特許 6186139 口腔内速崩壊性錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6186139

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】口腔内速崩壊性錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/26 20060101AFI20170814BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/26

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/20

   A61K47/14

   A61K31/4174

【請求項の数】7

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2013-46330(P2013-46330)

(22)【出願日】2013年3月8日

(65)【公開番号】特開2014-172855(P2014-172855A)

(43)【公開日】2014年9月22日

【審査請求日】2016年1月20日

(73)【特許権者】

【識別番号】000001395

【氏名又は名称】杏林製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】石崎敏広

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０４３３７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０９６５５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５１６９４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０４５１３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−１２８７７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０１８３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−０６３２６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−００７５５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−０５５３４４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／２６

Ａ６１Ｋ ３１／４１７４

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤であって、当該口腔内速崩壊性錠剤は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に下記（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を備えた薬物含有顆粒を含有し、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計重量が不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し０．１５重量部以上０．３０重量部以下であり、当該口腔内速崩壊性錠剤を第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−１５％以上＋１５％以下である、口腔内速崩壊性錠剤；
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）クエン酸トリエチル。

【請求項2】

（Ｃ）陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠剤。

【請求項3】

（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｂ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーを、０．８重量部以上１．５重量部以下含有する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。

【請求項4】

（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤を、０．０９重量部以上含有する、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。

【請求項5】

（Ａ）水不溶性セルロースエーテルがエチルセルロースである、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。

【請求項6】

不快な官能的性質を有する薬物がイミダフェナシンである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。

【請求項7】

請求項１乃至６のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法であって、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）クエン酸トリエチルを含有する皮膜成分を被覆して得られた薬物含有顆粒を打錠することにより、口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、不快な官能的性質を有する薬物を含有し、かつ、ｐＨ非依存的な放出を示す口腔内速崩壊性錠剤、及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んに行われており、口腔内の少量の唾液で瞬時に崩壊し、服用が容易な口腔内速崩壊性錠剤が多く開発されている。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で崩壊するため、錠剤を飲み込むことが困難な高齢者や小児には、最適な製剤である。また、水なしで服用できるため、服用の場所や時間が制限されない利点も有する。

【0003】

一方、口腔内速崩壊性錠剤は、口腔で崩壊することから、服用時に患者が、薬物の不快な味又は不快な臭いを感じやすい。当該味又は臭いを軽減するためのマスキング技術として、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆し、不快な味や臭いを抑制する技術が知られている（特許文献１〜７）。しかし、薬物粒子に水不溶性ポリマーを被覆した場合、薬物によっては溶出の遅延が認められる（特許文献１）。特許文献１では、塩基性の薬物に対して酸性物質を、酸性の薬物に対して塩基性物質を含有してなる薬物粒子を用いることにより、生体内におけるｐＨに依存することがなく、良好な溶出を示す口腔内速崩壊性錠剤を達成している（特許文献１）。

【0004】

また、高齢者には無酸症の患者が多く、健常人と比べて胃内のｐＨが高いことが知られており（非特許文献１）、同じ製剤を投与したとしても、健常人とは異なる溶出挙動を示すことがある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２００８−２６０７１２公報

【特許文献2】特開２０１０−１３４８１公報

【特許文献3】特開２０１０−１８４９３８公報

【特許文献4】特開２００１−１９２３４４公報

【特許文献5】特開２００８−０８１４４８公報

【特許文献6】ＷＯ２００５−０３９５４２パンフレット

【特許文献7】特開２００５−０６０３０９公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｂｉｏ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２４（３）：３１３−３１５，２００１．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本願発明の解決しようとする課題は不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる官能的性質を低減し、さらに、ｐＨ非依存的な放出、すなわち生体内におけるｐＨに依存することなく、高いｐＨ環境においても低いｐＨ環境においても一定の放出速度を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、２種類のポリマー、クエン酸トリエチル及び陰イオン性界面活性剤を含有する皮膜をコーティングすることで、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成させた。

【0009】

すなわち、本発明の要旨は以下の通りである
〔１〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の外側に、（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を備えた薬物含有顆粒、
を含有する口腔内速崩壊性錠剤であり、
当該口腔内速崩壊性錠剤を、第１６改正日本薬局方溶出試験法に準じて試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−２０％以上＋２０％以下である、口腔内速崩壊性錠剤。
（Ａ）水不溶性セルロースエーテル
（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー
（Ｃ）陰イオン性界面活性剤
（Ｄ）クエン酸トリエチル
〔２〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテルと（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーの合計重量が、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．１５重量部以上０．３０重量部以下であることを特徴とする、〔１〕に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔３〕（Ｃ）陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、〔１〕又は〔２〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔４〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマーを、０．８重量部以上１．５重量部以下含有する〔１〕乃至〔３〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔５〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、（Ｄ）陰イオン性界面活性剤を、０．０９重量部以上含有する、〔１〕乃至〔４〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔６〕（Ａ）水不溶性セルロースエーテルがエチルセルロースである、〔１〕乃至〔５〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔７〕不快な官能的性質を有する薬物が、イミダフェナシンである〔１〕乃至〔６〕のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊性錠剤。
〔８〕不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子に、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー、（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）クエン酸トリエチルを含有するコーティング成分を被覆して得られた顆粒を打錠することにより、口腔内速崩壊性錠剤を製造する方法。

【発明の効果】

【0010】

本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる、不快な官能的性質を低減でき、さらに、ｐＨ非依存的な放出を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】実施例１で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。

【図2】実施例２で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。

【図3】比較例１で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。

【図4】比較例２で得られた錠剤の溶出率の結果を示したものである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本件明細書において、不快な官能的性質とは、苦味、えぐ味、渋み、酸味、辛味若しくは痺れ感等の不快な味、又は不快な臭い等が挙げられる。
本件明細書において不快な官能的性質を有する薬物とは、通常医薬活性成分として用いられるものであれば特に制限されない。かかる医薬活性成分としては、塩酸インジセトロン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、塩酸チクロピジン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸インデロキサジン、塩酸アミノグアニジン及びイミダフェナシン等が挙げられる。

【0013】

本明細書において、「薬物を含有する粒子」とは、薬物を含有する粒状物を意味し、例えば造粒物、コーティング顆粒、粉砕物等が挙げられるが、特に制限しない。当該粒子は、口腔内で錠剤が崩壊し、薬物含有顆粒へと分散した際に感じる口腔内でのざらつき感や、当該顆粒の口腔内への残留を改善する点で、平均粒子径が５０μｍ以上５００μｍ以下であること、さらに好ましくは７０μｍ以上３５０μｍ以下、特に好ましくは７０μｍ以上２５０μｍ以下であることが好ましい。ここでいう平均粒子径とは、ふるい分け法にて算出した平均粒子径を意味する。

【0014】

本件明細書において、水不溶性セルロースエーテルとは、エチルセルロース、アセチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、アセチルセルロース又はエチルセルロースが挙げられ、さらに好ましくはエチルセルロースが挙げられる。

【0015】

本件明細書において水不溶性アクリル酸系ポリマーとは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、ＥＶＯＮＩＫ社製）、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０、ＥＶＯＮＩＫ社製）等の水不溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。このうち、好ましくは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーが挙げられる。水不溶性アクリル酸系ポリマーの含有量は、放出遅延の改善という点で、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．５重量部以上であり、より好ましくは０．５重量部以上５重量部以下であり、さらに好ましくは０．８重量部以上５重量部以下であり、特に好ましくは０．８重量部以上２重量部以下、より好ましくは０．８重量部以上１．５重量部以下である。

【0016】

水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し水不溶性アクリル酸系ポリマーの含有量を減量することにより、第二液の溶出率が上昇する傾向がある。

【0017】

よりｐＨ非依存的な放出を示す口腔内速崩壊性錠剤が得られるという観点から、水不溶性セルロースエーテルと水不溶性アクリル酸系ポリマーの合計重量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、０．０５重量部以上０．３０重量部以下が好ましい。さらに好ましくは、０．１５重量部以上０．３０重量部以下、特に好ましくは０．１５重量部以上０．２５重量部以下である。

【0018】

本件明細書において陰イオン性界面活性剤とは陰イオン性の親水基を持つ界面活性剤であり、ラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸アルキル塩、高級脂肪酸塩、又はアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。

【0019】

通常、水不溶性セルロースエーテルや水不溶性アクリル酸系ポリマー等の種類の違う複数のポリマーを単純に混合しても、安定な混合物として存在せず、相分離構造をとるが、本件発明では、両ポリマーに加え、さらに陰イオン性界面活性剤を配合することにより、両ポリマー間に相互作用し、相分離構造を安定化することを見出した。さらに、得られたポリマー混合物は、一種類のポリマーでは得られない新しい溶出特性を発揮することを見出した。

【0020】

陰イオン性界面活性剤のうちより好ましくは、硫酸アルキル塩が挙げられ、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。陰イオン性界面活性剤の含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．２５重量部以下である。

【0021】

水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し陰イオン性界面活性剤の含有量を増量することにより、第一液の溶出率を抑制し、第一液の溶出率と第二液の溶出率との差を縮めることができる。

【0022】

クエン酸トリエチルの含有量は、水不溶性セルロースエーテル１重量部に対し、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上０．５重量部以下、さらに好ましくは０．０９重量部以上０．５重量部以下、特に好ましくは０．０９重量部以上０．２５重量部以下である。クエン酸トリエチルは可塑剤として働き、皮膜成分に加えることにより、水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸系ポリマーに柔軟性を与える。これにより、得られた薬物含有顆粒は、衝撃や外圧に強くなり、打錠の圧力で薬物含有顆粒の皮膜が壊れることを防止することができる。

【0023】

本件明細書において口腔内速崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは約６０秒、更に好ましくは４０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。

【0024】

本明細書においてｐＨ非依存的な放出とは、胃及び腸における薬物放出速度の差が少なくなることを意味する。より詳しくは、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行った場合、溶出試験開始後０分から６０分に渡り、第一液の溶出率から第二液の溶出率を差し引いた値が−２０％以上＋２０％以下であることを意味し、好ましくは−１５％以上＋１５％以下であり、特に好ましくは−１０％以上＋１０％以下である。

【0025】

不快な官能的性質を抑えるためには、口腔内速崩壊性錠剤を口腔に含んでから崩壊するまでの間、薬物の溶出を抑える必要がある。口腔内は弱塩基性であることから、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率１分値が７％以下である場合に、不快な官能的性質を抑えることができる口腔内速崩壊性錠剤であると判断した。

【0026】

また、医薬品製剤は単独で服用するのみならず、他の医薬品製剤と同時に服用する場合もあり得る。他の医薬品製剤がムコダイン等の酸性の医薬品であった場合、服用時に口腔内のｐＨが一時的に低下するが、この場合でも不快な官能的性質を抑えられる製剤が望ましい。

【0027】

実際、現在までに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の胃溶性高分子を用いて味マスクをした製剤が存在するが、酸性の医薬品と同時に服用すると、苦味が出現することが知られている。このため、当該製剤が酸性の医薬品と同時に処方された場合には、同時に服用しない、さらには服用と服用の間にはうがいを行う等の注意が必要となり、患者負担が生じている。

【0028】

上記の点を改善するため、本件発明においては、第１６改正日本薬局方崩壊試験法（パドル法）で試験を行い、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率１分値が１０％以下であることが好ましい。

【0029】

また、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮する必要がある。このため、パドル法で試験を行った場合、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率３０分値が６０％以上、さらに好ましくは６５％以上である製剤が好ましい。

【0030】

さらに、胃内のｐＨが１．２以上である低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならないように、第二液（ｐＨ６．８）の溶出率の３０分値が６０％以上、さらに好ましくは６５％以上である製剤が好ましい。

【0031】

本件明細書における口腔内速崩壊性錠剤は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子と、（Ａ）水不溶性セルロースエーテル、（Ｂ）水不溶性アクリル酸系ポリマー（Ｃ）陰イオン性界面活性剤及び（Ｄ）クエン酸トリエチルを含有する皮膜の間に、中間皮膜を有していてもよい。中間皮膜に使用される添加剤としては、水溶性ポリマーや帯電防止剤、可塑剤が挙げられるが特に制限されない。中間皮膜の使用量は、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子１重量部に対し、好ましくは０．１重量部以上０．５重量部以下、より好ましくは０．１重量部以上０．３重量部以下、特に好ましくは０．１重量部以上０．１５重量部以下であることが好ましい。

【0032】

不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子の表面に中間皮膜を施すことにより、粒子表面の凹凸が滑らかな粒子が得られる。得られた粒子の上に、さらに前記（Ａ）〜（Ｄ）を含有する皮膜を施すことにより、より効果的に不快な官能的性質のマスキング効果を発揮する。特に、不快な官能的性質を有する薬物として、水に溶けやすい、さらには水に極めて溶けやすい薬物を使用した場合は、水に溶け難い薬物に比べ、患者が服用時に苦味等の不快な官能的性質を感じやすいため、中間皮膜を使用することが好ましい。

【0033】

本明細書において、水溶性ポリマーとは、親水性の置換基を有し、水溶性を示すポリマーであり、親水性置換基として、例えば、水酸基、アミド基、スルホンアミド基、アミノ基、オキシメチレン基又はオキシエチレン基等、更にカルボキシル基、スルホン酸基若しくはホスホン酸基等の酸性基、又はこれら酸性基のアルカリ金属塩若しくはアンモニウム塩等を挙げることができる。水溶性ポリマーの例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉誘導体、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（アミノ酸）、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリオール、エポキシ樹脂、尿素樹脂若しくはフェノール樹脂、又はこれらの誘導体若しくは組合せが挙げられる。より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

【0034】

本明細書において、帯電防止剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩等、が挙げられる。

【0035】

本明細書において、可塑剤の例としては、ポリソルベート類、トリアセチン、フタル酸ジエチル、マクロゴール類又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な賦形剤、崩壊剤又は結合剤を配合してもよい。ここで配合される賦形剤、崩壊剤又は結合剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなく、例えば、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを適宜使用できる。

【0036】

賦形剤の例としては、乳糖や、ブドウ糖等の糖類、Ｄ−ソルビトールや、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、結晶セルロース等のセルロース類、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類等を好適に挙げることができる。より好ましくは糖アルコール類又は結晶セルロース、さらに好ましくはＤ−マンニトール又は結晶セルロースが挙げられる。

【0037】

特に薬物を含有する粒子内に使用される賦形剤としては、コーティング中の粒子同士の付着が抑制でき、表面の滑らかな粒子ができるという点で、水への溶解度の低い賦形剤の使用が好ましい。水への溶解度の低い賦形剤の例として、結晶セルロースが挙げられ、特に好ましくは結晶セルロース(粒)が挙げられる。

【0038】

本明細書において、「水への溶解度の低い賦形剤」とは「水に溶けにくい賦形剤」「水に極めて溶けにくい賦形剤」又は「水にほとんど溶けない賦形剤」を意味し、「水に溶けにくい」「水に極めて溶けにくい」及び「水にほとんど溶けない」の用語は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。

【0039】

崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースカルシウムや、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、デンプン類、又はクロスポビドンが挙げられるが、速やかな崩壊性及び飲用のし易さ（口当たりのよさ）の点から低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンを使用することが好ましい。崩壊剤の配合量は、錠剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。

【0040】

結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプンが挙げられるが、ポリビニルピロリドンが好ましい。

【0041】

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、必要により医薬品製剤の製造に使用可能な添加物を配合することができる。具体的には、医薬品添加物事典［日本医薬品添加剤協会、薬事日報社（２００７年）］に記載されているものを使用でき、例えば、滑沢剤としてステアリン酸及びその金属塩類、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、並びにショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、より好ましくはステアリン酸金属塩又は含水二酸化ケイ素、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム又は含水二酸化ケイ素が挙げられる。滑沢剤は１又は２以上の滑沢剤を組み合わせることができる。甘味剤として糖類、糖アルコール類、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びその塩類、ステビア、並びにアセスルファムカリウム等、嬌味剤としてクエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸及びフマル酸等、着色剤として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、リボフラビン及びアルミニウムレーキ等、香料としてメントール及びオレンジ油等が挙げられる。

【0042】

本発明の口腔内速崩壊性錠剤を、不快な官能的性質を有する薬物を含有する粒子とは別に崩壊剤を添加して製造する場合、Ｖ字型混合機や、ダイヤモンドミキサー、ドラムミキサー等の装置において混合し、次いで圧縮成形されて調製される。

【0043】

圧縮成形は、例えば、ロータリー打錠機等の打錠機で好適に行うことができる。但し、本発明の口腔内速崩壊性錠剤の形状は、本発明の効果を損なうものでなければ特に限定はされない。例えば、中抜き、多角形及び凹型等の特殊な形状にすることができる。また、錠剤の舌の上での接触面積を増やし、口腔内水分を迅速に錠剤内部へ浸透させ、口腔内速崩壊性を高めるために、錠厚を薄く、錠径を大きくした扁平状の錠剤に成形することもできる。圧縮成形における圧力は、例えば、３００〜２０００ｋｇ、好ましくは、６００〜１０００ｋｇが好適であり、室温、６０％ＲＨにて行うことができる。

【0044】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
１．結晶セルロース（粒）（旭化成ケミカルズ）商品名：セルフィアCP-102
２．ポリビニルピロリドン（BASF）商品名：コリドン９０F
３．dl-α-トコフェロール（BASF）
４．タルク（松村産業）商品名：リスブラン
５．エチルセルロース（ダウケミカル）商品名：ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM
６．アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（エボニック）商品名：オイドラギットRSPO
７．クエン酸トリエチル（東京化成）
８．ラウリル硫酸ナトリウム（メルク）商品名：Dodecyl sulfate sodium salt
９．Ｄ-マンニトール（ロケット）商品名：PEARITOL
１０．クロスポビドン（ＢＡＳＦ）商品名：コリドンCL-F
１１．含水二酸化ケイ素（DSLジャパン）商品名：カープレックス#67
１２．ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性

【0045】

<溶出率の測定方法>
薬物の溶出率［％］はＷａｔｅｒｓ（株）製のアライアンス溶出試験システムを用い、パドル法（５０ｒｐｍ）にて測定した。試験液は第十六改正日本薬局方 溶出性＜６．１０＞の溶出試験 第一液及び第二液９００ｍＬを用いた。測定は２若しくは３回行い、その平均値をとった。
（実施例１）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１５０μｍ）。
別に、エチルセルロース３０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）３０ｇ、クエン酸トリエチル６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、タルク ３０ｇを精製水８９．８ｇ、エタノール８０８．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザーＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２６．８ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６．８ｇ、Ｄ-マンニトール１４５．６ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（実施例２）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１５０μｍ）。
別に、エチルセルロース１５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ(オイドラギットＲＳＰＯ）１５ｇ、クエン酸トリエチル３ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム３ｇ、タルク １５ｇを精製水４４．９ｇ、エタノール４０４．１ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２３．４ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２３．４ｇ、Ｄ-マンニトール１４９ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素 ０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（比較例１）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１３５μｍ）。
別に、エチルセルロース ６０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）６０ｇ、クエン酸トリエチル１２ｇ、タルク６０ｇを精製水１８０．８ｇ、エタノール１６２７．２ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として３２．８ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒６５．６ｇ、Ｄ-マンニトール２７９．２ｇ、クロスポビドン１０．８ｇ、含水二酸化ケイ素０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．６ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。
（比較例２）
イミダフェナシン５ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、ｄｌ-α-トコフェロール１ｇを精製水１９６ｇ、エタノール２９４ｇの混液に溶解した。結晶セルロース（粒）９９０ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、トップスプレー法にてこの溶液をコーティングしイミダフェナシン含有顆粒を得た（平均粒子径：約１３５μｍ）。
別に、エチルセルロース３０ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）３０ｇ、クエン酸トリエチル６ｇ、タルク３０ｇを精製水９０．４ｇ、エタノール８１３．６ｇの混液に溶解した。イミダフェナシン含有顆粒３００ｇを流動層造粒機(ダルトン製、ニューマルメライザー ＮＱ-１６０)に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液をコーティングし、理論値として２６．４ｍｇ中にイミダフェナシンを０．１ｍｇ含有するコーティング顆粒を得た。
さらに、このコーティング顆粒２６．４ｇ、Ｄ-マンニトール１４６ｇ、クロスポビドン５．４ｇ、含水二酸化ケイ素０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え混合後、ロータリー打錠機を用いて１錠あたりイミダフェナシン０．１ｍｇを含む約１８０ｍｇの錠剤を製した。得られた錠剤は硬度約３ｋｇ、口腔内崩壊時間約１５秒を示した。

【0046】

表１に、実施例１〜２及び比較例１〜２で得られた錠剤の処方内容と、溶出率の差を纏めた。表中のポリマーコート率は、水不溶性セルロースエーテルであるエチルセルロースと、水不溶性アクリル酸系ポリマーであるオイドラギットの合計重量を、薬物含粒顆粒の重量で除したものである。

【0047】

【表1】

【0048】

実施例１〜２の錠剤は、薬物含有粒子の外側に、（Ａ）〜（Ｄ）の成分を含有する皮膜を備えている（Ａ．水不溶性セルロース（エチルセルロース）、Ｂ．水不溶性アクリル酸系ポリマー（オイドラギット）、Ｃ．陰イオン性界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、Ｄ．クエン酸トリエチル））。溶出試験の結果から明らかな通り、実施例１〜２の錠剤は第一液の溶出率と第二液の溶出率の差が−２０％以上＋２０％以下であり、ｐＨに依存しない放出を示す。

【0049】

さらに、図１〜２から分かる通り、実施例１〜２の錠剤の第二液溶出率（１分値）は７％以下であり、不快な官能的性質を抑えることができている。さらに、実施例１〜２では、第一液（ｐＨ１．２）の溶出率（１分値）も、１０％以下であり、酸性の医薬品と同時に服用した場合でも、マスキング効果を維持できることが分かる。その一方で、両製剤は、第一液及び第二液の溶出率（３０分値）は共に６０％以上であり、口腔内で崩壊後、胃内に移行した後は、速やかに溶出し薬効を発揮すること、低胃酸の患者が服用した場合でも、溶出が極端に遅くならないことが分かる。

【0050】

なお、実施例１と実施例２の差異は、マスキングコート量にあるが、実施例１（ポリマーコート率０．２）は、溶出率の差が１０％以下であり、実施例２（ポリマーコート率０．１）と比べても、優れたｐＨ非依存的な放出を示している。

【0051】

一方、比較例２の錠剤（実施例１の処方中のラウリル硫酸ナトリウムを除いた処方）においては、第一液の溶出率が顕著に増加し、第一液−第二液間の溶出率の差は広がっている。さらに比較例２においては、第二液の溶出率（１分値）が１２％と高く、マスキング効果が不十分であることが分かる（図４参照）。

【0052】

比較例１では、比較例２の処方中、マスキングコートを倍量使用することにより、溶出率の調整を試みたが、第一液及び第二液の溶出率が共に低くなり、第一液と第二液間の溶出率の差は、縮まらなかった。さらに比較例１の製剤では、第二液の溶出率の３０分値が１５％と低く、低胃酸患者が服用した場合、溶出が極端に遅くなってしまう。

【産業上の利用可能性】

【0053】

本発明により、不快な官能的性質を有する薬物を含有する口腔内速崩壊性錠剤を服用した際に感じる、不快な官能的性質を低減でき、且つ、患者の胃内ｐＨに依存しない放出を示す、口腔内速崩壊性錠剤を提供することが可能となった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】