特許 6188021 グリブリドおよび他の薬剤の静脈内投与方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6188021

(24)【登録日】2017年8月10日

(45)【発行日】2017年8月30日

(54)【発明の名称】グリブリドおよび他の薬剤の静脈内投与方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/64 20060101AFI20170821BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20170821BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/64ZMD

   A61P25/00

   A61P9/00

   A61P9/06

【請求項の数】15

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2013-520785(P2013-520785)

(86)(22)【出願日】2011年7月18日

(65)【公表番号】特表2013-532658(P2013-532658A)

(43)【公表日】2013年8月19日

(86)【国際出願番号】US2011044397

(87)【国際公開番号】WO2012012347

(87)【国際公開日】20120126

【審査請求日】2014年5月23日

(31)【優先権主張番号】61/365,689

(32)【優先日】2010年7月19日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】517234262

【氏名又は名称】バイオジェン チェサピーク エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】ジェイコブソン， スヴェン マーティン

【審査官】 平林 由利子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０００−５１２２６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０９／０９７４４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Clinical Drug Investigation，１９９８年，16(4)，303-317

【文献】 現代医療，１９９２年，24(1)，73-75

【文献】 Shock (Augusta, Ga.) ，１９９６年，5(6)，391-394

【文献】 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1987, 65(5), p.896-900

【文献】 Japanese Circulation Journal，２０００年，64(supplement2)，812

【文献】 European Journal of Pharmacology，１９９９年，365(2/3)，187-192

【文献】 Molecular and Cellular Biochemistry，１９９８年，180(1/2)，59-64

【文献】 European Journal of Pharmacology，２００２年，434(1/2)，35-42

【文献】 Pharmaceutical Research，１９９７年，14(11,supplement)，s-177-178

【文献】 Journal of Cardiovascular Pharmacology，１９９３年，21(2)，197-204

【文献】 European Journal of Clinical Pharmacology，２０００年，55(10)，721-727

【文献】 総合リハビリテーション，２００３年，31(4)，375-377

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

処置の必要な被験者における急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血、心室性不整脈、虚血損傷、低酸素／虚血または他の損傷、病状もしくは障害の処置のための医薬であって、該医薬は、グリブリドを含み、グリブリドの第１のボーラスとその後のグリブリドの第１の持続注入およびグリブリドの第２の持続注入が該処置の必要な被験者に投与されるものであることを特徴とし、該投与が、
（ａ）グリブリドの第１のボーラス投与；
（ｂ）グリブリドの該第１のボーラス投与後のグリブリドの第１の持続注入投与であって、ここで、該第１の持続注入において、グリブリドが、１５０μｇ／ｈｒ〜１７５μｇ／ｈｒのグリブリドの速度で第１の期間にわたって投与される、投与；および
（ｃ）グリブリドの該第１の持続注入後のグリブリドの第２の持続注入投与であって、ここで、該第２の持続注入において、グリブリドが、１００μｇ／ｈｒ〜１２５μｇ／ｈｒのグリブリドの速度で第２の期間にわたって投与される、投与；
を包含することを特徴とする、医薬。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬であって、前記投与がグリブリドのさらなるボーラス投与をさらに包含するものであることを特徴とする、医薬。

【請求項3】

請求項１に記載の医薬であって、前記投与がさらなる注入速度で、さらなる期間でのグリブリドのさらなる持続注入投与をさらに包含するものであることを特徴とする、医薬。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬であって、前記投与がグリブリドまたは他の薬剤のさらなるボーラス投与、ならびにさらなる注入速度およびさらなる期間でのグリブリドのさらなる持続注入投与の両方をさらに包含するものであることを特徴とする、医薬。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬であって、各期間が、１時間〜７２時間の間にある、医薬。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬であって、投与されるグリブリドの合計量が１日あたり６ｍｇ以下である、医薬。

【請求項7】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬であって、投与されるグリブリドの合計量が１日あたり３．５ｍｇ以下である、医薬。

【請求項8】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬であって、投与されるグリブリドの合計量が１日あたり３ｍｇ以下である、医薬。

【請求項9】

請求項１に記載の医薬であって、前記第１の期間が、１時間〜１０時間の間の期間である、医薬。

【請求項10】

請求項９に記載の医薬であって、前記第２の期間が、１時間〜１０時間の間の期間である、医薬。

【請求項11】

請求項１に記載の医薬であって、前記第１のボーラス投与が、３分間以下の期間にわたるグリブリドの投与を包含する、医薬。

【請求項12】

請求項１１に記載の医薬であって、前記第１のボーラス投与の後に、６時間の期間にわたって前記第１の持続注入が行われるものであることを特徴とする、医薬。

【請求項13】

請求項１２に記載の医薬であって、前記第２の持続注入が、６６時間の期間にわたって投与されることにより、前記第１の持続注入の期間と該第２の持続注入の期間との合計が計７２時間となるものであることを特徴とする、医薬。

【請求項14】

請求項１に記載の医薬であって、前記投与が、１３０μｇのグリブリドの第１のボーラス投与、その後の６時間にわたる１６３μｇ／ｈｒグリブリドの静脈内注入、その後の６６時間にわたる１１２μｇ／ｈｒグリブリドの静脈内注入を含む、医薬。

【請求項15】

前記第１のボーラス投与が１２５μｇ〜１５０μｇのグリブリドを送達するものであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本発明は、被験者への薬剤の静脈内投与方法を含む、医学的処置方法の分野に関連する。

【背景技術】

【0002】

（背景）
グリブリド（例えばグリベンクラミドとしても公知である）は、糖尿病の処置に使用されるスルホニルウレア薬剤である。グリブリドの系統名は、５−クロロ−Ｎ−（４−［Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル］フェネチル）−２−メトキシベンズアミドである。グリブリドは、スルホニルウレア受容体１（ＳＵＲ１）に優先的に結合して影響を与えるが、より高い濃度においてはスルホニルウレア受容体２（ＳＵＲ２）にも結合して影響を与える。

【0003】

グリブリドは、急性脳卒中（ａｃｕｔｅ ｓｔｒｏｋｅ）（虚血性および出血性）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、心筋梗塞（ＭＩ）、ショック（出血性ショックを含む）、臓器虚血、および心室性不整脈の治療として示唆されている。

【0004】

静脈内グリブリドの薬物動態学的パラメーターは、多くの刊行物において記載されている（表１を参照のこと）。本明細書中で議論される全ての特許および刊行物は、本明細書中においてその全体が参考として援用される。

【0005】

【表1-1】

【0006】

これらおよび他の研究における、静脈内（「ｉ．ｖ．」または「ＩＶ」）グリブリド投与量（dose）は、大部分の研究において数分以内に送達されたが、いくつかの研究は、１時間またはそれより長い持続注入を含んでいた。Ｇａｒｒｅｌら（１９８７）は、１ｍｇのｉ．ｖ．ボーラス投与量を、その後、０．３ｍｇ／ｈを１７時間にわたって、ＩＤＤＭ（インスリン依存性糖尿病）を有する６人の患者に投与した；合計投与量は６．１ｍｇのグリブリドであった。それに加えて、Ｇｒｏｏｐら（１９８７）は、１６人の正常被験者に、合計２．１ｍｇを４時間かけて投与し、そしてＮｅｕｇｅｂａｕｅｒら（１９８５）は、１０人の正常被験者に、合計２ｍｇのｉ．ｖ．グリブリドを１時間かけて投与した。

【0007】

ボーラス注入（すなわち、３分以下の注入）の投与量は、１ｍｇと２．４ｍｇとの間の範囲であった（Ｒｙｄｂｅｒｇら、１９９４）。

【0008】

上記で記載した研究の投与の投与量および持続時間を、表２に示す。

【0009】

【表2-1】

【0010】

いくつかの研究に関して、最高グリブリド血漿中濃度が提供され、そして２００から４３６ｎｇ／ｍＬの範囲であった（Ｒｏｇｅｒｓら、１９８２；Ｇｒｏｏｐら、１９８７；Ｂａｎｋら、２０００；Ｊｏｅｎｓｓｏｎら、２０００）。ボーラス投与量を受けて、その後、持続ｉ．ｖ．注入を受けた、Ｇｒｏｏｐら（１９８７）による研究の被験者らは、そのボーラスの投与後に２４０ｎｇ／ｍＬの平均グリブリドＣ_ｍａｘに達し、そして２２０分間の持続注入の間にわたって８８〜９３ｎｇ／ｍＬの定常状態濃度に達した。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】ＭｃＥｗｅｎ， Ｊ．， Ｌａｗｒｅｎｃｅ， Ｊ．Ｒ．， Ｉｎｇｓ， Ｒ．Ｍ．Ｊ．， Ｐｉｄｇｅｎ， Ａ．Ｗ．， Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｊ．Ｄ．， ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ， Ｓ．Ｅ． １９８２． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ ｉｎ ｍａｎ： ａｃｕｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ． ６３：２８．

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

グリブリドまたは他の薬剤の投与方法が開示される。本明細書中で開示される新規方法は、グリブリドまたは他の薬剤を、１時間より長い時間をかけて、および好ましくは何時間もの時間（例えば約７２時間または約９６時間または約１２０時間）をかけて、被験者へ投与する方法を含み、そして特に被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の静脈内投与方法を含む。本明細書中で開示される方法は、例えば急性脳卒中（虚血性および出血性）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、心筋梗塞（ＭＩ）、ショック（出血性ショックを含む）、臓器虚血、および心室性不整脈のための処置を必要とする被験者を処置するために有用であり得る。標的とされたグリブリド血漿中レベルを、より迅速に、および信頼性高く達成および維持し得るので、これらおよび他の適応症において、静脈内グリブリドの使用が好ましい。本明細書中で開示される方法は、薬剤投与の開始後、グリブリドまたは他の薬剤の治療レベルの迅速な達成を提供し、そしてまた長時間、例えば約７２時間または約９６時間または約１２０時間にわたって、グリブリドまたは他の薬剤の治療レベルの維持を提供する。それに加えて、本明細書中で開示される方法は、薬剤治療レベルの迅速な達成、長時間の薬剤治療レベルの維持を提供し、そしてさらに過剰なレベルの薬剤を回避し、そしてそのために可能性のある薬剤副作用を回避する。

【0013】

グリブリドまたは他の薬剤を被験者へ投与する方法の実施形態は、グリブリドまたは他の薬剤のボーラスの静脈内投与、その後の（そのボーラス投与完了の実質的にすぐ後に、またはボーラス投与の完了後に少し時間をおいてのいずれかの）グリブリドまたは他の薬剤の持続注入を含む。グリブリドまたは他の薬剤を被験者へ投与する方法のさらなる実施形態は、グリブリドまたは他の薬剤の第１のボーラスの静脈内投与、その後の（そのボーラス投与完了の実質的にすぐ後に、またはそのボーラス投与完了後に少し時間をおいてのいずれかの）グリブリドまたは他の薬剤の持続注入、その後のグリブリドまたは他の薬剤の第２のボーラスを含む。さらなる実施形態において、第２の注入を第２のボーラスの後に行い得る。またさらなる実施形態において、複数のボーラス（ｂｌｏｕｓｅｓ）および複数の注入を被験者に投与し得る。

【0014】

実施形態によっては、被験者へのグリブリドの投与は、被験者に対して１時間よりも長い時間に及ぶ；特定の実施形態において、被験者へのグリブリドの投与方法は、被験者へのグリブリドの静脈内投与方法であり、ここでその投与は１時間よりも長い時間に及ぶ。例えば、実施形態によっては、グリブリドまたは他の薬剤の投与は、約７２時間よりも長い時間に及ぶ。他の実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤の投与は、約１０時間よりも長い時間、または約２０時間よりも長い時間、または約３０時間よりも長い時間、または約４０時間よりも長い時間、または約５０時間よりも長い時間、または約６０時間よりも長い時間、または約７０時間よりも長い時間に及ぶ。

【0015】

その投与方法は、被験者に対するボーラス注射でのグリブリドの投与を含み、ここでそのボーラス注射は、その患者に約３分以下の時間にわたって投与される；そしてここでそのボーラス投与の後にグリブリドの持続注入を行う。実施形態によっては、そのボーラスの実質的にすぐ後に持続注入を開始する（例えば、その持続注入を、そのボーラス投与の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する）。

【0016】

さらなる実施形態において、その投与方法は、被験者に対するボーラス注射でのグリブリドの投与を含み、ここでそのボーラス注射は、その患者に約３分以下の時間にわたって投与される；そしてここでそのボーラス投与の後にグリブリドまたは他の薬剤の持続注入、およびグリブリドまたは他の薬剤の１またはそれより多くのさらなるボーラス注射が行われる。実施形態によっては、第２のボーラス注射を、その持続注入の完了の実質的にすぐ後に投与する（例えば、その第２のボーラス投与を、その持続注入の完了後、１時間未満、または３０分未満、または１０分未満、または５分未満、または３分未満、または２分未満、または１分未満で開始する）。第２の持続注入を、第２のボーラス注射の完了の実質的にすぐ後に開始し得るか、または第２の持続注入を、第１の持続注入の完了後、長期の期間の後に開始し得る。実施形態によっては、第３のボーラス注射を、第２の持続注入の完了後に開始し得、そしてその第２の持続注入の完了の実質的にすぐ後に開始し得る、またはその第２の持続注入の完了後、長期の期間の後に開始し得るかのいずれかである。同様に、第４、または第５、または他のさらなるボーラス注射、および／またはさらなる持続注入を、実質的にすぐ、または長期の期間の後、のいずれかで投与し得る。

【0017】

さらなる実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤の複数のボーラス注射を、間に入るグリブリドまたは他の薬剤の持続注入無しに、被験者に投与し得る。それに加えて、またさらなる実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤の複数の持続注入を、間に入るグリブリドまたは他の薬剤のボーラス注射無しに、被験者に投与し得る。そのような複数のボーラス注射、または持続注入、またはその組み合わせを、前の注射もしくは注入の実質的にすぐ後に投与し得るか、または前の注射もしくは注入の後、長期間の後に投与し得る。

【0018】

持続注入は、長期間にわたるグリブリドまたは他の薬剤の投与を提供し、ここで長期間は、分で測定される（例えば２〜３（ａ ｆｅｗ）分または数（ｓｅｖｅｒａｌ）分または多くの（ｍａｎｙ）分数）か、または時間で測定される（例えば２〜３時間または数時間または多くの時間数）か、または日で測定される（例えば２〜３日または数日または多くの日数）期間であり得る。

【0019】

本明細書中で開示された方法の実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤の濃度は、持続注入によって投与される製剤におけるグリブリドまたは他の薬剤の濃度より、ボーラス注射によって投与される製剤においてより高い。

【0020】

出願人は、ヒト被験者におけるグリブリドの血中レベルが、典型的にはグリブリド投与の開始から数時間後（例えば、被験者へのグリブリドの持続注入がその後行われる、グリブリドのボーラス注射の開始後）にピークレベルに達することを本明細書中で開示する。

【0021】

特定の実施形態において、出願人は、グリブリド投与の開始から数時間後に起こる、グリブリド血漿中レベルの低下を克服するために適切な、３段階の投与レジメンを本明細書中で開示する。実施形態によっては、そのような３段階の投与レジメンは、以下のものを含む：
（ａ）ボーラス、その後の第２のボーラス、その後の持続注入
（ｂ）ボーラス、その後の速度１でのＡ時間にわたる注入、その後の速度２での残りの投与期間にわたる注入、ここで速度１＞速度２であり、そしてＡは１〜２０時間の範囲である。（「速度１」は、典型的には例えば１時間あたりのマイクログラム数（μｇ／ｈｒ）として測定される、グリブリドまたは他の薬剤の投与の第１の速度を指し、そして「速度２」は、第２の速度を指す。）
さらなる実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤の投与は、投与レジメンの４つまたはそれより多くの段階によって提供され、ここで複数のボーラスおよび／または複数の注入速度を使用し得る。そのような実施形態において、投与の複数の速度および持続時間も提供される（例えば、速度１、速度２、速度３、速度４等；および期間Ａ、Ｂ、Ｃ等）。

【0022】

例えば、速度１は、約１５μｇ／ｈｒと約２００〜３００μｇ／ｈｒとの間（例えば約１６．７μｇ／ｈｒと２５０μｇ／ｈｒとの間）で変動し得る、そして速度２は、約１５μｇ／ｈｒと約２００〜３００μｇ／ｈｒとの間（例えば１６．７と２５０μｇ／ｈｒとの間）で変動し得る。例えば、期間Ａは、約１から約１０時間、または約１から約２０時間まで変動し得る。被験者に送達されるグリブリドまたは他の薬剤の合計量は、ボーラス注射によって送達された量と持続注入の間に送達される量との合計である。持続注入の間に患者に投与されるグリブリドまたは他の薬剤の量は、速度に期間を掛けること（例えば速度１×期間Ａ）によって計算される。実施形態によっては、１日投与量（２４時間にわたる投与量、例えばグリブリド投与の最初の２４時間の投与量）を、以下のように決定し得る：第１のボーラス＋速度１×Ａ＋速度２×（２４−Ａ）。実施形態によっては、第１の２４時間の投与量は、約６ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約４ｍｇ未満であり、そして好ましくは約３．５〜４ｍｇ未満、または約３．１３ｍｇ未満、または約３ｍｇ未満であり得る。

【0023】

従って、実施形態によっては、１日あたりの被験者に投与されるグリブリドの合計量は、１日あたり、約１０ｍｇ未満、またはより好ましくは約８ｍｇ未満、またはより好ましくは約６ｍｇ未満、およびまたさらにより好ましくは約５ｍｇ未満、またはさらにより好ましくは約４ｍｇ未満、またはさらにより好ましくは約３ｍｇ未満のグリブリドであることが好ましい。

【0024】

さらなる実施形態において、約１２５〜１５０μｇ、例えば約１３０μｇのグリブリドのボーラスを、被験者に投与し、その後、約１５０〜１７５μｇ／ｈｒ、例えば約１６３μｇ／ｈｒのグリブリドを、約６時間にわたって持続注入し、そして次いで約１００〜１２５μｇ／ｈｒ、例えば約１１２μｇ／ｈｒのグリブリドのさらなる持続注入を、約５０〜７５時間、例えば約７２時間の合計投与期間に関しては約６６時間にわたって投与する。従って、この実施形態において、１日目、２日目、および３日目のグリブリドの合計１日投与量は、約３〜４ｍｇ、２．５〜３ｍｇ、および２．５〜３ｍｇ；例えばそれぞれ約３ｍｇ、２．５ｍｇ、および２．５ｍｇ；またはそれぞれ約３．１２ｍｇ、２．６９ｍｇ、および２．６９ｍｇであり得る。

【0025】

またさらなる実施形態において、グリブリドまたは他の薬剤のボーラスを投与し、そしてそのボーラスの後にグリブリドまたは他の薬剤の持続注入を行い、そして次いでさらなるボーラスまたはさらなる複数のボーラスを投与し、それはグリブリドまたは他の薬剤の初期の血漿中レベルを、望ましいレベルまで上げるために有効である。例えば、本明細書中で開示された方法のそのような実施形態は、１２５〜１５０μｇ（例えば約１３０μｇ）のグリブリドのボーラス、その後に１００〜１２５μｇ／ｈｒ（例えば約１１２μｇ／ｈｒ）のグリブリドの持続注入、加えて１、２、または３時間目に投与される１２５〜１５０μｇ（例えば約１３０μｇ）の第２のグリブリドのボーラスの投与を含む。実施形態によっては、さらなるボーラスも投与し得る。

【0026】

さらなる実施形態において、出願人は、以下のものを含む、被験者に対するグリブリドまたは他の薬剤の投与方法を本明細書中で開示する：（ａ）グリブリドまたは他の薬剤のボーラス投与；（ｂ）グリブリドまたは他の薬剤の当該ボーラス投与後の、グリブリドまたは他の薬剤の第１の持続注入投与、ここで当該第１の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤を第１の投与速度で、第１の投与期間にわたって投与する；および（ｃ）グリブリドまたは他の薬剤の当該第１の持続注入後の、グリブリドまたは他の薬剤の第２の持続注入投与、ここで当該第２の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤を、第２の投与速度で第２の投与期間にわたって投与する；それにより、当該被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドまたは他の薬剤を提供するために有効な、グリブリドまたは他の薬剤が被験者に投与される。このさらなる実施形態の特定の例において、そのボーラスは、約１２５〜１５０μｇ、例えば約１３０μｇのグリブリドのボーラスであり、そしてそのボーラスの後に約１５０〜１７５μｇ／ｈｒ、例えば約１６３μｇ／ｈｒのグリブリドの持続注入を約６時間にわたって行う；そして次いで約７２時間のグリブリド投与の合計期間に関しては、約１００〜１２５μｇ／ｈｒ、例えば約１１２μｇ／ｈｒのグリブリドのさらなる持続注入を、約６６時間にわたって被験者に投与する。従って、１日目、２日目、および３日目のグリブリドの合計１日投与量は、それぞれ約３ｍｇ、２．５ｍｇ、および２．５ｍｇである；またはそれぞれ約３．１２ｍｇ、２．６９ｍｇ、および２．６９ｍｇである。

【0027】

グリブリドまたは他の薬剤の投与を、被験者の体重、または年齢、または性別、または身長、または体表面積、またはこれらのうち１つまたはそれより多くの組み合わせの関数として決定し得、そしてその速度およびボーラスを、１つまたはそれより多くのこれらの尺度または投与方法の関数として表し得る。

【0028】

本明細書中で開示された方法は、迅速に導入され、そして長期間（例えば約７２時間までの間）維持される、かなり定常的な量のグリブリドを必要とする被験者を処置することに利点を提供する。例えば、被験者が脳卒中、または外傷性脳損傷もしくは脊髄損傷を患っている場合、治療レベルのグリブリドの迅速な達成が、成功裏の治療結果のために重要であり得る；それに加えて、そのような治療レベルの維持が、同様に成功裏の治療結果のために重要であり得る；しかし、その被験者にとって高すぎる持続したレベルのグリブリドを防止することも重要であり得る（例えば、低血糖、ＳＵＲ２受容体に対するグリブリドの広範囲な作用、または他の合併症を回避するために）。本明細書中で開示される実験結果および方法は、グリブリドの治療レベルを迅速にかつ長期間にわたって達成および維持するための方法を提供し、そして過剰なレベルのグリブリドを回避するための方法を提供し、そしてそれゆえ、グリブリド処置を必要とする被験者に有用かつ有利な処置を提供する。そのような処置を必要とする被験者は、例えば急性脳卒中（虚血性および出血性）を患う被験者、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を患う被験者、脊髄損傷（ＳＣＩ）を患う被験者、心筋梗塞（ＭＩ）を患う被験者、ショック（出血性ショックを含む）を患う被験者、臓器虚血を患う被験者、および心室性不整脈を患う被験者を包含し得る。

【0029】

グリブリドに加えて、他の薬剤を、本明細書中で開示された方法に従って被験者に投与し得ることが理解される。そのような他の薬剤の投与は、その他の薬剤が、本明細書中で開示されたような、グリブリドのものと同様の薬物動態学的プロファイルを有するか、またはグリブリドの薬物動態学的性質のいくつかを共有する場合、特に有利であり得る。

【0030】

出願人らは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）と接触して置かれたグリブリド溶液においてはグリブリドの濃度が低下することを見出したので、出願人らは、グリブリド溶液がＰＶＣと接触するのを避けることが好ましいことを見出した。出願人らは、ＰＶＣと接触して置かれたグリブリド溶液中におけるグリブリドの濃度のそのような低下を最小限にするための方法を発明し、そしてグリブリド溶液とＰＶＣとの接触を回避するグリブリドの投与方法を発明した。例えば、出願人は、ポリエチレン製のバッグ、チュービング、およびフィルター、またはポリエチレンでコーティングされたバッグおよびチュービングの使用が、ＰＶＣを含むバッグ、チュービング、およびフィルターの使用よりも、グリブリド溶液の投与のために好ましいことを見出した。

【0031】

出願人らは、グリブリドの投与において、例えば、グリブリド治療溶液の、そのような治療溶液を必要とする患者への投与において使用する容器またはデバイスを調製する方法を本明細書中で開示し、本明細書中に提供する。容器、チューブ、および／またはフィルターの調製のような、容器またはデバイスを調製するそのような方法は、容器、チューブ、フィルターを、グリブリドフラッシング溶液と接触させることを含む。そのような方法は、例えば容器、チューブ、および／またはフィルターを、グリブリドの投与において使用する前に、当該グリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを含み得る；そのフラッシングは、少なくとも約５０ｍＬ、または少なくとも約７０ｍＬ、またはそれより多くのグリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを含み得る。グリブリドフラッシング溶液は、少なくとも約２μｇ／ｍＬのグリブリド、または約２μｇ／ｍＬから約８μｇ／ｍＬのグリブリド、または約５から６μｇ／ｍＬのグリブリド、またはより高い濃度のグリブリドのグリブリド濃度を有し得る。そのような方法は、当該グリブリド治療溶液と接触し得るポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）表面を有し得る、バッグ、チューブ、およびフィルターを包含する容器およびデバイスの使用を含む。

【0032】

出願人らは、グリブリド治療溶液を投与する方法を本明細書中で開示し、ここで容器、チューブ、および／またはフィルターを、当該グリブリド治療溶液の投与においてその容器、チューブ、またはフィルターを使用する前に、グリブリドフラッシング溶液に接触させる（例えばフラッシングする）。そのフラッシングは、少なくとも５０ｍＬ、または約７０ｍＬ、またはそれより多くのグリブリドフラッシング溶液によるフラッシングであり得る。そのグリブリドフラッシング溶液は、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、または約２から約８μｇ／ｍＬ、またはそれより多くのグリブリドのグリブリド濃度を有し得る。グリブリド治療溶液の投与のために使用する容器、チューブ、および／またはフィルターの表面は、グリブリド治療溶液とＰＶＣとの接触を回避するために、好ましくはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１つまたはそれより多くの材料から、例えばポリエチレンから作製される。

【0033】

出願人らはさらに、グリブリド治療溶液の投与方法を提供し、ここで高濃度のグリブリド溶液（例えば少なくとも約１０μｇ／ｍＬのグリブリド）をろ過し、そして次いで希釈してグリブリド治療溶液（典型的にはその高濃度グリブリド溶液より低いグリブリド濃度の）を生じ、そして例えばポリエチレンのような、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１つまたはそれより多くの材料から作製された送達手段を用いてグリブリド治療溶液を投与する。高濃度グリブリド溶液は、約０．５ｍｇ／ｍＬのグリブリドと約１ｍｇ／ｍＬのグリブリドとの間のグリブリド濃度を有し得、そして少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのグリブリドのグリブリド濃度を有し得る。そのグリブリド治療溶液を、ろ過の後、および投与の前に保存し得る；実施形態によっては、そのろ過したグリブリド治療溶液を、当該グリブリド治療溶液と接触した内部表面を有する容器内で保存し、ここで当該容器の内部表面は、例えばポリエチレンのような、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１つまたはそれより多くの材料から作製されている。

【0034】

グリブリド溶液のような、本明細書中で議論され、そして限定されないが、グリブリド治療溶液、グリブリドフラッシング溶液、高濃度グリブリド溶液、および他の溶液を包含する溶液を、ろ過し得ること、そしてそのようなろ過は、好ましくは患者への投与に適切な無菌溶液を提供するために有効な滅菌ろ過であることが理解される。そのような滅菌ろ過としては、例えば滅菌０．２ミクロンフィルター、または滅菌ろ過溶液を提供するために使用するのに適切な他の滅菌フィルターを通したろ過が挙げられ得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、該方法は、
（ａ）グリブリドまたは他の薬剤の第１のボーラス投与；
（ｂ）該第１のボーラス後のグリブリドまたは他の薬剤の第２のボーラス投与、および（ｃ）グリブリドまたは他の薬剤の該第２のボーラス投与後のグリブリドまたは他の薬剤の持続注入投与
を包含し、それにより、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドまたは他の薬剤を提供するのに有効なグリブリドまたは他の薬剤が該被験者に投与される、方法。
（項目２）
被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、該方法は、
（ａ）グリブリドまたは他の薬剤のボーラス投与；
（ｂ）グリブリドまたは他の薬剤の該ボーラス投与後のグリブリドまたは他の薬剤の第１の持続注入投与であって、ここで、該第１の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤が、第１の投与速度で第１の期間にわたって投与される、投与；および
（ｃ）グリブリドまたは他の薬剤の該第１の持続注入後のグリブリドまたは他の薬剤の第２の持続注入投与であって、ここで、該第２の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤が、第２の投与速度で第２の期間にわたって投与される、投与；
を包含し、それにより、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドまたは他の薬剤を提供するのに有効なグリブリドまたは他の薬剤が該被験者に投与される、方法。
（項目３）
被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、該方法は、
（ａ）グリブリドまたは他の薬剤のボーラス投与；
（ｂ）グリブリドまたは他の薬剤の該ボーラス投与後のグリブリドまたは他の薬剤の第１の持続注入投与であって、ここで、該第１の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤が、第１の投与速度で第１の期間にわたって投与される、投与；および
（ｃ）グリブリドまたは他の薬剤の該第１の持続注入後のグリブリドまたは他の薬剤の第２の持続注入投与であって、ここで、該第２の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤が、第２の投与速度で第２の期間にわたって投与される、投与；
（ｄ）グリブリドまたは他の薬剤の該第２の持続注入後のグリブリドまたは他の薬剤の第３の持続注入投与であって、ここで、該第３の持続注入において、グリブリドまたは他の薬剤が、第３の投与速度で第３の期間にわたって投与される、投与；
を包含し、それにより、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドまたは他の薬剤を提供するのに有効なグリブリドまたは他の薬剤が該被験者に投与される、方法。
（項目４）
項目１、２または３のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、グリブリドまたは他の薬剤のさらなるボーラス投与をさらに包含する、方法。
（項目５）
項目１、２、３または４のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、グリブリドまたは他の薬剤のさらなる持続注入投与をさらに包含し、さらなる注入速度およびさらなる期間をさらに包含する、方法。
（項目６）
項目１、２、３、４または５のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、グリブリドまたは他の薬剤のさらなるボーラス投与、ならびにさらなる注入速度およびさらなる期間でのグリブリドまたは他の薬剤のさらなる持続注入投与をさらに包含する、方法。
（項目７）
項目３、４、５または６のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、前記投与速度が、約１５μｇ／ｈｒと約３００μｇ／ｈｒとの間にある、方法。
（項目８）
項目３、４、５または６のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、前記期間が、約１時間〜約７２時間の間にある、方法。
（項目９）
項目１〜８のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、投与中に投与されるグリブリドまたは他の薬剤の量が１日あたり約１０ｍｇ未満である、方法。
（項目１０）
項目１〜８のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、投与中に投与されるグリブリドまたは他の薬剤の量が１日あたり約６ｍｇ未満である、方法。
（項目１１）
項目１〜８のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、投与中に投与されるグリブリドまたは他の薬剤の量が１日あたり約３．５ｍｇ未満である、方法。
（項目１２）
項目１〜８のいずれかに記載の被験者へのグリブリドまたは他の薬剤の投与方法であって、投与中に投与されるグリブリドまたは他の薬剤の量が１日あたり約３ｍｇ未満である、方法。
（項目１３）
項目２に記載の方法であって、前記第１の投与速度が、前記第２の投与速度よりも速い、方法。
（項目１４）
項目２に記載の方法であって、前記第１の投与速度が、前記第２の投与速度よりも速く、前記第１の期間が、約１時間〜約１０時間の間の期間である、方法。
（項目１５）
項目１３または１４に記載の方法であって、前記第２の期間が、約１時間〜約１０時間の間の期間である、方法。
（項目１６）
項目２に記載の方法であって、前記ボーラス投与が、約１２５μｇ〜約１５０μｇのグリブリドのボーラス投与を包含する、方法。
（項目１７）
項目１６に記載の方法であって、前記ボーラス投与の後に、約６時間の期間にわたって約１５０μｇ／ｈｒ〜約１７５μｇ／ｈｒのグリブリドの持続注入が行われる、方法。
（項目１８）
項目１７に記載の方法であって、前記持続注入が、第１の持続注入であり、該第１の持続注入の後に、約１００μｇ／ｈｒ〜約１２５μｇ／ｈｒのグリブリドの第２の持続注入が行われる、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、前記第２の持続注入が、約６６時間の期間にわたって投与されることにより、前記第１の持続注入の期間と該第２の持続注入の期間との合計が計約７２時間となる、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、１日目、２日目および３日目のグリブリドの合計１日投与量が、それぞれ約３ｍｇ、２．５ｍｇおよび２．５ｍｇである、方法。
（項目２１）
急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、処置の必要な被験者へのグリブリドの投与を包含し、該投与が、
（ａ）グリブリドの第１のボーラス投与；
（ｂ）該第１のボーラス後のグリブリドの第２のボーラス投与、および
（ｃ）グリブリドの該第２のボーラス投与後のグリブリドの持続注入投与
を包含し、それにより、処置の必要な被験者において急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置するのに有効な、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドまたは他の薬剤を提供するのに有効な、グリブリドが該被験者に投与される、方法。
（項目２２）
急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、処置の必要な被験者へのグリブリドの投与を包含し、該投与が、
（ａ）グリブリドのボーラス投与；
（ｂ）グリブリドの該ボーラス投与後のグリブリドの第１の持続注入投与であって、ここで、該第１の持続注入において、グリブリドが、第１の投与速度で第１の期間にわたって投与される、投与；および
（ｃ）グリブリドの該第１の持続注入後のグリブリドの第２の持続注入投与であって、ここで、該第２の持続注入において、グリブリドが、第２の投与速度で第２の期間にわたって投与される、投与；
を包含し、それにより、処置の必要な被験者において急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置するのに有効な、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドを提供するのに有効な、グリブリドが該被験者に投与される、方法。
（項目２３）
急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、処置の必要な被験者へのグリブリドの投与を包含し、該投与が、
（ａ）グリブリドのボーラス投与；
（ｂ）グリブリドの該ボーラス投与後のグリブリドの第１の持続注入投与であって、ここで、該第１の持続注入において、グリブリドが、第１の投与速度で第１の期間にわたって投与される、投与；および
（ｃ）グリブリドの該第１の持続注入後のグリブリドの第２の持続注入投与であって、ここで、該第２の持続注入において、グリブリドが、第２の投与速度で第２の期間にわたって投与される、投与；
（ｄ）グリブリドの該第２の持続注入後のグリブリドの第３の持続注入投与であって、ここで、該第３の持続注入において、グリブリドが、第３の投与速度で第３の期間にわたって投与される、投与；
を包含し、それにより、処置の必要な被験者において急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置するのに有効な、被験者の血中に所望の期間にわたって実質的に定常レベルのグリブリドを提供するのに有効な、グリブリドが該被験者に投与される、方法。
（項目２４）
項目２１、２２または２３のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、グリブリドのさらなるボーラス投与をさらに包含する、方法。
（項目２５）
項目２１、２２または２３のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、グリブリドのさらなる持続注入投与をさらに包含し、さらなる注入速度およびさらなる期間をさらに包含する、方法。
（項目２６）
項目２１〜２５のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、グリブリドまたは他の薬剤のさらなるボーラス投与、ならびにさらなる注入速度およびさらなる期間でのグリブリドのさらなる持続注入投与の両方をさらに包含する、方法。
（項目２７）
項目２１〜２６のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、前記投与速度が、約１５μｇ／ｈｒと約３００μｇ／ｈｒとの間にある、方法。
（項目２８）
項目２１〜２７のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、前記期間が、約１時間〜約７２時間の間にある、方法。
（項目２９）
項目２１〜２８のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、投与中に投与されるグリブリドの量が１日あたり約１０ｍｇ未満である、方法。
（項目３０）
項目２１〜２９のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、投与中に投与されるグリブリドの量が１日あたり約６ｍｇ未満である、方法。
（項目３１）
項目２１〜３０のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、投与中に投与されるグリブリドの量が１日あたり約３．５ｍｇ未満である、方法。
（項目３２）
項目２１〜３１のいずれかに記載の、急性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心筋梗塞、ショック、臓器虚血または心室性不整脈を処置する方法であって、投与中に投与されるグリブリドの量が１日あたり約３ｍｇ未満である、方法。
（項目３３）
項目２２に記載の方法であって、前記第１の投与速度が、前記第２の投与速度よりも速い、方法。
（項目３４）
項目２２に記載の方法であって、前記第１の投与速度が、前記第２の投与速度よりも速く、前記第１の期間が、約１時間〜約１０時間の間の期間である、方法。
（項目３５）
項目３３または３４に記載の方法であって、前記第２の期間が、約１時間〜約１０時間の間の期間である、方法。
（項目３６）
項目２２に記載の方法であって、前記ボーラス投与が、約１２５μｇ〜約１５０μｇのグリブリドのボーラス投与を包含する、方法。
（項目３７）
項目３６に記載の方法であって、前記ボーラス投与の後に、約６時間の期間にわたって約１５０μｇ／ｈｒ〜約１７５μｇ／ｈｒのグリブリドの持続注入が行われる、方法。
（項目３８）
項目３７に記載の方法であって、前記持続注入が、第１の持続注入であり、該第１の持続注入の後に、約１００μｇ／ｈｒ〜約１２５μｇ／ｈｒのグリブリドの第２の持続注入が行われる、方法。
（項目３９）
項目３８に記載の方法であって、前記第２の持続注入が、約６６時間の期間にわたって投与されることにより、前記第１の持続注入の期間と該第２の持続注入の期間との合計が計約７２時間となる、方法。
（項目４０）
項目３９に記載の方法であって、１日目、２日目および３日目のグリブリドの合計１日投与量が、それぞれ約３ｍｇ、２．５ｍｇおよび２．５ｍｇである、方法。
（項目４１）
グリブリド治療溶液の投与において使用するための容器、チューブ、および／またはフィルターを調製する方法であって、該容器、チューブ、またはフィルターとグリブリドフラッシング溶液とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目４２）
項目４１に記載の方法であって、前記接触させる工程が、前記容器、チューブ、および／またはフィルターを前記グリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを包含する、方法。
（項目４３）
項目４２に記載の方法であって、前記フラッシングすることが、少なくとも５０ｍＬの前記グリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを包含する、方法。
（項目４４）
項目４１または４２に記載の方法であって、前記グリブリドフラッシング溶液が少なくとも約２μｇ／ｍＬグリブリドのグリブリド濃度を有する、方法。
（項目４５）
項目４１〜４４のいずれかに記載の方法であって、前記容器、チューブ、またはフィルターが、前記グリブリド治療溶液と接触し得るポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）表面を備える、方法。
（項目４６）
グリブリド治療溶液の投与方法であって、該グリブリド治療溶液の投与が、容器、チューブ、および／またはフィルターの使用を包含し、該方法が、該グリブリド治療溶液の投与前に該容器、チューブ、および／またはフィルターをグリブリドフラッシング溶液と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４７）
項目４６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、前記容器、チューブ、および／またはフィルターを前記グリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを包含する、方法。
（項目４８）
項目４７に記載の方法であって、前記フラッシングすることが、少なくとも約５０ｍＬの前記グリブリドフラッシング溶液でフラッシングすることを包含する、方法。
（項目４９）
項目４６または４７に記載の方法であって、前記グリブリドフラッシング溶液が、少なくとも約２μｇ／ｍＬグリブリドのグリブリド濃度を有する、方法。
（項目５０）
グリブリド治療溶液の投与方法であって、該グリブリド治療溶液と、該グリブリド治療溶液の投与のための容器、チューブ、および／またはフィルターの表面との接触を包含し、該容器、チューブ、および／またはフィルターの該表面は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１つまたはそれより多くの材料から作製されており、それにより、該グリブリド治療溶液の該投与は、該グリブリド治療溶液とＰＶＣとの接触を含まない、方法。
（項目５１）
項目５０に記載の方法であって、前記容器、チューブ、および／またはフィルターの前記表面がポリエチレンを含む、方法。
（項目５２）
グリブリド治療溶液の投与方法であって、少なくとも約１０μｇ／ｍＬグリブリドのグリブリド濃度を有する高濃度グリブリド溶液を濾過する工程、該高濃度グリブリド溶液を希釈してグリブリド治療溶液を提供する工程、およびポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１以上の材料から作製された送達手段を使用して該グリブリド治療溶液を投与する工程を包含する、方法。
（項目５３）
項目５２に記載の方法であって、前記送達手段が、前記グリブリド治療溶液と接触させるための管腔内部表面を有するチュービングを備え、該管腔内部表面がポリエチレン表面である、方法。
（項目５４）
項目５２に記載の方法であって、前記投与が、前記グリブリド治療溶液と接触する内部表面を有する容器内での該グリブリド治療溶液の保存を包含し、該容器内部表面が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）以外の１以上の材料から作製されている、方法。
（項目５５）
項目５４に記載の方法であって、前記容器内部表面が、ポリエチレンを含む、方法。
（項目５６）
項目５２に記載の方法であって、前記高濃度グリブリド溶液が、約０．５ｍｇ／ｍＬグリブリドと約１ｍｇ／ｍＬグリブリドとの間のグリブリド濃度を有する、方法。
（項目５７）
項目５２に記載の方法であって、前記高濃度グリブリド溶液が、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬグリブリドのグリブリド濃度を有する、方法。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】０．４ｍｇ／日のグリブリドについての平均血漿中グリブリド濃度。

【図2】３ｍｇ／日のグリブリドについての平均血漿中グリブリド濃度。

【図3】６ｍｇ／日のグリブリドについての平均血漿中グリブリド濃度。

【図4】１０ｍｇ／日のグリブリドについての平均血漿中グリブリド濃度。

【図5】プラセボ（０ｍｇ／日のグリブリド）、０．４ｍｇ／日のグリブリド、および３ｍｇ／日のグリブリドについての、血中グルコースレベル中央値。

【発明を実施するための形態】

【0036】

発明の詳細な説明
定義
本明細書中で使用する用語は、当業者によって理解され、そして当業者によって許容される方式で理解されるべきである。用語をさらに説明および定義するために、さらなる定義を本明細書中で提供する。

【0037】

本明細書中で使用する場合、「患者」、「ボランティア」、「被験者」等は、単数または複数に関わらず、ヒトの患者、ボランティア、被験者等を指す。

【0038】

本明細書中で使用する場合、「ＡＬＴ」はアクロニム（頭字語）であり、そしてアラニントランスアミナーゼを意味する。

【0039】

本明細書中で使用する場合、「ＡＳＴ」はアクロニム（頭字語）であり、そしてアスパラギン酸トランスアミナーゼを意味する。

【0040】

本明細書中で使用する場合、「投与量」という用語およびその文法的な同等物は、被験者に投与されるグリブリドの量を指す。投与量を、グリブリドのグラム数に関して、または被験者に投与された希釈物の重量／体積に関して（例えば１ミリリットル当たりのミリグラム数：ｍｇ／ｍＬ；１ミリリットルあたりのマイクログラム数：μｇ／ｍＬ；１ミリリットルあたりのナノグラム数：ｎｇ／ｍＬ；等）記載し得る。そのグリブリドは、注射用滅菌水、または他の適切な水のような水；食塩水；糖溶液；または任意の薬学的に許容可能な溶液中にあり得、これらは任意の他の薬学的に許容可能な薬剤、賦形剤、浸透圧調節物質（osmoticant）、希釈剤、緩衝剤、保存剤、または注射用液において使用するために適切な他の化合物もしくは添加物を含み得る。

【0041】

本明細書中で使用する場合、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、血中のグリブリドの最高濃度を示す。

【0042】

本明細書中で使用する場合、「ＡＵＣ」という用語は、曲線下面積（ある時間区間にわたる薬剤の血漿中濃度の積分）を示し、そしてその薬剤の投与によって被験者が曝露された、グリブリドまたは他の薬剤の合計量の尺度として使用される。

【0043】

本明細書中で使用する場合、「クリアランス」という用語は、被験者の血液からの、グリブリドまたは他の薬剤の喪失を指す。クリアランスは、その薬剤が完全に除去された血漿の（理論的な）体積／単位時間という分数（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を指す。クリアランスを、例えば１時間あたりのリットル数（Ｌ／ｈ）、１分あたりのミリリットル数（ｍＬ／分）で測定し得る。

【0044】

本明細書中で使用する場合、「Ｖ_ｄ」という用語は、当業者に公知の用語である、分布体積を指し、それはグリブリドのような薬剤が、もしその薬剤が均質に（すなわちその体積全体で同じ濃度で）分布したとしたときの、被験者の体内に分布する体積（または潜在的な体積）を指す。分布体積は、典型的にはリットル数または１キログラムあたりのリットル数（ＬまたはＬ／ｋｇ）で測定される。

【0045】

本明細書中で使用する場合、「ベータ」という用語は、グリブリドのような薬剤の、被験者の血液および組織への、または被験者の血液および組織からの、輸送速度の尺度を提供する。

【0046】

本明細書中で使用する場合、「ｔ_０」または「ｔ_ｚｅｒｏ」は、最初の時間を指し、それからさらなる時間の測定がされる。例えば、グリブリドまたは他の薬剤を被験者に投与する場合、時間ｔ_０は、投与を開始する時間である。この最初の時間、時間ｔ_０は、投与がボーラス投与、持続注入、ボーラス投与とその後の持続注入、薬剤を投与しないかもしくは異なる量の薬剤を投与する期間を有する投与、またはこれらの組み合わせに関わらず、投与を開始する時間である。

【0047】

本明細書中で使用する場合、「ｔ_１／２」という用語は、典型的には時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、または秒（ｓ）で測定される、被験者に投与された薬剤の半減期を指す。例えば、（グリブリドまたは他の薬剤が投与された被験者の血中の）グリブリドまたは他の薬剤のレベル（例えば濃度）が、以前の値の半分に低下する時間が、その被験者のｔ_１／２である。

【0048】

本明細書中で使用する場合、「ｔ_ｍａｘ」という用語は、被験者に投与された薬剤のレベル（典型的には血中の濃度）が、その最高レベルに達する時間を指す。例えば、（グリブリドまたは他の薬剤が投与された被験者の血中の）グリブリドまたは他の薬剤のレベル（例えば濃度）が、最初の投与後その最高値に達する時間が、その被験者のｔ_ｍａｘである。

【0049】

本明細書中で使用する場合、「ボーラス」という用語は、比較的短い期間存続する単回注射におけるグリブリドまたは他の薬剤の投与を指す。本明細書中で使用する場合、ボーラスは約３分間以下の期間にわたって存続する。ボーラス注射は、比較的高い投与量または濃度の薬剤の注射であり得る。

【0050】

本明細書中で使用する場合、「持続」（continuous）という用語は、長期間にわたって存続する注射におけるグリブリドまたは他の薬剤の投与を指す。持続注射は、中程度の投与量もしくは濃度の薬剤の注射、または比較的低い投与量もしくは濃度の薬剤の注射であり得る。「注入」という用語は、しばしば、持続注射と共に使用される；本明細書中で使用する場合、「持続注射」および「持続注入」はどちらも、長期間をかけた、患者に対するグリブリドのような薬剤の静脈内投与を等しく指す。

【0051】

本明細書中で使用する場合、「長期間」（extended period of time）は、１分間または２分間または３分間よりも長い期間を指す。例えば、長期間は、約１０分間、または約２０分間、または約３０分間、または約４０分間、または約５０分間、またはそれよりも長い期間であり得る。さらなる例において、長期間は、約１時間、または約２時間、または約３時間、または約４時間、または約５時間、または約６時間、または約７時間、または約８時間、または約９時間、またはそれよりも長い期間であり得る。さらなる例において、長期間は、約１０時間、または約１２時間、または約１５時間、または約２０時間、または約２５時間、または約３０時間、または約４０時間、または約４４時間、または約４８時間、またはそれより長い期間であり得る。長期間はまた、約１日間、または約２日間、または約３日間、または約４日間、または約５日間、またはそれより長い期間であり得ることが理解される。

【0052】

本明細書中で使用する場合、「実質的にすぐ」は、以前の事象または期間の後、約１時間未満、または３０分間未満、または１０分間未満、または５分間未満、または３分間未満、または２分間未満、または１分間未満である時間を指す。

【0053】

本明細書中で使用する場合、「プラセボ」という用語は、表面上は薬学的に活性な成分を欠く、または特定の研究において特定の目的の薬学的成分を欠く医薬品製剤を指す。本明細書中で開示される実験において、「プラセボ」は、グリブリドを欠くこと以外は試験被験者に与えられた製剤と同一である製剤（例えばマンニトールおよびＮａＯＨを含むが、グリブリドを含まない）を指す。一般的に、プラセボは不活性な化合物、そしてそれが薬学的に活性な成分を欠く限り（それが比較される薬学的成分に関して決定した場合）、医薬において見出され得る任意の薬学的に許容可能な化合物を含み得る。

【0054】

本明細書中で使用する場合、「ＢＧ」という用語は、血中グルコースを指す。

【0055】

本明細書中で使用する場合、「ＰＲＮ」という用語は、必要に応じて処方することを意味する。

【0056】

以下において、期間を時間（例えばＨ１０は１０時間目、または処置の開始後１０時間を示す）または日（例えばＤ２は２日目、または処置開始後２日目を示す）として示し得る。

【0057】

本明細書中で使用される「Ｄ５Ｗ」という用語は、１００ミリリットル（ｍＬ）の水あたり５グラム（ｇ）のデキストロースを含む水を示す。

【0058】

「ＲＰ−１１２７」は、グリブリドまたはグリブリド製剤を指す。

【0059】

出願人は、患者に対するグリブリドの投与およびプラセボの投与を含む実験を行った。これらの実験の結果を、以下の実施例において開示する。

【実施例】

【0060】

グリブリドの保存および投与
第１相試験
我々は、グリブリド濃度が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）との接触によって低下することを、使用中の安定性試験によって決定した。例えば、グリブリドを含む溶液をＰＶＣチュービングに通した場合、またはＰＶＣバッグ中で保存した場合、グリブリド濃度は低下する。例えば我々は、１０μｇ／ｍＬより低いグリブリド濃度で、グリブリドを含む溶液をＰＶＣバッグで保存した場合、グリブリド濃度が低下することを決定した。１つの可能性のある説明は、グリブリドがＰＶＣに吸着することである。１０μｇ／ｍＬのグリブリドにおいて、我々は、許容可能な量のグリブリドの喪失で（例えばおそらくＰＶＣへの吸着による喪失）、標準的なＰＶＣバッグを使用することができた（しかしＰＶＣチュービングはそうではなかった）。

【0061】

我々はさらに、０．２ミクロンのインラインフィルターを通すことのような、フィルターを通すことによって、グリブリドを含む溶液中のグリブリド濃度が低下することを見い出した。

【0062】

従って、例えば持続注入のための適用におけるヒト実験において、グリブリドを、グリブリドの濃度が約１０％以下しか低下されないことを確実にするためにデザインされた、前もって決定したフラッシングプロトコール（下記を参照のこと）によってフラッシングしたインラインフィルターを有する低吸着ポリエチレン（ＰＥ）内張りチュービングを通して投与した。より低い投与量、すなわち０．４ｍｇ／日、３ｍｇ／日、および６ｍｇ／日（ここでグリブリド濃度は１０μｇ／ｍＬ未満であった）に関して、我々はＰＶＣを含まないバッグを使用した。１０ｍｇ／日の投与量（ここでグリブリド濃度は１０μｇ／ｍＬであった）に関して、我々はＰＶＣバッグを使用した。

【0063】

全ての濃度におけるボーラス注射に関して、我々は、注射のために使用する前に、投与するグリブリド溶液（約２〜３μｇ／ｍＬから約５０〜７５μｇ／ｍＬの範囲、例えば約２．５μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬ（例えば２．４８μｇ／ｍＬから約６２．００μｇ／ｍＬ）の範囲）でフラッシングした、ＰＡＬＬ Ｐｈａｒｍａｓｓｕｒｅ ０．２ミクロンフィルターＨＰ１００２（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６００ Ｓｏｕｔｈ Ｗａｇｎｅｒ Ｒｏａｄ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ ４８１０３）を使用した。

【0064】

具体的に：
・使用したＰＶＣを含まないバッグは、Ｂ Ｂｒａｕｎ ＥＸＣＥＬ Ｌ８０００（Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．，８２４ Ｔｗｅｌｆｔｈ Ａｖｅｎｕｅ、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ １８０１８）であった。
・使用したＰＶＣバッグは、Ｖｉａｆｌｅｘ １，０００ｍＬ ２Ｂ１３２４Ｘ（Ｂａｘｔｅｒ、Ｏｎｅ Ｂａｘｔｅｒ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ ６００１５−４６２５）であった。
・０．２ミクロンの低タンパク質結合フィルターを有する、Ｃａｒｅｆｕｓｉｏｎ ２０３５０Ｅ（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３７５０ Ｔｏｒｒｅｙ Ｖｉｅｗ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１３０）低吸着拡張セットに取り付けた、Ｃａｒｅｆｕｓｉｏｎ ２２６０−０５００（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３７５０ Ｔｏｒｒｅｙ Ｖｉｅｗ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１３０）低吸着投与セットを、１０μｇ／ｍＬの濃度でグリブリドを投与するために使用した。
・内蔵型０．２ミクロンフィルターを有する、Ｃａｒｅｆｕｓｉｏｎ１００１０４５４（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３７５０ Ｔｏｒｒｅｙ Ｖｉｅｗ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１３０）低吸着投与セットを、約１０μｇ／ｍＬより低い濃度でグリブリドを投与するために使用した。
・上記の製品と適合性のＡｌａｒｉｓ Ｐｕｍｐユニット（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、３７５０ Ｔｏｒｒｅｙ Ｖｉｅｗ Ｃｏｕｒｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ ９２１３０）を使用した。

【0065】

【表1-2】

【0066】

一連の全ての構成要素の通過でのグリブリドの約１０％未満の減少を確認するために、全ての構成要素およびフラッシングプロトコールを、前もって広範囲に試験した。グリブリドフラッシング溶液は、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、または約２〜８μｇ／ｍＬ、または約５〜６μｇ／ｍＬ、または約１０μｇ／ｍＬ、またはそれより高いグリブリド濃度を有する。

【0067】

全ての場合において、使用したカテーテルは、ＢＤ Ｎｅｘｉｖａカテーテル（ＢＤ、１ Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｒｉｖｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ ＵＳＡ ０７４１７）であった；そのカテーテルはフラッシングも試験もしなかった。

【0068】

第２相試験
急性疾患の処置において、患者が処置を待っている間に、投与の前にフィルターおよびチュービングを甚だしくフラッシングして時間を費やすことは、典型的ではなく、望ましくもない。従って、急性脳卒中、脊髄損傷、脳外傷、または他の脳もしくは神経系の損傷、またはＭＩもしくは心室性不整脈のような臨床的状況において、時間はしばしば重要であるので、薬局がチュービングをフラッシングしている間、薬剤の患者への投与を遅らせることは、望ましい選択肢ではない。さらに、緊急または非常の状況においては、薬局は薬剤を調製するための単純な一連の指示を有することが好ましい。

【0069】

従って、後に利用するためにバッグおよびチュービングの保存の前に甚だしくフラッシングすることが可能であり得るが、そのような状況におけるグリブリドの安定性は決定されておらず、そして無菌性および他の目的のために、臨床医は、グリブリドでフラッシングした後長期間保存されたバッグおよびチュービングよりも、新しいバッグおよびチュービングを好むかもしれず、そして薬局はその全てのチュービングおよびバッグを、グリブリドによって前処理することなく、全ての薬剤に使用できるようにしておくことを好むかもしれないので、そのような戦略は好ましくない。

【0070】

我々は、濃縮した再構成グリブリド材料（１ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターへの過剰なグリブリドの喪失無しに、０．２ミクロンのフィルター（例えばＭｉｌｌｅｘ ０．２２μｍ Ｄｕｒａｐｏｒｅ ＰＶＤＦフィルターＳＬＧＶ０３３ＲＳまたはＳＬＧＶＭ３３ＲＳ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、２９０ Ｃｏｎｃｏｒｄ Ｒｏａｄ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ ０１８２１）、またはＰＡＬＬ ０．２ミクロンフィルター、ＨＰ１００２）でろ過することが可能および実用的であるかどうかを決定するために、前臨床実験を行った。これらの実験において、そのろ過した材料を、ＰＶＣを含まないバッグ（例えばＢ Ｂｒａｕｎ ＥＸＣＥＬ Ｌ８０００）中に希釈した。このプロトコールにおいて、ＰＶＣを含まないバッグ中のろ過したグリブリド溶液は、フィルター無しのポリエチレン内張りチュービング（例えばＣａｒｅｆｕｓｉｏｎ ２２６０−０５００またはＣａｒｅｆｕｓｉｏｎ Ｃ２００１４）を通して、または実質的にＰＶＣを含まない、すなわち短い部分のＰＶＣしか有さないポリエチレン内張りチュービング、例えばＨｏｓｐｉｒａ １１９９３−７８（２７５ Ｎｏｒｔｈ Ｆｉｅｌｄ Ｄｒｉｖｅ，Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ６００４５）を通して患者に投与する準備ができている。グリブリド投与の前に、任意で約５０ｍＬから約７５ｍＬ（例えば約７０ｍＬ）のグリブリドフラッシング溶液（少なくとも約２μｇ／ｍＬ、または約２〜８μｇ／ｍＬ、または約５〜６μｇ／ｍＬ、または約１０μｇ／ｍＬ、またはそれより高いグリブリド濃度）の１回のフラッシングでそのチュービングをフラッシングし得ることに注意する。

【0071】

グリブリドを、そのような手順で２人の患者に投与した。１つの場合において、ＳＬＧＶＭ３３ＲＳシリンジフィルターおよび６×Ｃ２００１４拡張セットを取り付けた２２６０−０５００投与セットを使用した。他の場合において、ＳＬＧＶ０３３ＲＳシリンジフィルターおよび６×Ｃ２００１４拡張セットを取り付けたＨｏｓｐｉｒａ １１９９３−７８投与セットを使用した。

【0072】

前臨床試験は、グリブリド溶液からのグリブリドの喪失を抑制するために、この手順が有効であることを示す。

【0073】

我々は、ろ過過程がグリブリド濃度を有意に減少させないように、十分高いグリブリド濃度（例えば、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍＬと約１ｍｇ／ｍＬとの間、そしてさらにより好ましくは約１ｍｇ／ｍＬまたはそれより高い）を含むグリブリド溶液をろ過し、そして次いでその溶液を、ＰＶＣを含まないバッグに希釈して、標準的な静脈内（ＩＶ）ポンプを通した投与を可能にするために十分な体積の溶液を提供し、次いでその溶液を、フィルター無しのポリエチレン内張り投与セット（または短いＰＶＣ部分を有し、ほとんどがポリエチレンで内張りされたセット）を通して投与する方法が、グリブリド処置を必要とする患者への投与のために、臨床的に有効な濃度のグリブリドを提供するために有効であることを見出した。グリブリド処置を必要とする患者は、急性脳卒中（虚血性および出血性）のような脳卒中を患う患者、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を患う患者、脊髄損傷（ＳＣＩ）を患う患者、心筋梗塞（ＭＩ）を患う患者、ショック（出血性ショックを含む）を患う患者、臓器虚血を患う患者、心室性不整脈を患う患者、虚血損傷を患う患者、低酸素／虚血を患う患者；ならびに他の損傷を患う患者、他の病状を患う患者、および他の障害を患う患者を包含する。

【0074】

ＢＤ Ｖｉａｌｏｎ^ＴＭ材料を含むＢＤカテーテルを、両方の患者に使用した（ＢＤ、１ Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｒｉｖｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ ＵＳＡ ０７４１７）；そのカテーテルはフラッシングも試験もしなかった。

【0075】

薬物動態学的データ
健康なボランティアを、「正常な男性および女性のボランティアにおける、ＲＰ−１１２７（注射用グリブリド）の増加する投与量の安全性、耐容性、および薬物動態を評価するための第１相無作為化二重盲検プラセボ対照試験」（試験１０１）と題したＲＰ−１１２７の第１相試験に登録した。この試験の主な目的は、ボーラス投与量とその後の３日間の持続注入維持投与量として投与された、異なる投与量レベルのＲＰ−１１２７の安全性および耐容性を評価することであった。２次的な目的は、ＲＰ−１１２７の薬物動態およびＲＰ−１１２７への薬力学的応答を評価することであった。グリブリドおよびその２つの主な活性代謝産物（Ｍ１およびＭ２）の血漿中濃度を測定した。

【0076】

合計２６人の患者が薬剤（８人が１７．３μｇのボーラス＋０．４ｍｇ／日、１６人が１３０μｇのボーラス＋３．０ｍｇ／日、１人が２６０μｇのボーラス＋６．０ｍｇ／日、および１人が４３３μｇのボーラス＋１０．０ｍｇ／日）、および８人がプラセボという５グループの患者に投与した。薬力学的情報を得るためと、安全性の理由の両方のために、試験中を通して血中グルコースを測定した。投与レジメンは、２分かけたボーラスとその後の７２時間の持続注入であった。

【0077】

【表2-2】

【0078】

全ての血漿中濃度データを、注入中および注入後の薬剤の挙動を同時に組み込んで、非線形回帰によって分析した。結果を表３に示す。

【0079】

ＲＰ−１１２７の薬物動態学的パラメーターは、投与量、体重、身長、体表面積、性別、および年齢と独立であった。

【0080】

【表3】

【0081】

表２に見られるように、ＲＰ−１１２７の薬物動態は、表１に示したｉｖグリブリドの他の製剤のものと全般的に一致した。しかし、最初のボーラス負荷投与量の後、血漿中グリブリド濃度の低下が存在し、投与の開始から中央値１．２５〜１．５時間で最低に達した。その後血漿中グリブリドレベルは増加し、そしてボーラス投与の後約８〜２０時間で定常状態に達した。注入の残りの時間については定常状態が維持された。

【0082】

図１は、０．４ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者において測定した、平均血漿中グリブリド濃度を示す。

【0083】

０．４ｍｇ／日における平均定常状態グリブリド濃度（Ｃｓｓ）は、３．８ｎｇ／ｍＬであり、そして最高グリブリド濃度（Ｃｍａｘ）は７．２ｎｇ／ｍＬであり、それは７２時間目に発生した。処置の中止から１時間以内に、平均グリブリド血漿中レベルは、５４％（４．４ｎｇ／ｍＬから２．０ｎｇ／ｍＬへ）低下した。グリブリド血漿中レベルは、５０％の患者において７６時間目までに、そして１００％の患者において９６時間目までに、検出限界（０．５ｎｇ／ｍＬ）未満となった。

【0084】

図２は、３ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者において測定した平均血漿中グリブリド濃度を示す。

【0085】

３ｍｇ／日の投与量に関して、平均Ｃｓｓは２５．３ｎｇ／ｍＬであり、そしてＣｍａｘ（全ての個々の被験者の）は５０．７ｎｇ／ｍＬであり、それは４８時間目に１人の患者において発生した。投与の中止から１時間以内に、平均グリブリド血漿中レベルは、５７％（２７．３ｎｇ／ｍＬから１１．９ｎｇ／ｍＬへ）低下した。グリブリド血漿中レベルは、５０％の患者において８４時間目までに、そして１００％の患者において９６時間目までに、検出限界未満となった。

【0086】

図３は、６ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者において測定した、平均血漿中グリブリド濃度を示す。この薬剤の低血糖効果に起因して、約３２時間目に投与を早期中止した。

【0087】

図４は、１０ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者において測定した、平均血漿中グリブリド濃度を示す。薬剤の低血糖効果に起因して、約２４時間目に投与を早期中止した。

【0088】

血中グルコース／低血糖データ
図５は、プラセボ（グリブリド無し）を受けた患者、０．４ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者、および３ｍｇ／日のグリブリドを受けた患者における、血中グルコースレベル中央値を示す。見られるように、０．４ｍｇ／日の投与量は、ＢＧに対して非常に小さいが目に見える効果を有し、そして３．０ｍｇ／日の投与量は、低血糖（長期のＢＧ＜７０ｍｇ／ｄＬ、または低血糖の徴候／症状、例えば身震い、不安、神経過敏、動悸、頻脈、発汗、熱感、冷感、冷湿、瞳孔の散大、しびれ感「ぴりぴりしたしびれ（ｐｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）」、空腹、悪心、嘔吐、腹部不快感、頭痛、判断力障害、疲労、脱力、感情鈍麻、嗜眠、混乱、健忘症、めまい、せん妄、かすみ目（ｂｌｕｒｒｅｄ ｖｉｓｉｏｎ）、複視、話しづらい、不明瞭発語、およびより重篤な場合は痙攣および昏睡）無しに、より明白な効果を有していた。

【0089】

Ｈ０からＨ８まで、２５０μｇのボーラス＋６ｍｇ／日の静脈内グリブリドを受けた１人の被験者は、血中グルコースレベルの緩やかな低下を経験したが、これらは７０ｍｇ／ｄＬより上を維持した。約Ｈ８とＨ１２との間、血中グルコースレベルはさらに低く低下し、そして５９から７２ｍｇ／ｄＬの範囲であった。約Ｈ１３.３において、その被験者は、発汗（ｓｗｅａｔｉｎｇ）（発汗（ｄｉａｐｈｏｒｅｓｉｓ））および空腹の形で断続的に低血糖の徴候を示した。これらの症状は、１５分間続いた。Ｈ１４およびＨ１５における血中グルコースの測定値は、正常範囲内であったが、約Ｈ１６からＨ２９まで、血中グルコースは４９および１３４ｍｇ／ｄＬの間で変動した。この期間中、被験者を食物ＰＲＮで処置したが、断続的な低血糖の症状を経験し、そして時々身震い、トンネル状視野を伴うめまい（ｌｉｇｈｔｈｅａｄ）、および冷湿を感じた。被験者は、昼食を食べる間「身震い」を感じ、そして発汗していたので、約Ｈ２９に、被験者をＩＶデキストロース（１０％）で、１００ｃｃ／時間の速度で治療し、その後血中グルコースは、６４〜１２３ｍｇ／ｄＬの範囲に維持された。持続した低血糖の臨床徴候の結果として、試験薬剤の投与をＨ３２に中断した。Ｄ１０速度をＨＲ３４において５０ｃｃ／ｈｒに低下させ、そして約ＨＲ３６においてＩＶ Ｄ５Ｗに置換した。ＩＶ Ｄ５ＷをＨ４８まで続け、その時に患者は約７時間一貫して正常血糖であった。

【0090】

被験者４０２が２日目に口およびＩＶにより消費したカロリーの合計は、４３０９であった。Ｋｃａｌのパーセンテージ：タンパク質＝１１％；炭水化物＝６６％；脂肪＝２３％。

【0091】

この事象の間、被験者は低血糖の古典的な症状を有していたが、常に覚醒しており、見当識があり、そして会話能力があった（ｃｏｎｖｅｒｓａｎｔ）。被験者はまた、提供された全ての食物および液体を消費できた。

【0092】

その薬剤の低血糖効果に起因して、約３２時間で投与を早期中止した。

【0093】

Ｈ１２において、ＢＧは＜７０ｍｇ／ｄＬ（６８ｍｇ／ｄＬ）であり、そしてグリブリド血漿中レベルは６４ｎｇ／ｍＬであった。

【0094】

４３３μｇのボーラス＋１０ｍｇ／日のグリブリドを受けた被験者は、Ｈ１からＨ８までに、６３ｍｇ／ｄＬ〜８１ｍｇ／ｄＬの範囲の血中グルコースレベルを経験し、それはＨ１２〜Ｈ２２の間に５２〜５３ｍｇ／ｄＬの範囲に低下した。被験者を、この時間の間中、以下のものによりＰＲＮで処置した：グルコースゲル、ヨーグルト、リンゴジュース、ベーグルおよびピーナツバター。２２時間において、朝の血清グルコースは５０ｍｇ／ｄＬより低く、この時点で投与を中断した。この事象の間、被験者は低血糖の古典的な症状を有していたが、常に覚醒しており、見当識があり、そして会話能力があった（ｃｏｎｖｅｒｓａｎｔ）。被験者はまた、提供された全ての食物および液体を消費できた。

【0095】

この薬剤の低血糖効果に起因して、約２４時間で投与を早期中止した。

【0096】

Ｈ２において、ＢＧは７０ｍｇ／ｄＬより低く、そしてグリブリド血漿中レベルは５７．９４ｎｇ／ｍＬであった。

【0097】

考察
出願人は、本明細書中で開示される結果は、グリブリドを数時間よりも長い期間にわたって投与した、およびグリブリドの血漿中レベルを記録した実験の結果を初めて提供すると考える。Ｇａｒｒｅｌら（１９８７）は、１ｍｇのｉ．ｖ．ボーラス投与量とその後の１７時間の０．３ｍｇ／ｈをＩ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））を有する６人の被験者に投与した；合計投与量は６．１ｍｇのグリブリドであった。しかし、ＰＫ分析は行われなかった。

【0098】

従って、誰も以前には、本明細書中で記載されたグリブリドによる効果を観察も記載もしたことがないと考えられる。

【0099】

出願人は、重症の低血糖が、持続注入として送達された６ｍｇ／日のグリブリドおよび１０ｍｇ／日のグリブリド（２５０μｇ／ｈｒおよび１７μｇ／ｈｒ）で起こったことに注意する。約５０ｎｇ／ｍＬより高い、およびおそらく約５８〜６４ｎｇ／ｍＬまたはそれより高い範囲のグリブリドレベルが、臨床的に関連のある、および／または処置に抵抗性である低血糖を引き起こすのに十分であるようである。グリブリド投与を維持しながら、高投与量（６および１０ｍｇ／日）での持続注入によって引き起こされた低血糖を処置することは驚くほど困難であった。

【0100】

例えば、急性脳卒中（虚血性および出血性）を患う被験者、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を患う被験者、脊髄損傷（ＳＣＩ）を患う被験者、心筋梗塞（ＭＩ）を患う被験者、ショック（出血性ショックを含む）を患う被験者、臓器虚血を患う被験者、および心室性不整脈を患う被験者を治療する場合、低血糖を回避することが好ましい。よって、約５０ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中グリブリドレベルが、より高い濃度が引き起こし得る有害な副作用（例えば低血糖）のほとんどまたは全てを回避しながら、グリブリドの治療的利点を提供する好ましい血漿中レベルである。好ましくは、約１０ｎｇ／ｍＬから約２０ｎｇ／ｍＬ、または約２０ｎｇ／ｍＬから約３０ｎｇ／ｍＬ、または約２５ｎｇ／ｍＬのグリブリドレベルを標的とするべきであり、そうすることによって、少なくとも短い期間にわたって、グリブリドの血流中における広い濃度範囲（ピーク時約５０ｎｇ／ｍＬまで）を期待し得ることが理解されるべきである。

【0101】

注意する重要なポイントは、静脈内グリブリドが投与される可能性が高い急性の病状、例えば急性脳卒中（虚血性および出血性）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、心筋梗塞（ＭＩ）、ショック、臓器虚血、および心室性不整脈において、損傷、細胞死、または他の細胞、組織、もしくは臓器の損傷が最大である時間窓は、おそらく約０から４、または約０から６、または約０〜１２、または約０〜２４時間であるようであることである。従って、望ましいグリブリド血漿中レベルを迅速に達成することが非常に重要である。さらに、これらの適応症において、低血糖は負の影響を有し得、従って長期の、または臨床的に有意な低血糖を引き起こさない静脈内グリブリドの投与量で患者を処置することが好ましい。

【0102】

さらに、経口およびｉｖグルコースで低血糖を処置することにおいて経験した困難は、グリブリドの投与量を低血糖の範囲まで増加させ、そして次いでグルコースで同時に処置するというコンセプトはうまくいかないかもしれないことを示す。炭水化物「負荷」は、血清ＡＬＴおよびＡＳＴの実質的な上昇を引き起こし得ることが、しばらく前から公知であり、それは一般的に食事の変化から１週間以内に明らかになる（Ｉｒｗｉら、１９６９、Ｐｏｒｉｋｏｓら、１９８３、Ｐｕｒｋｉｎｓら、２００３、Ｋｅｃｈａｇｉｅａｓら、２００８）。炭水化物によって誘導されるアミノトランスフェラーゼの上昇は、（おそらく肝臓におけるトリグリセリドの合成の増加から生じる）血清トリグリセリドの実質的な増加と頻繁に関連する。肝細胞におけるグリコーゲンの沈着も、血清アミノトランスフェラーゼの上昇と関連し、そしてこれはうまくコントロールされていない糖尿病において記載された（Ｓａｙｕｋら、２００７、Ｃｈａｔｉｌａら、１９９６）。肝臓におけるグリコーゲンの沈着は、かなり迅速に起こり得、そして従って、少なくとも部分的には、炭水化物負荷によって観察されたアミノトランスフェラーゼの上昇を説明し得る。グリブリドの高インスリン性効果が、肝臓による炭水化物の取り込みおよびグリコーゲンへの変換を増悪する可能性もある。

【0103】

上記の理論的根拠において概略を述べた我々の試験からの証拠、すなわちインスリン放出の有意な増加と並行した大量の炭水化物の持続投与は、ＡＬＴおよびＡＳＴの一過性の上昇を引き起こすという証拠が存在する−これは６ｍｇ／日のグリブリドを受けた被験者が経験し、その被験者を２４時間かけて４３０９カロリーで治療し、そしてこの３分の２は炭水化物の形であった。これはアミノトランスフェラーゼの上昇を示した、以前の健康なボランティアの試験で採用された１日の炭水化物摂取をはるかに超えた、極めて実質的な炭水化物負荷である。

【0104】

炭水化物の負荷によって引き起こされる、これらの型のＡＬＴおよびＡＳＴ上昇は、正常な健常患者において危険であるとは考えられないが、特に急性の病状を患う人のような不安定な患者においては好ましくなく、そして回避するべきである。

【0105】

【表4-1】

【0106】

【表4-2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】