特許 6188091 メドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6188091

(24)【登録日】2017年8月10日

(45)【発行日】2017年8月30日

(54)【発明の名称】メドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4178 20060101AFI20170821BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20170821BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170821BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4178

   A61K9/32

   A61K47/02

   A61K47/32

   A61P9/12

   A61P43/00 116

【請求項の数】3

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2015-231235(P2015-231235)

(22)【出願日】2015年11月27日

(65)【公開番号】特開2016-135755(P2016-135755A)

(43)【公開日】2016年7月28日

【審査請求日】2016年9月20日

【審判番号】不服2017-4655(P2017-4655/J1)

【審判請求日】2017年4月4日

(31)【優先権主張番号】特願2015-5618(P2015-5618)

(32)【優先日】2015年1月15日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】593030071

【氏名又は名称】大原薬品工業株式会社

(72)【発明者】

【氏名】五丁森 一博

(72)【発明者】

【氏名】酒向 孫市

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 前田 佳与子

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１８８７２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平９−２９７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−１９１３８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０１８７７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００２−２０１４１８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00-31/80,47/00-47/48,9/20

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠の外側に、メドキソミル基を有するプロドラッグ１００重量部に対して０．１〜５．０重量部の塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層を有する錠剤であって、塩基性の無機酸塩が、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる錠剤。

【請求項2】

メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠の外側に、メドキソミル基を有するプロドラッグ１００重量部に対して０．１〜５．０重量部の塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層を有する錠剤であって、メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する素錠と塩基性の無機酸塩を含有するフィルムフィルムコーティング層との間に、塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層が存在する錠剤。

【請求項3】

メドキソミル基を有するプロドラッグがオルメサルタンメドキソミル又はアジルサルタンメドキソミルである、請求項１又は２に記載の錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オルメサルタンメドキソミル（日本医薬品一般名称）等のメドキソミル基を有するプロドラッグである薬剤から発する不快臭を低減した製剤の創製に関する。

【背景技術】

【0002】

オルメサルタンメドキソミル（図６）は、生活習慣病の一つである高血圧症の治療薬として既に製造販売されているアンギオテンシンII受容体拮抗剤である。
オルメサルタンメドキソミルに汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用いて常法により製造されたオルメサルタンメドキソミルの錠剤は特有の不快臭を発する。それ故、患者の服用コンプライアンスを向上させるために、その不快臭への対策が必要である。この不快臭は、主としてオルメサルタンメドキソミルが加水分解されて生成するメドキソミル（図７）が更に分解されて生じる２，３−ブタンジオン（通称「ジアセチル」、図８）が原因であるといわれている。このジアセチルは、他の薬剤との一包化時に他の薬剤を着色させることも知られている。

【0003】

オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発する不快臭の低減方法として、これまでにたとえば金属酸化物やゼオライト、シリカゲル、活性炭などのような吸着剤を包装部材として用いるかあるいは包装部材に含有させる方法（特許文献１、２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやデキストロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどの抱合剤含有フィルムコーティング液で錠剤をフィルムコートする方法（特許文献３〜６）、包接化合物（例えば、β―シクロデキストリンなど）を製剤添加物として用いる方法（特許文献７）、含水二酸化ケイ素などの特定の無機化合物を加えたコーティング層を設ける方法（特許文献８）などが示されている。これらの不快臭の低減方法に従うことで、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発する不快臭を効果的に低減することが可能であると考えられる。

【0004】

しかし、上記で挙げられる不快臭の低減方法らは、その作用機構が錠剤又は包装体内部でのジアセチルの捕捉によることが先行文献中では主に示唆され、ジアセチルを化学的に別の物質に変換することは先行文献中ではほぼ示唆されていない。本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤から発せられるこの不快臭を従来よりも長期間、強く抑制するためには、ジアセチルの捕捉ではなく、不快臭を伴わない別の物質にジアセチルを化学的に変換することの方が作用機構として有効であると考えた。本発明者らは、その観点に基づいて、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特許第５２４１５０３号公報

【特許文献2】特許第５３４０９２５号公報

【特許文献3】特開２００３−３００８８３号公報

【特許文献4】特許第４９７９５７７号公報

【特許文献5】特許第５０００４９１号公報

【特許文献6】国際公開第２００９／０５７５６９号

【特許文献7】国際公開第２０１０／０１８７７７号

【特許文献8】特許５７４４３４０号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の課題は、オルメサルタンメドキソミル等のメドキソミル基を有するプロドラッグを含有する製剤において、ジアセチルを別の化合物に変換させることで不快臭を長期に亘って有意に低減する方法を開発することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、有機塩基や塩基性の無機酸塩等の塩基性添加物を用いてフィルムコーティング層を施すことで、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤の不快臭が効果的に低減されることを発見した。さらにその発見に基づいて詳細な解析を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤中のジアセチルが化学的に重合されて、二量体（図９）等に変換されたために不快臭が効果的に低減されていることが明らかになった。その知見に基づいて更なる検討を加え、本発明を完成することができた。

【0008】

本発明は、有機塩基や塩基性の無機酸塩等の塩基性添加物を用いた、メドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤又はその製造方法に関するものであり、その特に好ましい構成は下記（１）〜（８）に記述されるものである。
（１）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠の外側に、炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層を有する錠剤。
（２）フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミル１００重量部に対して０．１〜１０．０重量部である、前記（１）に記載の錠剤。
（３）フィルムコーティング層に含まれる炭酸マグネシウムの量が、素錠中のオルメサルタンメドキソミル１００重量部に対して０．２〜５．０重量部である、前記（１）に記載の錠剤。
（４）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠と炭酸マグネシウムを含有するフィルムフィルムコーティング層との間に、炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層を少なくとも１層は有する、前記（３）に記載の錠剤。
（５）炭酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング層の膜厚が１〜１００μｍである、前記（４）に記載の錠剤。
（６）炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層の膜厚が、１〜３００μｍである、前記（４）又は（５）に記載の錠剤。
（７）炭酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング層がコーティング剤としてポリビニルアルコール系ポリマーを含有する、前記（４）〜（６）のいずれかに記載の錠剤。
（８）オルメサルタンメドキソミルを含有する素錠から発するジアセチルをフィルムコーティング層中に含まれる炭酸マグネシウムと接触させて二量体を形成させることによる、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤の防臭方法。
発明の効果］

【0009】

本発明によれば、ジアセチルを別の化合物に変化させることで不快臭を長期に亘って有意に低減することが可能とされた、オルメサルタンメドキソミル等のメドキソミル基を有するプロドラッグを含有する製剤を医療現場に提供することが出来る。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、実施例１、比較例１及び比較例２において製造した錠剤それぞれ５錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、２４℃条件下で３時間静置した後に実施した各試料の官能試験結果を表示したものである。

【0011】

【図2】図２は、実施例２、実施例３、比較例３及び比較例４において製造した錠剤それぞれ５錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、２４℃または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

【0012】

【図3】図３は、実施例４、実施例５、比較例５及び比較例６において製造した錠剤それぞれ３錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、３０℃にて１日間または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

【0013】

【図4】図４は、実施例７、実施例９、比較例７において製造した錠剤それぞれ２錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、５０℃の条件下で３日間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

【0014】

【図5】図５は、実施例６、実施例１１、実施例１２、実施例１３において製造した錠剤それぞれ２錠を９ｍＬのガラス瓶に入れて密封し、５０℃の条件下で３日間静置した後に実施した各試料の「においモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）」による測定結果を示したものである。

【0015】

【図6】図６は、オルメサルタンメドキソミルの化学構造式を示したものである。

【0016】

【図7】図７は、メドキソミルの化学構造式を示したものである。

【0017】

【図8】図８は、ジアセチルの化学構造式を示したものである。

【0018】

【図9】図９は、ジアセチルの二量体の化学構造式を示したものである。

【発明を実施するための形態】

【0019】

＜本発明に係る薬物について＞
本発明は、プロドラッグから脱離したメドキソミルが分解されて発生するジアセチルの不快臭を低減するためのものであり、メドキソミル基を有するプロドラッグを含有する製剤（好ましくは錠剤）で実施することが期待されるものである。本発明に係るメドキソミル基を有するプロドラッグとして具体的には、オルメサルタンメドキソミルやアジルサルタンメドキソミル等が挙げられるが、最も好ましくはオルメサルタンメドキソミルである。本発明に係るメドキソミル基を有するプロドラッグの分子量の範囲は、２００．００〜１０００．００であり、好ましくは４５０．００〜６５０．００である。参考としてオルメサルタンメドキソミルは分子量が約５５８．５９である。
本発明において使用されるオルメサルタンメドキソミルの平均粒子径（光散乱法による測定値）は７５μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１〜１０．０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。

【0020】

＜本発明に係る製剤の形態について＞
本発明の製剤の形態はフィルムコーティング製剤（散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等）であるが、好ましくはフィルムコーティング錠である。フィルムコーティング錠においては、メドキソミル基を有するプロドラッグは素錠中にのみ含有されることが好ましく、フィルムコーティング錠の重量は通常８０〜５００ｍｇのものが好ましい。

【0021】

＜本発明に係る塩基性添加物について＞
本発明のフィルムコーティング製剤においては、フィルムコーティング層中に天然由来の有機塩基又は塩基性の無機酸塩が含有されるが、好ましくは塩基性の無機酸塩が含有される。これによって薬剤から発するジアセチルを化学的に別の物質（二量体等）に変換させてその不快臭を効果的に低減することができる。

【0022】

メドキソミル基を有するプロドラッグとフィルムコーティング層中の有機塩基の重量比としては、好ましくは前者１００重量部に対して、後者が０．１〜５０．０重量部であるか、より好ましくは２．０〜１０．０重量部である。メドキソミル基を有するプロドラッグとフィルムコーティング層中の塩基性の無機酸塩との重量比としては、好ましくは前者１００重量部に対して、後者が０．１〜１０．０重量部であるか、より好ましくは０．２〜５．０重量部である。有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層の厚みは、通常１〜３００μｍ、好ましくは５〜２００μｍ、さらに好ましくは１０〜１５０μｍである。
有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層とメドキソミル基を有するプロドラッグを含む素錠の間に、有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層が更に存在することが好ましい。有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層の厚みは、通常１〜３００μｍである。

【0023】

本発明に係る有機塩基として具体的には、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジンなどの塩基性アミノ酸やメグルミン等から選択され、より好ましくはＬ−アルギニン、メグルミンから選択され、最も好ましくはＬ−アルギニンである。
本発明に係る塩基性の無機酸塩として具体的には、炭酸又はケイ酸、燐酸の金属塩（特にアルカリ土類金属塩が好ましい）等から選択され、より具体的には、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等から選択され、より好ましくはケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択され、最も好ましくは炭酸マグネシウムである。ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムについては、ジアセチルが別の化合物に変換される反応を触媒することに加えて、ジアセチル存在下で着色する問題が起きないことが本発明者の試験結果より示唆されている。また、本発明においては、塩基性であれば無機酸塩の代わりに有機酸塩を使用することも可能であると考えられる。

【0024】

＜本発明に係る製剤添加物について＞
本発明では上記以外の製剤上の添加物として、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。

【0025】

本発明の製剤が有するフィルムコーティング層の形成に使用されるコーティング剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。
本発明に係る有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有するフィルムコーティング層に用いるコーティング剤として、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
本発明に係る有機塩基又は塩基性の無機酸塩を含有しないフィルムコーティング層に用いるコーティング剤として、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーから選ばれるポリビニルアルコール系ポリマーであり、最も好ましくはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。

【0026】

さらに必要に応じて、フィルムコーティング層中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、遮光剤、着色剤等の添加剤を含むことができる。
本発明に係る可塑剤として、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。

【実施例1】

【0027】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥した後に、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、及びポリエチレングリコール３．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール３．０ｇ及びメグルミン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
[成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０
ヒプロメロース ３．６
酸化チタン ０．３６
タルク ０．４８
ポリエチレングリコール ０．３６
メグルミン ０．２０

【実施例2】

【0028】

オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース４０．０ｇ、及びメグルミン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え溶解させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ７．６
メグルミン ０．４

【実施例3】

【0029】

オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで、素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６６ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに、上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース４０．０ｇ、及びＬ―アルギニン１０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え溶解させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ７．６
Ｌ−アルギニン ０．４

【実施例4】

【0030】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
ヒプロメロース １．２
酸化チタン ０．１
タルク ２．２
ポリエチレングリコール ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

【実施例5】

【0031】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３３ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ３．０
ヒプロメロース １．２
酸化チタン ０．１
タルク ３．２
ポリエチレングリコール ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

【実施例6】

【0032】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びＬ―アルギニン８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．２
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
Ｌ−アルギニン ０．４

【実施例7】

【0033】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３１．４ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸カルシウム０．５４ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．５７
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸カルシウム ０．０２７

【実施例8】

【0034】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２９．４ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸カルシウム２．６ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．４７
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸カルシウム ０．１３

【実施例9】

【0035】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２６．６ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸カルシウム５．４ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．３３
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸カルシウム ０．２７

【実施例10】

【0036】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２１．２ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸カルシウム１０．８ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．０６
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸カルシウム ０．５４

【実施例11】

【0037】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１３．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及び炭酸マグネシウム１９．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース ０．６５
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
炭酸マグネシウム ０．９５

【実施例12】

【0038】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１５．８ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸マグネシウム１６．２ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース ０．７９
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸マグネシウム ０．８１

【実施例13】

【0039】

オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール１５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．０ｇ、酸化チタン２．０ｇ、タルク４．０ｇ、ポリエチレングリコール２．０ｇ及びケイ酸アルミン酸マグネシウム８．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．２
ヒプロメロース １．２
ポリエチレングリコール ０．１
酸化チタン ０．１
ケイ酸アルミン酸マグネシウム ０．４

【実施例14】

【0040】

オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２６．２５ｇ及びタルク２６．２５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３３．０７５ｇ、酸化チタン２．１ｇ、タルク４．２ｇ、ポリエチレングリコール２．１ｇ及び炭酸マグネシウム０．５２５ｇを精製水６３０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２９ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．５
タルク ２．９
ヒプロメロース ３．１５
ポリエチレングリコール ０．２
酸化チタン ０．２
炭酸マグネシウム ０．０５

【実施例15】

【0041】

オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２４．１５ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム１．０５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．３
ヒプロメロース ２．３
ポリエチレングリコール ０．１５
酸化チタン ０．１５
炭酸マグネシウム ０．１

【実施例16】

【0042】

オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２２．０５ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム３．１５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．３
ヒプロメロース ２．１
ポリエチレングリコール ０．１５
酸化チタン ０．１５
炭酸マグネシウム ０．３

【実施例17】

【0043】

オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１８．９ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム６．３ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．３
ヒプロメロース １．８
ポリエチレングリコール ０．１５
酸化チタン ０．１５
炭酸マグネシウム ０．６

【実施例18】

【0044】

オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース１４．７ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ、ポリエチレングリコール１．５７５ｇ及び炭酸マグネシウム１０．５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．３
ヒプロメロース １．４
ポリエチレングリコール ０．１５
酸化チタン ０．１５
炭酸マグネシウム １．００

【0045】

〔比較例１〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０

【0046】

〔比較例２〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物３２８．０ｇ、結晶セルロース６４．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇを精製水２２８．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１１９．０ｇにステアリン酸カルシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇ、酸化チタン３．０ｇ、タルク４．０ｇ、及びポリエチレングリコール３．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２５ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル １０．０
乳糖水和物 ８２．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０
ステアリン酸カルシウム １．０
ヒプロメロース ３．７５
酸化チタン ０．３８
タルク ０．５０
ポリエチレングリコール ０．３８

【0047】

〔比較例３〕
オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過して得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース３０．０ｇを精製水３６０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１６８ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０
ヒプロメロース ８．０

【0048】

〔比較例４〕
オルメサルタンメドキソミル８０．０ｇ、乳糖水和物４１６．０ｇ、結晶セルロース８０．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを精製水３０４．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品のうちの１５８．０ｇにステアリン酸カルシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 １０４．０
結晶セルロース ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０
ステアリン酸カルシウム ２．０

【0049】

〔比較例５〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５

【0050】

〔比較例６〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、乳糖水和物１５２．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２３．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体２０．０ｇ及びタルク２０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３１ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
乳糖水和物 ７６．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ３．０
タルク ３．０

【0051】

〔比較例７〕
オルメサルタンメドキソミル４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール １５０．０ｇ、結晶セルロース３２．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７．０ｇを精製水１００．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内１２２．５ｇにステアリン酸カルシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）３０．０ｇ及びタルク３０．０ｇを精製水４００．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１３０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して一層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７５．０
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
ステアリン酸カルシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ３．０
タルク ３．０

【0052】

[比較例８]
オルメサルタンメドキソミル１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール５３１．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１．５ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２６．２５ｇを精製水４９８．７５ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品の内８２９．５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。次いで素錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（大同化成株式会社のＰＯＶＡＣＯＡＴ：登録商標）２１．０ｇ及びタルク２１．０ｇを精製水３７８．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量１２４ｍｇになるまでコーティングし、乾燥してコーティング錠を得た。さらに上記コーティング錠をコーティング機（フロイント社製：ＨＣ−ＦＺ−Ｌａｂｏ型）に投入し、これに、予めヒプロメロース２５．２ｇ、酸化チタン１．５７５ｇ、タルク３．１５ｇ及びポリエチレングリコール１．５７５ｇを精製水４７２．５ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量約１２７ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して二層コーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
オルメサルタンメドキソミル ２０．０
Ｄ−マンニトール ７０．８
結晶セルロース １６．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース ３．５
軽質無水ケイ酸 ０．２
ステアリン酸マグネシウム １．５
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体 ２．０
タルク ２．３
ヒプロメロース ２．４
ポリエチレングリコール ０．１５
酸化チタン ０．１５

【0053】

〔試験例１〕
実施例１で製造したフィルムコーティング錠、比較例１および２で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各５錠入れて密封し、２４℃で３時間保存した。このガラス瓶を開けて被験者５人により下記評価基準でにおいの官能試験を実施した。結果を表１及び図１に示す。

【0054】

（官能評価基準）
＜評点＞＜内容＞
０ ：臭わない
１ ：やや臭う
２ ：臭う
３ ：かなり臭う

【表1】

【0055】

〔試験例２〕
実施例２および３で製造したフィルムコーティング錠、比較例３および４で製造した素錠またはフィルムコーティング錠をガラス瓶に各５錠入れ、密封して２４℃または５０℃の条件下で１時間静置した後に実施したにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図２に示す。なお、においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

【0056】

〔試験例３〕
実施例２および３で製造したフィルムコーティング錠、比較例３および４で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を２０mLのガラス瓶に各５錠入れて密封し、２４℃で２４日間又は４０℃で７日間静置した。各条件下で静置後のガラス瓶中に含まれるジアセチルの総量（ｎｇ）はガスクロマトグラフィ―（島津製作所製：ＧＣＭＳ-ＱＰ２０１０ Ｕｌｔｒａ）によって計測した（ヘッドスペース法）。上記操作は２回繰り返して行い、その測定結果は表２（２４℃で２４日間）及び表３（４０℃で７日間）に示す。

【表2】

【表3】

【0057】

〔試験例４〕
実施例４および５で製造したフィルムコーティング錠、比較例５および６で製造した素錠またはフィルムコーティング錠を９ｍＬのガラス瓶に各３錠入れ、密封し３０℃にて１日間または５０℃にて１時間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図３に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

【0058】

〔試験例５〕
実施例７、９で製造したフィルムコーティング錠、比較例７で製造したフィルムコーティング錠を９ｍＬのガラス瓶に各２錠入れ、密封して５０℃の条件下で３日間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図４に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

【0059】

〔試験例６〕
実施例６、１１、１２，１３で製造したフィルムコーティング錠を９ｍＬのガラス瓶に各２錠入れ、密封して５０℃の条件下で３日間静置した後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を図５に示す。においモニターは半導体ガスセンサを用いてエタノール、アセトン、水素等のガスを数値化するものであり、清浄空気を０として０から９９９の範囲で「におい強度」として示される。

【0060】

表２と表３に示した結果より、素錠（比較例４）と比べてフィルムコーティング錠（比較例３）は錠剤から発せられるジアセチル含量が低く抑えられているが、それでも尚１００ｎｇ以上のジアセチルの総量が発生している。図２のにおいモニターによる測定結果で裏付けられる様に、フィルムコーティング錠（比較例３）は素錠（比較例４）と比べて匂い強度に大きな差が無く（特により高い温度の５０℃において）、匂いの有意な改善のためにはジアセチルの発生量をさらに抑える（１００ｎｇ以下）ためのフィルムコーティング以外の製剤工夫も必要とされる。フィルムコーティング層にメグルミン（実施例２）やアルギニン（実施例３）などの有機塩基を添加したフィルムコーティング錠は、それらの有機塩基を含まないフィルムコーティング錠（比較例３）よりも、ジアセチルの発生量が有意に低く（５０ｎｇ以下）抑えられ（表２及び表３）、匂い強度も有意に低く抑えられている（図２）。また、フィルムコーティング層にケイ酸カルシウム（実施例７，９）や炭酸マグネシウム（実施例１１）、ケイ酸マグネシウム（実施例１２）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（実施例１３）などを加えた場合でも、匂い強度は有意に低く抑えられ（図４、５）、メグルミン（実施例２）やアルギニン（実施例３）の場合と同程度までジアセチルの発生量が低く抑えられていることが示唆される。

【0061】

〔試験例７〕
実施例１４〜１８および比較例８で製造した錠剤のそれぞれを２０mLのガラス瓶に各５錠入れて密封し、４０℃で１ヶ月間静置した。静置後の各ガラス瓶中の空気のにおいモニター（神栄テクノロジー社製：ＯＭＸ−ＳＲＭ）による測定結果を表４に示す。

【0062】

【表4】

【0063】

表４の実施例１４〜１８の結果より、炭酸マグネシウムをかなり低い含量で用いた場合でもジアセチルの不快臭を効果的に抑制可能であることが明らかになった。よって、塩基性の無機酸塩を低含量で用いても、その触媒作用によってジアセチルを化学的に別の化合物に変換して、ジアセチルの不快臭を効果的に抑制することが可能であることが示唆される。

【産業上の利用可能性】

【0064】

本発明によれば、不快臭が著しく抑制され、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル等のメドキソミル基を有するプロドラッグを含有するフィルムコーティング製剤を医療現場に提供することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】