特許 6185966 テトラサイクリンおよびそれらの類似物の合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6185966

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】テトラサイクリンおよびそれらの類似物の合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 231/10 20060101AFI20170814BHJP

   C07C 237/26 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   C07C231/10

   C07C237/26

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】182

(21)【出願番号】特願2015-168496(P2015-168496)

(22)【出願日】2015年8月28日

(62)【分割の表示】特願2013-164980(P2013-164980)の分割

【原出願日】2005年5月20日

(65)【公開番号】特開2015-221832(P2015-221832A)

(43)【公開日】2015年12月10日

【審査請求日】2015年8月28日

(31)【優先権主張番号】60/573,623

(32)【優先日】2004年5月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/660,947

(32)【優先日】2005年3月11日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】507044516

【氏名又は名称】プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アンドルー ジー． マイヤーズ

(72)【発明者】

【氏名】マーク ジー． シャレスト

(72)【発明者】

【氏名】クリスチャン ディー． ラーナー

(72)【発明者】

【氏名】ジェーソン ディー． ブルベイカー

(72)【発明者】

【氏名】ディオニシオ アール． シーゲル

【審査官】 斉藤 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５００３９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３０１９２６０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３２１９６７１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３３３８９６３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０８５３０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０４／０３８００１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０５／０３０１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１５４１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０４／０６４７２８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはそれらの塩、異性体または互変異性体を合成する方法であって、該方法が、式：

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはそれらの塩、異性体または互変異性体を脱保護して、式：

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

のテトラサイクリン、あるいはそれらの塩、異性体または互変異性体を提供する工程を包含し、
ここで、
Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換アシル；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである；
Ｒ_２は、水素である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換アシル；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換アシル；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換アシル；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである；
Ｒ_７の各存在は、別個に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換アシル；置換または非置換アリール；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである；
ｎは、０または１〜３（ｎが１または３である場合も含めて）の範囲の整数である；そして
各Ｐ’は、別個に、水素または保護基であり、
但し、該方法は、式：

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはそれらの塩または互変異性体を脱保護して、式：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはそれらの塩または互変異性体を提供する工程（ここで、Ｐは、水素、低級アルキル、アシルまたは保護基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_Ｅ、およびＰ’は、上記のとおりである）を包含しない、
方法。

【請求項2】

Ｒ_１が水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ_３が水素である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ_４が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ_５が−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ_７の各存在が、別個に、ハロゲン；環式置換または非置換ヘテロ脂肪族；置換または非置換ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇである；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アシル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ_７の少なくとも１つの存在が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ_７の少なくとも１つの存在が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ_７の少なくとも１つの存在が、−ＯＲ_Ｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ_７の少なくとも１つの存在が、環式置換または非置換ヘテロ脂肪族である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§ １１９（ｅ）に基づいて、米国仮特許出願ＵＳＳＮ ６０／６６０，９４７（これは、２００５３月１１日に出願された）およびＵＳＳＮ ６０／５７３，６２３（これは、２００４年５月２１日に出願された）から優先権を主張しており、各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【0002】

（政府の助成）
本明細書中で記述した研究は、一部には、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（Ｒ０１ ＡＩ４８８２５）およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（博士号を受ける前の共同研究Ｒ１０９６４）からの援助を受けて、行われた。従って、米国政府は、本発明の一定の権利を有し得る。

【背景技術】

【0003】

（発明の背景）
テトラサイクリンは、広範囲の用途がある抗菌薬であり、これは、ヒトおよび動物の医薬で広く使用されている（非特許文献１；非特許文献２）。発酵または半合成によるテトラサイクリンの全生産量は、年に、数千トンになる。最初のテトラサイクリンであるクロロテトラサイクリン（１）（オーレオマイシン（商標））は、１９４５年に、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により、土壌中のバクテリアであるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓから単離された（非特許文献３；Ｄｕｇｇａｒ、Ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ、特許文献１、１９４９年；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）。オキシテトラサイクリン（２）は、それからすぐに、Ｐｆｉｚｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの研究者により、Ｓ．ｒｉｍｏｓｕｓから単離された（非特許文献４）。クロロテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンの構造は、ハーバード大学のＲ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄおよび共同研究者と協力して、Ｐｆｉｚｅｒの研究者により解明された（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）．テトラサイクリン（３）は、後に、クロロテトラサイクリンの水素化分解により調製され、そしてクロロテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンの抗菌活性を保持していることが発見され、また、安定性が高かった（非特許文献９；非特許文献１０）。テトラサイクリンは、後に、Ｓ．ａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｓ．ｖｉｒｉｄｏｆａｃｉｅｎｓ、およびＳ．ｒｉｍｏｓｕｓの天然産物であることが発見された。

【0004】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

今日、臨床的に重要である主なテトラサイクリンには、テトラサイクリン（３）（非特許文献９）、オキシテトラサイクリン（２、テラマイシン（商標））（非特許文献１１）、ドキシテトラサイクリン（非特許文献１２）、およびミノサイクリン（非特許文献１３；非特許文献１４）が挙げられる。これらのテトラサイクリンは、細菌のタンパク質合成を阻害することにより、抗菌活性を与える（非特許文献１５）。殆どのテトラサイクリンは、殺菌性というよりもむしろ静菌性である（非特許文献１６；非特許文献１７）。テトラサイクリンは、細菌の細胞質膜を通った後、Ｍｇ^＋２をキレート化し、このテトラサイクリン−Ｍｇ^＋２錯体は、細菌のリボソームの３０Ｓサブユニットに結合することが報告されている（非特許文献１８）。この錯体がリボソームと結合すると、アミノアシル−ｔＲＮＡの結合を阻止し、その結果、タンパク質の合成が阻害される（非特許文献１９；非特許文献２０）。テトラサイクリンはまた、真核生物のリボソームの４０Ｓサブユニットに結合することが発見されている；しかしながら、それらは、真核生物の細胞中では活発には輸送されないので、真核生物の細胞中において、タンパク質合成に影響を与えるのに十分な濃度に達しない（非特許文献２１）。

【0005】

これらのテトラサイクリン抗生物質の構造と活性との関係は、５０年にわたる親構造の半合成の変性から、実験的に決定されている（非特許文献２２）。この天然産物の左上部分（これはまた、疎水性ドメインとして、知られている）を入れ替えると、新しい治療活性剤が得られるのに対して、極性疎水性ドメインを変性すると、活性の損失が起こる。しかしながら、半合成により、当然のことながら、調製でき研究できるテトラサイクリン類似物の数が制限される。

【0006】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

テトラサイクリンは、高密度の極性官能性および立体化学的複雑性を備えた４つの直線的に縮合された６員環から構成されている。１９６２年、Ｗｏｏｄｗａｒｄおよび共同研究者は、ラセミ６−デスメチル−６−デオキシテトラサイクリン（サンサイクリン（ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、４）（これは、最も簡単な生物活性テトラサイクリンである）の最初の全合成を報告した（非特許文献２３）。その合成経路は、時間について顕著な功績があり、２２工程の直線的手順で、それらの環を段階的に構成することにより、進行した（全体的な収率、約０．００３％）。Ａ−環前駆体であるＤ−グルコサミンからの（−）−テトラサイクリン（３）の最初のエナンチオ選択的合成（３４工程、０．００２％の全収率）は、２０００年に、Ｔａｔｓｕｄａおよび共同研究者により、報告された（非特許文献２４）。テトラサイクリン構成物質を合成する他のアプローチ（これらはまた、ＤまたはＣＤ前駆体で開始するＡＢＣＤ環系の段階的な組み立てにより、進行する）には、（±）−１２ａ−デオキシ−５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリンのＳｈｅｍｙａｋｉｎ合成（非特許文献２５；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）および（±）−５−オキシテトラサイクリンのＭｕｘｆｅｌｄｔ合成（テラマイシン、２２工程、収率０．０６％）（非特許文献２６；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）が挙げられる。テトラサイクリンへの少数の既存の経路（これらは、決して、合成の可変性に向けて設計されていなかった）が長く非効率であるために、テトラサイクリン類似物の合成は、依然として、限られている。

【0007】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第２，４８２，０５５号明細書

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｓｃｈａｐｐｉｎｇｅｒら、「Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｃｔｉｏｎ，Ｕｐｔａｋｅ，ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、１９９６年、第１６５巻、ｐ．３５９−６９

【非特許文献2】Ｍｉｔｓｃｈｅｒ、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｉｅｓ、１９７８年、第９巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ

【非特許文献3】Ｄｕｇｇａｒ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、１９４８年、第５１巻、ｐ．１７７−１８１

【非特許文献4】Ｆｉｎｌａｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９５０年、第１１１巻、ｐ．８５

【非特許文献5】Ｈｏｃｈｓｔｅｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２年、第７４巻、ｐ．３７０８−３７０９

【非特許文献6】Ｈｏｃｈｓｔｅｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３年、第７５巻、ｐ．５４５５−７５

【非特許文献7】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９５２年、第７４巻、ｐ．４９７６−７７

【非特許文献8】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４年、第７６巻、ｐ．３５６８−７５

【非特許文献9】Ｂｏｏｔｈｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３年、第７５巻、ｐ．４６２１

【非特許文献10】Ｃｏｎｏｖｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３年、第７５巻、ｐ．４６２２−２３

【非特許文献11】Ｆｉｎｌａｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９５０年、第１１１巻、ｐ．８５

【非特許文献12】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６３年、第８５巻、ｐ．２６４３

【非特許文献13】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９６７年、第１０巻、ｐ．４４

【非特許文献14】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６７年、第１０巻、ｐ．３５９

【非特許文献15】ＢｅｎｔｌｅｙおよびＯ’Ｈａｎｌｏｎ著、「Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ」、Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ

【非特許文献16】Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９１年、第３５巻、ｐ．２３０６−１１

【非特許文献17】ＰｒｉｍｒｏｓｅおよびＷａｒｄｌａｗ著、「Ｔｈｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ ａｎｄ Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｅａｃｈｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、１９８２年、Ｌｏｎｄｏｎ

【非特許文献18】Ｇｏｌｄｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３年、第２２巻、ｐ．３５９−３６８

【非特許文献19】Ｗｉｓｓｍａｎｎら、Ｆｏｒｕｍ Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ、１９９８年、ｐ．２９２−９９

【非特許文献20】Ｅｐｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９８４年、第３巻、ｐ．１２１−２６

【非特許文献21】Ｅｐｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、１９８７年、第２１３巻、ｐ．４４３−４７

【非特許文献22】Ｓｕｍら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ、１９９８年、第４巻、ｐ．１１９−３２

【非特許文献23】Ｃｏｎｏｖｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９６２年、第８４巻、ｐ．３２２２−２４

【非特許文献24】Ｔａｔｓｕｔａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、ｐ．６４６−４７

【非特許文献25】Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９６７年、第８巻、ｐ．１３１

【非特許文献26】Ｍｕｘｆｅｌｄｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７９年、第１０１巻、ｐ．６８９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

テトラサイクリン類似物への実用的かつ効率的な合成経路が必要とされており、これは、抗菌活性および潜在的な抗腫瘍活性の向上について試験できる特定の類似物の迅速な調製に影響を与える。このような経路があれば、以前には調製されていなかったテトラサイクリン類似物の調製が可能となる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

（発明の要旨）
本発明は、テトラサイクリン類似物を調製する新規合成アプローチに焦点を当てる。これらの合成アプローチは、６−デオキシテトラサイクリン（これらは、酸および塩基に対して、６−ヒドロキシテトラサイクリンよりも安定である）を調製する際に、特に有用である。ドキシテトラサイクリンおよびミノサイクリン（これらは、２つの最も臨床的に重要なテトラサイクリンである）だけでなく、チゲサイクリン（最新の臨床候補物である）は、６−デオキシテトラサイクリン類である。

【0012】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

これらのアプローチはまた、６−ヒドロキシテトラサイクリン、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、Ｃ５−置換テトラサイクリン、Ｃ５−非置換テトラサイクリン、複素環Ｄ−環を備えたテトラサイクリン、および他のテトラサイクリン類似物を調製する際に、有用である。

【0013】

テトラサイクリン類似物へのこれらの新規合成アプローチは、重要な中間体として高度に官能化したキラルエノン（５）を使用して、テトラサイクリン環系の収束性合成を包含する。第一アプローチは、このエノンと、以下で示すようなトルエート（６）の脱保護またはハロゲン化ベンジルのメタレーションにより形成されたアニオンとの反応を包含する。トルエートの脱保護は、Ｃ５−置換基を有するまたは有しない６−デオキシテトラサイクリンを調製する際に、特に有用である。このメタレーション（例えば、金属−ハロゲン交換（例えば、リチウム−ハロゲン交換）、金属−メタロイド交換（例えば、リチウム−メタロイド交換））は、Ｃ５−置換基を有するまたは有しない６−デオキシテトラサイクリンだけでなくペンタサイクリンを調製する際に、特に有用である。この環化プロセスにおいて、任意の有機金属試薬が使用され得る。特に有用な試薬には、リチウム試薬、グリニャール試薬、ゼロ−原子価金属試薬、おほひエート（ａｔｅ）錯体が挙げられ得る。特定の実施態様では、この環化反応には、より穏やかな条件が好まれ得る。

【0014】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

第二のアプローチは、ディールス−アルダー型反応において、エノン（５）とジエン（７）またはベンゾシクロブテノール（８）とを反応させる工程を包含する。

【0015】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

これらの両方のアプローチにおいて、そのキラルエノンは、テトラサイクリン核の官能化Ａ環およびＢ環を提供し、そしてＤ−環は、トルエート（６）、ハロゲン化ベンジル、またはベンゾシクロブテノール（８）から誘導される。この分子の２つの部分を立体選択的な様式で合わせると、Ｃ−環が形成される。これらのアプローチは、以前には決して調製されなかった多種多様なテトラサイクリン類似物の立体選択的かつ効率的な合成を可能にするだけでなく、Ｄ−環を複素環（５員環）または他の環系で置き換えたテトラサイクリン類似物の調製を可能にする。それらはまた、種々のペンタサイクリン、あるいは芳香族および非芳香族炭素環と複素環とを含むそれより高級なサイクリン類の調製を可能にする。

【0016】

６−デオキシテトラサイクリン類似物のＣ６における酸化によって、以下のスキームで示すように、６−オキシテトラサイクリン類似物が調製され得る：

【0017】

【化81】

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この６−デオキシテトラサイクリンは、芳香族ナフトール中間体に変換され、これは、自発的な自動酸化を受けて、ヒドロペルオキシドが形成される。このヒドロペルオキシドを水素化分解すると、この６−オキシテトラサイクリンが得られる。６−デオキシテトラサイクリン類似物のこの酸化は、Ｄ−環を複素環（５員環）で置き換えたテトラサイクリンだけでなく、ペンタサイクリンならびに芳香族および非芳香族炭素環と複素環とを含む他のポリサイクリンを調製するのに使用できる。

【0018】

本発明は、これらのテトラサイクリン類似物を調製する合成方法だけでなく、これらの合成で使用される中間体（キラルエノン（５）、トルエート（６）、ジエン（７）、ハロゲン化ベンジルおよびベンゾシクロブテノール（８）を含めて）およびそれらによりアクセスされる新規誘導体を提供する。

【0019】

これらの新しいアプローチによって利用可能であり本発明の一部と見なされる広範な化合物のいくつかには、テトラサイクリンおよび種々の類似物が挙げられる。テトラサイクリンの重要な下位分類には、Ｃ５−ヒドロキシル基を有するか有しない６−デオキシテトラサイクリン、およびＣ５−ヒドロキシル基を有するか有しない６−ヒドロキシテトラサイクリンが挙げられる。例えば、このＤ−環の周りの特定の置換基は、本発明の新規方法論を使用して、アクセス可能となる。特定の種類の本発明の化合物では、これらのテトラサイクリン類似物のＤ−環（それは、通常、フェニル環である）は、複素環部分であり、これは、二環式または三環式であり得る。他の種類では、このＤ−環は、非芳香環で置き換えられる。このＤ−環の大きさもまた、６員環には限定されず、それどころか、３員、４員、５員、７員、またはそれより大きくてもよい。ペンタサイクリンの場合、５個の環は、直線配列であっても、そうでなくてもよい。これらのＤ−環およびＥ−環の各々は、複素環または炭素環であり得、芳香族または非芳香族であり得、そして３個〜１０個の範囲の任意の数の原子を含有し得る。それに加えて、ヘキササイクリンのような高級なサイクリンが調製され得る。特定の種類では、このＣ−環は、完全には形成され得ず、Ａ−Ｂ縮合環系が無傷のジサイクリンが生じる。本発明の化合物には、任意の特定の化合物の異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、保護した形状、プロドラッグ、塩、および誘導体が挙げられる。

【0020】

【化82】

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【0021】

【化83】

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本発明はまた、本発明の化合物を合成する際に有用な中間体を含む。これらの中間体には、キラルエノン、トルエート、ハロゲン化ベンジル、およびベンゾシクロブテノールが挙げられる。この中間体は、それらの種々の置換形状、異性体、互変異性体、立体異性体、塩、および誘導体を含む。

【0022】

別の局面では、本発明は、治療方法、および本発明の新規化合物を含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物はまた、薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。これらの方法および医薬組成物は、任意の感染（コレラ、インフルエンザ、気管支炎、座瘡、マラリア、尿路感染症、性感染症（梅毒および淋病を含めて）、在郷軍人病、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、チフス、腺ペスト、ガス壊疽、レプトスピラ症、百日咳、および炭疽を含む）を治療するのに使用され得る。特定の実施態様では、これらの感染は、テトラサイクリン耐性生物体により、引き起こされる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗悪性腫瘍性または抗増殖活性を示し、この場合、これらの化合物は、癌、自己免疫疾患、炎症疾患および糖尿病性網膜症のような疾患を治療する際に、有用であり得る。これらの方法および組成物は、ヒトおよび他の動物（家畜を含めて）における疾患を治療するのに使用され得る。この医薬組成物の経口および非経口投与を含めた任意の投与様式が使用され得る。

【0023】

テトラサイクリンの合成における過去の研究を考えると、本発明の戦略は、大発見に相当し、テトラサイクリンおよび種々の類似物への新しい合成経路を提供する。多種多様なテトラサイクリン類似物を調製する性能、および癌および感染症のような疾患の治療におけるこれらの化合物の使用は、合成有機化学におけるだけでなく医学においても、進歩を印す。テトラサイクリン類の抗生物質は、過去５０年間にわたって、医学および獣医学における感染症の治療において、重要な役割を果たしてきた；しかしながら、多年にわたるこれらの抗生物質の利用度が高いために、耐性は、重大な問題となっている。本発明は、幸いにも、テトラサイクリン耐性生物体に対する活性を有するテトラサイクリン類似物の開発を可能にする。従って、本明細書中で記述した開発は、テトラサイクリン類の抗生物質が感染症に対する医師の全設備の一部となることを可能にする。

【0024】

（定義）
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でさらに詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９で記述されている；それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【0025】

本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性または立体異性形状で存在し得る。本発明は、全てのこのような化合物を意図しており、これらには、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられ、それらは、本発明の範囲内に入る。アルキル基のような置換基には、追加の非対称炭素が存在し得る。全てのこのような異性体だけでなく、それらの混合物は、本発明に含まれると解釈される。

【0026】

本発明に従って、、種々の異性体の比のいずれかを含む異性体混合物が利用され得る。例えば、２種だけの異性体を組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体の比を含む混合物は、全て、本発明で考慮される。当業者は、さらに複雑な異性体混合物について、類似の比が考慮されることを容易に理解する。

【0027】

もし、例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいなら、それは、不斉合成により、またはキラル補助剤を使う誘導により調製され得、この場合、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、その補助基は、開裂されて、純粋な所望鏡像異性体が得られる。あるいは、その分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適当な光学活性酸または塩基で形成され、続いて、それにより形成されたジアステレオマーは、当該技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割され、引き続いて、純粋な鏡像異性体が回収される。

【0028】

当業者は、これらの合成方法が、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することを理解する。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されて多官能性化合物の他の反応部位で反応が特異的に実行できることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である；この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬（これらは、他の官能基を攻撃しない）により、良好な収率で、選択的に除去可能であるべきである；この保護基は、（さらに好ましくは、新しいステレオジェニック中心を生じることなく）、容易に分離可能な誘導体を形成する；この保護基は、さらに別の反応部位を回避するために、追加官能性ができるだけ少ない。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。ヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルセキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−または１，３−ジオールを保護するためには、それらの保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニルが挙げられる。アミノ−保護基には、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、カルバミン酸４−メトキシフェナシル（Ｐｈｅｎｏｃ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ）、カルバミン酸２−フェニルエチル（ｈＺ）、カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−ハロエチル、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル（Ｂｐｏｃ）、カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、カルバミン酸２−（２’−および４’−ピリジル）エチル（Ｐｙｏｃ）、カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸１−アダマンチル（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、カルバミン酸４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、カルバミン酸８−キノリル、カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｍｏｚ）、カルバミン酸ｐ−ニトロベンジル、カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ−クロロベンジル、カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル、カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸２−メチルチオエチル、カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、カルバミン酸［２−（１，３−ジチアニル）］メチル（Ｄｍｏｃ）、カルバミン酸４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、カルバミン酸２，４−ジメチルチオフェニル（Ｂｍｐｃ）、カルバミン酸２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル（Ｐｐｏｃ）、カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル、カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルバミン酸５−ベンズイソキサゾリルメチル、カルバミン酸２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル、カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル、カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル、カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸ｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、カルバミン酸ｐ−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸ｐ−デシル
オキシベンジル、カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、カルバミン酸１，１−ジメチルピロピニル、カルバミン酸ジ（２−ピリジル）メチル、カルバミン酸２−フラニルメチル、カルバミン酸２−ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル、カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、カルバミン酸４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、カルバミン酸２，４，６−トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリニン酸（ｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる；むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明の方法で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【0029】

これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）および本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある１つより多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると見なされる。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、感染症または増殖障害の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、好ましくは、製造可能な十分な安定性を有し、検出する十分な時間（好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間）にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。

【0030】

本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式または多環式脂肪族炭化水素を意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般用語には、類似の規定が適用される。さらに、本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施態様では、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すように使用される。

【0031】

ある実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子に結合したアルキル基を意味する。ある実施態様では、このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

「アルキルアミノ」との用語は、−ＮＨＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義した脂肪族である。ある実施態様では、この脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、この脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

「ジアルキルアミノ」との用語は、−ＮＲＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ、本明細書中で定義した脂肪族基である。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分中にて、同一または異なり得る。ある実施態様では、この脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、この脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチル エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ＲおよびＲ’は、連結されて、環状構造を形成する。得られた環状構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノイル（ｔｒｉａｎｏｌｙｌ）、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ；−ＮＲ_ｘ（ＣＯ）Ｒ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。

【0036】

一般に、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環および多価複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。置換基には、先に述べた置換基（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施態様では、「アリール」との用語は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択された追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。

【0037】

アリール基およびヘテロアリール基は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の１個、２個、３個またはそれ以上を以下の部分のいずれか１個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ；−ＮＲ_ｘ（ＣＯ）Ｒ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。

【0038】

本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、具体的には、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ；−ＮＲ_ｘ（ＣＯ）Ｒ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。

【0039】

本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、例えば、炭素原子に代えて、１個またはそれ以上のイオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含有する脂肪族部分を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝、非分枝、環式または非環式であり得、飽和および不飽和の複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニルなど）が挙げられる。ある実施態様では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１個またはそれ以上を１個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ；−ＮＲ_ｘ（ＣＯ）Ｒ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。

【0040】

本明細書中で使用する「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。

【0041】

「ハロアルキル」との用語は、そこに１個、２個または３個のハロゲン原子が結合した上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。

【0042】

本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」との用語は、非芳香族の５員環、６員環または７員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された１個と３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環は、０個〜１個の二重結合を有し、そして各６員環は、０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、（ｉｉｉ）この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、ベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、その上の水素原子の１個、２個または３個を以下（これらに限定されない）で置き換えて置換した上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−ＣＦ_３；−ＣＨ_２ＣＦ_３；−ＣＨＣｌ_２；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ_２ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；−ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ；−ＯＣＯ_２Ｒ_ｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｎ（Ｒ_ｘ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ；−ＮＲ_ｘ（ＣＯ）Ｒ_ｘであって、ここで、Ｒ_ｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。

【0043】

「炭素環」：本明細書中で使用する「炭素環」との用語は、環の各原子が炭素原子である芳香環または非芳香環を意味する。

【0044】

「別個に、選択される」：「別個に、選択される」との用語は、本明細書中にて、Ｒ基が同一または異なり得ることを示すように、使用される。

【0045】

「標識された」：本明細書中で使用する「標識された」との用語は、化合物が、その化合物の検出を可能にするように結合された少なくとも１種の元素、同位体または化学化合物を有することを意味すると解釈される。一般に、標識は、典型的には、３つの種類に入る：ａ）同位体標識であって、これらは、放射活性または重い同位体であり、それらには、^２Ｈ、^３Ｈ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^６７Ｇａ、^９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１６９Ｙｂおよび^１８６Ｒｅが挙げられるが、これらに限定されない；ｂ）免疫標識であって、これらは、抗体または抗原であり得、それらは、検出可能な試薬を生成する酵素（例えば、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ）に結合され得る；およびｃ）着色、発光、燐光または蛍光染料。これらの標識は、検出される化合物の生物学的活性または特性を妨害しない任意の位置で、その化合物に組み込まれ得ることが理解される。特定の実施態様では、この化合物中の水素原子は、インビボでの化合物の分解を遅らせるために、重水素原子（^２Ｈ）で置き換えられる。同位体効果のために、重水素化テトラサイクリンの酵素分解は、遅らされ得、それにより、この化合物のインビボでの半減期が長くなる。本発明の特定の実施態様では、生体系における分子間相互作用を直接的に解明するために、光親和性標識化が利用される。種々の公知の発光器が使用でき、殆どは、ジアゾ化合物、アジドまたはジアジリンのニトレンまたはカルベンへの光変換に頼っている（Ｂａｙｌｅｙ，Ｈ．，Ｐｈｏｔｏｇｅｎｅｒａｔｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８３），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ．を参照のこと；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。本発明の特定の実施態様では、使用される光親和性標識は、ｏ−、ｍ−およびｐ−アジドベンゾイルであり、これは、１個またはそれ以上のハロゲン部分で置換されており、それらには、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸が挙げられるが、これに限定されない。

【0046】

「互変異性体」：本明細書中で使用する「互変異性体」との用語は、水素および二重結合の位置が分子の他の原子に関して変えられた化合物の特定の異性体を意味する。一対の互変異性体が存在するためには、相互変換の機構がなければならない。互変異性体の例には、ケト−エノール形状、イミン−エナミン形状、アミド−イミノアルコール形状、アミジン−アミニジン形状、ニトロソ−オキシム形状、チオケトン−エンチオｌ形状、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ形状、ニトロ−αｃｉ−ニトロ形状、およびピリジオン−ヒドロキシピリジン形状が挙げられる。

【0047】

本明細書全体を通じて使用される非化学的な用語の定義には、以下が挙げられる：
「動物」：本明細書中で使用する「動物」との用語は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物を意味し、これには、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類および魚類が挙げられる。好ましくは、ヒト以外の動物は、哺乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ）である。動物は、遺伝子組換え動物またはヒトクローンであり得る。

【0048】

「会合された」：２個の要素が、本明細書中で記述したように、互いに会合されているとき、それらは、直接または間接の共有または非共有相互作用により、連結されている。好ましくは、この会合は、共有結合性である。望ましい非共有結合相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、またはそれらの組合せなどが挙げられる。

【0049】

「有効量」：一般に、活性剤または微粒子の「有効量」とは、所望の生体応答を誘発するのに十分な量を意味する。当業者が理解するように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、その化合物の薬物動態、治療する疾患、投与様式、および患者に依存して、変えられ得る。例えば、テトラサイクリン類似物抗体の有効量は、感染部位において、その感染を引き起こす微生物を殺す（殺菌性）またはこのような微生物の繁殖の阻止する（静菌性）のに十分な濃度を生じる量である。他の例では、テトラサイクリン類似物抗体の有効量は、感染の臨床徴候および症状（これには、発熱、発赤、暖かみ、疼痛、悪寒、菌株および膿の発生が挙げられる）をなくすのに十分な量である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化1】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６およびＲ_８は、もし、Ｒ_６およびＲ_８が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ｎは、０〜８（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
点線は、結合または結合不在を表わす、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目２）
次式の項目１に記載の化合物：

【化2】

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（項目３）
次式の項目１に記載の化合物：

【化3】

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（項目４）
次式の項目１に記載の化合物：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（項目５）
次式の項目１に記載の化合物：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（項目６）
Ｒ_１が、水素；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在が、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ_１が、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ_１が、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ_２が、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；−ＯＲ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在が、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ_２が、−ＯＲ_Ｂである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ_２が、−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ_２が、−Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ_２が、低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ_２が、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ_３が、水素、−ＯＲ_Ｃ、または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ_３が、−ＯＲ_Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ_３が、−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ_３が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ_４が、水素、−ＯＲ_Ｄ、または低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ_４が、−ＯＲ_Ｄである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ_４が、−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ_４が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ_３が、−ＯＲ_Ｃであり、そしてＲ_４が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ_３が、−ＯＨであり、そしてＲ_４が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ_５が、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２または−ＯＲ_Ｅである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ_Ｅが、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ_５が、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２であり、そしてＲ_Ｅが、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ_５が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２である、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ_６およびＲ_８が、存在せず、そしてＲ_６およびＲ_８が結合する炭素間の点線が、結合を表わす、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ_６およびＲ_８が、それぞれ、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
次式の項目１に記載の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化6】

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ここで、Ｒ_Ｅは、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される；
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目３３）
次式の項目１に記載の化合物：

【化7】

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（項目３４）
次式の項目１に記載の化合物：

【化8】

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（項目３５）
次式の項目１に記載の化合物：

【化9】

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（項目３６）
次式の項目１に記載の化合物：

【化10】

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（項目３７）
ｎが、２である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
ｎが、３である、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
ｎが、４である、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ_７が、−ＯＲ_Ｇである、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ_７が、−ＳＲ_Ｇである、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ_７が、−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇである、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ_７が、−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ_７が、−ＣＨ_２Ｒ_Ｇである、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ_７が、ハロゲンである、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ_７が、置換または非置換フェニル環ではない、項目３３、３４、３５または３６に記載の化合物。
（項目４７）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：

【化11】

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および

【化12】

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（項目４８）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：

【化13】

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（項目４９）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化14】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；

【化15】

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は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｒ_７）_２−からなる群から選択される；ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、
化合物、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目５０）

【化16】

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が、以下からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（項目５１）

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（項目５２）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（項目５３）
以下からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ’）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；あるいは−Ｃ（Ｒ’）_３である；ここで、Ｒ’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
化合物。
（項目５４）
以下からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ’）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；あるいは−Ｃ（Ｒ’）_３である；ここで、Ｒ’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
化合物。
（項目５５）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化24】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｒ_７は、別個に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；

【化25】

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は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｈ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｈ；−ＳＯＲ_Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｈ）_３である；ここで、Ｒ_Ｈの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目５６）

【化26】

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が、以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化27】

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（項目５７）

【化28】

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が、以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（項目５８）

【化30】

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が、以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化31】

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（項目５９）
以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化32】

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（項目６０）
以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化33】

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ここで、Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ’）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；あるいは−Ｃ（Ｒ’）_３である；ここで、Ｒ’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
化合物。
（項目６１）
以下からなる群から選択される、項目５５に記載の化合物：

【化34】

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ここで、Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ’）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；あるいは−Ｃ（Ｒ’）_３である；ここで、Ｒ’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
化合物。
（項目６２）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化35】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；

【化36】

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は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｈ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｈ；−ＳＯＲ_Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｈ）_３である；ここで、Ｒ_Ｈの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目６３）

【化37】

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が、以下からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物：

【化38】

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（項目６４）

【化39】

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が、以下からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物：

【化40】

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（項目６５）

【化41】

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が、以下からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

（項目６６）
以下からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

（項目６７）
以下からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物：

【化44】

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ここで、Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ_２Ｒ’；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ’）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；あるいは−Ｃ（Ｒ’）_３である；ここで、Ｒ’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
化合物。
（項目６８）
前記化合物が、（−）−テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、（−）−ドキシサイクリン、オーレオマイシン、テラマイシン、チゲサイクリン、およびミノサイクリンではない、項目１に記載の化合物。
（項目６９）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化45】

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ここで、Ｘは、Ｎ、ＳまたはＯである；
Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６およびＲ_８は、もし、Ｒ_６およびＲ_８が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；
ｎは、０〜８（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
点線は、結合または結合不在を表わす、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目７０）
Ｘが、Ｎである、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
次式の項目６９に記載の化合物：

【化46】

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（項目７２）
項目１に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
（項目７３）
感染を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：該感染を治すのに十分な量の項目１に記載の化合物を投与する工程。
（項目７４）
前記感染が、グラム陽性生物体により、引き起こされる、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記感染が、グラム陰性生物体により、引き起こされる、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
前記感染が、リケッチア、クラミジア、および肺炎マイコプラズマからなる群から選択される、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
前記感染が、テトラサイクリンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目７３に記載の方法。
（項目７８）
前記感染が、メチシリンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目７３に記載の方法。
（項目７９）
前記感染が、バンコマイシンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目７３に記載の方法。
（項目８０）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化47】

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ここで、Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目８１）
次式の項目８０に記載の化合物：

【化48】

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（項目８２）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目８３）
Ｒ_３およびＲ_４の各々が、別個に、水素；ハロゲン；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；または低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基からなる群から選択される、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ_３およびＲ_４の両方が、水素である、項目８２に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ_３が、メチルである；そしてＲ_４が、水素である、項目８２に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ_５が、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である、項目８０または８２に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ_Ｅが、水素または低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）基からなる群から選択される、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
両方のＲ_Ｅが、メチル基である、項目８２に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ_６が、水素である、項目８２に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ_６が、−ＳＡｒであり、ここで、Ａｒが、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である、項目８２に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ６が、−ＳＰｈであり、ここで、Ｐｈが、置換または非置換フェニル部分である、項目８２に記載の化合物。
（項目９２）
次式の項目８２に記載の化合物：

【化50】

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（項目９３）
次式の項目８２に記載の化合物：

【化51】

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（項目９４）
次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、水素または保護基である；
Ｒ_９は、水素；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_ｉ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_ｉ；あるいは−Ｎ（Ｒ_ｉ）_２である；ここで、Ｒ_ｉの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；そして
Ｒ_１０は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；あるいは置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール部分である、
化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。
（項目９５）
Ｒ_５が、−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２であり、ここで、Ｒ_Ｅが、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ_４が、水素である、項目９４に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ_９が、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分である、項目９４に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ_１０が、置換または非置換アリール部分である、項目９４に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ_１０が、置換または非置換フェニル環である、項目９４に記載の化合物。
（項目１００）
次式の化合物を合成する方法：

【化53】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
該方法は、塩基性条件下にて、次式のトルアートと：

【化54】

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ここで、Ｒ_１、Ｒ_７およびｎは、上で定義したとおりである；
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される；そして
Ｐは、水素、低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、アシル基、および保護基からなる群から選択される；
次式のエノンとを反応させることによる：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、上で定義したとおりである；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、
方法。
（項目１０１）
Ｒ_１が、メチルである、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
Ｒ_９が、フェニルである、項目１００に記載の方法。
（項目１０３）
Ｒ_９が、置換フェニルである、項目１００に記載の方法。
（項目１０４）
Ｐが、ＢＯＣ保護基である、項目１００に記載の方法。
（項目１０５）
Ｐが、ベンジルである、項目１００に記載の方法。
（項目１０６）
Ｐが、Ｃ_１〜６アルキルである、項目１００に記載の方法。
（項目１０７）
次式の化合物を調製する方法：

【化56】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
該方法は、次式のエノンと：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の各々は、上で定義したとおりである；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
次式のベンゾシクロブテノールとを反応させることによる：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_７、Ｐおよびｎは、上で定義したとおりである、
方法。
（項目１０８）
前記エノンが、次式である、項目１０７に記載の方法：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

（項目１０９）
前記ベンゾシクロブテノールが、次式である、項目１０７に記載の方法：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

（項目１１０）
次式の化合物を調製する方法：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素および保護基からなる群から選択される；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
該方法は、次式のエノンと：

【化62】

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ここで、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の各々は、上で定義したとおりである；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
次式のジエンとを反応させることによる：

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｐおよびｎは、上で定義したとおりである、
方法。
（項目１１１）
前記エノンが、次式：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記Ｒ_１が、低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１３）
次式の化合物を合成する方法：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素、低級アルキル基、アシル基または保護基からなる群から選択される；
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
該方法は、塩基性条件下にて、次式のトルアートと：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_７、Ｐおよびｎは、上で定義したとおりである；
次式のエノンとを反応させることによる：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、上で定義したとおりである；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、
方法。
（項目１１４）
次式の化合物を合成する方法：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
該方法は、次式のエノンの存在下にて：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、上で定義したとおりである；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
金属試薬と次式のトルアートとを反応させることによる：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_７およびｎは、上で定義したとおりである；
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される；そして
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（Ｒ_ｙ）_３であり、ここで、Ｒ_ｙは、アルキルである、
方法。
（項目１１５）
Ｒ_１が、水素である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
Ｙが、Ｂｒである、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
Ｙが、Ｉである、項目１１４に記載の方法。
（項目１１８）
Ｙが、−Ｓｎ（Ｍｅ）_３である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１９）
Ｒ_９が、メチルである、項目１１４に記載の方法。
（項目１２０）
Ｒ_９が、フェニルである、項目１１４に記載の方法。
（項目１２１）
Ｒ_９が、置換フェニルである、項目１１４に記載の方法。
（項目１２２）
前記金属試薬が、リチウム試薬である、項目１１４に記載の方法。
（項目１２３）
前記リチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、およびメシチルリチウムからなる群から選択される、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記金属試薬が、亜鉛試薬である、項目１１４に記載の方法。
（項目１２５）
前記金属試薬が、マグネシウム試薬である、項目１１４に記載の方法。
（項目１２６）
前記金属化トルエートが、グリニャール試薬である、項目１１４に記載の方法。
（項目１２７）
前記金属試薬が、０原子価金属またはエート錯体である、項目１１４に記載の方法。
（項目１２８）
次式の化合物を合成する方法：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｒ_７は、別個に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｐは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである；

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｈ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｈ；−ＳＯＲ_Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｈ）_３である；ここで、Ｒ_Ｈの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである；
該方法は、次式のエノンの存在下にて：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、上で定義したとおりである；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
金属試薬と次式のトルアートとを反応させることによる：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_７、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである；
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される；そして
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（Ｒ_ｙ）_３であり、ここで、Ｒ_ｙは、アルキルである、
方法。
（項目１２９）
Ｒ_１が、水素である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
Ｙが、Ｂｒである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３１）
Ｙが、Ｉである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３２）
Ｙが、−Ｓｎ（Ｍｅ）_３である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３３）
Ｒ_９が、フェニルである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３４）
Ｒ_９が、置換フェニルである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３５）
前記金属試薬が、リチウム試薬である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３６）
前記リチウム試薬が、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、およびメシチルリチウムからなる群から選択される、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
前記金属試薬が、亜鉛試薬である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３８）
前記金属試薬が、マグネシウム試薬である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３９）
前記金属化トルエートが、グリニャール試薬である、項目１２８に記載の方法。
（項目１４０）
前記金属試薬が、０原子価金属またはエート錯体である、項目１２８に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】図１は、安息香酸から出発するテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似物のモジュラー合成を示す。

【図2】図２は、安息香酸から出発してキラルエノン１０とベンゾシクロブテノール１１との間のｏ−キノンジメチドディールス−アルダー反応が関与する（−）−テトラサイクリンの全合成を描写する。この１７工程の合成の全収率は、１．１％であった。

【図3】図３は、１８工程での（−）−ドキシテトラサイクリンの全合成である（全収率８．２％）。この合成は、テトラサイクリン核を生じるキラルエノン２３とアニオン２４との反応を包含する。最初の７工程は、図２で示した（−）−テトラサイクリンの合成の最初の７工程と同じである。

【図4】図４は、図２で示した（−）−テトラサイクリンおよび（−）−ドキシテトラサイクリンの合成で使用されるイソオキサゾール４の第一および第二世代合成を示す。

【図5】図５は、図２で示した（−）−テトラサイクリンの合成で使用されるベンゾシクロブテノール１１の合成を示す。

【図6】図６は、ジサイクリンの合成を示す。ジサイクリンは、テトラサイクリンの抗菌活性に重要であると考えられる親水性領域を維持する。

【図7】図７は、キラルエノン１０およびジエン（４１）とのディールス−アルダー反応によるトリサイクリンの合成を描写する。トリサイクリンは、テトラサイクリンの抗菌活性に重要であると考えられる疎水性領域を維持する。

【図8】図８は、ペンタサイクリンの合成を示す。

【図9】図９は、アニオン４７とキラルエノンとを反応させることによる架橋ペンタサイクリンの合成を示す。

【図10】図１０は、テトラサイクリン類似物を合成するたろの類似物プラットフォームとして使用され得る５種の化合物を示す。

【図11】図１１は、サンサイクリンのピリドン／ヒドロキシピリジン類似物の合成を示すスキームである。

【図12】図１２は、１４工程での安息香酸からの６−デオキシテトラサイクリンの全合成を示す（全収率８％）。最初の１０工程は、図２で示した（−）−テトラサイクリンの合成における最初の１０工程と同じである。

【図13】図１３Ａは、サンサイクリンのピリジン類似物である７−アザ−１０−デオキシサンサイクリンの合成を示す。図１３Ｂは、１０−デオキシサンサイクリンの合成を示す。

【図14A】図１４Ａは、本発明の方法によりアクセス可能になる可能性があるヘテロサイクリン、テトラサイクリン類似物、ペンタサイクリンおよびポリサイクリンの多数の例を示す。

【図14B】図１４Ｂは、本発明の方法によりアクセス可能になる可能性があるヘテロサイクリン、テトラサイクリン類似物、ペンタサイクリンおよびポリサイクリンの多数の例を示す。

【図15】図１５は、種々のテトラサイクリン抗生物質の化学構造を示す。（−）−テトラサイクリン（１）は、まず最初に、発酵生成物であるオーレオマイシン（７−クロロテトラサイクリン）の水素化分解により、半合成的に生成されたが、後に、天然産物であることが発見され、現在では、発酵により、生成される（Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。（−）−ドキシテトラサイクリン（２）およびミノサイクリン（３）は、臨床的に重要な非天然抗生物質であり、両方共に、発酵生成物の多段階化学変換（半合成）により、製造される（Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。構造４〜６は、任意の公知の半合成経路では調製できないが、図１５Ｂで描写された収束性アセンブリにより現在アクセス可能であるテトラサイクリン様分子の代表的なものである。図１５Ｂは、構造的に様々なカルボアニオンＤ−環前駆体とＡＢ前駆体７または８のいずれかとのカップリングからテトラサイクリンのＣ−環を形成する一般的なマイケル−ディックマン反応手順を描写する。

【図16】図１６は、７工程での安息香酸の重要な二環式中間体１４への変換を示す。次いで、この生成物は、示された４工程手順により、ＡＢ前駆体エノン７を調製するのに使用されるか、または示された８工程手順により、エノン８（６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン誘導体に対するＡＢ前駆体）を調製するのに使用される。

【図17】図１７は、１８から誘導されたｏ−トルエートアニオンとＡＢ前駆体エノン８との収束性カップリングによる、臨床的に重要な抗生物質である（−）−ドキシテトラサイクリン（２）の合成を示す。

【図18】図１８は、構造的に多様なＤ−環前駆体とＡＢ前駆体７または８とのカップリングによる構造的に多様な６−デオキシテトラサイクリンの合成を示す。安息香酸からの工程数および全収率は、合成された各構造の下の括弧内で示されている。ＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）もまた、５種のグラム陽性微生物および５種のグラム陰性微生物に対する各類似物の全細胞抗菌試験について、示されている。テトラサイクリン（１）、試験対照に対応するＭＩＣは、下部で示されている。

【図19】図１９は、リチウムアニオンとキラルエノンとの生成物としての結晶性マイケル付加物を示す。

【図20】図２０は、マイケル−ディックマン反応手順によるペンタサイクリンの合成を示す。

【図21A】図２１Ａは、種々の新規なテトラサイクリン類似物およびそれらの対応するＤ−環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、テトラサイクリン分野における重要なギャップに相当し、実行可能な合成を欠いているために、文献で見つかりそうにない。

【図21B】図２１Ｂは、種々の新規なテトラサイクリン類似物およびそれらの対応するＤ−環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、テトラサイクリン分野における重要なギャップに相当し、実行可能な合成を欠いているために、文献で見つかりそうにない。

【図21C】図２１Ｃは、種々の新規なテトラサイクリン類似物およびそれらの対応するＤ−環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、テトラサイクリン分野における重要なギャップに相当し、実行可能な合成を欠いているために、文献で見つかりそうにない。

【図22】図２２は、１Ｓ，２Ｒ−シス−ジヒドロキシ安息香酸からのＡＢエノン前駆体の代替手順を示す。

【図23】図２３は、ＡＢ前駆体への新規経路を示す。これらの経路は、安息香酸の微生物ジヒドロキシル化を含まない。

【発明を実施するための形態】

【0051】

（本発明の特定の好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明は、中間体として、以下で示すような非常に官能化されたキラルエノンを使用する収束合成（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によってテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似物を合成する方法を提供する：

【0052】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される。キラルエノン９は、フタリド（ｐｈｔｈａｌｉｄｅｓ）のアニオン、トルエートのアニオン、ベンゾシクロブテノール、またはジエンと反応でき、テトラサイクリン類似物（複素環テトラサイクリン、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環ペンタサイクリン、ポリサイクリン、および複素環ポリサイクリンを含めて）が生じる。これらの新しい化合物は、伝統的にテトラサイクリンに感受性の生物体だけでなくテトラサイクリンに耐性であると知られている生物体を含めた微生物に対する抗菌活性について、試験される。殺菌性または静菌性であることが発見された化合物は、医学および獣医学における感染を治療する医薬品を処方する際に、使用される。これらの化合物はまた、抗増殖活性について試験される。このような化合物は、抗増殖疾患（癌を含めて）、抗炎症疾患、自己免疫疾患、良性新生物および糖尿病性網膜症の治療で有用である。テトラサイクリンを合成する本発明のアプローチにより、初期の経路および半合成技術ょを使用しても以前には決して調製または利用可能ではなかった多くの化合物の効率的な合成が可能となる。

【0053】

（化合物）
本発明の化合物には、テトラサイクリン類似物、複素環テトラサイクリン類似物、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環ペンタサイクリン、架橋ペンタサイクリン、複素環ポリサイクリン、架橋ポリサイクリン、および他のポリサイクリンが挙げられる。本発明の特に有用な化合物には、生物学的活性を有するものが挙げられる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗菌活性を示す。例えば、この化合物は、特定の細菌に関して、５０μｇ／ｍＬ未満、好ましくは、２５μｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは、５μｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは、１μｇ／ｍＬ未満の平均阻害濃度を有する。例えば、以下の生物体により引き起こされる感染は、本発明の抗菌化合物で治療され得る：グラム陽性−黄色ブドウ球菌、連鎖球菌グループＡ、緑連菌、肺炎連鎖球菌；グラム陰性−髄膜炎菌、淋菌、インフルエンザ菌、大腸菌、バクテロイデスフラジリス、他のバクテロイド属；および他のもの−肺炎マイコプラズマ、梅毒トレポネーマ、リケッチア属、およびクラミジア。他の実施態様では、本発明の化合物は、抗増殖活性を示す。

【0054】

特定の実施態様では、本発明のテトラサイクリン類似物は、次式で表わされる：

【0055】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

１０のＤ−環は、１個、２個または３個の二重結合を含み得る。特定の実施態様では、このＤ−環は、芳香族である。他の実施態様では、このＤ−環は、１個だけの二重結合を含み、さらに他の実施態様では、このＤ−環は、２個の二重結合を含み、これらは、共役し得るか、または共役し得ない。このＤ−環は、以下で定義する種々の基Ｒ_７、Ｒ_６およびＲ_８で置換され得る。

【0056】

１０において、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３であり得る；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_１は、水素であり、他の実施態様では、Ｒ_１は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。さらに他の実施態様では、Ｒ_１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、またはイソプロピルである。さらに他の実施態様では、Ｒ_１は、メチルである。

【0057】

Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３であり得る；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_２は、水素である。他の実施態様では、Ｒ_２は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である。特定の実施態様では、Ｒ_２は、アルコキシである。さらに他の実施態様では、Ｒ_２は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。特定の実施態様では、Ｒ_１は、メチルであり、そしてＲ_２は、ヒドロキシルである。他の実施態様では、Ｒ_１は、メチルであり、そしてＲ_２は、水素である。特定の実施態様では、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、１０にスピロ連結された炭素環系または複素環系を形成する。

【0058】

Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_３は、水素である。他の実施態様では、Ｒ_３は、ヒドロキシル基または保護ヒドロキシル基である。さらに他の実施態様では、Ｒ_３は、アルコキシである。さらに別の実施態様では、Ｒ_３は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。

【0059】

Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_４は、水素である。他の実施態様では、Ｒ_４は、ヒドロキシル基または保護ヒドロキシル基である。さらに他の実施態様では、Ｒ_４は、アルコキシである。さらに別の実施態様では、Ｒ_４は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。特定の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４の両方は、水素である。他の実施態様では、Ｒ_３およびＲ_４は、一緒になって、１０のＢ−環にスピロ連結された炭素環系または複素環系を形成する。

【0060】

Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり得る。特定の実施態様では、Ｒ_５は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ；好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジプロピルアミノ、メチル（プロピル）アミノ、またはエチル（プロピル）アミノである。他の実施態様では、Ｒ_５は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、またはアルコキシである。さらに他の実施態様では、Ｒ_５は、スルフヒドリル、保護スルフヒドリル、またはアルキルチオキシである。

【0061】

Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ７は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはハロゲンである。

【0062】

Ｒ_６およびＲ_８は、もし、Ｒ_６およびＲ_８が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ_６およびＲ_８は、存在しない。他の実施態様では、Ｒ_６またはＲ_８は、存在しない。

【0063】

変数ｎは、０〜８（それらの数を含めて）の範囲の整数である。当業者が理解するように、Ｄ−環が芳香族であるとき、ｎは、０と４の間の整数、好ましくは、１と３の間の整数、さらに好ましくは、１と２の間の整数である。特定の実施態様では、ｎが２であるとき、置換基Ｒ_７は、オルト立体配置にある。他の実施態様では、ｎが２であるとき、置換基Ｒ_７は、パラ立体配置にある。さらに他の実施態様では、ｎが２であるとき、置換基Ｒ_７は、メタ立体配置にある。

【0064】

式１０の点線は、結合または結合不在を表わし得る。

【0065】

当業者が理解するように、式１０の化合物には、それらの誘導体、標識された形状、塩、プロドラッグ、異性体、および互変異性体が挙げられる。誘導体には、保護形状が挙げられる。塩には、任意の薬学的に受容可能な塩（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、酢酸塩、および脂肪酸（例えば、乳酸、クエン酸、ミリストレイン酸、オレイン酸、吉草酸）塩が挙げられる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、式１０ａで示すように、中性ｐＨにて、双性イオン形状で存在しており、Ｒ_５は、プロトン化アミノ基であ、そしてＣ−３ヒドロキシル基は、脱プロトン化されている。

【0066】

【化86】

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異性体には、幾何異性体、ジアステレオマー、および鏡像異性体が挙げられる。互変異性体には、カルボニル部分のケト形状およびエノール形状の両方だけでなく、置換および非置換複素環の種々の互変異性形状が挙げられる。例えば、式１０で示されたＢ−環は、描写されているように、エノール部分を含むが、このエノールは、式１０ｂおよび１０ｃで以下で示すような特定の化合物では、ケト形状として、存在し得る：

【0067】

【化87】

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他の互変異性形状は、当業者に理解され、そして核環構造の置換パターンに依存している。描写された式は、例として示されているにすぎず、いずれの様式でも、特定の化合物について存在し得る全範囲の互変異性体を代表するものではない。

【0068】

置換または非置換芳香族Ｄ−環を含む式１０の化合物の種々の下位分類は、以下で示す。これらの下位分類には、非置換、一置換、二置換および三置換Ｄ−環が挙げられる。

【0069】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の定義は、上記のとおりであり、そしてＲ_７は、ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_７は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはハロゲンである。他の実施態様では、Ｒ_７は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；または環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族である。さらに他の実施態様では、Ｒ_７は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。他の実施態様では、Ｒ_７は、置換または非置換環式、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。特定の実施態様では、Ｒ_７は、分枝または非分枝アシルである。

【0071】

Ｃ１０でヒドロキシル基を含む式１０の化合物の種々の下位分類は、以下で示す：

【0072】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_ＥおよびＲ_７の定義は、上記のとおりである。特定の実施態様では、これらの化合物は、以下の式で示す６−デオキシテトラサイクリンである：

【0075】

【化93-1】

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【0076】

【化93-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_２は、水素であり、そしてＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_ＥおよびＲ_７の定義は、上記のとおりである。

【0078】

本発明の別の局面では、テトラサイクリンのＤ−炭素環は、式（１１）で示すように、複素環または炭素環部分で置き換えられる：

【0079】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の定義は、式１０について上記のとおりである。

【0080】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされるＤ−環は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分であり得、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｒ_７）_２−からなる群から選択される；ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである。特定の実施態様では、

【0081】

【化97】

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は、多環式環系（例えば、二環式または三環式部分）である。他の実施態様では、

【0082】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

は、単環式部分である。さらに他の実施態様では、

【0083】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換複素環部分である。特定の実施態様では、

【0084】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換フェニル環ではない。他の実施態様では、

【0085】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下で示すピリジル部分である：

【0086】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

別の実施態様では、

【0087】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下からなる群から選択される：

【0088】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

さらに別の実施態様では、

【0089】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下からなる群から選択される５員複素環である：

【0090】

【化106】

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本発明の種々のテトラサイクリン（ヘテロサイクリン）はまた、図１４で示されている。

【0091】

本発明の他の化合物には、次式のペンタサイクリンが挙げられる：

【0092】

【化107】

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ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、および

【0093】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

は、上で定義したとおりである。特定の実施態様では、この化合物の環は、直鎖である。他の実施態様では、この環系は、直鎖ではない。環

【0094】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

の各存在は、特定の実施態様では、単環式環系である。

【0095】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

の各存在は、複素環または炭素環である。

【0096】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

は、３員、４員、５員、６員または７員；好ましくは、５員または６員である。他の種類のペンタサイクリンには、式（１２）、（１３）および（１４）の化合物が挙げられる：

【0097】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_７は、上で定義したとおりである。式１２、１３および１４において、

【0098】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである。特定の実施態様では、

【0099】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

は、多環式環系（例えば、二環式または三環式部分）である。他の実施態様では、

【0100】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

は、単環式部分である。他の実施態様では、

【0101】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換、芳香族または非芳香族炭素環部分、例えば、フェニル環である。さらに他の実施態様では、

【0102】

【化117】

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は、置換または非置換複素環部分である。特定の実施態様では、

【0103】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換フェニル環である。他の実施態様では、

【0104】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下で示すようなピリジニル部分である：

【0105】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

別の実施態様では、

【0106】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下からなる群から選択される：

【0107】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

さらに別の実施態様では、

【0108】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下からなる群から選択される５員複素環である：

【0109】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

式（１２）の種々の下位分類には、以下が挙げられる：

【0110】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

式（１３）の種々の下位分類には、以下が挙げられる：

【0111】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

式（１４）の種々の下位分類には、以下が挙げられる：

【0112】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

本発明の種々のペンタサイクリンはまた、図１４で示されている。

【0113】

特定の実施態様では、本発明のテトラサイクリン類似物は、次式で表わされる：

【0114】

【化128】

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ここで、Ｘは、窒素、イオウおよび酸素であり、そしてＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびｎは、上で定義したとおりであるが、但し、ＸがＳまたはＯであるとき、Ｒ_１は、存在しない。

【0115】

本発明の化合物の他の種類には、式（１５）のジサイクリンが挙げられる。

【0116】

【化129】

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ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上で定義したとおりである．Ｐは、水素または保護基である。Ｒ_９は、水素；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_１；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_１；あるいは−Ｎ（Ｒ_１）_２である；ここで、Ｒ_１の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、Ｒ_９は、水素または低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。他の実施態様では、Ｒ_９は、ビニル基である。さらに他の実施態様では、Ｒ_９は、置換または非置換アリール基である。さらに他の実施態様では、Ｒ_９は、置換または非置換複素環基である。

【0117】

Ｒ_１０は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；あるいは置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール部分である。特定の実施態様では、Ｒ_１０は、置換または非置換フェニル環である。特定の実施態様では、Ｒ_１０は、置換または非置換複素環である。特定の実施態様では、Ｒ_１０は、置換または非置換アリール環である。他の実施態様では、Ｒ_１０は、低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。

【0118】

（合成方法）
本発明はまた、本発明の化合物だけでなく合成経路に沿った中間体を調製する際に使用される全ての工程および方法を包含する。本発明は、非常に官能化されたキラルエノン（これは、テトラサイクリン核のＡ−環およびＢ−環となる）とテトラサイクリン核のＤ−環となる分子とを結合することによるテトラサイクリンおよび種々の類似物のモジュラー合成（ｍｏｄｕｌａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を提供する。これらの２種の中間体を結合すると、好ましくは、エナンチオ選択的様式で、Ｃ−環が得られる。この方法により、また、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級な環系の合成だけでなく、その環系への複素環の取り込みが可能となる。特に、これらの２つの断片の結合は、上記のように、エノン（９）との種々の求核付加反応および環化付加反応を含む。

【0119】

この合成は、安息香酸から出発するエノン（９）の調製で開始する。図２で示すように、この合成の第一工程は、Ａｌｃｃｔｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｌｒｏｐｈｕｓを使用する安息香酸の微生物ジヒドロキシル化を包含する。次いで、このジオール（図２の１）（これは、好ましくは、光学的に純粋である）は、ヒドロキシル指示エポキシ化にかけられて、アリルエポキシド（図２の２）が生じる。アリルエポキシド２を脱保護し再配列すると、異性体アリルエポキシド（図２の３）が生じた。この異性体アリルエポキシドにメタレート化イソオキサゾール（図２の４）が加えられて、５（図２）が生じ、これは、引き続いて、メタレートされて、このエポキシドへの求核攻撃により、その６員環を閉じた。次いで、中間体６（図２）は、再配列され、脱保護され、そして酸化されて、キラルエノン９（図２）が生じた。当業者が理解するように、図２の中間体６、７、８および９を官能化し再配列すると、異なる種類の本発明の化合物を調製することが可能となる。

【0120】

１実施態様では、エノン（９）は、トルエート（６）の脱プロトン化から生じるアニオンと反応される。次式のトルエート：

【0121】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
Ｒ_９は、−ＯＲ_１；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_１；または−Ｎ（Ｒ_１）_２である；ここで、Ｒ_１の各存在は、別個に、水素、保護基；環式または非環式、置換または非置換脂肪族部分；環式または非環式、置換または非置換ヘテロ脂肪族部分；置換または非置換アリール部分；または置換または非置換ヘテロアリール部分である；そして
Ｐは、水素、低級（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基、アシル基、および保護基からなる群から選択される；
は、塩基性条件（例えば、ＬＤＡ、ＨＭＤＳ）下にて、脱プロトン化され、そして得られたアニオンは、次式のエノンと反応されて：

【0122】

【化131】

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ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
以下の生成物を形成する：

【0123】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｐ、およびｎは、上で定義したとおりである；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、このトルエートは、特定の実施態様では、さらに置換され得る。それに加えて、このトルエートのフェニル環は、図１１および１３で示すように、芳香族複素環（例えば、ピリジン環）と置き換えられる。トルエート（６）の炭素環および複素環類似物には、以下が挙げられる：

【0124】

【化133】

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他のトルエートは、図２１で示されている。特定の実施態様では、多環式トルエートは、マイケル−ディックマン（Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）反応手順で使用され、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級なサイクリンが形成される。ペンタサイクリンを調製する際に有用なトルエートは、次式で例示される：

【0125】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｒ_７は、別個に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；

【0126】

【化135】

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は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｈ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｈ；−ＳＯＲ_Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｈ）_３である；ここで、Ｒ_Ｈの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである；そして
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される。

【0127】

別の実施態様では、エノン（９）は、アニオンと反応されるが、これは、次式のトルエートのメタレーション（例えば、このトルエートと適当な金属試薬との反応による金属−ハロゲン交換、金属−メタロイド交換、リチウム−ハロゲン交換、リチウム−スズ交換など）を介して、発生される：

【0128】

【化136】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される；そして
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（Ｒ_ｙ）_３であり、ここで、Ｒ_ｙは、アルキルである。発生したアニオンは、次式のエノンと反応され：

【0129】

【化137】

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ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
次式の生成物を発生する：

【0130】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｐ、およびｎは、上で定義したとおりである；そして
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。

【0131】

エノンと反応される金属アニオン試薬を発生するメタレーション反応では、任意の金属が使用され得る。特定の実施態様では、この金属は、周期表の第Ｉ族元素である。他の実施態様では、この金属は、周期表の第ＩＩ族元素である。他の実施態様では、この金属は、遷移金属である。このメタレーション反応で有用な代表的な金属には、ナトリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、カドミウム、銅、ベリリウム、ヒ素、アンチモン、スズ、マグネシウム、チタン、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、白金、パラジウム、水銀、およびルテニウムが挙げられる。特定の好ましい実施態様では、この金属は、リチウム、マグネシウム、チタン、亜鉛、および銅から選択される。さらに他の実施態様では、この金属は、マグネシウム、リチウム、ナトリウム、ベリリウム、亜鉛、水銀、ヒ素、アンチモン、またはスズである。ある特定の実施態様では、リチウム−ハロゲン交換が使用される。このリチウム−ハロゲン交換は、このエノンの存在下にて、その場で実行され得る。このリチウム−ハロゲン交換は、任意のリチウム試薬（これには、例えば、アルキルリチウム試薬、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、およびメチルリチウムが挙げられる）を使用して、前形成され得る。特定の実施態様では、他の有機金属試薬が発生され、このエノンと反応される。例には、グリニャール試薬、ゼロ−原子価金属錯体、エート錯体などが挙げられる。特定の実施態様では、この金属試薬は、マグネシウム試薬であり、これには、金属マグネシウム、マグネシウムアントラセン、活性化マグネシウムターニングなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、この試薬は、亜鉛ベースである。この試薬は、このエノンの存在下にて、その場で発生され得るか、またはこの試薬は、別々に発生され得、後に、このエノンと接触され得る。特定の実施態様では、この環化には、より穏やかな条件（例えば、亜鉛試薬）が使用される。

【0132】

当業者が理解するように、このトルエートは、特定の実施態様では、さらに置換され得る。それに加えて、このトルエートのフェニル環は、芳香族複素環または環系（例えば、ピリジン環）で置換され得る。トルエートの炭素環および複素環類似物の例には、以下が挙げられる：

【0133】

【化139】

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特定の実施態様では、ハロゲンＹは、臭素である。他の実施態様では、Ｙは、ヨウ素である。さらに他の実施態様では、Ｙは、塩化物である。特定の実施態様では、Ｙは、メタロイド（例えば、スズ、セレン、テルルなど）である。特定の実施態様では、Ｙは、−ＳｎＲ_３であり、ここで、Ｒの各存在は、別個に、アルキル（例えば、−Ｓｎ（ＣＨ_３）_３）である。このメタレーション反応後、Ｙは、金属（例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、アンチモン、ナトリウムなど）である。特定の実施態様では、Ｒ_１は、水素または低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）である。ある特定の実施態様では、Ｒ_１は、水素である。他のトルエートは、図２１で示されている。

【0134】

他の実施態様では、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級なサイクリンを調製するために、多環式トルエートが使用され得る。このようなサイクリンの調製で有用なトルエートは、以下の式を有する：

【0135】

【化140】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
各Ｒ_７は、別個に、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；

【0136】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Ｘの各存在は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_８−、−Ｃ（Ｒ_８）_２−からなる群から選択される；
Ｒ_８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｈ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｈ；−ＳＯＲ_Ｈ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｈ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｈ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｈ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｈ）_３である；ここで、Ｒ_Ｈの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
ｎは、１〜５（それらの数を含めて）の範囲の整数である；そして
隣接Ｘ部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである；
Ｒ_９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される；そして
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（Ｒ_ｙ）_３であり、ここで、Ｒ_ｙは、アルキルである。特定の実施態様では、ハロゲンＹは、臭素である。他の実施態様では、Ｙは、ヨウ素である。さらに他の実施態様では、Ｙは、塩化物である。特定の実施態様では、Ｙは、メタロイド（例えば、スズ、セレン、テルルなど）である。特定の実施態様では、Ｙは、−ＳｎＲ_３であり、ここで、Ｒの各存在は、別個に、アルキル（例えば、−Ｓｎ（ＣＨ_３）_３）である。このメタレーション反応後、Ｙは、金属（例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、ナトリウム、水銀、アンチモンなど）である。特定の実施態様では、Ｒ_１は、水素または低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）である。ある特定の実施態様では、Ｒ_１は、水素である。特定の実施態様では、Ｒ_９は、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施態様では、オルト−Ｒ_７は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。他の実施態様では、Ｒ_７は、水素である。代表的な多環式トルエートには、以下が挙げられる：

【0137】

【化142】

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複素環Ｃ−環を有する以下の式の化合物：

【0138】

【化143】

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は、対応するアニリド、フェノールまたはチオフェノールから誘導されたＤ−環前駆体のマイケル−ディックマン反応により、調製され得る。アントラニル酸（すなわち、このマイケル付加反応における求核試薬としてのアニリド）を使用する代表例は、以下で示す：

【0139】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

別の実施態様では、エノン（９）は、ｏ−キノンジメチドのディールス−アルダー反応において、ベンゾシクロブテノールと反応される。次式のエノン：

【0140】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
は、適当な条件（例えば、加熱）下にて、次式のベンゾシクロブテノールと反応され：

【0141】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
次式の生成物を形成する：

【0142】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、およびＰは、上で定義したとおりである；そして
Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、これらの反応物は、さらに置換され得、それでもなお、請求発明の範囲内に入る。例えば、このベンゾシクロブテノール環のフェニル環は、さらに置換され得る。

【0143】

別の実施態様では、このエノンは、ディールス−アルダー反応において、ジエンと反応されて、トリサイクリンを生じる。次式のエノン：

【0144】

【化148】

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ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオキシ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；これらは、上で定義したとおりである；そして
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
は、適当な条件（例えば、加熱）下にて、次式のジエンと反応され：

【0145】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；そして
Ｐは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
次式の保護トリサイクリンを生じる：

【0146】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、このエノンおよびジエンは、さらに置換され得、それでもなお、本発明の範囲内に包含される。

【0147】

さらに別の実施態様では、このエノンは、フタリドまたはシアノ−フタリドのアニオンと反応される。次式のエノン：

【0148】

【化151】

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ここで、Ｒ_３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｃ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｃ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｃ；−ＳＯＲ_Ｃ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｃ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｃ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｃ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｃ）_３である；ここで、Ｒ_Ｃの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｄ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｄ；−ＳＯＲ_Ｄ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｄ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｄ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｄ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｄ）_３である；ここで、Ｒ_Ｄの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｅ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｅ；または−Ｎ（Ｒ_Ｅ）_２である；ここで、Ｒ_Ｅの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される；
Ｐは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される；
は、塩基性条件（例えば、ＬＤＡ、Ｐｈ_３ＣＬｉ）下にて、次式のフタリドと反応され：

【0149】

【化152】

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ここで、Ｒ_１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ａ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ａ；−ＣＯ_２Ｒ_Ａ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ａ；−ＳＯＲ_Ａ；−ＳＯ_２Ｒ_Ａ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ａ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ａ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ａ）_３である；ここで、Ｒ_Ａの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｒ_７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｇ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｇ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｇ；−ＳＯＲ_Ｇ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｇ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｇ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｇ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｇ）_３である；ここで、Ｒ_Ｇの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である；
Ｐは、それぞれ、別個に、水素、低級アルキル基、アシル基、または保護基からなる群から選択される；そして
ｎは、０〜３（それらの数を含めて）の範囲の整数である；
次式の生成物を生じる：

【0150】

【化153】

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ここで、Ｒ_２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ_Ｂ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ；−ＣＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ_Ｂ；−ＳＯＲ_Ｂ；−ＳＯ_２Ｒ_Ｂ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ_Ｂ）_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_Ｂ；あるいは−Ｃ（Ｒ_Ｂ）_３である；ここで、Ｒ_Ｂの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。

【0151】

次いで、上記反応の生成物は、さらに、官能化、還元、酸化、再配列、保護および脱保護されて、所望の最終生成物が生じる。本発明の化合物の最終合成において使用される種々の代表的な反応は、図２、３、１１、１２および１３で示されている。当業者が理解するように、本発明の化合物を合成する過程において、種々の単離および精製技術（これには、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー、抽出、濾過などが挙げられる）が使用され得る。これらの技術は、中間体、試薬、生成物、出発物質または溶媒の調製および精製において、使用され得る。

【0152】

（医薬組成物）
本発明はまた、少なくとも１種の上記化合物および本明細書中で記述した化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する医薬組成物を提供し、これらの化合物は、微生物を殺すかその成長を阻止し、特に重要な特定の実施態様では、テトラサイクリン耐性生物体（クロルテトラサイクリン耐性生物体、オキシテトラサイクリン耐性生物体、デメクロサイクリン耐性生物体、ドキシサイクリン耐性生物体、ミノサイクリン耐性生物体、あるいは医学または獣医学で使用されるテトラサイクリン類の抗生物質に対して耐性であるいずれかの生物体を含めて）を殺すかその成長を阻止する。他の実施態様では、これらの化合物は、新生物細胞（例えば、癌細胞）に対して、細胞分裂停止または細胞毒性活性を示す。さらに他の実施態様では、これらの化合物は、急速に分裂している細胞（例えば、刺激された炎症細胞）を殺すかその成長を阻止する。

【0153】

上述のように、本発明は、抗菌活性および抗増殖活性を有する新規化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、種々の病態（感染症、癌、自己免疫疾患、炎症疾患、および糖尿病性網膜症を含めて）を治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面では、医薬組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中で記述した化合物のいずれか１種を含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体を含有する。特定の実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬（例えば、他の抗菌剤または他の抗増殖剤）を含有する。他の実施態様では、これらの組成物は、さらに、抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェンなど）、鎮痛剤、または解熱剤を含有する。

【0154】

また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物（例えば、プロドラッグ）を提供できる。

【0155】

本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９，１９７７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、遊離塩基官能基と適当な有機または無機酸とを反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。

【0156】

さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。特定の実施態様では、これらのエステルは、エステラーゼのような酵素で開裂される。

【0157】

さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【0158】

上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）は、医薬組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の抗癌化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ；Ｓｏｌｕｔｏｌ；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。

【0159】

（化合物および医薬組成物の用途）
本発明は、さらに、感染を治療し腫瘍の成長を阻止する方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体（これには、ヒトまたは動物が挙げられるが、これらに限定されない）に、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与する工程を包含する。

【0160】

本発明の化合物および医薬組成物は、感染（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身性感染）、増殖疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、狼瘡）を含む任意の疾患または病気を治療または予防する際に、使用され得る。これらの化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳動物（例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、さらに好ましくは、ヒトに投与され得る。これらの化合物および医薬組成物を動物に送達するには、任意の投与方法が使用され得る。特定の実施態様では、この化合物または医薬組成物は、経口投与される。他の実施態様では、この化合物または医薬組成物は、非経口投与される。

【0161】

さらに別の局面では、本発明の治療方法に従って、本明細書中で記述するように、細菌を本発明の化合物または組成物と接触させることにより、細菌が殺されるか、またはそれらの成長が阻止される。それゆえ、さらに別の局面では、感染を治療する方法が提供され、該方法は、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にわたって、それを必要とする被験体に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の特定の実施態様では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療有効量」とは、細菌を殺すかその成長を阻止するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、細菌を殺すかその成長を阻止するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の化合物、その投与様式、その活性様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。

【0162】

さらに、適当な薬学的に受容可能な担体を所望の投薬量で処方した後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで、経口または非経口投与され得る。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週ごと、３週ごと、または４週ごとに、送達され得る。特定の実施態様では、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して、送達され得る。

【0163】

経口および非経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。非経口投与に特定の実施態様では、本発明の化合物は、可溶化剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、オイル、変性オイル、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、重合体、およびそれらの組み合わせ）と混合される。

【0164】

注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。

【0165】

これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。

【0166】

薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の使用を伴い得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。薬剤と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、薬剤放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その薬剤をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。

【0167】

直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。

【0168】

経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。

【0169】

類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。

【0170】

これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。

【0171】

本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。

【0172】

また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で使用でき、すなわち、これらの化合物および医薬組成物は、１つまたはそれ以上の所望の療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、投与できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の治療法および／または処置と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。また、使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、他の抗癌剤と同時に投与され得る）か、または異なる効果を達成し得る（例えば、任意の好ましくない影響を制御する）ことが分かる。

【0173】

さらに別の局面では、本発明はまた、医薬パックまたはキットを提供し、これは、１個またはそれ以上の容器を含み、この容器は、本発明の医薬組成物の１種またはそれ以上の成分で満たされ、特定の実施態様では、併用療法として使用する認可された追加薬剤を含む。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。

【0174】

本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の実施例を考慮すると、さらに理解されるが、これらは、本発明のある特定の実施態様を例示すると解釈され、請求の範囲で規定されるその範囲を限定するとは解釈されない。

【実施例】

【0175】

（実施例１−（−）−テトラサイクリンの合成）
（一般的な手順）
全ての反応は、特に明記しない限り、ゴム製隔壁を取り付けた火炎乾燥丸底フラスコまたは改良シュレンク（Ｋｊｅｌｄａｈｌ形）フラスコ中で、アルゴンの正圧下にて、実行した。注射器またはステンレス鋼カニューレを経由して、空気および水分感受性液体および溶液を移した。必要な場合（そう記している）、溶液は、代わりの凍結（液体窒素）／脱気／解凍サイクル（３回以上の反復）により、酸素化した。有機溶液は、約２５Ｔｏｒｒ（ハウス真空）で、回転乾燥により、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌら（Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ；Ｋａｈｎ、Ｍ．；Ｍｉｔｒａ、Ａ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３、２９２３−２９２５；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）により記載されているように、シリカゲル（６０Å、標準等級）にて、実行した。分析用薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含浸した０．２５ｍＭの２３０〜４００メッシュシリカゲルを予め被覆したガラス製プレートを使用して、実行した。（２５４ｎｍ）。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光に晒すか、および／または含セリウムアンモニウム一水和物かｐ−アニスアルデヒド溶液に晒し、続いて、ホットプレートにて加熱することにより、視覚化した。

【0176】

（物質）
以下の例外を除いて、市販の試薬および溶媒をそのまま使用した。クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、二窒素雰囲気下にて、水素化カルシウムから蒸留した。ベンゼン、ジクロロメタン、エチルエーテル、メタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびトルエンは、Ｐａｎｇｂｏｒｎらの方法（Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ａ．Ｂ．；Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｍ．Ａ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９６，７５，１５１８−１５２０；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で精製した。ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムのモル濃度は、指示薬としてトリフェニルメタンを使用して、２−ブタノールのテトラヒドロフラン溶液で滴定することにより、決定した（Ｄｕｈａｍｅｌ，Ｌ．；Ｐａｌｑｕｅｖｅｎｔ，Ｊ．−Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３４０４−３４０５；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。

【0177】

（機器）
プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルおよびカーボン核磁気共鳴（^１３Ｃ ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ５００（５００ＭＨｚ／１２５ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００（４００ＭＨｚ／１００ＭＨｚ）ＮＭＲ分光器で記録した。プロトンに対する化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率のスケール（δスケール）で報告され、そしてＮＭＲ溶媒中のプロチウムに対して参照される（ＣＨＣｌ_３：δ ７．２６、Ｃ_６Ｄ_５Ｈ：δ ７．１５、Ｄ_２ＨＣＯＤ：δ ３．３１、ＣＤＨＣｌ_２：δ ５．３２、（ＣＤ_２Ｈ）ＣＤ_３ＳＯ：δ ２．４９）。カーボンに対する化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率（δスケール）で報告され、そして溶媒中の炭素共鳴に対して参照される（ＣＤＣｌ_３：δ ７７．０、Ｃ_６Ｄ_６：δ １２８．０、Ｄ_３ＣＯＤ：δ ４４．９、ＣＤ_２Ｃｌ_２：δ ５３．８、（ＣＤ_３）_２ＳＯ：δ ３９．５）。データは、以下のようにして、表わされる：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）、および帰属。赤外（ＩＲ）スペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００ ＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して、得た。データは、以下のようにして、表わされる：吸収の周波数（ｃｍ^−１）、吸収の強度（ｓ＝強い、ｓｂ＝強いブロード、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｂｒ＝ブロード）、および帰属（適当な場合）。光学回転は、２００μＬまたは２ｍＬの溶液セルを使用して、ナトリウムランプ源を備え付けたＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計にて、決定した。高解像度質量スペクトルは、ｔｈｅ Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓにて、得た。

【0178】

（微生物ジヒドロキシル化生成物ＤＲＳ１）

【0179】

【化154】

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（グリセロールストック溶液の調製）
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ Ｂ９細胞（凍結乾燥した粉末、２０ｍｇ、一般に、Ｐｒｏｆ．Ｇｅｏｒｇｅ Ｄ．Ｈｅｇｅｍａｎ（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｇｅｍａｎ，Ｇ．Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７１，１０，２５３０から提供される）を、２０ｍＬ無菌培養チューブにて、栄養ブロス（５ｍＬ、ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｏｆ Ｄｉｆｃｏ Ｂａｃｔｏ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｂｒｏｔｈ（８ｇ）をナノピュア水１Ｌに溶解することに続いて、オートクレーブにて、１２５℃で滅菌することにより、調製した）に懸濁した。コハク酸ナトリウム水溶液（２．５Ｍ水溶液１６．７μＬ、５ｍＭの最終濃度）を加え、この培養チューブを、２５０ｒｐｍにて、３０℃で、細胞の成長が明らかとなるまで（３日間）、振盪した。次いで、この細胞懸濁液のアリコート（２５０μＬ）を、２０ｍＬの無菌培養チューブにて、ハンター無機基本培地（ＨＭＢ、以下の段落を参照のこと）（これは、コハク酸ナトリウム（２．５Ｍ水溶液１６．７μＬ、５ｍＭの最終濃度）を含有する）５ｍＬに移した。この培養チューブを、２５０ｒｐｍにて、３０℃で、２日間振盪し、それから、その発酵溶液のアリコート（２５０μＬ）を、無菌三角フラスコ（これは、ＨＭＢ（５０ｍＬ）およびコハク酸ナトリウム水溶液（２．５Ｍ溶液１６７μＬ、５ｍＭの最終濃度）を含有する）にて、継代培養した。このフラスコを、２５０ｒｐｍにて、３０℃で、２４時間振盪した。得られた溶液を、グリセロールストック溶液の調製に直接使用した。それゆえ、継代培養した細胞懸濁液の一部（５ｍＬ）を、等容量の無菌グリセロールで希釈し、そして得られた溶液を、２ｍＬの無菌エッペンドルフチューブに等分割した。次いで、個々のストック溶液を、−８０℃で保存した。

【0180】

（ハンター無機基本培地）
以下のようにして、ハンター無機基本培地（ＨＭＢ）を調製した。固形水酸化カリウム（４００ｍｇ）を、２Ｌの三角フラスコにて、ナノピュア水５００ｍＬに溶解した。ニトリロ三酢酸（２００ｍｇ）、硫酸マグネシウム（２８３ｍｇ）、塩化カルシウム二水和物（６７ｍｇ）、モリブデン酸アンモニウム（０．２ｍｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）（２．０ｍｇ）、ハンター金属（Ｈｕｔｎｅｒ’ｓ Ｍｅｔａｌｓ）４４溶液（１ｍＬ、以下の段落を参照のこと）、硫酸アンモニウム（１．０ｇ）、リン酸二水素カリウム（２．７２ｇ）およびリン酸一水素ナトリウム七水和物（５．３６ｇ）を連続的に加えた。この溶液を、１Ｌの全容量まで希釈し、そのｐＨを、濃塩酸で、６．８に調節した。この培地を、濾過により、またはオートクレーブにて加熱することにより、滅菌した。

【0181】

ハンター金属４４溶液は、以下のようにして、調製した。２５０ｍＬの三角フラスコにて、濃硫酸（１００μＬ）をナノピュア水（５０ｍＬ）に加えた。次いで、固形ＥＤＴＡ（０．５０ｇ）、硫酸亜鉛七水和物（２．２０ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１．０ｇ）、硫酸銅（Ｉ）（０．３９ｇ）、硝酸コバルト（ＩＩ）六水和物（５０ｍｇ）および四ホウ酸ナトリウム十水和物（３６ｍｇ）を順に加え、続いて、ナノピュア水５０ｍＬを加えた。

【0182】

（安息香酸ナトリウムの細胞ジヒドロキシル化）
凍結したグリセロールストック溶液の表面を横切って、無菌ピペットの先端に筋を付けて、小さい破片（約１０ｍｇ）を得た。この凍結破片を１２５ｍＬの無菌三角フラスコ（これは、ＨＭＢ（２５ｍＬ）およびコハク酸ナトリウム水溶液（１．５Ｍ溶液１４０μＬ、５ｍＭの最終濃度）を含有する）に加えた。このフラスコを、２５０ｒｐｍにて、３０℃で、２日間振盪した。無菌ピペットを使用して、その白色不均一溶液のアリコート（１０ｍＬ）を哺乳動物細胞成長ジャー（これは、ＨＭＢ（６Ｌ）およびコハク酸ナトリウム水溶液（１．５Ｍ溶液２０ｍＬ、５ｍＭの最終濃度）を含有する）に移した。このジャーを、ホットプレートにて、３０℃の内部温度まで温めた；この培地に、綿で濾過した空気を散布した。２日後、この白色不均一溶液を安息香酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ溶液１８ｍＬ）およびコハク酸ナトリウム水溶液（１．５Ｍ溶液１０ｍＬ）で処理して、ジヒドロキシル化を誘発した。得られた混合物を、３０℃の内部温度で、６時間にわたって、激しく通気した。誘発後、十分な安息香酸ナトリウム水溶液（消費速度に依存して、１．０Ｍ溶液２４〜４８ｍＬ）を１時間ごとに加えて、１０〜２０ｍＭの濃度（これは、２２５ｎｍでのＵＶ吸光度により、決定した）を維持した。１４時間ごとに、コハク酸ナトリウム水溶液（１．５Ｍ溶液１０ｍＬ）を加えた。これらの添加は、１８時間にわたって、進行させ、次いで、その溶液を、３０℃の内部温度で、一晩通気して、完全な変換を確保した。その発酵ブロスを、６０００ｒｐｍで、少しずつ遠心分離して（Ｓｏｒｖａｌｌ ＧＳ−３ローター、モデルＳＬＡ−３０００）、細胞物質を除去した。その上澄み液を、ロータリーエバポレーター（浴温＜４５℃）を使用して、４００ｍＬの容量まで濃縮した。この濃縮物を０℃まで冷却し、次いで、濃塩酸水溶液を使用して、ｐＨ３．０まで酸性化した。酸性化した水溶液を、酢酸エチル（８×５００ｍＬ、４×８００ｍＬ、８×１Ｌ）で繰り返し抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーター（浴温＜４５℃）を使用して、濃縮して、淡黄色固形物残渣を得た。この残渣をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で滴定し、続いて、真空乾燥すると、白色粉末として、純粋な（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキサ−３，５−ジエン−１−カルボン酸（ＤＲＳｌ）が得られた。融点９５〜９６℃（分解点）（３８ｇ、７４％、［α］_Ｄ−１１４．８（ＥｔＯＨ中でｃ ０．５）、ｌｉｔ．、［α］_Ｄ−１０６（ＥｔＯＨ中でｃ ０．５） Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．；Ｒｉｂｂｏｎｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｓｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９５，２６４７．）。

【0183】

（エポキシドＤＲＳ２）

【0184】

【化155】

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微生物ジヒドロキシル化生成物ＤＲＳ１（８．１０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（４００ｍＬ）懸濁液に、２３℃で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡは、以下のようにして、精製した：７７％ｍＣＰＢＡ（Ａｌｒｉｃｈ）５０ｇをベンゼン（１Ｌ）に溶解し、次いで、そのベンゼン溶液をｐＨ７．４リン酸緩衝液（３×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で３時間乾燥し、そして濃縮して（＜４０℃、熱爆発の危険）、白色固形物として、純粋なｍＣＰＢＡを得た；１０．７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を３つの等部分で加えた。その不均一溶液を１０時間撹拌し、次いで、ベンゼン（８０ｍＬ）で希釈し、そして１時間撹拌した。その上澄み液をデカントし、そして固形残渣をベンゼン（２×１５ｍＬ）で倍散した。得られたペースト状固形物を真空乾燥して、非晶質白色粉末（７．３６ｇ、８３％）として、エポキシドＤＲＳ２を得た。

【0185】

【数1】

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（エポキシドＤＪＢ１）

【0186】

【化156】

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エポキシドＤＲＳ２（７．３６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール−ベンゼン（１：３、１６０ｍＬ）溶液に、２３℃で、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２．０Ｍ、２５．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。添加するとすぐに、広範囲にわたる気体の発生が観察された。その黄色溶液を５分間撹拌し、次いで、濃縮して、淡黄色固形物を得た。この固形物を、ベンゼン（２×２５ｍＬ）から共沸蒸留することにより、乾燥し、乾燥した固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁した。次いで、トリエチルアミン（２０．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、３．５当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル（２９．４ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を連続して加えて、均一溶液を得た。この反応溶液を、２３℃で、３０分間撹拌した。リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３００ｍＬ）を加え、続いて、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、淡黄色油状物（１２．４ｇ、２段階で７０％）として、エポキシドＤＪＢ１を得た。

【0187】

【数2】

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（イソキサゾールＭＧＣ２（方法Ａ））

【0188】

【化157】

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アルコールＭＧＣ１（これは、以下により以前に報告されたようにして、市販の３−ヒドロキシ−５−イソキサゾールカルボン酸メチルから、２段階で調製した：Ｒｅｉｓｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．；Ｌａｓｃｈａｔ，Ｓ．；Ｊａｇｅｒ，Ｖ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４７３−４７９）（４８．０ｇ、０．２３４ ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３７．５ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、１．１５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．０１当量）および塩化メタンスルホニル（２０．８ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、１．１５当量）を連続して加えた。その反応混合物を、０℃で、２．５時間撹拌し、次いで、濃縮して、橙色油状物を得た。上で調製した橙色油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物に、０℃で、冷却したジメチルアミン（これは、コールドフィンガーを使用して、ドライアイス／アセトンで凝縮した、２６．２ｍＬ、０．４８０ｍｏｌ、２．０当量）を加えて、均一溶液を得た。この溶液を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、２３℃まで温めた；その温度で、撹拌を２４時間継続した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液−ブライン（２：１、３００ｍＬ）と酢酸エチル−ヘキサン（１：１、５００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色残渣を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４〜１：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、淡黄色油状物（４０．１ｇ、７４％）として、イソキサゾールＭＧＣ２を得た。

【0189】

【数3】

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（イソキサゾールＭＧＣ４）

【0190】

【化158】

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イソキサゾールＭＧＣ３（これは、以下で報告されたように、グリオキシル酸から、２段階で調製した：Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｐ．；Ｖａｒａｓｉ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，１９３９．）（１７４ｇ、０．８８４ｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に、０℃で、カニューレを経由して、冷却したジメチルアミン（コールドフィンガーを使用して、ドライアイス／アセトンで、０℃浴に浸した反応容器に凝縮させた、１０６ｍＬ、１．９４ｍｏｌ、２．２当量）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、２時間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。この反応混合物を２３℃まで温めた；その温度で、撹拌を８時間継続した。この混合物をブライン−炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１：１、１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を５００ｍＬの容量まで濃縮すると、白色沈殿物が形成された。この濃縮物を濾過し、そして濾液を濃縮して、橙色油状物（１４３ｇ、７９％）として、イソキサゾールＭＧＣ４を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜２：８の酢酸エチル−ヘキサン）により、分析用試料を調製して、淡黄色油状物として、イソキサゾールＭＧＣ４を得た。

【0191】

【数4】

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（イソキサゾールＭＧＣ２（方法Ｂ））

【0192】

【化159】

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ベンジルアルコール（１Ｌ）に、２３℃で、８時間にわたって、金属ナトリウム（３２．６３ｇ、１．４２ｍｏｌ、２．０３当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を２４時間激しく攪拌し、次いで、大口径カニューレ（ｌａｒｇｅ ｂｏｒｅ ｃａｎｎｕｌａ）を経由して、２３℃で、純粋イソキサゾールＭＧＣ４（１４３ｇ、０．７００ｍｏｌ、１．０当量）に移した。得られた淡褐色混合物を油浴（これは、１２０℃まで予備加熱した）に入れ、その温度で、２０時間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（２Ｌ）を加え、そして撹拌を１５分間継続した。塩酸水溶液（１．０Ｍ、２Ｌ）を加え、そして水相を分離した。有機相を１．０Ｍ塩酸水溶液の２つの３００ｍＬ部分でさらに抽出した。水相を合わせ、そのｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｍ、およそ３５０ｍＬ）をゆっくり加えることにより、９に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物（１０２ｇ、６３％）として、イソキサゾールＭＧＣ２を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７の酢酸エチル−ヘキサンに次いで、酢酸エチル中の５：９５メタノール）により、分析用試料を調製して、淡黄色油状物として、イソキサゾールＭＧＣ２を得た（スペクトルデータは、方法Ａで調製した物質について得られたものと同じであった）。

【0193】

（ケトンＭＧＣＳ）

【0194】

【化160】

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イソキサゾールＭＧＣ２（９．１６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．４７Ｍ、１６．０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた錆色溶液を、−７８℃で、１時間撹拌し、それから、カニューレを経由して、メチルエステルＤＪＢ１（９．８２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、０．６当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した。その移動は、テトラヒドロフランの２つの１ｍＬ部分で定量化した。得られた褐色溶液を、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、２５０ｍＬ）を加えた。その二相混合物を２３℃まで温め、次いで、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜１：３の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物（１０．６ｇ、７３％）として、ケトンＭＧＣ５を得た。

【0195】

【数5】

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（ケトンＭＧＣ６およびＭＧＣ７）

【0196】

【化161】

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ケトンＭＧＣ５（６．０２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、２３℃で、固形トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（７６．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた不均一淡黄色混合物を油浴（これは、６５℃まで予備加熱した）に入れ、その温度で、３時間撹拌した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、そして濾過した。固形物をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１０：１、１６５ｍＬ）で覆い、そして得られた混合物を、２３℃で、１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、添加するとすぐに、広範囲にわたる気体の発生が観察された。その二相混合物をジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜１：５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色発泡体（３．２０ｇ、６２％）として、ケトンＭＧＣ６を得、そして粘稠な黄色油状物（１．６８ｇ、２８％）として、ケトンＭＧＣ７を得た。

【0197】

ケトンＭＧＣ６：

【0198】

【数6】

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ケトンＭＧＣ７：

【0199】

【数7】

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（アルケンＤＲＳ３）

【0200】

【化162】

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ケトンＭＧＣ６（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（７８９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（４７２μＬ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。その混合物を、０℃で、９０分間撹拌し、それから、カニューレを経由して、２−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（６５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、２３℃まで温めた；撹拌を、その温度で、２３時間継続した。リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、得られた二相混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色スラッジを得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜１：９の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（３５６ｍｇ、７４％）として、アルケンＤＲＳ３を得た。

【0201】

【数8】

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（ジオールＤＲＳ４）

【0202】

【化163】

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オレフィンＤＲＳ３（３５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液に、０℃で、酢酸（８３．０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）と、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）とを連続して加えた。得られた淡灰色溶液を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、２３℃まで温めた；撹拌を、その温度で、５時間継続した。その反応混合物を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４〜１：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、ワックス状白色固形物（２０２ｍｇ、７６％）として、ジオールＤＲＳ４を得た。

【0203】

【数9】

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（シクロヘキサノンＤＲＳ５）

【0204】

【化164】

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ジオールＤＲＳ４（２４６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、固形ｏ−ヨードキシ安息香酸（５５８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた不均一混合物を５分間撹拌すると、均一になった。その褐色反応混合物を、２３℃で、３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えると、過剰のｏ−ヨードキシ安息香酸が沈殿した。この混合物を濾過し、そして濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液−ブライン（１：１、２０ｍＬ）と酢酸エチル−ヘキサン（２：１、４５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）の４５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色発泡体（２０６ｍｇ、８４％）として、シクロヘキサノンＤＲＳ５をえた。

【0205】

【数10】

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（シリル−シクロヘキサノンＤＲＳ６）

【0206】

【化165】

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シクロヘキサノンＤＲＳ５（４７．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、２，６−ルチジン（７５．０μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル（８８．０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を連続して加えた。その混合物を、２３℃で、３時間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。この二相混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、白色結晶固形物（５６．０ｍｇ、９１％）として、シリル−シクロヘキサノンＤＲＳ６を得た。

【0207】

融点１５７〜１５８℃（分解点）；

【0208】

【数11】

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（ケトンＭＧＣ９）

【0209】

【化166】

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アルデヒドＭＧＣ８（これは、以下で報告されているように、市販の３−ベンジルオキシベンジルアルコールから、２段階で合成した：Ｈｏｌｌｉｎｓｈｅｄ，Ｓ．Ｐ．；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６７０３．）（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、−５℃（ＮａＣｌ／氷浴）で、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（３．１５Ｍ、１１．６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。その淡褐色溶液を、−５℃で、６０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分配した、有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物（１０．１ｇ、９５％の粗製物）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。

【0210】

上で調製した淡黄色油状物（１０．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化ナトリウム（８４６ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（５１．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、０．０１当量）を連続して加えた。炭酸水素ナトリウム（６９０ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の新たに調製した市販Ｃｌｏｒｏｘ漂白剤（９０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、０℃で、上で調製した混合物に一度に加えた。得られた山吹色混合物を、０℃で、１．５時間、激しく攪拌し、それから、亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、１５分間撹拌し、次いで、水（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色油状物を得た。この生成物をエタノールから再結晶して、白色固形物（８．０８ｇ、２段階にわたって、８０％）として、ケトンＭＧＣ９を得た。

【0211】

【数12】

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（エポキシドＭＧＣ１０）

【0212】

【化167】

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固形ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６９４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）および固形水素化ナトリウム（オイル中で６０％、１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量、ｎ−ヘキサンの３つの２ｍＬ部分で洗浄した）の混合物に、２３℃で、注射器を経由して、ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）を滴下した。添加するとすぐに、激しい気体の発生が観察された。得られた濁った灰色混合物を、２３℃で、４０分間撹拌し、次いで、カニューレを経由して、ケトンＭＧＣ９（８．０８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を滴下した。その移動は、ジメチルスルホキシドの２ｍＬ部分で定量化した。得られた橙色混合物を、２３℃で、３５時間撹拌し、次いで、ブライン（１Ｌ）とエーテル（５００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、エーテルの１つの５００ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、透明油状物（７．９４ｇ、９４％）として、エポキシドＭＧＣ１０を得た。

【0213】

【数13】

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（ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１１）

【0214】

【化168】

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エポキシドＭＧＣ１０（３．１１ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を含有する反応容器の側面から下に、−７８℃で、注射器を経由して、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６０Ｍ、８．２５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下した。得られた黄色溶液を、−７８℃で、２０分間撹拌し、それから、カニューレを経由して、臭化マグネシウム（３．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液を滴下した。その移動は、テトラヒドロフランの２つの２．５ｍＬ部分て、定量化した。得られた濁った混合物を、−７８℃で、６０分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、その反応混合物を２３℃まで温めた。この混合物は、温めるとすぐに、透明になり、そして２３℃で、１時間撹拌した。この反応混合物をロシェル塩水溶液（１０重量％、１Ｌ）に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、灰白色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜２：９の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（１．５７ｇ、６７％）として、トランス−ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１１を得た。

【0215】

【数14】

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（ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１２）

【0216】

【化169】

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ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１１（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２３℃で、トリエチルアミン（３３６μＬ、２．４１ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（４６８μＬ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続して加えた。その淡黄色溶液を、２３℃で、１５分間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、透明油状物として、ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１２（６０９ｍｇ、９９％）を得た。

【0217】

【数15】

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（ビニルスルフィドＭＧＣ１３）

【0218】

【化170】

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シクロヘキサノンＤＲＳ５（１３５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、２３℃で、固形臭化水素酸過臭化ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ ｐｅｒｂｒｏｍｉｄｅ）（２９３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。その褐色溶液を、２３℃で、１７時間激しく攪拌し、それから、亜硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加えた。得られた混合物を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色泡状固形物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、直ちに使用した。

【0219】

【数16】

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上で調製した生成物（１６４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ベンゼンチオール（３９．０μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０３当量）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（５６．０μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を連続して加えた。得られた黒褐色混合物を、０℃で、２５分間激しく攪拌し、次いで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）とリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）の２つの１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：８５〜１：４の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色発泡体（１１６ｍｇ、２段階にわたって６６％）として、ビニルスルフィドＭＧＣ１３を得た。

【0220】

【数17】

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（ディールス−アルダー付加生成物ＭＧＣ１４およびラクトンＭＧＣ１５）

【0221】

【化171】

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ビニルスルフィドＭＧＣ１３（１３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびベンゾシクロブテノールＭＧＣ１２（７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７．７当量）の混合物を含有する反応容器を油浴（これは、８５℃まで予備加熱した）に入れた。その淡黄色溶液を、８５℃で、４８時間撹拌し、次いで、２３℃まで冷却した。冷却した混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１９〜１：４の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、灰白色泡状固形物（１４５ｍｇ、６４％）として、ディールス−アルダー付加生成物ＭＧＣ１４を得、透明油状物（２０．０ｍｇ、９％）として、ラクトンＭＧＣ１５を得、そして透明油状物（６５０ｍｇ）として、ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１２を回収した。

【0222】

ディールス−アルダー付加生成物ＭＧＣ１４：融点１７８〜１７９℃；

【0223】

【数18】

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ラクトンＭＧＣ１５：

【0224】

【数19】

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（アルコールＭＧＣ１６）

【0225】

【化172】

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ディールス−アルダー付加生成物ＭＧＣ１４（１２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２３℃で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２００μＬ、１．２３ｍｍｏｌ、８．５当量）を加えた。その混合物を、２３℃で、１２時間激しく攪拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分配した。
有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４〜１：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、無色油状物（７８．３ｍｇ、７６％）として、アルコールＭＧＣ１６を得た。

【0226】

【数20】

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（トリケトンＭＧＣ１７）

【0227】

【化173】

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アルコールＭＧＣ１６（７８．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、固形ｏ−ヨードキシ安息香酸（４５９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を一度に加えた。得られた不均一混合物を５分間撹拌すると、均一になった。反応容器を光から保護し、そして油浴（これは、３５℃まで予備加熱した）に入れた。その褐色溶液を、３５℃で、１８時間激しく攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液−ブライン−水（２：１：１、７５ｍＬ）と酢酸エチル−エーテル（１：２、３５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル−エーテル（１：２）の２つの２５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、黄色油状物（６１．７ｍｇ、７９％）として、ケトンＭＧＣ１７を得た。

【0228】

【数21】

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（過酸化物ＭＧＣ１８）

【0229】

【化174】

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スルフィドＭＧＣ１７（５４．２ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．１８９ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸のジクロロメタン溶液（０．５Ｍ、０．２２８ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続して加えた。得られた濁った混合物を、−７８℃で、１０分間撹拌し、次いで、−７８℃浴を０℃浴に置き換えた。この混合物は、温めるとすぐに、均一になった。その溶液を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、山吹色油状物を得た。この油状物にトルエン（１ｍＬ）を吸収させ、そして４０℃で、高真空下にて、共沸蒸留により乾燥した。得られた黄色油状物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、そして反応容器を大気中の酸素に晒した。この混合物を、^１Ｈ ＮＭＲ分光法で証明されるように、酸化が完結するまで、放置した。この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物として、過酸化物ＭＧＣ１８を得た。この生成物を、テトラサイクリンに直ちに還元した。

【0230】

過酸化物ＭＧＣ１８はまた、Ｗａｓｓｅｒｍａｎにより報告された手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，４２３７−４２３８）により、調製できる：
スルフィドＭＧＣ１７（７．００ｍｇ、０．００９７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２４．５Ｌ、０．０２４５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸のジクロロメタン溶液（０．５Ｍ、２９．４Ｌ、０．０１４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続して加えた。得られた濁った混合物を、−７８℃で、１０分間撹拌し、次いで、−７８℃浴を０℃浴に置き換えた。この混合物は、温めるとすぐに、均一になった。その溶液を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、８ｍＬ）とジクロロメタン（８ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、山吹色油状物を得た。この油状物にトルエン（１ｍＬ）を吸収させ、そして４０℃で、高真空下にて、共沸蒸留により乾燥した。得られた黄色油状物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、そしてメソ−テトラフェニルポルフィン（０．６ｍｇ、０．９７９ｍｏｌ、０．１０当量）を一度に加えた。ＵＶ照射（２００ＷＨｇのランプ）下にて、１０分間にわたって、得られた混合物に酸素を泡立たせた。この混合物を０．５ｍＬまで濃縮し、そしてメタノール（５ｍＬ）で希釈して、メソ−テトラフェニルポルフィンの沈殿物を得た。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色固形物として、過酸化物ＭＧＣ１８を得た。

【0231】

【数22】

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（（−）−テトラサイクリン（ＭＧＣ２９））

【0232】

【化175】

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過酸化物ＭＧＣ１８（４８．２ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｐｄブラック（１４．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このＰｄ触媒は、最初は、細かい分散液として存在していたが、５分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μＭ、２５０×１０ｍｍ、流速４．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、これは、シュウ酸（１０ｍｇ）を含有する注入容量の溶媒Ａ（５００μＬ）および２分間にわたり５％Ｂのアイソクラティック溶出を使用し、次いで、２０分間にわたる５〜５０％Ｂの勾配溶出を使用する）で精製した。１１〜１６分間でのピーク溶出を集め、そして濃縮して、黄色粉末（１６．０ｍｇ、トリケトンＭＧＣ１７から４４％）として、（−）−テトラサイクリン塩酸塩を得、これは、全ての点で、天然（−）−テトラサイクリン塩酸塩と同一であった。

【0233】

【数23】

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（実施例２−（−）−ドキシサイクリンの合成）
（臭化アリルＭＧＣ１９）

【0234】

【化176】

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アリルアルコールＭＧＣ６（１６２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）および四臭化炭素（３７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）を連続して加えた。得られた褐色懸濁液を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、次いで、冷却浴を取り除いた。その混合物を２３℃まで温め、そして撹拌を、その温度で、１０分間継続した。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加５０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜２：８の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物として、臭化アリルＭＧＣ１９（１６４ｍｇ、９０％）を得た。

【0235】

【数24】

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（硫化アリルＭＧＣ２０）

【0236】

【化177】

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臭化アリルＭＧＣ１９（７１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびベンゼンチオール（０．１５０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を連続して加えた。その混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。この反応混合物を２３℃まで温め、そして撹拌を、その温度で、１０分間継続した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）とリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加３０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０１：２：８〜０．０１３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色泡状固形物（７２８ｍｇ、９７％）として、硫化アリルＭＧＣ２０を得た。

【0237】

【数25】

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（低Ｒ_ｆスルホキシドＭＧＣ２１）

【0238】

【化178】

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硫化アリルＭＧＣ２０（１５６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２３℃で、（−）−［（８，８）−（ジクロロカルホリル）サンホニル］オキサジリジン（（−）−［（８，８）−（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｃａｍｐｈｏｒｙｌ）ｓｕｎｆｏｎｙｌ］ｏｘａｚｉｒｉｄｉｎｅ）（１１８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、２３℃で、２０時間撹拌し、次いで、濃縮して、淡褐色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．００１：２：８〜０．００１：３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（１６５ｍｇ、９９％）として、低Ｒ_ｆアリルスルホキシドＭＧＣ２１を得た。

【0239】

【数26】

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（転位アリルアルコールＭＧＣ２２）

【0240】

【化179】

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低Ｒ_ｆアリルスルホキシドＭＧＣ２１（１６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２３℃で、亜リン酸トリメチル（０．６２０ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。その溶液を油浴（これは、６５℃まで予備加熱した）に入れ、その温度で、３６時間撹拌した。この溶液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．００１：１：９〜０．００１：２：８のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（１００ｍｇ、７６％）として、アリルアルコールＭＧＣ２２を得た。

【0241】

【数27】

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（炭酸ベンジルＭＧＣ２３）

【0242】

【化180】

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アリルアルコールＭＧＣ２２（１４２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、クロロギ酸ベンジル（１２０μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ、２．９５当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を連続して加えた。その反応混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加３０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物（１８０ｍｇ、９９％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。この粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．００１：２：８〜０．００１：３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、分析用試料を調製して、白色固形物として、炭酸ベンジルＭＧＣ２３を得た。

【0243】

【数28】

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（ジオールＭＧＣ２４）

【0244】

【化181】

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炭酸ベンジルＭＧＣ２３（１８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、酢酸（４０．０μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５当量）とフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．７０９ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５当量）とを連続して加えた。得られた黄色溶液を、２３℃で、４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）とリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの２つの２０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：８〜１：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（１３５ｍｇ、２段階にわたって９２％）として、ジオールＭＧＣ２４を得た。

【0245】

【数29】

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（シクロヘキサノンＭＧＣ２５）

【0246】

【化182】

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ジオールＭＧＣ２４（２２．５ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）溶液に、２３℃で、固形ｏ−ヨードキシ安息香酸（７９．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、６．５当量）を一度に加えた。その反応混合物は、最初は、不均一であったが、５分以内に、均一になった。この褐色反応混合物を光から保護し、そして２３℃で、１２時間激しく攪拌した。得られた橙色反応混合物を、エーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、エーテルの２つの１０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８ｍＬ、これは、亜硫酸水素ナトリウム３０ｍｇを含有する）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、白色油状固形物（２２．２ｍｇ、９９％）として、シクロヘキサノンＭＧＣ２５を得た。

【0247】

【数30】

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（シリル−シクロヘキサノンＭＧＣ２６）

【0248】

【化183】

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シクロヘキサノンＭＧＣ２５（１８３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１７２μＬ、１．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル（２４３μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を連続して加えた。その反応混合物を、０℃で、４０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）とリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの２５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９〜２：８の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、透明油状物（２０７ｍｇ、９３％）として、シリル−シクロヘキサノンＭＧＣ２６を得た。

【0249】

【数31】

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（マイケル−ディックマン付加生成物ＭＧＣ２７）

【0250】

【化184】

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Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９．０μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ、５．５当量）およびジイソプロピルアミン（３４．０μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ、５．２５当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５５Ｍ、１５５μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ、５．１当量）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、３０分間激しく攪拌し、それから、カニューレを経由して、エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０（７３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４．５当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を滴下した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で、７５分間激しく攪拌し、次いで、カニューレを経由して、シリルシクロヘキサノンＭＧＣ２６（３０．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を滴下した。得られた淡赤色混合物を、２時間にわたって、０℃までゆっくりと温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの２つの１０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（１０μＭ、２５０×１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：メタノール、溶媒Ｂ：水）；これは、４００μＬ（メタノール）の注入容量および７５分間にわたり１０％Ｂのアイソクラティック溶出を使用する）で精製した。３６〜４２分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物として、マイケル−ディックマン付加生成物ＭＧＣ２７（３３．０ｍｇ、８０％）を得た。

【0251】

【数32】

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（マイケル−ディックマン付加生成物ＭＧＣ２８の初期脱保護）

【0252】

【化185】

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ポリプロピレン反応容器（これは、マイケル−ディックマン付加生成物ＭＧＣ２７（３３．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、フッ化水素酸（１．２ｍＬ、４８％水溶液）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、６０時間激しく攪拌し、次いで、Ｋ_２ＨＰＯ_４（７．０ｇ）を含有する水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物（２５．０ｍｇ、９９％）として、五環式フェノールＭＧＣ２８を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

【0253】

【数33】

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（（−）−ドキシサイクリン（ＭＧＣ３０））

【0254】

【化186】

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五環式フェノールＭＧＣ２８（２５．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、２．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｐｄブラック（７．００ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このＰｄ触媒は、最初は、細かい分散液として存在していたが、５分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物（^１Ｈ ＮＭＲ分析に基づいて、＞９５％ドキシサイクリン）を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μＭ、２５０×１０ｍｍ、流速４．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、これは、シュウ酸（１０ｍｇ）を含有する注入容量の溶媒Ａ（４００μＬ）および２分間にわたり５％Ｂのアイソクラティック溶出を使用し、次いで、２０分間にわたる５〜５０％Ｂの勾配溶出を使用する）で精製した。１２〜１７分間でのピーク溶出を集め、そして濃縮して、黄色粉末（１６．２ｍｇ、９０％）として、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩を得、これは、全ての点で、天然（−）−ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった。

【0255】

【数34】

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（実施例３−６−デオキシテトラサイクリンの合成）
（エステルＣＤＬ−１−２８０）

【0256】

【化187】

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Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．５当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１．４０Ｍ、２４．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、２．６当量）溶液を加えた。得られた黄色溶液を、液体窒素−エタノール浴にて、−９０℃（内部温度）まで冷却した。この黄色溶液に、カニューレを経由して、３０分間にわたって、ｏ−アニス酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた橙色懸濁液を、−９０℃で、さらに３０分間撹拌し、次いで、１５分間にわたって、−７８℃まで温め、それから、ヨードエタン（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を、１５分間にわたって、２３℃まで温め、そして水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、そして塩酸水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物（１．８ｇ）を得た。その粗生成物の^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）分析により、８：２の比のカルボン酸ＣＤＬ−１−２７９（δ３．８９、ＯＣＨ_３）と未反応アニス酸（δ４．０７、ＯＣＨ_３）とが明らかとなった。その残渣のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、０．８当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を連続して加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えるとすぐに、激しい気体の発生が観察された。その反応混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、それから、２３℃で、フェノール（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．３当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．００６当量）を連続して加えた。次いで、得られた褐色反応混合物を、２３℃で、２時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５ 酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、無色油状物（１．７ｇ、５０％）として、エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０を得た。

【0257】

【数35】

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（フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８）

【0258】

【化188】

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エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０（６６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素のジクロロメタン（１．０Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を加えた。得られた黄色溶液を、０℃で、７０分間撹拌し、それから、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、層分離し、そして水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、無色油状物（６０５ｍｇ、９７％）として、フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８を得た。

【0259】

【数36】

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（エステルＣＤＬ−Ｉ−２９９）

【0260】

【化189】

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フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８（６０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０μＬ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６４５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を連続して加えた。その反応混合物を、２３℃で、１時間撹拌し、それから、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、層分離し、そして水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９のエーテル−ヘキサン）で精製して、無色油状物として、エステルＣＤＬ−Ｉ−２９９を得、これは、−１４℃で一晩放置すると、結晶化した（７３３ｍｇ、８６％）、融点５８℃。

【0261】

【数37】

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（マイケル−ディックマン付加生成物 ＣＤＬ−Ｉ−２８７）

【0262】

【化190】

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ジイソプロピルアミン（１０μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ、７．１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、６．６当量）のテトラヒドロフラン（３００μＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．４５Ｍ、４７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、６．８当量）溶液を加えた。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間撹拌し、それから、エステルＣＤＬ−Ｉ−２９９（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５．０当量）のテトラヒドロフラン（２００μＬ）を加えて、深紅色溶液を形成した。この溶液を、−７８℃で、７５分間撹拌し、次いで、−７８℃で、エノンＤＲＳ６（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１００μＬ）溶液を加えた。その反応混合物の色は、この添加に続いて、深紅のままであった。この混合物を、１５０分間にわたって、０℃まで温めた。０℃に達するとすぐに、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。得られた黄色混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（５μＭ、２５０×１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール）；これは、メタノール５００μＬの注入容量および８９．５％Ｂのアイソクラティック溶出を使用する）で精製した。３１〜４０分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物（６．１ｍｇ、８３％、融点１１４℃）として、マイケル−ディックマン生成物ＣＤＬ−Ｉ−２８７を得た。

【0263】

【数38】

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（６−デオキシテトラサイクリンＣＤＬ−Ｉ−３２２）

【0264】

【化191】

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ポリプロピレン反応容器（これは、マイケル−ディックマン付加生成物ＣＤＬ−Ｉ−２８７（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、フッ化水素酸（０．６ｍＬ、４８％水溶液）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、５５時間攪拌し、次いで、Ｋ_２ＨＰＯ_４（４．０ｇ）を含有する水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。その残渣のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１、２ｍＬ）溶液に、Ｐｄブラック（７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３．４当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その混合物を、２３℃で、２時間撹拌した。５分以内に、その色は、淡黄色が暗黄色に変わった。この反応混合物を、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物（１０ｍｇ）を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、流速５ｍＬ／分、溶媒Ａ：メタノール−０．０２Ｎ ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３６５ｎｍでのＵＶ検出）；これは、シュウ酸一水和物（１０ｍｇ）を含有するメタノール４００μＬの注入容量および１５分間にわたる１８％Ｂのアイソクラティック溶出に次いで、１５分間で１８〜６０％Ｂの線形勾配溶出を使用する）で精製した。１７．５〜２２．５分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、黄色粉末（８．１ｍｇ、８１％）として、６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩（ＣＤＬ−Ｉ−３２２．ＨＣｌ）を得た。

【0265】

【数39】

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（実施例４−ピリドンサンサイクリン類似物の合成）
（フェニルエステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４）

【0266】

【化192】

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カルボン酸ＣＤＬ−ＩＩ−４１７（これは、Ａ．Ｎ．Ｏｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ Ｉｓｍａｉｌ，Ｍ．Ａ．Ｂａｒａｋａｔ，Ｒｅｖｕｅ Ｒｏｕｍａｉｎｅ ｄｅ Ｃｈｉｍｅ １９８６，３１，６１５−６２４により、報告されている）（５３４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ．１．０当量）およびトリエチルアミン（３２０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（３５６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。添加するとすぐに、白色沈殿物が形成された。その反応混合物を、２３℃で、３０分間撹拌した。上で調製した反応混合物に、カニューレを経由して、０℃で、フェノール（４８９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、１０分間にわたって、２３℃まで温め、その温度で、９０分間撹拌した。次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、無色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６：９４の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固形物（５９０ｍｇ、８５％、融点６５℃）として、フェニルエステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４を得た。

【0267】

【数40】

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（マイケル−ディックマン付加生成物ＣＤＬ−ＩＩ−４６６）

【0268】

【化193】

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ジイソプロピルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６７Ｍ、８０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．２当量）を加えた。得られた溶液を、１５分間にわたって、０℃まで温めた。上で調製した混合物に、０℃で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）を加え、それから、この混合物を−７８℃まで冷却した。次いで、−７８℃で、エステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４（３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）を加えた。得られた黄色溶液を、−７８℃で、５分間撹拌し、次いで、−７８℃で、エノンＤＲＳ６（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）溶液を加えた。得られた深紅色混合物を、４時間にわたって、０℃まで温めた。この深紅色混合物に、０℃で、酢酸（４０μＬ）を加え、続いて、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０．２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。得られた黄色混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（５μｍ、２５０×１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）、ＤＭＳＯ（５００μＬ）の注入容量および３０分間にわたる９２〜１００％Ｂの勾配溶出を使用する）で精製した。２１〜２９分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物（１５．０ｍｇ、６７％）として、エノールＣＤＬ−ＩＩ−４６６を得た。

【0269】

【数41】

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（ピリドンサンサイクリン類似物ＣＤＬ−ＩＩ−４６０）

【0270】

【化194】

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マイケル−ディックマン付加生成物 ＣＤＬ−ＩＩ−４６６（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン−メタノール（１：１、１０ｍＬ）溶液に、２３℃で、炭素上水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、湿潤、水の最大値５０％、１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた混合物を、２３℃で、２時間撹拌した。さの色は、５分後、緑色に変わり、次いで、反応時間内に、徐々に黄色になった。この混合物を綿のプラグで濾過し、次いで、濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩酸水溶液（３７％、１００μＬ）を加えた。この反応は、分析用ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、流速１ｍＬ／分、溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、３９５ｎｍでのＵＶ検出）；これは、１５分間にわたる１０〜１００％Ｂの勾配溶出を使う）でモニターした。７．０分間でのピークは、所望生成物を示していた。２３℃で３時間撹拌した後、この脱保護は完結し、その混合物を濃縮して、黄色油状物を得た。この粗混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、流速４ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０１Ｎ塩酸水溶液、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３６５ｎｍでのＵＶ検出）；これは、シュウ酸一水和物（３０ｍｇ）を含有するメタノール５００μＬの注入容量および４０分間にわたる０〜２０％Ｂの線形勾配を使用する）で精製した。２０〜２９分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、黄色粉末（４．８ｍｇ、７４％）として、ＣＤＬ−ＩＩ−４６０の塩酸塩を得た。

【0271】

【数42】

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（実施例５−ピリジンサンサイクリン類似物（７−アザ−１０−デオキシサンサイクリン）の合成）

【0272】

【化195】

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２−メチル−ニコチン酸エチルエステルＪＤＢ１−６７−ＳＭ（０．５８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびエタノール（５ｍＬ）の溶液を、還流状態で、１８時間加熱した。その反応混合物を２３℃まで冷却し、そして濃縮して、白色固形物として、そのカルボン酸塩（７１０ｍｇ）を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のこのカルボン酸塩の混合物に、２３℃で、塩化オキサリル（３５７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。添加するとすぐに、激しい気体の発生が観察された。この反応混合物を、２３℃で、３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。２３℃で、さらに３０分間撹拌した後、フェノール（８３７ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（８６４μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を連続して加えた。得られた溶液を、２３℃で、９０分間撹拌し、それから、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０５、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を、酢酸エチルの追加５０ｍＬ部分で抽出した。有機層を合わせ、そして水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、無色油状物（９００ｍｇ）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：７５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、無色油状物（５００ｍｇ、６６％）として、エステルＪＤＢ１−６７を得た。

【0273】

【数43】

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【0274】

【化196】

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ジイソプロピルアミン（２６．５μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ、８．０５当量）のテトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．４７Ｍ、１３６μＬ、０．２００ｍｍｏｌ、８．０３当量）溶液を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら、短時間（１０分間）で、氷浴に移し、次いで、−７８℃まで冷却した。上で調製した混合物に、−７８℃で、ヘキサメチルホスホラミド（４９．０μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ、１６．０当量）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌すると、無色溶液が形成された。得られた溶液を、カニューレを経由して、−９５℃で、エステルＪＤＢ１−６７（３６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６．７９当量）およびエノンＤＲＳ６（１２．２ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に滴下した。その淡赤色混合物を、５０分間にわたって、−５０℃まで温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）；これは、メタノール５００μＬの注入容量および３０分間にわたる８５〜１００％Ｂの勾配抽出を使用する）で精製した。２１〜２７分間でのピークを集め、そして濃縮して、白色固形物（１１．０ｍｇ、７２％）として、エノールＪＤＢ１−８７を得た。

【0275】

【数44】

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【0276】

【化197】

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エノールＪＤＢ１−８７（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン−メタノール（７：２、９．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｐｄブラック（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．６当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その緑色混合物を７時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物（７．０ｍｇ）として、カルボキサミドを得た。ポリプロピレン反応容器（これは、このカルボキサミドのアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、フッ化水素酸水溶液（４８％、０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を３５℃まで加熱し、その温度で、２７時間撹拌した。過剰のフッ化水素酸をメトキシトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）でクエンチした。この反応混合物を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶媒Ａ：水中の０．５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：メタノール−アセトニトリル（１：１）中の０．５％トリフルオロ酢酸、３５０ｎｍでのＵＶ検出）；これは、メタノール５００μＬの注入容量および４０分間にわたる０〜２０％Ｂの線形勾配を使用する）で精製した。３５〜４５分間でのピークを集め、そして濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をメタノール１ｍＬに溶解し、濃塩酸（２０μＬ）で処理し、次いで、濃縮して、黄色粉末（３．７ｍｇ、８６％）として、ＪＤＢ１−１０９の塩酸塩を得た。

【0277】

【数45】

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（実施例６−１０−デオキシサンサイクリンの合成）

【0278】

【化198】

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カルボン酸ＪＤＢ１−１１３−ＳＭ（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化オキサリル（３６７μｌ、４．２２ｍｍｏｌ、１．１５当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加えた。激しい気体の発生が観察された。２３℃で、８０分間撹拌した後、フェノール（８６３ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（８９０μＬ、１１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を、連続して加えた。得られた溶液を、２３℃で、９０分間撹拌し、それから、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０５、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を酢酸エチルの追加５０ｍＬ部分で抽出した。有機層を合わせ、そして水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、無色油状物（８５０ｍｇ）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：７５の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、無色油状物（７７４ｍｇ、９９％）として、エステルＪＤＢ１−１１３を得た。

【0279】

【数46】

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【0280】

【化199】

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ジイソプロピルアミン（７．４μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、８．３当量）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．４７Ｍ、３８．０μＬ、０．０５６５ｍｍｏｌ、８．２６当量）を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら、短時間（１０分間）で氷浴に移し、次いで、−７８℃まで冷却した。上で調製した混合物に、−７８℃で、ヘキサメチルホスホラミド（１３．９μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、１６．５当量）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌すると、無色溶液が形成された。得られた溶液を、カニューレを経由して、−９５℃で、エステルＪＤＢ１−１１３（１０．０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、６．８８当量）およびエノンＤＲＳ６（３．３ｍｇ、０．００６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液に滴下した。その淡赤色混合物を、３０分間にわたって、−７０℃まで温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの追加２０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）；これは、メタノール５００μＬの注入容量および３０分間にわたる８５〜１００％Ｂの勾配抽出を使用する）で精製した。２５〜３０分間でのピークを集め、そして濃縮して、白色固形物（３．５ｍｇ、８５％）として、エノールＪＤＢＩ−８７を得た。

【0281】

【数47】

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【0282】

【化200】

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エノールＪＤＢ１−１１４（１５．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を含有するポリプロピレン反応容器に、２３℃で、フッ化水素酸（１．１ｍＬ、４８％水溶液）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、１２時間激しく攪拌し、次いで、Ｋ_２ＨＰＯ_４（４．７ｇ）を含有する水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物（１２．２ｍｇ、９９％）として、中間体アルコールを得た。その残渣のメタノール−ジオキサン（１：１、３．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄブラックを一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その混合物を、２３℃で、２０分間撹拌した。５分以内に、その色は、淡黄色から緑色に変わった。この反応混合物を、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物（１３ｍｇ）を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、流速５ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０１Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３５０ｎｍでのＵＶ検出）；これは、２回の注入でシュウ酸一水和物（１０ｍｇ）を含有するメタノール４５０μＬの注入容量および３０分間で５〜５０％Ｂの線形溶出を使用する）で精製した。１６〜２２分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、白色粉末（９．１ｍｇ、９１％）として、１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩（ＪＤＢ１−１３０−ＨＣｌ）を得た。

【0283】

【数48】

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（実施例７−構造的に多様な６−デオキシテトラサイクリン抗生物質への収束性のエナンチオ選択的合成経路）
テトラサイクリン類のうちで、半合成アプローチは、６−デオキシテトラサイクリン類のドキシサイクリン（図１５Ａの２）およびミノサイクリン（図１５Ａの３）（これらは、この種類において、臨床的に最も重要な薬剤である）の発見につながった。６−デオキシテトラサイクリンは、それらの６−ヒドロキシ相当物と比較して、かなり改善された安定性を示し、そして抗菌アッセイにおいて、同等またはそれ以上の有効性を示す（Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５，２６４３（１９６３）；Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）。現在では、半合成または改良生合成のいずれも、テトラサイクリンに似たリード構造を追求して化学者が探索しようとし得る新規構造の大多数に対応できないことが明白である；図１５ＡにおけるＤ−環の複素環類似物４および５、またはペンタサイクリン６のような新しい環系（図１５Ａ）のような構造は、代表的なものである。実現可能な実験室での合成経路なしでは、これらの構造およびそれらが代表する複雑な化学空間の領域は、新しい抗生物質の研究に譲らなければならない。ここで、本発明者は、安息香酸から鏡像異性的に純粋な部類の６−デオキシテトラサイクリンを合成する効率的で短い経路を報告する。本発明者が記述する経路により、ＡＢ前駆体７または８（図１５Ｂ）と種々の異なるＤ−環前駆体との著しく後期のカップリング反応により、（Ｃ５においてヒドロキシルを備えているか備えていない）６−デオキシテトラサイクリンの合成が可能となり、そしてドキシサイクリン（図１５Ａの２）、それらの複素環類似物４および５（図１５Ａ）、ペンタサイクリン６（図１５Ａ）だけでなく、他の６−デオキシテトラサイクリン類似物が提供される。

【0284】

後期Ｃ−環構築（ＡＢ＋Ｄ→ＡＢＣＤ、図１５Ｂ）が関与している合成アプローチの戦略的に有利な点は、細菌性リボースへのテトラサイクリンの結合において重要な役割を果たすことが知られている極性官能基の多くが、ＡＢ断片内に存在していることにある（Ｄ．Ｅ．Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎら、Ｃｅｌｌ １０３，１１４３（２０００）；Ｍ．Ｐｉｏｌｅｔｔｉら，ＥＭＢＯ Ｊ．２０，１８２９（２００１）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）のに対して、このＤ−環またはその近くにおける非常に大きい構造的な変化は、許容されるだけでなく、細菌耐性を克服する手段として言及されている。最新の臨床候補物であるチゲサイクリン（Ｐ．−Ｅ．Ｓｕｍ，Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９，１４５９（１９９９）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、すなわち、Ｄ−環置換基を有するミノサイクリン誘導体は、代表的なものであり、ＦＤＡによる評価では、最も有望な新抗生物質の１つであると報告されている（Ｋ．Ｂｕｓｈ，Ｍ．Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７，４６６（２００４）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。古典的には、これらのテトラサイクリン抗生物質を合成するアプローチは、（±）−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンのＷｏｏｄｗａｒｄ合成（サンサイクリン、２５工程、収率約０．００２％）（Ｊ．Ｊ．Ｋｏｒｓｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，４３９（１９６８）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、（±）−１２ａ−デオキシ−５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリンのＳｈｅｍｙａｋｉｎ合成（Ａ．Ｉ．Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．８，１３１（１９６７）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、および（±）−５−オキシテトラサイクリンのＭｕｘｆｅｌｄｔ合成（テラマイシン、２２工程、収率０．０６％）（Ｈ．Ｍｕｘｆｅｌｄｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１、６８９（１９７９）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で代表されるように、ＡＢＣＤ環系の段階的な組み立てにより進行し、そしてＤまたはＣＤ前駆体で開始する。（−）−テトラサイクリンそれ自体の公開された合成は、１つだけ現れ、これは、Ｄ−グルコサミン（Ａ−環前駆体、３４工程、収率０．００２％）（Ｋ．Ｔａｔｓｕｔａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６４６（２０００）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）からであるのに対して、このテトラサイクリン環系の最も効率的な構築は、今までのところ、Ｓｔｏｒｋ研究所による（±）−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの合成であることは、疑う余地がない（１６工程、収率１８〜２５％）（Ｇ．Ｓｔｏｒｋら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，５３０４（１９９６）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。後者の研究は、多分、テトラサイクリン合成における最も大きな難題である（それは、１２ａ−デオキシテトラサイクリンを基質として使っても、達成できず、このことは、それ以前の合成の努力の結果により裏付けられた結論である）Ｃ１２ａ酸素化を確認するのに役立った（Ｊ．Ｊ．Ｋｏｒｓｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，４３９（１９６８）；Ａ．Ｉ．Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．８，１３１（１９６７）；Ｈ．Ｍｕｘｆｅｌｄｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，６８９（１９７９）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）。この問題は、重大であり、Ｃ１２ａにとっては、酸素化は、抗菌活性を大きく高めると思われる（Ｗ．Ｒｏｇａｌｓｋｉ，ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｊ．Ｈｌａｖｋａ，Ｊ．Ｈ．Ｂｏｏｔｈｅ，Ｅｄｓ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），ｖｏｌ．７８，ｃｈａｐ．５；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。本発明者が開発した６−デオキシテトラサイクリンへの合成アプローチの重要な特徴は、その手順の第一工程においてＣ１２ａヒドロキシル基を導入すること（図１６）、およびその工程で生成されるステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を使用して、標的分子内の全ての他のもの精巧化することにある。Ａ−環におけるビニル様（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ）カルバミン酸官能基を保護するために、本発明者は、その目的のためにＳｔｏｒｋおよびＨａｇｇｅｄｏｍにより開発された５−ベンジルオキシイソキサゾール基を使用した（Ｇ．Ｓｔｏｒｋ，Ａ．Ａ．Ｈａｇｅｄｏｍ，ＩＩＩ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，３６０９（１９７８）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）（これは、本書において、臨床的に可能であることが証明された技術革新である）のに対して、Ａ−環のジメチルアミノ基は、変性せずに組み込まれた。

【0285】

本発明による６−デオキシテトラサイクリンの合成は、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの突然変異株を使う安息香酸の全細胞微生物ジヒドロキシル化により、開始し（Ａ．Ｍ．Ｒｅｉｎｅｒ，Ｇ．Ｄ．Ｈｅｇｅｍａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０，２５３０（１９７１）；Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３，２９２３（２００１）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）、収率７９％（９０ｇのバッチ、約１３ｇ／Ｌ、図１６）で、＞９５％ｅｅで、ジオール９（図１６）が生成された。この微結晶生成物（９、ｍ−ＣＰＢＡ、ＥｔＯＡｃ）のヒドロキシル指示エポキシ化により、収率８３％で、α−配向エポキシド１０（図１６）が得られた；この生成物（トリメチルシリルジアゾメタン）のエステル化に続いて、トリフリト酸第三級ブチルジメチルシリル（３当量）の存在下にて、ビス−シリル化およびそれと同時に起こるエポキシドの異性化により、収率７０％で、エポキシエステル１１が得られた（図１６）（Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３，２９２３（２００１）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。それとは別に、３−ベンジルオキシ−５−ジメチルアミノメチルイソキサゾール（これは、モル規模で、簡単な４工程の手順により、グリオキシル酸から調製した）（Ｄ．Ｍ．Ｖｙａｓ，Ｙ．Ｃｈｉａｎｇ，Ｔ．Ｗ．Ｄｏｙｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５，４８７（１９８４）；Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｖａｒａｓｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２，１９３９（１９９２）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、Ｃ４にて、ｎ−ブチルリチウムで、脱プロトン化され、次いで、得られた有機リチウム試薬（図１６の１２）は、エポキシエステル１１（図１６）に加えられ、ケトン１３（７３％）（図１６）が形成された。この合成の注目すべき変換および重要な工程では、ケトン１３（図１６）を、６０℃で、トリフリト酸リチウム（５ｍｏｌ％）に晒し、続いて、その転位生成物（ＴＦＡ）のアリルシリルエーテルを選択的に除去すると、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、収率６２％で、三環式ＡＢ前駆体１４（図１６）が得られた。１３の１４（図１６）への変換には、そのＮＮ−ジメチルアミノ基によるアリルエポキシドの初期Ｓ_Ｎ−プライム開環（ｐｒｉｍｅ ｏｐｅｎｉｎｇ）に続いて、イリド形成および［２，３］−シグマトロピック転位（Ｓｏｍｍｅｌｅｔ−Ｈａｕｓｅｒ転位を思い起こさせるプロセス）が関与していると考えられている（Ｓ．Ｈ．Ｐｉｎｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１８，４０３（１９７０）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。化合物１４（図１６）は、ＡＢ融合に必要なシスの空間的配置だけでなく、α−配向Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換基（これは、誘導体のＸ線結晶解析により、確認した）を有し、そして以下で連続して詳述するように、ＡＢ前駆体エノン７（４工程、収率４９％、図１６）および５−α−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンのＡＢ前駆体であるエノン８（８工程、収率５６％、図１６）の両方を合成するための共通の中間体として、役立つ。

【0286】

ＡＢ前駆体エノン７（図１５）を合成するために、中間体１４は、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびｏ−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジド（最後に加えた、手順の変更）の存在下にて、還元転位（Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｚｈｅｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７，４８４１（１９９６）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）にかけられて、収率７４％で、転位されたシクロアルケン１５が得られた。次いで、１５内のシリルエーテル基を加水分解し（ＨＣｌ、メタノール）、得られたアリルアルコールを酸化し（ＩＢＸ、ＤＭＳＯ）（Ｍ．Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｍ．Ｓａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５，８０１９（１９９４）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、そして残留している（第三級）カルビノールを保護すると（ＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン）（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２，３４５５（１９８１）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、収率６６％（３工程）で、エノン７（図１５）が得られた。ある程度長いが僅かに効率的な手順により、中間体１４（図１５）はまた、エノン８（図１５）（５−α−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンのＡＢ前駆体）に変換できた。この手順は、１４（図１５）のフェニルチオエーテル１６への変換（網目構造を保持して（ｗｉｔｈ
ｎｅｔ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ））、キラル酸化剤を使用するジアステレオ選択的スルホキシル化（Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，７２７４（１９９２）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）（９９：１ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）、およびＭｉｓｌｏｗ−Ｅｖａｎｓ転位（Ｅ．Ｎ．Ｐｒｉｌｅｚｈａｅｖａ，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７０，８９７（２００１）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）を含み、収率６６％（４工程）で、アリルアルコール１７が生成した。このスルホキシル化工程における高いジアステレオ選択性は、効率的な熱的転位を受けたジアステレオマー（特定された条件下にて、主要な異性体）の１つだけに対して、必須であった。クロロギ酸ベンジルを使用してアリルアルコール１７（図１５）を保護した後、７（図１５）の合成の最後の３工程とほぼ同じ手順を使用して、収率８５％（１４からの収率５６％および８工程）で、得られた炭酸ベンジルがエノン８（図１５）に変換された。

【0287】

６−デオキシテトラサイクリンは、単一の操作において、全ての必須の官能基および原子の空間的配置を備えて、組み立てられた。このプロセスでは、ＡＢ前駆体７または８（図１５）は、マイケル−ディックマン反応手順において、ある範囲の異なるカルボアニオンＤ−環前駆体とカップリングされ（Ｔ．−Ｌ．Ｈｏ，Ｔａｎｄｅｍ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、これは、６−デオキシテトラサイクリンの２個の炭素−炭素結合およびＣ−環を形成する（図１５Ｂ、１７および１８）。このプロセスは、多分、ＡＢ前駆体８からの（−）−ドキシサイクリンの３−工程により、最もよく詳述される（図１７）。Ｄ−環前駆体１８（４．５当量、ＬＤＡ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、約７８℃）（これは、アニス酸から、５工程（収率４２％）で合成された）の脱プロトン化に続いて、エノン８（１当量、約７８℃→０℃）を加えると、ｒｐ−ＨＰＬＣで精製した後、収率７９％で、ジアステレオ的に純粋な形状で、四環式カップリング生成物１９（図１７）が得られた。その保護基を除去し（２工程、収率９０％）、そして精製すると（ｒｐ−ＨＰＬＣ）、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩（１８工程、安息香酸から収率８．３％）が得られた。四環式生成物１９（図１７）を生成する収束性カップリング反応の驚くべき特徴は、その立体選択性にある。理論上、４種のジアステレオ異性生成物が形成できるものの、主として、１種が生成され、これは、公知の生物学的に活性な６−デオキシテトラサイクリンのものに対応する立体配置（５ａＲ，６Ｒ）を有する。少ない方のジアステレオマー不純物は、６−エピ−１９（図１７）であると考えられるず、これもまた、別のｒｐ−ＨＰＬＣ画分（収率＜７％）で、単離された。特に、ｏ−トルエートアニオンのマイケル−ディックマン環化手順（Ｔ．−Ｌ．Ｈｏ，Ｔａｎｄｅｍ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）、および縮合（Ｆ．Ｊ．Ｌｅｅｐｅｒ，Ｊ．Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，４０６（１９７８）；Ｆ．Ｍ．Ｈａｕｓｅｒ，Ｒ．Ｐ．Ｒｈｅｅ，Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，１７８，（１９７８）；Ｊ．Ｈ．Ｄｏｄｄ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０，３５９３（１９７９）；これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、合成において、広範囲に前例が挙げられているが、本発明者は、本発明の場合のような高い程度のジアステレオ選択性を示す例を知らない。トルエート縮合におけるフェニルエステル活性化もまた、前例が挙げられているが、完全に芳香族化された環化生成物を形成する系におけるものである（Ｗｈｉｔｅら，Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１１５０（１９８６）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。本発明者は、Ｄ−環前駆体１８（図１７）のフェニルエステル基が環化の成功に必須であること；簡単なアルキルエステルおよびフタリド誘導アニオンから誘導されたアニオンがマイケル付加を受けるが、得られた付加物は環化しないことを認めた。多分、１９（図１７）を生成する縮合よりもさらに驚くべきことは、１８とエノン７（図１８、エントリー１）との平行変換であり、これは、ｒｐ−ＨＰＬＣ（ジアステレオ異性的に純粋；Ｃ６でエピ異性である少ない方のジアステレオマーもまた、別に単離された）による精製後、＞２０：１のジアステレオ選択性で、収率８１％で、保護形状で、（−）−６−デオキシテトラサイクリンを形成する。７および８への付加は、（図示しているように）、各エノンの「上」面に付加することにより、殆ど排他的に進行すると思われ、天然テトラサイクリンに対応するＣ５ａ−立体配置を生じるが、この場合にこうなる理由は明らかではない。

【0288】

エントリー２〜５（図１８）の例で示すように、効率的かつ立体選択的な縮合は、Ｄ−環基質１８（図１７）から誘導されたｏ−トルエートアニオンには限定されない；新規Ｄ−環複素環類似物４および５（図１８）は、ペンタサイクリン誘導体６（図１８）のように、関連した手順により、種々の異なる構造のｏ−トルエートアニオンから合成された。各場合において、ｏ−トルエートアニオンの発生および捕獲には、特別な条件が必要であった。エントリー３〜５（図１８）については、アニオンの発生は、エノン７の存在下にて、選択的脱プロトン化（エントリー３）またはリチウム−ハロゲン交換（エントリー４および５）のいずれかにより、その場で、最もうまく行われた。多数の潜在的に競合する非生成的な反応手順（例えば、７のエノール化）は、その場でのアニオンの発生中に、行われ得る；これらの変換で認められた効率は、この点から見ると、驚くべきである。その場でのアニオンの発生により、ｏ−アルコキシ置換基を欠いたｏ−トルエート（エントリー３および４）（これは、以前の研究では問題であることが知られている基質である（Ｆ．Ｍ．Ｈａｕｓｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ７２（１９８０）；この内容は、本明細書中で参考として援用されている））を使用することが可能となることもまた、注目に値する。最後に、その場でのまたは段階的なハロゲン−金属交換によりｏ−トルエートアニオン形成（エントリー４および５）は、前例がない。

【0289】

これらの合成手順が効率的であることにより、標準的な連続希釈法（５〜２０ｍｇの量）を使用する抗菌性試験に十分な量の各テトラサイクリン類似物を調製することが可能となった。５種のグラム陽性および５種のグラム陰性生物体（図１８）を使用する全細胞抗菌アッセイにおいて、各類似物に対して、最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）が報告されている。今までのところ、ペンタサイクリン誘導体６（図１８）は、試験した各グラム陽性株（テトラサイクリン、メチシリンおよびバンコマイシンに耐性を有する株を含む）の各々において、テトラサイクリンと同等またはそれ以上の活性を有し、最も有望な抗菌特性を示した。

【0290】

（実験）
（一般的な手順）
全ての反応は、特に明記しない限り、ゴム製隔壁を取り付けた火炎乾燥丸底フラスコまたは改良シュレンク（Ｋｊｅｌｄａｈｌ形）フラスコ中で、アルゴンの正圧下にて、実行した。注射器またはステンレス鋼カニューレを経由して、空気および水分感受性液体および溶液を移した。有機溶液は、約２５Ｔｏｒｒ（ハウス真空）で、回転乾燥により、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌら（Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ；Ｋａｈｎ、Ｍ．；Ｍｉｔｒａ、Ａ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３、２９２３−２９２５；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）により記載されているように、シリカゲル（６０Å、標準等級）にて、実行した。分析用薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含浸した０．２５ｍＭの２３０〜４００メッシュシリカゲルを予め被覆したガラス製プレートを使用して、実行した。（２５４ｎｍ）。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光に晒すか、および／または含セリウムアンモニウム一水和物かｐ−アニスアルデヒド溶液に晒し、続いて、ホットプレートにて加熱することにより、視覚化した。

【0291】

（物質）
以下の例外を除いて、市販の試薬および溶媒をそのまま使用した。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、二窒素雰囲気下にて、水素化カルシウムから蒸留した。ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびトルエンは、Ｐａｎｇｂｏｒｎらの方法（Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ａ．Ｂ．；Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｍ．Ａ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １９９６，７５，１５１８−１５２０；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で精製した。

【0292】

（機器）
プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルおよびカーボン核磁気共鳴（^１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ ５００（５００ＭＨｚ／１２５ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００（４００ＭＨｚ／１００ＭＨｚ）ＮＭＲ分光器で記録した。プロトンに対する化学シフトは、百万分率（δスケール）で報告され、そしてＮＭＲ溶媒中のプロチウムに対して参照される（ＣＨＣｌ_３：δ ７．２６、Ｃ_６Ｄ_５Ｈ：δ ７．１５、Ｄ_２ＨＣＯＤ：δ ３．３１、ＣＤＨＣｌ_２：δ ５．３２、（ＣＤ_２Ｈ）ＣＤ_３ＳＯ：δ ２．４９）。カーボンに対する化学シフトは、百万分率（δスケール）で報告され、そして溶媒中の炭素共鳴に対して参照される（ＣＤＣｌ_３：δ ７７．０、Ｃ_６Ｄ_６：δ １２８．０、Ｄ_３ＣＯＤ：δ ４４．９、ＣＤ_２Ｃｌ_２：δ ５３．８、（ＣＤ_３）_２ＳＯ：δ ３９．５）。データは、以下のようにして、表わされる：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）、および帰属。赤外（ＩＲ）吸光度スペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００
ＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して、得た。データは、以下のようにして、表わされる：吸収の周波数（ｃｍ^−１）、吸収の強度（ｓ＝強い、ｍ＝中程度、ｗ＝弱い、ｂｒ＝ブロード）、および帰属（適当な場合）。光学回転は、ナトリウムランプ源を備え付けたＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計を使用して、決定した。高解像度質量スペクトルは、ｔｈｅ Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓにて、得た。

【0293】

（（−）−ドキシサイクリンの合成）
（環化工程）

【0294】

【化201】

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Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、５．５当量）およびジイソプロピルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、５．１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５５Ｍ、１５５μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ、５．１当量）を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、３０分間激しく攪拌し、それから、カニューレを経由して、ｔ−ブチル炭酸２−（フェノキシカルボニル）−３−エチルフェニル（７３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４．５当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で、７５分間激しく攪拌し、次いで、カニューレを経由して、エノン８（３０．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。得られた淡赤色混合物を、２時間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの２つの１０ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、注入容量：４００μＬ（メタノール）、メタノール−水（９：１）を使うアイソクラティック溶出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。３６〜４２分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物（３３．０ｍｇ、７９％、淡黄色固形物）を得た。

【0295】

【数49】

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（脱保護工程１）

【0296】

【化202】

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ポリプロピレン反応容器（これは、上記実験から得た精製五環式付加生成物（３３．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、フッ化水素酸（１．２ｍＬ、４８％水溶液）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、６０時間激しく攪拌し、次いで、リン酸水素二カリウム（７．０ｇ）を含有する水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物（２５．０ｍｇ、１００％）として、描写された生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

【0297】

【数50】

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（脱保護工程２）

【0298】

【化203】

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上記手順から得た生成物（２５．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、２．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、パラジウムブラック（７．００ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このパラジウム触媒は、最初は、細かい分散液として観察されたが、５分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム（１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入容量：４００μＬ（溶媒Ａは、シュウ酸１０ｍｇを含有する）、２分間にわたる５％Ｂのアイソクラティック溶出、次いで、２０分間にわたる５→５０％Ｂの勾配溶出、流速：４．０ｍＬ／分］で精製した。１２〜１７分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末（１６．２ｍｇ、９０％）として、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩を得、これは、天然（−）−ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった［逆相ＨＰＬＣ（同時注入）、^１Ｈ ＮＭＲ（合成および天然ドキシサイクリンの混合物の測定を含む）、１３Ｃ ＮＭＲ、［α］_Ｄ、ＵＶ）。

【0299】

【数51】

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文献値（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１２ｔｈ ｅｄ．Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．；Ｏ’Ｎｅａｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｈｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｋｉｎｎｅａｒｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．：Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，１９９６；エントリー３４９６）：ＵＶ ｍａｘ（０．０１Ｍの含メタノールＨＣｌ）、ｎｍ ２６７、３５１；［α］_Ｄ＝−１１０°（０．０１Ｍ含メタノールＨＣｌ中のｃ＝１）。

【0300】

（（−）−６−デオキシテトラサイクリンの合成）
（環化工程）

【0301】

【化204】

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ジイソプロピルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３．９当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．１当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６５Ｍ、７５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３．９当量）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で、３０分間撹拌し、それから、注射器を経由して、炭酸２−（フェノキシカルボニル）−３−エチルフェニル（３１．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）溶液を滴下した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で、９０分間激しく攪拌し、次いで、注射器を経由して、エノン７（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）溶液を滴下した。得られた淡赤色混合物を、３時間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの２つの１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［５μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、注入容量：５００μＬ（メタノール）、メタノール−水（８９：１１）を使うアイソクラティック溶出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。３９〜６０分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物（１８．５ｍｇ、８１％、淡黄色発泡体）を得た。

【0302】

【数52】

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（脱保護）

【0303】

【化205】

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ポリプロピレン反応容器（これは、上記実験から得た精製五環式付加生成物（１５．０ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、濃フッ化水素酸水溶液（４８重量％、０．６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、５５時間撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム（４．０ｇ）を含有する水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。その残渣をメタノール−テトラヒドロフラン（１：１、２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック（７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３．５当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その黄色混合物を、２３℃で、２時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物（１０ｍｇ）を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３６５ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：メタノール−０．０２Ｎ ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入容量：４００μＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含有するメタノール）、１５分間にわたる１８％Ｂを使うアイソクラティック溶出に次いで、１５分間にわたる１８→６０％Ｂを使う勾配溶出、流速：５ｍＬ／分］で精製した。１７．５〜２２．５分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末（８．１ｍｇ、８５％）として、６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩を得た。

【0304】

【数53】

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（テトラサイクリンの（−）−Ｄ−環ピリドン類似物）
（環化工程）

【0305】

【化206】

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ジイソプロピルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．６当量）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６７Ｍ、８０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．３当量）を加えた。得られた溶液を、１５分間にわたって、０℃まで温めた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）を加え、そして得られた溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、注射器を経由して、この冷却した反応溶液に、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボン酸フェニル（３１．０ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ、２．９９当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）を加えた。得られた黄色溶液を、−７８℃で、５分間撹拌し、次いで、注射器を経由して、エノン７（１５．０ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）溶液を加えた。得られた深紅色混合物を、４時間にわたって、０℃まで温めた。この深紅色混合物に、０℃で、酢酸（４０μＬ）を加えた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの２つの１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［５μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入容量：５００μＬのＤＭＳＯ、３０分間にわたる９２→１００％Ｂを使う勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。２１〜２９分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物（１５．０ｍｇ、６７％、淡黄色固形物）を得た。

【0306】

【数54】

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（脱保護）

【0307】

【化207】

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上記実験から得た精製五環式付加生成物（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン−メタノール（１：１、１０ｍＬ）溶液に、２３℃で、パールマン触媒（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、０．６８当量）を加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その反応混合物は、１０分以内に、緑色になるのが観察された。２３℃で、２時間撹拌した後、この反応混合物を綿のプラグで濾過し、そして濾液を濃縮した。その油状黄色残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液に、２３℃で、濃塩酸水溶液（３７重量％、１００μＬ）を加えた。この反応混合物を、２３℃で、３時間撹拌し、次いで、濃縮した。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３６５ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ塩酸水溶液、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入容量：５００μＬ（シュウ酸３０ｍｇを含有するメタノール）、４０分間にわたる０→２０％Ｂを使う線形溶出、流速：４ｍＬ／分］で精製した。２０〜２９分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末（４．８ｍｇ、７４％）として、Ｄ−環ピリドン塩酸塩を得た。

【0308】

【数55】

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（（−）−ペンタサイクリンの合成）
（環化工程）

【0309】

【化208】

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３−（ブロモメチル）−１−メトキシナフタレン−２−カルボン酸フェニル（１０５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、４．０２当量）およびエノン７（３４．０ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２．８０ｍＬ）溶液に、−１００℃で、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６５Ｍ、１０７μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ、４．０３当量）を加えた。得られた淡赤色反応混合物を、７０分間にわたって、０℃まで温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの２つの１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、２回の別々の注入（各７５０μＬ、アセトニトリル）、２０分間にわたる９４％Ｂを使うアイソクラティック溶出に続いて、２０分間にわたる９４→１００％Ｂを使う勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。２４〜３８分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される六環式付加生成物（３６．１ｍｇ、７５％、白色固形物）を得た。

【0310】

【数56】

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（脱保護）

【0311】

【化209】

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ポリプロピレン反応容器（これは、上記実験から得た精製六環式付加生成物（２４．０ｍｇ、０．０３５、１当量）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、濃フッ化水素酸水溶液（４８重量％、１．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、２２時間撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム（１２．０ｇ）を含有する水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をメタノール−ジオキサン（１：１、５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック（１０．０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ、２．６７当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その黄色混合物を、２３℃で、４時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、０．５ｍＬ、１４当量）を加えた。その暗赤色混合物を、−７８℃で、１５分間、次いで、２３℃で、３．５時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、得られた黄色溶液を、２３℃で、１時間撹拌した。この溶液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム［７μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入容量：５００μＬ（シュウ酸１０ｍｇを含有するメタノール）、６０分間にわたる２５→５０％Ｂを使う勾配溶出、流速：６ｍＬ／分］で精製した。３０〜３５分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末（１３．１ｍｇ、７４％）として、ペンタサイクリン塩酸塩を得た。

【0312】

【数57】

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（（−）−７−アザ−１０−デオキシサンサイクリンの合成）

【0313】

【化210】

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（環化工程）
ジイソプロピルアミン（１３．２μＬ、０．０９４５ｍｍｏｌ、５．００当量）のテトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６５Ｍ、３３．０μＬ、０．０９４５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を、氷浴（１０分間）にて、短時間温め、次いで、−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルホスホラミド（３３．０Ｌ、０．１８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えると、無色溶液が生成し、次いで、この溶液を、カニューレを経由して、−９５℃で、テトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）中に２−メチルピリジン−３−カルボン酸フェニル（１６．０ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ、４．００当量）およびエノン７（９．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を含有する溶液に滴下移動（冷）して、淡赤色混合物を形成した。この反応溶液を、５０分間にわたって、−５０℃まで温めた。次いで、この生成物を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの３つの１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入容量：５００μＬ（メタノール）、３０分間にわたる８５→１００％Ｂの勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。２１〜２７分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状の五環式付加生成物（８．６ｍｇ、７６％、白色固形物）を得た。

【0314】

【数58】

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（脱保護）

【0315】

【化211】

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上記実験から得た精製五環式付加生成物（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン−メタノール（７：２、９．０ｍＬ）溶液に、２３℃で、パラジウムブラック（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．６当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた緑色混合物を、２３℃で、７時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物（７．０ｍｇ）を得た。その残渣をアセトニトリル（４．５ｍＬ）に溶解し、ポリプロピレン反応容器に移し、そして得られた溶液に、２３℃で、濃フッ化水素酸水溶液（４８重量％、０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２７時間にわたって、３５℃まで加熱した。メトキシトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えることにより、過剰のフッ化水素酸をクエンチした。この反応混合物濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水中の０．５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：メタノール−アセトニトリル（１：１）中の０．５％トリフルオロ酢酸、注入容量：５００μＬ（メタノール）、４０分間にわたる０→２０％Ｂを使う勾配溶出、流速：４ｍＬ／分］で精製した。３５〜４５分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物を含メタノールＨＣｌ（１．０ｍＬ、０．１０Ｍ）に溶解し、そして濃縮して、黄色粉末（３．７ｍｇ、７９％）として、７−アザ−１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。

【0316】

【数59】

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（（−）−１０−デオキシサンサイクリンの合成）
（環化工程）

【0317】

【化212】

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２−（ブロモメチル）安息香酸フェニル（４５．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、３．９７当量）およびエノン７（１９．０ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１．５７ｍＬ）溶液に、−１００℃で、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６５Ｍ、５９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた淡赤色溶液を、３０分間にわたって、０℃まで温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの追加１５ｍＬ部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入容量：１．０ｍＬ（メタノール）、３０分間にわたる８５→１００％Ｂを使う勾配溶出、３５０ｎｍでのＵＶ検出、流速：３．５ｍＬ／分］で精製した。２５〜３０分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状の五環式付加生成物（１９．２ｍｇ、８１％、白色固形物）を得た。

【0318】

【数60】

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（脱保護）

【0319】

【化213】

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ポリプロピレン反応容器（これは、上記実験から得た五環式付加生成物（１５．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を含有する）に、２３℃で、濃フッ化水素酸水溶液（４８重量％、１．１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、１２時間激しく撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム（４．７ｇ）を含有する水（５０ｍＬ）に注ぎ、この生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物（１２．２ｍｇ、９９％）を得た。その残渣をメタノール−ジオキサン（１：１、３．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック（６．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２．４当量）を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素（１ａｔｍ）でフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた淡黄色混合物を、２３℃で、２０分間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ ＤＶＢカラム［１０μｍ、２５０×１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入容量：１．０ｍＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含有するメタノール）、３０分間にわたる５→５０％Ｂを使う抽出、流速：５ｍＬ／分］で精製した。１６〜２２分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、白色粉末（９．１ｍｇ、８３％）として、１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。

【0320】

【数61】

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（生物学的試験）
ＮＣＣＬＳにより推奨された方法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．２００２．Ｍｅｔｈｏｄｓ、ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１２．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）に従って、全細胞抗菌活性を決定した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を水で希釈して（１：１０）、１ｍＬあたり２５６ｇのテトラサイクリン類似物の最終濃度を有するストック溶液を生成した。９６−ウェルマイクロタイタープレートにてストック溶液の５０μＬアリコートを、カチオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）で連続希釈した。次いで、このマイクロタイタープレートの適当なウェルに、試験生物体（溶液の５０μＬアリコート−５×１０^−５ＣＦＵ／ｍＬ）を加えた。接種したプレートを、３５℃で、１８〜２４時間にわたって、好気的にインキュベートした。ＭＩＣは、目に見える成長を阻害する測定された最も低い濃度であった。最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイにおいて、５種のグラム陽性および５種のグラム陰性菌株を検査した。これらのグラム陽性株は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＡＣＨ−００１６、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ ＡＣＨ−００１３、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７００８０２（ＶＲＥまたはバンコマイシン耐性腸球菌株）、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ７００６９９（これは、ｔｅｔＭ耐性遺伝子を運ぶ）であった。これらのグラム陰性株は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ １３８８３、Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２、Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＣＨ−００９５（これは、抗生物質に多剤耐性である）、およびＥ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ５３８６８：：ｐＢＲ３２２（これは、テトラサイクリン耐性をコード化するプラスミドを含む）であった。これらの菌株は、それらの起源および抗生物質に対する公知の耐性の他の特定の詳細と共に、以下で列挙する。

【0321】

（細菌菌株）
（グラム陽性生物体）
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３
ＭＩＣ試験用のＱＣ株
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ７００６９９ メチシリン耐性およびテトラサイクリン耐性の臨床分離株であり、バンコマイシンに対して中間の耐性を有する
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＡＣＨ−００１８
臨床分離株（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ株コレクション）
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ ＡＣＨ−００１３
臨床分離株（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ株コレクション）
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７００８０２
バンコマイシン耐性臨床分離株
（グラム陰性生物体）
Ｅ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２
ＭＩＣ試験用のＱＣ株
Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ５３８６８：：ｐＢＲ３２２
テトラサイクリン耐性マーカーを備えたプラスミドを運ぶ実験室株
Ｅ ｃｏｌｉ ＡＣＨ−００９５
多剤耐性臨床分離株（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ ｓｔｒａｉｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ １３８８３
ＭＩＣ試験用のＱＣ株
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ２７８５３
ＭＩＣ試験用のＱＣ株
ＡＴＣＣ＝Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ
（実施例８−テトラサイクリン類似物への代替経路）
上記研究の多くは、ｏ−トルエート誘導体のフェニルエステルのメタライゼーションによるカルボアニオンＤ−環前駆体の発生を示す。これらの自己縮合反応は、時には、４〜５当量までの所定のＤ−環前駆体を使用する必要があった。α−炭素上の電子吸引性置換基の存在は、実施例７および本明細書中の他の箇所で記述したように、メタレーションおよびカップリングの効率を大きく改善する。ＡＢ求電子試薬の存在下にて、その場で行われる臭化ベンジルのリチウム−ハロゲン交換は、ベンジルメタレーションが失敗する場合、カップリング生成物を生じることが分かった（実施例７を参照のこと）。これらの臭化ベンジルは、驚くべき効率（定量収率に近い）で調製でき、驚くほどに安定である。それらが開発されると、数キロ規模で行うことが可能なカップリング反応につながり得る。カップリング反応を最適化するために、多くの異なるフェニルエステル置換基（下記を参照）が使用され得る。

【0322】

【化214】

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しかしながら、ベンジルメタレーションに最適な基は、リチウム−ハロゲン交換に最適な基と同じではあり得ない。それに加えて、このリチウム−ハロゲン交換プロセスには、エステル変性を除いて、他の金属試薬が使用され得、これには、他のアルキルリチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシルリチウム）、グリニャール試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム）および亜鉛系が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング用の種々のゼロ原子価金属を使用するバルビエ（Ｂａｒｂｉｅｒ）型カップリングが探索される。

【0323】

これらのＡＢ−環前駆体はまた、代替経路により、調製され得る。殆どの６−デオキシテトラサイクリン類似物の合成工程数は、安息香酸から１４工程である。これらの１４工程のうちの１１工程は、ＡＢ−環前駆体の合成に捧げられる。これらのＡＢ−環前駆体への経路の長さまたは効率におけるいずれかの改良は、その合成に全体的に影響を及ぼす。このＡＢ−環前駆体の代替合は、図２２および２３で示す。代替的なＡ−環の閉環手順のうちには、マイケル付加、パラジウム媒介プロセス、およびイミニウム（ｉｍｉｎｉｕｍ）イオン誘発閉環がある。図２３で示すように、このＡＢ−環前駆体の合成において、微生物ジヒドロキシル化に代えて、超原子価（Ｈｙｐｅｒｖａｌｅｎｔ）ヨウ素試薬もまた、使用され得る。

【0324】

（他の実施態様）
前述のものは、本発明の特定の非限定的な好ましい実施態様の記述である。当業者は、上記請求の範囲で規定される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記述に対して種々の変更および改良を行い得ることを理解する。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14A】

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【図14B】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21A】

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【図21B】

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【図21C】

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【図22】

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【図23】

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