。この目的に適した物質は、当業者に知られている。

【0064】

少なくとも１つの接着剤層に存在する添加剤の量は、接着剤層の質量の約０質量％〜約４０質量％の範囲、好ましくは接着剤層の質量の約３質量％〜約２０質量％の範囲である。複数の接着剤層を含有する実施形態において、添加剤の量及び／又は種類は、それぞれの接着剤層に関して同じであるか又は異なることができる。

【0065】

少なくとも１つの接着剤層の下で、少なくとも１つの接着剤層に隣接するのは、剥離ライナ１３、２４、又は３５である。経皮送達デバイスの適用及び使用に先立って、剥離ラ
イナは接着剤層１２、２３、又は３４から剥がされ、廃棄される。

【0066】

剥離ライナは、光開始剤／触媒の存在下、紫外光で硬化されるシリコーンで被覆された基材フィルムを含む。基材フィルムは、ポリエチレンテレフタラート（「ＰＥＴ」）、ポリプロピレン、ポリエステル、及びポリエチレンを含むポリマーから選択することができる。基材フィルムは、ポリエチレンテレフタラート、Ｔｏｒａｙ Ｆ７Ｓ ２軸延伸ポリプロピレン（ＢＯＰＰ）、及び高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の約０．５ミル〜約５ミル（約１２．７μｍ〜約１２７μｍ）のフィルムから選択でき、「ミル」は基材フィルムコーティングの厚さを指し、１ミルは１インチの約１／１０００インチに等しい。好ましい実施形態において、基材フィルムは、約１ミル〜約５ミル（約２５．７μｍ〜約１２７μｍ）のポリエチレンテレフタラートであり、より好ましくは約１ミル〜約３ミル（約２５．７μｍ〜約７７．１μｍ）のＰＥＴである。

【0067】

ＵＶ硬化高度架橋シリコーンで被覆された剥離ライナは、ＵＶ５Ａ、ＵＶ１０、ＵＶ１２、ＵＶ３０、ＵＶ５０法に従って、又はＬｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ．のＵＶ硬化シリコーン被覆剥離ライナ２．０ ＣＬ ＰＥＴ ８０００Ｂ（ＯＵＴ）／０００に関連する方法に従って製造される。ＵＶ硬化シリコーンコーティングは、選択される基材フィルム及びシリコーンコーティングを適用する方法に応じて、約１０００〜約１００００オングストローム（約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ）の厚さを有する。いくつかの実施形態において、ＵＶ硬化シリコーンコーティングは、約２０００〜約１００００オングストローム（約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍ）の厚さを有する。

【0068】

好ましい実施形態において、ＵＶ硬化シリコーン層で被覆された剥離ライナは、ＣｌｅａｒＳｉｌ（登録商標）ＵＶ５Ａ、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｉｌｍ ＵＶ５Ａ、ＣｌｅａｒＳｉｌ（登録商標）ＵＶ１０、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｉｌｍ ＵＶ１０、ＣｌｅａｒＳｉｌ（登録商標）ＵＶ３０、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｉｌｍ ＵＶ３０、ＣｌｅａｒＳｉｌ（登録商標）ＵＶ５０、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｉｌｍ ＵＶ５０、ＣｌｅａｒＳｉｌ（登録商標）ＵＶ１２、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｉｌｍ ＵＶ１２、及びＣｌｅａｒＬＥＳ（登録商標）ＵＶ１２から選択され、すべてＣＰＦｉｌｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍａｒｔｉｎｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ ２４１１５）から入手可能である。

【0069】

ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナは、少なくとも１つの接着剤層と同じ大きさであることができ、及び／又は支持層と同じ大きさであることができる。そのような場合、剥離ライナは、支持層又は少なくとも１つの接着剤層より約０．１ｍｍ〜少なくとも約２０ｍｍ大きくてよく（各寸法）、好ましくは支持層又は少なくとも１つの接着剤層より約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍ大きくてよく、最も好ましくは支持層又は少なくとも１つの接着剤層より約１ｍｍ〜約５ｍｍ大きくてよい。

【0070】

一般に、本発明のシリコーン被覆剥離ライナを除去するために必要な剥離力は、インチ当たり約５〜約１５０グラム（約０．１９７〜約５．９１ｋｇ／ｍ）、好ましくはインチ当たり約１０〜約９０グラム（約０．３９４〜約３．５６ｋｇ／ｍ）、より好ましくはインチ当たり約１０〜約６０グラム（約０．３９４〜約２．３６ｋｇ／ｍ）である。

【0071】

２つの接着剤層を含有する実施形態において、経皮送達デバイスは更に、膜又は不織層３３を含むことができる。膜又は不織層３３は、薬物リザーバ接着剤層３２と皮膚接触接着剤層３４の間に位置する。膜層は、活性医薬成分の拡散の制御、及び活性医薬成分の制御放出の提供など、様々な目的にかなうことができる。膜層は、それによって速度が制御されるように、すなわちデバイスにおける膜層の存在が、膜を持たない同様のデバイスと比較してデバイスの皮膚浸透プロファイルを変えることができるように選択される。不織
層は、２つの接着剤層間の停留（ａｎｃｈｏｒａｇｅ）層としての機能を果たすことができる。

【0072】

適切な膜には、連続フィルム膜及び微多孔質膜が含まれる。膜は、好ましくは当業者に通常用いられている可撓性ポリマー材料で作られる。膜層を製造するのに用いることのできるポリマーフィルムには、非限定的に、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチルビニルアセタートコポリマー、ポリプロピレン、及び他の適切なポリマーを含むものが含まれる。一実施形態において、膜層は、約０．５〜約２８質量％のビニルアセタートを含有するエチレンビニルアセタートコポリマーから調製された微多孔質フィルム膜である。

【0073】

好ましい実施形態において、膜層は、Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００（Ｃｅｌｇａｒｄ，ＬＬＣＩｎｃ．から入手可能）、Ｓｏｌｕｐｏｒ ７−Ｐ−２．０ Ｃｏｔｒａｎ ９７０２、Ｃｏｔｒａｎ ９７０５、Ｃｏｔｒａｎ ９７０６、Ｃｏｔｒａｎ ９７０７、Ｃｏｔｒａｎ ９７１２、Ｃｏｔｒａｎ ９７１５、Ｃｏｔｒａｎ ９７１６、Ｃｏｔｒａｎ ９７２８（３Ｍ（商標）から入手可能）、及びＳｏｌｕｐｏｒ（登録商標）１０Ｐ０５Ａ（ＤＳＭ ＳｏｌｕＴｅｃｈから入手可能）などの、微多孔質ポリプロピレン膜である。

【0074】

膜の厚さは一般に、約１０ｍｍ〜約１００ｍｍの範囲であることができ、好ましくは、厚さは約１５ｍｍ〜約５０ｍｍの範囲であることができる。好ましい実施形態において、不織層は、多孔質ポリエステル布、又はレーヨン／ポリエステルブレンドからなる。不織層の１つの例は、Ｄｕｐｏｎｔ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ Ｓｏｎｔａｒａ（登録商標） ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＳｏｎｔａｒａ（登録商標）である。それらの厚さは、約１５〜約３０ミル（約３８６μｍ〜約７７２μｍ）の範囲であることができ、対応する単位質量は０．７〜２．４ｏｚ／ｙａｒｄ^２（０．０１６６〜０．０５６９ｍ^２／ｋｇ）である。

【0075】

本発明はまた、支持層、少なくとも１つの接着剤層、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナを含む経皮送達デバイスを製造する方法に関する。

【0076】

一実施形態では、支持層１１、薬物リザーバ接着剤層１２、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナ１３を含む３層経皮デバイス１０を製造する方法である。最初に、少なくとも１種の活性医薬成分、接着剤、鉱油、及び溶媒を含有する湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延することによって、薬物リザーバ接着剤層を調製する。湿潤接着剤ブレンドはまた、本明細書に記載のとおり、医薬的に許容し得る添加剤及び／又は浸透促進剤を含有することができる。溶媒は、これに限定されるものではないが、ヘプタン及び酢酸エチルを含む任意の医薬的に許容し得る溶媒から選択することができる。次いで、流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥器で乾燥して、溶媒を除去し、乾燥接着剤を形成する。次いで、乾燥接着剤を支持フィルムに積層して、３層フィルムを形成する。３層を含有する個々のデバイス（又はパッチ）を積層物から打ち抜く。

【0077】

他の実施形態では、支持層２１、薬物リザーバ接着剤層２２、皮膚接触接着剤層２３、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナ２４を含む４層経皮デバイス２０を製造する方法である。最初に、支持フィルム上に薬物リザーバ接着剤層を調製する。少なくとも１種の活性医薬成分、接着剤、鉱油、及び溶媒を含有する湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延することによって、薬物リザーバ接着剤層を調製する。湿潤接着剤ブレンドは、医薬的に許容し得る添加剤及び／又は粘着促進剤を含有することができる。次いで、流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥器で乾燥して、溶媒を除去し、乾燥接着剤を形成する。次いで、乾燥接着剤を支持フィルムに積層して、３層フィ
ルムを形成する。次いで、剥離ライナを剥がして、支持フィルム上に薬物リザーバを残す。

【0078】

次に、剥離ライナ上に皮膚接触接着剤層を調製する。少なくとも１種の活性医薬成分、接着剤、鉱油、及び溶媒を含有する湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延することによって、皮膚接触接着剤層を形成する。湿潤接着剤ブレンドはまた、医薬的に許容し得る添加剤及び／又は粘着促進剤を含有することができる。溶媒は、これに限定されるものではないが、ヘプタン及び酢酸エチルを含む任意の医薬的に許容し得る溶媒から選択することができる。次いで、流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥器で乾燥して、溶媒を除去し、乾燥接着剤を形成する。

【0079】

最後に、４層積層物を形成するために、皮膚接触接着剤層の上面を薬物リザーバ接着剤層の上面に積層する。４層を含有する個々のデバイス（又はパッチ）を積層物から打ち抜く。

【0080】

更に他の実施形態では、支持層３１、薬物リザーバ接着剤層３２、皮膚接触接着剤層３４、膜又は不織層３３、及びＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナ３５を含む５層経皮デバイス３０を製造する方法である。最初に、支持フィルム上に薬物リザーバ接着剤層を調製する。少なくとも１種の活性医薬成分、接着剤、鉱油、及び溶媒を含有する湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延することによって、薬物リザーバ接着剤層を調製する。湿潤接着剤ブレンドは、医薬的に許容し得る添加剤及び／又は粘着促進剤を含有することができる。次いで、流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥器で乾燥して、溶媒を除去し、乾燥接着剤を形成する。次いで、乾燥接着剤を支持フィルムに積層して、３層フィルムを形成する。次いで、剥離ライナを剥がして、支持フィルム上に薬物リザーバを残す。

【0081】

次に、膜又は不織層、皮膚接触接着剤層、及び剥離ライナを有する積層物を調製する。少なくとも１種の活性医薬成分、接着剤、鉱油、及び溶媒を含有する湿潤接着剤ブレンドを、ＵＶ硬化シリコーンで被覆された剥離ライナに流延することによって、皮膚接触接着剤層を形成する。湿潤接着剤ブレンドは、医薬的に許容し得る添加剤及び／又は粘着促進剤を含有することができる。次いで、流延湿潤接着剤ブレンドを乾燥器で乾燥して、溶媒を除去し、乾燥接着剤を形成する。前に記載したとおり、膜又は不織層を接着剤層の上面に積層する。いくつかの実施形態において、膜層は、皮膚接触接着剤層に積層する前に、鉱油で予め飽和されている。

【0082】

最後に、５層積層物を形成するために、膜又は不織層の皮膚接触接着剤積層物とは反対の面を薬物リザーバ接着剤層の上面に積層する。５層を含有する個々のデバイス（又はパッチ）を積層物から打ち抜く。

【実施例】

【0083】

以下の実施例は本発明及びその独自の特性を例示するものである。これらの実施例はいかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。

【0084】

実施例１〜１３：熱硬化シリコーン剥離ライナを含有するパッチ又は中間積層物
軽質鉱油、ヘプタン中ＰＩＢ予備混合物（ＬＭＷ（低分子量）／ＨＭＷ（高分子量）の比は５５／４５、平均ＬＭＷ ＰＩＢは約２５０００〜５００００であり、平均ＨＭＷ ＰＩＢは約８０００００〜約１４０００００ダルトンである）、ＣＳＤ（コロイド状二酸化ケイ素）、及びクロニジン基剤から、湿潤接着剤ブレンドを調製した。ブレンドは、揮発性溶媒を除去した後、固体３２質量％を含有する。このブレンドを薄いフィルムとして剥離ライナに流延した。ヘプタンを熱によって除去する。接着剤フィルムを、支持フィル
ムＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００に積層して、積層物を生成した。積層物を適切な大きさ及び形状に打ち抜いて、モノリシック経皮パッチを製造した。得られたモノリシック経皮パッチ中の乾燥接着剤層の組成を表１に示す。剥離ライナをパッチ又は中間積層物から剥がすことを試みた。表１の結果は、剥がすことができるか、又は鉱油とＰＩＢの質量比０．５０〜１．４５、若しくは鉱油３０〜５０質量％を有する接着剤層を完全に若しくは部分的に損傷することなく剥がすことができた剥離ライナはなかったことを示している。

【0085】

【表1A】

【表1B】

【表1C】

【0086】

実施例１７〜２３：エージングしたパッチからの剥離ライナの剥離
表２に記載のとおり、支持フィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００）、３９
％鉱油、４８％ＰＩＢ（５５％Ｖｉｓｔａｎｅｘ ＬＭ−ＬＣ及び４５％ＭＭＬ−１００）、５％ＣＳＤ、８％クロニジン基剤からなる接着剤層、及び熱硬化剥離ライナ（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６）、又はＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ）を含む中間積層物を打ち抜くことによって、円形パッチ（１０ｃｍ^２）を調製する。表２の結果は、剥離ライナにＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２、及びＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４を用いたとき、剥離ライナにＵＶ硬化シリコーンコーティングを有するＳｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａを用いたときと比べて、接着剤層からの剥離ライナの剥離力がはるかに大きいことを示している。これらの結果は、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２、又はＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４を剥離ライナとして用いたとき、部分的な接着剤層の損傷が起こることを示している。しかしながら、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａをパッチから剥がしたとき、接着剤の損傷はなかった。

【0087】

データはまた、剥離ライナがＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２、又はＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４であったとき、１カ月間、２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨでエージングしたパッチで剥離力が増大したことを示した。しかしながら、Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５Ａ剥離ライナを用いたとき、パッチを１カ月エージングした後でも、剥離力は小さいままであった。

【0088】

表３の結果は更に、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２の剥離力が２５℃又は４０℃で６カ月間にわたって増大したことを示している。しかしながら、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａの剥離力は、２５℃又は４０℃で６カ月間にわたって小さいままであった。

【0089】

本発明の経皮送達デバイスの剥離力を、当業者に知られている方法に従って、Ｉｎｓｔｒｏｎ試験機で測定した。

【0090】

【表2】

【0091】

【表3】

【0092】

実施例２４：２つの接着剤層及び膜層を含有する経皮システムの製造
この実施例では、クロニジン基剤、鉱油、ＰＩＢ、コロイド状二酸化ケイ素、及びヘプ
タンを含有する湿潤接着剤ブレンド（湿潤ブレンドは固体３２質量％有する）を、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａフィルムに流延し、接着剤フィルムを乾燥器で乾燥することによって、薬物リザーバ接着剤層を形成した。乾燥接着剤フィルムは、１３質量％クロニジン、４７質量％鉱油、３２．５質量％ＰＩＢ（５５質量％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２及び４５質量％Ｖｉｓｔａｎｅｘ ＭＭＬ−１００）、及び７．５質量％コロイド状二酸化ケイ素を含有する。接着剤層の上面を、支持フィルムＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００ポリエステル面に積層した。ＵＶ硬化剥離ライナは、接着剤層を損傷することなく容易に剥がれた。これが支持フィルム上の薬物リザーバ接着剤層である。クロニジン、鉱油、ＰＩＢ、コロイド状二酸化ケイ素、及びヘプタンを含有する湿潤接着剤ブレンドを、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａフィルムに流延し、接着剤フィルムを乾燥器で乾燥することによって、皮膚接触接着剤層を形成した。乾燥接着剤フィルムは、３質量％クロニジン、４７質量％鉱油、４２．５質量％ＰＩＢ、及び７．５質量％コロイド状二酸化ケイ素を含有する。鉱油で予め飽和させたＣｅｌｇｕａｒｄ（登録商標）２４００多孔質膜を、皮膚接触接着剤層の上面に積層した。これが３層皮膚接触接着剤積層物である。５層積層物を形成するために、膜の皮膚接触接着剤積層物とは反対の面を薬物リザーバ接着剤層の上面に積層した。パッチを５層中間積層物から打ち抜いた。ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ
ＵＶ５Ａ）は、皮膚接触接着剤層から容易に剥がすことができた。

【0093】

実施例２５：２つの接着剤層及び膜層を含有する経皮システムの製造
実施例２５の５層経皮システムは、Ｃｅｌｇｕａｒｄ（登録商標）２４００膜を鉱油で予め飽和しなかったことを除いて、実施例２４と同じ方法で製造した。薬物リザーバ接着剤層は、５１．６４％鉱油、２９．６５％ＰＩＢ（５５％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２及び４５％Ｖｉｓｔａｎｅｘ ＭＭＬ−１００）、６．８％コロイド状二酸化ケイ素、及び１１．８６％クロニジンを含有する。皮膚接触接着剤層は、５１．６４％鉱油、３８．７８％ＰＩＢ（５５％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２及び４５％Ｖｉｓｔａｎｅｘ ＭＭＬ−１００）、６．８４％コロイド状二酸化ケイ素、及び２．７４％クロニジンを含有する。ＵＶ硬化Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａは、薬物リザーバ接着剤層及び皮膚接触接着剤層から容易に剥がすことができた。

【0094】

実施例２６：２つの接着剤層を含有し、膜層を含有しない経皮システムの製造
この実施例では、クロニジン基剤、鉱油、ＰＩＢ（５５％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２、２０．３９％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０、及び２４．６１％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００）、コロイド状二酸化ケイ素、及びヘプタンを含有する湿潤接着剤ブレンド（湿潤ブレンドは固体３２質量％有する）を、ＵＶ硬化Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａフィルムに流延し、接着剤フィルムを乾燥器で乾燥することによって、薬物リザーバ接着剤層を形成した。乾燥接着剤フィルムは、１３質量％クロニジン、４７質量％鉱油、３２．５質量％ＰＩＢ、及び７．５質量％コロイド状二酸化ケイ素を含有する。接着剤層の上面を、支持フィルムＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００ポリエステル面に積層した。ＵＶ硬化剥離ライナは、接着剤層を損傷することなく容易に剥がれた。これが支持フィルム上の薬物リザーバ接着剤層である。クロニジン、鉱油、ＰＩＢ、コロイド状二酸化ケイ素、及びヘプタンを含有する湿潤接着剤ブレンドを、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａフィルムに流延し、接着剤フィルムを乾燥器で乾燥することによって、皮膚接触接着剤層を形成した。乾燥接着剤フィルムは、３質量％クロニジン、４７質量％鉱油、４２．５質量％ＰＩＢ、及び７．５質量％コロイド状二酸化ケイ素を含有する。４層積層物を形成するために、皮膚接触接着剤層の上面を、薬物リザーバ接着剤層の上面に積層した。パッチを４層中間積層物から打ち抜いた。ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ）は、皮膚接触接着剤層から容易に剥がすことができた。

【0095】

実施例２７：２つの接着剤層を含有し、膜層を含有しない経皮システムの製造
実施例２７の剥離ライナがＣｌｅａｒ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ１０であったことを除いて、実施例２７は実施例２６と同じである。実施例２７において、ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｃｌｅａｒ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ１０）は、接着剤層に損傷を与えることなく、容易に剥がすことができた。

【0096】

実施例２８：２つの接着剤層を含有し、膜層を含有しない経皮システムの製造
実施例２８の剥離ライナがＵＶ硬化Ｃｌｅａｒ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５０であったことを除いて、実施例２８は実施例２６と同じである。実施例２８において、ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｃｌｅａｒ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５０）は、接着剤層に損傷を与えることなく、容易に剥がすことができた。

【0097】

実施例２９：２つの接着剤層を含有し、膜層を含有しない経皮システムの製造
実施例２９の剥離ライナが、Ｌｏｐａｒｅｘ Ｉｎｃ．から入手可能なＵＶ硬化シリコーン剥離ライナ２．０ ＣＬ ＰＥＴ ８０００Ｂ（ｏｕｔ）／０００であったことを除いて、実施例２９は実施例２６と同じである。実施例２９において、剥離ライナ（Ｃｌｅａｒ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５０）は、接着剤層に損傷を与えることなく、容易に剥がすことができた。

【0098】

実施例３０：スコポラミン基剤を含有する単一の接着剤層を含有する経皮システムの製造
スコポラミン、ポリブチレン（ヘプタン中５５％Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２及び４５％Ｏｐｐａｎｏｌ １００）、及び鉱油を含有する湿潤接着剤ブレンドを、Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ、ヘプタン、酢酸エチルに流延することによって（湿潤接着剤は固体２３％を有した）、単一接着剤層積層物を調製した。接着剤フィルムを乾燥器で乾燥した後、支持フィルムＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０２に積層した。乾燥接着剤は、１０％スコポラミン基剤、５７％ＰＩＢ、及び３３％鉱油を含有した。パッチを積層物から打ち抜いた。ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ）は、接着剤フィルムに損傷を与えることなく、パッチから容易に剥がすことができた。

【0099】

実施例３１
この実施例では、支持層がＭｅｄｉｆｌｅｘ１２００であることを除いて、パッチは実施例３０のパッチと同じであった。ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ）は、接着剤フィルムに損傷を与えることなく、容易に剥がすことができた。

【0100】

実施例３２
この実施例では、支持層がＭｅｄｉｆｌｅｘ１０００であることを除いて、パッチは実施例３０のパッチと同じであった。ＵＶ硬化剥離ライナ（Ｓｉｌ（登録商標）Ｒｅｌｅａｓｅ Ｌｉｎｅｒ ＵＶ５Ａ）は、接着剤フィルムに損傷を与えることなく、容易に剥がすことができた。

【0101】

【表4】

【0102】

本明細書において本発明を特定の実施形態に関して記載したが、これらの実施形態は単に本発明の原理及び適用の例示に過ぎないことが理解される。したがって、例示の実施形態に多くの修正を加えることができ、添付の請求の範囲に定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の構成を考案できることが理解される。

【図1】

【図2】

【図3】