特許 6190067 フルオロフェニルピラゾール化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6190067

(24)【登録日】2017年8月10日

(45)【発行日】2017年8月30日

(54)【発明の名称】フルオロフェニルピラゾール化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/18 20060101AFI20170821BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20170821BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20170821BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170821BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170821BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170821BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/18CSP

   C07D401/12

   A61K31/415

   A61K31/496

   A61K31/4439

   A61P3/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2016-540485(P2016-540485)

(86)(22)【出願日】2014年12月11日

(65)【公表番号】特表2016-540801(P2016-540801A)

(43)【公表日】2016年12月28日

(86)【国際出願番号】US2014069785

(87)【国際公開番号】WO2015094913

(87)【国際公開日】20150625

【審査請求日】2016年6月16日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2013/089987

(32)【優先日】2013年12月19日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100162617

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ケヴィン クン−チン

(72)【発明者】

【氏名】ウ，リャン

(72)【発明者】

【氏名】シェー，イノン

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，グオチャン

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５２５９４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０６５８７９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１２／１４９２３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０９０２１９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００８−５１５８２３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

（式中、
Ｘは、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、及び

【化3】

からなる群から選択される）。

【請求項2】

Ｘが、

【化4】

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘが、

【化5】

である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、

【化6】

である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項6】

前記化合物が、［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘが、

【化7】

である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項8】

Ｒが、ＣＨ_３である、請求項１、２、または７のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項9】

前記化合物が、［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−メチル−２−ピリジル］メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、７、または８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

哺乳動物において所望の体重減少を提供するための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項11】

哺乳動物において肥満を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項12】

哺乳動物において治療的に体重を減少させるための医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項13】

療法において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

肥満の治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

治療的な体重の減少において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の概要】

【0001】

本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩、及びその治療的用途に関する。本発明の化合物は、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）の阻害剤である。

【0002】

肥満は、脂肪組織量の過剰な蓄積をもたらす複雑な医学的疾患である。現代では、肥満は、循環器疾患、糖尿病、特定の癌、変形性関節症、及び他の望ましくない健康転帰に関連する、世界的な公衆衛生上の問題である。肥満の治療は、過剰な体重を減少させ、肥満関連の病的状態を改善し、長期間減量を維持することを目指す。肥満を治療するために承認されている薬剤は、特に重度の肥満対象に対して十分でない有効性を提供する。患者において所望の体重減少を引き起こす、代替的治療の選択肢に対する必要性が存在する。

【0003】

ＭｅｔＡＰ−２遺伝子の発現の増加は、歴史的に様々な形態の癌と関連付けられているが、国際公開第２０１０／０６５８７９号は、肥満の治療において使用するためのＭｅｔＡＰ−２の酵素活性を抑制する分子を報告している。ＭｅｔＡＰ−２の増加した発現に関連する症状を治療するのに用いる、ＭｅｔＡＰ−２の新規阻害剤に対する必要性が存在する。

【0004】

本発明は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤である、新規化合物を提供する。ＭｅｔＡＰ２阻害剤化合物は、肥満等のＭｅｔＡＰ２が関与する症状の治療を提供することが所望される。

【0005】

本発明は、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：

【化1】

（式中、
Ｘは、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、及び

【化3】

からなる群から選択される）。

【0006】

本発明のある実施形態において、Ｘは、

【化4】

からなる群から選択される。

【0007】

本発明のある実施形態において、Ｘは、

【化5】

である。本発明の別の実施形態において、Ｘは、

【化6】

である。

【0008】

本発明のある実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ_３からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ^１は、

【化7】

である。本発明のある実施形態において、Ｒは、ＣＨ_３である。

【0009】

好適な実施形態において、化合物は、［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メチルウレア、またはその薬学的に許容される塩である。好適な実施形態において、化合物は、［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−メチル−２−ピリジル］メチルウレア、またはその薬学的に許容される塩である。

【0010】

本発明はまた、上述のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。

【0011】

本発明はまた、哺乳動物における肥満を治療する方法も提供する。本方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉについて上述のとおりの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明は、体重減少を必要とする哺乳動物において所望の体重減少を引き起こすための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、体重減少を必要とする哺乳動物において治療的に体重を減少させるための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

本発明は、上述のとおり、療法において使用するための、式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0013】

さらに別の形態では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における肥満の治療において使用するための、上述のとおりの式Ｉに従った化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物を提供する。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。

【0014】

本発明は、肥満の治療のための薬品の製造における、式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、治療的な体重の減少をもたらすのに用いる薬品の製造において使用するための、式Ｉに従った化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0015】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として提供され得る。「薬学的に許容される塩」は、臨床及び／または獣医学的使用で許容されると考えられる本発明の化合物の塩を示す。薬学的に許容される塩及びこれらを調製するための一般的方法論は、当分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ１９７７を参照のこと。

【0016】

本明細書で使用される略記は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義される。他の略記は、以下のとおり定義される。「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＩＯ」は、食習慣によって引き起こされる肥満を指し、「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指し、「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ＨＦＤ」は、高脂肪食を指し、「ＩＣ_５０」は、作用剤が可能な最大抑制反応の５０％を生成するその作用剤の濃度を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。

【0017】

以下のスキーム及び調製で記載される中間体は、いくつかの窒素、ヒドロキシ、及びエステル等の酸保護基を含み得る。可変保護基は、実施される特定の反応条件及び特定の変換によって、それぞれの発生において同じかまたは異なり得る。保護及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載される。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．１９９１）を参照のこと。

【0018】

下記のスキームにおいて、別段の表示がない限り、全ての置換基は、先に定義されるとおりである。試薬及び出発物質は、概して、当業者が容易に入手可能である。その他のものは、既知の構造的に類似した化合物の合成、並びに任意の新規手順を含む、以下に続く調製及び実施例に記載される手順に類似した、有機及び複素環化学の標準の技術によって作製され得る。

【0019】

【化8】

【0020】

式Ｉの化合物は、スキーム１に図示されるとおりの反応に従って調製され得る。スキーム１（ステップ１）は、先に定義されるＸのＸで示されるとおり、置換アリールまたはピリジルヒドロキシニトリル（２）での、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１）のアルキル化を図示する。ブロモ（１）試薬を、室温または還流条件で、アセトニトリルまたはアセトン等の極性非プロトン性溶媒中の炭酸カリウム等の無機塩基を用いる当業者に周知の塩基性条件下で、アリールまたはヘテロアリールヒドロキシ化合物（２）と反応させて、ステップ１の化合物３を得る。化合物３を、還流条件またはマイクロ波照射下で、トルエン等の非極性溶媒中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでアルキル化し、ステップ２の化合物４である置換ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オン化合物（４）を得る。化合物４を、単離するか、または原位置でステップ３に引き継ぎ、ピラゾール化合物（５）を形成することができる。マイクロ波照射下で、トルエン等の非極性溶媒中のヒドラジン水和物でか、または代替的には、還流条件で、エタノール等の極性プロトン性溶媒中のトリエチルアミン等の有機塩基を用いて、塩酸ヒドラジンでピラゾールを形成し、置換環化ピラゾール（５）を得ることができる。Ａ＝ニトリルの場合、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中の水素化アルミニウムリチウム等の当分野で周知の還元条件を用いてか、またはメタノールアンモニア溶液中のラネーニッケルを用いて水素条件下で、ピリジルまたはフェニル（５）上のニトリルをアミン（６）に還元し、アミン（ステップ４の６）を得ることができる。マイクロ波照射条件下で約８０℃に加熱しながら、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中のフェニルウレタン及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いて、式Ｉのメチルウレア化合物をアミン（６）から形成し、式Ｉの化合物を得ることができる（ステップ５）。あるいは、マイクロ波照射条件下で約８０℃に加熱しながらの、シアン化カリウム等の無機塩基及びメタノール等の極性プロトン性溶媒中の酢酸等の酸が、アミン（６）を式Ｉのメチルウレア化合物に変換させるのに使用され得る（ステップ５）。Ａ＝Ｂｒの場合、ＺｎＣＮ及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒を用いる当分野で周知のパラジウム条件下で、ジメチルアセトアミド中の亜鉛及び酢酸亜鉛で、約１６０℃に加熱しながら、臭化物をニトリル（ステップ６の７）に変換し、ニトリル化合物（ステップ６の７）を得ることができ、これはステップ４及び５に関して上述のとおり、式Ｉの化合物に引き継がれ得る。あるいは、シアン化銅及びＮ−メチルピロリジン等の塩基を用い、約２００℃に加熱し、続いてエチレンジアミンの添加によってニトリル（７）を形成して、化合物（ステップ６の７）を得ることができる。

【0021】

【化9】

【0022】

あるいは、スキーム２において、化合物２のＡ＝Ｂｒの場合、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒中のシアン化銅を用いて、マイクロ波照射下で約２００℃に加熱し、臭化物（２）をニトリルに変換して、ニトリルを得ることができる。（８）。次いで、このヒドロキシニトリルを、スキーム１に記載されるように、スキーム１のステップ１の化合物（１）と反応させ、スキーム１のステップ２〜５に関して上述のとおり引き継ぎ、式Ｉの化合物を得ることができる。

【0023】

以下の調製及び実施例は、本発明をさらに例示説明し、式（Ｉ）の化合物の典型的な合成を示す。反対のことが述べられない限り、本明細書で例示される化合物は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０、ＩＵＰＡＣＮＡＭＥ ＡＣＤＬＡＢＳ、またはＳｙｍｙｘ／Ｄｒａｗ４．０を用いて命名及び番号付けされている。

【0024】

調製１
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル

【化10】

塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を１６０℃で５時間撹拌し、次いで１２時間撹拌しながら室温に冷ます。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄する。単離した水相を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色い固形物としての表題の化合物（０．６８ｇ、３８％）：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１３８（Ｍ＋Ｈ）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。

【0025】

調製２
５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル

【化11】

水（１５ｍＬ）中のニトリルナトリウム（２．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で３３％の硫酸（４５ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、温度を５℃未満に保つ。別のフラスコで、濃硫酸（３０ｍＬ）を、水（１５ｍＬ）中の硫酸ナトリウム（２１．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に慎重に添加し、混合物を加熱還流する。調製したジアゾニウム溶液を、還流混合物に少量に分けて添加し、２時間還流し続ける。混合物を緩徐に室温まで冷まし、一晩撹拌する。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１５０ｍＬ）及び１０％のＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄する。合わせたＮａＯＨ抽出物を濃ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色い固形物としての表題の化合物（２．４ｇ、６０％）：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１３４（Ｍ＋Ｈ）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。

【0026】

調製３
３−シアノ−５−ヒドロキシ−安息香酸

【化12】

シアン化銅（０．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物をマイクロ波照射下で２時間、２００℃に加熱する。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）内へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色い固形物としての表題の化合物（１．５ｇ、９２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１６４（Ｍ＋Ｈ）、これをさらに精製せずに直接使用する。

【0027】

調製４
メチル３−シアノ−５−ヒドロキシ−ベンゾエート

【化13】

濃硫酸（０．４２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の３−シアノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液の中に添加する。混合物を７０℃で２０時間撹拌し、次いで、室温で２日間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を残渣内に添加する。沈殿した固形物を濾過し、これを冷水（２０ｍＬ）で洗浄する。固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色の固形物としての表題の化合物（２．９ｇ、８２％）：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１７８（Ｍ＋Ｈ）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。

【0028】

調製５
２−シアノ−５−メチルピリジン１−オキシド

【化14】

ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、数回に分けて、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の５−メチルピコリノニトリル（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で２４時間撹拌し、室温に冷ます。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の５０〜１００％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（４．２ｇ、９２％）：ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５（Ｍ＋Ｈ）を得る。

【0029】

以下の化合物を、基本的に調製５の方法によって調製する。

【表1】

【0030】

調製７
（６−シアノ−３−メチル−２−ピリジル）アセテート

【化15】

無水酢酸（４０ｍＬ）中の２−シアノ−５−メチルピリジン１−オキシド（３．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、６４時間１４５℃で加熱し、室温に冷ます。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の０〜５０％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（４．０ｇ、８２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５（Ｍ−Ｃ_２Ｈ_３Ｏ＋Ｈ）。

【0031】

以下の化合物を、基本的に調製７の方法によって調製する。

【表2】

【0032】

調製９
６−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル

【化16】

水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の（６−シアノ−３−メチル−２−ピリジル）アセテート（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させる。クエン酸（５．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）とに分配する。有機相を単離し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白い固形物としての表題の化合物（２．５ｇ、９７％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５（Ｍ＋Ｈ）。

【0033】

以下の化合物を、基本的に調製９の方法によって調製する。

【表3】

【0034】

調製１１
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾニトリル

【化17】

炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（９．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシベンゾニトリル（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で２時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、白い固形物としての表題の化合物（１０．８ｇ、１０３％の粗）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0035】

以下の化合物を、基本的に調製１１の方法によって調製する。

【表4】

【0036】

調製１３
４−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾニトリル

【化18】

炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：石油エーテル（１：５）で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（０．９９ｇ、７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４（Ｍ＋Ｈ）。

【0037】

以下の化合物を、基本的に調製１３の方法によって調製する。

【表5】

【0038】

調製２０
２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン

【化19】

炭酸銀（Ｉ）（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（０．８７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−オール（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を、マイクロ波照射下で１２時間撹拌しながら１０５℃に加熱する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させ、淡黄色の固形物としての表題の化合物（０．７４ｇ、６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３０９．９／３１２．０［Ｍ＋Ｈ］。

【0039】

以下の化合物を、基本的に調製２０の方法によって調製する。

【表6】

【0040】

調製２２
２−［（５−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン

【化20】

炭酸カリウム（８．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の１０〜３０％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（３．６ｇ、４０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３０９．８／３１１．８［Ｍ＋Ｈ］。

【0041】

以下の化合物を、基本的に調製２２の方法によって調製する。

【表7】

【0042】

調製２４
６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル

【化21】

炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び６−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とに分配する。有機相を単離し、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（４．０ｇ、７９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１（Ｍ＋Ｈ）。

【0043】

以下の化合物を、基本的に調製２４の方法によって調製する。

【表8】

【0044】

調製２６
（Ｅ）−２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン

【化22】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中の２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を、マイクロ波照射下で３時間撹拌しながら１２０℃に加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（０．５４ｇ、６６％の収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３６５．０／３６７．０［Ｍ＋Ｈ］。

【0045】

以下の化合物を、基本的に調製２６の方法によって調製する。

【表9】

【0046】

調製２８
（Ｅ）−２−［（５−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン

【化23】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の２−［（５−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で１８時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、黄色い粘着性の固形物としての粗い表題の化合物（４．２ｇ、９９％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３６４．９／３６６．８［Ｍ＋Ｈ］。

【0047】

以下の化合物を、基本的に調製２８の方法によって調製する。

【表10】

【0048】

調製３０
６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルオキシ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル

【化24】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）中の６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で４０時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、茶色い油としての粗い表題の化合物（１．２ｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋Ｈ）。

【0049】

以下の化合物を、基本的に調製３０の方法によって調製する。

【表11】

【0050】

調製３２
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル

【化25】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾニトリル（２．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物をマイクロ波照射下で１時間撹拌しながら１２０℃に加熱し、３−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルオキシ］ベンゾニトリル：質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）を得、これは、単離なしに直接使用する。ヒドラジン水和物（０．８０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で３時間撹拌しながら１２０℃に加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させ、淡黄色のベトベトした油としての表題の化合物（２つのステップで１．８２ｇ、６５％の収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０（Ｍ＋Ｈ）。

【0051】

以下の化合物を、基本的に調製３２の方法によって調製する。

【表12】

【0052】

調製３４
４−フルオロ−３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル

【化26】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エトキシ］ベンゾニトリル（０．７９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で１２時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出させ、３−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルオキシ］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（０．７２ｇ、７６％の収率）：質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）を得る。塩酸ヒドラジン（０．２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルオキシ］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を還流条件下で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（２１ｍｇ、３．７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）。

【0053】

以下の化合物を、基本的に調製３４の方法によって調製する。

【表13-1】

【表13-2】

【0054】

調製４１
［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メタンアミン

【化27】

ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍの溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（０．２８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に滴加する。緩徐に室温に温め、２時間撹拌する。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配する。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクオロメタン：水酸化アンモニウム（１：９：０．５）で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（０．１２ｇ、５３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）。
代替調製４１

【0055】

ラネーニッケル（５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニウム溶液中の３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応槽を水素で３回脱ガスし、混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、茶色い油としての表題の化合物（１．０ｇ、９９％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）。

【0056】

以下の化合物を、基本的に代替調製４１の方法によって調製する。

【表14-1】

【表14-2】

【0057】

調製４９
５−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル

【化28】

Ｎ_２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｍｏｌ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブトキシドナトリウム（６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。固形物を珪藻土のパッドを通過させて濾去し、減圧下で溶媒を蒸発させ残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクロロメタン（１：１０）で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（９０ｍｇ、７１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）。

【0058】

調製５０
２−ブロモ−６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン

【化29】

塩酸ヒドラジン（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［（６−ブロモ−２−ピリジル）オキシ］−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で３時間撹拌しながら１００℃に加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の８〜２５％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（０．４７ｇ、９７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３３４．０／３３５．９［Ｍ＋Ｈ］。

【0059】

以下の化合物を、基本的に調製５０の方法によって調製する。

【表15】

【0060】

調製５２
３−ブロモ−５−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン

【化30】

ヒドラジン水和物（２．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［（５−ブロモ−３−ピリジル）オキシ］−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（４．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）内へと注ぎ入れる。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の０〜４０％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（２．４ｇ、６２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ）：３３３．９／３３５．８［Ｍ＋Ｈ］。

【0061】

以下の化合物を、基本的に調製５２の方法によって調製する。

【表16】

【0062】

調製５４
６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル

【化31】

シアン化亜鉛（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、亜鉛（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸亜鉛（０．１３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の２−ブロモ−６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で２．５時間撹拌しながら、１６０℃に加熱する。固形物を濾去し、濾液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配する。有機相を単離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出する。全ての有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の７〜３５％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（５４ｍｇ、１４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0063】

以下の化合物を、基本的に調製５４の方法によって調製する。

【表17】

【0064】

調製５６
５−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン−３−カルボニトリル

【化32】

シアン化銅（０．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応槽を窒素でパージし、混合物をマイクロ波照射下で３０分間撹拌しながら、２００℃に加熱する。混合物を、水（１６０ｍＬ）中のエチレンジアミン（４０ｍＬ）の撹拌溶液内に注ぎ入れ、１５分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、全ての有機相を合わせる。ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の０〜５０％の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物（１．７ｇ、８６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１（Ｍ＋Ｈ）。

【0065】

以下の化合物を、基本的に調製５６の方法によって調製する。

【表18】

【0066】

調製５８
６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル

【化33】

ヒドラジン水和物（０．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルオキシ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）内へと注ぎ入れる。沈殿物を濾過によって回収し、冷水（３×１０ｍＬ）で洗浄する。固形物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色い固形物としての粗い表題の化合物（０．８０ｇ、７４％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５（Ｍ＋Ｈ）。

【0067】

以下の化合物を、基本的に調製５８の方法によって調製する。

【表19】

【0068】

調製６０
［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−ピリジル］メタンアミン

【化34】

ラネーニッケル（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の７．０Ｍのアンモニウム溶液中の６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応槽を水素で３回脱ガスし、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。固形物を珪藻土のパッドを通過させて濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、茶色い油としての表題の化合物（５０ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ＋Ｈ）。

【0069】

以下の化合物を、基本的に調製６０の方法によって調製する。

【表20】

【0070】

調製６６
メチル３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）ベンゾエート

【化35】

メチル３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）ベンゾエートを、実質的に実施例１によって記載されるとおりに調製し、白い固形物としての表題の化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0071】

実施例１
［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メチルウレア

【化36】

【0072】

フェニルウレタン（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メタンアミン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で６時間撹拌しながら、８０℃に加熱する。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配する。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクオロメタン（１：９）で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（０．１２ｇ、８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋Ｈ）。

【0073】

代替実施例１
シアン酸カリウム（０．２２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）との混合物中の［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メタンアミン（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で１時間撹拌しながら、８０℃に加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール：ジクオロメタン（１：９）で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（０．６８ｇ、８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋Ｈ）。

【0074】

以下の化合物を、基本的に代替実施例１の方法によって調製する。

【表21-1】

【表21-2】

【0075】

実施例９
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）安息香酸

【化37】

水酸化リチウム（０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のメチル３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、グラジエント０〜３５％の水中のアセトニトリル及び０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（９５ｍｇ、５８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（Ｍ＋Ｈ）。

【0076】

実施例１０
３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）ベンズアミド

【化38】

１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−（ウレイドメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、グラジエント０〜３５％の水中のアセトニトリル及び０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（３５ｍｇ、７０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０（Ｍ＋Ｈ）。

【0077】

実施例１１
［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−ピリジル］メチルウレア

【化39】

【0078】

シアン酸カリウム（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）との混合物中の［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−２−ピリジル］メタンアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で１時間撹拌しながら、８０℃に加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクオロメタン中の０〜１０％のメタノールのグラジエント溶媒で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物（３０ｍｇ、５５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0079】

以下の化合物を、基本的に実施例１１の方法によって調製する。

【表22】

【0080】

アッセイ
ＭｅｔＡＰ２及びＭｅｔＡＰ１の酵素活性アッセイ
本明細書で例示される化合物を、原則的に以下に記載するとおりに試験し、この化合物は、５００ｎＭ未満のヒト及びマウスＭｅｔＡＰ２アッセイのＩＣ_５０を呈し、３０μＭ超のＭｅｔＡＰ１値でＭｅｔＡＰ２に対して選択的であるとみなされる。

【0081】

完全長ＭｅｔＡＰ２（ヒト及びマウス）及びＭｅｔＡＰ１（ヒト）タンパク質を、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，４２，５０３５−５０４２に記載されるものと同様の手順を用いて、Ｓｆ９細胞から生成する。ＭｅｔＡＰ２及びＭｅｔＡＰ１を、５ｍＭのＭｎＣｌ_２及び２ｍＭのＣｏＣｌ_２それぞれの存在下で精製し、使用前に−７８℃で保管する。

【0082】

本発明におけるヒト及びマウスＭｅｔＡＰ２の触媒活性の化合物抑制を、ＬＣ／ＭＳ検出を介して、基質ペプチド（Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ）からの、生成物ペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ）の形成によって監視する。反応は、一般的に、酵素を培養し、１００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１７ｍＭのＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ７．５）中の化合物及び基質（１５０μＭ）を４０分間試験することにより行う。２００μｌのアセトニトリルの添加によって反応を停止させた後、生成物及び残りの基質のレベルを、質量分析計上で数値化する。ヒトＭｅｔＡＰ１の活量を、分光光度計上で、４６０ｎｍの励起光及び５３５ｎｍの出射光で、基質メチオニン−ローダミン−メチオニンからの蛍光性生成物のロードミン−メチオニンの形成によって監視する。反応は、一般的に、酵素を培養し、１００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭのＣｏＣｌ_２）中の化合物及び基質（５０μＭ）を６０分間試験することにより行う。ＩＣ_５０値（ＭｅｔＡＰ２活量の５０％の抑制をもたらす試験化合物の濃度）は、一般的に４パラメータ方程式を用いて、１０点用量漸増曲線から算出する。実施例１について、ｈＭｅｔＡＰ２のＩＣ_５０値は、１１ｎＭであり、ｍＭｅｔＡＰ２は、３６ｎＭである。実施例１は、ＭｅｔＡＰ１についてＩＣ_５０＞３０μＭを有し、ＭｅｔＡＰ１と比較して、選択的ＭｅｔＡＰ２抑制を示す。例示される化合物を用いたヒト及びマウスＭｅｔＡＰ２アッセイのＩＣ_５０は、５００ｎＭ未満であり、ｈＭｅｔＡＰ１のＩＣ５０値は、＞３０μＭであり、ＭｅｔＡＰ１と比較して、選択的ＭｅｔＡＰ２抑制を示した。

【0083】

化合物による治療的な体重の減少効果の測定。
治療的な体重減少の効果及び代謝パラメータの改善を決定するために、高脂肪食（ＨＦＤ）の給餌で引き起こされた肥満のマウスモデル（ＤＩＯマウス）において、本発明からの化合物を試験する。このモデルにおいて、Ｃ５７／Ｂｌ６Ｊ雄マウスに、６０％のＨＦＤ（Ｄ１２４９２ｉ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ）を１６〜２８週間与え、約５０ｇに達する体重での肥満を定着させる。マウスは、約５０ｇまで体重を徐々に増加し、この肥満の状態のこの体重を維持する。試験化合物（０．５％のＨＥＣ＋０．２５％のＴｗｅｅｎ−８０の溶媒を介して、５ｍＬ／ｋｇで）を、肥満のＤＩＯマウスに、研究期間をとおして１日１回または２回、経口で投与する。１日２回、３０ｍｇ／ｋｇでの経口治療の実施例１の肥満のＤＩＯマウスの用量依存的体重減少は、溶媒群と比較して、７日目、１４日目、及び２１日目それぞれに、約６％、１０％、及び１４％の体重減少である。このデータは、実施例１の化合物が、所望の体重減少と関連し、治療的な体重減少の効果をもたらすことを支持する。

【0084】

本発明の例示される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．１９９０に見出される当分野で既知の認められている実践に従って、錠剤、固形もしくはゲル充填カプセル、粉末、懸濁液、または溶液等の医薬組成物内に、容易に配合することができる。本組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、及び希釈剤も含み得る。

【0085】

好適な医薬組成物は、経口投与のための錠剤またはカプセルとして製剤化される。錠剤またはカプセルは、肥満を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含み得る。

【0086】

本医薬組成物は、肥満を治療するのに有効な量で、患者に投与される。患者を治療するのに有効な適切な量または用量は、医療提供者によって決定され得る。
本発明は以下を提供する。
［１］
以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化40】

（式中、
Ｘは、

【化41】

からなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、及び

【化42】

からなる群から選択される）。
［２］
Ｘが、

【化43】

である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｘが、

【化44】

である、［１］または［２］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、及びＣＨ_３からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［５］
Ｒ^１が、

【化45】

である、［１〜［３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［６］
前記化合物が、［３−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］フェニル］メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｘが、

【化46】

である、［１］〜［２］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［８］
Ｒが、ＣＨ_３である、［１、２、または７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［９］
前記化合物が、［６−［［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ］−５−メチル−２−ピリジル］メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、［１］、［２］、［７］、または［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
哺乳動物において所望の体重減少を提供する方法であって、有効量の［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［１１］
哺乳動物において肥満を治療する方法であって、有効量の［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［１２］
哺乳動物において治療的に体重を減少させるための方法であって、有効量の［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［１３］
療法において使用するための、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］
肥満の治療において使用するための、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
治療的な体重の減少において使用するための、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６］
［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。