特許 6192657 治療用ペプチドの合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6192657

(24)【登録日】2017年8月18日

(45)【発行日】2017年9月6日

(54)【発明の名称】治療用ペプチドの合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/06 20060101AFI20170828BHJP

   C07K 1/04 20060101ALI20170828BHJP

   C07K 5/10 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 38/08 20060101ALI20170828BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/06ZNA

   C07K1/04

   C07K5/10

   A61K38/07

   A61K38/08

【請求項の数】16

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2014-548246(P2014-548246)

(86)(22)【出願日】2012年12月21日

(65)【公表番号】特表2015-504045(P2015-504045A)

(43)【公表日】2015年2月5日

(86)【国際出願番号】IB2012003056

(87)【国際公開番号】WO2013093639

(87)【国際公開日】20130627

【審査請求日】2015年12月9日

(31)【優先権主張番号】61/580,089

(32)【優先日】2011年12月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512249272

【氏名又は名称】イプセン・マニュファクチャリング・アイルランド・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＩＲＥＬＡＮＤ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】フィオン・ハーレー

(72)【発明者】

【氏名】カタルジーナ・ウェグナー

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・フォーリー

【審査官】 田中 晴絵

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３８３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４１２７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３５７０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０２５８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０２８１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−００２３７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）を双極性非プロトン性溶媒中で膨潤させるステップ；
（ｂ）ピペリジン／双極性非プロトン性溶媒の溶液を用いて前記Ｆｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃ脱保護の後に前記樹脂を双極性非プロトン性溶媒で洗浄するステップ；
（ｄ）前記脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬を双極性非プロトン性溶媒に溶解させ、次いで塩基を添加して撹拌することにより、前記Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で前記樹脂を前記活性化されたＦｍｏｃ−アミノ酸の溶液で満たすステップ;
（ｆ）双極性非プロトン性溶媒中で（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として塩基と共に用いて、前記活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせるステップ；
（ｇ）各前記Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に前記樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまで前記ステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望の前記ペプチドを前記樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップ、ただし、該切断カクテルは、ＴＦＡ、１種以上のスカベンジャー及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の溶液を含み、該スカベンジャーは、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、トリエチルシラン（ＴＥＳ）、フェノール、アニソール、チオアニソール、水、エタンジチオール（ＥＤＴ）、１−ドデカンチオール、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びインドールから選択され、上記切断カクテル中のＴＦＡの割合は２５％を超えない条件にあり；
（ｊ）前記樹脂から切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）濾液を蒸発させ、有機溶媒を用いて濃縮溶液から粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ、ただし、該ペプチドは式（Ｉ）：
Ｒ¹−Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ｒ² （Ｉ）
のグレリンの類似体であり、
ただし、式中、
Ａ¹はＡｉｂ，Ａｐｃ又はＩｎｐであり；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴は２Ｆｕａ，Ｏｒｎ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）であり；
Ａ⁵はＡｐｃ，Ｄａｂ，Ｄａｐ，Ｌｙｓ又はＯｒｎであるか、あるいは削除され；
Ｒ¹は水素原子であり； 及び
Ｒ²はＯＨ又はＮＨであり；
ただし、以下の条件下にある：
Ａ⁵がＤａｂ，Ｄａｐ，Ｌｙｓ，又はＯｒｎである場合には：
Ａ²はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌであり； 又は
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−ＢａＩであり； 又は
Ａ⁴は２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｔａｚ，２Ｆｕａ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｏｒｎ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），又はＰｆｆであり；
Ａ⁵が削除された場合には：
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，又はＤ−Ｄｉｐであり； 又は
Ａ⁴は２Ｆｕａ，Ｐｆｆ，Ｔａｚ，又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり； 又は
Ａ¹はＡｐｃであり、及び
Ａ²はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌであり； 又は
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ又はＤ−Ｂａｌであり； 又は
Ａ⁴は２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｏｒｎ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，又は４Ｐａｌである、
を含む段階的な固相Ｆｍｏｃ化学を用いた治療用ペプチドの合成方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、前記双極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、方法。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の方法であって、前記塩基は第３級アミン塩基である、方法。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法であって、前記塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である、方法。

【請求項5】

請求項１に記載の方法であって、前記スカベンジャーはＴＩＰＳ、ＴＥＳ、アニソール及び水から成る群より選択される、方法。

【請求項6】

請求項５に記載の方法であって、Ｂｏｃ及びｔＢｕの側鎖保護基を除去するとき、前記切断カクテルは１５〜２５％ｖ／ｖのＴＦＡ、２．５〜１２％ｖ／ｖのＴＩＰＳ、及びＤＣＭで１００％とする前記切断カクテルの残余量を含む、方法。

【請求項7】

請求項６に記載の方法であって、前記切断カクテルは約２０％ｖ／ｖのＴＦＡ、約１０％ｖ／ｖのＴＩＰＳ、及び７０％ｖ／ｖのＤＣＭからなる、方法。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用ペプチドの合成方法であって、前記Ｆｍｏｃ基は最初にピペリジン／ＤＭＦを用いて前記樹脂から除去され、前記ピペリジン／ＤＭＦの濃度は２０％（ｖ／ｖ）未満である、方法。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、ステップｆにおいて、前記アミノ酸残基はカップリング試薬の組み合わせを用いてカップリングさせ、前記カップリング試薬の組み合わせの成分は、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ、ＨＣＴＵ／ＤＩＥＡ、及びＨＣＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡから成る群より選択される、方法。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法であって、ステップｆにおいて、前記アミノ酸残基はカップリング試薬の組み合わせを用いてカップリングさせ、前記カップリング試薬の組み合わせの成分は、ＨＣＴＵ／ＤＩＥＡ、及びＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡから成る群より選択される、方法。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）前記Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）を前記ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させるステップ；
（ｂ）前記ピペリジン／ＤＭＦの溶液を用いて前記Ｆｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃ脱保護の後に前記樹脂を前記ＤＭＦで洗浄するステップ;
（ｄ）前記脱保護された樹脂とのカップリングのために、前記Ｆｍｏｃ−アミノ酸及び前記カップリング試薬を前記ＤＭＦに溶解させ、次いで前記Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を添加して撹拌することにより、前記Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）前記反応器内で前記樹脂を前記活性化されたＦｍｏｃ−アミノ酸の溶液で満たすステップ；
（ｆ）ＤＭＦ中で２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と共に用いて、前記活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせるステップ；
（ｇ）各前記Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に前記樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまで前記ステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望の前記ペプチドを前記樹脂から切断し、同時に前記アミノ酸側鎖を脱保護するステップ；
（ｊ）前記樹脂から前記切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）前記濾液を蒸発させ、有機溶媒を用いて前記濃縮溶液から前記粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ、の連続的なステップを含む、方法。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、上記ペプチドは式（Ｉ）のグレリンの類似体であり、
ただし、式中、
Ａ¹はＡｉｂ，Ａｐｃ又はｌｎｐ；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴はＯｒｎ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり； 及び
Ａ⁵はＡｐｃ，Ｌｙｓであるか、又は削除されている、方法。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法であって、上記ペプチドは式（Ｉ）のグレリンの類似体であって、
ただし、式中、
Ａ¹はＡｐｃ又はｌｎｐであり；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，又はＤ−２Ｎａｌであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴は３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり； 及び
Ａ⁵はＡｐｃ又はＬｙｓである、方法。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、上記ペプチドが、以下から選択されたグレリン類似体である、方法： Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂，Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂，Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ₂，及びＨ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ₂。

【請求項15】

請求項１４に記載の方法であって、前記グレリンの類似体はＨ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂である、方法。

【請求項16】

請求項１に記載の方法であって、前記グレリンの類似体はＨ−Ｉｎｐ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂である、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非天然又は人工のアミノ酸を含有する治療用ペプチドを大規模合成するための新規な方法に関する。この方法は、大量の高純度ペプチドに拡大可能であり、かつ高純度ペプチドの費用効果の高い製造を可能とする。

【0002】

固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、１９６３年にＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによって最初に導入された非常に成功した方法である（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５：２１４９−５４）。それ以来、多数のペプチドがこの技術を用いて合成されてきた。化学的にペプチド及びタンパク質を合成するために先行技術において使用されている方法は、Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７：９５７−８９に概説されている。固相合成によって、細菌中で発現させることが困難な天然ペプチドの合成、非天然又は合成のアミノ酸の組み込み、ペプチド骨格の修飾及びＤ−アミノ酸を含有するＤ−タンパク質の合成が可能となる。

【0003】

固相合成によるペプチド鎖の組み立てについて、２つの戦略が使用されている：１）．段階的な固相合成、及び２）．固相フラグメント縮合。段階的なＳＰＰＳでは、Ｎ−α−保護、必要に応じて、側鎖保護の反応性誘導体の形態のＣ−末端アミノ酸は、一般的に有機溶媒中で膨潤する「固体」支持体、例えばポリマー樹脂などに、直接又は適切なリンカーによって共有結合されている。Ｎ−α−保護基が除去されて、次の保護アミノ酸が段階的に付加される。所望のペプチド鎖長が得られたら、側鎖保護基を除去し、かつペプチドを樹脂から切断する。切断／脱保護のプロセスは、別々のステップで、又は同時に行うことができる。固相フラグメント縮合では、段階的なＳＰＰＳによって調製された保護フラグメントを用いて、固体支持体上でフラグメントを連続的に縮合することにより、標的配列が組み立てられる。

【0004】

ＳＰＰＳの一形態では、フルオレニルメチルオキシカルボニル（又は「Ｆｍｏｃ」）に依存して、一時的にα−アミノ基を保護している。この方法では、Ｆｍｏｃ基はアミノ基と共有結合して、アミノ基の求核性を抑制している。Ｃ−末端アミノ酸はリンカーを介して樹脂と共有結合する。次に、Ｆｍｏｃ基をピペリジンなどの塩基を用いて除去する。これによりアミノ基は自由になり、次に活性化アミノ酸との反応に利用可能となる。反応は、過剰（一般的には２〜４倍）の活性化アミノ酸の使用により完了に導かれる。各脱保護及びカップリングのステップの後に、１回以上の洗浄を行って過剰な試薬を除去する。側鎖保護基の除去を伴うペプチドの樹脂からの切断は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸性溶液を用いて、酸分解によって達成することができる。一般的な方法としては、酸と共に、例えばトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、トリエチルシラン（ＴＥＳ）、フェノール、アニソール、チオアニソール、水、１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）、１−ドデカンチオール、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びインドールなどの「スカベンジャー」と分類される追加の化学物質を切断混合物に添加して、自由になった側鎖保護基と反応させることで、これらの自由になった基が切断されたペプチドに再付着するのを防止する。

【0005】

アミノ酸はＮ−末端及びＣ−末端に反応性部分を有し、それらは合成中のアミノ酸カップリングを促進する。加えて、ほとんどのアミノ酸に見られる反応性側鎖官能基は、合成及びペプチド伸長中に遊離末端又は他の側鎖基と相互作用して、収率及び純度に悪影響を与え得る。最小の側鎖反応性で適切なアミノ酸合成を促進するために、「保護基」と称される化学基を用いて特定のアミノ酸官能基に結合させ、官能基を非特異的反応から「ブロック」又は「保護」する。側鎖保護基は、合成中の複数サイクルの化学的処理に耐えることができ、かつ、通常、ペプチド合成が完了した後の強酸での処理中にのみ除去されるため、永久的又は半永久的な保護基として知られている。

【0006】

前述の現在の戦略は、治療用ペプチドの商業規模での生産には望ましくない。なぜならそこで使用される樹脂は、ペプチドのポリマー樹脂からの切断のために、ペプチドが高濃度の酸を用いて除去されることを必要とするからである。極めて腐食性の高い大量の物質を大規模で使用することの安全性に対する懸念以外では、その使用を可能にするために特別な装置が必要であり得る。加えて、ペプチドを切断かつ脱保護するための高度に濃縮された強酸の使用は、そのスケールでの切断及び仕上げを行うために必要な時間の間にペプチドを強酸へ曝露する結果として、所望のペプチドの相当な分解をもたらし、低い収率及び／又は新たな不純物の生成を引き起こし得る。このような不純物は、脱水若しくは酸化された種、又は全て若しくは一部の樹脂リンカーのペプチドへの付着に関連する不純物を含み得る−これらの不純物はその後に除去することが困難であり得る。このように、治療用ペプチドのための効率的で大規模な生産方法を開発する必要がある。

【0007】

前述のように、固相ペプチド合成は、「固体」支持体又はアンカー上で開始される。これらの「支持体」は業界において「樹脂」と称される。樹脂は、ポリスチレン又は他のポリマー材料、例としてはエチレンオキシドのポリマー、例えばＰＥＧ系樹脂、又は両方の混合物、例えば「ハイブリッド」若しくはＰＥＧ−ポリスチレン樹脂から作ることができる。Ｆｍｏｃ ＳＰＰＳ経路によるペプチドアミドの製造のために一般的に使用される樹脂としては、高濃度の酸で処理した際に完全に脱保護されたペプチドアミドを放出するのに適したリンカーと組み合わされたポリスチレン系樹脂が挙げられる。一般的に使用される樹脂としてはＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂、例えばＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂、及びＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂等が挙げられる。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂は、切断カクテル中で高い割合のｖ／ｖの酸で処理したとき、完全に脱保護されたペプチドアミドを樹脂から放出する−例えば、８０−９５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が一般的に使用される。

【0008】

１９８７年に、Ｃ−末端アミドの固相合成のための新たな酸不安定性樹脂がＳｉｅｂｅｒによって発見された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８（１９）：２１０７−１０）。この樹脂は−ＯＣＨ₂−基と共に９−キサンテニル基を利用しており、−ＯＣＨ₂−基は前記キサンテニル基とポリスチレンとの間に導入されて、酸不安定性を増大している。この樹脂からのペプチドアミドの切断は非常に穏やかな酸分解によって行われる。論文では、この樹脂上での２つのペプチドの合成を記載している。最初のペプチドは側鎖保護基を含まず（Ｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ₂）、０．５ｇのスケールでの樹脂からの切断は、酸性切断混合物（ＴＦＡ：１，２−ジクロロエタン２：９８ｖ／ｖ）をガラスカラム内の樹脂を通して送り込むことにより行われ；側鎖保護基（ｔｅｒｔ−ブチル、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、及びＢｏｃ）を含む１３個のアミノ酸ペプチドの第２のペプチド（α−ＭＳＨ）は、酸性切断混合物（ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン−／１，２−エタンジオール ２：９８；０．１）を樹脂を含むカラムを通して送り込むことにより樹脂から切断した。全ての側鎖保護基を除去するために、高濃度の酸及び熱（ＴＦＡ／水 ９：１ ３０℃、続いて９５％ＴＦＡ及びスカベンジャー ５０℃）による２つの更なるステップが必要であった。

【0009】

上記の論文に暗示的に記載されていないが、（キサンテニル樹脂が周知になった通り）Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂の主な有用性は、その後のフラグメント縮合反応に使用するための完全に側鎖が保護されたペプチドを生成することであった。これは、切断カクテル中で低い割合のｖ／ｖの酸、通常は１−５％ｖ／ｖを使用することで達成可能である。商業的な供給業者（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ社）によれば、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂は「穏やかな１％ＴＦＡでの切断を用いる保護されたペプチドアミドのＦＭＯＣ ＳＰＰＳのための超酸不安定性リンカー（樹脂）」である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５：２１４９−５４

【非特許文献2】Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７：９５７−８９

【非特許文献3】Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８（１９）：２１０７−１０

【発明の概要】

【0011】

Ｆｍｏｃ化学及びある濃度のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（例えば、１０％ｖ／ｖ超）を用いた切断溶液と組み合わせたＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂（シーバーアミド樹脂）の使用は、完全に脱保護されたペプチドアミドを実用的に、かつ大規模（ｋｇスケール）で合成するために用いられ得ることが見出された。これは、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いることと比較した場合、完全に脱保護されたペプチドアミドを製造するためのより優れた方法である。なぜなら：
（ｉ）この方法を用いることで、より良好な製造収率を達成することが可能であり、
（ｉｉ）この方法を用いることで、ペプチドのより良好な純度を達成することが可能であり、それはより容易な下流の精製を可能とし、
（ｉｉｉ）これは原料及び溶媒の消費量を減少させることを容易にするため、製造においてより費用効果の高い方法であり、
（ｉｖ）これは小規模から大規模までの確実かつ再現性のある方法であるため、方法の容易な拡大縮小を可能とするためである。

【0012】

本発明は、段階的な固相Ｆｍｏｃ化学を含む、治療用ペプチドを大規模合成するための新規な方法を提供する。

【0013】

一態様において、本発明は、以下の連続的なステップを含む治療用ペプチドの合成方法（プロセス）を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）を双極性非プロトン性溶媒中で膨潤させるステップ；
（ｂ）ピペリジン／双極性非プロトン性溶媒の溶液（ピペリジンの双極性非プロトン性溶媒溶液）を用いてＦｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃの脱保護後に樹脂を双極性非プロトン性溶媒で洗浄するステップ；
（ｄ）脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬を双極性非プロトン性溶媒に溶解させ、次いで塩基を添加して撹拌することにより、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で満たすステップ；
（ｆ）双極性非プロトン性溶媒中で（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として塩基と共に用いて、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせるステップ；
（ｇ）各Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップ；
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）濾液を蒸発させ、有機溶媒を用いて濃縮溶液から粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ。

【0014】

上記で定義した方法のステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｆ）によれば、双極性非プロトン性溶媒が使用される。このような双極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）若しくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はこれらの組み合わせから選択され得る。好ましい実施形態では、ＤＭＦが双極性非プロトン性溶媒として使用される。

【0015】

別の態様において、本発明は、以下の連続的なステップを含む治療用ペプチドの合成方法を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させるステップ；
（ｂ）ピペリジン／ＤＭＦの溶液（ピペリジンのＤＭＦ溶液）を用いてＦｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃの脱保護後に樹脂をＤＭＦで洗浄するステップ;
（ｄ）脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、次いで塩基を添加して撹拌することにより、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で満たすステップ；
（ｆ）ＤＭＦ中で（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬として塩基と共に用いて、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングするステップ；
（ｇ）各Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップ；
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）濾液を蒸発させ、有機溶媒を用いて濃縮溶液から粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ。

【0016】

上記で定義した本発明の方法のステップ（ｄ）によれば、塩基が使用される。該塩基は第３級アミン塩基又はその混合物であり、かつＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、２，４，６−トリメチルピリミジン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｎｉｄｉｎｅ）（ＴＭＰ、コリジンとしても知られている）、２，３，５，６−テトラメチルピリジン（ＴＥＭＰ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノピリジン（ＤＢＤＭＡＰ）、又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選択され得る。本発明の直前の態様の好ましい実施形態は、ステップ（ｄ）において使用される塩基が第３級アミンであり、より好ましい実施形態では、前記塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）であることを特徴とする。

【0017】

別の態様において、本発明は、以下のステップを含む治療用ペプチドの合成方法を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させるステップ；
（ｂ）ピペリジン／ＤＭＦの溶液を用いてＦｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃの脱保護後に樹脂をＤＭＦで洗浄するステップ；
（ｄ）脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、次いで塩基を添加して撹拌することにより、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で満たすステップ；
（ｆ）ＤＭＦ中で（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と共に用いて、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングするステップ；
（ｇ）各Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップ；
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）濾液を蒸発させ、有機逆溶剤を用いて濃縮溶液から粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ。

【0018】

別の態様において、本発明は、以下の連続的なステップを含む治療用ペプチドの合成方法を提供する。
（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＦｍｏｃ Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂とも呼ばれる）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させるステップ；
（ｂ）ピペリジン／ＤＭＦの溶液を用いてＦｍｏｃ基を脱保護するステップ；
（ｃ）Ｆｍｏｃの脱保護後に樹脂をＤＭＦで洗浄するステップ；
（ｄ）脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を添加して撹拌することにより、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で満たすステップ；
（ｆ）ＤＭＦ中で（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をカップリング試薬としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と共に用いて、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングするステップ；
（ｇ）各Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後に樹脂を洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップ；
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過するステップ；及び
（ｋ）濾液を蒸発させ、有機溶媒を用いて濃縮溶液から粗生成物を沈殿させて部分的に精製することで、部分的に精製されたペプチドを得るステップ。

【0019】

本発明の別の好ましい実施形態は、上記で定義された方法のステップ（ｉ）で使用される前記切断カクテルがＴＦＡ、１つ以上のスカベンジャー及びＤＣＭから成り、前記スカベンジャーがトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、トリエチルシラン（ＴＥＳ）、フェノール、アニソール、チオアニソール、水、１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）、１−ドデカンチオール、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びインドールから成る群より選択され、但し、前記切断カクテル中のＴＦＡの割合が２５％を超えないことを特徴とする。

【0020】

本発明の直前の態様の好ましい実施形態は、前記スカベンジャーがＴＩＰＳ、ＴＥＳ、アニソール及び水から成る群より選択されることを特徴とする。

【0021】

本発明の別の好ましい実施形態は、上記で定義されたステップ（ｉ）で使用される前記切断カクテルがＴＦＡ、１つ以上のスカベンジャー及びＤＣＭから成り、前記スカベンジャーはＴＩＰＳ、ＴＥＳ、アニソール及び水から成る群より選択され得、但し、前記切断カクテル中のＴＦＡの割合が２５％を超えないことを特徴とする。

【0022】

Ｂｏｃ及びｔＢｕの側鎖保護基のみが除去される必要があるペプチドについて、本発明の好ましい実施形態は、前記切断カクテルが１５〜２５％ｖ／ｖのＴＦＡ、２．５〜１２％ｖ／ｖのＴＩＰＳ及び６２．５〜８２．５％ｖ／ｖのＤＣＭから成り；さらにより好ましくは、前記切断カクテルが２０％ｖ／ｖのＴＦＡ、１０％ｖ／ｖのＴＩＰＳ及び７０％ｖ／ｖのＤＣＭから成ることを特徴とする。

【0023】

Ｂｏｃ及びｔＢｕの側鎖保護基のみが除去される必要があるペプチドについて、上記で定義された本発明の方法の好ましい実施形態は、以下の事項を特徴とする：
上記で定義されたステップ（ｉ）で使用される前記切断カクテルが１５〜２５％ｖ／ｖのＴＦＡ、２．５〜１２％ｖ／ｖのＴＩＰＳ、及びＤＣＭで１００％とする前記切断カクテルの残り（残余量）から成り；さらにより好ましくは、
上記で定義されたステップ（ｉ）で使用される前記切断カクテルが約２０％ｖ／ｖのＴＦＡ、約１０％ｖ／ｖのＴＩＰＳ及び７０％ｖ／ｖのＤＣＭから成る。

【0024】

ステップ（ａ）〜（ｋ）により上記で定義された本発明の方法のさらに好ましい実施形態では、得られたペプチドはＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂から切断されると同時に、側鎖保護基が脱保護される。

【0025】

本発明の別の好ましい実施形態は、Ｆｍｏｃ基が最初にピペリジン／ＤＭＦを用いて樹脂から除去されることを特徴とする。より好ましい実施形態では、Ｆｍｏｃ基は最初にピペリジン／ＤＭＦを用いて樹脂から除去され、前記ピペリジン／ＤＭＦの濃度は２０％（ｖ／ｖ）未満、より好ましくは約１５％（ｖ／ｖ）である。

【0026】

上記で定義された本発明の方法のステップ（ｆ）によれば、活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリングは、ＤＭＦなどの双極性非プロトン性溶媒中で、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｃｏｒａｔｅ）（ＴＢＴＵ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を単独で、又は組み合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基と共に用いて実施される。本発明の上記態様のいずれか１つの好ましい実施態様では、アミノ酸残基は、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ、ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ、ＨＣＴＵ／ＤＩＥＡ、ＤＩＣ／ＨＯＢｔ、ＤＩＣ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ及びＨＣＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡから成る群より選択される、より好ましくはＨＣＴＵ／ＤＩＥＡ及びＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡから成る群より選択される「カップリング試薬の組み合わせ」を用いてカップリングされる。

【0027】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ａ）において、最初にＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ−Ａｍｉｄｅ樹脂を、７〜１２体積のＤＭＦでの１〜３処理を最大で１時間、さらにより好ましくは、１０体積のＤＭＦでの３処理を処理当たり１０〜３０分間続けて用いて膨潤させることを特徴とする。

【0028】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｂ）において、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂のＦｍｏｃ基を、ピペリジン／ＤＭＦ（１０−２０％ｖ／ｖ）溶液での１〜２処理を５〜２０分間続けて、さらにより好ましくは１５％ｖ／ｖのピペリジン／ＤＭＦでの２処理を１０分間続けて用いて脱保護することを特徴とする。

【0029】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｃ）において、脱保護された樹脂を、７〜１２体積のＤＭＦで３〜５回洗浄し、各洗浄は最大で５分間続き、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦで３回洗浄し、各洗浄は最大で５分間続くことを特徴とする。

【0030】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｄ）において、（樹脂−バッチスケールに対して）１．２−２．０モル当量のＦｍｏｃ−アミノ酸をカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡを添加して最大で５分間撹拌することにより活性化させる；より好ましくは、（樹脂−バッチスケールに対して）１．５モル当量のＦｍｏｃ−アミノ酸をカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡを添加して１〜２分間撹拌することにより活性化させることを特徴とする。

【0031】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｆ）において、（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）０．５〜１．５モル当量のカップリング試薬を、（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／４〜１０体積のＤＭＦと共に周囲温度で３０〜１２０分間用い；より好ましくは（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）０．５〜１．５モル当量のカップリング試薬を、（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／５〜７体積のＤＭＦと共に１５〜３０℃で６０分間用いることを特徴とする。

【0032】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｇ）において、樹脂を各カップリングの後に、７〜１２体積のＤＭＦで２〜４回、最大５分間洗浄し；より好ましい実施形態では、樹脂を各カップリングの後に、１０体積のＤＭＦで２回、最大５分間洗浄することを特徴とする。

【0033】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｉ）において、以下の事項を特徴とする：
−樹脂を切断カクテルに浸漬させて周囲温度で２〜３時間撹拌し、より好ましくは樹脂を浸漬させて２．５時間撹拌し、かつ
−樹脂／切断カクテル溶液に断続的に窒素ガスを注入する。

【0034】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｊ）において、以下の事項を特徴とする：
−使用済み樹脂を、少量の未使用の切断カクテル又はＴＦＡ／ＤＣＭ（２０：８０ｖ／ｖ）のいずれかで１〜２回洗浄し；
−使用済み樹脂を、必要に応じて少量のＭｅＯＨで洗浄する。

【0035】

上記で定義された連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含む本発明の方法の好ましい実施形態は、ステップ（ｋ）において、濾液を合わせてその合わせたものを蒸発させた後で、以下の事項を特徴とする：
−粗ペプチドを５〜１５体積のＭｔＢＥを用いて沈殿させ；
−沈殿したペプチドを必要なレベルの乾燥状態まで乾燥させ；
−沈殿したペプチドを希釈酸又は有機変性剤を含む希釈酸に溶解させて下流のクロマトグラフィー精製に使用し；
−ペプチドを精製して、逆相分取クロマトグラフィーにより塩交換ステップを行う。

【0036】

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、以下の連続的なステップ（ａ）〜（ｊ）を含むことを特徴とする：
（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ−Ａｍｉｄｅ樹脂を、７〜１２体積のＤＭＦでの１〜３処理を最大で１時間、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦでの３処理を処理当たり１０〜３０分間続けて用いることにより膨潤させるステップ；
（ｂ）Ｓｉｅｂｅｒ樹脂のＦｍｏｃ基を、ピペリジン／ＤＭＦ（１０−２０％ｖ／ｖ）溶液での１〜２処理を５〜２０分間続けて、さらにより好ましくは１５％ｖ／ｖのピペリジン／ＤＭＦでの２処理を１０分間続けて用いることにより脱保護するステップ；
（ｃ）脱保護された樹脂の洗浄を、７〜１２体積のＤＭＦで３〜５回行い、各洗浄は最大で５分間続き、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦで３回行い、各洗浄は最大で５分間続くステップ；
（ｄ）（樹脂−バッチスケールに対して）１．２−２．０モル当量のＦｍｏｃ−アミノ酸を脱保護された樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡを添加して１〜２分間撹拌することにより活性化させ；より好ましくは、（樹脂−バッチスケールに対して）１．５モル当量のＦｍｏｃ−アミノ酸をカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡを添加して１〜２分間撹拌することにより活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液で満たすステップ；
（ｆ）脱保護された樹脂を活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液に周囲温度で３０−１２０分間浸漬させて撹拌することにより、Ｆｍｏｃ−アミノ酸を脱保護された樹脂にカップリングさせるステップであって；前記活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液は、上記の（ｄ）に記載のＦｍｏｃ−アミノ酸と共に、周囲温度の（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）０．５〜１．５モル当量のカップリング試薬及び（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／４〜１０体積のＤＭＦから成り、より好ましくは６０分間１５〜３０℃の（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）０．５〜１．５モル当量のカップリング試薬及び（Ｆｍｏｃアミノ酸に対して）１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／５〜７体積のＤＭＦから成るステップ；
（ｇ）樹脂を各カップリングの後に、７〜１２体積のＤＭＦで２〜４回、最大５分間洗浄し；より好ましくは１０体積のＤＭＦで２回、最大５分間洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、同時にアミノ酸側鎖を脱保護するステップは、
−樹脂を切断カクテルに浸漬させて周囲温度で２〜３時間撹拌し、より好ましくは樹脂を浸漬させて２．５時間撹拌し、かつ
−樹脂／切断カクテル混合物に断続的に窒素ガスを注入することによって行われる、ステップ：
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過し、次いで、
−使用済み樹脂を、少量の未使用の切断カクテル又はＴＦＡ／ＤＣＭ（２０：８０ｖ／ｖ）のいずれかで１〜２回洗浄し；かつ
−使用済み樹脂を、必要に応じて少量のＭｅＯＨで洗浄する、ステップ、
（ｋ）濾液及び洗浄液を合わせて、その合わせたものを蒸発させ、次いで、
−粗ペプチドを５〜１５体積のＭｔＢＥを用いて合わせた蒸発濾液及び洗浄液から沈殿させ；
−沈殿したペプチドを必要なレベルの乾燥状態まで乾燥させ；
−沈殿したペプチドを希釈酸又は有機変性剤を含む希釈酸に溶解させて下流のクロマトグラフィー精製に使用し；
−ペプチドを精製して、逆相分取クロマトグラフィーにより塩交換ステップを行う、ステップ。

【0037】

本発明の直前の態様のいずれか１つの好ましい実施形態は、ステップ（ａ）〜（ｊ）（新たなサブステップは−番号で示す）がさらに以下のように定義されることを特徴とする：
（ａ）最初にＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ−Ａｍｉｄｅ樹脂を、７〜１２体積のＤＭＦでの１〜３処理を最大で１時間、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦでの３処理を処理当たり１０〜３０分間続けて用いることにより膨潤させるステップ；
（ｂ）Ｓｉｅｂｅｒ樹脂のＦｍｏｃ基を、ピペリジン／ＤＭＦ（１０−２０％ｖ／ｖ）溶液での１〜２処理を５〜２０分間続けて、さらにより好ましくは１５％ｖ／ｖのピペリジン／ＤＭＦでの２処理を１０分間続けて用いることにより脱保護するステップ；
（ｃ）脱保護された樹脂の洗浄を、７〜１２体積のＤＭＦで３〜５回行い、各洗浄は最大で５分間続き、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦで３回行い、各洗浄は最大で５分間続くステップ；
（ｄ）（樹脂−バッチスケールに対して１．２−２．０モル当量、又はより好ましくは１．５モル当量の）Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸及びカップリング試薬をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡを添加して最大で５分間、さらにより好ましくは１〜２分間撹拌することにより活性化させるステップ；
（ｅ）反応器内で樹脂を上記カップリング溶液で満たすステップ；
（ｆ）Ｆｍｏｃアミノ酸に対して０．５〜１．５モル当量のカップリング試薬を、Ｆｍｏｃ−アミノ酸に対して１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／４〜１０体積のＤＭＦと共に周囲温度で３０〜１２０分間用い、さらにより好ましくはＦｍｏｃ−アミノ酸に対して１．５〜２．５モル当量のＤＩＥＡ／５〜７体積のＤＭＦと共に１５〜３０℃で６０分間用いるステップ；
（ｇ）樹脂を各カップリングの後に、７〜１２体積のＤＭＦで２〜４回、最大で５分間洗浄し、さらにより好ましくは１０体積のＤＭＦで２回、最大で５分間洗浄するステップ；
（ｈ）ペプチドが形成されるまでステップ（ｂ）−（ｇ）を繰り返すステップ；
（ｉ）樹脂を切断カクテルに浸漬させて周囲温度で２〜３時間撹拌し、より好ましくは樹脂を浸漬させて２．５時間撹拌するステップ；
（ｉ−１）樹脂／切断カクテル溶液に断続的に窒素ガスを注入するステップ；
（ｊ）樹脂から切断混合物を濾過するステップ；
（ｊ−１）使用済み樹脂を、少量の未使用の切断カクテル又はＴＦＡ／ＤＣＭ（２０：８０ｖ／ｖ）のいずれかで１〜２回洗浄するステップ；
（ｊ−２）使用済み樹脂を、少量のＭｅＯＨで洗浄するステップ；
（ｋ）濾液を合わせて、その合わせたものを蒸発させるステップ；
（ｋ−１）粗ペプチドを５〜１５体積のＭｔＢＥを用いて沈殿させるステップ；
（ｋ−２）沈殿したペプチドを必要なレベルの乾燥状態まで乾燥させるステップ；
（ｋ−３）沈殿したペプチドを希釈酸、又は有機変性剤を含む希釈酸に溶解させて下流のクロマトグラフィー精製に使用するステップ；
（ｋ−４）ペプチドを精製して、逆相分取クロマトグラフィーにより塩交換ステップを行うステップ。

【0038】

一部の保護基（例えば、２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）のＡｒｇの側鎖保護）では、実用的な時間枠内で側鎖保護基を除去するために、より高い割合、一般的には５０〜８０％の酸が必要とされるが、本発明の他の全ての態様は同様のままであることが認められる。想到される他の側鎖保護基には、限定されるものではないが、メトキシトリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニルクロリド（Ｐｍｃ）、４，４−ジメチルオキシベンズヒドリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘｙｂｅｎｈｙｄｒｙｌ）（Ｍｂｈ）及び２，４，６−トリメトキシベンジル（ｔｒｉｍｅｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）（Ｔｍｏｂ）がある。

【0039】

本発明はまた、切断中及び切断後に特定の側鎖保護基を保持することが望ましい場合、これらの状況にも備える。例えば、アセトアミドメチル（Ａｃｍ）側鎖保護基をＣｙｓ上に保持することは、完成したペプチドがその直線形態で精製されて、その後、保護基が除去されてジスルフィド架橋が２つのＣｙｓ残基の間に形成されるときに環化可能であるため、重要である。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】図１は、同様の合成手順の下で、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて合成したペプチドと、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて合成したペプチドとの直接の比較を示すグラフである。本明細書に記載の手順に従って、５個のアミノ酸から３０個のアミノ酸までの様々な長さのペプチドを作り、合成収率を測定した。各ペプチドの長さ（グラフのｙ軸を下に向かって報告する）において、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合のパーセント収率（ｘ軸で示される）を上側のバーで表し、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合のパーセント収率を下側のバーで表す。合成した各ペプチド、すなわち、５個のアミノ酸配列、２つの８個のアミノ酸配列、１つの８個のアミノ酸配列は１つ以上のドーパミン部分で修飾されている、及び３０個のアミノ酸配列について、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂の使用によって、より高い％収率がもたらされた。

【図2】図２は、５個のアミノ酸ペプチドを合成するためにＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合の、２ｇ〜２２００ｇのスケールでの合成収率の再現性を示すグラフである。報告されているように、全てのスケールにおいて、一貫して約８０％の合成収率が達成された。

【図3】図３は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合に対してＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合における、８個のアミノ酸ペプチド及び３０個のアミノ酸ペプチドの合成に使用する材料に基づく相対費用を示すグラフである。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて合成したこれらのペプチドに使用する材料に基づく相対費用を、８個のアミノ酸ペプチド及び３０個のアミノ酸ペプチドについて上側のバーで表し、一方でＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて合成した同様のペプチドに対する相対費用を、各ペプチドについて下側のバーで表す。報告されているように、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合の相対費用は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合よりも低い。

【発明を実施するための形態】

【0041】

大部分の段階的な固相合成では、ペプチドアミドの合成のためにポリスチレン樹脂を使用する必要がある。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂は固相ペプチド合成において使用されており、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を利用してペプチドアミドを調製する。最初のアミノ酸のカップリングは、アミド結合形成の一般的な方法を用いて達成され得る。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂上で塩基又は中性の条件下でペプチド配列を組み立て、その後、完成したペプチドを酸性条件下で樹脂から切断する。一般的には、８０％を超えるＴＦＡｖ／ｖを用いてペプチドをＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂から切断する。（Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．；Ｐａｐａｓ，Ｓ．；ａｎｄ Ｔｓｉｋａｒｉｓ，Ｖ．，Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２００６，１２：２２７−３７）。より強い酸又はより高濃度のＴＦＡは、時にポリスチレン支持体からいくらかのＲｉｎｋリンカーを切断し、着色不純物を切断生成物に導入する。このように、いくつかのペプチドにおいて、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合の合成収率は従来から低い。Ｒｉｎｋ樹脂の例としては、以下の樹脂が挙げられる：

【0042】

【化1】

【化2】

【化3】

【0043】

低濃度の酸に対して「超酸感受性」又は「過剰酸感受性」の樹脂のリンカーの不安定性により、完全に保護されたペプチドを樹脂から放出することが可能となる。一般的には、１−５％ｖ／ｖのＴＦＡがペプチドを切断するために必要である。低下した効力の酸が切断に必要であることを除いて、これらの樹脂はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂と類似している。すなわち、これらの樹脂は、同様のローディング能力を有する同様のビーズサイズのポリスチレンマトリックスである。このように、これらの樹脂は最初の残基のローディング、及びその後の残基のカップリングに関して同じＦｍｏｃ化学を用いる収束合成に有用である。

【0044】

「超酸感受性」樹脂の例であるＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ，Ｐ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８（１９）：２１０７−１０）は、主に、切断カクテル中で低濃度のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１−５％ｖ／ｖ）と共に用いられる場合に、限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ｔＢｕ）を含む側鎖保護基を保持するペプチドアミドの合成に使用される。

【0045】

Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂（シーバーアミド樹脂）は従来からＦｍｏｃ固相合成に使用されているので、アミノ酸はＦｍｏｃ−保護である必要がある。そして、ペプチド合成が完了した後に残る保護基を切断する必要がある。残りの保護基の切断には、例えば最大で５％のエタンジオール及び最大で５％の４−（メチルメルカプト）フェノールを含有する最大で９５％のＴＦＡなどの、高度な酸分解条件が必要とされる（Ｓｉｅｂｅｒ，Ｐ．，Ｔｅｔａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８（１９）：２１０７−１０）。

【0046】

【化4】

【0047】

本発明者らは、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を使用して酸感受性の８残基のペプチドアミドの合成を試みた。本発明者らは、Ｆｍｏｃ化学と共にＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて直鎖のＳＰＰＳを行い得ることを見出した。本発明者らは、条件を調整することにより、高濃度の酸、例えばＴＦＡは、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂からの最終生成物の切断に必要ではないことを発見した。加えて、「中」強度のＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭの切断カクテルを使用する場合、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂から得られたペプチドの切断と同時に側鎖保護基を除去できることを発見した。いくつかの最適化により、本発明者らは、特にＢｏｃ、ｔＢｕ及び／又はＴｒｔ保護基を有する保護アミノ酸を含む完全長のペプチドを合成し、次いでペプチド分解を最小限に抑えながら、完全に脱保護されたペプチドアミドを樹脂から放出可能であることを発見した。

【0048】

本発明者らはまた、Ｓｉｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて、他の５個から３０個のアミノ酸長のペプチド、及び非天然アミノ酸、さらに厄介な天然に存在するアミノ酸、例えばトリプトファン、システイン及びアルギニンなどを含有するペプチドを合成することを試みた。本発明者らは、非天然又は扱いにくいアミノ酸を含有するペプチドは、切断時に中程度のＴＦＡ濃度を用いることで、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を使用して合成できることを発見した。また、アルギニンを含有するペプチドはＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いて合成可能であるが、スルホニル側鎖保護基が存在する場合は特に、より高いＴＦＡ濃度が切断時に必要であることが見出された。

【0049】

驚くべきことに、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を文献に開示されている方法に反する方法で使用する場合、高い収率のより純粋な粗生成物がもたらされた。例えば、本発明者らは、国際公開第２００４／０１４４１５号に報告されるグレリン類似体Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂の調製について、合成収率はＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を使用した場合には、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合の１８−３０％から７８−８３％に上昇することを発見した。ドーパミン−ソマトスタチンキメラなどの他のペプチドの場合、本発明者らは、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた合成収率は、同一の条件下において一般的に使用される樹脂、例えばＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂ファミリー（例えば、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂）の１３〜７１％の収率と比較して、７２．６〜８０．８％であったと報告した。本発明者らは、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いることにより、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いる場合と比較して、平均して最大５０％収率が増加することを発見した。さらに、収率はバッチ間、かつ２ｇ〜最大で２．２ｋｇのスケールアップにおいて再現性があった。Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた収率に対するＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた収率の比較を、同一条件下で様々な長さのペプチド、すなわち、５個のアミノ酸長から３０個のアミノ酸長を合成することにより、図１に報告する。各比較において、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂の使用により、７０％対１０％でより高い合成収率がもたらされた。その結果として、ペプチド長に基づく相対費用の割合は、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を従来のＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂の代わりに使用した場合により低くなった、図３。本発明者らはまた、図２において、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いた場合の合成収率の再現性を実証する。

【0050】

さらに、一般的に使用されるＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂では、樹脂からの最終的なペプチドの切断のために、通常８０〜９５％ｖ／ｖの高濃度のＴＦＡを必要とする。本発明者らは、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いることにより、必要なＴＦＡはわずか１０−２５％であることを見出した。前述のように、より高濃度のＴＦＡは、経時的にペプチドの相当な分解、並びに、その後に除去することが困難であり得る全て又は一部の樹脂リンカーのペプチドへの付着から生じる不純物などの不純物の存在をもたらし得る。さらに、最終的な切断の際にはより少ない酸が必要とされるため、切断後の仕上げは請求項に係る方法を用いてより速くなる。

【0051】

加えて、Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を用いることで、生産されるペプチドの収率又は純度に影響を与えることなく、Ｆｍｏｃ−アミノ酸、カップリング試薬、及び溶媒の量を低減可能であることが分かった。

【0052】

本発明の化合物中に存在する特定のアミノ酸は、本明細書に以下の通りに示す。
Ａ３ｃ １−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸
Ａ４ｃ １−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸
Ａ５ｃ １−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸
Ａ６ｃ １−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸
Ａｂｕ α−アミノ酪酸
Ａｃｃ １−アミノ−１−シクロ（Ｃ₃−Ｃ₉）アルキルカルボン酸
Ａｃｔ ４−アミノ−４−カルボキシテトラヒドロピラン、すなわち：

【0053】

【化5】

【0054】

Ａｅｐａ ４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジン、これは以下の構造によって表される：

【0055】

【化6】

【0056】

Ａｉｂ α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ又はＡ アラニン
β−Ａｌａ ベータ−アラニン
Ａｐｃ アミノピペリジニルカルボン酸、すなわち：

【0057】

【化7】

【0058】

Ａｒｇ又はＲ アルギニン
ｈＡｒｇ ホモアルギニン
Ａｓｎ又はＮ アスパラギン
Ａｓｐ又はＤ アスパラギン酸
Ｂａｌ ３−ベンゾチエニルアラニン、すなわち：

【0059】

【化8】

【0060】

Ｂｉｐ ４，４’−ビフェニルアラニン、すなわち：

【0061】

【化9】

【0062】

Ｂｐａ ４−ベンゾイルフェニルアラニン、すなわち：

【0063】

【化10】

【0064】

Ｃａｅｇ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−シトシニル−１−オキソ−エチル）−グリシン、これは以下の構造によって表される：

【0065】

【化11】

【0066】

Ｃｈａ β−シクロヘキシルアラニン；
Ｃｙｓ又はＣ システイン；
Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸、（α，γ−ジアミノ酪酸）；
Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸、（α，β−ジアミノプロピオン酸）；
Ｄｉｐ β，β−ジフェニルアラニン、すなわち：

【0067】

【化12】

【0068】

Ｄｈｐ ３，４−デヒドロプロリン
Ｄｍｔ ５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸
２−Ｆｕａ β−（２−フリル）−アラニン、すなわち：

【0069】

【化13】

【0070】

Ｇｌｎ又はＱ グルタミン
Ｇｌｕ又はＥ グルタミン酸
Ｇｌｙ又はＧ グリシン
Ｈｉｓ又はＨ ヒスチジン
３−Ｈｙｐ トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、すなわち、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
４−Ｈｙｐ ４−ヒドロキシプロリン、すなわち、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；
Ｉｌｅ又はＩ イソロイシン
Ｉｎｃ インドリン−２−カルボン酸
Ｉｎｐ イソニペコチン酸、すなわち：

【0071】

【化14】

【0072】

Ｋｔｐ ４−ケトプロリン
Ｌｅｕ又はＬ ロイシン
ｈＬｅｕ ホモロイシン
Ｌｙｓ又はＫ リシン
Ｌｙｓ（Ａｃ） リシン（アセチル）
Ｍｅｔ又はＭ メチオニン
１−Ｎａｌ β−（１−ナフチル）アラニン：
２−Ｎａｌ β−（２−ナフチル）アラニン；
Ｎｌｅ ノルロイシン
Ｎｖａ ノルバリン
Ｏｉｃ オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
Ｏｒｎ オルニチン
２−Ｐａｌ β−（２−ピリジル）−アラニン、すなわち：

【0073】

【化15】

【0074】

３−Ｐａｌ β−（３−ピリジル）−アラニン、すなわち：

【0075】

【化16】

【0076】

４−Ｐａｌ β−（４−ピリジル）−アラニン、すなわち：

【0077】

【化17】

【0078】

Ｐｆｆ ペンタフルオロフェニルアラニン、すなわち：

【0079】

【化18】

【0080】

Ｐｈｅ又はＦ フェニルアラニン
ｈＰｈｅ ホモフェニルアラニン
Ｐｉｍ ２’−（４−フェニル）イミダゾール、すなわち：

【0081】

【化19】

【0082】

Ｐｉｐ ピペコリン酸
Ｐｒｏ又はＰ プロリン
Ｓｅｒ又はＳ セリン
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） セリン（Ｏ−ベンジル）
Ｔａｚ β−（４−チアゾリル）アラニン、すなわち：

【0083】

【化20】

【0084】

２−Ｔｈｉ β−（２−チエニル）アラニン、すなわち：

【0085】

【化21】

【0086】

３−Ｔｈｉ β−（３−チエニル）アラニン、すなわち：

【0087】

【化22】

【0088】

Ｔｈｒ又はＴ トレオニン
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） トレオニン（Ｏ−ベンジル）
Ｔｈｚ チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｉｃ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｌｅ ｔｅｒｔ−ロイシン
Ｔｒｐ又はＷ トリプトファン
（Ｎ−Ｍｅ）Ｄ−Ｔｒｐ Ｎ^α−メチル−Ｄ−トリプトファン
Ｔｙｒ又はＹ チロシン
３−Ｉ−Ｔｙｒ ３−ヨード−チロシン
Ｖａｌ又はＶ バリン

【0089】

「Ｄｏｐ１」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0090】

【化23】

【0091】

「Ｄｏｐ２」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0092】

【化24】

【0093】

「Ｄｏｐ３」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0094】

【化25】

【0095】

「Ｄｏｐ４」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0096】

【化26】

【0097】

「Ｄｏｐ５」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0098】

【化27】

【0099】

「Ｄｏｐ６」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0100】

【化28】

【0101】

「Ｄｏｐ７」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0102】

【化29】

【0103】

「Ｄｏｐ８」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0104】

【化30】

【0105】

「Ｄｏｐ９」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0106】

【化31】

【0107】

「Ｄｏｐ１０」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0108】

【化32】

【0109】

「Ｄｏｐ１１」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0110】

【化33】

【0111】

「Ｄｏｐ１２」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0112】

【化34】

【0113】

「Ｄｏｐ１３」は以下の構造を有する化合物を意味する：

【0114】

【化35】

【0115】

Ｌｙｓ（Ｄｏｐ２）は以下の構造を有する：

【0116】

【化36】

【0117】

Ｄｏｐ２−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ２）は以下の構造を有する：

【0118】

【化37】

【0119】

Ｌｙｓ（Ｄｏｐ５）は以下の構造を有する：

【0120】

【化38】

【0121】

Ｄｏｐ５−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ５）は以下の構造を有する：

【0122】

【化39】

【0123】

ギリシャ文字のプシー「Ψ」は、ペプチド結合が偽ペプチド結合で置き換えられたことを示すために本明細書で使用する。アミノ酸配列名において、用語Ψの形式は、Ａ¹−Ψ−（Ｘ−Ｘ’）Ａ²であり、式中、Ａ¹はアミノアシル基であり、そのカルボニル基はＸに修飾されており、かつＡ²はアミノアシル基であり、そのα−アミノ基はＸ’に修飾されている。Ｘ及びＸ’は、例えばＴｙｒ−Ψ−（ＣＨ₂−ＮＨ）Ｇｌｙなど、結合によって分けられる元素記号の文字列として示される。

【0124】

本出願では、以下の略語を使用する。
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｃｍ アセトアミドメチル
ＡＭ アミノメチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴ エタンジチオール
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（又はＮ−［（ジメチルアミニオ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（又はＮ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）
ＨＣＴＵ （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（又はＮ−［（１Ｈ−６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＯＤ 乾燥減量
Ｍｂｈ ４，４−ジメチルオキシベンズヒドリル
ＭＢＨＡ ４−メチルベンズヒドリルアミン
ＭｔＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｍｔｒ メトキシトリメチルベンゼンスルホニル
ＯｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｂｆ ２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｍｃ ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルクロリド
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（又はＮ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレートＮ−オキシド）
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＥＳ トリエチルシラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン
Ｔｍｏｂ ２，４，６−トリメトキシベンジル
Ｔｒｔ トリチル又はトリフェニルメチル

【0125】

特に指示のない限り、本明細書の発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。

【0126】

本明細書で使用するとき、用語「切断カクテル」は、組み立てたペプチドを樹脂から除去、又は切断するために使用する試薬の混合物を指す。加えて、切断カクテルはまた、全ての側鎖保護基及びＮ−末端保護基を除去する役割も果たす。

【0127】

パラメータ又は量と関連して本明細書で使用するとき、用語「約」（“ａｂｏｕｔ”（又は“ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ”））は、パラメータ又は量が規定のパラメータ又は量の±５％以内であることを意味する。例えば、「約２０％」は（２０±２０^*０．０５）％を意味し、これは（２０±０．１）％に等しい。

【0128】

本明細書において以下で使用するとき、用語「樹脂」はＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂又はＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂のいずれかを指し、これには１つ以上のアミノ酸が付加される。

【0129】

用語「室温」（又は周囲温度）は１５−３０℃の温度範囲を意味する。

【0130】

以下の実施例は本発明の方法を例示する目的で記載しており、決して本発明を限定するように解釈されるべきではない。

【0131】

本発明では、段階的な固相化学を含むペプチド合成の新規な方法を記載する。

【0132】

好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、ソマトスタチン、ボンベシン、ＶＩＰ、ＰＡＣＡＰ、ＧＨＲＨ、グルカゴン、カルシトニン、ペプチドＹＹ、ニューロメジンＢ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ、ＰＴＨ２、ＧＬＰ−１、ウロテンシン−ＩＩ、グレリン、メラノコルチン、ＭＩＳ、ＬＨＲＨ、アドロピン（Ａｄｒｏｐｉｎ）、ＧＩＰ、ニューロペプチドＹ、ＩＧＦ−１、ドーパミン−ソマトスタチンキメラ、及びＡＣＴＨの類似体から選択される。

【0133】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドはグレリン又はドーパミン−ソマトスタチンキメラの類似体から選択される。

【0134】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドはグレリンの類似体から選択される。

【0135】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、式（Ｉ）
Ｒ¹−Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ｒ²（Ｉ）
のグレリンの類似体から選択され、
式中、
Ａ¹はＡｉｂ，Ａｐｃ又はＩｎｐであり；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴は２Ｆｕａ，Ｏｒｎ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）であり；
Ａ⁵はＡｐｃ，Ｄａｂ，Ｄａｐ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，又は削除であり；
Ｒ¹は水素であり；及び
Ｒ²はＯＨ又はＮＨであり；
但し、
Ａ⁵がＤａｂ，Ｄａｐ，Ｌｙｓ，又はＯｒｎの場合は、次に：
Ａ²はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ若しくはＤ−Ｂａｌであり；又は
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ若しくはＤ−Ｂａｌであり；又は
Ａ⁴は２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｔａｚ，２Ｆｕａ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｏｒｎ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），若しくはＰｆｆであり；
Ａ⁵が削除された場合は、次に：
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，若しくはＤ−Ｄｉｐであり；又は
Ａ⁴は２Ｆｕａ，Ｐｆｆ，Ｔａｚ，若しくはＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり；又は
Ａ¹はＡｐｃであり、及び
Ａ²はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ若しくはＤ−Ｂａｌであり；又は
Ａ³はＤ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ若しくはＤ−Ｂａｌであり；又は
Ａ⁴は２Ｔｈｉ，３Ｔｈｉ，Ｏｒｎ，２Ｐａｌ，３Ｐａｌ，若しくは４Ｐａｌであり；
及びより具体的には、式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ａ¹はＡｉｂ，Ａｐｃ又はｌｎｐであり；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｐａ，Ｄ−Ｄｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴はＯｒｎ，３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり；及び
Ａ⁵はＡｐｃ，Ｌｙｓ，又は削除である。

【0136】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは上記で定義される式（Ｉ）のグレリンの類似体であり、
式中、
Ａ¹はＡｐｃ又はｌｎｐであり；
Ａ²はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−Ｂｉｐ，Ｄ−１Ｎａｌ，又はＤ−２Ｎａｌであり；
Ａ³はＤ−Ｂａｌ，Ｄ−１Ｎａｌ，Ｄ−２Ｎａｌ，又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ⁴は３Ｐａｌ，４Ｐａｌ，Ｐｆｆ，Ｐｈｅ，Ｐｉｍ，Ｔａｚ，２Ｔｈｉ，又はＴｈｒ（Ｂｚｌ）であり；及び
Ａ⁵はＡｐｃ又はＬｙｓである。

【0137】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−２Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−２Ｔｈｉ−Ａｐｃ−ＮＨ₂、及びＨ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔａｚ−Ａｐｃ−ＮＨ₂から選択されるグレリンの類似体、より具体的にはＨ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂のグレリンの類似体である。

【0138】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、ドーパミン−ソマトスタチンキメラの類似体、すなわち、ソマトスタチン又はその類似体及び少なくとも１つのドーパミン部分を含むキメラ分子である。

【0139】

より好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、ＤｏｐＡ又はＤｏｐＡ−Ｌｙｓ（ＤｏｐＡ）の構造を含むドーパミン−ソマトスタチンキメラの類似体であり、式中、ＬｙｓはＤ−Ｌｙｓのように明示的に指定されない限りＬ−リシンであり、Ａは１−１３、例えばＤｏｐ１，Ｄｏｐ２，Ｄｏｐ３，Ｄｏｐ４，Ｄｏｐ５，Ｄｏｐ６，Ｄｏｐ７，Ｄｏｐ８，Ｄｏｐ９，Ｄｏｐ１０，Ｄｏｐ１１，Ｄｏｐ１２，Ｄｏｐ１３である。別のより好ましい実施形態において、本発明は治療用ペプチドの合成方法に関し、前記ペプチドは、ＤｏｐＡ−Ｌｙｓ（ＤｏｐＡ）の構造、及び化合物Ｄｏｐ２−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ２）−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ₂を含むドーパミン−ソマトスタチンキメラの類似体である。

【0140】

本発明の方法による完全に脱保護された治療用ペプチドアミドを合成するための一般的な手順を以下に示す。

【0141】

最初にＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ドイツ ダルムシュタット）を、７〜１２体積、好ましくは１０体積のＤＭＦ（Ｓａｍｓｕｎｇ社、韓国）での１〜３処理をさらに最大で１時間用いて膨潤させるが、３処理をそれぞれ約１０−３０分間続けることが好ましい。

【0142】

ピペリジン／ＤＭＦ（約１０−２０％ｖ／ｖ、好ましくは１５％ｖ／ｖ）溶液での１〜２処理を５〜２０分間続けて用いてＳｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂のＦｍｏｃ脱保護を達成するが、２処理をそれぞれ１０分間続けることが好ましい。

【0143】

脱保護された樹脂を、７〜１２体積のＤＭＦで最大で５分間続けて３〜５回洗浄するが、各洗浄において１０体積のＤＭＦで最大で５分間続けて３回洗浄することが好ましい。

【0144】

樹脂とのカップリングのために、Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリング試薬と共にＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡ（ＳＡＦＣ社、イギリス ギリンガム）などの塩基を添加して最大で５分間（１−２分が好ましい）撹拌することによりＦｍｏｃ−アミノ酸を活性化させ、かつ反応器内で樹脂を満たす。

【0145】

Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリングは、樹脂に対して約１．２〜２．０モル当量（１．５モル当量が好ましい）のＦｍｏｃ−アミノ酸を使用して、ＨＣＴＵ（Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）又はＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（ＴＢＴＵ及びＨＯＢｔの両方はＳＡＦＣ社から得られる）（Ｆｍｏｃ−アミノ酸に対して０．５〜２．０モル当量）を塩基、好ましくはＤＩＥＡ（Ｆｍｏｃ−アミノ酸に対して約１．５〜３．５モル当量であるが、特定の当量が特定のアミノ酸に対して好ましい）と共に、ＤＭＦ（４〜１０体積、好ましくは５〜７体積）中で周囲温度（好ましくは１５〜３０℃）で３０〜１２０分間続けて（カップリングするアミノ酸によって持続時間は異なるが、ほとんどのアミノ酸に対しては６０分が好ましい）用いることにより実施する。カップリングするアミノ酸に応じて、ＨＣＴＵ（Ｆｍｏｃ−アミノ酸に対して１．２当量）又はＴＢＴＵ及びＨＯＢｔ（０．９８モル当量）のいずれかが好ましい。

【0146】

各Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング後、樹脂を７〜１２体積のＤＭＦで２〜４回洗浄し（１０体積のＤＭＦで２回洗浄することが好ましい）、各洗浄は最大で５分間続く。

【0147】

約１５〜２５％ｖ／ｖのＴＦＡ（Ｒｈｏｄｉａ社、フランス リヨン）（しかしながら、１５〜２０％ｖ／ｖが好ましく、かつ約２０％ｖ／ｖがより好ましい）、及びスカベンジャーとして用いる約２．５〜１２％ｖ／ｖのＴＩＰＳ（ＳＡＦＣ社、イギリス ギリンガム）（しかしながら、５−１０％ｖ／ｖが好ましく、かつ約１０％ｖ／ｖがより好ましい）、及び６２．５〜８２．５％ｖ／ｖのＤＣＭ（ＩＮＥＯＳ Ｃｈｌｏｒ社、イギリス ランコーン）（使用するＴＦＡ及びＴＩＰＳの割合に依存する）を含有する切断カクテルの残り、から成る切断カクテルを用いて、所望のペプチドを樹脂から切断し、かつ任意の側鎖保護基を「脱保護」する。樹脂を切断カクテル中に浸漬させて、約周囲温度（約１５℃〜３０℃）で２〜３時間（好ましくは２．５時間）撹拌する。断続的な窒素ガスの注入又は窒素ガスでの切断反応混合物の被覆を導入する。所望のペプチド及び「使用済み」の樹脂を含有する切断混合物を濾過する。「使用済み」の樹脂を、少量の未使用の切断カクテル又はＴＦＡ／ＤＣＭ（１５−２０：８０−８５ｖ／ｖ）混合物のいずれかで（樹脂重量に対して１〜２体積を用いて１〜２回）洗浄する。少量のＭｅＯＨ（樹脂重量に対して約１〜２体積を用いて１〜２回）（Ｕｎｉｖａｒ社、アイルランド ダブリン）の選択的な洗浄が続いてもよい。

【0148】

ペプチドに富んだ濾液を合わせて、元の濾液重量の＜２０％（好ましくは＜１５％）まで蒸発させる。粗ペプチドを、ＭｔＢＥ（Ｕｎｉｖａｒ社、アイルランド ダブリン）（約５〜１５体積、好ましくは６．５〜１０体積）などの有機逆溶媒を用いて濃縮溶液から沈殿させ、濾過して、少量の同様の有機逆溶媒で洗浄する（約１〜２体積で最大で３回）。沈殿したペプチドを乾燥させてもよい。その後の精製のための乾燥又は半湿潤のペプチド沈殿物の溶解は、希酸、例えば酢酸を有機溶媒、例えばＡＣＮ（ＩＮＥＯＳ Ｎｉｔｒｉｌｅｓ社、スイス ロール）（ペプチドの溶解性に応じた約％ｖ／ｖであり、該％でペプチドはクロマトグラフィー精製中に溶出する）と共に用いて実施する。

【0149】

（例えばＴＦＡから酢酸の塩への）塩交換と合わせて、非常に高純度（≧９９％）にペプチドを精製することは、当業者によって逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８若しくはＣ８シリカ、又は他の適切な充填物）を用いることにより達成可能である。凍結乾燥又はペプチド粉末を溶液から分離する他の方法（例えば、噴霧乾燥、沈殿又は結晶化に続いて乾燥）によって精製されたペプチドを分離することは、当業者にとって可能である。

【0150】

ドーパミン−ソマトスタチンキメラなどのキメラ化合物の合成において、本方法は追加のステップを含む。これらの追加のステップの一般的な手順は次のように説明することができる：ステップ（ｉ）の前に、
ステップｈ−１：ＨＣＴＵ及びＨＯＢｔをＤＭＦに溶解させることにより、ドーパミンをカップリングのために活性化させ；
ステップｈ−２：塩基をステップ（ｈ−１）の溶液に添加し；
ステップｈ−３：ステップ（ｈ−２）の溶液を１分間撹拌し、次いで前記樹脂を約１．５時間撹拌し；
ステップｈ−４：得られた樹脂をＤＭＦで洗浄し；かつ
ステップｈ−５：樹脂をさらに１−３体積のＭｅＯＨで洗浄する。

【0151】

ＴＦＡ、ＴＩＰＳ及びＤＣＭの混合物を用いてペプチドを樹脂から切断し、同時に側鎖保護基をアミノ酸から除去する。ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：ＤＣＭの比率は１５：５：８０であることが好ましい。次いで、沈殿物をＭｔＢＥで洗浄する。最後に、沈殿物を環化させる。

【実施例】

【0152】

実験の部
［実施例１］
グレリン類似体Ｈ−Ｉｎｐ−Ｄ−Ｂａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｐｃ−ＮＨ₂の合成
（国際特許出願第２００４／０１４４１５号に記載されており、その全体が本明細書において参照により援用される）。以下に記載の方法において、全ての等価物は樹脂−バッチスケールに関連する。

【0153】

表題のペプチドを５０リットルの濾過反応器（Ｂｕｃｈｉ社、スイス フラヴィル）内で合成した。

【0154】

合成は１．０４モルスケール（１．４ｋｇの樹脂を投入）で実施した。

【0155】

約１．４１ｋｇのＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂をＤＭＦ（３×１０体積）で膨潤させた。Ｆｍｏｃ基を１５％ｖ／ｖのピペリジン（ＢＡＳＦ社、ドイツ シュヴァルツハイデ）／ＤＭＦの溶液での２処理（２×１０体積、各１０分）により脱保護した。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×１０体積）で洗浄した。

【0156】

（Ａｐｃ、Ｄ−Ｔｒｐ）を用いるＦｍｏｃアミノ酸の一部はＢｏｃ保護の側鎖を必要とし、その他（Ｐｈｅ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｉｎｐ）は側鎖保護を必要としなかった。

【0157】

１．８当量のＨＣＴＵ及び３当量のＤＩＥＡ／ＤＭＦ（６体積）で予め活性化させた１．５当量のＦｍｏｃ−Ａｐｃ（Ｂｏｃ）−ＯＨの溶液を反応器に導入した。溶液及び樹脂を約９０分間撹拌した。樹脂を排液し、ＤＭＦ（２×１０体積）で洗浄した。Ｆｍｏｃ基を上記で概説したように脱保護し、そして第２のアミノ酸のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを、Ｆｍｏｃ−Ａｐｃ（Ｂｏｃ）−ＯＨについて概説した条件と同様の条件を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃの脱保護、洗浄、Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング及び洗浄のサイクルを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｂａｌ−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｉｎｐ−ＯＨについて、１．４５当量のＴＢＴＵ、１．４５当量のＨＯＢｔ、及び２．２５当量のＤＩＥＡ／ＤＭＦ（６−７体積）を利用するＦｍｏｃ−アミノ酸のカップリングステップを用いて繰り返した。カップリング時間は６０分であった。

【0158】

Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂でのペプチド組み立てが完了したら、樹脂をＤＭＦで洗浄した後、さらに１０リットルのメタノールで２回洗浄して乾燥させた。

【0159】

ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／ＤＣＭ（２０／１０／７０％ｖ／ｖ）から成る１０体積の切断カクテルを２．５時間用いて、ペプチドを樹脂から切断し、その側鎖保護基を除去した。ペプチド含有濾液を減圧下で蒸発させ、沈殿させてＭｔＢＥで洗浄した後に、その後の精製のために希酢酸及びアセトニトリルに溶解させた。合成収率は８０．８％であり、ＨＰＬＣによる純度は９０．０％であった。

【0160】

Ｃ₁₈固定相（ＥＫＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＡＢ社、スウェーデン ブーヒュース）で充填された逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｎｏｖａｓｅｐ社、フランス ポンペイ）を用いてペプチドを精製した。精製及び塩交換は、酢酸アンモニウム及び酢酸緩衝液と有機修飾剤としてのアセトニトリルとを用いた勾配溶離で行った。

【0161】

［実施例２］
以下の式のドーパミン−ソマトスタチンキメラの合成:

【0162】

【化40】

【0163】

（すなわち、Ｄｏｐ２−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ２）−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ₂であり、これは国際特許出願第２００４／０９１４９０号に記載されており、その全体が本明細書において参照により援用される）。

【0164】

以下に記載の方法において、全ての等価物は樹脂−バッチスケールに関連する。

【0165】

表題のペプチドを５０リットルの濾過反応器内で合成した。

【0166】

合成は０．７２モルスケール（１．２ｋｇの樹脂を投入）で実施した。

【0167】

本明細書において使用する保護アミノ酸は、米国オレゴン州アルバニー所在のＳｙｎｔｈｅｔｅｃｈ社、又はスイス ディールスドルフ所在のＳｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から得ることができる。

【0168】

約１．２ｋｇのＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ Ａｍｉｄｅ樹脂を反応器内にてＤＭＦ（３×１０体積）で膨潤させ、Ｆｍｏｃ基を１５％ｖ／ｖのピペリジン／ＤＭＦ溶液での２処理（処理当たり１０分間の持続時間で１０体積）により脱保護した。樹脂をＤＭＦ（４×１０体積）で洗浄した。

【0169】

樹脂にカップリングする最初のアミノ酸のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（１．９６当量）、ＨＯＢｔ（１．９６当量）、及びＤＩＥＡ（３．０当量／ＤＭＦ（５．５体積））を樹脂と共に６０分間撹拌した。樹脂を排液し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１．０当量）、ＴＢＴＵ（０．９８当量）、ＨＯＢｔ（０．９８当量）、及びＤＩＥＡ（１．５当量）／ＤＭＦ（２．８体積）を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを６０分間再カップリングさせた。

【0170】

樹脂をＤＭＦ（４×１０体積）で洗浄した。

【0171】

Ｆｍｏｃ基を上記で概説したように脱保護し、そして第２のアミノ酸のＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＨを、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨについて概説した条件と同様の条件を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃの脱保護、洗浄、Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリング及び洗浄のサイクルを、Ｆｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨについてこの順序で繰り返した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸のカップリングステップは、ＴＢＴＵ（１．９６当量）、ＨＯＢｔ（１．９６当量）及びＤＩＥＡ（３．０当量）／ＤＭＦ（５．８−７体積）を用いて６０分間行った。

【0172】

表題の分子のドーパミン部分、すなわち

【0173】

【化41】

【0174】

（Ｂｉｏｍｅａｓｕｒｅ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード）をカップリングのために、それ（樹脂に対して２．７５モル当量）、ＨＣＴＵ（２．７９当量）及びＨＯＢｔ（３．３当量）をＤＭＦ（樹脂１グラム当たり１２．３体積））に溶解させ、ＤＩＥＡ（６．２７当量）を添加して１分間撹拌することで活性化させ、その後、樹脂と共に１．５時間撹拌した。

【0175】

ペプチジル樹脂をＤＭＦで最終洗浄した後、樹脂をさらにＭｅＯＨ（２×１０体積）で洗浄して乾燥させた。

【0176】

樹脂からのペプチドキメラの切断及び側鎖保護基の除去は、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：ＤＣＭ（１５：５：８０、１２体積、３４．３Ｌ）を用いてワンポットで２時間行った。断続的な窒素ガスの注入を切断反応混合物に用いた（３０分ごとに１−２分の持続時間）。樹脂から切断混合物（所望のペプチドを含有する）を濾過した後、「使用済み」の樹脂をＴＦＡ／ＤＣＭ（１５：８５）混合物（樹脂重量に対して１．３体積、３回）で洗浄した。ペプチドに富んだ濾液を合わせ、元の濾液重量の１０．４％（６．２Ｋｇ）まで蒸発させた。粗ペプチドを撹拌ＭｔＢＥ（蒸発後の残留物重量に対して６．５体積、４０Ｌ）に添加することにより濃縮溶液から沈殿させ、濾過してＭｔＢＥ（蒸発後の残留物重量に対して１体積、６．２Ｌ、１回）で洗浄した。その後の環化のために、半乾燥ペプチド沈殿物の溶解を、樹脂重量に対して３８体積（４５Ｌ）のＡＣＮ（３０％ｖ／ｖ）を含む０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ／水を用いて実施した。

【0177】

合成／切断収率は７２．６％であり、ＨＰＬＣによる純度は７９．１％であった。

【0178】

本明細書に記載の新規な方法を用いて合成可能な治療用ペプチドの例としては、限定されるものではないが、以下のペプチドが挙げられる：

【0179】

H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Bal-Phe-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
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H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH₂
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H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
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H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
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H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
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H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH₂
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H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH₂
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H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
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H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
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H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH₂
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H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂
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H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-NH₂
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Pal-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH₂
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH₂ 及び
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂

【0180】

請求項に係る方法を用いて合成することができるドーパミン−ソマトスタチンキメラとしては、限定されるものではないが、国際公開第０２／１００８８８号及び同第０４／０９１４９０号に記載の、以下の分子が挙げられる：

【0181】

Dop2-D-Phe-Doc-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Ac-Lys(Dop2)-D-Tyr-D-Tyr-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Ac-D-Lys(Dop2)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop2-Lys(Ac)-D-Tyr-D-Tyr-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop2-D-Lys(Ac)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop3-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop4-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop3-Aepa-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop4-Aepa-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-D-2-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop6-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop7-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop8-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop9-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop10-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop11-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop12-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop13-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop5-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop6-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop7-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop8-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop9-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop10-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop11-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop12-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop13-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-2-Nal-NH₂
Dop1-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop2-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Aepa-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop2-Aepa-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop3-Aepa-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop4-Aepa-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop3-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop4-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop3-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop4-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop5-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop6-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop7-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop13-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Caeg-c[D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂
Dop2-Caeg-c[D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂
Dop3-Caeg-c[D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂
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Dop1-D-Phe-Doc-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr(Dop1)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-D-Lys(Dop1)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
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Dop1-Lys(Dop1)-D-Tyr-D-Tyr-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Lys(Dop1)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-D-Lys(Dop1)-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Lys(Dop1)-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-Lys(Dop1)-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop1-D-Lys(Dop1)-D-Tyr-D-Tyr-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
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Dop1-D-Lys(Dop1)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂
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Dop7-Lys(Dop7)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop8-Lys(Dop8)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop9-Lys(Dop9)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop10-Lys(Dop10)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop11-Lys(Dop11)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂
Dop12-Lys(Dop12)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂ 及び
Dop13-Lys(Dop13)-D-Phe-c[Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂

【0182】

その他の実施形態
上記の説明から、当業者は容易に本発明の本質的特徴を確認することができ、かつ本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更及び修正を行うことで、本発明を様々な用途及び条件に適合させることができる。従って、その他の実施形態もまた特許請求の範囲内である。

【図1】

【図2】

【図3】