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特許6186495ＣＥＴＰ抑制活性を有する新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6186495
(24)【登録日】2017年8月4日
(45)【発行日】2017年8月23日
(54)【発明の名称】ＣＥＴＰ抑制活性を有する新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 413/06 20060101AFI20170814BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20170814BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20170814BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20170814BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20170814BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20170814BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20170814BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170814BHJP
【ＦＩ】
C07D413/06CSP
C07D413/14
C07D417/14
A61K31/497
A61K31/5377
A61P3/06
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P43/00 111
【請求項の数】19
【全頁数】156
(21)【出願番号】特願2016-505408(P2016-505408)
(86)(22)【出願日】2014年3月28日
(65)【公表番号】特表2016-515573(P2016-515573A)
(43)【公表日】2016年5月30日
(86)【国際出願番号】KR2014002677
(87)【国際公開番号】WO2014157994
(87)【国際公開日】20141002
【審査請求日】2015年9月25日
(31)【優先権主張番号】10-2013-0034713
(32)【優先日】2013年3月29日
(33)【優先権主張国】KR
(31)【優先権主張番号】10-2014-0036344
(32)【優先日】2014年3月27日
(33)【優先権主張国】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】513131590
【氏名又は名称】ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100077012
【弁理士】
【氏名又は名称】岩谷 龍
(72)【発明者】
【氏名】パク，チャンヒョン
(72)【発明者】
【氏名】ソン，スンヒョン
(72)【発明者】
【氏名】チュン，ハンコック
(72)【発明者】
【氏名】キム，フンジェ
(72)【発明者】
【氏名】イ，ジヘ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，ビュンジュン
(72)【発明者】
【氏名】キム，ウンジョン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン，ヘヒュム
(72)【発明者】
【氏名】リュ，チェリム
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ジェソン
(72)【発明者】
【氏名】イ，ヒョンキ
(72)【発明者】
【氏名】カン，ギョンク
(72)【発明者】
【氏名】キム，スンフェ
【審査官】
山本 昌広
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００９−５２２２９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５２２２９１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４１３／００−４１３／１４
Ｃ０７Ｄ ４１７／００−４１７／１４
Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０
Ａ６１Ｐ １／００−４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学式１の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩：
上記の式において、
ＸがＮであり、ＹはＮであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換の−（Ｏ）ＳＯ２Ｒ６、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、置換もしくは非置換の炭素数６乃至４０のアリール、および置換もしくは非置換の炭素数３乃至４０のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、炭素数１乃至４のアルキル、および炭素数３乃至６のシクロアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ４およびＲ５が炭素数１乃至４のアルキルであればＲ４およびＲ５が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックは、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数６乃至４０のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトリル、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および炭素数１乃至４のアルコキシからなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールは、シアノ、ニトリル、オキソ、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１０からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、炭素数３乃至７のシクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、および置換もしくは非置換の炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環はハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換または非置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルは、オキソ、−ＮＲ１２Ｒ１３、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１４からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックおよび置換された炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックは、それぞれ独立して、オキソ、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯＲ１６、および−ＳＯ２Ｒ１７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、炭素数１乃至４のアルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または炭素数１乃至４のアルキルであり；
ｎは、０、１または２の整数である。
【化1】
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上記の式において、
ＸがＮであり、ＹはＮであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換の−（Ｏ）ＳＯ２Ｒ６、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、置換もしくは非置換の炭素数６乃至４０のアリール、および置換もしくは非置換の炭素数３乃至４０のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、炭素数１乃至４のアルキル、および炭素数３乃至６のシクロアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ４およびＲ５が炭素数１乃至４のアルキルであればＲ４およびＲ５が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックは、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数６乃至４０のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトリル、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および炭素数１乃至４のアルコキシからなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールは、シアノ、ニトリル、オキソ、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１０からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、炭素数３乃至７のシクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、および置換もしくは非置換の炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環はハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換または非置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルは、オキソ、−ＮＲ１２Ｒ１３、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１４からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックおよび置換された炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックは、それぞれ独立して、オキソ、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯＲ１６、および−ＳＯ２Ｒ１７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、炭素数１乃至４のアルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または炭素数１乃至４のアルキルであり；
ｎは、０、１または２の整数である。
【請求項2】
Ｒ１は、非置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは炭素数１乃至４のアルキルで置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数３乃至７のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数３乃至７のシクロアルキル、または置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換された炭素数１乃至６のアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換のヘテロ環を形成する請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩。
Ｒ２は、炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数３乃至７のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数３乃至７のシクロアルキル、または置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換された炭素数１乃至６のアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換のヘテロ環を形成する請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項3】
下記の化合物９４乃至１３１からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩：
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【請求項4】
化学式２−１の化合物に脱離基を導入して化学式２−２の化合物を形成する段階；
化学式２−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３の化合物を形成する段階；および
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
化学式２−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３の化合物を形成する段階；および
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化2】
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【化3】
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【化4】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項5】
前記化学式２−１の化合物は、下記の化学式２の化合物を還元して形成される請求項４に記載の製造方法：
上記の式において、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、ＨａｌおよびＲ１は化学式２−１で定義されたとおりである。
【化5】
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上記の式において、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、ＨａｌおよびＲ１は化学式２−１で定義されたとおりである。
【請求項6】
化学式４−１の化合物に脱離基を導入して化学式４−２の化合物を形成する段階；および
化学式４−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させる段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
化学式４−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させる段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化6】
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【化7】
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上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項7】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式２の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
化学式２の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
【化8】
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【化9】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項8】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式５の化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上を導入して化学式６の化合物を形成する段階；
化学式６の化合物に対してアシル基置換反応を行って化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
化学式５の化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上を導入して化学式６の化合物を形成する段階；
化学式６の化合物に対してアシル基置換反応を行って化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
【化10】
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【化11】
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【化12】
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【化13】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項9】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式４ｂ’の化合物にＲ１を導入して化学式４の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式４ｂ’の化合物にＲ１を導入して化学式４の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項６に記載の製造方法：
【化14】
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【化15】
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【化16】
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【化17】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項10】
化学式２ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ａ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階；
化学式３ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
化学式２ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階；
化学式３ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化18】
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【化19】
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【化20】
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【化21】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項11】
化学式４ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；
化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化22】
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【化23】
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【化24】
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上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項12】
前記Ｒ１の導入段階は、
前記化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換する段階を含む請求項１０または１１に記載の製造方法。
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
前記化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換する段階を含む請求項１０または１１に記載の製造方法。
【化28】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項13】
化学式４ｂ’−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ｂ’−２の化合物を製造する段階；
化学式４ｂ’−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
化学式４ｂ’−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化29】
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【化30】
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【化31】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項14】
化学式２ｂ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ｂ’の化合物を製造する段階；
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ｂ’の化合物を製造する段階；
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化32】
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【化33】
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【化34】
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【化35】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項15】
化学式２ｂ−１化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式３の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式３の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化36】
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【化37】
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【化38】
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【化39】
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上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項16】
アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、
ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用するアミン基導入段階を含むか、
ＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む請求項４、７、９、１０、１４および１５のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用するアミン基導入段階を含むか、
ＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む請求項４、７、９、１０、１４および１５のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項17】
Ｒ２はヒドロキシ基を含み、
前記ヒドロキシ基に保護基を導入する段階と、前記保護基を除去する最終段階をさらに含む請求項４、６、１０、１１および１３乃至１５のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
前記ヒドロキシ基に保護基を導入する段階と、前記保護基を除去する最終段階をさらに含む請求項４、６、１０、１１および１３乃至１５のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項18】
請求項１の化合物、その光学異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物。
【請求項19】
脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患の予防または治療に使用される請求項１８に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はＣＥＴＰ抑制活性を示す新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【0002】
冠状動脈性心疾患（Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＨＤ）は心臓血管疾患の代表的な形態であって、冠状動脈血管内にコレステロールや脂肪酸など脂質、カルシウムおよびフィブリンから構成されたプラークが形成／沈着されるアテローム性動脈硬化症などから主に誘発され、喫煙、運動不足、肥満、糖尿、高血圧、脂質異常症などがその発生危険を増加させると知られている。このようなＣＨＤは米国のみで約１５８０万人の患者が存在し、毎年心臓麻痺で約５０万人が死亡するなど性別に関係なく高い死亡原因の一つとして報告されている。
【0003】
ＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）ＡＴＰ−ＩＩＩ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）の報告によれば、血中コレステロール数値を管理することがＣＨＤの予防や改善に非常に重要である。ＮＣＥＰは、ＣＨＤ病歴があるか、ＣＨＤ病歴はなくてもそれに準ずる危険要素を有している人を１０年内ＣＨＤ発生危険程度によって３つのグループ（＜１０％、１０−２０％、＞２０％）に分離し、各グループごとにＬＤＬ−コレステロールを減少させるための生活改善または薬物治療の基準／目標をそれぞれ提示したことがある（ＪＡＭＡ ２００１；２８５：２４８６−２４９７、ＡＡＯＨＮ Ｊ ２００２；５０：３６０−３６４、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００２；７：１８７−１９４）。スタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤系の薬物は、コレステロール合成減少およびＬＤＬ受容体発現増加機序を通じて血中コレステロール濃度を低め心臓関連疾病発生率を約３０％ほど減少させるなど性別や年齢に関係なく心血管疾患の治療または予防に有益であると報告された（Ｌａｎｃｅｔ １９９４；３４４：１３８３−１３８９、Ｌａｎｃｅｔ ２００２；３６０：７−２２、Ｌａｎｃｅｔ ２００４；３６４：７−２２、ＪＡＭＡ １９９９；２８２：２３４０−２３４６）。しかし、このようなスタチン系薬物もアテローム性動脈硬化症によるＣＨＤの治療や予防にはその効果が十分にあるのではない状態である。
【0004】
一方、ＨＤＬコレステロールの数値が低いほどＣＨＤの発病危険性が大きいという点が報告された以後（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７６；２９４：２９３−２９８、Ｌａｎｃｅｔ．１９７７；１：９６５−９６８、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７７；６２：７０７−７１４）、フィブラートやナイアシンのようなＨＤＬコレステロール増加薬物が開発されたことがある（Ｖａｓｃ Ｍｅｄ ２００２；７：１８７−１９４、ＪＡＭＡ ２００１；２８５：２４８６−２４９７）。特に、ＨＤＬがコレステロール逆輸送機能以外に、ＬＤＬ酸化抑制（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４１：１０３１−１０４０）、抗血栓／抗炎症作用（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：１３５２−１３６４、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１５：１９８７−１９９４）、動脈硬化予防および改善作用（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１００：１８１６−１８２２）などの多様な効果を示すという点が追加的に明らかになることにより、ＣＨＤなどの新たな治療方法としてＨＤＬコレステロール増加薬物単独またはスタチン系薬物との併用を通じたＣＨＤ治療法に対する期待が高まってきた。しかし、このような治療法また薬物耐性などの安全性問題が報告されたり効果が期待に達しないため、より強力なＨＤＬコレステロール増加薬物の開発が要求されている。
【0005】
ＣＥＴＰ阻害剤は、このような要求に合わせて開発されている新たな機序のＨＤＬコレステロール増加剤である。ＣＥＴＰは、生体内に存在する疎水性糖タンパク質であって主にＨＤＬに結合した状態で血中循環し（Ｔａｌｌ ＡＲ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９３；３４：１２５５−１２７４）、ＨＤＬから超低密度リポタンパク質（Ｖｅｒｙ Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＶＬＤＬ）およびＬＤＬなどでコレステリルエステルを運搬する代わりに中性脂肪を受ける形態のヘテロ交換をすることによってコレステロールの再分配およびリポタンパク質のリモデルリングに寄与することができる。このような体内作用により血中ＣＥＴＰの活性や発現が高ければＨＤＬコレステロール濃度が低いという点が報告されたことがあり（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１；４：３８９−３９６）、逆にＣＥＴＰ活性阻害がＨＤＬコレステロールを増加させる一方、増加されたＨＤＬ−コレステロールによるコレステロール逆輸送機能が抗動脈硬化効果を示すという点などが報告されたこともある（Ｐｈｉｌｉｐ Ｊｅｔａｌ．、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２００３；２３：１６０−１６７）。このように、ＣＥＴＰ活性阻害を通じたＨＤＬコレステロール改善薬物の開発の可能性が提示されることによって、メルク（Ｍｅｒｃｋ）社のアナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）またはロシュ（Ｒｏｃｈｅ）社のダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）をはじめとするいくつかのＣＥＴＰ活性阻害機序の薬物がＣＨＤの予防または治療剤として臨床実験されたことがある。しかし、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）が安全性問題のために一番先に開発中断され、多少弱いＣＥＴＰ活性抑制効果を示すダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）も結局は臨床での効力検証不足で開発が中断された。
【0006】
従って、より安全で強力なＣＥＴＰ抑制剤の開発要求が高い状況であり、これを通じてより優れた効能を示すＣＨＤなどの予防または治療薬物が継続的に要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、ＣＥＴＰ抑制活性を示す新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供することに目的がある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
ここに、本発明は、下記の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を提供する：
【0009】
【化1】
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【0010】
上記の式において、ＸがＮであり、ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換の−（Ｏ）ＳＯ２Ｒ６、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、置換もしくは非置換の炭素数６乃至４０のアリール、および置換もしくは非置換の炭素数３乃至４０のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、炭素数１乃至４のアルキル、および炭素数３乃至６のシクロアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ４およびＲ５が炭素数１乃至４のアルキルであればＲ４およびＲ５が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックは、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１の置換された炭素数６乃至４０のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトリル、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および炭素数１乃至４のアルコキシからなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールは、シアノ、ニトリル、オキソ、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１０からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、炭素数３乃至７のシクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、および置換もしくは非置換の炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環はハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換または非置換されてもよく；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルは、オキソ、−ＮＲ１２Ｒ１３、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１４からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックおよび置換された炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックは、それぞれ独立して、オキソ、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯＲ１６、および−ＳＯ２Ｒ１７からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、炭素数１乃至４のアルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または炭素数１乃至４のアルキルであり；
ｎは、０、１または２の整数である。
【0011】
本発明はまた、前記化学式１の新規化合物の製造方法と、前記化学式１の新規化合物を含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物を提供する。
【0012】
以下の実施例でも裏付けられるように、前記化学式１の化合物はオキサゾリジノン誘導体形態の新規化合物であって、以前に知られたＣＥＴＰ阻害剤に比べて、優れたＣＥＴＰ抑制活性を示すと確認された。したがって、このような化学式１の化合物およびこれを含む薬学組成物は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）などのようにＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療に効果的に使用できる。
【0013】
以下、発明の一実施形態による新規化合物、その製造方法およびこれを含む薬学組成物についてより具体的に説明する。
【0014】
発明の一実施形態によれば、ＣＥＴＰ抑制活性を示す前記化学式１の新規化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容される塩が提供される。
【0015】
このような化学式１の化合物は、ＸがＮであり、ＹはＮまたはＣＨであるヘテロ環構造を有し、このような特定のヘテロ環構造が化学式１の化合物のＣＥＴＰ抑制活性または安全性などに影響を与えることができる。したがって、特定のヘテロ環構造を有する化学式１の化合物は、これを有しない化合物に比べて、ＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療により効果的に使用できる。
【0016】
前記ＣＥＴＰ抑制活性または安全性などの側面から、前記ＸはＮであり、ＹはＮであるのがさらに好ましく、この時、前記化学式１において、Ｒ１は非置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは炭素数１乃至４のアルキルで置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールであり；Ｒ２は炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数３乃至７のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数３乃至７のシクロアルキル、または置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換された炭素数１乃至６のアルキルであるか；Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換のヘテロ環を形成するものであり得る。
【0017】
一方、前述の一実施形態の新規化合物は不斉炭素中心を有してもよく、ラセミ体、あるいは個々の光学異性体形態で存在してもよい。このような光学異性体を含んで任意の形態の異性体も一実施形態の化合物の範疇に属することができるのはもちろんである。以下で使用された用語“異性体”は同一の分子式を有する互いに異なる化合物を総称することができ、“光学異性体”は同一の幾何異性体を含んで一実施形態の化合物に対して存在可能な任意の立体異性体を総称することができる。
【0018】
一実施形態による化学式１の化合物において、各置換基は炭素原子のキラル中心に付着できると理解される。そして、前記一実施形態の化合物上の任意の不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ、Ｓ）−配位のいかなる形態でも存在可能であり、好ましくはそれぞれの分離された形態の（Ｒ）−または（Ｓ）−配位で存在可能である。また、一実施形態の化合物は可能な任意の異性体またはこれらの混合物のうちのいかなる形態でも存在可能であり、例えば、純粋な幾何異性体、部分立体異性体、光学異性体、ラセミ体またはこれらの混合物の任意の形態で存在可能である。付加して、一実施形態の化合物が二重結合を有する場合、二重結合に結合された各置換基はＥまたはＺ配列であり得る。また、一実施形態の化合物が二置換されたシクロアルキルを含有する場合、このようなシクロアルキルの各置換基はシスまたはトランス配列を有し得る。
【0019】
一方、以下で使用された用語“薬剤学的に許容される塩”は一実施形態による化学式１の化合物の生物学的有効性および特性を同等に保有し、薬剤学的、生物学的または他の特性の観点から好ましい任意の塩を総称することができる。このような塩の非制限的な例としては、化学式１の化合物に無機塩基または有機塩基が付加された塩、あるいは酸付加塩が挙げられる。より具体的に、前記化学式１が有するアミン基またはこれと類似の塩基性官能基の存在によって、前記塩は有機酸または無機酸が付加された酸付加塩であり得る。このような酸付加塩を形成できる有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはサリチル酸などが挙げられ、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などが挙げられる。その他の薬剤学的に許容される塩の適した目録は、例えば、［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５）］などの先行文献などを通じて知られている。
【0020】
前述の一実施形態の化合物の薬剤学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、ガラス塩基形態の化合物や、これから誘導された任意の塩基性または酸性残基から合成することができる。追加的に、第１の薬剤学的に許容される塩から第２の薬剤学的に許容される塩を合成することもできる。具体的な例として、ガラス塩基形態の化合物と、化学量論的量の適切な酸と反応させて一実施形態の化合物の酸付加塩を得ることができる。この時、前記反応は、水、有機溶媒、またはこれらの混合物中で行われてもよく、具体的にエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非−水性媒質中で行われてもよい。その他にも薬剤学的に許容される塩の形態により、当業者に自明な通常の反応によって各形態の塩を得ることができる。
【0021】
一方、前述の化学式１の化合物の最も具体的な例としては、下記表１に羅列された化合物１乃至１３１からなる群より選択される化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩が挙げられる。これらのうち、化合物１乃至９３はＸがＮでありＹはＣＨであるヘテロ環構造を有し得、化合物９４乃至１３１はＸがＮでありＹはＮであるヘテロ環構造を有し得る。これら化学式１の化合物の具体的な例は、より優れたＣＥＴＰ活性などによってＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療にさらに効果的に使用され、この中でもＸがＮでありＹはＮである化合物が適切に使用できる：
【0022】
【表1】
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【0023】
一方、発明の他の実施形態によれば、前述の化学式１の化合物の製造方法が提供される。このような製造方法の一例は、化学式２−１の化合物に脱離基を導入して化学式２−２の化合物を形成する段階；化学式２−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３の化合物を形成する段階；および化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含むことができる：
【0024】
【化2】
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【0025】
【化3】
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【0026】
【化4】
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【0027】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【0028】
このような製造方法で、前記化学式２−１の化合物は、下記の化学式２の化合物を還元して形成することができる：
【0029】
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
【0030】
上記の式において、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシ、例えば、メトキシであり、ＨａｌおよびＲ１は化学式２−１で定義されたとおりである。
【0031】
前述の製造方法の一例は、下記の反応式１のように整理できる：
【0032】
【化6】
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【0033】
このような製造方法で、前記アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階で行われてもよいが、ＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。この時、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階は各置換基の種類によって当業者によく知られたアルキル化反応またはその他のシクロアルキルまたはヘテロサイクリックの導入反応によって行われてもよい。そして、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基、例えば、ヒドロキシ基で置換された炭素数１乃至６のアルキルなどである場合、前述の製造方法はこのようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することもできる。
【0034】
一方、化学式１の化合物の他の製造方法は、化学式４−１の化合物に脱離基を導入して化学式４−２の化合物を形成する段階；および化学式４−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させる段階を含んでもよい：
【0035】
【化7】
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【0036】
【化8】
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【0037】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【0038】
このような製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式２の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４の化合物を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含むことができる：
【0039】
【化9】
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【0040】
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【0041】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【0042】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式２のように整理できる：
【0043】
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
【0044】
他の例で、前述の製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式５の化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上を導入して化学式６の化合物を形成する段階；化学式６の化合物に対してアシル基置換反応を行って化学式４の化合物を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含んでもよい。この時、前記アシル基置換反応段階では、前記化学式６の化合物のハロゲンがアルデヒド基またはアルキルカルボニル基に置換されてもよい：
【0045】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
【0046】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
【0047】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0048】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
【0049】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【0050】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式３のように整理できる：
【0051】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
【0052】
一方、また他の例で、前述の製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成する段階；化学式４ｂ’の化合物にＲ１を導入して化学式４の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含んでもよい：
【0053】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
【0054】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
【0055】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
【0056】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
【0057】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【0058】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式４のように整理でき、このような方法によって、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造することができる：
【0059】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
【0060】
前記反応式４において、Ｒ１ｂは水素およびハロゲンを除いてＲ１と同様に定義される。
【0061】
前述の反応式２乃至４に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含んでもよく、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することもできる。
【0062】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造することができる製造方法が提供される。
【0063】
このような製造方法の一例は、化学式２ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ａ−２の化合物を形成する段階；化学式２ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階；化学式３ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【0064】
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
【0065】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
【0066】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
【0067】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
【0068】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【0069】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式５のように整理できる：
【0070】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
【0071】
上記反応式５において、Ｒ１ａは水素を除いてＲ１と同様に定義される。
【0072】
このような反応式５の製造方法で、化学式２ａの化合物を還元して化学式２ａ−１の化合物を製造することができ、既に前述の以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、このような化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することにおいては、前記化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換することができる。
【0073】
また、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式４ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【0074】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
【0075】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0076】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0077】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【0078】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式６のように整理できる：
【0079】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0080】
上記反応式６において、Ｒ１ａは反応式５と同様に定義される。
【0081】
このような反応式６の製造方法で、化学式２ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ａの化合物を形成し、化学式４ａの化合物を還元して化学式４ａ−１の化合物を形成することができる。その後、既に前述した以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、前記反応式６の製造方法でも、化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換する方法で化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することができ、これによってＲ１が水素でない化学式１の化合物（反応式６の化学式１ａの化合物）を適切に製造することができる。
【0082】
そして、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式４ａ−１化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含んでもよい：
【0083】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0084】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
【0085】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0086】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【0087】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式７のように整理できる：
【0088】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0089】
上記反応式７において、Ｒ１ａは反応式５と同様に定義される。
【0090】
このような反応式７の製造方法で、化学式５ａの化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上、例えば、Ｒ３と選択的に水素でないＲ２を導入して化学式６ａの化合物を形成することができ、化学式６の化合物のハロゲンを置換して化学式４ａの化合物を形成することができる。その次に、化学式４ａの化合物を還元して化学式４ａ−１の化合物を形成し、既に前述した以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、前記反応式７の製造方法でも、化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換する方法で化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することができ、これによってＲ１が水素でない化学式１の化合物（反応式７の化学式１ａの化合物）を適切に製造することができる。
【0091】
付加して、前述の反応式５乃至７に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することができる。
【0092】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法が提供される。
【0093】
このような製造方法の一例は、化学式４ｂ’−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ｂ’−２の化合物を製造する段階；化学式４ｂ’−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【0094】
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0095】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0096】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0097】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【0098】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式８のように整理できる：
【0099】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
【0100】
上記反応式８において、Ｒ１ｂは水素およびハロゲンを除いてＲ１と同様に定義される。
【0101】
このような反応式８の製造方法で、化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成し、化学式４ｂ’の化合物を還元して化学式４ｂ’−１の化合物を形成することができる。その後、既に前述した段階を経て化学式１ｂ’の化合物を製造することができる。このような化学式１ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式１の化合物（反応式８の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【0102】
また、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式２ｂ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；化学式３ｂ’の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ｂ’の化合物を製造する段階；化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【0103】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0104】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
【0105】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【0106】
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【0107】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【0108】
このような製造方法の具体的な一例は、下記の反応式９のように整理できる：
【0109】
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【0110】
上記反応式９において、Ｒ１ｂは反応式８と同様に定義される。
【0111】
このような製造方法では、化学式２ｂの化合物を還元して化学式２ｂ−１の化合物を形成することができ、既に前述した以後の段階を経て化学式２ｂ−１化合物から化学式１ｂ’の化合物を形成することができる。また、このような製造方法でも、化学式１ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式１の化合物（反応式９の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【0112】
一方、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法のまた他の例は、化学式２ｂ−１化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；化学式３ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式３の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含んでもよい：
【0113】
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
【0114】
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
【0115】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
【0116】
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
【0117】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【0118】
このような製造方法のより具体的な例は、下記の反応式１０のように整理できる：
【0119】
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【0120】
上記反応式１０において、Ｒ１ｂは反応式８と同様に定義される。
【0121】
このような製造方法では、化学式２ｂの化合物を還元して化学式２ｂ−１の化合物を形成することができ、既に前述した以後の段階を経て化学式２ｂ−１化合物から化学式３ｂ’の化合物を形成することができる。その次に、化学式３ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式３の化合物（反応式１０の化学式３ｂの化合物）を形成することができ、最後にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物（反応式１０の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【0122】
前述の反応式８乃至１０に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することができる。
【0123】
一方、前述の反応式１乃至１０に例示された製造方法で、最終生成物である化学式１の化合物（あるいは化学式１ａまたは１ｂの化合物）は任意の異性体またはこれらの混合物状態で収得可能であるのはもちろんであり、純粋な異性体分離のための追加工程が行われてもよい。このような異性体分離のための反応工程の方法および条件は当業者に広く知られた方法および条件によってもよい。
【0124】
そして、前述の各製造方法で反応物として使用された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンは既に公知された方法で製造でき、例えば、米国登録特許第７７８１４２６号に開示された方法によって製造できる。このような化合物の製造方法は、例えば、下記の反応式１１のように整理される：
【0125】
【化49】
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【0126】
上記反応式１１において、ＰＧはアミン基の保護基、例えば、ｔ−ＢｏｃまたはＣｂｚであってもよい。
【0127】
前記反応式１１を参照すれば、前記（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンは、アミン基が保護された２−アミノプロピオン酸を出発物質にしてジメチルヒドロキシルアミンとカップリングする段階、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応段階、還元段階、および塩基で処理してオキサゾリジノン環を形成する段階を含む方法で製造することができる。
【0128】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、前述の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物が提供される。このような薬学組成物は、優れたＣＥＴＰ抑制活性を示し、ＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する任意の疾患、例えば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）などの予防や治療に適切に使用することができる。
【0129】
このような薬学組成物は通常の医薬品製剤の形態で使用されてもよい。即ち、前記薬学組成物は実際臨床投与時に経口または非経口の多様な剤形で投与されてもよく、好ましくは経口剤形で投与される。また、各剤形によって通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤または界面活性剤などの希釈剤や賦形剤がさらに含まれて製剤化することができる。
【0130】
経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤はデンプン、カルシウムカーボネート（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを有効成分と混合して提供されてもよい。また、賦形剤以外にもマグネシウムステアレートまたはタルクなどの潤滑剤が使用されてもよい。そして、経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが挙げられ、このような液状製剤は単純希釈剤である水、または流動パラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤または保存剤などを含むことができる。さらに、非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤または坐剤などが挙げられる。このような非経口製剤には非水性溶剤が含まれてもよく、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、またはエチルオレートのような注射可能なエステルを使用することができる。坐剤の基剤としては、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、またはグリセロゼラチンなどを使用することができる。
【発明の効果】
【0131】
本発明は、優れたＣＥＴＰ酵素活性抑制を通じて脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患などの治療や予防に有用に使用される新規な化合物、その製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0132】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例および実験例を提示する。しかし、下記の実施例および実験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、これらによって本発明の内容が限定されるのではない。
【実施例】
【0133】
［実施例１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン
【0134】
【化50】
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【0135】
［段階１］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドの製造
【0136】
［段階１−１］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドの製造
【0137】
【化51】
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【0138】
３−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．００ｇ、０．０７７ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に溶かした後、−６５℃でＤＭＦ（ジメチルホルムアルデヒド）（７．７２ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を滴加した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ；６４ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）滴加した。３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸を加えて反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。有機層を水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドを得た。追加精製過程なく後続反応に用いた。
【0139】
［段階１−２］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノールの製造
【0140】
【化52】
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【0141】
段階１−１の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドをエタノール（６０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（２．９０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を滴加した後に３０分間常温で攪拌した。飽和アンモニウム溶液で反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール（１２．３ｇ、７６％）を得た。
【0142】
［段階１−３］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドの製造
【0143】
【化53】
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【0144】
段階１−２の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール（４６ｇ、１３５．０ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）で溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＳＯＣｌ２（チオニルクロリド）（１７．６ｇ、１４８ｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後に水を加えて反応を終結した。有機層を得た後、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドを得た後、追加精製なく後続反応に直ちに用いた。
【0145】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0146】
［段階２−１］（Ｓ）−ベンジル１−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
【0147】
【化54】
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【0148】
Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（２１．３８ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶かした後、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１７．６０ｇ、１１４．９３ｍｍｏｌ）、ワインレブアミン．ＨＣｌ（Ｗｅｉｎｒｅｂ’ｓ ａｍｉｎｅ．ＨＣｌ）（１２．１５ｇ、１２４．５１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（３０．９５ｇ、２３９．４５ｍｍｏｌ）、そしてＥＤＣ．ＨＣｌ（２３．８７ｇ、１２４．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。常温で１８時間攪拌した後、０℃に冷却した後に２Ｎ塩酸を加えて反応を終結した。反応液をエチル酢酸で抽出した後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液と飽和炭酸ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた固体をヘキサンで再結晶した後に減圧ろ過して表題の化合物（２３．３９ｇ、９２％）を得た。
【0149】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0150】
［段階２−２］（Ｓ）−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
【0151】
【化55】
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【0152】
段階２−１で合成された（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃で３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルＭｇＢｒ（０．５Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、１８．８ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。常温で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた残渣はクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．２ｇ、７６％）を得た。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0154】
［段階２−３］（１Ｒ、２Ｓ）−ベンジル−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造
【0155】
【化56】
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【0156】
段階２−２で得られた（Ｓ）−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５．４ｍＬ）とイソプロピルアルコール（３．６ｍＬ）に溶かした後、Ａｌ（ＯＰｒｉ）３（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を常温で滴加した後、５０℃で１５時間還流攪拌した。常温に冷却した後、２Ｎ塩酸を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をヘキサンで再結晶した後、減圧ろ過して表題の化合物（０．３ｇ、９９％）を得た。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【0158】
［段階２−４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0159】
【化57】
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【0160】
段階２−３の（１Ｒ、２Ｓ）−ベンジル−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５ｍＬに溶かした後、ＫＯＨ（０．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加した後に常温で４時間攪拌した。水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をヘキサンで再結晶した後、減圧ろ過して表題の化合物（０．２８ｇ、９０％）を得た。
【0161】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【0162】
［段階３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0163】
【化58】
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【0164】
段階２で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（４６ｇ、１４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）（１７６ｍｌ、１７６ｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、段階１で得られた２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドをＤＭＦ（３０ｍｌ）に希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後に酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水（５００ｍｌ）を加えて反応を終結した。有機層を取った後、水（２．５ｌ）で洗浄した後にシリカ−セライトパッド（ｓｉｌｉｃａ−cｅｌｉｔｅ ｐａｄ）で減圧ろ過して表題化合物（６０ｇ、６７％）を得た。
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、０８３（ｄ、３Ｈ）。
【0166】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0167】
【化59】
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【0168】
段階３で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンにテトラヒドロフランアミン（１９８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を１３０℃で４時間還流攪拌した後、常温に冷却した後、エチル酢酸で希釈した後、水を加えた後に抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１３０ｍｇ、３６％）を得た。
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、３Ｈ）。
【0170】
［段階５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0171】
【化60】
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【0172】
段階４で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間攪拌した。ここにヨウ化メチル２７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニウム水溶液を加えて反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６５ｍｇ、９０％）を得た。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）
【0174】
［実施例２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛（２−［エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【0175】
【化61】
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【0176】
実施例１と同様な製造方法で段階５のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて表題の化合物３８ｍｇ（９３％）を得た。
【0177】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、８．４７（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８９（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．７６（ｓ、２Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．７４（ｓ、２Ｈ、ｍａｊｏｒ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．４９（ｍ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、６Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、ｍａｊｏｒ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、ｍｉｎｏｒ）。
【0178】
［実施例３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0179】
【化62】
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【0180】
［段階１］３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【0181】
【化63】
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【0182】
２−クロロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．２４ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液に（４Ｒ）−３−エトキシ−４−テトラヒドロフランアミン（８２４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間還流攪拌した後、常温に冷却して水を加えた後にエチル酢酸で抽出した。有機層を脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（５３７ｍｇ、３４％）を得た。
【0183】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、６．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。
【0184】
［段階２］３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【0185】
【化64】
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【0186】
段階１で得られた３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン化合物５３７ｍｇをＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨ（２．０ｅｑ）、ヨウ化メチル（１．５ｅｑ）を加えて常温で１時間攪拌した後、アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。有機溶液を脱水、ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（４７０ｍｇ、７９％）を得た。
【0187】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ、１Ｈ０、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【0188】
［段階３］２−［（４Ｒ−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノールの製造
【0189】
【化65】
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【0190】
段階２で得られた３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とトルエン（０．５ｍｌ）に溶かした後、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後に飽和アンモニウム水溶液を用いて反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水ろ過および減圧乾燥した後、エタノール（２ｍｌ）に溶かした。反応混合液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後に飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出して有機層を得た。有機溶液は脱水ろ過および減圧乾燥した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３３ｍｇ、３８％）を得た。
【0191】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。
【0192】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0193】
【化66】
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【0194】
段階３の化合物の２−［（４Ｒ−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール３３ｍｇをＳＯＣｌ２（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とＤＭＦ（１ｍｌ）下で反応させた後、実施例１の段階３と同様な方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンと反応させて表題の化合物（１４．７ｍｇ、２３％）を得た。
【0195】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．２１−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【0196】
［実施例４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0197】
【化67】
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【0198】
実施例３の製造方法と同様な方法で表題の化合物（３５．６ｍｇ、５７％）を得た。
【0199】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【0200】
［実施例５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0201】
【化68】
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【0202】
実施例１の段階３で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、テトラヒドロピランアミン（０．３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は１２０℃で４８時間還流した後、常温に冷却した。冷却された混合物を塩化酢酸５０ｍｌで希釈、塩水で２回洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水ろ過および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３６８ｍｇ、６５％）を得た。
【0203】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ＡＢ、ＪＡＢ＝１４．８Ｈｚ、ΔＡＢ＝２１５．４、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0204】
［実施例６］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0205】
【化69】
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【0206】
実施例５の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（２１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合物にＮａＨ（２２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加して５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（６８．２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物は３０分間攪拌した後に塩水で反応を中断した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。有機層を塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水および乾燥した。残渣はクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１９０ｍｇ、８８％）を得た。
【0207】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４４２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ＡＢ、ＪＡＢ＝１５．６Ｈｚ、ΔＡＢ＝２２２．８、１Ｈ）、４．２６（ＡＢ、ＪＡＢ＝１５．６Ｈｚ、ΔＡＢ＝２２２．８、１Ｈ）、４．０６−３．９７８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0208】
［実施例７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0209】
【化70】
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【0210】
［方法１］
【0211】
実施例６と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンにヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを反応させて表題の化合物（６ｍｇ、１５％）を得た。
【0212】
［方法２］
【0213】
［段階１］２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの製造
【0214】
【化71】
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【0215】
実施例１の段階１−１で得られた２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンカルバルデヒド（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）にＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミン（１．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．０３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶かした後、１３０℃で４８時間還流攪拌した。常温に冷却した後、水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．１ｇ、５０％）を得た。
【0216】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【0217】
［段階２］（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの製造
【0218】
【化72】
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【0219】
段階１の２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド化合物（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（１８８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後に飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出して有機層を得た。有機溶液は脱水ろ過および減圧乾燥した後に残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（９８６ｍｇ、９８％）を得た。
【0220】
［段階３］３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【0221】
【化73】
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【0222】
段階２の（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．５７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃でＳＯＣｌ２（７３９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した。反応混合液をエチル酢酸で抽出した後に脱水および減圧濃縮した。得られた残渣を追加精製過程なく後続反応に用いた。
【0223】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0224】
【化74】
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【0225】
実施例１の段階２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（１．７８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、−４０℃でＮａＨＭＤＳ（５．１６ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間攪拌した後、段階３で得られた３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした後に徐々に滴加した。反応混合物を常温で２時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液を加えて反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．９２ｇ、６４％）を得た。
【0226】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【0227】
［実施例８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（プロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0228】
【化75】
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【0229】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンとＮ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミン（２．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を用いて表題の化合物（２．４ｇ、５８％）を得た。
【0230】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【0231】
［実施例９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0232】
【化76】
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【0233】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−ブチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（８４．６ｍｇ、９０％）を得た。
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、５０７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．０６（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【0235】
［実施例１０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0236】
【化77】
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【0237】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（５０ｍｇ、４５％）を得た。
【0238】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ ２Ｈ）、０．８２（ｍ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【0239】
［実施例１１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（シクロブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロ）メチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0240】
【化78】
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【0241】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−シクロブチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（２２ｍｇ、７０％）を得た。
【0242】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0243】
［実施例１２］ｔ−ブチル［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−カルバメート
【0244】
【化79】
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【0245】
実施例５で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした後、−１０℃でＮａＨＭＤＳ（０．１３ｍｌ）を滴加した。１０分間攪拌した後、（ＢＯＣ）２Ｏ（ｄｉ−ｔ−ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた後に４時間攪拌した。反応混合液を水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した後、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物１３．３ｍｇ（２３％）を得た。
【0246】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ、１４Ｈ）。
【0247】
［実施例１３］エチル［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−カルバメート
【0248】
【化80】
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【0249】
実施例１２と同様な製造方法で（ＢＯＣ）２Ｏの代わりにジエチルピロカーボネートを加えて表題の化合物（１１．２ｍｇ、２０％）を得た。
【0250】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、８Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、６Ｈ）。
【0251】
［実施例１４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0252】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
【0253】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロ−ピリジンカルバルデヒドを用いて表題の化合物（１５ｍｇ、９％）を得た。
【0254】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【0255】
［実施例１５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0256】
【化82】
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【0257】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アミンを用いて表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【0258】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．１４（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、３Ｈ）。
【0259】
［実施例１６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0260】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
【0261】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリジンカルバルデヒドを用いて表題の化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。
【0262】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．０１−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0263】
［実施例１７］ｔ−ブチル２−（［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−アセテート
【0264】
【化84】
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【0265】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにｔ−ブチル２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−アセテートを用いて表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【0266】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｓ、９Ｈ）、０．５６（ｄ、３Ｈ）。
【0267】
［実施例１８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0268】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
【0269】
［段階１］２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの製造
【0270】
【化86】
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【0271】
実施例７の方法２の段階１と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−［（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（１１０ｍｇ、５８％）を得た。
【0272】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、−０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【0273】
［段階２］［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチルメタンスルホネートの製造
【0274】
【化87】
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【0275】
段階１の２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶かした後、０℃でＮａＢＨ４（５．２ｍｇ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン（ジクロロメタン）２ｍｌに溶かした後、ＴＥＡ１４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後にＭｓＣｌ１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した。反応混合物をエチル酢酸で希釈した後に抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣は追加精製過程なく後続反応を行った。
【0276】
［段階３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0277】
【化88】
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【0278】
実施例３の段階４と同様な製造方法で段階２の［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチルメタンスルホネートと（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを用いて表題の化合物（５５ｍｇ、６３％）を得た。
【0279】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．６１（ｄ、３Ｈ）、−０．０３（ｄ、３Ｈ）。
【0280】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0281】
【化89】
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【0282】
段階３の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／３、２ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。常温で１時間攪拌した後、エチル酢酸で希釈した後、水を加えて反応終結した後に抽出した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶液を取って無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧乾燥して表題の化合物（２４ｍｇ、１００％）を得た。
【0283】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0284】
［実施例１９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（オキセパン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0285】
【化90】
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【0286】
実施例１の段階４と同様な製造方法でテトラヒドロフラン−３−アミンの代わりにオキセパン−４−アミンを使用して表題の化合物（２６ｍｇ、６８％）を得た。
【0287】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）。
【0288】
［実施例２０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（オキセペン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0289】
【化91】
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【0290】
実施例１の段階５と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（オキセパン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して表題の化合物（３．４ｍｇ、２８％）を得た。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【0292】
［実施例２１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0293】
【化92】
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【0294】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミンを用いて表題の化合物（１．３９ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９２（ｓ、５Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜２．００（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｍ、３Ｈ）。
【0295】
［実施例２２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0296】
【化93】
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【0297】
実施例２１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（８２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を滴加した後に７０℃で４時間還流攪拌した。常温に冷却した後、エチル酢酸と水で抽出した後に脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６５０ｍｇ、８５％）を得た。
【0298】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【0299】
［実施例２３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−エチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0300】
【化94】
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【0301】
実施例２２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、エチルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後に常温で２４時間攪拌した。水を加えて反応終結した後、ジクロロメタンで抽出した後に硫酸マグネシウムで脱水およびろ過を行った。得られた有機溶液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンで再結晶して表題の化合物（１００ｍｇ、５２％）を得た。
【0302】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【0303】
［実施例２４］メチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝シクロヘキシル）アセテート
【0304】
【化95】
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【0305】
実施例２２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（８６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした後、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後に常温で３日間攪拌した。反応混合液に水を加えて反応終結した後、ジクロロメタンで抽出した後に無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過した。減圧濃縮した後に得られた残渣はクロマトグラフィーで精製した後、メタノール（１ｍｌ）を加えて溶かす。反応混合液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、水素風船ガスを通じて水素ガスを加える。常温で６時間攪拌した後、セライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）でろ過した後に濃縮して表題の化合物（２０ｍｇ、３０％）を得た。
【0306】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【0307】
［実施例２５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0308】
【化96】
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【0309】
実施例７の方法２と同様な製造方法で段階１のＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（４５０ｍｇ、５８％）を得た。
【0310】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、３Ｈ）。
【0311】
［実施例２６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0312】
【化97】
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【0313】
実施例２５の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした後、０℃でＨ２Ｏ２（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で４日間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（８０ｍｇ、７８％）を得た。
【0314】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．６６−０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【0315】
［実施例２７］ｔ−ブチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【0316】
【化98】
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【0317】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにｔ−ブチル４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて表題の化合物（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【0318】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【0319】
［実施例２８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【0320】
【化99】
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【0321】
実施例２７のｔ−ブチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（０．７５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．２５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後に水を加えて反応を終結した。有機層を抽出によって得た後、無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧濃縮して表題の化合物（４８ｍｇ、８２％）を得た。
【0322】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【0323】
［実施例２９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0324】
【化100】
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【0325】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２時間攪拌した後、エチル酢酸と水で抽出して有機層を得た後に無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過した。得られた溶液を減圧濃縮してクロマトグラフィー精製を通じて表題化合物（７ｍｇ、２％）を得た。
【0326】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｂｓ、３Ｈ）、２．０２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【0327】
［実施例３０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，１−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0328】
【化101】
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【0329】
実施例２９と同様な製造方法でクロマトグラフィー精製を通じて表題の化合物（２０ｍｇ、５７％）を得た。
【0330】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）、０．５３（ｄ、３Ｈ）。
【0331】
［実施例３１］（（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0332】
【化102】
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【0333】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした後、プロピオンアルデヒド（１４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で４時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を脱水乾燥および減圧濃縮した後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２２ｍｇ、２９％）を得た。
【0334】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．４７（ｍ、５Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0335】
［実施例３２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0336】
【化103】
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【0337】
実施例１８の段階２と同様な製造方法で実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンとＭｓＣｌを用いて表題の化合物（２０ｍｇ、３５％）を得た。
【0338】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0339】
［実施例３３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル｝ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0340】
【化104】
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【0341】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた後、アセチルクロリド（７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した後にろ過した。ろ過された溶液を減圧濃縮して表題の化合物（４６ｍｇ、８６％）を得た。
【0342】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．４５−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｂｓ、３Ｈ）。
【0343】
［実施例３４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0344】
【化105】
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【0345】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いて表題の化合物（４８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．５５（ｍ、３Ｈ）。
【0346】
［実施例３５］メチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【0347】
【化106】
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【0348】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにメチルクロロホルメートを用いて表題の化合物（４８０ｍｇ、６５％）を得た。
【0349】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【0350】
［実施例３６］エチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【0351】
【化107】
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【0352】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにエチルクロロホルメートを用いて表題の化合物（２０ｍｇ、３６％）を得た。
【0353】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．１８−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0354】
［実施例３７］メチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【0355】
【化108】
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【0356】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバミッククロリドを用いて表題の化合物（４０ｍｇ、７１％）を得た。
【0357】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【0358】
［実施例３８］メチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセテート
【0359】
【化109】
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【0360】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とメチルブロモアセテート（２６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で６時間攪拌した後、エチル酢酸と水を加えて抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水ろ過および減圧濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（５３ｍｇ、４７％）を得た。
【0361】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0362】
［実施例３９］２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセティックアシッド
【0363】
【化110】
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【0364】
実施例３８のメチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセテート（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、０．７５ｍｌ）に溶かした後、ＬｉＯＨ（１．７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を常温で６時間攪拌した後、２Ｎ塩酸で中和した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０ｍｇ、４０％）を得た。
【0365】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0366】
［実施例４０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0367】
【化111】
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【0368】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン３−カルバルデヒドの代わりに２−クロロ−５−ブロモ−ピリジンカルバルデヒドとＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（３．５ｇ、６８％）を得た。
【0369】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、３Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0370】
［実施例４１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0371】
【化112】
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【0372】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに溶かした後、ピロリジン（６０ｕｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮａｔＯＢｕ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２１９．８、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で置換した後、１００℃で３時間攪拌した後に常温に冷却した。セライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）ろ過後にジクロロメタンで抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧濃縮した後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【0373】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、６Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0374】
［実施例４２］メチル２−（４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセテート
【0375】
【化113】
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【0376】
［段階１］ｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【0377】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
【0378】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりに１−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いて表題の化合物（６０ｍｇ、５４％）を得た。
【0379】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．３７（ｍ、１２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0380】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0381】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
【0382】
段階１のｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、実施例３３と同様な方法で表題の化合物（５２ｍｇ、１００％）を得た。
【0383】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、３Ｈ）。
【0384】
［段階３］メチル２−（４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセテートの製造
【0385】
【化116】
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【0386】
段階２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンを用いて実施例４３と同様な製造方法でメチルブロモアセテートを用いて表題の化合物（２９ｍｇ、５０％）を得た。
【0387】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．９９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、１３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0388】
［実施例４３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0389】
【化117】
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【0390】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりにアゼチジンを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、８％）を得た。
【0391】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．８０〜４．０５（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【0392】
［実施例４４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0393】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
【0394】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりにピペリジンを用いて表題の化合物（１９ｍｇ、１３％）を得た。
【0395】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８３〜４．００（ｍ、３Ｈ）、２．９３〜３．３８（ｍ、９Ｈ）、１．４８〜１．７８（ｍ、１０Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0396】
［実施例４５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フェニルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0397】
【化119】
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【0398】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／１，４−ジオキサン（１／２、３ｍｌ）に溶かした後、Ｎａ２ＣＯ３（５２．１５ｍｇ、０．４９ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（７０ｍｇ、７０％）を得た。
【0399】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．５６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0400】
［実施例４６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0401】
【化120】
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【0402】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに２−メチルトルエンボロン酸を用いて表題の化合物（８０ｍｇ、５１％）を得た。
【0403】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８７〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0404】
［実施例４７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0405】
【化121】
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【0406】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いて表題の化合物（７９ｍｇ、５０％）を得た。
【0407】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．８３〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【0408】
［実施例４８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0409】
【化122】
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【0410】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシフェニルボロン酸を用いて表題の化合物（７５．９ｍｇ、７１％）を得た。
【0411】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８６〜４．１６（ｍ、５Ｈ）、３．２６〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【0412】
［実施例４９］（４Ｓ、５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0413】
【化123】
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【0414】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに１−フラニルボロン酸を用いて表題の化合物（３３．８ｍｇ、３４％）を得た。
【0415】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８９〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）。
【0416】
［実施例５０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0417】
【化124】
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【0418】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに溶かした後、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＰ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。１００℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルと水を用いて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３３．８ｍｇ、３４％）を得た。
【0419】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２１〜６．２９（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８９〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【0420】
［実施例５１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0421】
【化125】
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【0422】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、１７％）を得た。
【0423】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８４〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４９〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【0424】
［実施例５２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0425】
【化126】
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【0426】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロニコチンアルデヒドを用いて表題の化合物（１５ｍｇ、９％）を合成した。
【0427】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．０５（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【0428】
［実施例５３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0429】
【化127】
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【0430】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを用いて表題の化合物（１６０ｍｇ、３２％）を得た。
【0431】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．００〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、３Ｈ）。
【0432】
［実施例５４］５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリル
【0433】
【化128】
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【0434】
［段階１］メチル５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］二コチネートの製造
【0435】
【化129】
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【0436】
メチル２−クロロ−５−ブロモ二コチネート（１００ｇ、３９９ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ、１Ｍ）に溶かした後、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（６２．２ｇ、４８９ｍｏｌ）を常温で滴加した。反応溶液を１４０℃で６時間還流した後、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（６２．２ｇ、４８９ｍｏｌ）追加滴加した。反応溶液を２０時間還流した後、常温に冷却した後にエチルアセテートで希釈した後、水と塩化アンモニウム、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。減圧濃縮した後、表題の化合物（１３０ｇ、９５．５％）を得た。
【0437】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１８〜１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0438】
［段階２］｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノールの製造
【0439】
【化130】
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【0440】
段階１のメチル５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］二コチネート（２２６ｇ、６６２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ、０．９Ｍ）に溶かした後、０℃に冷却した後、ＬＡＨ（２５ｇ、６６２ｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した後、Ｎａ２ＳＯ４１０水和物（４３０ｇ）を滴加した後、常温で２４時間攪拌した後、減圧ろ過した後に減圧濃縮して表題の化合物（２０１ｇ、９７％）を得た。
【0441】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０８〜１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【0442】
［段階３］５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンの製造
【0443】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
【0444】
段階２で得られた｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノール（４６ｇ、１３５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＳＯＣｌ２（１７．６ｇ、１４８ｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水を加えて反応を終結する。有機層を得た後、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥した後に減圧濃縮して５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンを得た後、追加精製過程なく後続反応に直ちに用いた。
【0445】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0446】
【化132】
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【0447】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（４６ｇ、１４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（１７６ｍｌ、１７６ｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、段階３で得られた５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンをＤＭＦ（３０ｍｌ）で希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後に水（５００ｍｌ）を加えて反応を終結した。有機層を取った後、水（１．５Ｌ）で洗浄した後、シリカ−セライトパッド（ｓｉｌｉｃａ−ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）で減圧ろ過して表題化合物（６０ｇ、６７％）を得た。
【0448】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．０２〜１．４４（ｍ、５Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0449】
［段階５］５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリルの製造
【0450】
【化133】
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【0451】
段階４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、ＣｕＣＮ（１４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた後に２４時間還流攪拌した。常温に冷ました後、エチル酢酸と水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２００ｍｇ、４４％）を得た。
【0452】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．０２〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【0453】
［実施例５５］５−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−ピリジン−３−イルメタンスルホネート
【0454】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
【0455】
［段階１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0456】
【化135】
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【0457】
実施例５４の段階４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１、８ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で３時間還流攪拌した後、常温に冷却した。ジクロロメタンと水で抽出した後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２００ｍｇ、４５％）を得た。
【0458】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0459】
［段階２］５−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−ピリジン−３−イルメタンスルホネートの製造
【0460】
【化136】
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【0461】
実施例３２と同様な製造方法で段階１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとＭｓＣｌを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、１２％）を得た。
【0462】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．０６〜１．８４（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0463】
［実施例５６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0464】
【化137】
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【0465】
実施例５０と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（４５ｍｇ、３０％）を得た。
【0466】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．０６〜１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）。
【0467】
［実施例５７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0468】
【化138】
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【0469】
実施例５３と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを使用して反応を行った後、得られた５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ニコチンアルデヒドを使用して実施例５６と同様な製造方法で３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏの代わりにＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１）条件で反応して表題の化合物（８５ｍｇ、４２％）を得た。
【0470】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0471】
［実施例５８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0472】
【化139】
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【0473】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを使用して実施例５６と同様な製造方法で表題の化合物（８５ｍｇ、４２％）を得た。
【0474】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0475】
［実施例５９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0476】
【化140】
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【0477】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（３００ｍｇ、９０％）を得た。
【0478】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【0479】
［実施例６０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0480】
【化141】
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【0481】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１６０ｍｇ、５０％）を得た。
【0482】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２．８５〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．０３〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【0483】
［実施例６１］エチル（２−｛４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）］−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【0484】
【化142】
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【0485】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとメチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピオネートを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１５ｍｇ、５％）を得た。
【0486】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．０８〜１．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0487】
［実施例６２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0488】
【化143】
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【0489】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（１００ｍｇ、５０％）を得た。
【0490】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３１〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【0491】
［実施例６３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0492】
【化144】
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【0493】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、２５％）を得た。
【0494】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．０９〜１．８０（ｍ、１０Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【0495】
［実施例６４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0496】
【化145】
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【0497】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、８％）を得た。
【0498】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．０３〜１．９２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0499】
［実施例６５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0500】
【化146】
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【0501】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（４２ｍｇ、３５％）を得た。
【0502】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｂｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．７１（ｍ、３Ｈ）。
【0503】
［実施例６６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0504】
【化147】
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【0505】
［段階１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0506】
【化148】
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【0507】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４８３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を１００℃で５時間還流攪拌した後、常温に冷却した。反応混合液をジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧濃縮した後に残渣をクロマトグラフィーで精製してジオキサボロラン化合物（７５０ｍｇ、７０％）を得た。
【0508】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【0509】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0510】
【化149】
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【0511】
段階１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１、４．５ｍｌ）に溶かした後、１−メチル−５−ヨード−テトラゾール（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴加した後、９０℃で６２時間還流攪拌した。常温に冷却した後、エチル酢酸で抽出した後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１７ｍｇ、９％）を得た。
【0512】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0513】
［実施例６７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0514】
【化150】
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【0515】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（６０ｍｇ、２８％）を得た。
【0516】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｍ、１２Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0517】
［実施例６８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0518】
【化151】
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【0519】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、２５％）を得た。
【0520】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0521】
［実施例６９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0522】
【化152】
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【0523】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５６ｍｇ、５４％）を得た。
【0524】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、０９３（ｍ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0525】
［実施例７０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0526】
【化153】
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【0527】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５５ｍｇ、５５％）を得た。
【0528】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．３３（ｍ、７Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0529】
［実施例７１］５−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【0530】
【化154】
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【0531】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（７８ｍｇ、７６％）を得た。
【0532】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、１Ｈ）。
【0533】
［実施例７２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0534】
【化155】
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【0535】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−（トリフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（４０ｍｇ、１８％）を得た。
【0536】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．００（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ）。
【0537】
［実施例７３］エチル４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ）］ピリジン−３−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレート
【0538】
【化156】
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【0539】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにエチル４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレートを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、１４％）を得た。
【0540】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、９Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【0541】
［実施例７４］エチル５−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ）］ピリジン−３−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
【0542】
【化157】
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【0543】
実施例６６と同様な方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにエチル５−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートを使用して表題の化合物（１５ｍｇ、１５％）を得た。
【0544】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、３Ｈ）。
【0545】
［実施例７５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−フラン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0546】
【化158】
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【0547】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フランを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、１５％）を得た。
【0548】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．０５（ｍ、１０Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0549】
［実施例７６］ｔ−ブチル２−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【0550】
【化159】
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【0551】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを使用して実施例４５と同様な方法で表題の化合物（３５０ｍｇ、４７％）を得た。
【0552】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０９７（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0553】
［実施例７７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0554】
【化160】
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【0555】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにチオフェン−３−ボロン酸を使用して表題の化合物（１３０ｍｇ、６４％）を得た。
【0556】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０６（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【0557】
［実施例７８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0558】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
【0559】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
【0560】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0561】
［実施例７９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−チオフェン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0562】
【化162】
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【0563】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェニルを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。
【0564】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0565】
［実施例８０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0566】
【化163】
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【0567】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナンを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（３３ｍｇ、１６％）を得た。
【0568】
２１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０６９（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【0569】
［実施例８１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0570】
【化164】
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【0571】
実施例６６と同様な製造方法で方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに４−ブロモチアゾールを使用して表題の化合物（８５ｍｇ、４５％）を得た。
【0572】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【0573】
［実施例８２］３−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【0574】
【化165】
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【0575】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに３−ブロモ−２−シアノチオフェンを使用して表題の化合物（８０ｍｇ、３８％）を得た。
【0576】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ）。
【0577】
［実施例８３］ｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−メチルイソオキサゾール−３−イル−カルバメート
【0578】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
【0579】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとｔ−ブチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル−カルボキシレートを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、１６％）を得た。
【0580】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【0581】
［実施例８４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0582】
【化167】
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【0583】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。
【0584】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【0585】
［実施例８５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−アミノ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0586】
【化168】
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【0587】
実施例８３のｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−メチルイソオキサゾール−３−イル−カルバメートを用いて実施例２８と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、５０％）を得た。
【0588】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．８９−１．０４（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0589】
［実施例８６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0590】
【化169】
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【0591】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに３−ブロモ−４−メチルチオフェンを使用して表題の化合物（４０ｍｇ、１９％）を得た。
【0592】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．０１（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【0593】
［実施例８７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−イソチオオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0594】
【化170】
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【0595】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに４−ブロモ−３−メチルイソチアゾ−ルを使用して表題の化合物（７０ｍｇ、３４％）を得た。
【0596】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．０８（ｍ、１０Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
【0597】
［実施例８８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0598】
【化171】
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【0599】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【0600】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、４Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、０．９８〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．７２（ｍ、３Ｈ）。
【0601】
［実施例８９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0602】
【化172】
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【0603】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−メチルピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
【0604】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜２．０７（ｍ、１４Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【0605】
［実施例９０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0606】
【化173】
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【0607】
実施例８８と同様な製造方法でピロリジンの代わりに２−エチルピロリジンを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、１５％）を得た。
【0608】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【0609】
［実施例９１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0610】
【化174】
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【0611】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，３−ジフルオロピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
【0612】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．００（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0613】
［実施例９２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−（トリフルオロメチル）−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0614】
【化175】
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【0615】
実施例８８と同様な製造方法でピロリジンの代わりに２−トリフルオロメチルピロリジンを使用して表題の化合物（１４０ｍｇ、７０％）を得た。
【0616】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９４（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【0617】
［実施例９３］３−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【0618】
【化176】
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【0619】
［段階１］（Ｚ）−５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−Ｎ'−ヒドロキシニコチンアミドの製造
【0620】
【化177】
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【0621】
実施例５４の５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２ｍｌ）に溶かした後、５０％アンモニア溶液２０当量を加えた後、８０℃で２４時間攪拌した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水、ろ過および濃縮した後に残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１１０ｍｇ、４５％）を得た。
【0622】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、３Ｈ）。
【0623】
［段階２］３−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造
【0624】
【化178】
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【0625】
段階１の（Ｚ）−５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−Ｎ'−ヒドロキシニコチンアミドをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした後、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）（６１．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した後に８０℃で２時間攪拌した。常温に冷却した後、水を加えて反応終結した後にジクロロメタンで抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（７１ｍｇ、６２％）を得た。
【0626】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0627】
［実施例９４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【0628】
【化179】
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【0629】
［段階１］（３−クロロピラジン−２−イル）メタノールの製造
【0630】
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
【0631】
３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（２２３ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液で反応を終結しエチル酢酸で抽出した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過および減圧濃縮した。
【0632】
［段階２］２−クロロ−３−（クロロメチル）ピラジンの製造
【0633】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
【0634】
段階１の（３−クロロピラジン−２−イル）メタノールにＳＯＣｌ２（７００ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃で滴加した。０℃で３０分間攪拌した後、エチル酢酸で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水後ろ過および減圧濃縮した。追加精製過程なく後続反応に用いた。
【0635】
［段階３］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0636】
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
【0637】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１．８４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（５．４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、［段階２］で得られた２−クロロ−３−（クロロメチル）ピラジンをＤＭＦ（１０ｍｌ）に希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後、酢酸エチル２００ｍｌで希釈した後に水２００ｍｌを加えて反応を終結した。有機層を取った後、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（９００ｍｇ、３５％）を得た。
【0638】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、３Ｈ）。
【0639】
［段階４］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0640】
【化183】
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【0641】
段階３の（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（９１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）にシクロヘキシルアミン（１ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で４時間攪拌した。冷却した後にクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６５０ｍｇ、７５％）を得た。
【0642】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ）。
【0643】
［段階５］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［６−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0644】
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
【0645】
段階４の（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（１２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。２時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後に抽出して表題の化合物（３７０ｍｇ、９２％）を得た。
【0646】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１０Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）。
【0647】
［段階６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0648】
【化185】
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【0649】
実施例４５と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［６−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを使用して表題の化合物（３４０ｍｇ、７２％）を得た。
【0650】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４７５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【0651】
［実施例９５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0652】
【化186】
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【0653】
実施例９４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンとヨウ化メチルを用いて実施例６と同様な製造方法で表題の化合物（５ｍｇ、４％）を得た。
【0654】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．１２（ｍ、１０Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【0655】
［実施例９６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0656】
【化187】
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【0657】
［方法１］
【0658】
［段階１］６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒドの製造
【0659】
【化188】
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【0660】
２，５−ジブロモピラジンカルバルデヒド（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（０．２６ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を６０℃で１０分間攪拌した後、常温に冷却した。混合物を減圧濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（８０ｍｇ、２３％）を得た。
【0661】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【0662】
［段階２］｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールの製造
【0663】
【化189】
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【0664】
段階１の６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、エチル酢酸で抽出した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（４０ｍｇ、５０％）を得た。
【0665】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．４２（ｍ、８Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【0666】
［段階３］５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピラジン−２−アミンの製造
【0667】
【化190】
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【0668】
｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノール（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、ＳＯＣｌ２（１８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過した。ろ過された有機層を減圧濃縮した後、追加精製過程なく後続段階に使用した。
【0669】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0670】
【化191】
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【0671】
実施例５４の段階４と同様な製造方法で５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピラジン−２−アミンを使用して表題の化合物（１５０ｍｇ、８０％）を得た。
【0672】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0673】
［段階５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0674】
【化192】
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【0675】
実施例５８と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、７０％）を得た。
【0676】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0677】
［方法２］
【0678】
［段階１］メチル６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシレートの製造
【0679】
【化193】
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【0680】
メチル２，５−ジブロモピラジンカルボキシレート（４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（３５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を滴加した。１２０℃で３時間還流攪拌した後、常温に冷却した。エチル酢酸で抽出した後、得られた有機層を２Ｎ塩酸で洗浄した後に水でもう一度洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して表題の化合物（４６ｇ、９９％）得た。
【0681】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（、３Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【0682】
［段階２］メチル３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの製造
【0683】
【化194】
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【0684】
実施例４５と同様な方法で段階１のメチル６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシレートと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを用いて表題の化合物（３３ｇ、６８％）得た。
【0685】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
【0686】
［段階３］｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールの製造
【0687】
【化195】
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【0688】
段階２のメチル３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶かした後、０℃でメタノール（１ｍｌ）と２Ｍ ＬｉＢＨ４（１２．３ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後にメタノール（１ｍｌ）とＬｉＢＨ４（１２．３ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を追加して滴加した。反応混合液にメタノール（３０ｍｌ）を加えた後、ＮａＢＨ４（４２２ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた後に３０分間常温で攪拌した。飽和アンモニウム水溶液で反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣はクロマトグラフィーを用いて精製して表題の化合物（２．５ｇ、６８％）を得た。
【0689】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈａｎａｂｌｅ ｐｒｏｔｏｎ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【0690】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【0691】
【化196】
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【0692】
段階３で収得した｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールに実施例７の方法２の段階３および段階４と同様な製造方法で（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに｛３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールを使用して表題の化合物（５．０ｇ、７０％）を得た。
【0693】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【0694】
［実施例９７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（シクロプロピル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【0695】
【化197】
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【0696】
実施例９６の方法１と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを用いて表題化合物（３２ｍｇ、７０％）を得た。
【0697】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．１３（ｍ、１４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【0698】
［実施例９８］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【0699】
【化198】
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【0700】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物（５２０ｍｇ、７４％）を得た。
【0701】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ）。
【0702】
［実施例９９］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【0703】
【化199】
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【0704】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりに２，６−ジメチルモルホリンを用いて表題化合物（５１０ｍｇ、７１％）を得た。
【0705】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0706】
［実施例１００］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【0707】
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
【0708】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて表題化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。
【0709】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、８Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｍ、６Ｈ）。
【0710】
［実施例１０１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［３−（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【0711】
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
【0712】
実施例９６の方法２と同様な方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−（シクロペンチルメチル）エタンアミンを用いて表題の化合物（１００ｍｇ、３０％）を得た。
【0713】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【0714】
［実施例１０２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0715】
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
【0716】
［段階１］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【0717】
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
【0718】
実施例９６の方法２と同様な方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにエチルｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｎ−エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アセテートを用いて表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（１２０ｍｇ、７７％）に合成した。
【0719】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７３−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９１−０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。
【0720】
［段階２］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【0721】
【化204】
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【0722】
実施例５８と同様な方法で表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（６６ｍｇ、４９％）を合成した。
【0723】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0724】
［段階３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッドの製造
【0725】
【化205】
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【0726】
段階２の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート１８ｍｇをエタノール２ｍＬに溶かした後、４Ｎ ＮａＯＨ０．８ｍＬを滴加した後、常温で６時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌで中和した後、エチルアセテートで抽出、脱水した後に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムで精製して表題の化合物（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【0727】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７−０．８４（ｍ、Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0728】
［実施例１０３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0729】
【化206】
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【0730】
［段階１］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【0731】
【化207】
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【0732】
実施例１０２の段階２のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートを実施例８８と同様な方法で表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（３５ｍｇ、５１％）を得た。
【0733】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【0734】
［段階２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッドの製造
【0735】
【化208】
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【0736】
段階１の化合物を実施例１０２の段階３と同様な方法で表題の化合物（１５ｍｇ、９８％）を得た。
【0737】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ、７Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【0738】
［実施例１０４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0739】
【化209】
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【0740】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（２３ｍｇ、９８％）を得た。
【0741】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。＊ＣＯ２Ｈは観察されなかった。
【0742】
［実施例１０５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0743】
【化210】
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【0744】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、７８％）を得た。
【0745】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９８−０．８７（ｍ、Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0746】
［実施例１０６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0747】
【化211】
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【0748】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３２ｍｇ、８４％）を得た。
【0749】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０９９−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0750】
［実施例１０７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0751】
【化212】
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【0752】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９６％）を得た。
【0753】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１０−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７９−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0754】
［実施例１０８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0755】
【化213】
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【0756】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３４ｍｇ、８９％）を得た。
【0757】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１０−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７９−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０９７−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0758】
［実施例１０９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0759】
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
【0760】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、９５％）を得た。
【0761】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．４３−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0762】
［実施例１１０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−メチルチオフェン−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0763】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
【0764】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、９５％）を得た。
【0765】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．４３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．２８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９３−０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0766】
［実施例１１１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0767】
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
【0768】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３５ｍｇ、９９％）を得た。
【0769】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．４５−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．３０−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0770】
［実施例１１２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0771】
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
【0772】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９３％）を得た。
【0773】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．３９−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0774】
［実施例１１３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0775】
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
【0776】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１６０ｍｇ、９５％）を得た。
【0777】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９５−８．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９５−０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0778】
［実施例１１４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0779】
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
【0780】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、８８％）を得た。
【0781】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．２Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、４．８Ｈｚ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．４３〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．２７〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７７〜１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９５〜０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【0782】
［実施例１１５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0783】
【化220】
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【0784】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１０９ｍｇ、９０％）を得た。
【0785】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．５０〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．３３〜３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７６〜１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．７７（ｄ、３ＨＪ＝６．８Ｈｚ）。
【0786】
［実施例１１６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−フェニルピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0787】
【化221】
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【0788】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１２ｍｇ、７８％）を得た。
【0789】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２５〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８〜１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６〜０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0790】
［実施例１１７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−シアノフェニル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0791】
【化222】
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【0792】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【0793】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、４Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７−１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【0794】
［実施例１１８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0795】
【化223】
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【0796】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（２５ｍｇ、１６％）を得た。
【0797】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９９−０．８７（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【0798】
［実施例１１９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0799】
【化224】
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【0800】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、８８％）を得た。
【0801】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0802】
＊ＣＯ２Ｈは観察されなかった。
【0803】
［実施例１２０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0804】
【化225】
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【0805】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、９１％）を得た。
【0806】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９７−０．８７（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0807】
［実施例１２１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロプロピルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0808】
【化226】
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【0809】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９１％）を得た。
【0810】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２１−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８７（ｍ、１１Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0811】
［実施例１２２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロブチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0812】
【化227】
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【0813】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１００ｍｇ、９０％）を得た。
【0814】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２８〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．６６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０８〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４１〜１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９５〜０．８０（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0815】
［実施例１２３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0816】
【化228】
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【0817】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３５ｍｇ、９８％）を得た。
【0818】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．１７−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．４８（ｍ、９Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、７Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0819】
［実施例１２４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0820】
【化229】
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【0821】
反応物のみを異にして、実施例１０３の方法と同様な方法で表題の化合物（９０ｍｇ、９８％）を得た。
【0822】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３７−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０５−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ、７Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【0823】
［実施例１２５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロヘキシルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0824】
【化230】
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【0825】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（８０ｍｇ、９９％）を得た。
【0826】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０１−０．８２（ｍ、１１Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【0827】
［実施例１２６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0828】
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
【0829】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９９％）を得た。
【0830】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．２６〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２〜１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．０３〜０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0831】
［実施例１２７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0832】
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
【0833】
反応物のみを異にして、実施例１０３の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９２％）を得た。
【0834】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０４−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0835】
［実施例１２８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロブチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0836】
【化233】
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【0837】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９２％）を得た。
【0838】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３２〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１１〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．００〜０．８２（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0839】
［実施例１２９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロペンチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【0840】
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
【0841】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法でｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アセテートを用いて表題の化合物（５０ｍｇ、７９％）を得た。
【0842】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．５６（ｍ、１２Ｈ）、１．００〜０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0843】
［実施例１３０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝プロパノール
【0844】
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
【0845】
実施例１０２で製造されたｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、ＬＡＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した、反応混合液を１時間攪拌した後、ナトリウムスルフェート１０水和物を滴加した後に常温で６時間攪拌した。反応混合液をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）ろ過した後、減圧濃縮した後にカラムで精製して表題の化合物（２５ｍｇ、２６％）を得た。
【0846】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９４−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【0847】
［実施例１３１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝プロパノール
【0848】
【化236】
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【0849】
実施例１３０と同様な方法で実施例１０３の化合物を反応物として用いて表題の化合物（７０ｍｇ、５１％）を得た。
【0850】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５２−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９０−０８１（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【0851】
［実験例１］ヒト血漿で試験管内ＣＥＴＰ活性抑制分析
【0852】
ＣＥＴＰ活性キット（＃ＲＢ−ＣＥＴＰ）をロアーバイオケミカルインコーポレイテッド（Ｒｏａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｉｎｃ．）から購入した。半球形態の黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ｂｌａｃｋ ｒｏｕｎｄ ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ＃３７９２）の各ウェルに供与体および受容体（ｄｏｎｏｒ、ａｃｃｅｐｔｏｒ、４ｕｌ）、分析緩衝剤（１０ Ｘ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ、１７７ｕｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ）で希釈された化合物（０．０１ｎＭ〜１００００ｎＭ）を添加した。用意された壮健な男からのヒト血漿サンプルを分析緩衝剤で希釈（１：１０＝血漿：分析緩衝剤）し各ウェルに添加して反応を開始した。シーリングフィルム（ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｚ３６９６５９）を用いて密封した後に３７℃恒温マイクロプレート混合機（＃ＳＬＳＴ−３、ソリンバイオ）でインキュベーションした。３時間後、シーリングフィルムを除去し、励起波長４６５ｎｍおよび放出波長５３５ｎｍでの蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。測定値を次のような式によって計算した。
【0853】
算出値＝（化合物および血漿を含む蛍光強度−化合物を含む、血漿を含まない蛍光強度）／（化合物を含まない、血漿を含む蛍光強度−化合物および血漿を含まない蛍光強度）
【0854】
求められた値をオリジンソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン８．０７２４）を用いてＳ字形曲線（ｙ＝ｓｔａｒｔ＋（ｅｎｄ−ｓｔａｒｔ）ｘｎ／ｋｎ＋ｘｎ）を算出してＩＣ５０値を測定した。実施例化合物のＩＣ５０値は表２に示されたとおりであり、約１０μＭ以下、具体的に約０．５μＭ以下の優れた活性抑制を示した。
【0855】
【表2】
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【0856】
［実験例２］ハムスター単回投与時ＣＥＴＰ活性に及ぼす影響評価
【0857】
群当り３匹の７週齢の雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて各実施例化合物１０ｍｇ／ｋｇ容量を経口投与し、投与前および投与後、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に眼窩静脈叢から経時的に採血してキット（Ｒｏａｒ ＣＥＴＰ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｃａｔ＃：ＲＢ−ＣＥＴＰ、Ｒｏａｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．）を用いて血漿内ＣＥＴＰの活性程度を測定した。
【0858】
表３に示されているように、実施例５０、５６、５８、７７、８７、８８、８９、９６、１０３、１０５、１２４および１２５で投与前に比べて最大４５〜７２％のＣＥＴＰ活性抑制を示し、実験例１の試験管内と同様に動物での優れたＣＥＴＰ活性抑制を確認した。
【0859】
【表3】
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【0860】
［実験例３］ハムスター反復投与時血中脂質分析および血中濃度など
【0861】
群当り１０匹の７週齢の雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて実施例５８、９６、１０３および１２５の化合物１０ｍｇ／ｋｇ容量を２週間毎日経口投与した後、最終投与２時間後に採血および剖検を実施して血中脂質分析、血中薬物濃度、組織（脂肪および肝）内薬物濃度を分析した。
【0862】
表４に示されているように、実施例の化合物は優れた高密度脂質上昇効果を示した。
【0863】
【表4】
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【0864】
また、表５に示されているように、実施例５８および実施例９６の化合物は血中濃度および肝組織での分布は低いが、脂肪組織での薬物濃度は高く示され、脂肪親和的分布様相を示すことが分かる。大部分の動物種において脂肪はＣＥＴＰ発現の主要臓器と知られており、特にヒトとハムスターの脂肪組織と血中ＣＥＴＰ発現に対する相関関係が報告されたことがあるので（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９９８；１３９：３６９−３７６、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３４：８４５−８５２）、薬物の脂肪組織親和性によって脂肪組織内で生成され血中遊離されるＣＥＴＰが効果的に抑制され、低い血中薬物露出にもかかわらず、前記表４に示された優れたＨＤＬ−Ｃ改善を示したと判断される。
【0865】
【表5】
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