特許 6189945 癌および自己免疫疾患の治療に有用な可逆性共有結合ピロロ−またはピラゾロピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6189945

(24)【登録日】2017年8月10日

(45)【発行日】2017年8月30日

(54)【発明の名称】癌および自己免疫疾患の治療に有用な可逆性共有結合ピロロ−またはピラゾロピリミジン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20170821BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170821BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K45/00

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P1/04

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/06

   A61P3/10

   A61P21/04

   A61P7/00

   A61P7/06

   A61P1/16

   A61P17/00

   A61P17/02

   A61P25/00

   A61P9/00

   A61P25/02

   A61P15/00

   A61P13/10

   A61P17/14

   A61P11/06

   A61P1/00

   A61P13/00

   A61P11/02

   A61P1/02

   A61P17/04

   A61P35/02

【請求項の数】17

【全頁数】227

(21)【出願番号】特願2015-517370(P2015-517370)

(86)(22)【出願日】2013年6月11日

(65)【公表番号】特表2015-519401(P2015-519401A)

(43)【公表日】2015年7月9日

(86)【国際出願番号】US2013045266

(87)【国際公開番号】WO2013191965

(87)【国際公開日】20131227

【審査請求日】2016年6月9日

(31)【優先権主張番号】61/661,203

(32)【優先日】2012年6月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513288724

【氏名又は名称】プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100100549

【弁理士】

【氏名又は名称】川口 嘉之

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(74)【代理人】

【識別番号】100131392

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽 武司

(74)【代理人】

【識別番号】100151596

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 俊明

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドスタイン，デイビッド マイケル

(72)【発明者】

【氏名】バーナー，ブレット

【審査官】 横山 敏志

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５１３７２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２３５６２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１７８３８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ４５／００

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）治療有効量の式（Ｉｄ）：

【化1】

の化合物または薬学的に許容可能なその塩
［式中、
Ｚ^２は、−Ｎ−または−ＣＲ^２−であり、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｚは、−（アルキレン）−ＮＲ^ａ、

【化2】

であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、Ｒ^ａは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であるか、または、Ｒ^ｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］；
（ｉｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティング、および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む固体経口製剤。

【請求項2】

Ｒ^ｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルおよびフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；

【化3】

が、

【化4】

である、請求項１に記載の固体経口製剤。

【請求項3】

【化5】

が、式：

【化6】

の環であり、

【化7】

が、式：

【化8】

の環である、請求項２に記載の固体経口製剤。

【請求項4】

Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化9】

であり；
Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イルである、請求項３に記載の固体経口製剤。

【請求項5】

Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化10】

であり；
Ｒ^ｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、請求項３に記載の固体経口製剤。

【請求項6】

【化11】

が、式：

【化12】

の環であり、

【化13】

が、式：

【化14】

の環であり、
Ｚが、

【化15】

であり、
Ｒ^ｃが、炭素原子数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６の分岐アルキルであり、前記炭素原子数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素原子数３〜６の分岐アルキルが、ヘテロシクロアミノで置換されている、請求項３に記載の固体経口製剤。

【請求項7】

（ｉ）治療有効量の、下記化合物からなる群から選択される化合物：
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４
−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；
２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル ２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
２−（（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（５−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カル
ボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；もしくは
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３
−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリ
ル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ
−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；および
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；
ＲおよびＳ異性体の混合物；
個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能な前述の化合物のいずれかの塩；
（ｉｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティング、および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、固体経口製剤。

【請求項8】

前記化合物が、以下のものである、請求項１に記載の固体経口製剤：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能な前述の化合物のいずれかの塩。

【請求項9】

前記化合物が、以下のものである、請求項１に記載の固体経口製剤：
２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
または上記化合物のＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能な前述の化合物のいずれかの塩。

【請求項10】

前記コーティングが、ｐＨ４．５から７において溶解する腸溶コーティングである、請求項１〜９のいずれかに記載の固体経口製剤。

【請求項11】

前記コーティングが、アニオン性ポリマーである腸溶コーティングである、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体経口製剤。

【請求項12】

前記アニオン性ポリマーが、ポリメタクリレート、セルロース系ポリマーおよびポリビニル誘導体から選択される、請求項１１に記載の固体経口製剤。

【請求項13】

前記コーティングが、ｐＨ５．５から７において溶解する腸溶コーティングである、請求項１〜１２のいずれかに記載の固体経口製剤。

【請求項14】

前記化合物が、以下のものである、請求項１に記載の固体経口製剤：
２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
または個々のそのＲもしくはＳ異性体；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能な前述の化合物のいずれかの塩。

【請求項15】

自己免疫、炎症疾患または癌である疾患を治療するための製剤であって、請求項１〜１４のいずれかに記載の固体経口製剤である、製剤。

【請求項16】

前記疾患が、炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、または外陰部痛、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、または皮膚、関節、もしくは他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕乾癬病巣であり、前記固体経口製剤を、場合により１つ以上の抗炎症剤との組合せで投与する、請求項１５に記載の製剤。

【請求項17】

前記疾患が、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、喘息、またはブドウ膜炎である、請求項１６に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、マイケル受容体部分を有する可逆性共有結合化合物を含む経口医薬製剤、特に、胃へのその化合物の曝露を最小化するための製剤、その生成方法、およびそのような化合物により治療可能な疾患、例えば癌および自己免疫疾患の治療のためのその製剤の使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

標的療法は、特に腫瘍学分野において、抗癌剤としてのキナーゼ阻害剤の臨床的成功に起因して注目が増加している。標的療法の開発の現在の試みには、その治療効力を最大化するための主要標的についての高選択性および長期阻害の達成が含まれる。共有結合薬物は、薬物の全身曝露を顕著に低減させても高選択性および長期阻害を達成するその能力の向上に起因して次世代の標的療法を設計するための高度に魅力的なアプローチになっている。共有結合薬物は、薬物分子が結合するタンパク質の活性部位中の特異的システイン残基との共有結合相互作用に起因してその高選択性および優れた効力を達成する。この共有結合はさらに長期効力を提供し、薬物の全身曝露より長く続く作用の持続時間の増加を伴う。特に、特異的システイン残基との相互作用によりタンパク質標的の共有結合を可能とするための薬物分子中へのマイケル受容体の取り込みに注目が集まっている。マイケル受容体の高度に求電子性の性質ならびにシステインおよびチオールに向かうその固有の反応性が、十分公表されている。アクリルアミド部分に由来するマイケル受容体を含有する薬物は、一般に、チオール、例えばグルタチオンと不可逆的に反応し、所望の標的以外のタンパク質、特に過反応性システインを有するタンパク質とも不可逆的に反応し得る。

【0003】

不可逆性共有結合アダクトの形成という潜在的な毒物学的リスクを回避するため、不可逆性アダクト形成に伴う潜在的不安定性なしで共有結合システイン標的化の利点、すなわち、作用の長期持続時間および高選択性を保持する可逆性共有結合薬物の設計が、近年報告されている（Ｓｅｒａｆｉｍｏｖａ Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １ Ａｐｒｉｌ ２０１２；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭＢＩＯ．９２５参照））。これらの可逆性共有結合薬物は、オレフィンの同一炭素上の２つの電子求引基を有するマイケル受容体を含有する。マイケル受容体上の第２の電子求引基、例えばシアノの存在は、不可逆性マイケル受容体、例えばアクリレートまたはアクリルアミドをチオールおよびシステイン含有タンパク質またはペプチドに可逆的に結合し得る求電子試薬、例えばシアノアクリレートまたはシアノアクリルアミドに変換し、すなわち、可逆性共有結合マイケル受容体である。

【0004】

本出願人らは、可逆性共有結合薬物分子、すなわち、第２の電子求引基を有するマイケル受容体を含有する薬物が、薬物が経口投与された場合にほぼ利用不可能であり得、または全身吸収を遅延させることを発見した。そのような薬物の経口バイオアベイラビリティーは低いものであり得、このことはインビボで最適効力を達成する薬物能を制限する低い血漿ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値により顕在化され得る。この新たなクラスの薬物の不十分なバイオアベイラビリティーは、部分的には、その薬物中の可逆性共有結合マイケル受容体部分の求電子特性の結果であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本出願人らは、可逆性共有結合マイケル受容体の求電子特性により、それらのタイプの薬物が胃の低ｐＨ環境中でより不十分な吸収またはクリアランスの傾向になり得ると考える。さらに、胃中での代謝酵素、例えばシステインプロテアーゼ、ムチン、トランスポーターおよび反応性チオール含有分子、例えばグルタチオンの発現も、可逆性共有結合マイケル受容体含有薬物の低い経口バイオアベイラビリティーに寄与し得る（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０ Ｊｕｎｅ １；２（６）：９４９−９６４およびＰｏｔａｓｈｍａｎ Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ ５２，Ｎｏ．５．Ｐｇｓ．１２３１−１２４６参照）。例えば胃粘膜中での消化酵素、例えばシステインプロテアーゼ、ペプシン、トランスポーターおよび代謝酵素、例えばＣＹＰ酵素の組合せは、可逆性共有結合マイケル受容体の高い化学的および／または代謝的転換を低ｐＨにおいてもたらし得る。したがって、低ｐＨおよび消化または代謝酵素および他のチオール源の組合せが生じる胃への可逆性共有結合薬物の曝露の回避により、薬物の全身曝露の顕著な増加を得ることができる。さらに、胃への曝露の回避は、それらの薬物の潜在的な有害副作用、例えば下痢および一般には吐き気と呼ばれる嘔吐を低減させ、または完全に排除し得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

したがって、一態様において、本開示は、
（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化1】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化2】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオ
ロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｍｉｎｏ）、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）前記少なくとも１つの化合物を腸中で放出するための手段
を含む固体経口製剤を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

第１の態様の一実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、小腸中で放出される。

【0007】

第１の態様の別の実施形態において、製剤は、治療有効量の前記化合物を前記経口製剤から腸中で放出するための手段を含む。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、ｐＨが約ｐＨ５．５よりも大きい腸の領域に放出される。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、ｐＨが約５．５から約６．５である腸の領域に放出される。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、ｐＨが約４．５または約５．５から約７である腸の領域に放出される。

【0008】

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、十二指腸、空腸または回腸の１つ以上の中で放出される。一実施形態において、腸の上記領域への放出は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／もしくは薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形を、腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングによりコーティングすることにより達成される。一実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が、腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングは、ポリマーである。別の実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が、腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングはアニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタクリル酸エタクリレート、ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰから選択されるものである。一実施形態において、非腸溶コーティングが用いられる場合、非腸溶時間遅延放出剤形は、絶食状態で投与することができ、時間遅延放出コーティングは、投与から約０．３から約３時間または約０．５から約２時間後に浸蝕、破裂、または高度に浸透性になって式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を放出するように設計することができる。

【0009】

上記実施形態において、前記少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩から選択される。

【0010】

上記に開示される実施形態の一態様において、製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0011】

別の態様において、上記に開示される製剤は、それに含有される治療有効量の化合物を含む。第１の態様を含む上記に開示される実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0012】

第１の態様を含む上記に開示される実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0013】

一実施形態において、上記化合物中のＡｒ^１は、本明細書に定義のとおり置換されているキノリニル、キナゾリニル、ピロロ［２，３，−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、プリニル、インドリル、チアゾリル、２−ヒドロキシキノリニルもしくはその互変異性体、インダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、またはベンゾイミダゾリルである。

【0014】

一実施形態において、上記化合物において、Ｒ^ｂは、シアノである。

【0015】

第２の態様において、本開示は、
（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化3】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化4】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）前記少なくとも１つの化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加させるための手段
を含む固体経口製剤を提供する。

【0016】

第２の態様の一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩の経口バイオアベイラビリティーの増加は、腸中での前記少なくとも１つの化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の放出に起因する。

【0017】

別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩の経口バイオアベイラビリティーの増加は、小腸中での前記少なくとも１つの化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の放出に起因する。

【0018】

さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩の経口バイオアベイラビリティーの増加は、ｐＨがｐＨ４．５よりも大きい胃腸管の領域への前記少なくとも１つの化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の放出に起因する。一実施形態において、ｐＨは、約５よりも大きい。別の実施形態において、ｐＨは、約５．５から約６．５である。さらに別の実施形態において、ｐＨは、約４．５または約５．５から約７である。一実施形態において、放出は、十二指腸、空腸または回腸の１つ以上の中でなされる。一実施形態において、腸の上記領域への放出は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／もしくは薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形を、腸溶コーティングまたは非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングによりコーティングすることにより達成される。一実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が、腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングは、ポリマーである。別の実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が、腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングは、アニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタクリル酸エタクリレート、ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰから選択されるものである。

【0019】

一実施形態において、非腸溶時間遅延放出剤形は、絶食状態で投与することができ、時間遅延放出コーティングは、投与から約０．３から約３時間または約０．５から約２時間後に浸蝕、破裂、または極めて浸透性になって式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を放出するように設計することができる。前記少なくとも１つの化合物を含む剤形が腸溶コーティングされている場合、それは、一般に、胃内容排出の変動およびそれにより生じる有効な血漿レベルの開始の変動を回避するために絶食状態で投与される。

【0020】

第２の態様を含む第２の態様において開示される実施形態において、前記少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩から選択される。

【0021】

第２の態様を含む第２の態様の実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0022】

別の態様において、第２の態様（その実施形態を含む）において開示される製剤は、それに含有される治療有効量の化合物を含む。

【0023】

第２の態様を含む第２の態様の実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0024】

第２の態様を含む第２の態様の実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0025】

一実施形態において、Ａｒ^１は、本明細書に定義のとおり置換されているキノリニル、キナゾリニル、ピロロ［２，３，−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、プリニル、インドリル、チアゾリル、２−ヒドロキシキノリニルもしくはその互変異性体、インダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、またはベンゾイミダゾリルである。

【0026】

一実施形態において、上記化合物において、Ｒ^ｂは、シアノである。

【0027】

第３の態様において、本開示は、
（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）

【化5】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化6】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａ、または−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフ
ルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤を提供する。

【0028】

第３の態様の一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩は、少なくとも１つの腸溶コーティングを含む。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む剤形は、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている。一実施形態において、腸溶コーティングは、ポリマーである。別の実施形態において、腸溶コーティングは、アニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタクリル酸エタクリレート、ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰ；から選択されるものである。さらに別の実施形態において、腸溶コーティングは、約４．５から約７または約５．５から約７のｐＨにおいて溶解する。

【0029】

上記実施形態において、前記少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）；および／または薬学的に許容可能なその塩から選択される。

【0030】

第３の態様（その実施形態を含む）の一実施形態において、製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）または（Ｉ）もしくは（ＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0031】

別の態様において、第３の態様（その実施形態を含む）において開示される製剤は、それに含有される治療有効量の化合物を含む。

【0032】

第３の態様を含む第３の態様の実施形態の別の態様において、製剤は、式（Ｉ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0033】

一実施形態において、Ａｒ^１は、本明細書に定義のとおり置換されているキノリニル、
キナゾリニル、ピロロ［２，３，−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、プリニル、インドリル、チアゾリル、２−ヒドロキシキノリニルもしくはその互変異性体、インダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、またはベンゾイミダゾリルである。

【0034】

一実施形態において、上記化合物において、Ｒ^ｂは、シアノである。

【0035】

第４の態様において、本開示は、
（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（ＩＡ）：

【化7】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲであり（それぞれのＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルである）；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^１およびＲ^５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、
−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃまたは−Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化8】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロア
ルキルである）であり；Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルキニル、シクロプロピル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、３、４もしくは５員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノである］；および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤を提供する。

【0036】

第４の態様の一実施形態において、前記少なくとも１つの化合物は、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）；および／または薬学的に許容可能なその塩から選択され；少なくとも１つの腸溶コーティングを含む。

【0037】

別の実施形態において、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む剤形は、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている。

【0038】

第４の態様（その実施形態を含む）の一実施形態において、製剤は、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0039】

別の態様において、第４の態様（その実施形態を含む）において開示される製剤は、それに含有される化合物の治療有効量を含む。

【0040】

上記のとおり、化合物は、腸溶および／もしくは非腸溶時間遅延コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含み得；または化合物を含む剤形は、少なくとも１つの腸溶コーティングおよび／もしくは非腸溶時間遅延コーティングによりコーティングされていてよい。一実施形態において、コーティングは、腸溶コーティングである。一実施形態において、腸溶コーティングは、約ｐＨ５．５以上、または約ｐＨ５．５から約６．５において浸蝕するポリマーである。別の実施形態において、腸溶コーティングは、約ｐＨ４．５以上、または約ｐＨ４．５から約７において浸蝕するポリマーである。一実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングは、ポリマーである。別の実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が腸溶コーティングにより腸溶コーティングされている場合、腸溶コーティングは、アニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタク
リル酸エタクリレート、−ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰから選択されるものである。

【0041】

別の実施形態において、化合物は、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩である。

【0042】

一実施形態において、本明細書に開示される固体経口製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み；または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む腸溶コーティング錠剤またはカプセル剤である。この実施形態の範囲内で、一実施形態において、固体経口製剤は、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0043】

別の実施形態において、本明細書に開示される固体経口製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される、腸溶コーティングされている前記少なくとも１つの化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み；または式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の腸溶コーティングされている化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤である。この実施形態の範囲内で、一実施形態において、固体経口製剤は、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の腸溶コーティングされている化合物および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。この実施形態の範囲内で、別の実施形態において、式（ＩＡ）（または本明細書において開示されるその実施形態）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩を含む固体経口製剤は、腸溶コーティングによりコーティングされている。一実施形態において、腸溶コーティングは、ポリマーである。別の実施形態において、腸溶コーティングは、アニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタクリル酸エタクリレート、ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰから選択されるものである。一実施形態において、本明細書に開示される製剤のいずれも、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。

【0044】

一実施形態において、本明細書に開示される製剤のいずれも、別記しない限り、薬学的に使用することができる調剤品への式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の加工を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、接着防止剤、流動促進剤、親水性もしくは疎水性ポリマー、遅延
剤、安定化剤もしくは安定剤、崩壊剤もしくは超崩壊剤、酸化防止剤、消泡剤、充填剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、溶剤、保存剤、可塑剤、または甘味剤、またはそれらの混合物を含有する。周知の技術および賦形剤のいずれも、好適なものとして、当分野において理解されるとおり使用することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．１−２ Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ １９９０；およびＲ．Ｉ．Ｍａｈａｔｏ，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．（Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，２０１２）参照。

【0045】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤、例えば酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝剤、例えばシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムなどを含み得る。そのような酸、塩基および緩衝剤は、許容可能な範囲で組成物のｐＨを維持するために要求される量で含まれる。

【0046】

ある実施形態において、製剤は、組成物のオスモル濃度を許容可能な範囲にするために要求される量で１つ以上の塩も含み得る。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンを有するものおよび塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重硫酸塩アニオンが含まれ；好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。

【0047】

ある実施形態において、製剤は、水性分散液の凝集をもたらし得る加工の間の発砲、完成被膜中の気泡、または一般に加工損傷を低減させるための１つ以上の消泡剤も含み得る。例示的な消泡剤には、シリコーンエマルションまたはソルビタンセスキオレエートが含まれる。

【0048】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の酸化防止剤、例えば非チオール酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびトコフェロールも含み得る。ある実施形態において、酸化防止剤は、要求される場合、化学的安定性を向上させる。

【0049】

ある実施形態において、製剤は、微生物活性を阻害するための１つ以上の保存剤も含み得る。好適な保存剤には、水銀含有物質、例えばメルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサール；安定化二酸化塩素；および第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれる。

【0050】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の結合剤も含み得る。結合剤は、粘着質を付与し、それには、例えばアルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結
晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；酸多糖；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニル−ピロリドン／ビニルアセテートコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、糖、例えばスクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラッセ、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、ガティガム
イサポール（ｉｓａｐｏｌ）皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。

【0051】

ある実施形態において、製剤は、分散剤および／または粘度調節剤も含み得る。分散剤および／または粘度調節剤には、液体媒体または造粒法もしくはブレンド法を介して薬物の拡散および均質性を制御する材料が含まれる。一部の実施形態において、これらの薬剤は、コーティングまたは浸蝕マトリックスの有効性も促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤には、例えば親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に公知）、および炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、Ｈ−−ＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ Ｋ１００、ＲＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えばエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０（登録商標）８）；およびポロキサミン（例えばＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加に由来する四官能基ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても公知（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタン、例として、キサンタンガムなど、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサンなどおよびそれらの組合せが含まれる。可塑剤、例えばセルロースまたはトリエチルセルロースを分散剤として使用することもできる。リポソーム分散液および自己乳化分散液中で特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵からの天然ホスファチジルコリン、卵からの天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびイソプロピルミリステートである。一般に、約１０から約７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤
製剤中での結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラ圧密、またはそれ自体、中程度の結合剤として作用し得る他の賦形剤、例えば充填剤の使用に応じて変動する。当分野における配合者は、製剤のための結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中の最大７０％の結合剤使用レベルが一般的である。

【0052】

ある実施形態において、製剤は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化合物を指す１つ以上の「希釈剤」も含み得る。希釈剤は、化合物を安定化させるために使用することもできる。それというのも、希釈剤はより安定な環境を提供し得るためである。緩衝溶液（ｐＨ制御または維持を提供し得る）中で溶解している塩、例として、限定されるものではないが、リン酸緩衝生理食塩溶液が当分野において希釈剤として利用される。ある実施形態において、希釈剤は、組成物のかさを増加させて圧縮を促進し、またはカプセル剤充填のための均質なブレンドに十分なかさを創成する。そのような化合物には、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）；二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮可能な糖、例えばＤｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレイト；加水分解穀類固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。

【0053】

ある実施形態において、製剤は、胃腸液と接触した場合に剤形の溶解および分散の両方を含む１つ以上の「崩壊剤」も含み得る。「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）または崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」は、物質の崩壊または分解を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば天然デンプン、例えばトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えばＮａｔｉｏｎａｌ１５５１またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば木材製品、メチル結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍｅ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えばアルギン酸またはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、クレー、例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、界面活性剤、樹脂、例えばカチオン交換樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンとの組合せのラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。

【0054】

ある実施形態において、製剤は、浸蝕促進剤も含み得る。「浸蝕促進剤」には、胃腸液中で特定の材料の浸蝕を制御する材料が含まれる。浸蝕促進剤は、一般に、当業者に公知である。例示的な浸蝕促進剤には、例えば親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が含まれる。

【0055】

ある実施形態において、製剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキ
ストロース、デキストレイト、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのような化合物が含まれる１つ以上の充填剤も含み得る。

【0056】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の香味剤または「甘味剤」、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑油、キシリトール、またはそれらの香味成分の任意の組合せ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物も含み得る。

【0057】

ある実施形態において、製剤は、材料の接着または摩擦を妨害し、低減させ、または阻害する化合物である１つ以上の滑沢剤および流動促進剤も含み得る。例示的な滑沢剤には、例えばステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ナトリウムステアリルルメレート（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｌｕｍｅｒａｔｅ）、炭化水素、例えば鉱油、または硬化植物油、例えば硬化ダイズ油、高級脂肪酸およびそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４０００）またはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイダルシリカ、例えばＳｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが含まれる。

【0058】

ある実施形態において、製剤は、腸溶または遅延放出コーティングを軟化し、それらが脆くならないようにするために使用される化合物である１つ以上の可塑剤も含み得る。好適な可塑剤には、例えばポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリエチルセルロースおよびトリアセチンが含まれる。一部の実施形態において、可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能し得る。

【0059】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の可溶化剤も含み得、それには、トリアセチン、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物が含まれる。一実施形態において、可溶化剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよび／またはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。

【0060】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の懸濁化剤も含み得、それには、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコールは、例えば約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタン、例として、キサンタンガムなど、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート；ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が含まれる。

【0061】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の界面活性剤も含み得、それには、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物が含まれる。一部の他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。一部の実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を向上させるためまたは他の目的のために含めることができる。

【0062】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の粘度向上剤も含み得、それには、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコールアルギネート、アカシア、キトサンおよびそれらの組合せが含まれる。

【0063】

ある実施形態において、製剤は、１つ以上の湿潤剤も含み得、それには、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物が含まれる。

【0064】

本明細書に開示される医薬調剤品は、１つ以上の固体賦形剤、例えば担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤 希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透向上剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または本明細書に記載の化合物の１つ以上とのそれらの１つ以上の組合せを混合し、場合により、得られた混合物を粉砕し、所望により好適な賦形剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤を得ることにより得ることができる。

【0065】

本明細書に開示される医薬調剤品には、ゼラチンから作製されたカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作製された軟密封カプセル剤も含まれる。カプセル剤は、ポリマー、例えばヒプロメロースから作製されていてもよい。カプセル剤は、活性成分を充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により、安定剤との混合物で含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、脂質、可溶化剤、または液体ポリエチレングリコール中で溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量で存在すべきである。

【0066】

これらの製剤は、慣用の薬理学的技術により製造することができる。慣用の薬理学的技術には、例えば（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミル処理、（４）乾燥または非水性造粒、（５）湿式造粒、（６）融合、または（７）押出の方法の１つまたは組合せが含まれる。例えばＬａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３^ｒｄ ｅｄ．（１９８６）参照。他の方法には、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、錠剤化、押出、押出／球形化などが含まれる。

【0067】

本明細書に記載の固体剤形中で使用される賦形剤間には、かなりの重複が存在することを認識すべきである。したがって、上記列記の添加剤は、単に例示的なものにすぎず、本明細書に記載の固体剤形中に含めることができる賦形剤のタイプを限定すべきものではない。そのような賦形剤のタイプおよび量は、所望される特定の特性に従って当業者により容易に決定することができる。

【0068】

一部の実施形態において、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティング経口剤形、すなわち、腸溶コーティングを利用して胃腸管の小腸中での化合物の放出を行う本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形としてのものである。「腸溶コーティング」薬物または錠剤は、胃中で無傷のままであるが、腸（一実施形態において、小腸）に到達すると溶解し、薬物を放出する物質により、すなわち、「腸溶コーティング」によりコーティングされている薬物または錠剤を指す。本明細書において使用される「腸溶コーティング」は、材料、例えばポリマー材料または剤形もしくは粒子のいずれかとして治療有効剤コアを封入する材料である。典型的には、腸溶コーティング材料のかなりの量または全てが、小腸中での治療有効剤コアまたは粒子の遅延溶解を達成するように治療有効剤が剤形から放出される前に溶解される。腸溶コーティングは、例えばＬｏｙｄ，Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５；およびＰ．Ｊ．Ｔａｒｃｈａ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９１において考察されている。腸溶コーティングを医薬組成物に施与する方法は、当分野において周知であり、それには、例えば米国特許出願公開第２００６／００４５８２２号明細書が含まれる。

【0069】

腸溶コーティング剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）（またはそれらの任意の実施形態）の化合物および／または他の賦形剤の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子（それらは、それら自体コーティングされており、または未コーティングであり、但し、それらの少なくとも１つはコーティングされている）を含有する圧縮または成形または押出錠剤（コーティングまたは未コーティング）であり得る。腸溶コーティング経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）（またはそれらの任意の実施形態）の化合物および／または他の賦形剤のペレット、ビーズまたは顆粒（それらは、それら自体コーティングされており、または未コーティングであり、但し、それらの少なくとも１つはコーティングされている）を含有するカプセル剤（コーティングまたは未コーティング）でもあり得る。腸溶コーティングとして元々使用されていたコーティングの一部の例は、蜜蝋およびグリセリルモノステアレート；蜜蝋、シェラックおよびセルロース；ならびにセチルアルコール、マスチックおよびシェラックならびにシェラックおよびステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号明細書）；ポリビニルアセテートおよびエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号明細書）である。さらに近年、使用されるコーティングは、ポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ）．（Ｆ．Ｗ．Ｇｏｏｄｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，ｐ．６４−７１，Ａｐｒｉｌ，１９８４）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、または金属ステアレートを含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｍｅｈｔａら米国特許第４，７２８，５１２号明細書および米国特許第４，７９４，００１号明細書）、セルロースアセテートスクシネート、およびヒプロメロースフタレートである。

【0070】

ｐＨ依存性溶解プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを、本明細書に記載の方法および組成物において腸溶コーティングとして使用して腸への送達を達成することができる。一実施形態において、小腸への送達である。別の実施形態において、十二指腸への送達である。一部の実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマーおよびその適合可能な混合物、ならびにそれらの特性の一部には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。

【0071】

シェラック
精製ラックとも称され、それは昆虫の樹脂分泌物から得られる純化生成物である。このコーティングは、ｐＨ＞７の媒体中で溶解する。

【0072】

アクリルポリマー。
アクリルポリマーの性能（主として、生物体液中でのその溶解度）は、置換の程度およびタイプに基づき変動し得る。好適なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリレートコポリマーが含まれる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｓ、およびＲＳ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製造、Ｅｖｏｎｉｋ（登録商標）としても公知）は、有機溶媒中で可溶化されるもの、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管中で不溶性であるが、浸透性であり、主として結腸標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃中で不溶性であり、腸中で溶解する。

【0073】

セルロース誘導体。
好適なセルロース誘導体の例は：エチルセルロース；セルロースの部分アセテートエステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度およびタイプに基づき変動し得る。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性系であり、＜１μｍの粒子を有する噴霧乾燥ＣＡＰ擬ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分には、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の好適なセルロース誘導体には：セル
ロースアセテートトリトネリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｔｎｅｌｌｉｔａｔｅ）（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））が含まれる。性能は、置換の程度およびタイプに基づき変動し得る。例えば、ＨＰＭＣＰ、例えばＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆグレードが好適である。性能は、置換の程度およびタイプに基づき変動し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの好適なグレードには、限定されるものではないが、ｐＨ５において溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５において溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨにおいて溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が含まれる。これらのポリマーは、顆粒として、または水性分散液のための微粉として提供される。

【0074】

ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。
ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気および胃液にそれほど浸透性でない。上記ポリマーおよびそのｐＨ依存性溶解度の詳細な説明は、ｈｔｔｐ：／／ｐｏｐ．ｗｗｗ．ｃａｐｓｕｇｅｌ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ−ｈａｒｄ−ｇｅｌａｔｉｎ−ｃａｐｓｕｌｅｓ．ｐｄｆにおいて、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｋａｒｌ ＴｈｏｍａおよびＫａｒｏｌｉｎｅ Ｂｅｃｈｔｏｌｄによる標題「Ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ」の論文において見出すことができる。一部の実施形態において、コーティングは、通常、可塑剤および場合により当分野において周知の他のコーティング賦形剤、例えば着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムを含有し得、通常含有する。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、アセチルトリエチルシトレート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが含まれる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含有する。慣用のコーティング技術、例えば流動床もしくはワースターコーター、または噴霧もしくはパンコーティングを用いてコーティングを施与する。コーティング厚は、腸管中での局所送達の所望の部位に到達するまで経口剤形が無傷のままであることを確保するために十分でなければならない。

【0075】

着色剤、界面活性剤、接着防止剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナウバワックス（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）またはＰＥＧ）および他の添加剤を、可塑剤に加えてコーティングに添加してコーティング材料を可溶化または分散させ、コーティング性能およびコーティング生成物を改善することができる。

【0076】

腸溶コーティングの溶解を加速するため、半分の厚さの二重コーティングの腸溶ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ−５５）を施与することができ、内側腸溶コーティングは、１０％クエン酸の存在下で最大ｐＨ６．０の緩衝剤、次いで標準的なＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５の最終層を有し得る。それぞれが典型的な腸溶コーティングの厚さの半分である２層の腸溶コーティングの施与により、ＬｉｕおよびＢａｓｉｔは、緩衝剤なしで単一層として施与される類似のコーティング系と比較して腸溶コーティング溶解を加速することができた（Ｌｉｕ，Ｆ．ａｎｄ Ｂａｓｉｔ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ．１４７（２０１０）２４２−２４５）。

【0077】

腸溶コーティングの無傷性は、例えばマイクロペレット内での薬物の分解により計測することができる。腸溶コーティング剤形またはペレットを、溶解試験において、ＵＳＰに記載のとおり最初に胃液中で、別個に腸液中で試験してその機能を測定することができる。

【0078】

開示化合物を含有する腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤製剤は、当分野において周知の方法により作製することができる。例えば、本明細書に開示される化合物を含有する錠剤は、サイドベント式コーティングパン（Ｆｒｅｕｎｄ Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ）を使用してＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ジエチルフタレート、イソプロピルアルコール、タルクおよび水を含有するコーティング溶液により腸溶コーティングすることができる。

【0079】

あるいは、錠剤またはカプセル剤中に取り込むことができる腸溶コーティングペレットを含むマルチユニット剤形は、以下のとおり調製することができる。

【0080】

コア材料：
個々に腸溶コーティングされている層状化ペレットのためのコア材料は、異なる原理に従って構成することができる。場合によりアルカリ性物質または緩衝剤と混合された活性薬剤により層状化されているシードを、さらなる加工のためのコア材料として使用することができる。

【0081】

活性薬剤により層状化すべきシードは、種々のオキシド、セルロース、有機ポリマーおよび他の材料を単独でまたは混合物で含む水不溶性シードまたは種々の無機塩、糖、ノンパレイユおよび他の材料を単独でまたは混合物で含む水溶性シードであり得る。さらに、シードは、活性薬剤を結晶、凝集物、圧縮物などの形態で含み得る。シードのサイズは、本発明に必須ではないが、約０．１から２ｍｍの間で変動し得る。活性薬剤により層状化されているシードは、例えば造粒または噴霧コーティング層状化装置を使用する粉末または液体／懸濁液層状化のいずれかにより生成される。

【0082】

シードを層状化する前、活性薬剤をさらなる成分と混合することができる。そのような成分は、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤などおよび／または薬学的に許容可能な成分の単独物または混合物であり得る。結合剤は、例えばポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、もしくは糖、デンプンまたは粘着特性を有する他の薬学的に許容可能な物質であり得る。好適な界面活性剤は、薬学的に許容可能な非イオン性またはイオン性界面活性剤のグループに見出され、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。

【0083】

あるいは、場合により好適な構成要素と混合された活性薬剤は、コア材料に配合することができる。前記コア材料は、慣用の加工装置を利用する押出／球形化、ボーリング（ｂａｌｌｉｎｇ）または圧縮により生成することができる。配合されたコア材料のサイズは、約０．１から４ｍｍの間、例えば約０．１から２ｍｍの間である。製造されたコア材料は、活性薬剤を含む追加の成分によりさらに層状化し、および／またはさらなる加工に使用することができる。

【0084】

活性薬剤は、好ましい取扱および加工特性ならびに最終調剤品中の活性薬剤の好適な濃度を得るために医薬構成要素と混合される。医薬構成要素、例えば充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤および他の薬学的に許容可能な添加剤を使用することができる。

【0085】

あるいは、上記コア材料は、噴霧乾燥または噴霧凝固技術を使用することにより調製することができる。

【0086】

腸溶コーティング層：
腸溶コーティング層を個々のペレットの形態のコア材料上に施与する前、ペレットは、アルカリ性化合物、例えばｐＨ緩衝化合物を場合により含む医薬賦形剤を含む１つ以上の分離層によって場合により被覆することができる。この／これらの分離層は、コア材料を、腸溶コーティング層である外層から分離する。活性薬剤のコア材料を保護するこの／これらの分離層は、水溶性であり、または水中で急速に崩壊すべきである。

【0087】

分離層は、好適な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機中で、または流動床装置中で、コーティングプロセスに水および／または有機溶媒を使用してコーティングまたは層状化手順によりコア材料に場合により施与することができる。代替例として、分離層は、粉末コーティング技術を使用することによりコア材料に施与することができる。分離層のための材料は、薬学的に許容可能な化合物、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、腸溶コーティングポリマーなどの水溶性塩などであり、それらは単独でまたは混合物で使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および静電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクなどおよび他の添加剤を分離層中に含めることもできる。

【0088】

任意選択の分離層をコア材料に施与する場合、それは変動する厚さを構成し得る。分離層の最大厚は、通常、加工条件によってのみ制限される。分離層は、拡散障壁として機能し得、ｐＨ緩衝帯域として作用し得る。場合により施与される分離層は、本発明に必須ではない。しかしながら、分離層は、活性物質の化学的安定性および／または新規マルチプルユニット錠剤化剤形の物理的特性を改善し得る。

【0089】

あるいは、分離層は、コア材料上に施与された腸溶コーティングポリマー層と、コア材料中のアルカリ性反応化合物との間の反応により現場で形成することができる。したがって、形成された分離層は、腸溶コーティング層ポリマーと、その位置で存在して塩を形成するアルカリ性反応化合物との間に形成された水溶性塩を含む。

【0090】

１つ以上の腸溶コーティング層は、好適なコーティング技術を使用することによりコア材料上に、または分離層により被覆されたコア材料上に施与される。腸溶コーティング層材料は、水中または好適な有機溶媒中のいずれかで分散または溶解させることができる。腸溶コーティング層ポリマーとして、以下のものの１つ以上を別個にまたは組合せで使用することができる：例えばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の好適な腸溶コーティングポリマーの溶液または分散液。

【0091】

腸溶コーティング層は、所望の機械的特性、例えば腸溶コーティング層のフレキシビリティーおよび硬度を得るために薬理学的に許容可能な可塑剤を含有する。そのような可塑剤は、例えば限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤である。

【0092】

可塑剤の量は、選択される腸溶コーティング層ポリマー、選択される可塑剤および前記ポリマーの施与量に関して、腸溶コーティング層の機械的特性、すなわち、例えばビッカース硬度として例示されるフレキシビリティーおよび硬度が、錠剤が所望される場合に腸
溶コーティング層により被覆されたペレットの耐酸性がペレットの錠剤への圧縮の間にそれほど減少しないように調整されるように、それぞれの腸溶コーティング層製剤のために最適化される。可塑剤の量は、通常、腸溶コーティング層ポリマーの５重量％を上回り、例えば１５〜５０％であり、さらに、例えば２０〜５０％である。添加剤、例えば分散剤、着色剤、顔料ポリマー、例えばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤を、腸溶コーティング層中に含めることもできる。他の化合物を添加して被膜厚を増加させ、酸性胃液の酸感受性材料中への拡散を減少させることができる。施与される腸溶コーティングの最大厚は、通常、加工条件および所望の溶解プロファイルによってのみ限定される。

【0093】

オーバーコーティング層：
腸溶コーティング層により被覆されたペレットは、１つ以上のオーバーコーティング層により、場合によりさらに被覆することができる。オーバーコーティング層は、水溶性または水中急速崩壊性であるべきである。オーバーコーティング層は、好適な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機中、または流動床装置中で、コーティングまたは層状化プロセスに水および／または有機溶媒を使用してコーティングまたは層状化手順により腸溶コーティング層状化ペレットに施与することができる。オーバーコーティング層のための材料は、薬学的に許容可能な化合物、例えば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの中から選択され、それらは、単独でまたは混合物で使用される。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および静電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクなどおよび他の添加剤を、オーバーコーティング層中に含めることもできる。オーバーコーティング層は、腸溶コーティング層状化ペレットの潜在的な凝集をさらに妨害し得、さらに、それは、圧縮プロセスの間の亀裂に対して腸溶コーティング層を保護し、錠剤化プロセスを向上させ得る。施与されるオーバーコーティング層の最大厚は、通常、加工条件および所望の溶解プロファイルにより限定される。オーバーコーティング層は、錠剤被膜コーティング層として使用することもできる。

【0094】

軟ゼラチンカプセル剤の腸溶コーティングは、活性薬剤を可溶化するためにエマルション、油、マイクロエマルション、自己乳化系、脂質、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、界面活性剤、他の可溶化剤など、およびそれらの組合せを含有し得る。軟ゼラチンカプセル剤のフレキシビリティーは、残留水および可塑剤により維持される。さらに、ゼラチンカプセル剤のため、ゼラチンは、例えば流動床またはワースター中で達成することができる比較的低い相対湿度で速度において噴霧を達成しなければならないように、水中で溶解させることができる。さらに、乾燥は、カプセル剤シェルの亀裂を引き起こす残留水または可塑剤の除去なしで達成すべきである。軟ゼラチンカプセル剤の腸溶コーティングについて最適化された市販のブレンド、例えばＩｎｓｔａｍｏｄｅｌ ＥＰＤ（Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）は、Ｉｄｅａｌ Ｃｕｒｅｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．（Ｍｕｍｂａｉ，Ｉｎｄｉａ）から入手可能である。実験室スケールで、腸溶コーティングカプセル剤は、ａ）カプセル剤をフラスコ中で回転させ、もしくはカプセル剤を、可塑剤を有する穏やかに加熱された腸溶コーティング材料の溶液中で最低可能温度において浸漬し、またはｂ）実験室スケール噴霧器／流動床中で回転させ、次いで乾燥させることにより調製することができる。

【0095】

水性活性薬剤について、薬物をエマルションの水相中で取り込むことが特に望ましいことがある。そのような「油中水型」エマルションは、薬物に好適な生物物理学的環境を提供し、ｐＨまたは薬物を分解し得る酵素の有害効果から薬物を保護し得る油水界面を提供し得る。さらに、そのような油中水型製剤は、体内の細胞中の脂質と好ましく相互作用し
得る脂質層を提供し得、製剤の細胞膜上への分配を増加させ得る。そのような分配は、そのような製剤中の薬物の循環中への吸収を増加させ得、したがって、薬物のバイオアベイラビリティーを増加させ得る。

【0096】

一部の実施形態において、油中水型エマルションは、長鎖カルボン酸またはそのエステルもしくはアルコール、界面活性剤または表面活性剤から構成される油相、ならびに主として水および活性薬剤を含有する水相を含有する。

【0097】

長鎖カルボン酸は、最大３つの不飽和結合（さらには分枝）を有するＣ_８からＣ_２２の範囲のものである。飽和直鎖酸の例は、ｎ−ドデカン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンタン酸およびメリシン酸である。不飽和モノオレフィン直鎖モノカルボン酸も有用である。これらの例は、オレイン酸、ガドレイン酸およびエルカ酸である。不飽和（ポリオレフィン）直鎖モノカルボン酸も有用である。これらの例は、リノール酸、リシノール酸、リノレン酸、アラキドン酸およびベヘノール酸である。有用な分枝鎖酸には、例えばジアセチル酒石酸が含まれる。

【0098】

長鎖カルボン酸エステルの例には、限定されるものではないが、グリセリルモノステアレート；グリセリルモノパルミテート；グリセリルモノステアレートおよびグリセリルモノパルミテートの混合物；グリセリルモノリノレエート；グリセリルモノオレエート；グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエートおよびグリセリルモノリノレエートの混合物；グリセリルモノリノレネート；グリセリルモノガドレエート；グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルモノリノレネートおよびグリセリルモノガドレエートの混合物；アセチル化グリセリル、例えば蒸留アセチル化モノグリセリド；プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ナトリウムステロイルラクチレートおよび二酸化ケイ素の混合物；ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；モノ−およびジ−グリセリドエステルの混合物、例えばＡｔｍｕｌ；カルシウムステアロイルラクチレート；エトキシ化モノ−およびジ−グリセリド；乳酸加モノ−およびジ−グリセリド；グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチレートカルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；ナトリウムステアロイルラクチテート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンモノオレエート；長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル；コハク酸化モノグリセリド；ステアリルモノグリセリルシトレート；ステアリルヘプタノエート；ワックスのセチルエステル；ステアリルオクタノエート；Ｃ_８〜Ｃ_３０コレステロール／ラボステロール（ｌａｖｏｓｔｅｒｏｌ）エステル；ならびにスクロース長鎖カルボン酸エステルの群からのものが含まれる。自己乳化長鎖カルボン酸エステルの例には、ステアレート、パルミテート、リシノレエート、オレエート、ベヘネート、リシノレネート、ミリステート、ラウレート、カプリレート、およびカプロエートの群からのものが含まれる。一部の実施形態において、油相は、長鎖カルボン酸またはそのエステルもしくはアルコールの２つ以上の組合せを含み得る。一部の実施形態において、油相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびカプリル酸のＣ_８／Ｃ_１０モノ−／ジ−グリセリドの混合物を含み得る。

【0099】

使用することができるアルコールは、上記で例示されるカルボン酸のヒドロキシル形態およびさらにはステアリルアルコールにより例示される。

【0100】

表面活性剤または界面活性剤は、親水／疎水（水／油）界面において蓄積し、界面における表面張力を低下させ得る長鎖分子である。結果として、これらは、エマルションを安定化させ得る。本発明の一部の実施形態において、界面活性剤は、界面活性剤のＴｗｅｅｎ（登録商標）（ポリオキシエチレンソルベート）ファミリー、界面活性剤のＳｐａｎ（登録商標）（ソルビタン長鎖カルボン酸エステル）ファミリー、界面活性剤のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（エチレンまたはプロピレンオキシドブロックコポリマー）ファミリー、界面活性剤のＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）およびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）（それぞれ、ポリグリコールグリセリド）ファミリー、オレエート、ステアレート、ラウレートまたは他の長鎖カルボン酸のソルビタンエステル、ポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーまたはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、他のソルビタンまたはスクロース長鎖カルボン酸エステル、モノおよびジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのＰＥＧ誘導体なら
びにそれらの混合物または上記の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、界面活性剤相は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））およびソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０（登録商標））の混合物を含み得る。

【0101】

水相は、水および緩衝剤中で懸濁された活性薬剤を場合により含み得る。

【0102】

一部の実施形態において、そのようなエマルションは、粗エマルション、マイクロエマルションおよび液晶エマルションである。他の実施形態において、そのようなエマルションは、浸透向上剤を場合により含み得る。他の実施形態において、カプセル化マイクロエマルション、粗エマルションまたは液晶を含有する噴霧乾燥分散液または微粒子もしくはナノ粒子を使用することができる。

【0103】

一部の実施形態において、本明細書に記載の固体剤形は、非腸溶時間遅延放出剤形である。本明細書において使用される用語「非腸溶時間遅延放出」は、遅延放出変化が存在しない場合に達成されるものより遠位の腸管中の一部の一般に予測可能な局在において薬物の放出を達成することができるような送達を指す。一部の実施形態において、放出の遅延方法は、設計される持続時間後に浸透性になり、溶解し、破砕し、および／またはもはや無傷でないコーティングである。時間遅延放出剤形におけるコーティングは、その後に薬物が放出される固定された浸蝕までの時間を有し得（好適なコーティングには、ポリマーコーティング、例えばＨＰＭＣなどが含まれる）、または膜を介して水を抜き出す超崩壊剤もしくは浸透圧性薬剤、例えば塩、親水性ポリマー、典型的には、ポリエチレンオキシドもしくはアルキルセルロース、糖など、もしくは気体発生剤、例えばクエン酸および重炭酸ナトリウムを含むコアを有する。膜は、膨脹圧力が所望の遅延時間にわたりある閾値を超過した後に破砕し得る。あるいは、膜は、水性抽出物を所望の遅延時間にわたり濾すことにより多孔性になり得る。時間遅延剤形は、例えば摂食状態での胃内容排出の変動を回避するために絶食状態で投与される。

【0104】

時間遅延剤形は、胃を出ると伝達され得るシグナルを受容した場合に薬物を放出し得る物理的ピル剤、例えばＥｎｔｅｒｉｏｎ（登録商標）カプセル剤またはＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（登録商標）カプセル剤（ｐＨ感受性）であり得る。

【0105】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）（本明細書に開示されるそれらの実施形態を含む）の化合物は、キナーゼ阻害剤である。したがって、第５の態様において、本開示は、治療が必要と認識される患者に本明細書に開示される固体経口製剤を投与することを含む、患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療する方法を対象とする。

【0106】

第６の態様において、本開示は、治療が必要と認識される患者に本明細書に開示される固体経口製剤を投与することを含む、患者における癌または自己免疫疾患を治療する方法を対象とする。

【0107】

第７の態様において、本開示は、治療が必要と認識される患者に本明細書に開示される固体経口医薬製剤を投与することを含む、患者におけるチロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、およびＴＸＫの阻害により治療可能な疾患を治療する方法を対象とする。一実施形態において、チロシンキナーゼは、ＢＴＫである。

【0108】

一実施形態において、疾患は、炎症疾患、例えば関節炎、腎疾患、または癌、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。

【0109】

この態様の一実施形態において、必要とされる対象は、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛を罹患している。例えば、疾患は、関節リウマチである。例えば、自己免疫疾患は、ループスである。この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、異種免疫病態または疾患、例えば移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を羅患している。

【0110】

この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、炎症疾患、例えば喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎を羅患している。この態様の別の実施形態において、患者は、炎症皮膚疾患、例として、例えば皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕乾癬病巣を罹患している。

【0111】

この態様のさらに別の実施形態において、必要とされる対象は、癌を罹患している。一実施形態において、癌はＢ細胞増殖性疾患、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。一部の実施形態において、式（ＩＡ）（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）の腸溶コーティング化合物を含む経口製剤を、別の抗癌剤との組合せで投与し、例えば抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤であり、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登
録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、またはＬＹ２９４００２である。

【0112】

さらに別の実施形態において、必要とされる患者は、血栓塞栓障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を羅患している。

【0113】

第８の態様において、チロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫ、およびＴＸＫの活性が、疾患の病理および／または症状の一因である患者における炎症疾患または増殖疾患を治療するために、式（ＩＡ）（および本明細書に記載のその任意の実施形態）の腸溶コーティング化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み；少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む経口製剤が使用される。この態様の一実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢＴＫである。

【0114】

増殖障害、例として癌の治療に関する上記態様のいずれにおいても、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）の化合物を、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、Ｔａｘｏｌ（商標）、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）を含むクラスの薬物、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、またはそのような治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤、例として、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤との組合せで投与することを含む。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。

【0115】

第９の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）：

【化9】

の化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化10】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノを形成し；さらに、ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］
および／または薬学的に許容可能なその塩
の経口バイオアベイラビリティーを増加させる方法であって、前記化合物を腸中で放出する医薬組成物中で前記化合物を投与することを含む方法を提供する。

【0116】

第９の態様の範囲内で、一実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤形である。

【0117】

第９の態様の範囲内で、さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、ｐＨがｐＨ４．５よりも大きい胃腸管の領域に放出される。一実施形態において、ｐＨは、約５よりも大きい。別の実施形態において、ｐＨは、約５または約５．５から約７よりも大きい。一実施形態において、放出は、十二指腸、空腸または回腸の１つ以上の中でなされる。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される化合物；および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される化合物；ならびに／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形は、腸溶コーティングまたは非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングによりコーティングされている。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしく
は（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される化合物；および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される化合物；および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形は、腸溶コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングによりコーティングされている。一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）の化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングはポリマーである。別の実施形態において、化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩または化合物および／もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む剤形が腸溶コーティングによりコーティングされている場合、腸溶コーティングはアニオン性ポリマー、例えばポリメタクリレート（例えばポリメタクリル酸エタクリレート、ポリメタクリル酸メチルメタクリレート）；セルロース系ポリマー（例えばセルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレートＰＶＡＰである。

【0118】

別の実施形態において、放出は、十二指腸、空腸または回腸の１つ以上の中でなされる。第９の態様（その実施形態を含む）の範囲内で、さらに一実施形態において、非腸溶遅延放出剤形は、絶食状態で投与することができ、時間遅延放出コーティングは、約０．３から約３時間または約０．５から約２時間後に浸蝕、破裂、または極めて浸透性になって式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）（または本明細書において開示されるそれらの実施形態）から選択される前記少なくとも１つの化合物；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を放出するように設計することができる。前記少なくとも１つの化合物を含む剤形が腸溶コーティングされている場合、それは、一般に、胃内容排出の変動およびそれにより生じる有効な血漿レベルの開始の変動を回避するために絶食状態で投与される。

【0119】

第９の態様を含む第９の態様に開示される実施形態において、化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）（または本明細書に開示されるそれらの実施形態）；および／または薬学的に許容可能なその塩から選択される。

【0120】

第９の態様を含む第９に開示される別の実施形態において、製剤は、式（Ｉ）（または本明細書に開示されるその実施形態）の化合物；および／または薬学的に許容可能なその塩を含む。

【0121】

別の態様において、第９の態様（その実施形態を含む）に開示される製剤は、それに含有される治療有効量の化合物を含む。

【0122】

一実施形態において、Ａｒ^１は、本明細書に定義のとおり置換されているキノリニル、キナゾリニル、ピロロ［２，３，−ｄ］ピリミジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、プリニル、インドリル、チアゾリル、２−ヒドロキシキノリニルもしくはその互変異性体、インダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、またはベンゾイミダゾリルである。

【0123】

一実施形態において、上記化合物において、Ｒ^ｂは、シアノである。

【0124】

実施形態Ａ
一実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義の式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、その縮合二環式部分が以下の構造を有し：

【化11】

が：

【化12】

である化合物である。

【0125】

実施形態Ｂ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）およびそれに含有される群においてより具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）において、Ｌは：（ｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲもしくはＮＨＣＯＮＨであり；または（ｉｉ）Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、もしくはＮ（メチ
ル）、もしくはＮＨＣＯＮＨであり；またはＬは、ＯもしくはＮＨＣＯＮＨである。この実施形態の範囲内で、化合物のある群において、ＬはＯである。この実施形態の範囲内で、化合物のある群において、Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、もしくはＣＯＮＨであり、またはＬは、ＮＨＣＯＮＨである。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^２は、水素またはメチルである。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^２は、水素である。

【0126】

実施形態Ｃ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）および／もしくは（Ｂ）ならびにそれらに含有される群においてより具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである化合物である。実施形態（Ｃ）の群の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、メチル、フルオロ、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。実施形態（Ｃ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素またはフルオロである。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物のある群において、

【化13】

は、式：

【化14】

の環（式中、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、

【化15】

は、式：

【化16】

の環（式中、Ｒ^３は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、

【化17】

は、式：

【化18】

の環（式中、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、またはクロロである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、

【化19】

は、式：

【化20】

の環（式中、Ｒ^３は、水素またはフルオロである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、

【化21】

は、式

【化22】

の環（式中、Ｒ^３は、アルキルまたはハロである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、

【化23】

は、式

【化24】

の環（式中、Ｒ^３は、メチル、クロロまたはフルオロである）である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、

【化25】

は、式

【化26】

の環である。この実施形態およびそれに含有される群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、

【化27】

は、式

【化28】

の環である。

【0127】

実施形態Ｄ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）、（Ｂ）および／もしくは（Ｃ）ならびにそれらに含有される群においてより具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、Ｒ^６およびＲ^７が、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである化合物である。この実施形態の群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。

【0128】

実施形態Ｅ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／もしくは（Ｄ）ならびにそれに含有される群により具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、
（ａ）Ｒ^５が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである化合物である。（ａ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ^１は、−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃまたは−Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化29】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択され
る１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｌは、Ｏである。

【0129】

（ｂ）化合物の別の群において、Ｒ^１は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである。（ｂ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^１は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｒ^５は、−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃまたは−Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化30】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｌは、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである。

【0130】

（ｃ）実施形態（Ｅ）の群、例えば下位区分（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、結合、ＮＲ^ａ、Ｏ、メチレン、

【化31】

または−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−である。

【0131】

（ｄ）（ｃ）の群の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、

【化32】

である。（ｃ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、環Ａは、メチル、またはフルオロによって場合により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。

【0132】

実施形態（ｄ）およびそれに含有される群の範囲内で、
Ｚは、

【化33】

である。

【0133】

（ｅ）実施形態（Ｅ）の群、すなわち、（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−である。実施形態（Ｅ）の群、すなわち、（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、Ｚは、−エチレンＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２ＮＨ−、または−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ−である。実施形態（Ｅ）の群、すなわち、（ａ）および（ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、Ｚは、メチレンＮＨまたは−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ−である。

【0134】

実施形態Ｆ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および／もしくは（Ｅ）ならびにそれに含有される群においてより具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物のうち、化合物のある群、Ｒ^ｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。

【0135】

実施形態Ｇ
別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、上記定義のまたは実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および／もしくは（Ｆ）ならびにそれに含有される群により具体的に定義される式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩））、化合物のある群において、

【化34】

基は、フェニル環の４位において付着しており、

【化35】

に付着しているフェニル環の炭素原子は、１位炭素である。

【0136】

（ｉ）実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物のある群において、

【化36】

は、フェニルである。

【0137】

（ｉｉ）実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、メタまたはパラ位においてＲ^５により置換されているフェニルであり、Ｒ^６は、Ｒ^５に対してオルトまたはパラである。実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、メタ位においてＲ^５により置換されているフェニルであり、Ｒ^６は、Ｒ^５に対してオルトまたはパラである。

【0138】

（ｉｉｉ）実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^１が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、ヘテロアリール、例えばピリジル環中の環窒素に隣接する炭素においてＲ^５により置換されているピリジルであり、Ｒ^６は、Ｒ^５に対してオルトまたはパラである。

【0139】

（ｉｖ）実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^５が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、オルトおよび／またはメタにおいてＲ^５またはＲ^６により置換されているフェニルであり、フェニル環に付着しているＡｒの炭素原子は、１位である。

【0140】

（ｖ）実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^５が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノである場合、Ａｒは、Ｒ^５〜Ｒ^７によって場合により置換されているヘテロアリール、例えばピリジルまたはピリミジニルである。

【0141】

（ｖｉ）実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^５が水素である場合、Ａｒは、式：

【化37】

の環である。

【0142】

実施形態Ｇの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^５が水素である場合、Ａｒは、式：

【化38】

の環であり、それは式：フェニル、

【化39】

の環である。

【0143】

実施形態Ｈ
さらに別の態様において、本明細書に開示される製剤において、上記定義の式（ＩＡ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、構造（Ｉｄ）：

【化40】

［式中、
Ｚ^２は、−Ｎ−またはＣＲ^２であり、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｚは、−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−、

【化41】

であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロ、（例えばアルキルまたはハロ）から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、Ｒ^ａは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されてい
る３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］を有する。

【0144】

（ａ）実施形態（Ｈ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅであり、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；

【化42】

は、

【化43】

である。

【0145】

（ｉ）実施形態（Ｈ）および下位区分（ａ）の範囲内で、化合物のある群において、

【化44】

は、式：

【化45】

の環である。

【0146】

（ｉｉ）実施形態（Ｈ）および下位区分（ａ）の範囲内で、化合物のある群において、

【化46】

は、式：

【化47】

の環であり、

【化48】

は、式：

【化49】

の環である。

【0147】

（ｉｉｉ）実施形態（Ｈ）、上記下位区分（ａ）、（ｉ）および（ｉｉ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化50】

であり；ある群において、Ｚは、

【化51】

であり；
Ｒ^ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテ
ロシクリルである。ある群において、Ｒ^ｃは、アルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである。別の群において、Ｒ^ｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。例えば、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。

【0148】

（ｉｖ）実施形態（Ｈ）、上記下位区分（ａ）、（ｉ）および（ｉｉ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化52】

である。ある群において、Ｚは、

【化53】

であり；
Ｒ^ｃは、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）または窒素環原子を介してアルキルに付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである。ある群において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イルである。

【0149】

（ｖ）実施形態（Ｈ）、上記下位区分（ａ）、（ｂ）、（ｉ）および（ｉｉ）の範囲内で、化合物のある群において、Ｚは、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化54】

である。ある群において、Ｚは、アルキルまたはハロによって場合により置換されている

【化55】

である。ある群において、Ｚは、

【化56】

であり；
Ｒ^ｃは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである。ある群において、Ｒ^ｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである。別の群において、Ｒ^ｃは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イルである。

【0150】

実施形態Ｌ：
さらに別の実施形態において、本明細書に開示される製剤において、前記少なくとも１つの化合物または化合物は、以下のものから選択される：
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；１
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３
２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５
２−（４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カル
ボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；７
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；８
２−（４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；９
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１０
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；１１
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１２
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；１３
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；１４
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１５Ｂ
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；１６
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１７Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１８Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；１８Ｂ
２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１９
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；２０
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；２１
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２２
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；２７Ｂ
２−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２８
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２９Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３０Ａ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３２Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３３Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３３Ｂ
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；３４
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；３７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；３９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリ
ジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；４４Ｂ
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；４５
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；４６
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；４７
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；４８
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；４９
２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；５０
１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；５１
２−（（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５２
２−（５−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５６Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；５９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６０Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６０Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６１Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６１Ｂ
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６２Ａ
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６２Ｂ
（Ｒ）− （２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６３Ａ
（Ｓ）− （２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６５Ｂ
２−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６６
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；６７
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６８
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；６９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；７０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；７０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１
−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７１Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７２Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；７４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；７４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７６Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７６Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；７８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；７９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；７９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８１Ｂ
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８２Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；８３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；８４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８６Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８６Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８７Ｂ（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８７Ａ（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル
；８８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；８８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；８９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；８９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；９０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；９０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９３Ｂ（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；９３Ａ２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；９４Ｂ
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；９４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；９５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；９５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
９７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；９７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；９８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；９８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；９９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；９９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１００Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１００Ａ
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１０１Ｂ
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１０１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１０３Ｂ（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１０３Ａ（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０４Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１０５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１０５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０６Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０６Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１０９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１１０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１１０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
１１１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１１１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；１１２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；１１２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１１３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１１３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１１４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１１４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１１５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１１５Ａ
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１１６Ｂ
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１１６Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１１７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１１７Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１１８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１１８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；１１９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；１１９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１２０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１２０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１２１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１２１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１２２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１２２Ａ
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１２３Ｂ
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１２
３Ａ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１２５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１２５Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２６Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１２７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１２７Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２８Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２８Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２９Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１２９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３０Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３０Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３１Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３１Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３２Ａ（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３２Ｂ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３３Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１３３Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；１３４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；１３４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；１３７Ｂ
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１３８Ａ
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１３８Ｂ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１３９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１３９Ａ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；１４０Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；１４０Ｂ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１４１Ａ（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１４１Ｂ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１４２Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１４２Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１４３Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１４３Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１４４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１４４Ｂ
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１４５Ａ
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１４５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；１４６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；１４６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１４７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１４７Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１４８Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１４８Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１４９Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１４９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１５０Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；１５０Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５１Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５１Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５２Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５２Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５３Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５３Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−
エンニトリル；１５５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１５６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；１５７Ａ（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；１５７Ｂ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１５８Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１５８Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１５９Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；１５９Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；１６０Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；１６０Ｂ
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１６１Ａ
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１６１Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１６２Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１６２Ｂ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）−アクリロニトリル；１６３Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）−アクリロニトリル；１６３Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１６４Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；１６４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１６５Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１６５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１６６Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；１６６Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１６７Ａ
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；１６７Ｂ
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１６８Ａ
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；１６８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；１６９
Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；１６９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；１７１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；１７１Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７２Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７２Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１７３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；１７３Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７４Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７５Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７５Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７６Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７６Ｂ
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７７Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７７Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７８Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１７８Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル １７９Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；１７９Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１８０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；１８０Ｂ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１８１Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；１８１Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；１８２Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；１８２Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８３Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８３Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８４Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８４Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；１８５Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；１８５Ｂ
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１８６
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；１８７
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８８Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１８８Ｂ
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；１８９
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；１９０Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；１９０Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；１９１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１９２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；１９３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；１９４
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；１９５もしくは
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；１９６
またはそのＲおよびＳ混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0151】

例えば前記少なくとも１つの化合物または化合物は、以下のものから選択される：
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；もしくは
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはそのＲおよびＳ混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0152】

例えば少なくとも１つの化合物または化合物は、以下のものから選択される：
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
またはそのＲおよびＳ混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0153】

例えば、本明細書に開示される製剤は、以下のものから選択される化合物を含む：
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
またはそのＲおよびＳ混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0154】

実施形態（Ｍ）：
以下のさらなる実施形態１〜７１において、本開示は、以下のものを含む：
１．（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化57】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化58】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合によ
り置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）前記少なくとも１つの化合物を腸中で放出するための手段
を含む固体経口製剤。

【0155】

２．前記少なくとも１つの化合物が、小腸中で放出される、上記実施形態１の製剤。

【0156】

３．前記少なくとも１つの化合物が、ｐＨが約ｐＨ５．５よりも大きい腸の領域に放出される、上記実施形態１の製剤。

【0157】

４．（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）；

【化59】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化60】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩を含み、前記少なくとも１つの化合物が、腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティング、例えば少なくとも１つの腸溶コーティングを含む固体経口製剤。

【0158】

５．前記少なくとも１つの化合物が、式（Ｉ）および（ＩＩ）；ならびに／または薬学的に許容可能なその塩から選択される、上記実施形態１〜４のいずれかの製剤。

【0159】

６．（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

【化61】

の化合物から選択される少なくとも１つ
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化62】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに
（ｉｉ）前記少なくとも１つの化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加させるための手段
を含む固体経口製剤。

【0160】

７．前記少なくとも１つの化合物の経口バイオアベイラビリティーの増加が、腸中での前記少なくとも１つの化合物の放出による、上記実施形態６の製剤。

【0161】

８．前記少なくとも化合物が、ｐＨがｐＨ４．５よりも大きい、例えば約ｐＨ５．５よりも大きい腸の領域に放出される、上記実施形態７の製剤。

【0162】

９．前記少なくとも１つの化合物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）から選択される、上記実施形態６〜８のいずれかの製剤。

【0163】

１０．（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）：

【化63】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化64】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
または薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤。

【0164】

１１．前記少なくとも化合物が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態１０の製剤。

【0165】

１２．前記少なくとも１つの化合物が、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）；または薬学的に許
容可能なその塩から選択される、上記実施形態１０または１１の製剤。

【0166】

１３．（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（ＩＡ）：

【化65】

から選択される少なくとも１つの化合物
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲであり（それぞれのＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルである）；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^１およびＲ^５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃまたは−Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化66】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａ、または−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルキニル、シクロプロピル、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、３、４もしくは５員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノである］または
薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤。

【0167】

１４．前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態１３の製剤。

【0168】

１５．腸溶コーティングが、前記少なくとも１つの化合物に浸透性であり、または約ｐＨ５．５以上において浸蝕するポリマーである、上記実施形態１４の製剤。

【0169】

１６．少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記実施形態１〜９のいずれかの製剤。

【0170】

１７．賦形剤が、１つ以上の結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、接着防止剤、流動促進剤、安定化剤もしくは安定剤、崩壊剤、酸化防止剤、消泡剤、充填剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、溶剤、保存剤、可塑剤、または甘味剤、またはそれらの混合物である、上記実施形態１０〜１６のいずれかの製剤。

【0171】

１８．錠剤またはカプセル剤の形態である、上記実施形態１〜１７のいずれかの製剤。

【0172】

１９．少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている錠剤またはカプセル剤であり、前記少なくとも１つの化合物を含む、上記実施形態４、１０、１１、１２、１３〜１５のいずれかの製剤。

【0173】

２０．前記少なくとも化合物を含む錠剤またはカプセル剤であり、前記少なくとも化合物が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態４、１０、１１、１２、１３〜１５のいずれかの製剤。

【0174】

２１．前記少なくとも１つの化合物が、式（Ｉｄ）：

【化67】

の化合物
［式中、
Ｚ^２は、−Ｎ−またはＣＲ^２であり、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｚは、−（アルキレン）−ＮＲ^ａ、

【化68】

であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、Ｒ^ａは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］
および／または薬学的に許容可能なその塩
から選択される、上記実施形態１〜２０のいずれかの製剤。

【0175】

２２．前記少なくとも化合物が、
Ｒ^ｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；

【化69】

が、

【化70】

である化合物である、上記実施形態２１の製剤。

【0176】

２３．前記少なくとも化合物が、

【化71】

が、式：

【化72】

の環である化合物である、上記実施形態２２１または２２の製剤。

【0177】

２４ 前記少なくとも化合物が、

【化73】

が、式：

【化74】

の環であり、

【化75】

が、式：

【化76】

の環、例えばフェニルまたは

【化77】

である化合物である、上記実施形態２１または２２の製剤。

【0178】

２５．前記少なくとも化合物が、
Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化78】

であり；
Ｒ^ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである化合物である、上記実施形態２１〜２４のいずれかの製剤。

【0179】

２６．前記少なくとも化合物が、Ｒ^ｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである化合物である、上記実施形態２５の製剤。

【0180】

２７．前記少なくとも化合物が、
ｚが、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化79】

であり；
Ｒ^ｃが、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）または窒素環原子を介してアルキルに付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである化合物である、上記実施形態２１〜２４のいずれかの製剤。

【0181】

２８．前記少なくとも化合物が、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イルである化合物である、上記実施形態２７の製剤。

【0182】

２９．前記少なくとも化合物が、
Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化80】

であり；
Ｒ^ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである化合物である、上記実施形態２１〜２４のいずれかの製剤。

【0183】

３０．前記少なくとも化合物が、Ｒ^ｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである化合物である、上記実施形態２９の製剤。

【0184】

３１．前記少なくとも化合物が、以下のものから選択される、上記実施形態１〜２０のいずれかの製剤：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２３
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；
２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
２−（（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（５−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；もしくは
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１
−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）ア
クリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４
−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジ
メチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；もしくは
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。

【0185】

３２．前記少なくとも１つの化合物が、以下のものである、上記実施形態１〜２０のいずれかの製剤：
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；もしくは
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。

【0186】

３３．少なくとも１つの化合物が、以下のものである、上記実施形態１〜２０のいずれかの製剤：
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４
−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0187】

３４．（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）：

【化81】

の化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化82】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択され
る１、２または３つの置換基により置換されている］
または薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）前記化合物を腸中で放出するための手段
を含む固体経口製剤。

【0188】

３５．式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩が、小腸中で放出される、上記実施形態３５の製剤。

【0189】

３６．式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩が、ｐＨが約ｐＨ５．５よりも大きい腸の領域に放出される、上記実施形態３４または３５の製剤。

【0190】

３７．腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティング、例えば少なくとも１つの腸溶コーティングを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）：

【化83】

の化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化84】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ
^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
または薬学的に許容可能なその塩
を含む固体経口製剤。

【0191】

３８．化合物が、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩である、上記実施形態３４〜３７の製剤。

【0192】

３９．（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：

【化85】

の化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化86】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ
^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］
または薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）前記化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加させるための手段
を含む固体経口製剤。

【0193】

４０．経口バイオアベイラビリティーの増加が、腸中での化合物の放出による、上記実施形態３９の製剤。

【0194】

４１ 式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩が、ｐＨが約ｐＨ４．５よりも大きい腸の領域に放出される、上記実施形態３９または４０の製剤。

【0195】

４２．（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：

【化87】

の化合物
［式中、
Ａｒ^１は、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化88】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａまたは−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｐは、結合、アルキレン、Ｏ、またはＮＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ｒ^ｂは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフ
ルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｙは、−ＳＯ_２Ｒ^ｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、フルオロ、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、およびＲ^ｉは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲ^ｆおよびＲ^ｇおよびＲ^ｈおよびＲ^ｉは、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらにヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている］；
または薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤。

【0196】

４３．式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態４２の製剤。

【0197】

４４．化合物が、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩である、上記実施形態４２または４３の製剤。

【0198】

４５．（ｉ）腸溶コーティングおよび／または非腸溶時間遅延放出コーティングから選択される少なくとも１つのコーティングを含む式（ＩＡ）：

【化89】

の化合物
［式中、
点線は、任意選択の結合であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時に−Ｎ−であり；
Ｌは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯＮＲ、ＮＲ’ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ’、またはＮＲＣＯＮＲであり（それぞれのＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルである）；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^１およびＲ^５の一方は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、他方は、−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃまたは−
Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、

【化90】

（式中、Ｚ’は、結合、アルキレン、ＮＲ^ａ、またはＯであり、Ａは、アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノである）、Ｏ、−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ^ａ、または−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−（式中、それぞれのＲ^ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅもしくはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル、アルキニル、シクロプロピル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、３、４もしくは５員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノである］；または
薬学的に許容可能なその塩；および
（ｉｉ）さらに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤
を含む固体経口製剤。

【0199】

４６．式（ＩＡ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態４５の製剤。

【0200】

４７．腸溶コーティングが、式（ＩＡ）の化合物；もしくは薬学的に許容可能なその塩に浸透性であり、または約ｐＨ５．５以上において浸蝕するポリマーである、上記実施形態４６の製剤。

【0201】

４８．少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記実施形態３４〜４１のいずれかの製剤。

【0202】

４９．賦形剤が、１つ以上の結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、接着防止剤、流動促進剤、安定化剤もしくは安定剤、崩壊剤、酸化防止剤、消泡剤、充填剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、溶剤、保存剤、可塑剤、または甘味剤、またはそれらの混合物である、上記実施形態４２〜４８のいずれかの製剤。

【0203】

５０．錠剤またはカプセル剤の形態である、上記実施形態３４〜４９のいずれかの製剤。

【0204】

５１．少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている錠剤またはカプセル剤であり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、上記実施形態３７、４２〜４４、４５〜４７および４９のいずれかの製剤。

【0205】

５２．式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む錠剤またはカプセル剤であり、前記化合物が、少なくとも１つの腸溶コーティングによりコーティングされている、上記実施形態３７、４２〜４４、４５〜４７および４９のいずれかの製剤。

【0206】

５３．化合物が、式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩

【化91】

［式中、
Ｚ^２は、−Ｎ−またはＣＲ^２であり、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノであり；
Ｚは、−（アルキレン）−ＮＲ^ａ−、

【化92】

であり、それぞれの環は、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、Ｒ^ａは、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ^ｃは、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅまたはシクロアルキレン（アルキレン）ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである］である、上記実施形態３４〜５２のいずれかの製剤。

【0207】

５４．化合物が、
Ｒ^ｃが、アルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン
ＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルであり；

【化93】

が、

【化94】

である化合物である、上記実施形態５３の製剤。

【0208】

５５．化合物が、

【化95】

が、式：

【化96】

の環である化合物である、上記実施形態５３または５４の製剤。

【0209】

５６．化合物が、

【化97】

が、式：

【化98】

の環であり、

【化99】

が、式：

【化100】

の環、例えばフェニルまたは

【化101】

である化合物である、上記実施形態５３または５４の製剤。

【0210】

５７．化合物が、
Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化102】

であり；
Ｒ^ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである化合物である、上記実施形態５３〜５６のいずれかの製剤。

【0211】

５８．化合物が、Ｒ^ｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである化合物である、上記実施形態５７の製剤。

【0212】

５９．化合物が、
Ｚは、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化103】

であり；
Ｒ^ｃが、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素である）または窒素環原子を介してアルキルに付着しており、アルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されているアルキルである化合物である、上記実施形態５３〜５６のいずれかの製剤。

【0213】

６０．化合物が、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イルである化合物である、上記実施形態５８の製剤。

【0214】

６１．化合物が、
Ｚが、アルキル、ヒドロキシ、またはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている

【化104】

であり；
Ｒ^ｃが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲ^ｄＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、独立して水素またはアルキルである）、アルキル［ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである）またはアルキルもしくはヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクロアミノにより置換されている］、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有し、ヒドロキシ、アルキルもしくはフルオロから独立して選択される１もしくは２つの置換基によって場合により置換されている３から６員飽和単環式ヘテロシクリルである化合物である、上記実施形態５３〜５６のいずれかの製剤。

【0215】

６２．Ｒ^ｃが、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ（
ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２モルホリン−４−イル、シクロプロピル、２−ピロリジニル、３−もしくは４−ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、または４−テトラヒドロピラニルである、上記実施形態６１の製剤。

【0216】

６３．化合物が以下のものである、上記実施形態３４〜５２のいずれかの製剤：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；２３
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピルエテンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−Ｎ−メチルエテンスルホンアミド；
２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル２−シアノ−３−シクロプロピルアクリレート；
１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル ２−シアノ−３
−シクロプロピルアクリレート；
２−（（２−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（５−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）オキサゾール−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−
６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
２−（（３Ｓ）−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−（２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；もしくは
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボ
ニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２
−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロ
ニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペン
チル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３
−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（イソプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボニル）−３−（１−（エチルアミノ）シクロプロピル）−アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（イソプロピルアミノ）−シクロプロピル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジエチルアミノ）メチル）−シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロペンチル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン
−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（ピペリジン−３−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（ジエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ
−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）アクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；もしくは
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。

【0217】

６４．化合物が、以下のものである、上記実施形態３４〜５２のいずれかの製剤：
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；もしくは
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
または薬学的に許容可能なその塩。

【0218】

６５．少なくとも１つの化合物が、以下のものから選択される、上記実施形態３４〜５２のいずれかの製剤：
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
および／または個々のその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【0219】

６６．治療が必要と認識される患者に上記実施形態１〜６６のいずれかの製剤を投与することを含む、患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療する方法。

【0220】

６７．キナーゼが、ＢＴＫである、上記実施形態６７の方法。

【0221】

６８．患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患が、炎症疾患または癌であり、製剤を場合により１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与する、上記実施形態６６または６７の方法。

【0222】

６９．患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患が、関節リウマチ、ループス、シェーグレン病、乾癬または喘息または白血病であり、製剤を場合により１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与する、上記実施形態６６または６７の方法。

【0223】

７０．製剤が、治療有効量の前記化合物を含有する、上記実施形態６６〜６９のいずれかの方法。

【0224】

７１．治療有効量の前記化合物を含有する、上記実施形態１〜６５のいずれかの製剤。

【0225】

定義：
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。

【0226】

「アルキル」は、１から６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル
、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などを意味する。

【0227】

「アルキニル」は、三重結合を含有する２から６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル（全ての異性体型を含む）、ペンチニル（全ての異性体型を含む）などを意味する。

【0228】

「アルキレン」は、別記しない限り、１から６つの炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

【0229】

「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。

【0230】

「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ_２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。

【0231】

「アミノ」は、−ＮＨ_２を意味する。

【0232】

「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノなどを意味する。

【0233】

「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。

【0234】

「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは、上記定義の１つまたは２つのアルコキシ基により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。

【0235】

「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。

【0236】

「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または置換アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって場合により置換されている）、例えば−ＣＯＮＨ_２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。−ＣＯＮＲＲ’においてＲが水素であり、Ｒ’がアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルアミノカルボニルとも称し、−ＣＯＮＲＲ’においてＲおよびＲ’が両方と
もアルキルである場合、この基は、本明細書においてジアルキルアミノカルボニルとも称する。−ＣＯＮＲＲ’においてＲが水素であり、Ｒ’が置換アルキルである場合、この基は、本明細書において置換アルキルアミノカルボニルとも称する。

【0237】

「アミノスルホニル」は、−ＳＯ_２ＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基によって場合により置換されている）、例えば−ＳＯ_２ＮＨ_２、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。−ＳＯ_２ＮＲＲ’においてＲが水素であり、Ｒ’がアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルアミノスルホニルとも称し、−ＳＯ_２ＮＲＲ’においてＲおよびＲ’が両方ともアルキルである場合、この基は、本明細書においてジアルキルアミノスルホニルとも称する。

【0238】

「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、それぞれ本明細書に定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または置換アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基によって場合により置換されている）、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルカルボニルとも称する。

【0239】

「アリール」は、６から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。

【0240】

「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアリールである）を意味する。

【0241】

「シクロアルキル」は、１つまたは２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい、３から１０個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。

【0242】

「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のシクロアルキルである）；例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチルなどを意味する。

【0243】

「シクロアルキレン」は、１つまたは２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい３から１０個の炭素原子の環式飽和二価炭化水素基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンなどを意味する。

【0244】

「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。

【0245】

「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または置換アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって場合により置換されている）、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどを意味する。ＲおよびＲ’基がアルキルである場合、二置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称することができる。

【0246】

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。

【0247】

「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、例えば１から５つのハロゲン原子、例えばフッ素または塩素により置換されている上記定義のアルキル基、例として、異なるハロゲンにより置換されているもの、例えば−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ（ＣＨ_３）_２などを意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと称する。

【0248】

「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のハロアルキルである）、例えば−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、このアルキルがフルオロのみにより置換されている場合、これは本出願においてフルオロアルコキシと称する。

【0249】

「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは２つのヒドロキシ基により置換されており、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同一の炭素原子上に両方で存在しない、１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、例えば２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが含まれる。

【0250】

「ヘテロシクリル」は、１つまたは２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義の（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に場合により縮合しており、但し、アリールおよびヘテロアリール環は単環である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも称する。さらに、ヘテロシクリル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基によって場合により置き換えられていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒ
ドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１つまたは２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノとも称し、ヘテロシクリル基の下位群である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のアリールにもヘテロアリール環にも縮合していない場合、それは、本明細書において飽和単環式ヘテロシクリルとも称する。

【0251】

「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のヘテロシクリル環である）、例えばテトラヒドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。

【0252】

「ヘテロシクロアミノ」は、１つまたは２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、環原子の少なくとも１つがＮである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１つまたは２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基によって場合により置き換えられていてよい。ヘテロシクロアミノ環が不飽和である場合、１つまたは２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。

【0253】

「ヘテロアリール」は、１つ以上、例えば１、２、または３つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。

【0254】

「ヘテロアラルキル」は、Ｒが上記定義のヘテロアリールである、−（アルキレン）−Ｒ基を意味する。

【0255】

「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖中の１、２または３つの炭素が−Ｏ−、Ｎ（Ｈ、アルキル、または置換アルキル）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＣＯにより置き換えられている−（アルキレン）−基を意味する。

【0256】

「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は単独で、または別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または置換アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって場合により置換されている）、例えばメチルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、一置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと称することができる。

【0257】

用語「マイケル受容体部分」は、新たな共有結合がマイケル受容体部分の一部とドナー部分との間で形成されるマイケル反応に関与し得る官能基を指す。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および（ＩＡ）の化合物中にそれぞれ存在する「−Ｚ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^ｂ）＝ＣＨＲ^ｃ、−Ｚ−ＳＯ_２−Ｃ（Ｒ^ｂ）＝ＣＨＲ^ｃ」、および−Ｐ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｙ）
Ｒ^ｂ基が、マイケル受容体部分である。

【0258】

本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の活性成分（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を放出し得る共有結合担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、元の官能基をインビボで、または定型操作により再生する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、または類似の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、エステル（例えばアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＡ）の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えばトリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）のプロドラッグも、本開示の範囲内である。

【0259】

本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の保護誘導体も含む。例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有する任意の基のような基を含有する場合、これらの基は、好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の包括的リストは、開示が参照により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の保護誘導体は、当分野において周知の方法により調製することができる。

【0260】

本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の多形形態（アモルファスおよび結晶質）および重水素化形態も含む。

【0261】

化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ
土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられ；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができる。

【0262】

本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、本開示の範囲内である。

【0263】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として、本開示の範囲内である。さらに、本明細書において使用される用語アルキルには、数例のみが記載されているにもかかわらず、前記アルキル基の全ての考えられる異性形態が含まれる。さらに、環式基、例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが置換されている場合、それらには、数例のみが記載されているにもかかわらず、全ての位置異性体が含まれる。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の全ての多形形態および水和物が、本開示の範囲内である。

【0264】

「オキソ」または「カルボニル」は、Ｃ＝（Ｏ）基を意味する。

【0265】

「任意選択」または「場合により」は、続いて記載されるイベントも状況も生じる必要がないこと、ならびに記載にはイベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基によって場合により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在する必要はなく、記載にヘテロシクリル基がアルキル基により置換されている状況およびヘテロシクリル基がアルキルにより置換されていない状況が含まれることを意味する。

【0266】

「経口バイオアベイラビリティー」は、薬物が静脈内投与された場合に対して薬物が経口投与された場合に全身循環に到達する未変化薬物の用量の率を意味し、薬物が静脈内投与された場合、薬物のバイオアベイラビリティーは１００％である。薬物のバイオアベイラビリティーを測定する方法は、当業者に周知である。

【0267】

「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望でなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、獣医使用およびヒト薬学的使用に許容可能である担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、１つおよび２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。

【0268】

「置換アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’または−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、それぞれのＲ’は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、ハロ、もしくは−ＣＯＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、上記定義のとおりである）から独立して選択される１もしくは２つの基によって場合により置換されているヘテロシクリル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されている本明細書に定義のアルキル基を意味する。

【0269】

本明細書において使用される「固体投薬製剤」は、典型的には、本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＡ）の化合物）および／または固体もしくは液体のいずれかであり得る賦形剤を含む錠剤、カプセル剤などであり、例えばカプセル剤は、本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＡ）の化合物）および／または固体もしくは液体のいずれかであり得る賦形剤を含有し得る。

【0270】

「置換アリールまたは置換ヘテロアリール」は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されている上記定義のアリールまたはヘテロアリールを意味し、Ｒ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ’’は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；またはＲ’およびＲ’は、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；但し、３つの置換基の少なくとも１つは水素でなく、さらに上記基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、またはヘテロシクリル環は、本明細書に記載のものを除き、
（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されており、Ｒ’は、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ’’は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；またはＲ’およびＲ’は、それらが付着している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアミノを形成し；さらに（ｉ）の上記基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、またはヘテロシクリル環は、本明細書に記載のものを除き、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換アルキルアミノカルボニル、アミノ、または一置換もしくは二置換アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されている。

【0271】

疾患を「治療する」または疾患の「治療」には：
（１）疾患の予防、すなわち、疾患に曝露され得、または罹患しやすいが、依然として疾患の症状を経験も提示もしない哺乳動物において疾患の臨床症状の発現をもたらさないこと；
（２）疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の発現の停止または軽減；または（３）疾患の緩和、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行をもたらすこと
が含まれる。

【0272】

「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合、そのような疾患についての治療を行うために十分な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＡ）の化合物（または本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。

【0273】

一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。

【0274】

これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手可能であり、または参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる一部の方法の単に説明にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。出発材料および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として、物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。

【0275】

逆の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧において約−７８℃から約１５０℃、より例えば約０℃から約１２５℃の温度範囲にわたり、さらに例えば約室温（または周囲）温度、例えば約２０℃において行う。

【0276】

式（Ｉ）の化合物の下位群である式（ＩＡ）の化合物を調製する代表的な方法を以下に開示する。

【0277】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｚ^１は、窒素であり、Ｚ^２は、炭素または窒素であり、Ｚ^３は、炭素、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＬであり、Ａｒは、上記定義のとおりであり、Ｒ^５は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである）は、以下のスキームＡに説明および記載のとおり調製することができる。

【化105】

【0278】

式１のヨード化合物を式２のボロン酸化合物またはそのボロネートエステル（Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）と、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより式３の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、有機溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトンなど）または水中で、塩基（例えばナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど）およびパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなど）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１２０℃において実施する。式１の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。

【0279】

式３の化合物を式Ｒ^１−ＬＧの化合物（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレート、トリフレートなど）により処理することにより、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を提供する。アルキル化またはアリール化反応は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど、および触媒、例えば１８−クラウン−６の存在下で、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン中などで実施する。

【0280】

Ｒ^１基の前駆体は、転換の実行可能性に基づき上記スキームＡに説明される合成手順における任意の工程において置換し、合成プロセスにおける代替段階において上記定義のＲ^１基に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような例を以下に記載する。

【0281】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１は、−Ｚ−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、

【化106】

である）の合成におけるＲ^１の前駆体の置換を、以下の方法（ａ）に説明および記載する。
方法（ａ）：

【化107】

【0282】

アルコールを担持するＮ保護ヘテロシクロアミノＲ^１前駆体化合物（好適な窒素保護基（ＰＧ）には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる）を式３の化合物により、光延反応条件下で処理することにより、式１０の化合物（Ａｒ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、Ａｒ、およびＺ^２は、上記定義のとおりである）を提供する。アミノ保護基の除去は、強酸（Ｂｏｃ基の場合、ＴＦＡまたはＨＣＬ、Ｃｂｚの場合、水素化分解、またはフッ化物アニオンによりＳＥＭを除去する）を使用して行って式１１のアミンを提供することができる。式１１の化合物を式ＣＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件下で、例えばカルボンジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎ ｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）など、またはその酸誘導体下でカップリングすることにより、式１２の化合物を提供する。続いて式１２の化合物を式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒド（Ｒ^ｃは、上記定義のとおりである）と標準的縮合反応条件下、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノールなど中で、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（ＩＡ）の化合物を提供する。式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒドは、市販されているか、または当分野において公知の方法により調製することができる。例えばｔｅｒｔ−ブチルアルデヒド、イソプロピルアルデヒドおよびシクロプロピルアルデヒドが市販されている。式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨＣＨ_３である）は、式１２の化合物を式ＢｏｃＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨＯおよびＢｏｃＮ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨＯのアルデヒドとそれぞれ反応させ、次いでＢｏｃ基を除去することにより調製することができる。式ＢｏｃＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨＯのアルデヒドは、以下に示すとおり調製することができる。

【化108】

【0283】

２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを（Ｂｏｃ）_２Ｏにより有機アミンの存
在下で処理することにより、対応する２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパン−１−オールを提供し、それは好適な酸化剤との反応時に式２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパンアルデヒドの所望のアルデヒドを提供する。

【0284】

式ＢｏｃＮ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨＯのアルデヒドは、以下に示すとおり調製することができる。

【化109】

【0285】

２−アミノ−２−メチルプロパン酸を（Ｂｏｃ）_２Ｏにより有機アミンの存在下で処理することにより、対応する２−ＢｏｃＮＨ−２−メチルプロパン酸を提供し、それは水素化ナトリウムの存在下でのアルキル化剤、例えばヨウ化メチルとの反応時に２−ＢｏｃＮ（ＣＨ_３）−２−メチルプロパン酸エステルを提供する。ＢｏｃＮ（ＣＨ_３）−２−メチルプロパン酸エステル中のエステル基を好適な還元剤により還元することにより、対応するアルコールを提供し、次いで上記のとおりそれを所望のアルデヒドにカバーする。

【0286】

ＥＷＧ部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。

【0287】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｚ^１およびＺ^３は、窒素であり、Ｚ^２は、炭素であり、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＬ、Ａｒは、上記定義のとおりであり、Ｒ^５は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシである）は、以下のスキームＢに説明および記載のとおり調製することができる。

【化110】

【0288】

式１３の化合物（市販）を式１３の適切に置換されたボロン酸またはボロネートエステル（スキームＡに記載）とクロスカップリング（鈴木）することにより、式１５の化合物（Ｒ^１は、上記定義のとおりである）を提供する。化合物１５を好適なハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンアミド、臭素などにより、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸、水など）中で−７８℃から還流温度の範囲の温度においてハロゲン化することにより、式１６の化合物を提供する。次いで、化合物１６を式１７の化合物と鈴木カップリング反応条件下でカップリングして式（ＩＡ）、（
Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）を提供する。

【0289】

Ｒ^１の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ^１が存在する上記スキーム２の任意の工程において置換することができ、合成プロセスにおける代替段階においてＲ^１に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような転換を以下に記載する。

【0290】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１は、−Ｚ−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、

【化111】

であり、Ｚ’は、結合である）の合成におけるＲ^１の前駆体の置換を、以下の方法（ｂ）に説明および記載する。当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができる。
方法（ｂ）：

【化112】

【0291】

化合物１３をトリメチルシリルクロリドにより溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０℃から室温の範囲の温度において処理してからグリニャール反応（例えば０℃から室温の範囲の温度におけるＴＨＦ中でのイソプロピルマグネシウムクロリドによる処理による）により処理し、続いてＰＧが好適な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）または２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））であるケトン部分を担持する式２３のＲ^１前駆体化合物を添加することにより、式２４の化合物を提供し、それを脱水反応条件下で、例えば化合物２４を酸、例えば無水トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などにより、溶媒、例えばピリジン、トルエン、メタノール中などで、−２０℃から還流温度の範囲の温度において処理して式２５の化合物に変換する。式２５の化合物中の二重結合を好適な水素化反応条件により、例えば酸化白金または水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムによりアルコール溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中などで、酢酸の存在または不存在下で、水素雰囲気下で還元する
ことにより、式２６の化合物を提供する。

【0292】

式２６の化合物を上記スキームＢに記載のとおり好適なハロゲン化剤によりハロゲン化することにより、式２７の化合物を提供し、次いでそれを上記方法に記載のとおり式（ＩＡ）の化合物に変換することができる。

【0293】

（ＩＡ）の化合物（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、窒素であり、Ｚ^３は、炭素であり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＣに説明および記載のとおり調製することができる。

【化113】

【0294】

式１のヒドラジン化合物（Ｒ^１は、上記定義のとおりである）をエトキシメチレンマロニトリルと好適な有機溶媒、例えばエタノールなど中で、０℃から還流温度の範囲の温度において反応させることにより、式３０の化合物を提供する。市販されているか、または当分野において周知の方法により容易に合成することができる式１の化合物。

【0295】

化合物３０をホルムアミドまたはホルムアミジンにより、溶媒の不存在下で、または溶媒、例えばエタノール中などで、室温から２００℃の温度において処理することにより、式３１の化合物を提供する。３１を上記ハロゲン化条件下でハロゲン化することにより、式３２の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＡに記載のとおり式（ＩＡ）の化合物に変換することができる。

【0296】

Ｒ^１基の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ^１が存在する上記スキームＣにおける任意の工程において置換することができ、次いで合成プロセスにおける代替段階においてＲ^１に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような転換を以下に記載する。

【0297】

式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、−Ｚ−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、

【化114】

である）の合成におけるＲ^１の前駆体の置換を、以下の方法（ｃ）に説明および記載する。当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができる
。
方法（ｃ）：

【化115】

【0298】

式３３の化合物（式中、Ｚは、結合またはアルキレンであり、ＰＧは、好適な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ））である）を式４４の化合物により置換し、次いで上記方法（ｇ）の工程２〜５を行うことにより、式４６の化合物を提供する。アミン保護基を標準的条件、例えばＢｏｃについて、酢酸エチル中ＨＣｌまたはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸下で０℃から還流温度において、ＣＢＺについてエチルアルコール中での触媒水素化下で除去することにより、化合物４６ａを提供し、次いでそれを方法Ａに上記の方法により式（ＩＡ）の化合物に変換することができる。

【0299】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｚ^１は、窒素であり、Ｚ^２およびＺ^３は、炭素であり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｌ、およびＡｒは、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＤに説明および記載のとおり調製することができる。

【化116】

【0300】

式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物（Ｒ^１は、上記定義のとおりである）を式４７の化合物により標準的なアルキル化反応条件（例えば塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど、および触媒、例えば１８−クラウン−６の存在下で、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン中などで反応）下でアルキル化することにより、式４８の化合物を提供する。化合物４８をマロニトリルおよび塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどと、好適な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中などで、０℃から還流温度の温度において反応させることにより、式４９の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＣに記載のとおり式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に変換する。

【0301】

上記考察のとおり、Ｒ^１基の前駆体は、転換の実行性に基づき、Ｒ^１が存在する上記スキームＤの任意の工程において置換することができ、次いで合成プロセスにおける代替段階においてＲ^１に変換することができることが当業者により認識される。例えば式

【化117】

のアミンを、上記スキームＤにおけるＲ^１ＮＨ_２に代えて使用して

【化118】

の化合物をそれぞれ得ることができ、次いでそれを上記手順に従って式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、−（ヘテロシクロアミノ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃである）に変換する。

【0302】

式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ^１は、−Ｚ−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ^ｃであり、Ｚは、−アルキレンＮＲ^ａ−である）の合成におけるＲ^１の前駆体の置換を、以下のスキームＥに説明および記載する。

【化119】

【0303】

式５０のヒドラジンを含有するＲ^１前駆体（式中、Ｚは、アルキレンであり、Ｒ^３〜Ｒ^７、ＬおよびＡｒは、上記定義のとおりである）を、スキームＣに記載のとおりエトキシメチレンマロニトリルにより処理することにより式５１の化合物を提供し、それをスキー
ムＣに記載のとおり式５３の化合物に変換する。式５３のブロモ化合物を式１７のボロン酸化合物またはそのボロネートエステルとスキームＡに記載のとおり鈴木カップリング反応条件下でカップリングして式５４の化合物を提供する。化合物５４のニトロ置換基の還元は、好適な溶媒、例えば酢酸中などでの還元剤、例えば亜鉛粉末などによる処理または触媒水素化により達成して式５５の化合物を提供することができる。式５５の化合物を式ＣＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件下、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体下でカップリングすることにより式５６の化合物を提供する。続いて式５６の化合物を式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ^ｃは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（ＩＡ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。さらに、上記合成教示および当分野において公知の情報に基づき、当業者は、本開示の化合物を合成することができる。

【0304】

式（ＩＩＩ）の化合物は、ＰＣＴ出願公開の国際公開第２０１１／０６０４４０号パンフレットに記載のとおり調製することができる。

【0305】

投与量
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。式（ＩＡ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．０１から約２０００ｍｇの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。例えば投与量レベルは、１日当たり約５００ｍｇであり；さらに例えば１日当たり約２５０〜５００ｍｇである。経口投与について、組成物は、例えば約１．０から約２０００ミリグラムの活性成分、特に約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際量は、多数の要因、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因に依存する。

【0306】

製剤中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（ＩＡ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。例えば、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルにおいて存在する。

【0307】

本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療において１つ以上の他の薬物との組合せにおいて使用することができ、薬物の一緒の組合せは、薬物単独よりも安全であるか、または有効である。したがって、そのような他の薬物は、本開示の化合物と同時に、または連続して一般に使用される経路により、量で投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、本開示の化合物および１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分との組合せにおいて使用する場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。

【0308】

したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成
分を含有するものも含まれる。

【0309】

上記の組合せには、１つの他の活性化合物とだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用な疾患または病態の予防、治療、管理、改善、またはリスク軽減において使用される他の薬物との組合せで使用することができる。そのような他の薬物は、一般に使用される経路により、および量で投与することができ、したがって、本開示の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。本開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。

【0310】

対象が自己免疫疾患、炎症疾患、またはアレルギー疾患を罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、式（ＩＡ）の化合物を、以下の治療剤の１つ以上と任意の組合せで使用することができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン作動薬。

【0311】

患者がＢ細胞増殖疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に羅患しているかまたは羅患するリスクがある場合、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せにおける式（ＩＡ）の化合物により患者を治療することができる。一部の実施形態において、抗癌剤の１つ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジェナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を向上および安定化する作用をする周知の抗癌剤である）およびＴａｘｏｌ（商標）の類似体、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２／Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物との組合せにおける癌の治療に有用であり得る。

【0312】

式（ＩＡ）の化合物との組合せで使用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤が含まれ、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ））。

【0313】

式（ＩＡ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、およびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレ
デパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。

【0314】

式（ＩＡ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、以下が含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド
；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．ＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ）Ｉ；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエ
チン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。

【0315】

式（ＩＡ）の化合物との組合せで用いることができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。

【0316】

式（ＩＡ）の化合物との組合せにおいて有用な天然物の例には、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応改質剤（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれる。

【0317】

式（ＩＡ）の化合物との組合せにおいて用いることができるアルキル化剤の例には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが含まれる。

【0318】

式（ＩＡ）の化合物との組合せにおいて有用な、ホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。

【0319】

微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止することにより作用し、本開示のＢＴＫ阻害剤化合物との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定され
ないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン（例えば、アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナト、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎ
ａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、およびＺ−エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。

【0320】

患者が血栓塞栓障害（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患するリスクがある場合、患者を、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組合せにおける式（ＩＡ）の化合物により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。

【実施例】

【0321】

式（ＩＡ）の化合物および中間体の以下の調製を、当業者がより明確に理解し、本開示を実施することができるように挙げる。これらは、本開示の範囲を限定するものとはみなすべきでなく、単にその説明および代表例にすぎない。以下の化合物中のアルケン炭素における

【化120】

の線は、化合物が（Ｅ）および（Ｚ）異性体の未規定混合物として単離されていることを示す。

【0322】

実施例１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化121】

工程１
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液を、窒素下で１６５℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。フィルターケークを最初に２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬのメタノールにより洗浄して乾燥させて９．５ｇ（７６％）の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。

【0323】

工程２
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−ヨード−スクシンイミド（３７５ｇ、１．６７ｍｏｌ、１．５８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物を、８０℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１０Ｌの水により希釈した。固体を濾過により回収し、２×１Ｌの飽和水性亜硫酸ナトリウムにより洗浄し、真空下で乾燥させて１５０ｇ（５２％）の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た。

【0324】

工程３
１０℃において３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を３０分間で滴加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。

【0325】

工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（５３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸ナトリウム（４８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３当量）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を
、窒素下で９０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。得られた溶液を２００ｍＬの水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて７００ｍｇ（６４％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。

【0326】

工程５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、室温において１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して５８０ｍｇの粗製（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色油状物として得た。

【0327】

工程６
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、カルボニルジイミダゾール（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−シアノ酢酸（１９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．４９当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物を、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、３×１００ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３８０ｍｇ（５６％）の（Ｒ）−３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0328】

工程７
（Ｒ）−３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０７当量）およびシクロプロパンカルバルデヒド（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５１当量）のメタノール（８ｍＬ）中混合物を、密封管中で室温において２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて８５．４ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）。

【0329】

実施例２
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化122】

工程１
３，４−ジクロロフェノール（３８ｇ、２３３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、２３３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（６４ｇ、４６３．７７ｍｍｏｌ、１．９９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中混合物を、６０℃において一晩撹拌した。得られた溶液を１０００ｍＬの水により希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して６０ｇ（８２％）の１，２−ジクロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。

【0330】

工程２
１，２−ジクロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（６０ｇ、１９０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（５３ｇ、９４６．４３ｍｍｏｌ、４．９７当量）および塩化アンモニウム（１０ｇ、１８８．６８ｍｍｏｌ、０．９９当量）のテトラヒドロフラン／水（１／２）（６００ｍＬ）中混合物を、窒素の不活性雰囲気下で６０℃において一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を３ｘ５００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４０ｇ（７４％）の４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリンを薄灰色固体として得た。

【0331】

工程３
亜硝酸ナトリウム（１４．４ｇ、２０８．７０ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（５００ｍＬ）中溶液を、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリン（３０ｇ、１０５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（１０００ｍＬ）中溶液中に０℃において撹拌しながら滴加し、混合物を０℃において３０分間撹拌した。上記混合物を、ヨウ化カリウム（１０００ｍＬ、５％）の水中溶液に５０℃において撹拌しながら滴加した。反応を直ちに完了させた。反応混合物を室温に冷却し、３ｘ５００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２４ｇ（粗製物）の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メトキシフェノキシ）ベンゼンを赤色油状物として得た。

【0332】

工程４
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メ
トキシフェノキシ）ベンゼン（９３ｇ、２３５．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（４６ｇ、４６９．３９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８９ｇ、３５０．３９ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．６５ｇ）の混合物を、窒素の不活性雰囲気下で９０℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチル中で溶解させ、ｍＬの水およびブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）により１０ｇ（１１％）の２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色油状物として得た。

【0333】

次いで、上記実施例１、工程４〜７に記載の手順に従って２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを表題化合物にカバーした。

【0334】

実施例３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成

【化123】

（Ｒ）−３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピペリジン（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびピバルアルデヒド（１４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２５ｍＬの密封管中で３０℃において４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により４５ｍｇ（２６％）の（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。

【0335】

実施例４
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成

【化124】

上記実施例１および３のとおり合成したが、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。

【0336】

実施例５
（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成

【化125】

上記実施例１および３のとおり合成したが、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋１）。

【0337】

実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成

【化126】

工程１
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物を、１０℃において撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを混合物中に３０分間でゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。

【0338】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ボロノ−ベンゼンアミニウムクロリド（０．９３４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３１２ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．１９４ｇ）、および水（２０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて１．５ｇ（８１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0339】

工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．７４６ｇ）、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．８１当量）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０２当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において５時間撹拌した。得られた混合物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、塩化ナトリウム（飽和）により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１により溶出させて１．１５ｇ（８１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン
−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0340】

工程４
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を装入した。これに次いで、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．８２９ｇ（９１％）の（Ｒ）−Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを褐色油状物として得た。

【0341】

工程５
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（２２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣＤＩ（４２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５１当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ_４Ｃｌにより洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて３００ｍｇ（３２％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色固体として得た。

【0342】

工程６
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）−Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（１６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピペリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．９９当量）、メタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により溶出させて４３ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−Ｎ−［４−（４−アミノ−１−［１−［２−シアノ−２−（シクロプロピルメチリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０１

【0343】

実施例７
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化127】

工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、光延反応において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用して実施例１に記載のとおり調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．２７ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0344】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．２１６ｇ（粗製物）の３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを油状物として得た。

【0345】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３６．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタンメタノール（５０ １）により溶出させて１５０ｍｇ（６０％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。

【0346】

工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（４４．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて４８．５ｍｇ（２９％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）。

【0347】

実施例８
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化128】

工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１Ｌの２首丸底フラスコ中に、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５．４ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＰＰｈ_３（２０．１ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４００ｍＬ）を装入した。ＤＩＡＤ（１５．５ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）を３０分間にわたり滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで１Ｌの水により希釈した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃
縮し、残留物をシリカゲルカラム上に装入し、クロロホルム／メタノール（１００／１）により溶出させて１．２ｇ（６％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た。

【0348】

工程２
５００ｍＬの４首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（４．０５ｇ、１６８．７５ｍｍｏｌ、１．７０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４ｇ、９９．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において２０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。Ｃｕ_２Ｃｌ_２（９．８３ｇ、１００．３１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加し、２，６−ジフルオロフェノール（１５．５ｇ、１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中で１００℃において１２時間撹拌し、５００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に装入し、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて２０ｇ（８０％）の１，３−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。

【0349】

工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，３−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２０ｇ、７９．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、ラネーニッケル（２ｇ）を装入した。ヒドラジン水和物（１２．６７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６ｇ（９１％）の４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。

【0350】

工程４
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（８．８４ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（３７％）（１０．１４ｇ、２７７．８１ｍｍｏｌ、６．９５当量）および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ_２（３．０４ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を０℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加し、反応混合物を０℃において３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）中溶液にバッチ中で２５℃において５分間にわたり添加した。得られた溶液を２５℃において２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．２ｇ（７７％）の１，３−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。

【0351】

工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，３−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６
８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。

【0352】

工程６
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／水（６０／１５ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）、炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて２８０ｍｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。

【0353】

工程７
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を２５℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、酢酸エチルおよびＨ_２Ｏ、ブラインにより洗浄し、真空下で濃縮して２００ｍｇ（８８％）の３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。

【0354】

工程８
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（１２１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（２３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて１１２ｍｇ（４８％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0355】

工程９
１０ｍＬの密封管中に、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３ｍＬ）中溶液、シクロプロパン−カルバルデヒド（１ｍＬ）、およびピペリジン（１ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーを介してジクロロメタン／メタノール（２０／１）を使用して精製して２６ｍｇ（２３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］。

【0356】

実施例９
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化129】

工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、フェニルボロン酸（３．５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）_２（５．７ｇ）、トリエチルアミン（５．３ｇ）、および４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させた。これにより、２ｇ（２９％）の１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼンを無色油状物としてもたらした。

【0357】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を装入した。ＢｕＬｉ（１Ｍ）（８ｍＬ）を−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中で−７０から−８０℃において３０分間撹拌した。トリス（プロパン−２−イル）ボレー
ト（１．７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに２時間反応させた一方、温度を−７０から−８０℃に維持した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）により溶出させて１．６ｇ（９２％）の（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸を白色固体として得た。

【0358】

工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．３４７ｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0359】

工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加し、得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．２７８ｇ（粗製物）の３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色油状物として得た。

【0360】

工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３６．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて２００ｍｇ（６２％）の３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。

【0361】

工程６
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フル
オロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびメタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて３８ｍｇ（３３％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）。

【0362】

実施例１０
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化130】

工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．１１当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）_２（５ｇ）、４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）、トリエチルアミン（４．６ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させた。これにより、２ｇ（２７％）の２−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを無色油状物としてもたらした。

【0363】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（１０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて０．２３７ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0364】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して０．１８５ｇ（粗製物）の３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色油状物として得た。

【0365】

工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（３０．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて１０１ｍｇ（４７％）の３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルをオフホワイト色固体として得た。

【0366】

工程５
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、シクロプロパンカルバルデヒド（２８．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピペリジン（１７．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−［（２Ｒ）−２−（［４−アミノ−３−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびメタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）により溶出させて５３．１２ｍｇ（４５％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。

【0367】

実施例１１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化131】

工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（７／３＝Ｖ／Ｖ）（３０ｍＬ）中溶液、［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、６．９９当量）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．２６当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．１９当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で１００℃において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．２ｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。

【0368】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液、およびトリフルオロ酢酸（１０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ、２２１．２５当量）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を１０％水性炭酸ナトリウムにより８〜１０に調整した。溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して０．１ｇ（６２％）の３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１−（（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを薄黄色固体として得た。

【0369】

工程３
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２−フルオロフェノキシ）−フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液、１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および２−シアノ酢酸（１１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．２３当量）を装入した。得られた溶液を室温において６０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．０６ｇ（５１％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパ
ンニトリルを薄黄色固体として得た。

【0370】

工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５．６１当量）、およびピペリジン（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、６．４６当量）を装入した。得られた溶液を室温において３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて０．０１５ｇ（２３％）の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ０：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0371】

実施例１２
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化132】

工程１
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３０ｇ、１８９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を装入した。Ｈ_２Ｏ_２（３０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。得られた混合物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２３ｇ（９３％）の２，３−ジフルオロフェノールを褐色油状物として得た。

【0372】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの４首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（６．８ｇ、１７０．００ｍｍｏｌ、１．７０当量、６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ、９９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。ＣｕＣｌ（１０ｇ、１０１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、２，３−ジフルオロフェノール（１５．６ｇ、１１９．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに１２時間反応させた一方、温度を油浴中で１００℃に維持した。得られた溶液をエーテルにより抽出し、有機層を合わせた。有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）により溶出させて２１．２ｇ（８４％）の１，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。

【0373】

工程３
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２１．２ｇ、８４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、およびラネーニッケル（２ｇ）を装入した。ヒドラジン水和物（１２．６７ｇ、３．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を１５分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６．３ｇ（８７％）の４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。

【0374】

工程４
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（８．８４ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（１０．１４ｇ、１００．０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ_２（３．０４ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を小分けで０℃において撹拌しながら滴加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。これに尿素（１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃において２０分間撹拌し、ＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）中溶液中に室温において注いだ。得られた溶液を室温において１時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．５ｇ（７９％）の１，２−ジフルオロ−３−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。

【0375】

工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，２−ジフルオロ−３−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．７６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌した。次いで、反応物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。

【0376】

工程６
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２００ｍＬ）中溶液を装入した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２８．５ｇ、１４９．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃において３０分間で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）により３に調
整し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムおよび水により洗浄した。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１５ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として得た。

【0377】

工程７
１０００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および炭酸セシウム（１３．３ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ、１．７８当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で６０℃において１２時間撹拌し、次いで１５００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（６０％）により溶出させて２．８ｇ（２７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９６．５％，ｅ．ｅ．）をオフホワイト色固体として得た。

【0378】

工程８
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を水により希釈した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて４８０ｍｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。

【0379】

工程９
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を装入した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４００ｍｇ（粗製物）の３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。

【0380】

工程１０
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２４０ｍｇ（６９％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0381】

工程１１
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、シクロプロパン−カルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびピペリジン（７８ｍｇ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて２８．５ｍｇ（１７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0382】

実施例１３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化133】

工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて５００ｍｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。

【0383】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を装入した。ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加し、得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４１０ｍｇの３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。

【0384】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２３０ｍｇ（６０％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0385】

工程４
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、ピペリジン（７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびシクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、溶液を飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて３６ｍｇ（２１％）の２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−シクロプロ
ピルプロプ−２−エンニトリルを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］。

【0386】

実施例１４
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化134】

工程１
５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（３．９ｇ、１６２．５０ｍｍｏｌ、１．７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．６ｇ、９６．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃において２０分間にわたり撹拌しながら滴加した。反応混合物を２５℃において２時間撹拌し、次いでＣｕＣｌ（９．６ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで２，５−ジフルオロフェノール（１５．５ｇ、１１９．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１０分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中で１００℃において１２時間撹拌し、次いで水により希釈し、エーテル、水およびブラインにより洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１９．５ｇ（８１％）の１，４−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。

【0387】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，４−ジフルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１９．５ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、およびラネーニッケル（２ｇ）を装入した。これに次いで、ヒドラジン水和物（１１．６６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を２５℃において１５分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１６ｇ（９３％）の４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アニリンを黒色油状物として得た。

【0388】

工程３
２５０ｍＬの４首丸底フラスコ中に、４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−アニリン（９ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（３７％）（１０．２ｇ、１
００ｍｍｏｌ、２．５当量）および水（２０ｍＬ）を装入した。ＮａＮＯ_２（３．１ｇ、４４．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を、０℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加した。０℃において３０分間の撹拌後、混合物をＮａＩ（１８ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（２０ｍＬ）中溶液中に２５℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１０．５ｇ（７８％）の１，４−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンを褐色油状物として得た。

【0389】

工程４
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、１，４−ジフルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、酢酸カリウム（１．７６ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で８５℃において１２時間撹拌し、次いで水により希釈した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１／８）により溶出させて１．５ｇ（７５％）の２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色固体として得た。

【0390】

工程５
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００／３０ｍＬ）中溶液、２−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を油浴中で９０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて５１０ｍｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。

【0391】

工程６
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を２５℃において５分間にわたり撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンにより希釈し、得られた混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４００ｍｇ（９９％）の３−［４
−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。

【0392】

工程７
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）、および２−シアノ酢酸（９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１０時間撹拌し、次いで水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）により溶出させて２００ｍｇ（５８％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0393】

工程８
１０ｍＬの密封管中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）中溶液、ピペリジン（７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびシクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンにより希釈し、飽和水性塩化アンモニウム、水およびブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）により溶出させて３８ｍｇ（２３％）の２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−シクロプロピルプロプ−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２。

【0394】

実施例１５
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化135】

工程１
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を装入した。得られた溶液を８０℃において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３２０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。

【0395】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水により希釈し、溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムにより＞７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１９０ｍｇ（７４％）の３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た。

【0396】

工程３
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液、２−シアノ酢酸（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、および１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール（１１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を装入した。得られた溶液を室温において２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンにより希釈した。得られた混合物をＮＨ_４Ｃｌにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて１００ｍｇ（４５％）の３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。

【0397】

工程４
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液、シクロプロパンカルバルデヒド（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピペリジン（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５０当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）により溶出させて２４ｍｇ（２４％）の表題化合物を白色固体として得た。

【0398】

上記のとおり進行させたが、シクロプロパンカルバルデヒドに代えてアセトアルデヒドを使用し、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを合成した。

【0399】

実施例１６
（Ｓ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【化136】

工程１
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（９３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を２００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ＭｅＯＨ１０／１）により精製して６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。

【0400】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ
５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％の
ＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより１２ｍｇの表題化合物を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0401】

実施例１７
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（メチルアミノ）ペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【化137】

工程１
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ、２０当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、０．５ｍＬのピペリジン、１滴のＡｃＯＨおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１１０℃において６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を５０ｍＬのＥＡにより希釈し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ１０／１）上で精製して６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（メチル）カルバメートを白色固体として得た。

【0402】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、１．５ｍＬのＣＦ_３ＣＯＯＨを添加した。混合物を室温において２時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより１２ｍｇの表題化合物塩を白色固
体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0403】

実施例１８
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩の合成

【化138】

工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液中に、ＬｉＢＨ_４（２００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．７当量）をバッチ中で０℃において添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌し、次いでＥＡにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して０．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色油状物として得た。

【0404】

工程２
窒素下で、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．６１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＰＰ（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ中溶液に、ＤＩＡＤ（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において３０分間で添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）により１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色油状物として得た。

【0405】

工程３
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）ボロン酸（４８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭
酸ナトリウム（０．５３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の１，４−ジオキサン／水（４０／１０ｍＬ）中懸濁液を、８０℃において一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２から３：１）により溶出させて０．６ｇ（６７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを帯赤色固体として得た。

【0406】

工程４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温において２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して０．８５ｇ（粗製物）の１−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩を褐色半固体として得た。

【0407】

工程５
１−［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］メチル］−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ、粗製物）、２−シアノ酢酸（１２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２９当量）およびＴＥＡ（６５０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２９当量）を添加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。混合物をＤＣＭにより希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）にかけて０．４ｇ（７７％）の３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを淡黄色固体として得た。

【0408】

工程６
３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）、ピペリジン（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、７０℃において２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ
５ｕｍ；移動相，０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより２４ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。

【0409】

実施例１９
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化139】

工程１
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ_３（３４．２０ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（２２．６８ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。反応混合物をカラム（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１０％収率）を無色油状物として得た。

【0410】

工程２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温において１２時間撹拌した。水を混合物に添加し、それをＥＡにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、カラムにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８６％収率）を得た。

【0411】

工程３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和ＩＰＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００ｍＬのオートクレーブ中で１００℃において１２時間撹拌した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、７８％収率）を得た。

【0412】

工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１００ｍｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４０／１０ｍｌ）中混合物を、１００℃において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５５％収率）を得た。

【0413】

工程５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、８３％収率）を得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程に供した。

【0414】

工程６
（Ｒ）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）の１０ｍＬのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物をＮ_２下で室温において４時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（６０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（５０５．０）（Ｍ＋Ｈ）^＋１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２６〜０．８３７（ｍ，２Ｈ）、１．１４７〜１．１８３（ｍ，６Ｈ）、１．７４４〜２．２１０（ｍ，５Ｈ）、４．６６１〜４．６９９（ｍ，１Ｈ）、５．２１２〜５．２２６（ｍ，２Ｈ）、６．４９９〜６．５２４（ｍ，１Ｈ）、６．９２１〜７．３６７（ｍ，１０Ｈ）および８．２２３（Ｓ，１Ｈ）。

【0415】

上記のとおり進行させたが、４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋および（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ ｍ／ｚ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋をそれぞれ調製した。

【0416】

実施例２０
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成

【化140】

工程１
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（５．３０ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃において添加した。３時間後、ベンゼンスルホニルクロリド（２２．５３ｇ、１３０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。温度を室温に加温し、１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（４．５ｇ、２４％収率）として得た。

【0417】

工程２
４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＥＤＡ（３．０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃において添加した。３分後、ＣＨ_３Ｉ（３．７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ、４．７当量）を添加した。３時間後、反応混合物を室温に１時間にわたり加温した。反応物を、−７８℃における飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して４−クロロ−６−メチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（６．７ｇ、９０％収率）として得た。

【0418】

工程３
４−クロロ−６−メチル−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３２．５．ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１８．２３ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温において１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色固体（２．７ｇ、５０％収率）として得た。

【0419】

工程４
４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰＰｈ_３（３．０３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２．０８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。溶媒を除去し、カラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２．０８ｇ、１００％収率）として得た。

【0420】

工程５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（０．６７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃において添加した。得られた混合物を撹拌し、室温に１２時間加温した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、７７％収率）として得、それを上記実施例１９、工程６のとおりに表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0421】

上記のとおり進行させたが、４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて２−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用し、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−５−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ ｍ／ｚ ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋および（Ｓ）−２−（（４−アミノ−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルＬＣＭＳ ｍ／ｚ５３６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋をそれぞれ調製した。

【0422】

実施例２１
（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルトリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）塩の合成

【化141】

工程１
３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅ
ｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ピペリジン（２５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を、２時間還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルにより溶出させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）カルバメート９０ｍｇを淡黄色固体として得た。

【0423】

工程２
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１６ｍＬのＤＣＭ中溶液に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴加した。得られた溶液を室温において３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍにより表題化合物を淡い薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。

【0424】

実施例２２
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化142】

工程１
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３．０ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（６．７ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温において添加した。反応混合物を６０℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過し、ＤＭＦ溶媒から再結晶させて３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、６９％収率）を得た。

【0425】

工程２
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４．０ｇ、
１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３１３ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびＰＰｈ_３（８．０３１ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（４．６５８ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温において添加した。反応混合物を７０℃において７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、４１．２％収率）を得た。

【0426】

工程３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０７当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４０／１０ｍＬ）中溶液を、９０℃において一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５１．１％収率）を得た。

【0427】

工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）により洗浄し、濃縮して（Ｒ）−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１ｇ、８０％収率）を得た。

【0428】

工程５
（Ｒ）−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温においてＮ_２下で４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２５ｍｇ４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ^＋（５６２．２）（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0429】

実施例２３
２−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−エトキシ−４−メチルペント−２−エンニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【化143】

３−（（Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２０２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−エトキシ−２−メチルプロパナール（２３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、５．０当量）、ピペリジン（６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温において一晩撹拌した。揮発物相を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡ中の水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（１０．４３％）の表題化合物を白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。

【0430】

実施例２４
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成

【化144】

工程１
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９６ｍモル）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２３８ｍｇ、１．５ｍモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２ｍモル）を添加した。反応物を室温において５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、次い
で乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルバメートをさらなる精製なしで使用した。

【0431】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルバメートを、ＴＦＡ（５ｍＬ）中で溶解させた。室温において３０分間撹拌した後、反応物を水により希釈し、酢酸エチルにより洗浄した。水層をＮａＯＨによりｐＨ＝１１〜１２に塩基性化し、次いで酢酸エチルにより洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して３２０ｍｇの１−（２−アミノエチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを回収した。

【0432】

工程３
１−（２−アミノエチル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８７ｍｇ、０．８２９ｍモル）、２−シアノ酢酸（８５ｍｇ、１．０ｍモル）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９１２ｍモル）を添加した。室温において３時間撹拌した後、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して９０ｍｇ（工程１から２２％収率）のＮ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノアセトアミドを提供した。

【0433】

工程４
Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−シアノアセトアミド（９０ｍｇ、０．２２モル）、シクロプロピルカルボキサルデヒド（１８ｍｇ、０．２６ｍモル）およびピペリジン（２２ｍｇ、０．２６ｍモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、室温において３時間撹拌した。次いで、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して３９ｍｇ（３８％収率）の表題化合物を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0434】

実施例２５
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化145】

工程１
２５０ｍＬの密封管に、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１９．４ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロパンアミン（１１．４ｇ、０．２ｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（１．６６ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．１当量）および２００ｍＬのＭｅＣＮを添加した。混合物を１００℃において１２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１により溶出させて８．０ｇ（４６％）のエチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパノエートを得た。

【0435】

工程２
ＬｉＡｌＨ_４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、エチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパノエート（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃においてＮ_２下で添加した。得られた懸濁液を０℃において２時間撹拌した。反応物をＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（３．０ｇ）により０℃においてクエンチした。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール１．３ｇ（５０％）をもたらし、白色固体として得た。

【0436】

工程３
塩化オキサリル（１１．４３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（１１．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７８℃においてＮ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いで２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（７．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃において滴加し、次いでさらに１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（３６．４ｇ、０．３６ｍｏｌ、６．０当量）を添加し、撹拌を室温において２０分間継続した。次いで、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを減圧下で蒸留により精製した。これにより、１．０ｇ（１３％）の２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパナールを無色油状物としてもたらした。

【0437】

工程４
３−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルプロパナール（０．１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、
５．０当量）および１滴のピペリジンのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を、４０℃において一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、４０ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色固体およびビスＴＦＡ塩としてもたらした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0438】

実施例２６
２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化146】

４−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＩ（１３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた懸濁液を、５０℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水（２０ｍＬ）を残留物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ^＊３）により抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ上で精製した。条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、０．５％ＮＨ_４ＯＨを有する水およびＣＨ_３ＣＮ（２０分間で４０％のＣＨ_３ＣＮから最大１００％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、８．７ｍｇ（３．７％）の表題化合物をオフホワイト色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）。

【0439】

実施例２７
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−（１−アミノシクロプロピル）アクリロニトリルの合成

【化147】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８（６）、２１８８）（１３５ｍｇ、０．７２ｍモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２７７ｍｇ、０．６５ｍモル）を添加した。１時間撹拌した後、反応物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して黄色油状物を得、それをＩｓｏｌｅｒａ（７％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製して８４ｍｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミルシクロプロピル）−カルバメートを白色固体として提供した。

【0440】

工程２
３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１００．ｍｇ、０．２１００ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ、０．８５００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ホルミルシクロプロピル）カルバメート（５８．９ｍｇ、０．３２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をＩｓｏｌｅｒａ（１％〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して３９ｍｇ（１３％収率）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］シクロプロピル］カルバメートを提供した。

【0441】

工程３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］シクロプロピル］カルバメート（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２．６８ｍｇ（１２％）の表題化合物を提供した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。

【0442】

実施例２８
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリルの合成

【化148】

密封管に、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、ピペリジン（０．２３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−モルホリノ−プロパナール（０．４９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１０５℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）中で溶解させ、５％クエン酸（１００ｍｌ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（カラムサイズ１００ｇ。溶媒系４％〜８％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して２４５ｍｇ（２１％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）。

【0443】

上記のとおり進行させたが、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリルに代えて（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを使用することにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリルを調製した。

【0444】

実施例２９
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリルの合成

【化149】

密封管に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（７６２．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−モルホリノ−プロパナール（５０８．５４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を添加した。管を密封し、１００℃において加熱した。２２時間後、反応物を冷却し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｅｒａ（カラムサイズ１００ｇ、３％〜７％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して５５０ｍｇ（５６％収率）の表題化合物を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）。

【0445】

実施例３０
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロプ−２−エンニトリルＨＣｌの合成

【化150】

工程１
密封管に、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（５０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２，ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）を添加した。管にキャップし、１００℃に１６時間加熱した。反応が完全でなかっ
たため、追加量のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（７３２ｍｇ、３当量）を添加し、加熱を１１０℃において４時間継続した。反応物を冷却し、濃縮し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水（５０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた材料をＩｓｏｌｅｒａ（２５０ｇカラム；２％〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して４０３ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として提供した。

【0446】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．１６ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。溶液を室温において１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をメタノール（約１ｍＬ）中で溶解させ、撹拌しながらエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴加した。得られた固体を濾過により回収して４２ｍｇ（５９％）の表題化合物をＨＣｌ塩として提供した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。

【0447】

実施例３１
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリル

【化151】

３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（７４．ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中スラリーに、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（７８．５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いでピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して油状物を得、カラムクロマトグラフィー（無希釈塩化メチレンから９５−５塩化メチレン：ＭｅＯＨの勾配）により精製した。純粋な画分を濃縮し、次いでアセトニトリル／水中で溶解させ、冷凍し、凍結させて２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロプ−２−エンニトリルを無色固体として得、重量１４ｍｇであった。

【0448】

式（ＩＩＩ）の化合物は、ＰＣＴ出願公開の国際公開第２０１１／０６０４４０号パンフレットに記載のとおり調製することができる。

【0449】

生物実施例
実施例１
チロシンキナーゼＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
本開示の化合物によるキナーゼの阻害は、当分野において周知の方法により計測することができる。例えば本開示の化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ小冊子：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ＢＴＫ）を使用して計測することができる。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン（ｐｈｏｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ）抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。化合物は、最初に１００％のＤＭＳＯ中で調製し、３倍希釈を介して１０回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の４倍における２．５μｌの阻害剤を、３８４ウェルアッセイプレートに移す（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）。次に、適切なキナーゼ酵素およびＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ ６４７結合ペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９３）の最終濃度の２倍の溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、および１ｍＭのＥＧＴＡのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、適切なキナーゼおよびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ１ｎＭおよび１００ｎＭである。５μＬのこのキナーゼおよびペプチドの２倍混合物を、手順の第２の工程として３８４ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、２．５μｌの４倍過剰のキナーゼ緩衝液中ＡＴＰ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。最終ＡＴＰ濃度は、典型的には、ＡＴＰについてのＫｍに設定する。反応は、６０分間進行させる。キナーゼ反応の間、ＥＤＴＡおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ カタログ番号５６９２）からなる停止溶液を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５７４）中で調製する。停止溶液は、２０ｍＭのＥＤＴＡ濃度および４ｎＭの抗体濃度を含有する。６０分間の反応後、１０μｌの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において３０分間インキュベートする。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー上でＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ設定下で読取る。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍである。データは、６６５ｎｍにおける発光／６２０ｎｍにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物効力を確認する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。

【0450】

実施例２
Ｂｔｋ酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒベースキナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物のＢｔｋキナーゼ活性の阻害を計測した。試験化合物の段階希釈物を、ヒト組換えＢｔｋ（２ｎＭ）、ＡＴＰ（４０ｕＭ）およびホスホアクセプターペプチド基質ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ_２（１ｕＭ）と室温において３時間インキュベートした。次いで、反応をＥＤＴＡにより終了させ、最終濃度２０ｍＭおよびリン酸化反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００）上で定量した。阻害パーセントは、それぞれの化合物希釈物について計算し、５０％の阻害を生成する濃度を計算した。この値をＩＣ_５０として表す。代表的な番号の本開示の化合物についてのＩＣ_５０を以下に提供する。

【0451】

【表1】

【0452】

【表2】

【0453】

【表3】

【0454】

実施例３
結合の可逆性
以下のアプローチを、標的との不可逆性結合を形成する化合物、例えばアクリルアミド化合物を可逆的に結合する化合物から区別するために開発した。反応物は、対象化合物よりも高い濃度のタンパク質標的を用いて調製した。不可逆性化合物および可逆性化合物は両方、標的に結合し、溶液から枯渇した。次いで、反応物を、摂動、例として、５Ｍのグアニジン塩酸塩による変性およびトリプシンによる消化の両方により処理し、標的の適切な折り畳みを撹乱させた。摂動は、標的からの解離に起因して可逆性化合物を溶液に戻す一方、不可逆性化合物は標的に結合したままであることが見出された。溶液中の化合物の濃度は、タンデム質量分析に結合した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して摂動の前後の両方で評価した。この技術を使用して、アクリルアミド含有化合物１（以下の表に示す）は、天然状態および摂動状態の両方の溶液から枯渇する一方、可逆性化合物１および２７は、折り畳まれた状態で枯渇するが標的の摂動後に溶液に戻ることが実証された（以下の表参照）。

【0455】

【表4】

【0456】

製剤実施例
実施例１
腸溶コーティング硬ゼラチンカプセル剤中で含有される、脂質中に溶解している難溶性化合物
２４ｇの難溶性化合物をグリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５）の１２％（ｗ／ｗ）溶液として、最初に０．５ｋｇのガラス混合容器に８８ｇのＣａｐｔｅｘ、次いで２４ｇの薬物を添加し、５分間穏やかに撹拌し、次いで残りの８８ｇのＣａｐｔｅｘを添加し、溶解するまで一晩撹拌することにより溶解させる。２００ｍｇの薬物溶液を、９００個の硬ゼラチンカプセル剤（サイズ１）のぞれぞれの中に分注する。次いで、Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ硬ゼラチンＬｉｃａｐカプセル剤（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）キャップおよびボディー連結部に、５０％の水性エタノールを約１秒間噴霧してゼラチンの密封温度を低下させる。次いで、カプセル剤を、連結部を５５℃に約１分間加熱することにより密封する。

【0457】

充填ゼラチンカプセル剤を流動床コーター中に装入して腸溶コーティングを施与する。コーティング溶液は、１０％水溶液のＰＥＧ６０００（８．２９％ ｗ／ｗ）、タルク（８．２９％ ｗ／ｗ）、および０．５１％のシメチコンと混合された８２．８９％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄである。蠕動ポンプ（６〜１０ｒｐｍ）を使用して噴霧溶液をノズルに送達する。分散液をゆっくりと撹拌する。流動床を、それぞれ５５および４５℃の入口および出口温度、１．２〜１．５ｋｇ／ｃｍ^２の霧化圧力、および４２ｆｔ^３／分の排気速度により操作する。腸溶コーティングカプセル剤を、５％増量まで噴霧し、次いで４５℃において乾燥させる。カプセル剤をキャップされ密封されたＨＤＰＥ瓶中でパッケージングし、周囲温度において貯蔵する。

【0458】

実施例２
コーティングにより作製される非腸溶遅延時間放出錠剤中の薬物
本明細書に開示される化合物の即時放出錠剤コアを作製するため、１０ｋｇの対象薬物、１ｋｇの微結晶性セルロースまたはラクトースまたはそれら２つの賦形剤の組合せ、および９００ｇのデンプンを造粒ボウル中でブレンドすることにより高剪断造粒物を調製する。水を用いる造粒により湿潤塊状物を形成した後、顆粒を流動床乾燥機中で含水率が３％未満になるまで乾燥させる。乾燥造粒物をミル処理した後、それを１６から２０メッシュに通してふるい分けする。次いで、この粒状物を４００ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、４０ｇのステアリン酸マグネシウムおよび２０ｇの二酸化ケイ素とブレンドする。次いで、Ｂ型ツールを備えた慣用の打錠機を使用してこの粉末ブレンドを錠剤化して１
００から６００ｍｇの間の錠剤重量を得る。

【0459】

遅延放出コーティングをこれらの錠剤上で調製するため、３５％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、４．９７％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ、７％のタルク、８％のトリエチルシトレート、０．０３％のシメチコン、および４５％の水を含むコーティング溶液を作製する。タルクおよび水をステンレス鋼容器中に入れ、次いで懸濁するまでゆっくりと混合する。第２のステンレス鋼容器中で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄおよびシメチコンを混合し、次いでＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄおよび可塑剤を添加する。最後に、タルク懸濁液を添加してコーティング溶液を形成する。次いで、錠剤を流動床コーター中に装入し、錠剤の重量の約半分から１．５倍で所望の増量までコーティングする。コーティングの間にタルクを添加して錠剤に散布することができる。コーティング後、コーティング錠剤を乾燥させる。

【0460】

実施例３
プレスコーティングにより作製される非腸溶遅延時間放出錠剤中の化合物
実施例２におけるとおり、本明細書に開示される化合物の即時放出錠剤コアを作製するため、１０ｋｇの薬物、１ｋｇの微結晶性セルロースまたはラクトースまたはそれら２つの賦形剤の組合せ、および９００ｇのデンプンを造粒ボウル中でブレンドすることにより高剪断造粒物を調製する。水を用いる造粒により湿潤塊状物を形成した後、顆粒を流動床乾燥機中で含水率が３％未満になるまで乾燥させる。乾燥造粒物をミル処理した後、それを１６から２０メッシュに通してふるい分けする。次いで、この粒状物を小型Ｖ字ブレンダ―上で４００ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、４０ｇのステアリン酸マグネシウムおよび２０ｇの二酸化ケイ素とブレンドする。次いで、平面座円形０．２０３１’’ダイおよびパンチを有するＭａｎｅｓｔｙ Ｄｒｙ−Ｃｏｔａ打錠機を使用してこの粉末ブレンドを錠剤化する。錠剤硬度は４±２ｋｐに制御する。

【0461】

プレスコーティングを施与するため、２ｋｇのヒプロメロース２２０８および２ｋｇの微結晶性セルロースをＶ字ブレンダー中で１０分間ブレンドする。次いで、０．０４ｋｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合する。次いで、上記からのコアを、０．３６００’’円形浅型凹面パンチおよびダイを有するＤｒｙ−Ｃｏｔａプレス中でプレスコーティングする。

【0462】

実施例４
腸溶コーティングビーズ中の薬物
１ｋｇの薬物および０．１ｋｇのタルクを、Ｖ字ブレンダー中で１５分間ブレンドする。次いで、ミル処理およびふるい分けして微細粉末を得る。結合剤溶液を水中１０％（ｗ／ｖ）のＰＶＰにより調製する。次いで、コーティングパンに１ｋｇの不活性糖球状物（２０から５０メッシュ）を入れる。次いで、糖球状物に結合剤溶液を噴霧し、薬物の全てが消費されるまで薬物ブレンドを球状物に施与する。次いで、薬物ロードビーズを流動床乾燥機中で乾燥させる。

【0463】

流動床コーターに１ｋｇの上記薬物ロードビーズをロードする。次いで、ビーズを実施例１からの１ｋｇのコーティング溶液によりコーティングし、次いで乾燥させる。コーティングプロセスの間にタルクを使用して粘着性を低減させることができる。

【0464】

実施例５
バイオアベイラビリティーの測定
胃投与と十二指腸内投与
十二指腸内カテーテルが外科的に移植されたラットを購入した。ラットに（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペント−２−エンニトリルの溶液または懸濁液をボーラス注射を介して投与し：経口投与後の曝露を計測するために強制経口投与を行い、または胃を迂回する曝露を計測するために十二指腸内カテーテルを介する投与を行った。化合物を、２０ｍｇ／ｋｇにおいて２ｍｌ／ｋｇの用量容積において投与した。２４時間までの時点において採血し、化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して定量して血漿濃度を得た。ＰＫパラメーターを市販のソフトウェアを介して計算し、曝露の計量を使用して投与経路における差異を評価した。以下の表は、曲線下面積（ＡＵＣ）濃度により計測された曝露、その最大値における濃度（Ｃｍａｘ）、およびバイオアベイラビリティーをまとめる。

【0465】

【表5】

【0466】

実施例６
放出についてのインビトロアッセイ
本明細書に開示される化合物を剤形から特定のｐＨにおいて放出する剤形の能力は、当分野において周知の方法により測定することができる。例えば本開示の化合物を所望のｐＨにおいて放出する腸溶コーティング製剤の有効性は、界面活性剤セットを適切な撹拌速度および温度において用いるかまたは用いない目盛付ＵＳＰ装置１または２における崩壊および溶解試験を実施することにより測定することができる。溶解度は、最初により低いｐＨ、例えば０．１ＮのＨＣｌ中で３７℃においてある期間（例えば２時間）測定して薬物が放出されたか否かを決定する。腸溶コーティングは、薬物の＜１０％が低ｐＨ媒体中で放出される場合に許容可能とみなす。次いで、媒体のｐＨを、その時点において腸溶コーティングが崩壊し、薬物を媒体中で放出すべき所望のｐＨに（例えばｐＨ５．５に）、３７℃において緩衝液により調整する。試料を取り出し、所定の時点（例えば１５、３０、４５分など）における薬物濃度について分析する。開示の化合物の溶解度（濃度）は、ＵＶ分光法を使用して、またはＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣにより、参照標準を使用する所定の濃度曲線に対して測定することができる。薬物の溶解度を向上させるため、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ８０、ＴＰＧＳ、ＳＬＳ）を媒体に添加することができる。