特許 6192776 治療薬の薬物動態特性の調節

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6192776

(24)【登録日】2017年8月18日

(45)【発行日】2017年9月6日

(54)【発明の名称】治療薬の薬物動態特性の調節

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20170828BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20170828BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20170828BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5377

   A61P31/18

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61K31/635

   A61K31/675

   A61K31/513

   A61K9/20

【請求項の数】11

【外国語出願】

【全頁数】350

(21)【出願番号】特願2016-132990(P2016-132990)

(22)【出願日】2016年7月5日

(62)【分割の表示】特願2014-25059(P2014-25059)の分割

【原出願日】2008年2月22日

(65)【公開番号】特開2016-172773(P2016-172773A)

(43)【公開日】2016年9月29日

【審査請求日】2016年7月5日

(31)【優先権主張番号】60/903,228

(32)【優先日】2007年2月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/958,716

(32)【優先日】2007年7月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マノイ シー． デサイ

(72)【発明者】

【氏名】アレン ワイ． ホン

(72)【発明者】

【氏名】ホン シー． ホイ

(72)【発明者】

【氏名】リュウ ホンタオ

(72)【発明者】

【氏名】ラダール ダブリュー． ビビアン

(72)【発明者】

【氏名】リャンホン スー

【審査官】 横山 敏志

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０１４２８２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表平１１−５０８８８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０５８４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０４−３０８５７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第１９９９／０３３７９２（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００９−５２８３７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化1】

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である化合物、または製薬上許容しうるその塩と、ダルナビルとを含む医薬組成物。

【請求項2】

さらに、ＧＳ−７３４０を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

さらに、エムトリシタビンを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記化合物が、

【化2】

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または製薬上許容しうるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

さらに、製薬上許容しうる担体または賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

経口投与のために製剤化される、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

錠剤である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物、または製薬上許容しうるその塩と、ダルナビルとを含む、ＨＩＶに罹患する患者を処置するための組成物。

【請求項9】

ＧＳ−７３４０と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

エムトリシタビンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項８〜９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記化合物が、

【化2】

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または製薬上許容しうるその塩である、請求項８に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願への相互参照）
本願は、「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」と題された２００７年２月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／９０３，２２８号、および「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」と題された２００７年７月６日に出願された米国仮特許出願第６０／９５８，７１６号への優先権を主張する。これらの米国仮特許出願の内容は、その全体がすべての目的のために本明細書中に参考として援用される。

【0002】

（発明の分野）
本出願は一般的に同時投与された薬物の薬物動態を改質、例えば向上させる化合物及び医薬組成物、及び薬物と共に化合物を同時投与することによる薬物の薬物動態を改質、例えば向上させる方法に関する。

【背景技術】

【0003】

（発明の背景）
チトクロムＰ４５０酵素による酸化的代謝は薬物代謝の一次的機序の１つである。チトクロムＰ４５０酵素により急速に代謝される薬物の治療有効血漿中レベルを維持することは困難である場合がある。従って、チトクロムＰ４５０酵素分解に感受性である薬物の血漿中レベルはチトクロムＰ４５０阻害剤の同時投与により維持又は増強でき、これにより、薬物の薬物動態を向上させることができる。

【0004】

特定の薬物はチトクロムＰ４５０酵素を阻害することが知られているが、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼに対するより良好及び／又は向上した阻害剤が望ましい。特に、チトクロムＰ４５０阻害以外の著明な生物学的活性を有さないチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを有することが望ましい。そのような阻害剤は望ましくない生物学的活性、例えば副作用を最小限にするために有用である場合がある。更に又、プロテアーゼ阻害活性が殆ど欠如しているかそのレベルが低減されているＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を有することが望ましい。そのような阻害剤は特にプロテアーゼ阻害剤に対するウィルス耐性を誘発する可能性を最小限にしつつ、抗レトロウィルス薬物の有効性を増強するために有用である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

（発明の要旨）
本出願の１つの特徴は例えばチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することにより同時投与された薬物の薬物動態を改質、例えば向上させる化合物及び医薬組成物に関する。

【0006】

１つの実施形態において、本出願は下記式ＩＶ：

【0007】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
各Ｌ^３は独立してアルキレン又は置換されたアルキレンであり；
各Ａは独立してアリール又は置換されたアリールであり；
Ｘはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙはヘテロシクリルアルキル又はアルキルであり；
Ｇ^１及びＧ^２は独立してＣＨ又はＮ、であるが、ただしＧ^１及びＧ^２は異なっており；
Ｇ^３は−ＮＲ^７−又は−Ｏ−であり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^７は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル、及び、置換されたアリールアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^２は置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、トリアルキルシロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、及び−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２よりなる群から独立して選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮよりなる群から独立して選択された１つ以上の置換基であり；
各Ｒ^ａはＨ、アルキル、及び、置換されたアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｂはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＮ、及び−Ｓ（Ｏ_２）−アルキルよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ^ｃはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）−アリール、及び、置換された−Ｓ（Ｏ_２）−アリールよりなる群から独立して選択され］による構造を有する化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを提供する。

【0008】

別の実施形態においては、本出願は式Ｉの化合物、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0009】

別の実施形態においては、本出願は式Ｉの化合物、少なくとも１つの追加的治療薬、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0010】

別の実施形態においては、本出願は、ある薬物で治療されている患者に対し、式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む、該薬物の薬物動態を向上させるための方法を提供する。

【0011】

別の実施形態においては、本出願は、患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための方法を提供し、これは上記阻害を必要とする患者に対し、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために有効な式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルのある量を投与することを含む。

【0012】

別の実施形態においては、本出願は、ウィルス感染、例えばＨＩＶを治療するための方法を提供し、これは上記治療を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、そしてウィルス感染、例えばＨＩＶを治療するために適している追加的治療薬の１つ以上の治療有効量を組み合わせて投与することを含む。

【0013】

別の実施形態においては、本出願は下記成分：
ａ）式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む第１の医薬組成物；及び、
ｂ）チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される追加的活性剤の少なくとも１つを含む第２の医薬組成物；
を含む複合薬剤を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
下記式ＩＶ：

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
各Ｌ^３は独立してアルキレン又は置換されたアルキレンであり；
各Ａは独立してアリール又は置換されたアリールであり；
Ｘはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙはヘテロシクリルアルキル又はアルキルであり；
Ｇ^１及びＧ^２は独立してＣＨ又はＮ、であるが、ただしＧ^１及びＧ^２は異なっており；
Ｇ^３は−ＮＲ^７−又は−Ｏ−であり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^７は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル、及び、置換されたアリールアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^２は置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、トリアルキルシロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、及び−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２よりなる群から独立して選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮよりなる群から独立して選択された１つ以上の置換基であり；
各Ｒ^ａはＨ、アルキル、及び、置換されたアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｂはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＮ、及び−Ｓ（Ｏ_２）−アルキルよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ^ｃはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ_２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）−アリール、及び、置換された−Ｓ（Ｏ_２）−アリールよりなる群から独立して選択される］
の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル。
（項目２）
下記式：

【化196】

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［式中、Ｒ^ｄはＨ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｎ（Ｒ^ａ）_２）＝ＣＨＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルよりなる群から選択される］を有する項目１記載の化合物。
（項目３）
下記式：

【化197】

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を有する項目１記載の化合物。
（項目４）
前記ヘテロシクリルが置換された又は未置換のヘテロアリールである項目３記載の化合物。
（項目５）
前記ヘテロアリールがトリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、及びイミダゾリジン−ジオニルよりなる群から選択される項目４記載の化合物。
（項目６）
前記ヘテロシクリルが置換された又は未置換のヘテロシクロアルキルである項目３記載の化合物。
（項目７）
前記ヘテロシクロアルキルがピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、及びモルホリニルよりなる群から選択される項目６記載の化合物
（項目８）
前記ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである項目７記載の化合物。
（項目９）
下記式：

【化198】

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［式中、Ｑは−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ^ａ）_２である］を有する項目１記載の化合物。
（項目１０）
Ｑが−ＯＨである項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ｑが−ＮＨＲ^ａであり、そしてＲ^ａは、置換された又は未置換のヘテロシクリル又はスルホニルアルキルである項目９記載の化合物。
（項目１２）
下記式：

【化199】

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［式中、Ｍは置換されたアルキルである］を有する項目１記載の化合物。
（項目１３）
前記置換されたアルキルがヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、シアノアルキル、置換されたシアノアルキル、及びトリアルキルシロキシアルキルから選択される項目１２記載の化合物。
（項目１４）
下記式：

【化200】

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を有する項目１記載の化合物。
（項目１５）
下記式：

【化201】

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を有する項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^８がＨである項目１５記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^２がアミノアルキル又はヘテロシクリルアルキルである項目１５記載の化合物。
（項目１８）
下記：

【化202】

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【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【化213】

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よりなる群から選択される項目１記載の化合物。
（項目１９）
下記：

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物又は製薬上許容しうるその塩、エステル、及び／又は溶媒和物。
（項目２０）
下記

【化215】

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である化合物又は製薬上許容しうるその塩、エステル、及び／又は溶媒和物。
（項目２１）
下記

【化216】

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である化合物又は製薬上許容しうるその塩、エステル、及び／又は溶媒和物。
（項目２２）
チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法であって、該薬物により治療される患者に項目１記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む方法。（項目２３）
前記投与が前記薬物及び式ＩＶの化合物又は式ＩＶの化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む組み合わせの治療有効量を投与することを含む項目２２記載の方法。
（項目２４）
前記チトクロムＰ４５０により代謝される薬物がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶを治療するための他の薬物、又はそれらの混合物である項目２２記載の方法。
（項目２５）
前記薬物及び項目１の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを単一の組成物として前記患者に投与する項目２３記載の方法。
（項目２６）
前記向上がチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させることである項目２２記載の方法。
（項目２７）
患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための方法であって、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために有効な量の項目１の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを、該阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
（項目２８）
ＨＩＶ感染を治療するための方法であって、項目１の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、及びこれらの混合物よりなる群から選択され１つ以上の追加的治療薬の治療有効量と組み合わせて、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
（項目２９）
項目２８記載の方法であって、
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、及びＡＧ１８５９よりなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤がカプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、及びＲＤＥＡ８０６よりなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤がジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、及びホサルブジンチドキシル（以前のＨＤＰ９９．０００３）よりなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤がフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−９１３１、及びアデホビルジピボキシルよりなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がクルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、及びＢＡ０１１よりなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤がエンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、及びＴＲＩ−１１４４よりなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤がＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤がＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤がイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤がアプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＣＣＲ５ｍＡｂ００４よりなる群から選択され；
（１２）前記ＨＩＶ治療のための他の薬物がＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）よりなる群から選択される方法。
（項目３０）
ＨＣＶ感染を治療するための方法であって、項目１の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶを治療するための他の薬物、又はこれらの混合物よりなる群から選択される１つ以上の追加的治療薬の治療有効量と組み合わせて、そのような必要のある患者に投与することを含む方法。
（項目３１）
項目３０記載の方法であって、
（１）前記インターフェロンがＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクチミュン、ＩＦＮ−オメガ＋ＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−ベータよりなる群から選択され；
（２）前記リバビリン類縁体がレベトール、コペグス、及びビラミジン（タリバビリン）よりなる群から選択され；
（３）前記ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤がＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、及びＧＳＫ６２５４３３よりなる群から選択され；
（４）前記ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤がＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、及びＩＴＭＮ−１９１よりなる群から選択され；
（５）前記アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤がＭＸ−３２５３（セルゴシビル）及びＵＴ−２３１Ｂよりなる群から選択され；
（６）前記肝保護剤がＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、及びＭｉｔｏＱよりなる群から選択され；
（７）前記ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤がベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、及びＡ−６８９よりなる群から選択され；そして、
（８）前記ＨＣＶを治療するための別の薬物がザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、及びＶＸ−４９７（メリメポジブ）よりなる群から選択される方法。
（項目３２）
項目１の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３３）
チトクロムＰ４５０により代謝される少なくとも一つの追加的治療薬をさらに含む項目３２記載の医薬組成物。
（項目３４）
前記少なくとも１つの追加的治療薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶを治療するための他の薬物、及びこれらの組み合わせよりなる群から選択される項目３３記載の医薬組成物。
（項目３５）
項目３４記載の医薬組成物であって、
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、及びＡＧ１８５９よりなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤がカプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、及びＲＤＥＡ８０６よりなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤がジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、及びホサルブジンチドキシル（以前のＨＤＰ９９．０００３）よりなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤がフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−９１３１、及びアデホビルジピボキシルよりなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がクルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、及びＢＡ０１１よりなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤がエンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、及びＴＲＩ−１１４４よりなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤がＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤がＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤がイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤がアプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＣＣＲ５ｍＡｂ００４よりなる群から選択され；
（１２）前記ＨＩＶ治療のための他の薬物がＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）よりなる群から選択され；
（１３）前記インターフェロンがＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクチミュン、ＩＦＮ−オメガ＋ＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−ベータよりなる群から選択され；
（１４）前記リバビリン類縁体がレベトール、コペグス、及びビラミジン（タリバビリン）よりなる群から選択され；
（１５）前記ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤がＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、及びＧＳＫ６２５４３３よりなる群から選択され；
（１６）前記ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤がＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、及びＩＴＭＮ−１９１よりなる群から選択され；
（１７）前記アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤がＭＸ−３２５３（セルゴシビル）及びＵＴ−２３１Ｂよりなる群から選択され；
（１８）前記肝保護剤がＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、及びＭｉｔｏＱよりなる群から選択され；
（１９）前記ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤がベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、及びＡ−６８９よりなる群から選択され；そして、（２０）前記ＨＣＶを治療するための別の薬物がザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、及びＶＸ−４９７（メリメポジブ）よりなる群から選択される医薬組成物。
（項目３６）
項目１の化合物を含む新規の医薬組成物又は医薬の製造のための使用。
（項目３７）
治療用物質としての項目１記載の化合物。
（項目３８）
患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための医薬、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための医薬、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための医薬、ＨＩＶ感染を治療するための医薬、又はＨＣＶ感染を治療するための医薬の製造のための項目１記載の化合物の使用。
（項目３９）
前記チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを治療するための他の薬物、又はこれらの混合物である項目３８記載の使用。
（項目４０）
前記医薬が、項目１の化合物及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶを治療するための他の薬物、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを治療するための他の薬物、及びこれらの混合物よりなる群から選択される１つ以上の追加的治療薬の組み合わせである項目３９記載の使用。
（項目４１）
項目４０記載の使用であって、
（１）前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、及びＡＧ１８５９よりなる群から選択され；
（２）前記逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤がカプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、及びＲＤＥＡ８０６よりなる群から選択され；
（３）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤がジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、及びホサルブジンチドキシル（以前のＨＤＰ９９．０００３）よりなる群から選択され；
（４）前記逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤がフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−９１３１、及びアデホビルジピボキシルよりなる群から選択され；
（５）前記ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤がクルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、及びＢＡ０１１よりなる群から選択され；
（６）前記ｇｐ４１阻害剤がエンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、及びＴＲＩ−１１４４よりなる群から選択され；
（７）前記ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−０７０であり；
（８）前記エントリー阻害剤がＳＰ０１Ａであり；
（９）前記ｇｐ１２０阻害剤がＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲであり；
（１０）前記Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤がイムニチンであり；
（１１）前記ＣＣＲ５阻害剤がアプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＣＣＲ５ｍＡｂ００４よりなる群から選択され；
（１２）前記ＨＩＶ治療のための他の薬物がＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）よりなる群から選択され；
（１３）前記インターフェロンがＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクチミュン、ＩＦＮ−オメガ＋ＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−ベータよりなる群から選択され；
（１４）前記リバビリン類縁体がレベトール、コペグス、及びビラミジン（タリバビリン）よりなる群から選択され；
（１５）前記ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤がＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、及びＧＳＫ６２５４３３よりなる群から選択され；
（１６）前記ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤がＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、及びＩＴＭＮ−１９１よりなる群から選択され；
（１７）前記アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤がＭＸ−３２５３（セルゴシビル）及びＵＴ−２３１Ｂよりなる群から選択され；
（１８）前記肝保護剤がＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、及びＭｉｔｏＱよりなる群から選択され；
（１９）前記ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤がベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、及びＡ−６８９よりなる群から選択され；そして、
（２０）前記ＨＣＶを治療するための別の薬物がザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、及びＶＸ−４９７（メリメポジブ）よりなる群から選択される使用。

【発明を実施するための形態】

【0014】

(発明の詳細な説明)
ここで本発明の特定の項目を詳細に参照し、その例は添付した構造及び式において説明される。本発明は列挙した項目との関わりにおいて説明されるが、それらはこれらの項目に本発明を限定することを意図していないと理解しなければならない。むしろ、本発明は項目により定義される本発明の範囲内に包含される全ての改変、変更、及び等価物を網羅することを意図している。

【0015】

本明細書において引用する全ての文書は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0016】

定義
特段の記載が無い限り、本明細書において使用する以下の用語及び表現は以下の意味を有することを意図している。

【0017】

本明細書において商品名を使用する場合は、商品名の製品及び商品名の製品の活性な医薬品成分を独立して包含することを出願人は意図している。

【0018】

本明細書においては、「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」は式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、エステル又は立体異性体、又は生理学的に機能性のその誘導体を意味する。同様に、単離可能な中間体に関しては、「式（数）の化合物」という表現はその式の化合物及び製薬上許容しうるその塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。

【0019】

「アルキル」とは第１、第２、第３又は環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_１０アルキル）、又は１〜６個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_６アルキル）を有することができる。適当なアルキル基の例は限定しないが例えばメチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、及びオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）を包含する。

【0020】

「アルコキシ」の意味は式−Ｏ−アルキルを有する基であり、ここで上記の通り定義されるアルキル基は酸素原子を介して親分子に結合される。アルコキシ基のアルキル部分は１〜２０個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ）、又は１〜６炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_６アルコキシ）を有することができる。適当なアルコキシ基の例は限定しないが例えばメトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３又は−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３又は−ＯｔＢｕ）等を包含する。

【0021】

「ハロアルキル」とはアルキル基の水素原子１つ以上がハロゲン原子で置き換えられている上記の通り定義されるアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は１〜２０個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_１２ハロアルキル）、又は１〜６個の炭素原子（即ちＣ_１−Ｃ_６アルキル）を有することができる。適当なハロアルキル基の例は限定しないが例えば−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、等である。

【0022】

「アルケニル」とは不飽和部位を少なくとも１つ、即ち、炭素−炭素のｓｐ^２二重結合を有する第１、第２、第３又は環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_１２アルケニル）、又は２〜６個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適当なアルケニル基の例は限定しないが例えばエチレン又はビニル（−ＣＨ・ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ・ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ・ＣＨ_２）を包含する。

【0023】

「アルキニル」とは不飽和部位を少なくとも１つ、即ち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する第１、第２、第３又は環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_１２アルキン）、又は２〜６個の炭素原子（即ちＣ_２−Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適当なアルキニル基の例は限定しないが例えばアセチレン系（−ＣoＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２ＣoＣＨ）、等を包含する。

【0024】

「アルキレン」が指すものは、親アルカンの同じか２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導される２つの１価のラジカル中心を有する飽和の、分枝した又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルである。例えば、アルキレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルの例は限定しないが例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、等を包含する。

【0025】

「アルケニレン」が指すものは親アルケンの同じか２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導される２つの１価のラジカル中心を有する不飽和の、分枝した又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルである。例えば、アルケニレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルの例は限定しないが例えば１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ−）を包含する。

【0026】

「アルキニレン」が指すものは親アルキンの同じか２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導される２つの１価のラジカル中心を有する不飽和の、分枝した又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニレン基は１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルの例は限定しないが例えばアセチレン（−ＣoＣ−）、プ
ロパルギル（−ＣＨ_２ＣoＣ−）、及び４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣoＣＨ−）を包含する。

【0027】

「アミノ」の意味は−ＮＨ_２又は−ＮＲ_２基であり、ここで「Ｒ」基は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、カーボサイクリル（置換又は未置換、飽和又は部分不飽和のシクロアルキル及びアリ−ル基を含む）、ヘテロシクリル（置換又は未置換、飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル及びヘテロアリ−ル基を含む）、アリ−ルアルキル（置換又は未置換）又はアリ−ルアルキル（置換又は未置換）基である。アミノ基の非限定的例は−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（ハロアルキル）、−ＮＨ（カーボサイクリル）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（カーボサイクリル）_２、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−Ｎ（アルキル）（カーボサイクリル）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カーボサイクリル）（ヘテロシクリル）等を包含し、ここでアルキル、カーボサイクリル、及びヘテロシクリルは置換又は未置換であることができ、そして本明細書において定義及び説明した通りである。

【0028】

「置換された」又は「保護された」アミノの意味は、本明細書において説明及び定義したアミノアルキルであり、ここでアミノ基のＨは例えば、アシル基、例えば従来のアミン保護基、例えば９−フルオレニルメチルカーバメート（「Ｆｍｏｃ」）、ｔ−ブチルカーバメート（「Ｂｏｃ」）、ベンジルカーバメート（「Ｃｂｚ」）、アセチル、トリフルオロアセチル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、フタルイミジル、トリフェニルメチル、ｐ−トルエンスルホニル（「トシル」）、メチルスルホニル（「メシル」）等で置き換えられている。

【0029】

「アミノアルキル」の意味は炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子の１つが本明細書に定義及び説明したアミノラジカルにより置き換えられている非環状のアルキルラジカルである。アミノアルキルの非限定的な例は−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２-
、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２等を包含する。「置換された」又は「保護された」アミノアルキルとは例えばアシル基、例えば従来のアミン保護基、例えば９−フルオレニルメチルカーバメート（「Ｆｍｏｃ」）、ｔ−ブチルカーバメート（「Ｂｏｃ」）、ベンジルカーバメート（「Ｃｂｚ」）、アセチル、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、トリフェニルメチル、ｐ−トルエンスルホニル（「Ｔｏｓｙｌ」）、メチルスルホニル（「メシル」）等で置き換えられているアミノ基のＨとして本明細書に記載及び定義したアミノアルキルを意味する。

【0030】

「アリ−ル」とは親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子１つが除去されることにより誘導される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、又は６〜１２個の炭素原子を有することができる。典型的なアリ−ル基の例は限定しないが例えばベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等から誘導されたラジカルを包含する。

【0031】

「アリ−ルアルキル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環状のアルキルラジカルを指す。典型的なアリ−ルアルキル基の例は限定しないが例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリ−ルアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、そしてアリ−ル部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0032】

「アリ−ルアルケニル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子、しかし可能にはｓｐ^２炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環状のアルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は例えば本明細書に開示したアリール基の何れかを包含することができ、そしてアリールアルケニルのアルケニル部分は例えば本明細書に開示したアルケニル基の何れかを包含することができる。アリールアルケニル基は６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルケニル部分は１〜６個の炭素原子であり、そしてアリ−ル部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0033】

「アリ−ルアルキニル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子、しかし可能にはｓｐ炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環状のアルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は例えば本明細書に開示したアリール基の何れかを包含することができ、そしてアリールアルキニルのアルキニル部分は例えば本明細書に開示したアルキニル基の何れかを包含することができる。アリールアルキニル基は６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキニル部分は１〜６個の炭素原子であり、そしてアリ−ル部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0034】

アルキル、アルキレン、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ル、カーボサイクリル等に言及する場合の「置換された」という用語は、例えば「置換されたアルキル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアリ−ル」、「置換されたアリ−ルアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」、及び「置換されたカーボサイクリル」とは、水素原子１つ以上が各々独立して非水素置換基により置き換えられているアルキル、アルキレン、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、カーボサイクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基は限定しないが例えば−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ⁻、−ＮＲ_２、−Ｎ^＋Ｒ_３、＝ＮＲ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲを包含し、ここで各Ｘは独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；そして各Ｒは独立してＨ、アルキル、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロサイクル、又は保護基又はプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基も又同様に置換されていてよい。炭素原子の数がある置換基に関して標記されていない場合は、炭素原子の数は置換基ではなく基を指す（特段の記載が無い限り）。例えばＣ_１−４置換アルキルとはＣ_１−４アルキルを指し，これは例えば４炭素原子より多くを有する基で置換されることができる。

【0035】

「プロドラッグ」という用語は本明細書においては、生物系に投与された場合に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、及び／又は代謝的化学反応の結果として、薬物、即ち活性成分を形成する何れかの化合物を指す。即ちプロドラッグは共有結合的に修飾された類縁体又は治療活性化合物の潜伏形態である。

【0036】

当業者の知る通り、式Ｉの化合物の置換基及び他の部分は許容できる程度の安定な医薬組成物に製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するために十分安定である化合物が提供されるように選択しなければならない。そのような安定性を有する式Ｉの化合物は本発明の範囲に属することを意図している。

【0037】

「ヘテロアルキル」とはヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、又はＳで炭素原子１つ以上が置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２等）、又はチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３）となる。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２等）、又はチオアルキルエーテル（例えば−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）となる。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）、又はアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）となる。ヘテロアルキル基は例えば１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル基とは１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

【0038】

「ヘテロサイクル」又は「ヘテロシクリル」とは本明細書においては、限定しないが例えばＰａｑｕｅｔｔｅ、ＬｅｏＡ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に１、３、４、６、７、及び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在）、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されているヘテロサイクルを包含する。本発明の１つの特定の実施形態においては、「ヘテロサイクル」は本明細書において定義する「炭素環」を包含し、ここで炭素原子の１つ以上（例えば１、２、３、又は４）はヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている。「ヘテロサイクル」又は「ヘテロシクリル」という用語は飽和環（即ちヘテロシクロアルキル），部分不飽和環、及び芳香族環（即ちヘテロ芳香族環）を包含する。置換されたヘテロシクリルは例えば、カルボニル基を包含する本明細書に開示した置換基の何れかで置換された複素環を包含する。カルボニル置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は下記：

【0039】

【化2】

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である。

【0040】

ヘテロサイクルの例は限定しないが例えばピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、・−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、及びビス−テトラヒドロフラニル：

【0041】

【化3】

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を包含する。

【0042】

限定ではなく例示すれば、炭素結合ヘテロシクリルは、ピリジンの２、３、４、５、又は６位において、ピリダジンの３、４、５、又は６位において、ピリミジンの２、４、５、又は６位において、ピラジンの２、３、５、又は６位において、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位において、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位において、イソキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位において、アジリジンの２又は３位において、アゼチジンの２、３、又は４位において、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位において、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位において結合している。更に典型的には、炭素結合ヘテロシクリルは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、又は５−チアゾリルを包含する。

【0043】

限定ではなく例示すれば、窒素結合ヘテロシクリルは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位において、イソインドール、又はイソインドリンの２位において、モルホリンの４位において、そしてカルバゾール、又は・−カルボリンの９位において結合している。更に典型的には、窒素結合ヘテロシクリルは１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、及び１−ピペリジニルを包含する。

【0044】

「ヘテロシクリルアルキル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（即ちヘテロシクリル−アルキレン−部分）で置き換えられている非環状のアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基の例は限定しないが例えば、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、ヘテロシクリル−ＣＨ_２ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル、等を包含し、ここで「ヘテロシクリル」部分はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを包含する上記ヘテロシクリル基の何れかを包含する。ヘテロシクリル基は、結果として生じる基が化学的に安定であるという条件下において、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合を用いることによりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合できることは当業者の知る通りである。ヘテロシクリルアルキル基は２〜２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、そしてヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例は、限定しないが、５員のイオウ、酸素、及び／又は窒素含有ヘテロシクリル、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、等、６員のイオウ、酸素、及び／又は窒素含有ヘテロシクリル、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等を包含する。

【0045】

「ヘテロシクリルアルケニル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子、しかし可能にはｓｐ^２炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（即ちヘテロシクリル−アルケニレン−部分）で置き換えられている非環状のアルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル部分は本明細書に記載したヘテロシクリル基の何れか、例えばＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを包含することができ、そしてヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分は本明細書に開示したアルケニル基の何れかを包含することができる。ヘテロシクリル基は、結果として生じる基が化学的に安定であるという条件下において、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合を用いることによりヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合できることは当業者の知る通りである。ヘテロシクリルアルケニル基は３〜２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、そしてヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子である。

【0046】

「ヘテロシクリルアルキニル」とは炭素原子、典型的には末端又はｓｐ^３炭素原子、しかし可能にはｓｐ炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（即ちヘテロシクリル−アルキニレン−部分）で置き換えられている非環状のアルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニルのヘテロシクリル部分は本明細書に記載したヘテロシクリル基の何れか、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを包含することができ、そしてヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分は本明細書に開示したアルキニル基の何れかを包含することができる。ヘテロシクリル基は、結果として生じる基が化学的に安定であるという条件下において、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合を用いることによりヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合できることは当業者の知る通りである。ヘテロシクリルアルキニル基は３〜２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は２〜６個の炭素原子であり、そしてヘテロシクリル部分は１〜１４個の炭素原子である。

【0047】

「ヘテロアリール」とは環内にヘテロ原子を少なくとも１つ有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香族環内に包含できる適当なヘテロ原子の非限定的な例は、酸素、硫黄、及び窒素を包含する。ヘテロアリール環の非限定的な例は「ヘテロシクリル」の定義において列挙したもの全てを包含し、例えばピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を包含する。

【0048】

「炭素環」又は「カルボサイクリル」とは飽和（即ちシクロアルキル）、部分不飽和（例えばシクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）又は単環としての３〜７個の炭素原子、２環としての７〜１２個の炭素原子、そして多環としての約２０個の炭素原子までを有する芳香族環を指す。単環の炭素環は３〜６個の環原子、更に典型的には５又は６個の環原子を有する。２環の炭素環はビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配列した７〜１２個の環原子、又はビシクロ［５，６］又は［６，６］系として配列した９〜１０個の環原子、又はスピロ縮合環を有する。単環炭素環の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、及びフェニルを包含する。ビシクロ炭素環の非限定的な例はナフチルを包含する。

【0049】

「アリールヘテロアルキル」とは本明細書に定義したアリール基で水素原子（炭素原子又はヘテロ原子の何れかに連結していてよい）が置き換えられている本明細書において定義したヘテロアルキルを指す。アリール基はヘテロアルキル基の炭素原子に、又はヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてよいが、ただし、結果として生じるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分を与えなければならない。例えばアリールヘテロアルキル基は一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有することができる。更に又、上記一般式におけるアルキレン部分の何れかは更に本明細書において定義又は例示した置換基の何れかで置換されることができる。

【0050】

「ヘテロアリールアルキル」とは本明細書に定義したヘテロアリール基で水素原子が置き換えられている本明細書に定義したアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例は−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジル、等を包含する。

【0051】

式Ｉの化合物の特定の部分に言及する場合の「場合により置換された」という用語（例えば場合により置換されたアリール基）は０、１、２、又はこれより多い置換基を有する部分を指す。
「Ａｃ」とはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）を意味する。
「Ａｃ_２Ｏ」とは無水酢酸を意味する。
「ＤＣＭ」とはジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を意味する。
「ＤＩＢＡＬ」とはジイソブチルアルミニウムハイドライドを意味する。
「ＤＭＡＰ」とはジメチルアミノピリジンを意味する。
「ＥＤＣ」とは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。
「Ｅｔ」とはエチルを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＨＯＢｔ」とはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
「Ｍｅ」とはメチル（−ＣＨ_３）を意味する。
「ＭｅＯＨ」とはメタノールを意味する。
「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルを意味する。
「Ｐｒ」とはプロピルを意味する。
「ｉ−Ｐｒ」とはイソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を意味する。
「ｉ−ＰｒＯＨ」とはイソプロパノールを意味する。
「ｒｔ」とは室温を意味する。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。

【0052】

「キラル」という用語は鏡像相手と重複不可能である特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語はその鏡像相手上に重複可能である分子を指す。

【0053】

「立体異性体」という用語は同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なっている化合物を指す。

【0054】

「ジアステレオマー」とはキラル性の中心を２つ以上を有するが、その分子は相互に鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は高分割能の分析操作法、例えば電気泳動及びクロマトグラフィー下に分離してよい。

【0055】

「エナンチオマー」とは相互に重複不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

【0056】

本明細書において使用する立体化学的定義及び慣例は一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及び Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物が光学活性形態で存在し、即ちそれらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する場合、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを使用することによりそのキラル中心に関する分子の絶対配置を明示する。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による面偏光の回転の兆候を標記するために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを有する化合物が右旋性である。所定の化学構造に関し、これらの立体異性体はそれらが相互に鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は又エナンチオマーと称され、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物、又はラセメートと称され、これらは、化学反応又は過程において立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じる場合がある。「ラセミ混合物」及び「ラセメート」という用語は光学活性を欠いた２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

【0057】

保護基
本発明の内容においては、保護基はプロドラッグ部分及び化学保護基を包含する。

【0058】

保護基は入手可能であり、一般的に知られ、そして使用されており、そして合成操作法、即ち本発明の化合物を製造するための経路又は方法の間に保護された基との副反応を防止するために場合により使用される。大部分の場合において、どの基かを保護する必要がある場合のその基の決定、及び化学保護基「ＰＧ」の性質は、対抗すべき反応の化学的特性（例えば酸性、塩基性、酸化、還元又は他の状態）及び意図される合成方向に依存することとなる。ＰＧ基は、化合物が多数のＰＧで置換されている場合に、同じである必要はなく、そして一般的には同じではない。一般的に、ＰＧは官能基、例えばカルボキシル、ヒドロキシル、チオ、又はアミノ基を保護するため、そしてこれにより副反応を防止するため、又は別様に合成効率を促進するために使用されることになる。遊離の脱保護された基を生じさせるための脱保護の順序は合成の意図される方向及び遭遇すべき反応条件に応じたものとなり、そして当業者の知る通り何れかの順序で行ってよい。

【0059】

本発明の化合物の種々の官能基を保護してよい。例えば−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、又は他の官能基に関わらない）のための保護基は「エーテル−又はエステル−形成基」を包含する。エーテル−又はエステル−形成基は本明細書に記載する合成スキームにおける化学保護基として機能することができる。しかしながら、一部のヒドロキシル及びチオ保護基は当該分野で知られる通りエーテル−及びエステル−形成基の何れでもなく、そしてのちに考察するアミドに包含される。

【0060】

極めて多数のヒドロキシル保護基及びアミド形成基及び相当する化学切断反応がＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。更に又、参照により全体が本明細書に組み込まれるＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）も参照できる。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐ．１−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐ．２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐ．９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐ．１１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐ．１５５−１８４が挙げられる。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基及び酸のための他の保護基は後述する通りＧｒｅｅｎｅを参照できる。そのような基は例えば限定しないがエステル、アミド、ヒドラジド等を包含する。

【0061】

エーテル−及びエステル−形成保護基
エステル形成基は（１）ホスホネートエステル形成基、例えばホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、及びホスホンビスアミデート；（２）カルボキシルエステル形成基、及び（３）イオウエステル形成基、例えばスルホネート、スルフェート、及びスルフィネートを包含する。

【0062】

本発明の化合物の代謝産物
同様に本発明の範囲に属するものは、本明細書に記載した化合物のインビボの代謝産物である。そのような産物は例えば、主に酵素的過程に起因して、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じる場合がある。従って、本発明は本発明の化合物を、その代謝産物が生じるために十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより製造される化合物を包含する。そのような産物は典型的には本発明の放射標識（例えばＣ^１４又はＨ^３）化合物を製造すること、それをラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）において非経口投与すること、代謝がおこるために十分な時間をおくこと（典型的には約３０秒〜３０時間）、そしてその変換産物を尿、血液又は他の生物学的試料から単離することにより発見できる。これらの産物は、それらが標識されているために容易に単離される（他のものは代謝産物中の有効なエピトープに結合できる抗体の使用により単離する）。代謝産物の構造は従来の態様において、例えばＭＳ又はＮＭＲ分析により測定される。一般的に、代謝産物の分析は当該分野で良く知られている従来の薬剤代謝試験と同様の方法において行う。変換産物はそれらが別様にインビボで存在しない限り、それら自身が抗感染活性を保有していなくても本発明の化合物の治療投薬に関する診断試験において有用である。

【0063】

式Ｉの化合物
１つの実施形態において、本出願は下記式Ｉ：

【0064】

【化4】

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［式中、
Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−，及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
Ｌ^２は共有結合、−Ｃ（Ｒ^６）_２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｌ^３は独立して共有結合、アルキレン、又は置換されたアルキレンであり；
各Ｌ^４は共有結合、アルキレン、置換されたアルキレン、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−，及び−ＮＨ−よりなる群から独立して選択され；
各ＡはＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、及び置換されたヘテロシクリルよりなる群から独立して選択され，
ただしＡがＨの場合はｐは０であり；
Ｚ^１及びＺ^２は各々独立して−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^７）−であり；
Ｙ及びＸはヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ａｒはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^１、Ｒ^３，及びＲ^５は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル、及び置換されたアリールアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ^２はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アミノ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^４及びＲ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、及び置換されたヘテロシクリルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^８及びＲ^９はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、及び−ＣＮよりなる群から独立して選択される置換基の各々１つ以上であり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；そして、
各ｐは独立して０又は１］による化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを提供する。

【0065】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１である。

【0066】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは０である。

【0067】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＬ^２は−ＣＨ（Ｒ^６）−であり、ここでＲ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルよりなる群から選択される。

【0068】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＬ^２は−ＣＨ_２−である。

【0069】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＬ^２は−Ｃ（Ｏ）−である。

【0070】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＹはヘテロシクリルアルキルである。

【0071】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＹ−Ｒ^８は−ＣＨ_２−（置換されたヘテロアリール）である。

【0072】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＹ−Ｒ^８は

【0073】

【化5】

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である。

【0074】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＹ−Ｒ^８は

【0075】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで式中、Ｒ^８はアルキル、例えば２−プロピルである。

【0076】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＸはヘテロシクリルアルキルである。

【0077】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＸは−ＣＨ_２−ヘテロアリールである。

【0078】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＸ−Ｒ^９は

【0079】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0080】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＸ−Ｒ^９は

【0081】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0082】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0083】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＺ^１は−Ｎ（アルキル）−又は−Ｎ（カルボサイクリル）−である。

【0084】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＺ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−又は−Ｎ（シクロプロピル）−である。

【0085】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＺ^１は−ＮＨ−である。

【0086】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そして各Ａは独立してアリール又は置換されたアリールである。

【0087】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そして各Ａはフェニルである。

【0088】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そして各Ａはフェニル及び各ｐは０である。

【0089】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＲ^２はＨ、アルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキルである。

【0090】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、ｎは１であり、そしてＲ^２は２−プロピル、メチル、−ＣＨ_２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、又は−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＯＨ）である。

【0091】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ａは独立してアリール、置換されたアリール、アルキル、又は置換されたアルキルであり；
Ｒ^１はＨ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５，及びＲ^６は各々Ｈであり；
各Ｒ^７は独立してＨ、アルキル、又はカルボサイクリルであり；
Ｒ^８はＨ又はアルキルであり；
Ｒ^９はＨであり；
Ｘ及びＹは両方ともヘテロシクリルアルキルであり；
Ｚ^２は−Ｏ−であり；そして、
ｐは０である。

【0092】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ａはフェニルであり；
Ｒ^１はＨ又は−ＣＨ_３であり；
各Ｒ^２はＨ、メチル、エチル、２−プロピル、−ＣＨ_２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ、又は−ＣＨ（ＣＨ_３）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）であり；
各Ｒ^７はＨ、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ^８はＨ又は２−プロピルであり；
Ｘは

【0093】

【化9】

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であり；そして、Ｙは

【0094】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

である。
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は以下の一般式ＩＡ：

【0095】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0096】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。特定の実施形態においては、Ｒ^７はＨである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７はアルキル、例えば本明細書に開示したアルキル基の何れかである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７はヘテロアルキル、例えば本明細書に開示した何れかのヘテロアルキル基である。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７は置換された又は未置換のカルボサイクリルであり、ここで例えば、該カルボサイクリルは本明細書において開示した何れかのカルボサイクリル基である。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７は置換された又は未置換のヘテロシクリルであり、ここで例えば、該ヘテロシクリルは本明細書において開示した何れかのヘテロシクリル基である。

【0097】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｏ−である。

【0098】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで各Ｒ^６はＨである。

【0099】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで各Ｒ^６は独立してＨ又はアルキル、及び該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0100】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで一方のＲ^６はＨであり、そしてもう一方のＲ^６はアルキルであり、ここで該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0101】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はＨである。

【0102】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はアルキルであり、ここで該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0103】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はｉ−プロピルである。

【0104】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はｉ−ブチルである。

【0105】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はエチルである。

【0106】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは１及びＲ^２はメチルである。

【0107】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは２及び各Ｒ^２はＨ及びアルキルから独立して選択される。

【0108】

式ＩＡの化合物の別の実施形態においては、ｍは２及び各Ｒ^２はＨである。

【0109】

別の実施形態においては、式Ｉの化合物は以下の一般式ＩＢ：

【0110】

【化12】

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を有する。

【0111】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。特定の実施形態においては、Ｒ^７はＨである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７はアルキル、例えば本明細書に開示したアルキル基の何れかである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７はヘテロアルキル、例えば本明細書に開示した何れかのヘテロアルキル基である。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７は置換された又は未置換のカルボサイクリルであり、ここで例えば、該カルボサイクリルは本明細書において開示した何れかのカルボサイクリル基である。別の特定の実施形態においては、Ｒ^７は置換された又は未置換のヘテロシクリルであり、ここで例えば、該ヘテロシクリルは本明細書において開示した何れかのヘテロシクリル基である。

【0112】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｏ−である。

【0113】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで各Ｒ^６はＨである。

【0114】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで各Ｒ^６は独立してＨ又はアルキル、及び該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0115】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ここで一方のＲ^６はＨであり、そしてもう一方のＲ^６はアルキルであり、ここで該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0116】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｒ^８及びＲ^９は両方ともＨである。

【0117】

式ＩＢの化合物の別の実施形態においては、Ｒ^８及びＲ^９はＨ及びアルキルから独立して選択され、ここで該アルキルは本明細書で開示した何れかのアルキルを包含する。

【0118】

別の実施形態においては、式Ｉの化合物は下記構造：

【0119】

【化13】

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【0120】

【化14】

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【0121】

【化15】

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【0122】

【化16】

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【0123】

【化17】

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【0124】

【化18】

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【0125】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

【化20】

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【0127】

【化21】

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【0128】

【化22】

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【0129】

【化23】

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【0130】

【化24】

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【0131】

【化25】

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【0132】

【化26】

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の１つを有するもの；例えばその立体異性体又は立体異性体の混合物である。当該分野で知られる通り本出願の立体異性体又は立体異性体の混合物がエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を包含する。例えば下記：

【0133】

【化27】

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の意図される立体異性体は、少なくとも下記：

【0134】

【化28】

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並びにこれらの立体異性体の２つ以上の混合物を包含する。

【0135】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。Ｌ^１が−Ｃ（Ｒ^６）_２−である場合は、各Ｒ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され、ここでアルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルは本明細書に定義及び例示した通りである。非限定的例としての−Ｃ（Ｒ^６）_２−は−ＣＨ_２−、−ＣＨ（アルキル）−、−ＣＨ（置換されたアルキル）−、−ＣＨ（ヘテロアルキル）−、−Ｃ（アルキル）_２−、−Ｃ（置換されたアルキル）_２−、−Ｃ（ヘテロアルキル）_２−、−Ｃ（アルキル）（置換されたアルキル）−、−Ｃ（ヘテロアルキル）（置換されたアルキル）−，及び−Ｃ（アルキル）（ヘテロアルキル）−を包含し、ここでアルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルは本明細書に記載及び例示した通りである。Ｌ^１が−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書に記載及び例示した通りである。

【0136】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^６）_２−又は−Ｃ（Ｏ）−である。Ｌ^２が−Ｃ（Ｒ^６）_２−である場合は、各Ｒ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル又はヘテロアルキルから独立して選択され、ここで各アルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキルは本明細書において定義又は開示したアルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキル基の何れかを包含できる。非限定的例としての−Ｃ（Ｒ^６）_２−は−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、−ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、−ＣＨ（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（−Ｃ（ＣＨ_３）_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）−、等を包含する。

【0137】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ｌ^３は独立して共有結合、アルキレン又は置換されたアルキレンである。何れかのＬ^３がアルキレンである場合は、アルキレンの非限定的な例は本明細書に定義又は開示したアルキレンの何れかを包含する。何れかのＬ^３が置換されたアルキレンである場合は、置換されたアルキレンの非限定的な例は本明細書に定義又は開示した置換されたアルキレンの何れかを包含する。例えば、置換されたアルキレンは−ＯＨ基１つ以上で置換されたアルキレン、エーテル基、例えば−Ｏ−Ｂｎ基１つ以上で置換されたアルキレン、ハロゲン１つ以上で置換されたアルキレン、又は置換基２つ以上（例えば−ＯＨ及びハロゲン、ハロゲン及びエーテル等）で置換されたアルキレンを包含する。

【0138】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ｌ^３は同じ、即ち各Ｌ^３は同じアルキレン又は置換されたアルキレン基である。

【0139】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ｌ^３は異なり、即ち１つのＬ^３はアルキレンであり、そしてもう１つのＬ^３は置換されたアルキレンであるか、１つのＬ^３はアルキレンであり、そしてもう１つのＬ^３は異なるアルキレンであるか、又は１つのＬ^３は置換されたアルキレンであり、そしてもう１つのＬ^３は異なる置換されたアルキレンである。

【0140】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ｌ^４は共有結合、アルキレン、置換されたアルキレン、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、及び−ＮＨ−よりなる群から独立して選択される。Ｌ^４がアルキレンである場合は、該アルキレンは本明細書に定義又は例示したアルキレンの何れかを包含する。Ｌ^４が置換されたアルキレンである場合は、該置換されたアルキレンは本明細書に定義した１つ以上の置換基で置換された本明細書において定義又は例示したアルキレンの何れかを包含する。

【0141】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において両方のＬ^４基は同じ、即ち両方のＬ^４基は共有結合であるか、両方は−Ｏ−であるか、両方は−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでＣＨ_２基は式Ｉの「Ａ」部分又は「Ａｒ」部分の何れかに結合している）であるか、両方は置換又は未置換のアルキレンであるか、又は両方は−ＮＨ−である。

【0142】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ｌ^４は異なっている。例えば１つのＬ^４は共有結合であり、もう１つのＬ^４は−Ｏ−であるか、１つのＬ^４は共有結合であり、もう１つのＬ^４は−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでＣＨ_２基は式Ｉの「Ａ」部分又は「Ａｒ」部分の何れかに結合している）であるか、１つのＬ^４は共有結合であり、もう１つのＬ^４は−ＮＨ−であるか、１つのＬ^４は−Ｏ−であり、もう１つのＬ^４は−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでＣＨ_２基は式Ｉの「Ａ」部分又は「Ａｒ」部分の何れかに結合している）であるか、１つのＬ^４は−Ｏ−であり、もう１つのＬ^４は−ＮＨ−であるか、１つのＬ^４は−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでＣＨ_２基は式Ｉの「Ａ」部分又は「Ａｒ」部分の何れかに結合している）であり、もう１つのＬ^４は−ＮＨ−であるか、１つのＬ^４は共有結合であり、もう１つのＬ^４は置換又は未置換のアルキレンであるか、１つのＬ^４は置換されたアルキレンであり、もう１つのＬ^４は未置換のアルキレンであるか、１つのＬ^４は置換又は未置換のアルケンであり、もう１つのＬ^４は−Ｏ−であるか、１つのＬ^４は置換又は未置換のアルキレンであり、もう１つのＬ^４は−ＣＨ_２−Ｏ−（ここでＣＨ_２基は式Ｉの「Ａ」部分又は「Ａｒ」部分の何れかに結合している）であるか、又は１つのＬ^４は置換又は未置換のアルキレンであり、もう１つのＬ^４は−ＮＨ−である。

【0143】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａは独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであるが、ただしＡがＨである場合は、ｐは０である。何れかのＡがアルキルである場合は、該アルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキルを包含する。何れかのＡが置換されたアルキルである場合は、該アルキルは本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上により置換された本明細書に定義又は例示した何れかのアルキルを包含する。何れかのＡがアリールである場合は、該アリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアリールを包含する。何れかのＡが置換されたアリールである場合は、該アリールは本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上により置換された本明細書に定義又は例示した何れかのアリールを包含する。何れかのＡがヘテロシクリルである場合は、該ヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリルを包含する。何れかのＡが置換されたヘテロシクリルである場合は、該ヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上により置換された本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリルである。

【0144】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各ＡはＨであり、そして各ｐは０である。

【0145】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａは置換又は未置換のアルキルであり、ここでアルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキルであり、そして存在する場合は、該アルキル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0146】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａは置換又は未置換のアリールであり、ここでアリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアリールであり、そして存在する場合は、該アリール上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。特定の実施形態においては、Ａはフェニルである。

【0147】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａは置換又は未置換のヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリルであり、そして存在する場合は、該ヘテロシクリル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0148】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡはＨであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のアルキルであり、ここでアルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキルであり、そして存在する場合は、該アルキル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0149】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡはＨであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のアリールであり、ここでアリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアリールであり、そして該アリール上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基である。特定の実施形態においては、１つのＡはフェニルである。

【0150】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡはＨであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリルであり、そして存在する場合は、該ヘテロシクリル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0151】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡは置換又は未置換のアルキルであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のアリールであり、ここでアルキル及びアリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル及びアリールであり、そして存在する場合は、該アルキル又はアリール上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0152】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡは置換又は未置換のアルキルであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のヘテロシクリルであり、ここでアルキル及びヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル及びヘテロシクリルであり、そして存在する場合は、該アルキル又はヘテロシクリル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0153】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、１つのＡは置換又は未置換のアリールであり、そしてもう１つのＡは置換又は未置換のヘテロシクリルであり、ここでアリール及びヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアリール及びヘテロシクリルであり、そして存在する場合は、該アリール又はヘテロシクリル上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0154】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｚ^１は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｚ^１が−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルである。

【0155】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｚ^２は−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^７）−である。Ｚ^２が−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルである。

【0156】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｚ^１及びＺ^２は同じであり、例えばＺ^１及びＺ^２は両方とも−Ｏ−であるか、又はＺ^１及びＺ^２は両方とも−Ｎ（Ｒ^７）−であり、ここでＲ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルである。

【0157】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｚ^１及びＺ^２は異なっており、例えばＺ^１が−Ｏ−であり、そしてＺ^２は−Ｎ（Ｒ^７）−であるか、Ｚ^１が−Ｎ（Ｒ^７）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−であるか、又はＺ^１及びＺ^２は両方とも−Ｎ（Ｒ^７）−であるが、Ｚ^１においてＲ^７はＺ^２におけるＲ^７とは異なっている。Ｚ^１又はＺ^２の何れかが−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書に定義又は例示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カルボサイクリル、置換されたカルボサイクリル、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルである。

【0158】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｙはヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態においては、Ｙはヘテロシクリルアルキル、例えばチアゾリルメチル（−ＣＨ_２−チアゾリル）である。

【0159】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｘはヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態においては、Ｘはヘテロシクリルアルキル、例えばチアゾリルメチルである。

【0160】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｘ及びＹは異なっており、例えばＸ及びＹは異なるヘテロシクリルであるか、Ｘ及びＹは異なるヘテロシクリルアルキルであるか、Ｘはヘテロシクリルであり、そしてＹはヘテロシクリルアルキルであるか、又はＸはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＹはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは本明細書に定義又は例示した何れかのヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。

【0161】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｘ及びＹは同じである。特定の実施形態においては、Ｘ及びＹは両方ともヘテロシクリルアルキル、例えばチアゾリルメチルである。

【0162】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａｒはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアリール又はヘテロアリールであり、そして存在する場合は、アリール又はヘテロアリール上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0163】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａｒは同じであり、例えば各Ａｒはフェニルのようなアリールである。

【0164】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、各Ａｒは異なっており、例えば１つのＡｒは置換又は未置換のアリールであり、そしてもう１つのＡｒは置換又は未置換のヘテロアリールであるか、各Ａｒは異なる置換又は未置換のアリールであるか、又は各Ａｒは異なる置換又は未置換のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは本明細書に定義又は例示した何れかのアリール又はヘテロアリールであり、そして存在する場合は、アリール又はヘテロアリール上の置換基は本明細書に定義又は例示した何れかの置換基の１つ以上を包含する。

【0165】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々独立してＨ、アルキル、又は置換されたアルキルであり、ここでアルキル及び置換されたアルキルは本明細書に定義又は開示したアルキル及び置換されたアルキルの何れかを包含する。

【0166】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々同じである。特定の実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々Ｈであり、別の特定の実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々アルキル、例えば本明細書に定義又は開示したアルキル基の１つである。

【0167】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々異なっている。

【0168】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５の１つは他の２つの基とは異なっている。

【0169】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして各Ｒ^２は独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルは本明細書において定義又は開示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルである。

【0170】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そしてＲ^２はＨである。

【0171】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎは１であり、ｍは２であり、そしてＲ^２はＨである。

【0172】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はアルキルである。特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ^２はメチルである。別の特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ^２はエチルである。別の特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ^２はｉ−プロピルである。別の特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ^２はｔ−ブチルである。別の特定の実施形態においては、１つのＲ^２はＨであり、そしてもう１つのＲ^２はメチルである。別の特定の実施形態においては、１つのＲ^２はＨであり、そしてもう１つのＲ^２はエチルである。別の特定の実施形態においては、１つのＲ^２はＨであり、そしてもう１つのＲ^２はｉ−プロピルである。別の特定の実施形態においては、１つのＲ^２はＨであり、そしてもう１つのＲ^２はｔ−ブチルである。

【0173】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そしてＲ^２は置換されたアルキルである。特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ^２は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ（ｔ−Ｂｕ）である。

【0174】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はアリールヘテロアルキルである。特定の実施形態においては、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＨ、メチル、エチル、ベンジル−Ｏ−ＣＨ_２−、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＢｎ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯｔＢｕ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−Ｐ（ここでＰは保護基、例えばＢｏｃ、Ａｃ、メタンスルホニル等）、−ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、及び−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２よりなる群から選択される。

【0175】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はアリールヘテロアルキルである。特定の実施形態においては、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして１つのＲ^２はＨであり、１つのＲ^２はＨ、メチル、エチル、ベンジル−Ｏ−ＣＨ_２−、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＢｎ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ｔＢｕ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯｔＢｕ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−Ｐ（ここでＰは保護基、例えばＢｏｃ、Ａｃ、メタンスルホニル等）、−ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、及び−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２よりなる群から選択される。

【0176】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^４はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルは本明細書において定義又は開示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキルである。特定の実施形態においてＲ^４はＨである。

【0177】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルであり、ここでアルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルは本明細書において定義又は開示した何れかのアルキル、置換されたアルキル、又はヘテロアルキルである。特定の実施形態においてＲ^６はＨである。

【0178】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^８及びＲ^９は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、及び−ＣＮよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり、ここでＲ^８及びＲ^９がアルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルである場合は、該アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、又は置換されたヘテロシクリルは本明細書において定義又は開示した何れかのそのような基である。

【0179】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^８及びＲ^９は同じである。特定の実施形態においては、Ｒ^８及びＲ^９は両方ともＨである。

【0180】

式Ｉの化合物の更に別の実施形態において、Ｒ^８及びＲ^９は異なっている。特定の実施形態においては、Ｒ^８はアルキルであり、そしてＲ^９はＨである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^８はｉ−プロピルであり、そしてＲ^９はＨである。

【0181】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上において場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0182】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−アルキレン−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0183】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−アルキレン−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール、及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0184】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−アルキレン−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びヘテロアリール部分である。

【0185】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−アルキレン−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール、及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0186】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0187】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0188】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＣＨ_２−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0189】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＯＣＨ_２−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0190】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＮＨ−アリール基であり、ここで該アルキレン及びアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン及びアリール部分である。

【0191】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0192】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0193】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＣＨ_２−Ｏ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0194】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＯＣＨ_２−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0195】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＮＨ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0196】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0197】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0198】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＣＨ_２−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0199】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＯＣＨ_２−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0200】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＮＨ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0201】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0202】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0203】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＣＨ_２−Ｏ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0204】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＯＣＨ_２−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0205】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＮＨ−ヘテロシクリル基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロシクリル上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロシクリル部分である。

【0206】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0207】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−Ｏ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0208】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＣＨ_２−Ｏ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0209】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＯＣＨ_２−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0210】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−アリール−ＮＨ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0211】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0212】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0213】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−ＣＨ_２−Ｏ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0214】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−ＯＣＨ_２−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0215】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−ＮＨ−アリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0216】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0217】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0218】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロシクリル−ＣＨ_２−Ｏ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0219】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−ＯＣＨ_２−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0220】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−アルキレン−ヘテロアリール−ＮＨ−ヘテロアリール基であり、ここで該アルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分は本明細書に定義又は例示した何れかの１つ以上の置換基でアルキレン及び／又はアリール及び／又はヘテロアリール上で場合により置換されている、本明細書に定義又は例示した何れかのアルキレン、アリール、及びヘテロアリール部分である。

【0221】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分はアルキル基である。

【0222】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分はアルキル基であり、ここでアルキル基は同じか又は異なる。

【0223】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＸ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−ヘテロシクリルである。

【0224】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＹは−ＣＨ_２−ヘテロシクリルである。

【0225】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＸは−ＣＨ_２−ヘテロシクリルである。

【0226】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＹは−ＣＨ_２−チアゾリルである。

【0227】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＸは−ＣＨ_２−チアゾリルである。

【0228】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＸ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルである。

【0229】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、そしてｎ及びｍは両方とも１である。

【0230】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0231】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＣ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。

【0232】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＣ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルである。

【0233】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＣ_７−Ｃ_１４アリールアルコキシアルキルである。

【0234】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はＣ_１−Ｃ_６アミノアルキルである。

【0235】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２はアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルアシル、及びベンジルから選択されるアミン保護基で窒素上置換されたＣ_１−Ｃ_６アミノアルキルである。

【0236】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そして少なくとも１つのＲ^２は置換又は未置換のヘテロシクリルアルキルである。

【0237】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニルであり、Ｘ及びＹは両方とも−ＣＨ_２−チアゾリルであり、ｎ及びｍは両方とも１であり、そしてＬ^２は−ＣＨ_２−である。

【0238】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２−フェニルである。

【0239】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−ヘテロアリール−ＣＨ_２−フェニルである。

【0240】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２−ヘテロアリールである。

【0241】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、少なくとも１つの−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ部分は−ＣＨ_２−ヘテロアリール−ＣＨ_２−ヘテロアリールである。

【0242】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、Ｘ及びＹは両方ともヘテロシクリルアルキルである。

【0243】

式Ｉの化合物の又別の実施形態においては、Ｘ及びＹは両方ともヘテロアリールアルキルである。

【0244】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、そして両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルである。

【0245】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、そしてＬ^２は−ＣＨ_２−である。

【0246】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、そしてｍ及びｎは両方とも１である。

【0247】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、そしてＲ^１はＨである。

【0248】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、そしてＺ^１は−Ｎ（アルキル）−である。

【0249】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、そしてＺ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0250】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0251】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0252】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、そしてＹは置換又は未置換の−ＣＨ_２−４−チアゾールである。

【0253】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、そしてＲ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−アルキル−４−チアゾール）である。

【0254】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、そしてＲ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）である。

【0255】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｙは置換又は未置換の−ＣＨ_２−４−チアゾールであり、そしてＸは置換又は未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールである。

【0256】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｙは置換又は未置換の−ＣＨ_２−４−チアゾールであり、そしてＸは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールである。

【0257】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、そしてＸは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールである。

【0258】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又はヒドロキシアルキルである。

【0259】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又はヘテロシクリルアルキルである。

【0260】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは環窒素原子少なくとも１つを有する５又は６員の環である。

【0261】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは環窒素原子少なくとも１つを有する６員の環である。

【0262】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは環窒素原子少なくとも１つを有する６員の環であり、ここでその−ＣＨ_２−部分は環窒素原子に結合している。

【0263】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはピペラジル（ｐｉｐｅｒａｄｙｌ）、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｚｙｌ）、及びモルホリニルよりなる群から選択される。

【0264】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはピペラジル（ｐｉｐｅｒａｄｙｌ）、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｚｙｌ）、及びモルホリニルよりなる群から選択され、そしてその−ＣＨ_２−部分はヘテロシクリルの環窒素原子に結合している。

【0265】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又はアミノアルキルである。

【0266】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又はアセチル、アルキルスルホニル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＦｍｏｃよりなる群から選択されるアミン保護基で置換されたアミノアルキルである。

【0267】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、各Ｒ^２は独立してＨ又はエチルアセトアミド（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）である。

【0268】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そしてＲ^２は独立してＨ又はヒドロキシアルキルである。

【0269】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして１つのＲ^２はＨでありもう１つのＲ^２はヒドロキシアルキルである。

【0270】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして１つのＲ^２はＨでありもう１つのＲ^２はヒドロキシメチルである。

【0271】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは環窒素原子少なくとも１つを有する５又は６員の環である。

【0272】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして各Ｒ^２は独立してＨ又は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはピペラジル（ｐｉｐｅｒａｄｙｌ）、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｚｙｌ）、及びモルホリニルよりなる群から選択され、そしてその−ＣＨ_２−部分はヘテロシクリルの環窒素原子に結合している。

【0273】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして１つのＲ^２はＨでありもう１つのＲ^２は−ＣＨ_２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはピペラジル（ｐｉｐｅｒａｄｙｌ）、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｚｙｌ）、及びモルホリニルよりなる群から選択され、そしてその−ＣＨ_２−部分はヘテロシクリルの環窒素原子に結合している。

【0274】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして各Ｒ^２は独立してＨ又はアセチル、アルキルスルホニル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＦｍｏｃよりなる群から選択されるアミン保護基で置換されたアミノアルキルである。

【0275】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして１つのＲ^２はＨでありもう１つのＲ^２はアセチル、アルキルスルホニル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＦｍｏｃよりなる群から選択されるアミン保護基で置換されたアミノアルキルである。

【0276】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^８−Ｙは−ＣＨ_２−（２−ｉＰｒ−４−チアゾール）であり、Ｘは未置換の−ＣＨ_２−５−チアゾールであり、そして１つのＲ^２はＨでありもう１つのＲ^２はエチルアセトアミド（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）である。

【0277】

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^４はＨであり、両方の−Ｌ^３−Ａ−（Ｌ^４−Ａｒ）_ｐ基は置換又は未置換のベンジルであり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは両方とも１であり、Ｒ^１はＨであり、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、Ｚ^２は−Ｏ−であり、そしてＹは置換又は未置換の−ＣＨ_２−チアゾールである。

【0278】

更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、又は立体異性体は下記式ＩＩＡ：

【0279】

【化29】

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［式中、Ｒ^１１及びＲ^１６は独立してヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリルであり；そしてＲ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、及びＲ^１５は各々独立してＨ、−Ｃ_１−４アルキル又は−Ｃ_１−４置換アルキルである］に示す構造を有する。

【0280】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３はＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１ＣＲ^１７Ｒ^１８ＯＲ^１９、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−_３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１−３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２又は−（ＣＨ_２）_１−３−Ｒ^２３であり；Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立してＨ、−Ｃ_１−４アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ^１７及びＲ^１８は各々独立してＨ又は−Ｃ_１−３アルキルであり；Ｒ^１９はＨ、−Ｃ_１−４アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ^２０及びＲ^２１は各々独立してＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１７であるか；又はＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換の５〜６員のヘテロシクリルを形成し；Ｒ^２２はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＲ^１９又は−ＮＲ^２０Ｒ^２１であり；そしてＲ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換の５〜６員のヘテロシクリルである。

【0281】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１、又は−（ＣＨ_２）_１−_３−Ｒ^２３であり、ここでＲ^２０及びＲ^２１はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロシクリルであるか、Ｒ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換の５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、そして５〜６員のヘテロシクリル環は場合によりＣ_１−２アルキルで置換されている。

【0282】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−１ＣＲ^１７Ｒ^１８ＯＲ^１９である。特定の実施形態においては、Ｒ^１３はＣ_１−２ヒドロキシアルキル又はＣ_１−６アルコキシアルキル基である。

【0283】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１である。特定の実施形態においては、Ｒ^１３はＣ_１−_４アルキレン−ＮＨ_２基、Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＰ（式中Ｐは保護基、例えばＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、トルエンスルホニル基、ベンジル、等である）、又はＣ_１−４アルキレン−Ｎ（アルキル）_２基である。

【0284】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１である。特定の実施形態においては、Ｒ^１３はＣ_１−_４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基又はＣ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２基である。

【0285】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は各々下記表に示される基から独立して選択される。

【0286】

【化30】

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【0287】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換又は未置換ヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３は置換又は未置換のヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して置換又は未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は置換又は未置換のヘテロシクリルである。

【0288】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３は未置換のヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は両方とも未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は未置換のヘテロシクリルである。

【0289】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換又は未置換ヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３はヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して置換又は未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は置換又は未置換のヘテロシクリルである。

【0290】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３はヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は両方とも未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は未置換のヘテロシクリルである。

【0291】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換又は未置換ヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３は保護又は未保護のアミノアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して置換又は未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は置換又は未置換のヘテロシクリルである。

【0292】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３は保護されたアミノアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は両方とも未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は未置換のヘテロシクリルである。

【0293】

式ＩＩＡの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１１は置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ^１２はアルキルであり、Ｒ^１３はアシル化されたアミノアルキルであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は両方とも未置換のアリールアルキルであり、そしてＲ^１６は未置換のヘテロシクリルである。

【0294】

別の実施形態においては、式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、立体異性体、及び／又はエステルは下記構造ＩＩＢ：

【0295】

【化32】

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［式中、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは各々独立してＨ又は−Ｃ_１−４アルキルであり；Ｒ^１２はＨ又は−ＣＨ_３であり；Ｒ^１３はＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１ＣＲ^１７Ｒ^１８ＯＲ^１９、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、−（ＣＨ_２）_１−３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２又は（ＣＨ_２）_１−３−Ｒ^２３であり；Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立してＨ、−Ｃ_１−４アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ^１７及びＲ^１８は各々独立してＨ又は−Ｃ_１−３アルキルであり；Ｒ^１９はＨ、−Ｃ_１−４アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ^２０及びＲ^２１は各々独立してＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１７であるか；又はＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換された５〜６員のヘテロシクリル環を形成し；Ｒ^２２はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＲ^１９又は−ＮＲ^２０Ｒ^２１であり；そしてＲ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換された５〜６員のヘテロシクリル環である］を有する。

【0296】

式ＩＩＢの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１、又は−（ＣＨ_２）_１−３−Ｒ^２３であり、ここでＲ^２０及びＲ^２１はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成するか、又はＲ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換された５〜６員のヘテロシクリル環であり、そして５〜６員のヘテロシクリル環はＣ_１−２アルキルで場合により置換されている。

【0297】

別の実施形態においては、式Ｉの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、立体異性体及び／又はエステルは以下の構造ＩＩＣ：

【0298】

【化33】

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［式中、Ｒ^１３はＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１ＣＲ^１７Ｒ^１８ＯＲ^１９、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２又は−（ＣＨ_２）_１−３−Ｒ^２３であり；Ｒ^１７及びＲ^１８は各々独立してＨ又はＣ_１−３アルキルであり；Ｒ^１９はＨ、−Ｃ_１−４アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ^２０及びＲ^２１は各々独立してＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１７であるか；又はＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成し；Ｒ^２２はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−ＯＲ^１９又は−ＮＲ^２０Ｒ^２１であり；そしてＲ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロシクリル環である］を有する。

【0299】

式ＩＩＣの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１、−（ＣＨ_２）_０−_３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１、又は−（ＣＨ_２）_１−３−Ｒ^２３であり、ここでＲ^２０及びＲ^２１はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する５〜６員のヘテロシクリル環を形成するか、又はＲ^２３はＮ及びＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する未置換又は置換された５〜６員のヘテロシクリル環であり、そして５〜６員のヘテロシクリル環はＣ_１−２アルキルで場合により置換されている。

【0300】

式ＩＩＣの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^２０Ｒ^２１である。特定の実施形態においては、Ｒ^１３はＣ_１−４アルキレン−ＮＨ_２基、Ｃ_１−４アルキレン−ＮＨＰ（式中Ｐは保護基、例えばＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、トルエンスルホニル基、ベンジル、等である。）又はＣ_１−４アルキレン−Ｎ（アルキル）_２基である。

【0301】

式ＩＩＣの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＲ^１７Ｒ^１８ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２０Ｒ^２１である。特定の実施形態においては、Ｒ^１３はＣ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基又はＣ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２基である。

【0302】

式ＩＩＣの化合物の更に別の実施形態においては、Ｒ^１３は−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３又は下記：

【0303】

【化34】

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である。

【0304】

別の実施形態においては、本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、立体異性体及び／又はエステルは下記構造ＩＩＤ：

【0305】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｌ^３は独立して共有結合、アルキレン、又は置換されたアルキレンであり；
各Ｌ^４は独立して共有結合、アルキレン、置換されたアルキレン、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、及び−ＮＨ−よりなる群から選択され；
各ＡはＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、及び置換されたヘテロシクリルよりなる群から独立して選択されるが，
ただしＡがＨの場合は、ｐは０であり；
Ｚ^１及びＺ^２は各々独立して−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^７）−であり；
Ｙ及びＸはヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ａｒはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル、及び置換されたアリールアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^２はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールヘテロアルキル、置換されたアリールヘテロアルキル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アミノ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^４及びＲ^６はＨ、アルキル、置換されたアルキル、及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選択され；
各Ｒ^７はＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、カーボサイクリル、置換されたカーボサイクリル、ヘテロシクリル、及び置換されたヘテロシクリルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、及び−ＣＮよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；そして
各ｐは独立して０又は１である］を有する。

【0306】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−である。

【0307】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−である。

【0308】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ｌ^３はアルキレンである。

【0309】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ｌ^３は-ＣＨ_２−である。

【0310】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ａはアリール又は置換されたアリールである。

【0311】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ａはフェニル又は置換されたフェニルである。

【0312】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘはヘテロシクリルアルキルである。

【0313】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘはチアゾリルメチルである。

【0314】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｙはヘテロシクリルアルキルである。

【0315】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｙはチアゾリルメチルである。

【0316】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0317】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−ＮＨ−である。

【0318】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−である。

【0319】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0320】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^２は−Ｏ−である。

【0321】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２であり、そしてＸ及びＹはヘテロシクリルアルキルである。

【0322】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２であり、そしてＸ及びＹはヘテロシクリルアルキルである。

【0323】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２であり、そしてＸ及びＹはチアゾリルメチルである。

【0324】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0325】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0326】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり、そしてＺ^１は−ＮＨ−である。

【0327】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり、そしてＺ^１は−Ｎ（アルキル）−である。

【0328】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり、そしてＺ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0329】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0330】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ｌ^３はアルキレン及び各Ａはアリール又は置換されたアリールである。

【0331】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ｌ^３は−ＣＨ_２−及び各Ａはアリール又は置換されたアリールである。

【0332】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、各Ｌ^３−Ａはベンジル又は置換されたベンジルである。

【0333】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0334】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0335】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（アルキル）−である。

【0336】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0337】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−ＮＨ−である。

【0338】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0339】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0340】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0341】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0342】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0343】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｚ^１は−ＮＨ−であり、そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0344】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−、Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0345】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0346】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−である。

【0347】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（アルキル）−である。

【0348】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0349】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり、そしてＺ^１は−ＮＨ−である。

【0350】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0351】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり；Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0352】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり；Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり；そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0353】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；各Ｌ^３はアルキレンであり；各Ａはアリール又は置換されたアリールであり；Ｘ及びＹはヘテロシクリルアルキルであり；Ｚ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−であり；そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0354】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり；各Ｌ^３−Ａはベンジル又は置換されたベンジルであり；Ｘ及びＹはチアゾリルメチルであり；Ｚ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；そしてＺ^２は−Ｏ−である。

【0355】

式ＩＩＤの化合物の別の実施形態においては、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり；各Ｌ^３−Ａはベンジル又は置換されたベンジルであり；Ｚ^１は−Ｎ（ＣＨ_３）−であり；Ｚ^２は−Ｏ−であり；Ｘは下記：

【0356】

【化36】

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であり、そしてＹは下記：

【0357】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0358】

別の実施形態においては、本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、立体異性体及び／又はエステルは下記構造ＩＶ：

【0359】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
各Ｌ^３は独立してアルキレン又は置換されたアルキレンであり；
各Ａは独立してアリール又は置換されたアリールであり；
Ｘはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙはヘテロシクリルアルキル又はアルキルであり；
Ｇ^１及びＧ^２は独立してＣＨ又はＮであるがただしＧ^１及びＧ^２は異なっており；
Ｇ^３は-ＮＲ^７−又は−Ｏ−であり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５，及びＲ^７は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリールアルキル，及び置換されたアリールアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^２は置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、トリアルキルシロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−ＮＲ^ａ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル，及び−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２よりなる群から独立して選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は各々Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ハロゲン，及び-ＣＮよりなる
群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；
各Ｒ^ａはＨ、アルキル，及び置換されたアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｂはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ＣＮ，及び−Ｓ（Ｏ_２）−アルキルよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ^ｃはＨ、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクリル，及び−Ｓ（Ｏ_２）−アルキルよりなる群から独立して選択される］を有する。

【0360】

式ＩＶの化合物の一部の実施形態においては、各Ｌ^３はアルキレン、例えば本明細書に記載したものの何れか、例えば−ＣＨ_２−であり、そして各Ａはフェニルである。特定の実施形態においては、両方の−Ｌ^３−Ａ部分はベンジルである。

【0361】

式ＩＶの化合物の一部の実施形態においては、Ｘ及びＹは両方ともヘテロアリール（例えば本明細書に記載した何れかのヘテロアリール）である。特定の実施形態においては、両方のＸ及びＹはチアゾリルである。

【0362】

式ＩＶの化合物の一部の実施形態においては、Ｇ^１はＣＨ、及びＧ^２はＮである。特定の実施形態においては、Ｇ^２はＮ及びＲ^１はＨである。別の特定の実施形態においては、Ｇ^２はＮ、Ｒ^１はＨ，及びＧ^３はＮＲ^７である。又別の特定の実施形態においては、Ｇ^２はＮ、Ｒ^１はＨ，及びＧ^３はＮＣＨ_３である。

【0363】

式ＩＶの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ^２は置換又は未置換のアミノアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^２は置換又は未置換のアミノアルキル、Ｇ^２はＮ及びＲ^１はＨであり、そして両方のＸ及びＹはチアゾリルである。別の特定の実施形態においては、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＲ^ｄであり、ここでＲ^ｄはＨ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｎ（Ｒ^ａ）_２）＝ＣＨＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキルよりなる群から選択され、Ｇ^２はＮであり、Ｒ^１はＨであり、そして両方のＸ及びＹはチアゾリルである。更に別の特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。

【0364】

特定の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0365】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0367】

他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0368】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、ここで該「ヘテロシクリル」は置換又は未置換である。特定の実施形態においては、該「ヘテロシクリル」は例えば置換又は未置換のヘテロアリール、そして本明細書に記載したヘテロアリールである。他の実施形態においては、該「ヘテロシクリル」は置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、例えば本明細書に記載した何れかのヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態においては、ヘテロシクリルは未置換のモルホリニルである。より特定の実施形態においては、ヘテロシクリルは未置換のモルホリニルであり、そしてＲ^８はアルキルである。

【0369】

他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0370】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。上記一般式の化合物の特定の実施形態においては、Ｘ及びＹは両方ともヘテロアリールアルキルである。

【0371】

他の特定の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0372】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0380】

他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0381】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｑは−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ^ａ）_２］を有する。特定の実施形態においては、Ｑは−ＯＨである。別の特定の実施形態においては、Ｑは−Ｎ（Ｒ^ａ）_２である。又別の特定の実施形態においては、Ｑは−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ピロリル，又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ_２）−アルキルである。他の特定の実施形態においては、上記一般式の化合物は下記構造：

【0382】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0384】

他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記構造：

【0385】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｍは置換又は未置換のアルキル］を有する。特定の実施形態においては、Ｍは置換されたアルキル，例えばヒドロキシアルキル、置換されたヒドロキシアルキル、シアノアルキル、置換されたシアノアルキル、及びトリアルキルシロキシアルキルである。別の特定の実施形態においては、上記一般式の化合物は下記構造：

【0386】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0387】

更に他の実施形態においては、式ＩＶの化合物は下記一般式：

【0388】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。特定の実施形態においては、上記一般式の化合物は下記構造：

【0389】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0390】

式ＩＶの化合物の更に他の実施形態においては、Ｙはアルキルである。特定の実施形態においては、そのような化合物は以下の一般式：

【0391】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。特定の実施形態においては、Ｒ^８−Ｙ−はアルキル，例えば本明細書に記載した何れかのアルキルである。特定の実施形態においては、Ｒ^８−Ｙ−はメチルである。上記一般構造の特定の実施形態は下記構造：

【0392】

【化59】

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を包含する。

【0393】

更に又別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、下記一般式ＩＩ：

【0394】

【化60】

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の化合物として表のフォーマット（表６）中において以下の通り命名する。

【0395】

一般式ＩＩの化合物は４つの部分Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１及びＸ２で置換された「コア」構造（Ｚ）として示される。コア構造Ｚは表１に示す。Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１及びＸ２の結合点は表１において示すコア構造の何れかの上に示す。表２〜５はそれぞれ、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１及びＸ２部分の構造を示している。コア構造Ｚの結合点はＴ１、Ｔ２、Ｘ１及びＸ２の構造の各々において示す。表１における各コア構造Ｚ、及び各置換基Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１及びＸ２及び表２〜５はそれぞれ、文字及び数を含む「コード」により表示する。式ＩＩの化合物の各構造は以下の系統的配列：Ｚ．Ｔ１．Ｔ２．Ｘ１．Ｘ２を用いて各構造部分を表す「コード」を組み合わせることにより表形態において標記することができる。即ち、例えばＺ１．Ｔ１Ａ．Ｔ２Ｂ．Ｘ１Ａ．Ｘ２Ａは以下の構造：

【0396】

【化61】

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を示す。

【0397】

表１〜５に示した構造において、「Ａｌｋ」という用語は置換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、又はアルキレン基を意味し、ここで「アルキル」、「シクロアルキル」、及び「アルキレン」は本明細書に定義する通りである。「Ａｌｋ」は１価として示されている場合はアルキル又はシクロアルキル基を、そして２価として示されている場合はアルキレン基を意味する。「Ｈｅｔ」は置換又は未置換のヘテロシクリル又はヘテロサイクリレン基であり、ここで「ヘテロシクリル」という用語は本明細書において定義した通りであり、そして「ヘテロサイクリレン」という用語は水素原子が解放結合価により置き換えられ（アルキレンの場合と同様）ることにより２価のヘテロシクリルが定義される、本明細書において定義したヘテロシクリル基を意味する。「Ｈｅｔ」は１価として示される場合はヘテロシクリル、そして２価として示される場合はヘテロサイクリレンとなる。「Ａｒ」は置換又は未置換のアリール又はアリーレン基であり、ここで「アリール」という用語は本明細書において定義した通りであり、そして「アリーレン」という用語は水素原子が解放結合価により置き換えられ（アルキレンの場合と同様）ることにより２価のアリールが定義される、本明細書において定義したアリール基を意味する。「Ａｒ」は１価として示される場合はアリール、そして２価として示される場合はアリーレンとなる。置換されている場合、「Ａｌｋ」、「Ｈｅｔ」及び「Ａｒ」は本明細書において定義又は例示した置換基の何れかで置換されることができる。例えば、「Ａｌｋ」の置換基はエーテル、ハロゲン、−ＯＨ、アミド、アミン、等を包含することができ、「Ｈｅｔ」の置換基はアルキル、アリール、カルボニル、−ＯＨ、ハロゲンを包含することができ、そして「Ａｒ」の置換基はアルキル、アリール、−ＯＨ、ハロゲン、等を包含することができるが、ただし、結果として生じる構造に化学的な合理性があり、そして製薬上許容しうる組成物としての製剤のために十分安定である化合物を与えなければならない。以下の表に示す構造又はサブ構造が１つより多い「Ａｌｋ」、「Ｈｅｔ」又は「Ａｒ」基を含有する場合は、これらの基は独立して選択され、そして同じかまたは異なっていることができる。従って、例えば、サブ構造Ｔ１Ａの「Ａｌｋ」基の各々は独立して選択され、そして同じかまたは異なっていてよい。

【0398】

【表1-1】

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【0399】

【表1-2】

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【0400】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

【表6-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

【表6-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

【表6-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0407】

【表6-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

【表6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0409】

【表6-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0410】

【表6-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

【表6-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0412】

【表6-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0413】

【表6-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

【表6-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0415】

【表6-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0416】

【表6-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

【表6-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

【表6-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0419】

【表6-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0420】

【表6-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0421】

【表6-18】

[この文献は図面を表示できません]

【0422】

【表6-19】

[この文献は図面を表示できません]

【0423】

【表6-20】

[この文献は図面を表示できません]

【0424】

【表6-21】

[この文献は図面を表示できません]

【0425】

【表6-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

【表6-23】

[この文献は図面を表示できません]

【0427】

【表6-24】

[この文献は図面を表示できません]

【0428】

【表6-25】

[この文献は図面を表示できません]

【0429】

【表6-26】

[この文献は図面を表示できません]

【0430】

【表6-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0431】

【表6-28】

[この文献は図面を表示できません]

【0432】

【表6-29】

[この文献は図面を表示できません]

【0433】

【表6-30】

[この文献は図面を表示できません]

【0434】

【表6-31】

[この文献は図面を表示できません]

更に別の実施形態において、式Ｉの選択された化合物は一般式ＩＩＩ（下記）：

【0435】

【化62】

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の化合物として表フォーマット（表１２）において下記の通り命名し、ここで１、２、３、４及び５は以下の表７〜１１において定義するとおりである。各化合物は、以下の系統的配列：１．２．３．４．５を用いて各構造部分を表す「コード」を組み合わせることにより表形態において標記することができる。即ち、例えば、１ａ．２ａ．３ａ．４ａ．５ａは以下の構造：

【0436】

【化63】

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を示す。

【0437】

【表7-1】

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【0438】

【表7-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

【表7-3】

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【0440】

【表7-4】

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【表8-1】

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【表10-1】

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【表11-1】

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【0469】

【表12-18】

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【0470】

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【0471】

【表12-20】

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【0472】

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【0473】

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【0476】

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【0478】

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【0479】

【表12-28】

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【0480】

【表12-29】

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【0481】

【表12-30】

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【0482】

【表12-31】

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【0483】

【表12-32】

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【0484】

【表12-33】

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【0485】

【表12-34】

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【0486】

【表12-35】

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【0487】

【表12-36】

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【0488】

【表12-37】

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【0489】

【表12-38】

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【0490】

【表12-39】

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更に別の実施形態において、本発明の化合物は約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６５０ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３５０ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は約５０ｎＭ未満のＩＣ_５０により表される化合物の阻害活性と等しいかそれより良好なレベルにおけるＰ４５０に対する阻害活性を有する。

【0491】

更に別の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１０００ｎＭ〜約１００ｎＭ、約９００ｎＭ〜約２００ｎＭ、約８００ｎＭ〜約３００ｎＭ、約７００ｎＭ〜約２００ｎＭ、約６００ｎＭ〜約２００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約２００ｎＭ、約７００ｎＭ〜約３００ｎＭ、約６００ｎＭ〜約３００ｎＭ、約７００ｎＭ〜約４００ｎＭ、約６００ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約１００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約１００ｎＭ、又は約６００ｎＭ〜約１５０ｎＭのＩＣ_５０により表される範囲のＰ４５０のアイソザイム、例えば３Ａに対する阻害活性を有する。

【0492】

更に別の実施形態において、本発明の化合物は約２０００ｎＭ未満、約１５００ｎＭ未満、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６５０ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５５０ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３５０ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２５０ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、又は約５０ｎＭ未満のＩＣ_５０により表される化合物の阻害活性と等しいかそれより良好なレベルにおけるＰ４５０に対する阻害活性を有するが、ただし、そのような化合物はＰ４５０に対するその阻害活性以外の生物学的活性を実質的に呈さない。例えば、本発明の化合物はプロテアーゼ阻害の低減された、又は有意ではない活性、例えば限定しないが、約１０００ｎＭ超、約９００ｎＭ超、約８００ｎＭ超、約７００ｎＭ超、約６００ｎＭ超、約５００ｎＭ超、約４００ｎＭ超、約３００ｎＭ超、約２００ｎＭ超、約１００ｎＭ超、約５０ｎＭ超、約４０ｎＭ超、約３０ｎＭ超、約２０ｎＭ超、約１０ｎＭ超、約５ｎＭ、又は約１ｎＭ超のＨＩＶのＥＣ_５０により表されるプロテアーゼ阻害のレベルを有することができる。

【0493】

又別の実施形態において、本発明の化合物はＰ４５０のアイソザイム、限定しないが例えば１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、及び３Ａ４、５、７、等の１つ以上に対して特異的な阻害活性を有する。

【0494】

又別の実施形態において、本発明の化合物は抗ウィルス薬剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル等の代謝に関与するＰ４５０のアイソザイムに対して特異的な阻害活性を有する。

【0495】

更に別の実施形態において、本発明の化合物はＰ４５０のアイソザイム１つ以上に対して特異的な阻害活性を有するが、他のものに対しては有さない。例えば、本発明の化合物はＰ４５０の３Ａに対しては特異的な阻害活性を有するが、Ｐ４５０の別のアイソザイム、例えばＰ４５０の２Ｃ９に対しては低減された、実質的ではない、又は最小限の阻害作用を有することができる。

【0496】

医薬品製剤
本発明の化合物は通常の慣行に従って選択される従来の担体及び賦形剤と共に製剤される。錠剤は賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は滅菌された形態において製造され、そして経口投与以外による送達を意図している場合は、一般的に等張性である。全ての製剤は場合により参照により全体が本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されているもののような賦形剤を含有することになる。賦形剤はアスコルビン酸及び他の抗酸化剤、キレート形成剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を包含する。製剤のｐＨは約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。

【0497】

活性成分は単独で投与することが可能であるが、それらを医薬品製剤として提供することが好ましい場合がある。獣医科用及び人間用の両方である本発明の製剤は少なくとも１つの活性成分、例えば本発明の化合物を、１つ以上の許容される担体、及び場合により他の治療用成分と共に含む。担体は製剤の他の成分と適合性があり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味において「許容され」なければならない。

【0498】

製剤は上記した投与経路に適するものを包含する。製剤は単位剤型において好都合に提供してよく、そして製剤の当該分野で良く知られている何れかの方法により製造してよい。手法及び製剤は一般的に参照により全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に記載されている。そのような方法は副次的成分１つ以上を構成する担体に活性成分を会合させる工程を包含する。一般的に製剤は液体担体又は微細分割固体担体又は両方に活性成分を均一及び緊密に会合させること、そして次に、必要に応じて製品を形状化することにより製造する。

【0499】

経口投与に適する本発明の製剤は活性成分の所定量を各々が含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤のような個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油エマルジョン又は油中水エマルジョンとして提供してよい。活性成分は又瞬時投与物、舐剤又はペーストとして投与してもよい。

【0500】

錠剤は場合により副次的成分１つ以上と共に圧縮又は鋳造することにより製造する。圧縮錠剤は場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な機械中で圧縮することにより製造してよい。鋳造された錠剤は不活性液体希釈剤により湿潤化した粉末活性成分の混合物を適当な機械中で鋳造することにより製造してよい。錠剤は場合によりコーティングして刻印し、そして場合により活性成分の緩徐又は制御された放出がもたらされるように調整してよい。

【0501】

眼又は他の外部組織、例えば口腔又は皮膚への投与のためには、製剤は好ましくは例えば０．０７５〜２０重量％（０．１〜２０％の範囲において、０．１重量％漸増する、例えば０．６重量％、０．７重量％等の活性成分を包含する）、好ましくは０．２〜１５重量％、そして最も好ましくは０．５〜１０重量％の量で活性成分を含有する局所用の軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の何れかの軟膏基剤と共に使用してよい。或いは、活性成分は水中油クリーム基剤と共にクリーム中に製剤してよい。

【0502】

所望により、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０重量％の多価アルコール、即ち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）及びこれらの混合物を包含してよい。局所用製剤は望ましくは皮膚又は他の罹患領域を通過する活性成分の吸収又は貫通を増強する化合物を包含してよい。そのような皮膚貫通増強剤の例はジメチルスルホキシド及び関連の類縁体を包含する。

【0503】

本発明のエマルジョンの油相は既知の態様において既知の成分から構成してよい。相は単に乳化剤（エマルジェントとも称する）を含むのみであってよいが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油脂との、又は脂肪及び油脂の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に包含させる。油脂及び脂肪の両方を包含することも好ましい。これらと共に、乳化剤は、安定化剤を伴うか伴うことなく、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは油脂及び脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性の分散相を形成する。

【0504】

本発明の製剤における使用に適するエマルジェント及びエマルジョン安定化剤はＴｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

【0505】

製剤のための適当な油脂又は脂肪の選択は所望の化粧品特性を達成することに基づいている。クリームは好ましくはチューブ又は他の容器からの漏出を回避するための適当なコンシステンシーを有する非脂性、非着色性及び洗浄可能な製品とする。直鎖又は分枝鎖の、１又は２塩基性のアルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド物を使用してよく、最後の３種が好ましいエステルである。これらは必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせにおいて使用してよい。或いは、高融点の脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油を使用してよい。

【0506】

本発明の医薬品製剤は本発明の化合物１つ以上を、製薬上許容しうる担体又は賦形剤１つ以上、そして場合により他の治療薬と共に含む。活性成分を含有する医薬品製剤は意図する投与方法に適する何れかの形態であってよい。例えば経口用途のために使用する場合は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、シロップ又はエリキシルを製造してよい。経口用途を意図する組成物は医薬組成物の製造に関する何れかの当該分野で知られた方法に従って製造してよく、そしてそのような組成物は服用しやすい調製品を与えるための甘味剤、フレーバー剤、着色剤及び保存料を包含する添加剤１つ以上を含有してよい。錠剤の製造に適する非毒性の製薬上許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、乳糖１水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び錠剤崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉、又はアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶セルロース、澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は未コーティングであってよく、或いは知られた手法、例えば胃腸管内の崩壊及び吸収を遅延させることにより長時間に渡って持続性の作用をもたらすマイクロカプセル化によりコーティングしてよい。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような遅延化物質を単独又はワックスと共に使用してよい。

【0507】

経口用途のための製剤はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えばリン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油脂の媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供してよい。

【0508】

本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を包含する。水性懸濁液は又、１つ以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は１つ以上の着色剤、１つ以上のフレーバー剤及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有してよい。

【0509】

油脂懸濁液は活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油中に、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してよい。経口用懸濁液は濃厚化剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。甘味剤、例えば本明細書に記載したもの、及びフレーバー剤を添加することにより服用し易い経口用調製品を提供してよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存してよい。

【0510】

水の添加による水性懸濁液の製造に適する本発明の分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存料との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は上記開示したものにより例示される。追加的な賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在してよい。

【0511】

本発明の医薬組成物は又、水中油エマルジョンの形態であってよい。油相は植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを包含する。エマルジョンは又、甘味剤及びフレーバー剤も含有してよい。シロップ及びエリキシルはグリセロール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤と共に製剤してよい。そのような製剤は又、鎮痛剤、保存料、フレーバー剤又は着色剤を含有してよい。

【0512】

本発明の医薬組成物は滅菌注射用調製品、例えば滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は本明細書において言及した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌注射用調製品は又非毒性の非経口許容性の希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよく、或いは、凍結乾燥粉末として製造してよい。使用してよい許容されるベヒクル及び溶媒に包含されるものは水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。更に又、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のためには、何れかの銘柄の固定油を使用してよく、例えば合成のモノ又はジグリセリドが包含される。更に又、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用調製品中に使用してよい。

【0513】

単一の剤型を製造するために担体物質と組み合わせてよい活性成分の量は治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動することになる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時限放出製剤は総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動してよい担体物質の適切で好都合な量と共に複合化された活性物質約１〜１０００ｍｇを含有してよい。医薬組成物は投与のために容易に計測可能な量を与えるように製造できる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は約３０ｍＬ／時の速度で適当な容量の注入が行えるように、溶液のミリリットル当たり活性成分約３〜５００μｇを含有してよい。

【0514】

眼への投与に適する製剤は、活性成分が適当な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼液を包含する。活性成分は好ましくは０．５〜２０％、好都合には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。

【0515】

口中の局所適用に適する製剤はフレーバー添加基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠製剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を包含する。

【0516】

直腸投与用の製剤は例えばカカオ脂又はサリシレートを含む適当な基剤と共に座薬として提供してよい。

【0517】

肺内又は鼻内投与に適する製剤は例えば０．１〜５００μｍの範囲の粒径（０．１〜５００μｍの範囲で漸増する粒径、０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍ、等を包含）を有し、これは鼻腔を通過する急速な吸引により、又は肺胞嚢に到達するように口腔を通過する吸引により投与される。適当な製剤は活性成分の水性又は油性の溶液を包含する。エアロゾル又は乾燥粉末の投与に適する製剤は従来の方法に従って製造してよく、そして本明細書に記載した感染の治療又は予防において使用される従来の化合物のような他の治療薬と共に送達してよい。

【0518】

膣内投与に適する製剤は活性成分の外に当該分野で適切なものとして知られている担体を含有するペサリー剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物又はスプレー製剤として提供してよい。

【0519】

非経口投与に適する製剤は抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とする溶質を含有してよい水性及び非水性の滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び濃厚化剤を包含してよい水性及び非水性の滅菌懸濁液を包含する。

【0520】

製剤は単位用量又は多用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアル中に提供され、そして使用直前の滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。必要時調製用の注射用の溶液及び懸濁液は、前記した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造する。好ましい単位用量製剤は活性成分の上記した一日当たり用量又は単位一日当たりサブ用量、又は適切なその分割量を含有するものである。

【0521】

当然ながら、本発明により提供される成分の外に、本発明の製剤は該当する製剤の型に関連する当該分野で従来より使用されている他の物質を包含してよく、例えば経口投与に適するものはフレーバー剤を包含してよい。

【0522】

本発明は更に少なくとも１つの活性成分、例えば本発明の化合物を獣医科用の担体と共に含む獣医科用の組成物を提供する。

【0523】

獣医科用の担体は組成物を投与する目的のために適する物質であり、そして獣医科分野において別様には不活性であるか、許容され、そして活性成分と適合する固体、液体又は気体の物質であってよい。これらの獣医科用組成物は経口、非経口又は何れかの他の所望の経路により投与してよい。

【0524】

本発明の化合物は又、投薬頻度を低下させるため、又は活性成分の薬物動態又は毒性のプロファイルを向上するために、活性成分の制御された放出をもたらすように製剤することができる。従って、本発明は又、持続又は制御放出のために製剤された本発明の化合物１つ以上を含む組成物を提供する。

【0525】

活性成分の有効用量は少なくとも治療すべき状態の性質、毒性、化合物を予防的に使用（より低用量）するか活動性の疾患又は状態に対抗すべく使用するか、送達方法、及び医薬品製剤により変動し、そして従来の用量上昇試験を用いて医師が決定することになる。有効用量は一日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重と推定できる。典型的には、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より典型的には、一日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。より典型的には、一日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、体重約７０ｋｇの成人に対する一日当たり候補用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲となり、そして単用量又は多用量の形態を取ってよい。

【0526】

又別の実施形態において、本出願は本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を開示する。

【0527】

又別の実施形態において、本出願は追加的治療薬少なくとも１つと組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を開示する。

【0528】

本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は本発明の化合物と組み合わせて使用した場合に治療効果を有する如何なる剤であることもできる。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬はチトクロムＰ４５０酵素、特にチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、例えば１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７、等による酸化的代謝に介入できる如何なる剤であることもできる。

【0529】

別の実施形態においては、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は何れかの抗ウィルス剤、例えば抗ＨＩＶ、抗ＨＣＶ、等、抗細菌剤、抗カビ剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、抗新生物性剤、化学療法剤、心臓血管状態、神経学的状態を治療するための剤等であることができる。

【0530】

又別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は何れかのプロトンポンプ阻害剤、抗癲癇剤、ＮＳＡＩＤ、経口血糖降下剤、アンジオテンシンＩＩ、スルホニル尿素、ベータブロッカー、抗欝剤、抗精神病薬、又は麻酔剤、又はこれらの組み合わせであることができる。

【0531】

又別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は何れかの１）マクロリド抗生物質、例えばクラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、２）抗不整脈剤、例えばキニジン→３−ＯＨ、３）ベンゾジアゼピン類、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム→３ＯＨ、ミダゾラム、トリアゾラム、４）免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、５）ＨＩＶ抗ウィルス剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、６）消化管運動改善薬、例えばシサプリド、７）抗ヒスタミン類、例えばアステミゾール、クロルフェニラミン、テルフェニジン、８）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、９）ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトロバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、又は１０）ステロイド６ベータ−ＯＨ、例えばエストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロンであることができる。

【0532】

更に又別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は何れかのアルフェンタニル、アプレピタント、アリピプラゾール、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、ＴＭＵ、シロスタゾール、コカイン、コデイン、Ｎ−脱メチル化、ダプソン、デキストロメトルファン、ドセタキセル、ドンペリドン、エプレレノン、フェンタニル、フィナステリド、グリーベック、ハロペリドール、イリノテカン、ＬＡＡＭ、リドカイン、メタドン、ナテグリニド、オンダンセトロン、ピモジド、プロプラノロール、ケチアピン、キニン、サルメテロール、シルデナフィル、シロリムス、タモキシフェン、タクソール、テルフェナジン、トラゾドン、ビンクリスチン、ザレプロン、又はゾルピデム又はこれらの組み合わせであることができる。

【0533】

１つの実施形態において、本出願は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、及びこれらの組み合わせよりなる群から選択される追加的治療薬少なくとも１つと組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を開示する。

【0534】

別の実施形態においては、アンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロプリナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９、カプラビリン、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビンＡＶＸ７５４、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ＫＰ−１４６１、及びホサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉ）（以前のＨＤＰ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデホビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸（ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、及びマラビロク、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、タクソール、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリナミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３及びＵ−１０３０１７よりなる群から選択される追加的治療薬少なくとも１つと組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル、及び製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0535】

更に別の実施形態において、本発明は追加的治療薬２つ又は３つと組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される追加的治療薬２つ又は３つと組み合わせる。追加的治療薬２つ又は３つは治療薬の同じクラスから選択される異なる治療薬であることができ、又はそれらは治療薬の異なるクラスから選択することもできる。そのような３元又は４元の組み合わせにおける本発明の化合物は本明細書に開示した式Ｉの化合物の何れか、例えば式ＩＩＡ〜Ｄ又は式ＩＶの化合物を包含できる。特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される追加的治療薬２つ又は３つと組み合わせた式ＩＶの化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む。更に別の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される追加的治療薬２つ又は３つと組み合わせた実施例Ｐ、Ｓ、又はＸ、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む。例えば、そのような組み合わせはフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＧＳ−９１３１、エムトリシタビン、エルビテグラビル、エファブレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラルテグラビル、及びリルピビリン（又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステル）よりなる群から選択される追加的治療薬２つ又は３つと組み合わせた実施例Ｐ、Ｓ、又はＸ、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む。

【0536】

３元複合体の特定の実施形態は、例えば、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｐ／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｐ／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｐ／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｐ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｓ／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｓ／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｓ／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｓ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｘ／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｘ／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｘ／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｘ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ダルナビル／リルピビリン、及び実施例Ｘ／ラルテグラビル／リルピビリン（上記何れかの製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを包含する）を含む。

【0537】

４元複合体の特定の実施形態は、例えば、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｐ／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、
実施例Ｐ／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エルビテグラビル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｐ／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エファブレンツ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エファブレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／エファブレンツ／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／エファブレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｐ／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｐ／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｐ／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／リルピビリン、
実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エルビテグラビル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｓ／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エファブレンツ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エファブレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／エファブレンツ／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／エファブレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｓ／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｓ／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｓ／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／アタザナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ＧＳ−９１３１／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／フマル酸テノホビルジソプロキシル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エファブレンツ、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／アタザナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ダルナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／ＧＳ−９１３１／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファブレンツ、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エルビテグラビル／エファブレンツ／アタザナビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ダルナビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／エファブレンツ／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／エファブレンツ／リルピビリン、実施例Ｘ／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エファブレンツ／アタザナビル／ダルナビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／アタザナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／アタザナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エファブレンツ／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／エファブレンツ／ダルナビル／リルピビリン、実施例Ｘ／エファブレンツ／ラルテグラビル／リルピビリン、実施例Ｘ／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、実施例Ｘ／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、及び実施例Ｘ／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリン（上記何れかの製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを包含する）を含む。

【0538】

又別の実施形態において、本出願は下記成分：
ａ）本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む第１の医薬組成物；及び、
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを治療するための他の薬物よりなる群から選択される追加的治療薬少なくとも１つを含む第２の医薬組成物；
を含む複合医薬組成物を提供する。

【0539】

投与経路
本発明の化合物（本明細書においては活性成分とも称する）１つ以上は、治療すべき状態に対して適切である何れかの経路により投与する。適当な経路は経口、直腸、経鼻、局所（口内及び舌下を包含）、膣内及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を包含）、等を包含する。当然ながら好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変動してよい。本発明の化合物の利点は経口生体利用性であり、そして経口投与できることである。

【0540】

複合療法
１つの実施形態において、本発明の化合物は例えばチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために単独で使用できる。別の実施形態においては、本発明の化合物は他の活性な治療用成分又は剤と組み合わせて使用される。好ましくは他の活性な治療用成分又は剤は、チトクロムＰ４５０酵素、例えばモノオキシゲナーゼ酵素、例えば１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７、等による酸化的代謝により代謝されるか、それらに介入する。

【0541】

本発明の化合物の組み合わせは典型的には治療すべき状態、成分の交差反応性及び組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えばＨＩＶ又はＨＣＶ）を治療する場合、本発明の組成物は抗感染剤（例えば本明細書に記載したもの）と組み合わせる。

【0542】

１つの実施形態において、適当な組み合わせの限定しない例は、本発明の化合物１つ以上の、抗ウィルス剤、例えば抗ＨＩＶ、抗ＨＣＶ、等、抗細菌剤、抗カビ剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、抗新生物性剤、化学療法剤、心臓血管状態、神経学的状態を治療するための剤等１つ以上との組み合わせを包含する。

【0543】

別の実施形態においては、適当な組み合わせの限定しない例は、本発明の化合物１つ以上の、プロトンポンプ阻害剤、抗癲癇剤、ＮＳＡＩＤ、経口血糖降下剤、アンジオテンシンＩＩ、スルホニル尿素、ベータブロッカー、抗欝剤、抗精神病薬、又は麻酔剤、又はこれらの組み合わせ１つ以上との組み合わせを包含する。

【0544】

又別の実施形態において、適当な組み合わせの限定しない例は、本発明の化合物１つ以上の、１）マクロリド抗生物質、例えばクラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、２）抗不整脈剤、例えばキニジン→３−ＯＨ、３）ベンゾジアゼピン類、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム→３ＯＨ、ミダゾラム、トリアゾラム、４）免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、５）ＨＩＶ抗ウィルス剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、６）消化管運動改善薬、例えばシサプリド、７）抗ヒスタミン類、例えばアステミゾール、クロルフェニラミン、テルフェニジン、８）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、９）ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトロバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、又は１０）ステロイド６ベータ−ＯＨ、例えばエストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロン１つ以上との組み合わせを包含する。

【0545】

更に又別の実施形態において、適当な組み合わせの限定しない例は、本発明の化合物１つ以上の、アルフェンタニル、アプレピタント、アリピプラゾール、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン→ＴＭＵ、シロスタゾール、コカイン、コデイン、Ｎ−脱メチル化、ダプソン、デキストロメトルファン、ドセタキセル、ドンペリドン、エプレレノン、フェンタニル、フィナステリド、グリーベック、ハロペリドール、イリノテカン、ＬＡＡＭ、リドカイン、メタドン、ナテグリニド、オンダンセトロン、ピモジド、プロプラノロール、ケチアピン、キニン、サルメテロール、シルデナフィル、シロリムス、タモキシフェン、タクソール、テルフェナジン、トラゾドン、ビンクリスチン、ザレプロン、及びゾルピデム又はこれらの組み合わせよりなる群から選択される１つ以上の化合物との組み合わせを包含する。

【0546】

更に又別の実施形態において、適当な組み合わせの限定しない例は、本発明の化合物１つ以上の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、及びＨＩＶを治療するための他の薬物、インターフェロン、リバビリン類縁体、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶのヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを治療するための他の薬物１つ以上との組み合わせを包含する。

【0547】

より具体的には、本発明の化合物１つ以上は、１）アンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＧＳ−８３７４、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、及びＡＧ１８５９、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えばカプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、及びＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、及びＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えばジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、ＫＰ−１４６１、及びホサルブジンチドキシル（以前のＨＤＰ９９．０００３）、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシル、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えばクルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、及びＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、及びＢＡ０１１、６）ｇｐ４１阻害剤、例えばエンフビルチド、スフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、及びＴＲＩ−１１４４、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えばＡＭＤ−０７０、８）エントリー阻害剤、例えばＳＰ０１Ａ、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えばＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えばイムニチン、１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えばアプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＣＣＲ５ｍＡｂ００４、１２）ＨＩＶ治療のための他の薬物、例えばＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、１３）インターフェロン、例えばＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクチミュン、ＩＦＮ−オメガ＋ＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−ベータ、１４）リバビリン類縁体、例えばレベトール、コペグス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、ビラミジン（タリバビリン）、１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えばＮＭ−２８３、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、及びＧＳＫ６２５４３３、１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、及びＩＴＭＮ−１９１、１７）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、１８）肝保護剤、例えばＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、及びＭｉｔｏＱ、１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えばベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、ＧＳ−９１９０、及びＡ−６８９；及び２０）ＨＣＶを治療するための別の薬物、例えばザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、及びＶＸ−４９７（メリメポジブ）よりなる群から選択される化合物１つ以上と組み合わせてよい。

【0548】

本発明の化合物はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ酵素、例えばチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａにより優先的に代謝される何れかの他の活性な治療薬又は成分と共に用いることにより、他の活性な治療薬又は成分が代謝される量又は速度を低減することができ、これにより他の活性な治療薬又は成分の薬物動態を向上させることも意図している。そのような向上は、本発明の化合物を用いることなく投与された他の治療薬又は成分の血漿中濃度と比較して、他の治療薬又は成分の血漿中濃度を上昇させること又は他の活性な治療薬又は成分のより治療有効な血漿中濃度を維持することを包含できる。

【0549】

患者への同時又は逐次的投与のための単位剤型中に１つ以上の他の活性な治療薬に本発明の何れかの化合物を組み合わせることもできる。複合療法剤は同時又は逐次的な投薬法として投与してよい。逐次的に投与する場合は、複合療法剤は２回以上の投薬において投与してよい。

【0550】

本発明の化合物の１つ以上の別の活性な治療薬との同時投与は一般的に、本発明の化合物及び他の活性な治療薬１つ以上の治療有効量が両方とも患者の身体内に存在するような、本発明の化合物及び他の活性な治療薬１つ以上の同時又は逐次的投与を指す。同時投与は別の活性な治療薬１つ以上の単位用量の投与の前又は後の本発明の化合物の単位用量の投与、例えば別の活性な治療薬１つ以上の投与の数秒、数分、又は数時間以内の本発明の化合物の投与を包含する。例えば、本発明の化合物の単位用量を先ず投与し、その後、数秒又は数分以内に、別の活性な治療薬１つ以上の単位用量の投与を行うことができる。或いは、別の活性な治療薬１つ以上の単位用量を先ず投与し、その後、数秒又は数分以内に本発明の化合物の単位用量を投与することができる。一部の場合においては、本発明の化合物の単位用量を先ず投与し、その後、数時間（例えば１〜１２時間）の後に、別の活性な治療薬１つ以上の単位用量を投与することが望ましい場合がある。別の場合においては、別の活性な治療薬１つ以上の単位用量を先ず投与し、その後、数時間（例えば１〜１２時間）の後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましい場合がある。

【0551】

複合療法は「相乗性」及び「相乗作用」を与える場合があり、即ち、活性成分を共に使用した場合に達成される作用が、別個に化合物を使用することで得られる作用の合計より高値となる。相乗作用は活性成分が（１）複合製剤中で同時製剤及び投与又は送達されるか；（２）別個の製剤として交互又は並行して送達されるか；又は（３）何らかの他の投薬法による場合に、達成される場合がある。交互療法により送達される場合、相乗作用は、化合物を、例えば別個の錠剤、丸薬又はカプセル中で、又は別個のシリンジにおける異なる注射により、逐次的に投与又は送達する場合に達成される場合がある。一般的に、交互療法の間は、各活性成分の有効用量を逐次的に、即ち順次投与するのに対し、複合療法においては、２種以上の活性成分の有効用量を共に投与する。

【0552】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む。

【0553】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、該薬物及び本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む組み合わせの治療有効量を投与することを含む。

【0554】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む。

【0555】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む。

【0556】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、該薬物及び本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む組み合わせの治療有効量を投与することを含む。

【0557】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含む。

【0558】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための方法を提供し、これは該薬物を投与する患者に対し、本発明の化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を投与することを含み、そしてここで、投与される本発明の化合物の量はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために有効である。

【0559】

又別の実施形態において、本出願は患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための方法を提供し、これは上記阻害を必要とする患者に対し、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために有効な本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルのある量を投与することを含む。

【0560】

又別の実施形態において、本出願は患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するための方法を提供し、これは上記阻害を必要とする患者に対し、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するために有効な本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルのある量を投与することを含む。

【0561】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために有効な本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルのある量に、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを接触させることを含む、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための方法を提供する。

【0562】

又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するために有効な本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルのある量に、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを接触させることを含む、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するための方法を提供する。

【0563】

又別の実施形態において、本出願は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、及びＣＣＲ５阻害剤よりなる群から選択される１つ以上の追加的治療薬の治療有効量と組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、ＨＩＶ感染の治療を必要とする患者に投与することを含む、そのような治療のための方法を提供する。

【0564】

又別の実施形態において、本出願は、アンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、ロプリナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビレン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトラシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ホサルブジンチドキシル（以前のＨＤＰ９９．０００３）、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アデホビルジピボキシル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、エントリー阻害剤、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、Ｇ６ＰＤ、ＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、イムニチン、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）よりなる群から選択される１つ以上の追加的治療薬の治療有効量と組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、ＨＩＶ感染の治療を必要とする患者に投与することを含む、そのような治療のための方法を提供する。

【0565】

又別の実施形態において、本出願は、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン）、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクチミュン、ＩＦＮ−オメガ＋ＤＵＲＯＳ、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−ベータ、レベトール、コペグス、ビラミジン（タリバビリン）、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、及びＶＸ−４９７（メリメポジブ）よりなる群から選択される１つ以上の追加的治療薬の治療有効量と組み合わせた本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの治療有効量を、ＨＣＶ感染の治療を必要とする患者に投与することを含む、そのような治療のための方法を提供する。

【0566】

更に又別の実施形態において、本出願は患者におけるチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するための医薬の製造のための本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの使用を可能にする。

【0567】

更に又別の実施形態において、本出願はＨＩＶ感染を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの使用を可能にする。

【0568】

更に又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の血漿中レベルを上昇させるための医薬の製造のための本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの使用を可能にする。

【0569】

更に又別の実施形態において、本出願はチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される薬物の薬物動態を向上させるための医薬の製造のための本発明の化合物、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物、及び／又はエステルの使用を可能にする。

【実施例】

【0570】

実施例Ａの製造
スキーム１

【0571】

【化64】

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化合物２
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の化合物１（リトナビル）（１．８ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８９０ｍｇ、５．０ミリモル）を添加した。混合物を６時間７５℃で加熱し、そして２５℃に冷却した。減圧下に蒸発させ白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ）による精製により、化合物２（１．６ｇ）を得た。ｍ／ｚ：８３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0572】

実施例Ａ
トルエン（１３０ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（０．７８ｍＬ、２．９ミリモル）の還流溶液に、３０分間かけてトルエン（３０ｍＬ）中の化合物２（１．６ｇ、１．９ミリモル）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３１ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を添加した。混合物を６時間１１５℃で加熱し、そして２５℃に冷却した。トルエンを減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１０）による精製により実施例Ａ（５６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0573】

【数1】

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実施例Ｂの製造
スキーム２

【0574】

【化65】

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実施例Ｂ
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物１（リトナビル）（９８ｍｇ、０．１３６ミリモル）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（６１ｍｇ、０．１４３ミリモル）を添加した。混合物を６時間室温で攪拌した。次に混合物をジクロロメタンと食塩水との間に分配し、ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、蒸発乾固させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により白色固体として実施例Ｂを得た。実施例ＢをＭｅＯＨ／ヘキサンを用いた磨砕により更に精製し、白色固体８３ｍｇを得た。ｍ／ｚ：７１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0575】

実施例Ｃの製造
スキーム３

【0576】

【化66】

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化合物３
化合物３は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，６０２の操作法に従って製造した。

【0577】

化合物４
フラスコに室温でシクロプロピルアミン（８．２ｍＬ、１１７．８ミリモル）を添加した。ＭｅＣＮ（８．５ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、４．７１ミリモル）の溶液を５分間かけて滴下することにより得られた透明の黄色溶液を一夜室温で放置した。揮発性物質を真空下に除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色液体として０．６５ｇ（７０％）の４を得た（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；２１８（Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

【0578】

スキーム４

【0579】

【化67】

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化合物５
化合物５はＡｌｄｒｉｃｈから購入するか、又は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１９３７の操作法に従って製造した。

【0580】

化合物６
室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４の溶液に５（０．１ｍＬ、０．６９５ミリモル）を添加した。得られた透明の溶液を２時間室温で放置した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて直接クロマトグラフィーに付し、無色ガラス状物として０．２１８ｇ（８９％）の６を得た（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋；７２９（２Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

【0581】

化合物７
化合物６を室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）を添加した。次に得られた反応混合物を１．５時間激しく攪拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した（ｐＨ試験紙を用いてモニタリング）。次に酸性化した反応混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮し、無色フィルム状物として０．２０ｇ（定量的収率）の７を生成した（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。この物質は更に精製することなく使用した。

【0582】

スキーム５

【0583】

【化68】

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実施例Ｃ
化合物７（０．０３４ｇ、０．１００ミリモル）及び８（０．０３４ｇ、０．０８３ミリモル）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中に希釈した。得られた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２５ミリモル）、ＥＤＣ（０．０１８ｍＬ、０．０９９ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０９９ミリモル）を添加した。次に溶液を室温で一夜放置した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＡｃｒｏｄｉｓｃＬＣ１３ＰＶＤＦフィルター（０．４５μＭ）を通過させた後に分取ＨＰＬＣにより精製し、羽毛状の白色固体として実施例Ｃ０．０４３ｇ（７１％）を得た。

【0584】

【数2】

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実施例Ｄ−Ｉの製造
スキーム６

【0585】

【化69】

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化合物９
化合物９はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，６０２の操作法に従って製造した。

【0586】

化合物１０
化合物１０の構造はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，６０２の操作法に従って製造した。

【0587】

化合物１１
化合物１１はＡｌｄｒｉｃｈから購入するか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１９３７の操作法に従って製造した。

【0588】

化合物１２
方法１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物９（０．８ミリモル）の溶液に化合物１０のカーバメート（０．６ミリモル）、次いでＤＭＡＰ（１６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間７０℃で加熱し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄し、次に減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１〜１／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により残留物を精製することにより構造１２の化合物を得た。

【0589】

方法２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の化合物９（２．４ミリモル）の溶液に化合物１１のイソシアネート（２ミリモル）を添加した。得られた混合物を４時間攪拌し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１〜１／３）により残留物を精製することにより化合物１２の構造を得た。

【0590】

化合物１３
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の化合物１２（１．８ミリモル）の構造の溶液に、水酸化ナトリウム（３．６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１時間攪拌し、ジオキサン中ＨＣｌ（３．６ミリモル）で酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。乾燥した有機層を濃縮することにより化合物１３の構造を得た。

【0591】

スキーム７

【0592】

【化70】

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化合物１６
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１５（Ｍｏｌｅｋｕｌａより入手）（１７ミリモル）の溶液に化合物１４（１９ミリモル）、次いでトリエチルアミン（２６ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により残留物を精製することにより化合物１６（４．７ｇ）を得た。

【0593】

スキーム８

【0594】

【化71】

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化合物１７
化合物１７は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，４７６９の操作法に従って製造した。

【0595】

化合物１８
化合物１８は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，３７５９の操作法に従って製造した。

【0596】

化合物１９
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１８（７．４ミリモル）の懸濁液を透明な溶液が得られるまで還流下に加熱した。溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（１４．８ミリモル）を滴下することによりスルホン１８のジアニオンの溶液を得た。

【0597】

０℃のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（７．８ミリモル）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（７．８ミリモル）の溶液を添加した。混合物を５分間攪拌し、そして−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１７（６．６ミリモル）の溶液を上記ＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＭｅＯＨ溶液に添加し、得られた反応混合物を更に５分間攪拌した。得られたアルデヒド複合体の溶液をスルホン１８のジアニオンの溶液に移した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＮＨ_４Ｃｌの水溶液でクエンチングし、そして２５℃に加温した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、ジアステレオマーの混合物として化合物１９を得た（ｍ／ｚ７３７．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0598】

実施例２０
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１９の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（１．５ｍＬ）、次いでピリジン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２時間攪拌し、そして濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ_２ＰＯ_４（４．９ｇ）、次いで新しく調製したＮａ−Ｈｇ（６％、６ｇ）を溶液に添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、そして１２時間攪拌した。次に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、そして濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、化合物２０（１．４ｇ）を得た。

【0599】

化合物２１
−３３℃の液体アンモニア（２５ｍＬ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２０（１．４ｇ）の溶液を添加した。溶液の青色が持続するようになるまでナトリウムを緩徐に添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。次に固体のＮＨ_４Ｃｌ（６ｇ）を緩徐に添加し、混合物を２５℃に加温し、そしてアンモニアを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製することにより化合物２１（１．１５ｇ）を得た。

【0600】

化合物２２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２１（１．１５ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）の混合物を１２時間水素化した。セライトを添加し、得られた混合物を５分間攪拌した。次に混合物を濾過し、濃縮して、中間体（１ｇ）を得た。中間体（７００ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を４時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。洗浄したＥｔＯＡｃ混合物を濃縮することにより化合物２２（４２０ｍｇ）を得た。

【0601】

化合物８
ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物２２（１．５７ミリモル）の溶液に化合物１６（１．５７ミリモル）、次いでジイソプロピルエチルアミン（３．１４ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２時間攪拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：水中２５％〜１００％ＣＨ_３ＣＮ）による精製により、化合物８（４６０ｍｇ）を得た。

【0602】

実施例Ｄ
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１３ａ（Ｒ＝Ｈ；０．０８ミリモル）及び化合物８（０．０６ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：水中２５％〜１００％ＣＨ_３ＣＮ）による精製により、実施例Ｄ（２７ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ６６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0603】

【数3】

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実施例Ｅ
実施例Ｅは、化合物１３ａの代わりに化合物１３ｂを使用した以外は実施例Ｄ（３０ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ６７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0604】

実施例Ｆ
実施例Ｆは、化合物１３ａの代わりに化合物１３ｃを使用した以外は実施例Ｄ（４０ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ６９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0605】

【数4】

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実施例Ｇ
実施例Ｇは、化合物１３ａの代わりに化合物１３ｄを使用した以外は実施例Ｄ（８４ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ７８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0606】

実施例Ｈ
実施例Ｈは、化合物１３ａの代わりに化合物１３ｅを使用した以外は実施例Ｄ（９０ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ７６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0607】

実施例Ｉ
実施例Ｈ（２４ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１２時間攪拌し、次に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：水中２５％〜１００％ＣＨ_３ＣＮ）による精製により、実施例Ｉ（１４ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ７０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0608】

【数5】

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実施例Ｉの製造
スキーム９

【0609】

【化72】

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実施例Ｊ
化合物２３は化合物１１の代わりにメチル３−イソシアナトプロピオネートを使用した以外は化合物１３に関する操作法に従って製造した。

【0610】

実施例Ｊは化合物１３ａの代わりに化合物２３を使用した以外は実施例Ｄ（３７ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ６７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0611】

実施例Ｋの製造
スキーム１０

【0612】

【化73】

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実施例Ｋ
化合物３ａ
化合物５ａは全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ８２３，１９７６の文献操作法に従って製造した。

【0613】

化合物３ｂ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３ａ（７００ｍｇ、３．９ミリモル）の溶液に、水（６９μＬ、３．９ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を乾燥し、得られた化合物３ｂを更に精製することなく次の工程に使用した。

【0614】

化合物３ｃ
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のトリホスゲン（１１０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に、３０分間かけてＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）中の化合物３ｂ（１ミリモル）及びｉＰｒＮＥｔ_２（０．３８ｍＬ、２．２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のアミノＮ−メチルロイシンメチルエステル塩酸塩（１８２ｍｇ、１ミリモル）及びｉＰｒＮＥｔ_２（０．３４ｍＬ、２．２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ）、水（２ｘ）、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムを用いた精製により、化合物５ｃ（３００ｍｇ）を得た。

【0615】

化合物３ｄ
化合物３ｄは化合物１２の代わりに化合物３ｃを使用した以外は化合物１３に関する操作法に従って製造した。

【0616】

実施例Ｋ
実施例Ｋは、化合物１３ａの代わりに化合物３ｄを使用した以外は実施例Ｄ（７ｍｇ）に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ７０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0617】

【数6】

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実施例Ｌの製造
スキーム１１

【0618】

【化74】

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実施例Ｌ
ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物２２（１．５７ミリモル）の溶液に化合物１６（３．１４ミリモル）、次いでトリエチルアミン（４．７１ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による残留物の精製により、実施例Ｌ（４６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

【数7】

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化合物２２の別法による製造
スキーム１２

【0620】

【化75】

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化合物２５
化合物２５はＤ異性体の代わりにＬ異性体を製造した以外はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４４４（参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載された文献操作法に従って製造した。

【0621】

化合物２６
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の化合物２５（７．４ｇ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．５ｇ）の混合物を５４時間６５℃で加熱した。溶媒を減圧下に混合物より除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製により化合物２６（７．３３ｇ）を得た。

【0622】

化合物２７
化合物２６（７．３ｇ）及びトリエチルフホスファイト（１００ｍＬ）の混合物を４時間１６０℃で加熱した。過剰な試薬を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）による精製により化合物２７（５ｇ）を得た。

【0623】

化合物２２
ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物２７（２５０ｍｇ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の存在下に１４時間水素化した。セライトを混合物に添加し、そして混合物を５分間攪拌した。溶媒の濾過及び蒸発により化合物２２（１１６ｍｇ）を得た。

【0624】

当業者の知る通り、スキーム１２に示した操作法を用いることにより化合物２２に類似した種々の１，４−置換１，４−ジアミンを製造できる。例えば、化合物２５に類似したアミン保護２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジアミン：

【0625】

【化76】

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［式中、Ｌ^３、Ａ、Ａｒ、及びＰは本明細書に定義する通りであり、そして保護基「Ｐ」は全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）に記載された何れかのアミン保護基である］を製造することができる。次に化合物２５の類縁体をスキーム１２に示した方法に従って変換することにより化合物２６の類縁体：

【0626】

【化77】

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、化合物２７の類縁体：

【0627】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

、及び化合物２２の類縁体；

【0628】

【化79】

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を形成できる。

【0629】

実施例Ｍ及びＮの製造
スキーム１３

【0630】

【化80】

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化合物２９
化合物２８は化合物４の代わりに化合物９を使用した以外は化合物６を製造するために使用した操作法（スキーム４に記載）と同様にして製造した。

【0631】

室温のＴＨＦ（９ｍＬ）中の化合物２８（０．７５７ｇ、２．３１ミリモル）の溶液に新しく製造した１ＭＬｉＯＨ（４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を添加した。１．５時間の後、１ＭＨＣｌ（７ｍＬ、７ミリモル）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ１５ｍＬ）で十分に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、そして揮発性物質を真空下に除去することにより無色ガラス状固体として得られた０．６７７ｇ（９３％）の化合物２９（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）を更に精製することなくその後の操作法において使用した。

【0632】

スキーム１４

【0633】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３０
化合物３０はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入し、更に精製することなく使用した。

【0634】

化合物３１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物３０（８．２５ｇ、８０ミリモル）の溶液に、ベンズアルデヒド（８．１ｍＬ、８０ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。２時間の後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ_４（３．３３ｇ、８８ミリモル）を少しずつ添加した。２時間かけて反応混合物を室温に戻した後、氷酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた粘稠な溶液を真空下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏを（各々５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、食塩水で洗浄し、真空下に濃縮した。得られた物質を室温においてＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＢｏｃ_２Ｏ（１５．１ｇ、６９．２ミリモル）を添加することにより得られた不透明の懸濁液を室温で２時間激しく攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ_２上のクロマトグラフィー（３／１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ）により無色油状物として１８．５ｇ（７９％）の化合物３１を得た（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0635】

化合物３２
化合物３１（５．９５ｇ、２０．３ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（９．９ｍＬ、７１ミリモル）をＤＭＳＯ（６５ｍＬ）中に希釈し、３０分間室温においてエージングした後、０℃に冷却した。ピリジン・ＳＯ_３を一回で添加し、反応混合物を５℃に維持することにより凍結を防止した。４５分後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥した後、真空下に濃縮（バス温度２５℃）することにより透明黄色油状物として得られた４．３９ｇ（７４％）の化合物３２を更に精製することなく使用した。

【0636】

【数8】

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化合物３４
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物３３（６．２３ｇ、１６．６ミリモル）の懸濁液を均質な溶液が得られるまで還流下に加熱した。溶液を−７８℃に冷却し、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ（１９．７ｍＬ、３１．５ミリモル）を導入することにより、透明黄色溶液を生成した。その間、ＴＨＦ（８ｍＬ）中にＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、１８．１ｍＬ、１８．１ミリモル）を希釈し、そして０℃に冷却した後にＭｅＯＨ（０．７３ｍＬ、１８．１ミリモル）を添加することによりＤＩＢＡＬ−ＯＭｅを製造した。この溶液をエージングする間、化合物３２（４．３９ｇ、１５，１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に希釈し、そして−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−ＯＭｅ溶液を化合物３２の溶液に挿管し、そして５分間エージングした後にイオウジアニオン溶液に挿管した。得られた透明黄色溶液を１時間−７８℃でエージングさせた。反応は−７８℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチングし、そして室温に戻した。全ての沈澱固体が溶解するまで水を添加し、層を分離させた。ＴＨＦ層を真空下に濃縮しながら、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。再結合した有機層を食塩水で洗浄し、得られた乳液を均質な二層が形成されるまで固体ＮａＯＨで処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。真空下に濃縮することにより不定形白色固体として得られた９．５７ｇ（９５％）の化合物３４（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：６８９．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋）を更に精製することなくその後の操作法において使用した。

【0637】

化合物３５
粗製の化合物３４をＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍＬ）に懸濁し、その後ピリジン（６．７ｍＬ、８３ミリモル）及び無水酢酸（３．５ｍＬ、３６．５ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜室温でエージングした。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加し、そして１０分後、反応系を食塩水に注ぎ込んだ。水を添加することにより形成された二層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で反復して抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた白色固体８．９５ｇ（８８％）を即座にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１１．４ｇ、８０．３ミリモル）を添加し、得られたスラリーを０℃に冷却した後、Ｎａ−Ｈｇ（６％、１４．５ｇ、３７．８ミリモル）を少しずつ添加した。一夜室温でエージングした後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、反応系をセライトパッドで濾過した。ＭｅＯＨを真空下に除去し、水性の残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥し、そして真空下に濃縮することにより得られた黄色油状物をＳｉＯ_２上のクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより無色油状物として２．１４ｇ（３４％）の化合物３５を得た（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

【0638】

化合物３６
化合物３５（１．７３ｇ、３．４ミリモル）をＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中に希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ、０．３４ミリモル）を添加した。雰囲気をＨ_２バルーンに交換し、反応混合物を室温でエージングさせた。２時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を数回ＭｅＯＨで洗浄し、そして合わせた有機層を真空下に濃縮し、無色油状物として得られた１．４５ｇ（８３％）の化合物３６（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋）を更に精製することなくその後の操作法において使用した。

【0639】

化合物３７
化合物３６（０．５２８ｇ、１．０３ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に希釈し、液体アンモニア（約２０ｍＬ）に−３５℃で添加した。青色が持続するようになるまでＮａ小片を添加した。１．５時間の後、残存するＮａが破壊されるまで少しずつ固体のＮＨ_４Ｃｌを添加し、そしてアンモニアを雰囲気温度において散逸させた。水及びＥｔＯＡｃ（各々２０ｍＬ）を添加し、そして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮し、不定形白色固体として得られた０．３９５ｇ（９１％）の化合物３７を更に精製することなくその後の操作法において使用した（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；４４３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

【0640】

化合物３８
化合物３７（０．３６２ｇ、０．８６１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２ｍＬ）中に希釈した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加し、透明な溶液を一夜エージングさせた。真空下に濃縮した後、残留物を数回トルエンと共沸し、残存するＴＦＡを除去した。無色油状物として収集された化合物３８のビストリフルオロアセテート塩０．３８２ｇ（９９％）を更に精製することなく使用した（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0641】

スキーム１５

【0642】

【化82】

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化合物３９及び４０
化合物３８（０．３８２ｇ、０．８５２ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４１ミリモル）、次いでＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の化合物１６の溶液を添加した。透明黄色溶液を４時間室温でエージングさせ、揮発性物質を真空下に除去した。残留物を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（ｖ／ｖ、１３ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水層を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡで十分に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４／無水Ｎａ_２ＣＯ_３の３／２（ｗ／ｗ）混合物上に乾燥し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ_２上のクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により無色フィルム状物としての０．０４３ｇ（１４％）の化合物３９（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）及び無色フィルム状物としての０．１０５ｇ（３４％）の化合物４０（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）を得た。

【0643】

実施例Ｍ
フラスコに化合物３９（０．０４８ｇ、０．１３３ミリモル）を入れ、そして化合物２９をＴＨＦ中の０．２Ｍ溶液（０．８ｍＬ、０．１６０ミリモル）として添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１４５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１６０ミリモル）そして最後にＥＤＣ（０．０２８ｍＬ、０．１６０ミリモル）を添加した。透明な無色の溶液を一夜エージングさせた。揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付した。所望の化合物を含有する画分を真空下に濃縮し、そして分取用ＬＣ／ＭＳ精製に付し、無色フィルム状物として実施例Ｍ０．０１８ｇ（２０％）を得た（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：６５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0644】

【数9】

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実施例Ｎ
実施例Ｎは以下の試薬、即ち：化合物４０（０．０５５ｇ、０．１５２ミリモル）；化合物２９（０．９２ｍＬの０．２ＭＴＨＦ溶液、０．１８３ミリモル）；ＴＨＦ（１ｍＬ）；ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２８ミリモル）；ＨＯＢｔ（０．０２５ｇ、０．１８２ミリモル）；ＥＤＣ（０．０３２ｍＬ、０．１８２ミリモル）を用いながら、実施例Ｍを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。実施例Ｎ０．０８７ｇ（８７％）を無色フィルムとして単離した（ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ：６５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0645】

【数10】

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実施例Ｏ及びＰの製造
スキーム１６

【0646】

【化83】

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化合物４１
化合物４１はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４４４−４５０に記載の操作法に従って製造した。

【0647】

化合物４２
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物４１（１．７３ｇ、３ミリモル）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ、６．１ミリモル）の混合物を７２時間６５℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、順次１ＮＨＣｌ、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上に乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製により化合物４２（９８０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：６１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0648】

化合物４３
化合物４２（９８０ｍｇ）及びトリエチルホスファイト（１０ｍＬ）の混合物を１４時間１６０℃で加熱した。過剰な試薬を減圧下に除去した。ヘキサン（１１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）の混合物から再結晶させることにより化合物５７（５８０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0649】

化合物４４
ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ／１２ｍＬ）中の化合物４３（５８０ｍｇ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下に２４時間高圧（１００ｐｓｉ）下に水素化した。セライトを添加し、混合物を５分間攪拌した。濾過及び蒸発により化合物４４（２８５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0650】

当業者の知る通り、スキーム１６に示した操作法を用いることにより化合物４４に類似した種々の１，４−置換１，４−ジアミンを製造できる。例えば、化合物４１に類似したアミン保護２，３−ジヒドロキシ−１，４−ジアミン：

【0651】

【化84】

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［式中、Ｌ^３、Ａ、Ａｒ、及びＰは本明細書に定義する通りであり、そして保護基「Ｐ」はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９、ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）に記載された何れかのアミン保護基である］を製造することができる。次に化合物４１の類縁体をスキーム１６に示した方法に従って変換することにより化合物４２の類縁体：

【0652】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

、化合物４３の類縁体：

【0653】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

、及び化合物４４の類縁体；

【0654】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

を形成できる。

【0655】

やはり当然ながら、示したもの以外の立体化学的配置（即ちエナンチオマー又はジアステレオマー）も、キラル中心における適切な立体化学的配置を有する化合物４１の類縁体の選択により、製造することができる。

【0656】

スキーム１７

【0657】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４６
０℃のＣＨ_３ＣＮ（３６ｍＬ）中の化合物４５（９５０ｍｇ、３．５ミリモル）の溶液に化合物１６（８９２ｍｇ、３．２ミリモル）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７ミリモル）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝４／１）による精製により化合物４６（７７０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0658】

当業者の知る通り、スキーム１７に示した操作法を用いることにより化合物４６に類似した種々の化合物を製造できる。例えば、化合物４４に類似した１，４−ジアミン：

【0659】

【化89】

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を上記考察した通り製造することができる。

【0660】

次に化合物４４の類縁体を化合物１６の類縁体：

【0661】

【化90】

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［式中Ｚ^２、Ｘ、及びＲ^９は本明細書に定義した通りである］と反応させることにより、化合物の類縁体：

【0662】

【化91】

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を形成することができる。

【0663】

やはり当然ながら、示したもの以外の立体化学的配置（即ちエナンチオマー又はジアステレオマー）も、キラル中心における適切な立体化学的配置を有する化合物４４の類縁体の選択により、製造することができる。

【0664】

スキーム１８

【0665】

【化92】

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化合物４７
化合物４７はＴＣＩから販売されている。

【0666】

化合物４８
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の化合物９（５００ｍｇ、３ミリモル）の溶液を化合物４７（５００ｍｇ、２．５ミリモル）に添加した。混合物を１４時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／５）による精製により化合物４８（２４２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0667】

化合物４９
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物４８（２４０ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１ミリモル）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上に乾燥した。濃縮して化合物４９（２００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0668】

実施例Ｏ
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の相当する酸４９（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）及び化合物４６（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＥＤＣ（２０μＬ、０．１１ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／５〜０／１００）による精製により実施例Ｏ（１７ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0669】

実施例Ｐ
実施例Ｏ（１７ｍｇ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、そして濃縮した。混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ１１となるまで１．０ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を１０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、実施例Ｐ（１２ｍｇ）を得た。

【0670】

【数11】

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実施例Ｑ、Ｒ及びＳの製造
スキーム１９

【0671】

【化93】

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化合物５０
化合物５０はＣｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0672】

化合物５１
化合物５０（７．０ｇ、２６．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３３０ｍＬ）に溶解し、そして１，１−カルボニルジイミダゾール（４．２２ｇ、２６．０ミリモル）、次いでｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１９ｍＬ、１０４ミリモル）を添加した。溶液を１２時間２５℃で攪拌した。化合物９（４．４４ｇ、２６．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬに溶解し、そして反応混合物に添加した。溶液を７時間２５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：６６〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、化合物５１（７．３４ｇ）を得た。ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0673】

化合物５２
化合物５１（７．３４ｇ、１７．１３ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間２５℃で攪拌した。反応を１ＭＨＣｌ（５１ｍＬ）でクエンチングし、混合物をｐＨ２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより化合物５２（７．００ｇ）を得た。回収した化合物５２は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0674】

当業者の知る通り、スキーム１９に示した操作法を用いることにより化合物５１及び５２に類似した種々の化合物を製造できる。例えば、化合物９に類似したアミンは化合物５０に類似した適切なアミノエステルとの反応：

【0675】

【化94】

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により化合物５１に類似した化合物を形成することができ、そしてこれを更に反応させることにより化合物５２に類似した化合物：

【0676】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びＹは本明細書に定義する通りである］を形成する。

【0677】

やはり当然ながら、示したもの以外の立体化学的配置（即ちエナンチオマー又はジアステレオマー）も、キラル中心における適切な立体化学的配置を有する化合物５０の類縁体の選択により、製造することができる。

【0678】

実施例Ｑ
化合物５２（２．５７ｇ、６．２１ミリモル）をＴＨＦ（６７ｍＬ）に溶解した。化合物８（２．１０ｇ、５．１３ミリモル）、次いでＨＯＢｔ（１．０４ｇ、７．７０ミリモル）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３．６７ｍＬ、２０．５２ミリモル）、及びＥＤＣ（１．８２ｍＬ、１０．２６ミリモル）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製することにより実施例Ｑ（３．０２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：８０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0679】

実施例Ｒ
実施例Ｑ（３．０２ｇ、３．７４ミリモル）を４．０ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に懸濁し、３時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そしてＥｔ_２Ｏを反応混合物に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を１．５時間激しく攪拌した。固体を沈殿させ、エーテル層を傾斜した。Ｅｔ_２Ｏによる沈澱の洗浄を更に２回反復した。生成物を真空下に乾燥し、白色固体（３．１８ｇ、定量的収率）を得た。飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を上記固体（３．１８ｇ）に攪拌しながら固体が消失するまで添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、黄色泡状物として実施例Ｒを得た（２．４４ｇ、８１％）。回収した実施例Ｒは更に精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ：７０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0680】

実施例Ｓ
方法Ｉ：
実施例Ｒ（１．００ｇ、１．４２ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてブロモエチルエーテル（１９６μＬ、１．５６ミリモル）を滴下し、次にＮａＨＣＯ_３（０．２３９ｇ、２．８４ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で攪拌した。溶液を６５℃に加熱し、１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残基をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：５〜９５％ＣＨ_３ＣＮ／水）による精製により、化合物７０（５８０ｍｇ、５３％）を得た。

【0681】

【数12】

[この文献は図面を表示できません]

【0682】

【数13】

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方法ＩＩ：
スキーム２０

【0683】

【化96】

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化合物５４
化合物５４はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１３８４（全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載された操作法に従って製造した。

【0684】

０℃のＨ_２Ｏ（８．８ｍＬ）中の化合物５３（０．５５０ｇ、５．２８ミリモル）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１．０１６ｇ、４．７５ミリモル）を添加した。混合物を緩徐に２５℃まで戻し、そして１２時間攪拌した。固体のＮａＨＣＯ_３をｐＨ７となるまで反応混合物に添加した。ＣＨＣｌ_３（１６ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＣＨＣｌ_３（６ｍＬ）で洗浄した。合わせたＨ_２Ｏ／ＣＨＣｌ_３溶液を更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0685】

スキーム２１

【0686】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

実施例Ｓ
ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の実施例Ｒ（７０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に、水（５ｍＬ）中のナトリウムシアノボロハイドライド（５０ｍｇ）を添加した。上記混合物にＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物５４のジアルデヒド（０．６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１２時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム）による精製により、実施例Ｓ（５７ｍｇ）を得た。
方法ＩＩＩ
スキーム２２

【0687】

【化98】

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化合物５５
化合物５１（０．２８ｇ、０．６６ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。反応系を１時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、化合物５５（０．３９ｇ）を得た。ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0688】

化合物５６
ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の化合物５５（０．３９ｇ、０．８９ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．４５ｇ、７．１２ミリモル）及びＨ_２Ｏ（４５ｍＬ）を添加した。ＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の化合物５４（０．５５ｇ、５．３４ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３で反応混合物を塩基性化し、酢酸エチル及びジクロロメタンで順次抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ及び食塩水で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）による精製により化合物５６（０．１７ｇ）を得た。ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0689】

化合物５７
化合物５６（３７７ｍｇ、０．９５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．９０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間２５℃で攪拌した。反応系を１ＭＨＣｌで中和した。ＴＨＦを減圧下に除去し、水溶液を凍結乾燥して化合物５７（３６５ｍｇ）を得た。物質は更に精製することなく次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0690】

実施例Ｓ
実施例Ｓ（１８５ｍｇ、５７％）は化合物５２の代わりに化合物５７（１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）を使用した以外は実施例Ｑに関わる操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0691】

当業者の知る通り、スキーム２２に示した操作法を用いることにより化合物５５〜５７に類似した種々の化合物：

【0692】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８及びＹは本明細書に定義する通りである］を製造できる。

【0693】

やはり当然ながら、示したもの以外の立体化学的配置（即ちエナンチオマー又はジアステレオマー）も、キラル中心における適切な立体化学的配置を有する化合物５１の類縁体の選択により、製造することができる。
方法ＩＶ
スキーム２３

【0694】

【化100】

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化合物５９
０℃のエタノール（３６６ｍＬ）中の化合物１２２（３３ｇ、１１２ミリモル）（スキーム６９参照）の溶液に、水（６２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４．７ｇ、１１７ミリモル）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。混合物をエタノール（３ｘ４００ｍＬ）と共に同時蒸発させ、高真空下に２時間６０℃で乾燥し、白色固体を得た。ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の上記固体の溶液にベンジルブロミド（１６．２ｍＬ、１３６ミリモル）を添加した。混合物を暗所１６時間攪拌し、そして水（３００ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｘ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により得られた化合物５９（４８ｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。

【0695】

化合物６０
ＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（３６ｍＬ）中の化合物５９（３３ｇ、７４ミリモル）の混合物を３０分間攪拌した。混合物を０〜１０℃に冷却し、ＳＯ_３−ピリジン（４５ｇ）を添加し、攪拌を６０分間継続した。氷（３００ｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、ｐＨが９〜１０となるまで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。有機層を水層から分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ）、水（３ｘ）、及び食塩水で洗浄した。混合物をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濃縮し、得られた化合物６０（３２ｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。

【0696】

化合物６１
ＣＨ_３ＣＮ（３２５ｍＬ）中の化合物６０（３２ｇ）の溶液に、反応容器周囲にウォーターバスを使用しながらモルホリン（１２．９ｍＬ、１４８ミリモル）、次いでＨＯＡｃ（８．９ｍＬ、１４８ミリモル）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４７ｇ、２２２ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。ＣＨ_３ＣＮを減圧下に除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが９〜１０になるまで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。有機層を水層から分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ）、水（１ｘ）、及び食塩水（１ｘ）で洗浄した。混合物をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝１０／１）で精製し、化合物６１（３０ｇ）を得た。

【0697】

化合物５７
０℃のエタノール（１６０ｍＬ）中の化合物６１（２６．５ｇ、５６ミリモル）の溶液に水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１２ＮＨＣｌ（５．２ｍＬ）で酸性化し、減圧下に乾燥して化合物５７（２２ｇ）を得た。

【0698】

実施例Ｓ
化合物５７は上記方法ＩＩＩに記載した操作法を使用して実施例Ｓに変換した。

【0699】

化合物Ｔ及びＵの製造
スキーム２４

【0700】

【化101】

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実施例Ｔ
方法Ｉ
実施例Ｒの塩酸塩（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に懸濁し、そしてｉＰｒ_２ＮＥｔ（６９μＬ）を添加することにより溶解した。アセチルクロリド（１１μＬ）を滴下し、混合物を４時間２５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：８％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により残留物を精製することにより、実施例Ｔ（３９ｍｇ、４０％）を得た。ｍ／ｚ：７４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0701】

【数14】

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方法ＩＩ
飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を固体が消失するまで攪拌しながら実施例Ｒの塩酸塩（３．１８ｇ、３．４６ミリモル）に添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより黄色泡状物として実施例Ｒ（２．４４ｇ、８１％）を得た。この物質は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：７０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0702】

実施例Ｒ（３００ｍｇ、０．４３ミリモル）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶解した。酢酸（３７μＬ、０．６４ミリモル）、次いでＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０．６４ミリモル）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３０４μＬ、１．７０ミリモル）、及びＥＤＣ（１５１μＬ、０．８５ミリモル）を添加した。反応混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製により実施例Ｔ（２４９ｍｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ：７４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0703】

実施例Ｕ
実施例Ｒ（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に懸濁し、そしてｉＰｒ_２ＮＥｔ（６９μＬ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（１２μＬ）を滴下し、混合物を４時間２５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：８％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により残留物を精製することにより、実施例Ｕ（５５ｍｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ：７８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0704】

【数15】

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実施例Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹの製造
スキーム２５

【0705】

【化102】

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実施例Ｖ
実施例Ｖ（６９２ｍｇ）は化合物８の代わりに化合物４６を用いた以外は実施例Ｑを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：８０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0706】

実施例Ｗ
実施例Ｗ（７７０ｍｇ、定量的収率）は実施例Ｑの代わりに実施例Ｖを使用した以外は実施例Ｒに関する操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：７０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0707】

【数16】

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実施例Ｘ
方法Ｉ
実施例Ｘ（１０７ｍｇ、５５％）は実施例Ｒの代わりに実施例Ｗを使用した以外は実施例Ｔに関する方法Ｉの操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0708】

【数17】

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方法ＩＩ
実施例Ｘ（２０５ｍｇ、６５％）は実施例Ｒの代わりに実施例Ｗを使用した以外は実施例Ｔに関する方法ＩＩの操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0709】

実施例Ｙ
実施例Ｙ（１０６ｍｇ、５０％）は実施例Ｒの代わりに実施例Ｗを使用した以外は実施例Ｕに関する操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：７８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0710】

【数18】

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実施例Ｚ〜ＡＤの製造
スキーム２６

【0711】

【化103】

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化合物６２
ｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（６２）はＡｌｄｒｉｃｈから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0712】

化合物６３
ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物６２（２．０ミリモル）の溶液に化合物１６（１．８２ミリモル）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ミリモル）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により化合物６３を得た。ｍ／ｚ：３０１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0713】

化合物６４
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の化合物６３（１．０５ミリモル）の溶液に４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１．１ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、化合物６４を白色粉末として得た。この物質は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：２１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0714】

実施例Ｚ
化合物６４（７０ｍｇ、０．２９ミリモル）をＴＨＦ（２．２ｍＬ）に溶解した。化合物２９（９１ｍｇ、０．２９ミリモル）をＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液として反応フラスコに添加し、次にＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０７μＬ、１．１６ミリモル）、及びＥＤＣ（１０３μＬ、０．５８ミリモル）を添加した。反応物を２５℃で１２時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残基をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）による精製により実施例Ｚ（５４ｍｇ、３８％）を得た。ｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0715】

【数19】

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実施例ＡＡ
実施例ＡＡはｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（化合物６２）の代わりにｔ−ブチル３−アミノプロピルカーバメートを使用した以外は実施例Ｚに関する工程Ｉ〜ＩＩＩ（スキーム２０）に関する操作法に従って製造した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製の後、実施例ＡＡ３８ｍｇ（３４％）を得た。ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0716】

【数20】

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【0717】

【数21】

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実施例ＡＢ
実施例ＡＢはｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（化合物６２）の代わりにｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートを使用した以外は実施例Ｚに関する工程Ｉ〜ＩＩＩ（スキーム２０）に関する操作法に従って製造した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製の後、実施例ＡＢ６４ｍｇ（４５％）を得た。ｍ／ｚ：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

【数22】

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実施例ＡＣ
実施例ＡＣはｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（化合物６２）の代わりにｔ−ブチル４−アミノ−１−ピペラジンカルボキシレートを使用した以外は実施例Ｚに関する工程Ｉ〜ＩＩＩ（スキーム２０）に関する操作法に従って製造した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製の後、実施例ＡＣ６０ｍｇ（４４％）を得た。ｍ／ｚ：５３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0719】

【数23】

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実施例ＡＤ
実施例ＡＤはｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（化合物６２）の代わりにｔ−ブチル４−ピペリジニルカーバメートを使用した以外は実施例Ｚに関する操作法Ｉ〜ＩＩＩに従って製造した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製の後、実施例ＡＤ４９ｍｇ（３６％）を得た。ｍ／ｚ：５３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0720】

【数24】

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実施例ＡＥ〜ＡＧの製造
スキーム２７

【0721】

【化104】

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化合物６５
化合物６５はＣｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0722】

化合物６６
化合物６５（９５６ｍｇ、４．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）に溶解し、そして１，１−カルボニルジイミダゾール（６４８ｍｇ、４．０ミリモル）を添加し、次いでｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（２．８ｍＬ、１６ミリモル）を添加した。溶液を１２時間２５℃で攪拌した。化合物９（６７９ｍｇ、４．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そして反応系に添加した。混合物を５時間攪拌した。次に溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。次に酢酸エチルを真空下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：ＥｔＯＡｃ）による精製により、化合物６６（８４１ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：４００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0723】

化合物６７
化合物６６（８４１ｍｇ、２．１１ミリモル）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、そして２Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。溶液を２時間２５℃で攪拌した。１ＮＨＣｌで反応系をｐＨ２に合わせた。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。化合物６７（７７２ｍｇ）は更に精製することなく次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0724】

実施例ＡＥ
化合物６７（５６９ｍｇ、１．４８ミリモル）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解した。化合物８（９７０ｍｇ、２．３７ミリモル）を添加し、次にＨＯＢｔ（３００ｍｇ、２．２２ミリモル）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１．０６ｍＬ、５．９２ミリモル）、及びＥＤＣ（０．５２ｍＬ、２．９６ミリモル）を添加した。混合物を３６時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：８％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製することにより実施例ＡＥ（３．０２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：７７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0725】

実施例ＡＦ
実施例ＡＥを（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）を未希釈ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：５〜９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）による精製により、実施例ＡＦ（２０ｍｇ、２１％）を得た。ｍ／ｚ：７２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0726】

【数25】

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実施例ＡＧ
実施例ＡＦ（７０ｍｇ、０．１０ミリモル）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（８３μＬ）、ピリジン（２５μＬ、０．２９ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２７ｍｇ、０．１３ミリモル）、及び重炭酸アンモニウム（１５ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加した。混合物を４８時間２５℃で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：５〜９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）による精製により、実施例ＡＧ（３５ｍｇ、５０％）を得た。

【0727】

【数26】

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化合物６８及び６９の製造
スキーム２８

【0728】

【化105】

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化合物１５
化合物１５はＭｏｌｅｋｕｌａから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0729】

化合物６８
化合物１５（６．８１ｇ、５９．１ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（３４０ｍＬ）に溶解し、そしてメタンスルホニルクロリド（７．０３ｍＬ、６５．１ミリモル）、次いでトリエチルアミン（９．０３ｍＬ、６５．１ミリモル）を添加した。混合物を２０分間攪拌した後、４０重量％のメチルアミン／水（５１６ｍＬ）を反応混合物に添加した。溶液を２５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）による精製により化合物６８（５．０７ｇ）を得た。ｍ／ｚ：１２８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0730】

化合物６９
化合物１５（１０．０ｇ、８０ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）に溶解し、そしてメタンスルホニルクロリド（７．０ｍＬ、８８ミリモル）、次いでトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８ミリモル）を添加した。混合物を２時間攪拌した後、ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１４０ｍＬ、２０００ミリモル）を反応混合物に添加した。溶液を２５℃で３６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、スラリーを飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３と３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｉ−ＰｒＯＨとの間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。化合物６９（１２．８１ｇ）は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：１５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0731】

実施例ＡＨ及びＡＩの製造
スキーム２９

【0732】

【化106】

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化合物７０
化合物６８（１．００ｇ、７．８０ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そして化合物１０ｅ（２．５１ｇ、７．０９ミリモル）、次いでＮ，Ｎ−ジメタミノピリジン（２００ｍｇ、１．６３ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．３４ｍＬ、３１．２ミリモル）を添加した。混合物を６時間６０℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、化合物７０（２．１４ｇ）を得た。ｍ／ｚ：３４３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0733】

化合物７１
化合物７０（２．１４ｇ、６．２３ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（１２．５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間２５℃で攪拌した。反応系を１ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチングし、混合物をｐＨ２とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、化合物７１（１．９６ｇ）を得た。この物質は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0734】

実施例ＡＨ
化合物７１（４３ｍｇ、０．１３ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。化合物８（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、次いでＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（８６μＬ、０．４８ミリモル）、及びＥＤＣ（４２μＬ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製することにより実施例ＡＨ（６６ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0735】

化合物ＡＩ
実施例ＡＨ（６６ｍｇ、０．０９ミリモル）をＴＦＡに溶解し、３時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎの水性ＮａＯＨをｐＨ１２となるまで添加した。混合物を２０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：０〜２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製することにより実施例ＡＩ（７１ｍｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ：６６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0736】

【数27】

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【0737】

【数28】

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実施例ＡＪ及びＡＫの製造
スキーム３０

【0738】

【化107】

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化合物４７
化合物４７はＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0739】

化合物７２
化合物７２は化合物９の代わりに化合物６８を使用した以外は化合物４８に関する操作法（方法ＩＩ）に従って製造した。

【0740】

化合物７３
化合物７３は化合物４８の代わりに化合物７２を使用した以外は化合物４９に関する操作法に従って製造した。

【0741】

実施例ＡＪ
実施例ＡＪ（７０ｍｇ）は化合物７１の代わりに化合物７３（４１ｍｇ、０．１３ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＨを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：７０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0742】

実施例ＡＫ
実施例ＡＫ（４３ｍｇ、６７％）は実施例ＡＨの代わりに実施例ＡＪ（７０ｍｇ、０．１０ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＩを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：６５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0743】

【数29】

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実施例ＡＬ及びＡＭの製造
スキーム３１

【0744】

【化108】

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化合物７４
化合物６９（１．５６ｇ、１０．１ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の化合物４７（１．７ｇ、８．５ミリモル）、次いでｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３．０２ｍＬ、１６．９ミリモル）を添加した。反応系を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、化合物７４（２．９２ｇ）を得た。ｍ／ｚ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0745】

化合物７５
化合物７４（０．９７ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、新しく製造した１ＭＬｉＯＨ（２ミリモル）で処理し、そして１時間激しく攪拌した。反応を１ＭＨＣｌ（２．５ミリモル）でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮し、無色のフィルム状物として０．３３１ｇ（定量的）の化合物７５を生成した（ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0746】

実施例ＡＬ
実施例ＡＬ（２．２０ｇ）は化合物７１の代わりに化合物７５（２．００ｇ、４．８８ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＨを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：７３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0747】

実施例ＡＭ
実施例ＡＭ（１．８８ｇ、９２％）は実施例ＡＨの代わりに実施例ＡＬ（２．２０ｇ、３．０１ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＩを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：６７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0748】

【数30】

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スキーム３２

【0749】

【化109】

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化合物７６
化合物７６（ジアミンのｍ／ｚ１１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）はＣＢＺ−Ｌ−フェニルアリニノールの代わりにＣＢＺ−Ｌ−アリニノールを使用し、そして工程ＩＩＩは１ＭＨＣｌを添加しながら実施した以外は化合物２２を製造するために使用した操作法（スキーム１２に記載）と同様のものを用いながら製造した。

【0750】

化合物７７
化合物７７（ジアミンのｍ／ｚ１４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）はＣＢＺ−Ｌ−アリニノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−ＣＢＺ−アミノ−１−ブタノールを使用した以外は化合物７６を製造するために使用した操作法と同様のものを用いながら製造した。

【0751】

化合物７８
化合物７６（７．９３ミリモル）を０℃に冷却したＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６．７ミリモル）の溶液に添加し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）で希釈する。ＤＩＰＥＡを添加する（２．１ｍＬ、１１．９ミリモル）。化合物１６（７．９ミリモル）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、１時間かけて添加漏斗を用いながら反応溶液に滴下する。得られた溶液を一夜室温に戻す。溶媒を真空下に除去し、残留物を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、そして水層が均質となるまで水を添加する。水層を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥する。溶媒を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、次に１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、オフホワイトの固体として０．６３ｇ（３１％）の７８を得る（ｍ／ｚ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0752】

化合物７９
化合物７９（ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）は化合物７６の代わりに化合物７７を使用した以外は化合物７８に関する操作法に従って製造した。

【0753】

スキーム３３

【0754】

【化110】

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実施例ＡＮ
実施例ＡＮ（６８ｍｇ）は、化合物７１の代わりに化合物４９（６８ｍｇ、０．１９ミリモル）を使用し、そして化合物８の代わりに化合物７９（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を使用した以外は、実施例ＡＨを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0755】

実施例ＡＯ
実施例ＡＯ（６６ｍｇ、７６％）は実施例ＡＨの代わりに実施例ＡＮ（４３ｍｇ、０．１３ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＩを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0756】

【数31】

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実施例ＡＰ及びＡＱの製造
スキーム３４

【0757】

【化111】

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化合物１３ｅ
化合物１３ｅ（１．３９ｇ）は化合物７０の代わりに化合物１２ｅ（１．５３ｇ、３．９７ミリモル）を使用した以外は、化合物７１を製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0758】

実施例ＡＰ
実施例ＡＰ（８７ｍｇ）は、化合物７１の代わりに化合物１３ｅ（７１ｍｇ、０．１９ミリモル）を使用し、そして化合物８の代わりに化合物７９（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を使用した以外は、実施例ＡＨを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：６３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0759】

実施例ＡＱ
実施例ＡＱ（６１ｍｇ、７６％）は実施例ＡＨの代わりに実施例ＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ミリモル）を使用した以外は実施例ＡＩを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：５８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0760】

【数32】

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実施例ＡＲの製造
スキーム３５

【0761】

【化112】

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化合物８０
化合物８０はＣｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0762】

化合物８１
化合物８０（２．０ｇ、１１．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ｍＬ）に溶解し、そして１，１−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１．０ミリモル）、次いでｉＰｒ_２ＮＥｔ（７．８３ｍＬ、４３．８ミリモル）を添加した。溶液を１２時間２５℃で攪拌した。化合物９（１．８６ｇ、１１．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬに溶解し、そして反応混合物に添加した。溶液を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：６６〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、化合物８１（０．２５２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0763】

化合物８２
化合物８２（０．２５２ｇ、０．７４ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．４８ｍＬ）を添加した。混合物を３時間２５℃で攪拌した。反応を１ＭＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチングし、混合物をｐＨ２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより化合物８２（０．１８ｇ）を得た。この物質は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0764】

実施例ＡＲ
化合物８２（１８２ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＨＦ（７．１５ｍＬ）に溶解した。化合物４６（２２５ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加し、次にＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ミリモル）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３９３μＬ、２．２０ミリモル）、及びＥＤＣ（１９４μＬ、１．１０ミリモル）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製することにより実施例ＡＲ（２０８ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ：７２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0765】

【数33】

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実施例ＡＳの製造
スキーム３６

【0766】

【化113】

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化合物８５ａ
化合物８５ａは化合物３の代わりに４−クロロメチルチアゾール（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから購入）を使用し、そしてイソプロピルアミンの代わりにメチルアミンを使用した以外は、化合物４と同様の操作法に従って製造した。

【0767】

化合物８３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）中の化合物８５ａ（０．４０ｇ、３．１２ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．８５ミリモル）、次いで化合物５（２８０μＬ、１．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：９０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、化合物８３（０．５１ｇ）を得た。ｍ／ｚ：２８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0768】

化合物８４
化合物８３（０．５１ｇ、１．７７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．５４ｍＬ）を添加した。混合物を２時間２５℃で攪拌した。反応物を１ＭＨＣｌ（４．８ｍＬ）でクエンチングし、混合物をｐＨ２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより化合物８４（０．４３０ｇ）を得た。この物質は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0769】

実施例ＡＳ
化合物８４（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＨＦ（７．１５ｍＬ）に溶解した。化合物８（２２５ｍｇ、０．５５ミリモル）、次いでＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ミリモル）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３９３μＬ、２．２０ミリモル）、及びＥＤＣ（１９８μＬ、１．１１ミリモル）を添加した。混合物を１２時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：７％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製することにより実施例ＡＳ（２１９ｍｇ，６０％）を得た。ｍ／ｚ：６６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0770】

【数34】

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実施例ＡＴの製造
スキーム３７

【0771】

【化114】

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化合物８７
化合物８７（３８６ｍｇ）は化合物４の代わりに化合物６８を使用した以外は化合物６から化合物７を製造するために使用した操作法と同様にして化合物８６から製造した。ｍ／ｚ：２８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0772】

実施例ＡＵの製造
スキーム３８

【0773】

【化115】

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化合物８５ｂ
化合物８５ｂは化合物３の代わりに４−クロロメチルチアゾール（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから購入）を使用した以外は、化合物４と同様の操作法に従って製造した。

【0774】

化合物８８
化合物８８（３４１ｍｇ）は化合物８５ａの代わりに化合物８５ｂ（３００ｍｇ、１．９５ミリモル）を使用した以外は、化合物８３を製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0775】

化合物８９
化合物８９（３４１ｍｇ）は化合物８３の代わりに化合物８８（２９３ｍｇ、０．９９ミリモル）を使用した以外は、８４に関する操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0776】

実施例ＡＵ
実施例ＡＵ（２２６ｍｇ、６４％）は、化合物８４の代わりに化合物８９（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）を使用した以外は、実施例ＡＳを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：６８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0777】

【数35】

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実施例ＡＶの製造
スキーム３９

【0778】

【化116】

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化合物９０
化合物９０（１９０ｍｇ）は化合物３の代わりに４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールを使用した以外は化合物４を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：１４１．１（Ｍ−Ｈ）。

【0779】

化合物９１
化合物９１（４００ｍｇ）は化合物４の代わりに化合物９０を使用した以外は化合物６を製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0780】

化合物９２
化合物９２（１８８ｍｇ）は化合物６の代わりに化合物９１を使用した以外は化合物７と同様の操作法により製造した。ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0781】

実施例ＡＶ
実施例ＡＶ（１０７ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物９２を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0782】

【数36】

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実施例ＡＷの製造
スキーム４０

【0783】

【化117】

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化合物９３
化合物９３はＴＣＩから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0784】

化合物９４
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物９３（５００ｍｇ、３．７６ミリモル）の溶液にチオニルクロリド（０．５ｍＬ、６．６ミリモル）を滴下した。混合物を２０分間６０℃で加熱し、そして真空下に濃縮して化合物９４を得た。

【0785】

化合物９５
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物９４（３．７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．３ミリモル）の攪拌溶液にＣＤＩ（６０９ｍｇ、３．７ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。化合物９を添加し、混合物を更に１２時間攪拌した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製により、化合物９５（１００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ３４４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0786】

化合物９６
化合物９６（３９ｍｇ）は化合物６の代わりに化合物９５を使用した以外は化合物７を製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ３２８．３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0787】

実施例ＡＷ
実施例ＡＷ（１０７ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物９６を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法に従って製造した。

【0788】

【数37】

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実施例ＡＸ及びＡＹの製造
スキーム４１

【0789】

【化118】

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実施例ＡＸ
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の実施例Ｉ（６５０ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。ピリジンＳＯ_３を５℃において混合物に添加し、次に６０分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、次に３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ_３、及び食塩水で洗浄した。濃縮により実施例ＡＸを得た。ｍ／ｚ７０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0790】

実施例ＡＹ
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例ＡＸ（７０ｍｇ、０．０９９ミリモル）及びメチルアミン（１．５ｍＬ、２Ｍ）の攪拌溶液にＡｃＯＨ（１１９ｍｇ、１．９９ミリモル）を添加した。混合物を２時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９４ｍｇ）を添加し、そして混合物を２時間攪拌した。濃縮及び分取用ＨＰＬＣによる精製により、実施例ＡＹ（３０ｍｇ）を得た。

【0791】

【数38】

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実施例ＡＺの製造
スキーム４２

【0792】

【化119】

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実施例ＡＺ
実施例ＡＺ（６１ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物８７を使用し、そして化合物８の代わりに化合物７９を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法に従って製造した。

【0793】

【数39】

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実施例ＢＡ及びＢＢの製造
スキーム４３

【0794】

【化120】

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化合物９７
化合物９７はＴＣＩから販売されており、そして入手状態で使用した。

【0795】

化合物９８
ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の化合物９７（１ｇ、２．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、８．９ミリモル）の攪拌溶液にＣＤＩ（３６２ｍｇ、２．２ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。化合物９を添加し、混合物を更に１２時間攪拌した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８％：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、化合物９８（１．２ｇ）を得た。ｍ／ｚ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0796】

化合物９９
化合物９９（１．２ｇ）は化合物６６の代わりに化合物９８を使用した以外は化合物６７を製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ５９２．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0797】

実施例ＢＡ
実施例ＢＡ（１１１ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物９９を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ９８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0798】

実施例ＢＢ
実施例ＢＡ（１１１ｍｇ、０．１１３ミリモル）及びＴＦＡ（１．４ｍＬ）の攪拌溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を６０分間攪拌し、次に濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配し、その後ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により実施例ＢＢ（５０ｍｇ）を得た。

【0799】

【数40】

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実施例ＢＣの製造
スキーム４４

【0800】

【化121】

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実施例ＢＣ
実施例ＢＣ（９５ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物２９を使用し、そして化合物８の代わりに化合物７８を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0801】

【数41】

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実施例ＢＤ及びＢＥの製造
スキーム４５

【0802】

【化122】

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実施例ＢＤ
実施例ＢＤ（１４８ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物１３ｅを使用し、そしてアミン８の代わりに化合物７８を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0803】

実施例ＢＥ
実施例ＢＤ（１４８ｍｇ、０．２４２ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、３時間２５℃で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎの水性ＮａＯＨをｐＨ１０となるまで添加した。混合物を２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製することにより実施例ＢＥ（１０９ｍｇ）を得た。

【0804】

【数42】

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実施例ＢＦの製造
スキーム４６

【0805】

【化123】

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化合物１００
化合物１００は化合物９を化合物６８で置き換えた以外は化合物１２２を製造するために使用した方法と同様にして製造した（スキーム７０参照）。

【0806】

化合物１０１
化合物１００（１０８ｍｇ、０．４２３ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に１ＭＬｉＯＨ／Ｈ_２Ｏを８４７μＬ添加した。一夜攪拌した後、８４３μＬの１ＮＨＣｌを添加した。濃縮により化合物１０１を得た。

【0807】

実施例ＢＦ
実施例ＢＦ（２４ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物１０１を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0808】

【数43】

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実施例ＢＧの製造
スキーム４７

【0809】

【化124】

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実施例ＢＧ
実施例Ｒ（１０２ｍｇ、０．１３７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次にエチルトリフルオロアセテート２ｍＬを添加した。１．３当量のＭｅＩ及び過剰量のＣｓ_２ＣＯ_３を添加した。１日間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３との間に分配し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製により実施例ＢＧ（６．５ｇ）を得た。

【0810】

【数44】

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実施例ＢＨの製造
スキーム４８

【0811】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＢＨ
実施例ＢＨ（７８ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物８７を使用し、そして化合物８の代わりに化合物４６を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0812】

【数45】

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実施例ＢＩ及びＢＪの製造
スキーム４９

【0813】

【化126】

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実施例ＢＩ
実施例ＢＩ（１．７８ｇ）は化合物７の代わりに化合物９９を使用し、そして化合物８の代わりに化合物４６を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ９８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0814】

実施例ＢＪ
実施例ＢＪ（７２８ｍｇ）は実施例ＢＡの代わりに実施例ＢＩを使用した以外は実施例ＢＢを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0815】

【数46】

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化合物１０４〜１１５の製造
スキーム５０

【0816】

【化127】

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化合物１０２
化合物１０２はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，から販売されており、更に精製することなく使用した。

【0817】

化合物１０３
化合物１０２（５．５ミリモル）をＭｅＣＮ（５５ｍＬ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（８．２５ミリモル）を添加した。カルボニルジイミダゾール（５．５ミリモル）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に希釈し、そして溶液を４５分間かけて反応混合物に緩徐に添加した。得られた混合物を一夜エージングさせた。化合物９（５．５ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に希釈し、そしてＤＩＰＥＡ（８．２５ミリモル）で処理した後、反応混合物に添加し、次にこれを一夜エージングさせた。揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄液のｐＨが〜ｐＨ８となるまで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。食塩水洗浄（３０ｍＬ）次いで無水ＭｇＳＯ_４上の乾燥を行った。真空下に濃縮した後、残留物をＳｉＯ_２（０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、無色白色固体として０．３４０ｇ（２０％）の化合物１０３を得た（ｍ／ｚ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0818】

化合物１０４
化合物１０３（１．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に希釈し、新しく製造した１ＭＬｉＯＨ（２．２ミリモル）で処理した。二層の反応系を２時間激しく攪拌した後に１ＭＨＣｌ（３ミリモル）でクエンチングした。反応系をＥｔＯＡｃ（５ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、そして濃縮することにより不定形白色粉末として得られた０．２８２ｇ（８６％）の化合物１０４を更に精製することなく使用した。

【0819】

【数47】

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スキーム５１

【0820】

【化128】

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化合物１０５
化合物１０５はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0821】

化合物１０６
ラセミ化合物１０５（１２．２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に希釈した。ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２５ミリモル）を添加し、そして溶液を一夜還流した。揮発性物質を真空下に除去し、ラセミ混合物として２．６０ｇ（９７％）の化合物１０６を得た。泡状の白色固体は更に精製することなく使用した（ｍ／ｚ１４７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0822】

化合物１０７
化合物１０６（５ミリモル）をＭｅＣＮ（６５ｍＬ）中に希釈し、ＤＩＰＥＡ（２５ミリモル）で処理した。得られた溶液を添加漏斗を用いながらＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＣＤＩ（５ミリモル）の溶液に添加し、一夜エージングさせた。化合物９（５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３ミリモル）を反応溶液に添加し、これを一夜エージングさせた。揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（各々３０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥した。真空下に濃縮した後、ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、黄色油状物として０．３６ｇ（２１％）のラセミ化合物１０７を得た（ｍ／ｚ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0823】

化合物１０８
化合物１０７（１．０５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、新しく製造した１ＭＬｉＯＨ溶液（２．１ミリモル）で処理した。溶液を２時間激しく攪拌し、そして１ＭＨＣｌ（２．１ミリモル）でクエンチングした。揮発性物質を真空下に除去し、得られた油状物のトルエンとの共沸を、ラセミ化合物１０８が定量的収率で生成するまで行い、得られた不定形の白色固体は更に精製することなく使用した（ｍ／ｚ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0824】

スキーム５２

【0825】

【化129】

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化合物１０９
化合物１０９はＢａｃｈｅｍから販売されており、入手状態において使用した。

【0826】

化合物１１０
化合物１０９（４．１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（８．２ミリモル）で処理した。この溶液を０℃の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に緩徐に添加した。次に反応系を一夜室温に戻した。揮発性物質を真空下に除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。真空下に濃縮した後、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、不定形白色固体として０．７５ｇ（５１％）の化合物１１０を得た（ｍ／ｚ３５４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0827】

化合物１１１
化合物１１０（１．１ミリモル）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に希釈した。化合物９（１．４ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に希釈し、Ｅｔ_３Ｎ（２．８ミリモル）で処理し、そして反応溶液に移した。ＤＭＡＰ（０．１１ミリモル）を添加し、そして反応系を２時間７０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、及び食塩水（各々１５ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥した後、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥＡ／ヘキサン）により精製し、０．３４６ｇ（８２％）の化合物１１１を得た（ｍ／ｚ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0828】

化合物１１２
化合物１１１（０．８８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、新しく製造した１ＭＬｉＯＨ（１．８ミリモル）で処理した。反応混合物を１．５時間激しく攪拌し、１ＭＨＣｌ（２．５ミリモル）でクエンチングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。真空下に濃縮し、無色のフィルム状物として得られた０．３００ｇ（９２％）の化合物１１２は更に精製することなく使用した（ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0829】

スキーム５３

【0830】

【化130】

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化合物１１３
化合物１１３はＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘから販売されており、そして更に精製することなく使用した。

【0831】

化合物１１４
化合物１１３（３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に希釈した。ＴＭＳＣＨＮ_２（３．２ミリモル）を緩徐に添加し、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液は急速に無色となり、旺盛な気体発生が観察された。一夜エージングさせた後、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、０．８０５ｇ（５２％）の化合物１１４を得た（ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋）。

【0832】

化合物１１５
化合物１１４（１．７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に希釈し、そしてピペリジン（１ｍＬ）を添加した。３０分後、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、不定形の白色固体として０．４１４ｇ（９４％）の化合物１１５を得た（ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0833】

実施例ＢＫの製造
スキーム５４

【0834】

【化131】

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化合物ＢＫ
化合物７９（０．７０ミリモル）及び化合物２９（０．９１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で混合した。ＨＯＢｔ（０．９１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ミリモル）及びＥＤＣ（０．９１ミリモル）を室温で連続して添加し、そして反応系を一夜エージングさせた。揮発性物質を真空下に除去し、残留物を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（各１５ｍＬ）中に溶解した。水層を３／１ＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水、及び食塩水（各々１５ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥した後、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、８．５ｍｇ（２％）の化合物ＢＫｍ／ｚ５８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋を得た。

【0835】

【数48-1】

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実施例ＢＬの製造
スキーム５５

【0836】

【化132】

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実施例ＢＬ
実施例ＢＬは化合物１０４（０．２６ミリモル）及び化合物８（０．２９ミリモル）を用いながら実施例ＢＫと同様の態様において製造し、不定形の白色固体として０．０８７ｇ（６４％）の実施例ＢＬを得た。ｍ／ｚ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0837】

【数48-2】

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実施例ＢＭａ及びＢＭｂの製造
スキーム５６

【0838】

【化133】

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実施例ＢＭａ及びＢＭｂ
実施例ＢＭａ及びＢＭｂはラセミ化合物１０８（０．３６ミリモル）及び化合物８（０．２８ミリモル）を用いながら化合物ＢＫと同様の態様において製造した。エナンチオマー生成物は分取用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ、７０：３０ヘプタン／ＩＰＡ、３０分）により分離することにより０．００８ｇ（４％）のエナンチオマーＢＭａ（ＨＰＬＣＲ_Ｔ＝１１．７１分）；ｍ／ｚ７２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0839】

【数49】

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及び０．０１０ｇ（５％）のエナンチオマーＢＭｂ（ＨＰＬＣＲ_Ｔ＝１５．４１分）；（ｍ／ｚ７２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0840】

【数50】

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【0841】

【数51】

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を得た。

【0842】

実施例ＢＮ及びＢＯの製造
スキーム５７

【0843】

【化134】

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実施例ＢＮ
実施例ＢＮは化合物１１２（０．７８ミリモル）及び化合物８（０．６０ミリモル）を用いながら実施例ＢＫと同様の態様において製造し、無色フィルム状物として０．２２７ｇ（５０％）の化合物ＢＮを得た（ｍ／ｚ７６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0844】

実施例ＢＯ
実施例ＢＯは実施例ＢＮ（０．２９ミリモル）を用いながら実施例ＡＭと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．１４９ｇ（７２％）の実施例ＢＯを得た。（ｍ／ｚ７０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0845】

【数52】

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【0846】

【数53】

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実施例ＢＰ〜ＢＲの製造
スキーム５８

【0847】

【化135】

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実施例ＢＰ
実施例ＢＰは化合物５２（０．２２ミリモル）及び化合物７８（０．２０ミリモル）を用いながら実施例ＢＫと同様の態様において製造し、無色フィルム状物として０．０９１ｇ（７１％）の実施例ＢＰを得た（ｍ／ｚ６５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0848】

実施例ＢＱ
実施例ＢＰ（０．１４ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）中４ＭＨＣｌで処理することにより５分以内で白色沈殿を生じさせた。溶媒を除去し、固体をＭｅＯＨに溶解した。真空下に濃縮することにより無色のフィルム状物として実施例ＢＱのＨＣｌ塩０．０８３ｇ（９９％）を得た。（ｍ／ｚ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0849】

【数54】

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【0850】

【数55】

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実施例ＢＲ
実施例ＢＱ（０．１１ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中３７％、１３．４ミリモル）を添加し、１０分間エージングした。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（０．３２４ミリモル）を添加し、そして反応混合物を一夜室温でエージングさせた。更にホルムアルデヒド（１３．４ミリモル）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（０．３２４ミリモル）を添加し、室温で更に６時間エージングさせた。溶媒を真空下に除去し、分取用ＨＰＬＣで単離することにより不定形の固体として実施例ＢＲのＴＦＡ塩０．０５８ｇ（７７％）を得た。ｍ／ｚ５８２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0851】

【数56】

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実施例ＢＳ及びＢＴの製造
スキーム５９

【0852】

【化136】

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化合物１１６
化合物１１６は化合物４（０．７６ミリモル）及び化合物４７（０．６４ミリモル）を用いながら化合物７５と同様の態様において製造し、泡状の白色固体として０．２１８ｇ（９０％）の化合物１１６を得た（ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0853】

実施例ＢＳ
実施例ＢＳは化合物１１６（０．２８ミリモル）及び化合物８（０．２５ミリモル）を用いながら実施例ＢＫと同様の態様において製造し、無色フィルム状物として０．１３９ｇ（７２％）の実施例ＢＳを得た（ｍ／ｚ７７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0854】

実施例ＢＴ
実施例ＢＴは実施例ＢＳ（０．１８ミリモル）を用いながら実施例ＡＭと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．０８０ｇ（６２％）の実施例ＢＴを得た。ｍ／ｚ７１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0855】

【数57】

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【0856】

【数58】

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実施例ＢＵ及びＢＶの製造
スキーム６０

【0857】

【化137】

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化合物１１７
化合物１１７は、化合物４（１．５ミリモル）及び化合物１０ｄのＬ−エナンチオマー（１．１５ミリモル）を使用しながら最終的に泡状の白色固体として０．３２８ｇ（８８％）の化合物１９０を生成した以外は、化合物１３ｄと同様の態様において製造した（ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0858】

実施例ＢＵ
実施例ＢＵは化合物１１７（０．３３ミリモル）及び化合物８（０．３０ミリモル）を用いながら実施例ＡＬと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．１９６ｇ（８４％）の実施例ＢＵを得た（ｍ／ｚ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0859】

実施例ＢＶ
実施例ＢＶは実施例ＢＵ（０．２９ミリモル）を用いながら実施例ＡＭと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．１４０ｇ（７７％）の実施例ＢＶを得た。ｍ／ｚ７３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0860】

【数59】

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実施例ＢＷ及びＢＸの製造
スキーム６１

【0861】

【化138】

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実施例ＢＷ
実施例ＢＷは化合物７５（０．２７ミリモル）及び化合物４６（０．２４ミリモル）を用いながら実施例ＢＫと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．１５４ｇ（８６％）の実施例ＢＷを得た（ｍ／ｚ７３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0862】

実施例ＢＸ
実施例ＢＸは実施例ＢＷ（０．２１ミリモル）を用いながら実施例ＡＭと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．０９１ｇ（９８％）の実施例ＢＸのＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ６７７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0863】

【数60】

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実施例ＢＹ及びＢＺの製造
スキーム６２

【0864】

【化139】

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化合物１１８
化合物１１８は、化合物１１５（０．４０ミリモル）を化合物１０２の代わりに使用し、これを化合物９（０．４８ミリモル）と反応させて最終的に泡状の白色固体として０．０７５ｇ（８９％）の化合物１１８を得た以外は、化合物１０４と同様の態様において製造した。

【0865】

実施例ＢＹ
実施例ＢＹは化合物１１８（０．１７ミリモル）及び化合物８（０．１５ミリモル）を用いながら実施例ＢＭと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．０７９ｇ（６２％）の実施例ＢＹを得た（ｍ／ｚ８３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0866】

実施例ＢＺ
実施例ＢＺは実施例ＢＹ（０．０９５ミリモル）を用いながら実施例ＢＱと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．０８２ｇ（９９％）の実施例ＢＺのＨＣｌ塩を得た。ｍ／ｚ７３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0867】

【数61】

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実施例ＣＡの製造
スキーム６３

【0868】

【化140】

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実施例ＣＡ
実施例Ｒ（０．１１ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に希釈し、４−モルホリンカルボニルクロリド（０．１３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ミリモル）で処理した。２時間後、揮発性物質を真空下に除去し、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、不定形の白色固体として０．０６８ｇ（７６％）の実施例ＣＡを得た。ｍ／ｚ８１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0869】

【数62】

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を得た。

【0870】

実施例ＣＢの製造
スキーム６４

【0871】

【化141】

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実施例ＣＢ
実施例ＡＦ（０．１５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてモルホリン（０．６１ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１８ミリモル）そして最後にＥＤＣ（０．１８ミリモル）で処理した。反応混合物を一夜エージングさせた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３中に希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上に乾燥し、真空下に濃縮した。得られた残留物を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、不定形の白色固体として０．０２４ｇ（２０％）の実施例ＣＢを得た。ｍ／ｚ７９０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0872】

【数63】

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実施例ＣＣの製造
スキーム６５

【0873】

【化142】

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実施例ＣＣ
実施例ＣＣはＮ−メチルピペラジン（０．１６ミリモル）をモルホリンの代わりに化合物ＡＦ（０．１０ミリモル）と反応させ、そしてＤＩＰＥＡ（０．１９ミリモル）を添加した以外は実施例ＣＢと同様の態様において製造し、不定形白色固体として０．００９ｇ（１１％）の実施例ＣＣを得た。ｍ／ｚ８０３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋；

【0874】

【数64】

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実施例ＣＤの製造
スキーム６６

【0875】

【化143】

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実施例ＣＤ
メタノール（１．５ｍＬ）中の実施例Ｒ（３０．５ｍｇ、０．０４３ミリモル）の溶液にホルムアルデヒド（１ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３７％）を添加した。１０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４９ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加し、そして得られた混合物を１０時間攪拌した。反応はＬＣ／ＭＳでモニタリングした。ＬＣ／ＭＳが出発物質実施例Ｒの非存在を示した時点で、反応混合物を蒸発乾固させ、綿花充填物を通過させて濾過した。次に粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介して精製することにより、２９．７ｍｇの実施例ＣＤ、

【0876】

【数65】

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を得た。

【0877】

実施例ＣＥの製造
スキーム６７

【0878】

【化144】

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化合物１１９
化合物１１９はＡｌｄｒｉｃｈから販売されており、入手状態で使用した。

【0879】

化合物１２０
ＴＨＦ中の化合物１１９（２００ｍｇ、０．９１ミリモル）、化合物８（３７３．７ｍｇ、０．９１ミリモル）、ＥＤＣ（２１２ｍｇ、１．３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６０．３ｍｇ、１．１９ミリモル）及びｉＰｒ_２ＮＥｔ（７９４．７μＬ、４．５６ミリモル）の混合物を室温で１０時間攪拌した。次に混合物を蒸発させて少量とし、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した。標的化合物を含有する画分を収集し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により再度精製することにより、油状物として４４９ｍｇの化合物１２０を得た。（ｍ／ｚ６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

【0880】

実施例ＣＥ
化合物１２０（４４９ｍｇ、０．７４ミリモル）をＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を蒸発乾固させ、凍結乾燥することにより、白色固体３７３．６ｍｇを得た。

【0881】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の上記白色化合物（５２．５ｍｇ、０．０９６ミリモル）の溶液に、化合物９（１９．８ｍｇ、０．０９６ミリモル）、ＣＤＩ（１５．６ｍｇ、０．０９６ミリモル）、次いでｉＰｒ_２ＮＥｔ（３３．４μＬ、０．１９２ミリモル）を添加した。混合物を２０時間攪拌した後、これを蒸発乾固させた。混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、次に綿花充填物を通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。実施例ＣＥを有する画分を収集し、ＴＬＣ上で再度精製することにより実施例ＣＥ１５．１ｍｇを得た。

【0882】

【数66】

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実施例ＣＦの製造
スキーム６８

【0883】

【化145】

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実施例ＣＦ
実施例ＣＦは、化合物９を化合物６８で置き換えた以外は実施例ＣＥと同様の方法を用いて製造した。

【0884】

【数67】

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実施例ＣＧの製造
スキーム６９

【0885】

【化146】

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化合物１２１
化合物１２１はＡｌｄｒｉｃｈから販売されており、入手状態で使用した。

【0886】

化合物１２２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の化合物１２１（２．０５ｇ、１１．３ミリモル）の懸濁液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（５．８７ｍＬ、３３．９ミリモル）、次いでＣＤＩ（１．８６ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。得られた混合物を６時間室温で攪拌し、次に化合物９（２．３３ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。得られた混合物を更に１０時間攪拌した後、これを蒸発乾固させた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、そしてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより淡黄色油状物として３．２ｇの化合物２０７を得た。ｍ／ｚ２９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0887】

_化合物１２３
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１２２（３．２ｇ、１０．８ミリモル）の溶液に新しく製造した１ＭＬｉＯＨ（１０．８ミリモル）を添加した。二層の反応系を１６時間室温で激しく攪拌した後、１ＭＨＣｌでクエンチングした。混合物のｐＨを２．５〜３に合わせ、次に蒸発させて少量とした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水（５０ｍＬ）との間に分配し、水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、そして濃縮することにより淡黄色油状物として得られた３．３７ｇの化合物１２３を更に精製し使用した。ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；
実施例ＣＧ
実施例ＣＧは化合物７の代わりに化合物１２３を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法と同様にして製造した。

【0888】

【数68】

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化合物１００の製造
スキーム７０

【0889】

【化147】

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化合物１００は、化合物９を化合物６８で置き換えた以外は化合物１２２を製造するために使用した方法と同様のものを用いながら製造した。

【0890】

実施例ＣＨの製造
スキーム７１

【0891】

【化148】

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化合物１２４及び１２５
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２９（１３５ｍｇ、０．４３ミリモル）及び化合物２２（１１６ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＥＤＣ（９４μＬ、０．５２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８３ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により化合物１２４（７０ｍｇ）及び化合物１２５（１２０ｍｇ）を得た。化合物１２４：

【0892】

【数69】

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。
ｍ／ｚ８５９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；化合物１２５：ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）^{＋
化合物}１２６
ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の化合物１２５（１２０ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に３７％ホルムアルデヒド溶液（１７μＬ、０．２３ミリモル）、次いでＨＯＡｃ（２４μｌ、０．４２ミリモル）を添加した。混合物を２時間攪拌し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４０ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加した。混合物を更に２時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により得られた化合物１２６は更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例ＣＨ
実施例ＣＨ（２６ｍｇ）は化合物２２の代わりに化合物１２６を使用した以外は実施例Ｌを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0893】

【数70】

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実施例ＣＩの製造
スキーム７２

【0894】

【化149】

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化合物１２７
化合物１２７（１１０ｍｇ）は化合物１２５の代わりに化合物８を使用した以外は化合物１２６を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ４２４．４（Ｍ＋Ｈ）^{＋
実施例}ＣＩ
実施例ＣＩ（７ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物１２７及び２９を使用した以外は化合物Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0895】

【数71】

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化合物ＣＪの製造
スキーム７３

【0896】

【化150】

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化合物１２８
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２１（１００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、過剰な試薬を蒸発させた。油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２ｘ）、水（２ｘ）、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により化合物１２８（４６ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）^{＋
化合物}１２９
化合物１２９（４４ｍｇ）は化合物２２の代わりに化合物１２８を使用した以外は化合物８に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ４０８．１０（Ｍ＋Ｈ）^{＋
実施例}ＣＪ
実施例ＣＪ（５５ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物１２９及び２９を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法に従って製造した。

【0897】

【数72】

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化合物ＣＫ及びＣＬの製造
スキーム７４

【0898】

【化151】

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実施例ＣＫ
実施例ＣＫ（８８ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物４９を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法と同様にして製造した。ｍ／ｚ７４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0899】

実施例ＣＬ
実施例ＣＫ（８５ｍｇ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を３時間攪拌した。過剰なＴＦＡを蒸発させ、混合物を高真空下に乾燥した。混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液をｐＨ１１となるまで添加した。溶液を１０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により実施例ＣＬ（６６ｍｇ）を得た。

【0900】

【数73】

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実施例ＣＭの製造
スキーム７５

【0901】

【化152】

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化合物１３０
化合物１３０は（ＴＣＩ）から販売されており、そして入手状態で使用した。

【0902】

化合物１３１
０℃のメタノール（１２ｍＬ）中の化合物１３０（５１０ｍｇ、３ミリモル）の溶液にチオニルクロリド（０．５ｍＬ、６．６ミリモル）を滴下した。混合物を３０分間０℃で攪拌し、そして３時間還流させた。濃縮により白色固体として化合物１３１を得た。

【0903】

化合物１３２
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の化合物１３１（３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（４８６ｍｇ、３ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。化合物９を添加し、混合物を更に１２時間攪拌した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｉＰｒＯＨ＝１０／１）による精製により化合物１３２（４１４ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0904】

化合物１３３
化合物１３３は化合物６６の代わりに化合物１３２を使用した以外は化合物６７に関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0905】

実施例ＣＭ
実施例ＣＭ（６００ｍｇ）は化合物７の代わりに化合物１３３を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法に従って製造した。

【0906】

【数74】

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実施例Ｏ、Ｐ、ＣＮ及びＣＯの製造
スキーム７６

【0907】

【化153】

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実施例Ｏ
実施例Ｏ（１７ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物４６及び４９を使用した以外は実施例Ｃに関する操作法に従って製造した。ｍ／ｚ７４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例ＣＮ
実施例ＣＮ（２２ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物４６及び１３ｅを使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ７６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例Ｐ
実施例Ｐ（１２ｍｇ）は実施例ＣＫの代わりに実施例Ｏを使用した以外は実施例ＣＬを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0908】

【数75】

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【0909】

【数76】

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実施例ＣＯ
実施例ＣＯ（１３ｍｇ）は実施例ＣＫの代わりに実施例ＣＮを使用した以外は実施例ＣＬを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0910】

【数77】

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実施例ＣＰ〜ＣＳの製造
スキーム７７

【0911】

【化154】

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化合物１３４
化合物１３４はＣＢＺ−Ｌ−アラニノールの代わりにＣＢＺ−Ｄ−アラニノールを使用した以外は化合物７６に関して記載した操作法を用いて製造した。

【0912】

化合物１３５
化合物１３５は化合物２２の代わりに化合物１３４を使用した以外は化合物８を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0913】

実施例ＣＰ
実施例ＣＰ（１２ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物１３５及び４９を使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0914】

実施例ＣＱ
実施例ＣＱ（１１ｍｇ）は化合物８及び７の代わりに化合物１３５及び１３ｄを使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0915】

実施例ＣＲ
実施例ＣＲ（７ｍｇ）は実施例Ｏの代わりに実施例ＣＰを使用した以外は実施例Ｐを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0916】

【数78】

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実施例ＣＳ
実施例ＣＳ（８ｍｇ）は実施例ＣＮの代わりに実施例ＣＱを使用した以外は実施例ＣＯを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0917】

【数79】

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実施例ＣＴ〜ＣＶの製造
スキーム７８

【0918】

【化155】

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化合物１３６
化合物１３６ａ−ｃは販売されている（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。

【0919】

化合物１３７
メタノール（２５ｍＬ）中の化合物１３６（２０ミリモル）の溶液にベンズアルデヒド（４０ミリモル）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、そして０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド（４４ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を２５℃に加温し、そして２時間攪拌した。酢酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分攪拌した。メタノールを除去し、混合物をＥｔＯＡｃと３ＮＮａＯＨ溶液との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮することにより化合物１３７を得た。

【0920】

化合物１３８
化合物１３８は化合物２２の代わりに化合物１３７を使用した以外は化合物８を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0921】

実施例ＣＴ
実施例ＣＴ（７０ｍｇ）は化合物７及び８の代わりに化合物２９及び１３８ａを使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0922】

【数80】

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実施例ＣＵ
実施例ＣＵ（１４０ｍｇ）は化合物７及び８の代わりに化合物２９及び１３８ｂを使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0923】

【数81】

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実施例ＣＶ
実施例ＣＶ（１４５ｍｇ）は化合物７及び８の代わりに化合物２９及び１３８ｃを使用した以外は実施例Ｃを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0924】

【数82】

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化合物ＣＷの製造

【0925】

【化156】

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実施例ＣＷは例えば化合物８を下記構造：

【0926】

【化157】

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［式中「ＬＧ」は脱離基、例えばハロゲンである］を有する化合物と反応させることにより製造できる。このような化合物はＨｕｎｓｄｉｅｋｅｒ反応又はＫｏｃｈｉ反応又は同様の方法のような知られた方法による相当するカルボン酸又はエステル（例えば化合物２８又は２９）の１炭素分解により製造できる。

【0927】

実施例ＣＸの製造
スキーム７９

【0928】

【化158】

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実施例Ｒ
実施例Ｒ（塩酸塩）はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２（全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている、又は上記した操作法に従って合成した。

【0929】

実施例ＣＸ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｒ（塩酸塩）（１５０ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ミリモル）を添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。この溶液にトリメチルシリルイソシアネート（３０μＬ、０．２２ミリモル）を滴下し、そして混合物を１２時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物をＭｅＯＨ５ｍＬと共に２回同時蒸発させた。分取用薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）による精製により実施例ＣＸ（８６ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0930】

【数83】

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実施例ＣＹの製造
スキーム８０

【0931】

【化159】

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実施例ＣＹ
ピリジン（３ｍＬ）中の実施例Ｒ（塩酸塩）（２６９ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液にジホルミルヒドラジン（９５ｍｇ、１．１ミリモル）、次いでクロロトリメチルシラン（２．７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を添加した。混合物を１４時間１００℃で加熱し、そして溶媒を除去した。混合物を水でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。ＨＰＬＣ及び分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）による精製により、実施例ＣＹ（５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0932】

【数84】

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実施例ＣＺの製造
スキーム８１

【0933】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＣＺ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｒ（塩酸塩）（２００ｍｇ、０．２７ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ミリモル）の懸濁液にＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル４−ブロモブチレート（７４μｌ、０．５４ミリモル）の溶液を添加した。混合物を２０時間６５℃で加熱し、そして溶媒を減圧下に除去した。混合物を水でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回、炭酸ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮、次いでＨＰＬＣを用いた精製により、白色固体として実施例ＣＺを得た（２３ｍｇ）。ｍ／ｚ：７７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0934】

【数85】

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実施例ＤＡの製造
スキーム８２

【0935】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＡ
酢酸（０．７３ｍＬ）中の実施例Ｒ（塩酸塩）（２５０ｍｇ、０．３４ミリモル）の懸濁液に酢酸ナトリウム（１５３ｍｇ、１．９ミリモル）、次いで２，５−ジメトキシＴＨＦ（４４μｌ、０．３４ミリモル）を添加した。混合物を９０分１２５℃で加熱し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を順次、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、そして食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びＨＰＬＣによる精製により得られた白色固体を分取用ＴＬＣで更に精製することにより実施例ＤＡ（２５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0936】

【数86】

[この文献は図面を表示できません]

【0937】

【数87】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＢの製造
スキーム８３

【0938】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＢ
プロパノール（１．９ｍＬ）中の実施例Ｒ（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）に水性アンモニア（３９ｍｇ、０．３４ミリモル、２８〜３０％）を添加した。混合物を５分間攪拌した。上記混合物に、プロパノール（３．７ｍＬ）中のグリオキサール（５３ｍｇ、０．３７ミリモル、４０重量％）及びホルムアルデヒド（３０ｍｇ、０．３７ミリモル、３７重量％）の溶液を滴下した。混合物を５時間８０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。有機層を濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製することにより白色固体として実施例ＤＢ（１０１ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0939】

【数88】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＣの製造
スキーム８４

【0940】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＣ
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例Ｒ（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に無水コハク酸（４１ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。混合物を１２時間４５℃で加熱した。溶媒を除去し、白色固体を高真空下に乾燥した。この固体に酢酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ミリモル）、次いで無水酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間８５℃で加熱し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして順次、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により実施例ＤＣ（１９０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0941】

【数89】

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実施例ＤＤの製造
スキーム８５

【0942】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＤ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例Ｒ（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（１１２μｌ、０．６８ミリモル）を添加した。混合物を３日間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。残基を酢酸エチルで希釈した。有機層を順次、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、水で１回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中９％ＭｅＯＨ）により実施例ＤＤ（１０９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0943】

【数90】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＥの製造
スキーム８６

【0944】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＥ
エタノール（０．５ｍＬ）中のジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（５０ｍｇ、０．３４ミリモル）の透明溶液に、エタノール（２．５ｍＬ）中の実施例Ｒ（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液を緩徐に添加した。混合物を１２時間攪拌した。上記混合物にＥｔＯＨ中のメチルアミンの溶液（１．６ｍＬ、３３重量％）を添加した。混合物を６時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。ＨＰＬＣで精製することにより実施例ＤＥ（９２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0945】

【数91】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＦ〜ＤＧの製造
スキーム８７

【0946】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＦ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｒ（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６８ミリモル）、次いでＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の２−ブロモエタノール（２４μｌ、０．３４ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１２時間７０℃で加熱した。高真空下に濃縮することにより実施例ＤＦを得た。ｍ／ｚ：７５０．２。

【0947】

実施例ＤＧ
ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の実施例ＤＦ（０．３４ミリモル）の懸濁液にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８３ｍｇ、０．５１ミリモル）、次いでＤＭＡＰ（４ｍｇ）を添加した。混合物を３時間７０℃で加熱し、そして溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及び分取用ＴＬＣによる精製により、実施例ＤＧ（８３ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0948】

【数92】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＨの製造
スキーム８８

【0949】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

実施例Ｗ
実施例ＷはＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、又はスキーム２５において上記した操作法に従って合成した。

【0950】

実施例ＤＨ
実施例ＤＨ（１００ｍｇ）は実施例Ｒの代わりに実施例Ｗを使用した以外は実施例ＣＹを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0951】

【数93】

[この文献は図面を表示できません]

質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７５８．２、（Ｍ−Ｈ）⁻７５５．９。

【0952】

実施例ＤＩの製造
スキーム８９

【0953】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＩ
実施例ＤＩ（２８ｍｇ）は実施例Ｒの代わりに化合物Ｗ（１６０ｍｇ）を使用した以外は実施例ＣＺを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0954】

【数94】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＪの製造
スキーム９０

【0955】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＪ
実施例ＤＪ（４４ｍｇ）は実施例Ｒの代わりに実施例Ｗ（１６０ｍｇ）を使用した以外は実施例ＤＢを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0956】

【数95】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＫ〜ＤＬの製造
スキーム９１

【0957】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＫ
実施例ＤＫは実施例Ｒの代わりに実施例Ｗ（１６０ｍｇ）を使用した以外は実施例ＤＦを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0958】

実施例ＤＬ
実施例ＤＬ（２８ｍｇ）は実施例ＤＦの代わりに実施例ＤＫを使用した以外は実施例ＤＧを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0959】

【数96】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＭ（ａ〜ｃ）の製造
スキーム９２

【0960】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

化合物８
化合物８はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、そして上記した操作法に従って合成した。

【0961】

化合物１３８ａ／１３８ｂ／１３８ｃ
化合物１３８ａ、１３８ｂ、及び１３８ｃはＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【0962】

化合物１３９ａ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酸１３８ａ（２６６ｍｇ、１．０ミリモル）及びアミン８（４０９ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１．５ミリモル）、ＥＤＣ（２９４μｌ、２．０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．８３５ｍＬ、４．０ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ３溶液で３回、水で２回、そして食塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％ＭｅＯＨ）による精製により化合物１３９ａ（５０９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：６５８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0963】

化合物１３９ｂ
化合物１３９ｂ（５４３ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１３８ｂを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：６５８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0964】

化合物１３９ｃ
化合物１３９ｃ（５８７ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１３８ｃを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0965】

化合物１４０ａ
化合物１３９ａ（５００ｍｇ）にＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍＬ（４Ｎ、４０ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、そして１時間攪拌した。ジエチルエーテル層を傾瀉した。固体をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄し、真空下に乾燥した。得られた化合物１４０ａは茶色粉末であった（５２０ｍｇ）。ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0966】

化合物１４０ｂ
化合物１４０ｂ（４７６ｍｇ）は化合物１３９ａの代わりに化合物１３９ｂを使用した以外は化合物１４０ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0967】

化合物１４０ｃ
化合物１４０ｃ（５３６ｍｇ）は化合物１３９ａの代わりに化合物１３９ｃを使用した以外は化合物１４０ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0968】

化合物９
化合物９はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている操作法に従って合成した。

【0969】

実施例ＤＭ（ａ）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物１４０ａ（５２０ｍｇ、０．７５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ミリモル）の攪拌溶液に、ＣＤＩ（１２２ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌した。この混合物にジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物９（１２８ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を更に５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で２回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びＨＰＬＣによる精製により、実施例ＤＭ（ａ）（２７０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0970】

【数97】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＭ（ｂ）
実施例ＤＭ（ｂ）（３６ｍｇ）は化合物１４０ａの代わりに化合物１４０ｂを使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0971】

【数98】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＭ（ｃ）
実施例ＤＭ（ｃ）（２８３ｍｇ）は化合物１４０ａの代わりに化合物１４０ｃを使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0972】

【数99】

[この文献は図面を表示できません]

【0973】

【数100】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＮの製造
スキーム９３

【0974】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１４１
化合物１４１はＴＣＩから入手した。

【0975】

化合物１４２
０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の化合物１４１（１．０ｇ、６．４ミリモル）の溶液にチオニルクロリド（１．０ｍＬ、１４．２ミリモル）を滴下した。混合物を３０分間０℃で攪拌し、そして３時間還流させた。濃縮により白色固体として化合物１４２を得た。

【0976】

化合物１４３
化合物１４３（１．６８ｇ）は化合物１４０ａの代わりに化合物１４２を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0977】

化合物１４４
０℃のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物１４３（１．６８ｇ、４．８ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（２２９ｍｇ、５．７４ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。ジオキサン中の塩酸（１．５ｍＬ、４Ｎ、６ミリモル）を添加し、混合物を蒸発させ、そして高真空下に乾燥した。化合物１４４は白色固体として得られた（１．８ｇ）。

【0978】

実施例ＤＮ
実施例ＤＮ（２６０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４４を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0979】

【数101】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＯの製造
スキーム９４

【0980】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

化合物４６
化合物４６はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている操作法に従って合成した。

【0981】

実施例ＤＯ
実施例ＤＯ（２１５ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに化合物１４４及び４６を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0982】

【数102】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＰ〜ＤＴの製造
スキーム９５

【0983】

【化174】

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実施例ＡＦ
実施例ＡＦはＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、そしてスキーム２７において上記した操作法に従って合成した。

【0984】

実施例ＤＰ
実施例ＤＰ（２３ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに実施例ＡＦ及び２−アミノピリジンを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0985】

【数103】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＱ
実施例ＤＱ（３２ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに実施例ＡＦ及び３−アミノピリジンを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0986】

【数104】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＲ
実施例ＤＲ（３０ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに実施例ＡＦ及び４−アミノピリジンを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0987】

【数105】

[この文献は図面を表示できません]

実施例ＤＳ
実施例ＤＳ（５０ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに実施例ＡＦ及び１−アミノピロリジンを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0988】

【数106】

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実施例ＤＴ
実施例ＤＴ（５０ｍｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに実施例ＡＦ及びメタンスルホンアミドを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0989】

【数107】

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実施例ＤＵ（ａ〜ｃ）の製造
スキーム９６

【0990】

【化175】

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化合物１２２
化合物１２２はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、そしてスキーム６９において上記した操作法に従って合成した。

【0991】

化合物１４５
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１２２（１．０ｇ、４ミリモル）の溶液に、エチルアルコール（１．５ｍＬ、２５．６ミリモル）、次いでヨードトリメチルシラン（２ｍＬ、１４．３ミリモル）を添加した。混合物を６時間攪拌し、そして混合物は直接次の工程に使用した。ｍ／ｚ：４５３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0992】

化合物１４６ａ
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１４５（１ミリモル）の溶液にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（４３５ｍｇ、５ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨ）による精製により化合物１４６ａ（２３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0993】

化合物１４６ｂ
化合物１４６ｂ（２００ｍｇ）は化合物（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用した以外は化合物１４６ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0994】

化合物１４６ｃ
化合物１４６ｃ（３８０ｍｇ）は化合物（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに化合物４−ヒドロキシピペリジンを使用した以外は化合物１４６ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0995】

化合物１４７ａ
化合物１４７ａ（２５０ｍｇ）は化合物１４３の代わりに化合物１４６ａを使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0996】

化合物１４７ｂ
化合物１４７ｂ（２１０ｍｇ）は化合物１４３の代わりに化合物１４６ｂを使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0997】

化合物１４７ｃ
化合物１４７ｃ（４００ｍｇ）は化合物１４３の代わりに化合物１４６ｃを使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【0998】

実施例ＤＵ（ａ）
実施例ＤＵ（ａ）（２５０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４７ａを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0999】

【数108】

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実施例ＤＵ（ｂ）
実施例ＤＵ（ｂ）（２５３ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４７ｂを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1000】

【数109】

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実施例ＤＵ（ｃ）
実施例ＤＵ（ｃ）（４５０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４７ｃを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1001】

【数110】

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実施例ＤＶの製造
スキーム９７

【1002】

【化176】

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実施例ＤＶ
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例ＤＵ（ｃ）（２３０ｍｇ、０．２９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）の混合物を３０分間２５℃で攪拌し、そして次に５〜１０℃に冷却した。イオウ３酸化物ピリジン複合体（０．１７ｇ）を上記反応混合物に添加し、そして混合物を５〜１０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、２０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で２回、水で２回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨ）による精製により、実施例ＤＶ（６７ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７８８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1003】

【数111】

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実施例ＤＷの製造
スキーム９８

【1004】

【化177】

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実施例ＤＷ
実施例ＤＷ（７８ｍｇ）は実施例ＤＵ（ｃ）の代わりに実施例ＤＵ（ａ）を使用した以外は実施例ＤＶを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1005】

【数112】

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実施例ＤＸ（ａ〜ｆ）の製造
スキーム９９

【1006】

【化178】

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化合物６０
化合物６０はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、そしてスキーム２３において上記した操作法に従って合成した。

【1007】

化合物１４８ａ
ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の化合物６０（８００ｍｇ、２ミリモル）の溶液にＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の１−アセチルピペラジン（５１２ｍｇ、４ミリモル）の溶液、次いでＨＯＡｃ（２４０μｌ、４ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３３ｇ、６ミリモル）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１２％ｉＰｒＯＨ）で精製することにより化合物１４８ａ（２５０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：５１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1008】

化合物１４８ｂ
化合物１４８ｂ（５３０ｍｇ）は１−アセチルピペラジンの代わりに１−エチルスルホニルピペラジンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1009】

化合物１４８ｃ
化合物１４８ｃ（３８４ｍｇ）は１−アセチルピペラジンの代わりに４−トリフルオロメチルピペリジンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1010】

化合物１４８ｄ
化合物１４８ｄ（３４２ｍｇ）は１−アセチルピペラジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1011】

化合物１４８ｅ
化合物１４８ｅ（３２０ｍｇ）は１−アセチルピペラジンの代わりに４−フルオロピペリジンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1012】

化合物１４８ｆ
化合物１４８ｆ（３８９ｍｇ）は１−アセチルピペラジンの代わりに３，３−ジフルオロピペリジンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1013】

化合物１４９ａ
エチルアルコール（３ｍＬ）中の化合物１４８ａ（２５０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。ジオキサン中４．０Ｎ塩酸（０．１３ｍＬ、０．５２ミリモル）を添加し、そして混合物を蒸発させた。ＤＭＦ（２ｘ１００ｍＬ）と共に同時蒸発させることにより得られた化合物１４９ａは更に精製することなく次の工程で使用した。

【1014】

実施例１４９ｂ
化合物１４９ｂは化合物１４８ａの代わりに化合物１４８ｂを使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1015】

実施例１４９ｃ
化合物１４９ｃは化合物１４８ａの代わりに化合物１４８ｃを使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1016】

実施例１４９ｄ
化合物１４９ｄは化合物１４８ａの代わりに化合物１４８ｄを使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1017】

実施例１４９ｅ
化合物１４９ｅは化合物１４８ａの代わりに化合物１４８ｅを使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1018】

実施例１４９ｆ
化合物１４９ｆは化合物１４８ａの代わりに化合物１４８ｆを使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1019】

実施例ＤＸ（ａ）
実施例ＤＸ（ａ）（９０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ａを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1020】

【数113】

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実施例ＤＸ（ｂ）
実施例ＤＸ（ｂ）（１５０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ｂを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８６７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1021】

【数114】

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実施例ＤＸ（ｃ）
実施例ＤＸ（ｃ）（４２７ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ｃを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1022】

【数115】

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実施例ＤＸ（ｄ）
実施例ＤＸ（ｄ）（３９０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ｄを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1023】

【数116】

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実施例ＤＸ（ｅ）
実施例ＤＸ（ｅ）（１６０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ｅを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1024】

【数117】

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実施例ＤＸ（ｆ）
実施例ＤＸ（ｆ）（４８０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１４９ｆを使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1025】

【数118】

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実施例ＤＹの製造
スキーム１００

【1026】

【化179】

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化合物１５０
化合物１５０はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1027】

化合物１５１
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１５０（２５ｇ、１３７ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（２１ｍＬ、１５１ミリモル）、次いでＢｏｃ_２Ｏ（３１．５ｇ、１４４ミリモル）を添加した。混合物を４８時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、水で１回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮して化合物１５１（２５ｇ）を得た。

【1028】

化合物１５２
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１５１（２．０ｇ、１０ミリモル）の溶液にメタノール（０．４６ｍＬ、２ミリモル）中４．４Ｎのナトリウムメトキシド溶液を添加した。混合物を４５分間攪拌し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチングした。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により化合物１５２（２．６ｇ）を得た。

【1029】

化合物１５３
化合物１５３（１．９ｇ）は実施例ＤＵ（ｃ）の代わりに化合物１５２を使用した以外は実施例ＤＶを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1030】

化合物１５４
化合物１５４（１．６５ｇ）は化合物６０及び１−アセチルピペラジンの代わりに化合物１５３および４−チオモルホリンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1031】

化合物１５５
アセトン／水（２７０ｍＬ／７０ｍＬ）中の化合物１５４（１．５５ｇ、４．８６ミリモル）の溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２５ｇ、１０ミリモル）、次いでＯｓＯ_４／ｔＢｕＯＨ溶液（６．８ｍＬ、２．５％）を添加した。混合物を１２時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により化合物１５５（１．４４ｇ）を得た。

【1032】

化合物１５６
化合物１５６は化合物１３９ａの代わりに化合物１５５を使用した以外は化合物１４０ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1033】

化合物１５７
化合物１５７（６６０ｍｇ）は化合物１４０ａの代わりに化合物１５６を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1034】

化合物１５８
化合物１５８は化合物１４３の代わりに化合物１５７を使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1035】

実施例ＤＹ
実施例ＤＹ（３５０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１５８を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：８２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1036】

【数119】

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実施例ＤＺ〜ＥＡの製造
スキーム１０１

【1037】

【化180】

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化合物１５９／１６０
ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１．６ｍＬ／１．６ｍＬ）中の化合物６０（１．６ミリモル）の溶液に炭酸アンモニウム（６００ｍｇ、６．４ミリモル）、次いでシアン化ナトリウム（１５８ｍｇ）を添加した。混合物を１６時間９０℃で加熱し、そして２５℃に冷却した。ｐＨ３〜４となるまで１Ｎ塩酸を添加した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、そして濃縮することにより得られた化合物１５９及び１６０を更に精製することなく次の工程に使用した。

【1038】

実施例ＤＺ／ＥＡ
実施例ＤＺ（８０ｍｇ）及びＥＡ（６０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１５９および１６０を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。実施例ＤＺ：ｍ／ｚ：７３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1039】

【数120】

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実施例ＥＡ：ｍ／ｚ：７５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1040】

【数121】

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実施例ＥＢの製造
スキーム１０２

【1041】

【化181】

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化合物１６１
化合物１６１（１１ｇ）は化合物６０及び１−アセチルピペラジンの代わりに化合物１５３およびモルホリンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1042】

化合物１６２
化合物１６２（１０．４ｇ）は化合物１３９ａの代わりに化合物１６１を使用した以外は化合物１４０ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1043】

実施例３ｂ
化合物３ｂはＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている、そしてスキーム１０において上記した操作法に従って合成した。

【1044】

実施例１６３
化合物１６３（５４０ｍｇ）は化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物１６２及び３６を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1045】

実施例１６４
化合物１６４（７８０ｍｇ）は化合物１４３の代わりに化合物１６３を使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1046】

実施例ＥＢ
実施例ＥＢ（２１０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１６４を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1047】

【数122】

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化合物１６６の製造
スキーム１０３

【1048】

【化182】

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化合物３
化合物３はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている操作法に従って合成した。

【1049】

化合物１６５
水（１０ｍＬ）中の化合物３（２．６５ｇ、１２．５ミリモル）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３８ミリモル）を添加した。混合物を１２時間９０℃で加熱し、そして２５℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、化合物１６５（８１０ｍｇ）を得た。

【1050】

化合物１６６
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物１６５（８１０ｍｇ、５．２ミリモル）の溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（１．７３ｇ、５．７ミリモル）、次いでトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ミリモル）を添加した。混合物を１４時間攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回飽和炭酸ナトリウムで、その後水、次いで食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により化合物１６６（１．４ｇ）を得た。

【1051】

実施例ＥＣの製造
スキーム１０４

【1052】

【化183】

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化合物１６７
化合物１６７は化合物１４３の代わりに化合物１６１を使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1053】

化合物１６８
化合物１６８（１．２ｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１６７を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：６８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1054】

化合物１６９
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１６８（１．２ｇ、１．８ミリモル）の溶液に４Ｎの塩酸（４．４ｍＬ、１７．６ミリモル）を添加した。混合物を６時間攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化（ｐＨ＝１１）し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により化合物１６９（１．０ｇ）を得た。

【1055】

実施例ＥＣ
ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の化合物１６９（１１６ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に化合物１６６（７１ｍｇ、０．２２ミリモル）、次いでトリエチルアミン（７１μＬ、０．４ミリモル）を添加した。混合物を４８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ｉＰｒＯＨ）による精製により化合物１０７３（１３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1056】

【数123】

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化合物１７３の製造
スキーム１０５

【1057】

【化184】

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化合物１７０
化合物１７０はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1058】

化合物１７１
硫化水素ガスを５時間ピリジン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．４ｍＬ）中の化合物１７０（１．８ｍＬ、２０ミリモル）の溶液に通した。溶液を１０分間窒素でパージし、そして溶媒を除去した。残留物をエチルアルコール１０ｍＬと共に３回同時蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ｉＰｒＯＨ）で精製することにより化合物１７１（２．０ｇ）を得た。

【1059】

化合物１７２
アセトン（３０ｍＬ）中の化合物１７１（２ｇ、１７ミリモル）の溶液に１，３−ジクロロアセトン（２．１ｇ、１７ミリモル）、次いでＭｇＳＯ_４（２．０ｇ，１７ミリモル）を添加した。混合物を１２時間還流し、２５℃に冷却させた。混合物を濾過した。濃縮し、化合物１７２を得た。ｍ／ｚ：１９１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1060】

化合物１７３
水中４０％メチルアミンの溶液（３６ｍＬ）に水（１０ｍＬ）中の化合物１７２（１７ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）による精製により化合物１７３を得た。ｍ／ｚ：１８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1061】

化合物１７７の製造
スキーム１０６

【1062】

【化185】

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化合物１７４
エチルアルコール（１６０ｍＬ）中の化合物１５１（１０．５ｇ、５０ミリモル）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２．１ｇ、５２．５ミリモル、３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物をエチルアルコール２００ｍＬと共に３回同時蒸発させた。白色固体を高真空下に２時間６０℃で乾燥した。この固体にＤＭＦ（８０ｍＬ）、次いでベンジルブロミド（７．３ｍＬ、６１ミリモル）を添加した。混合物を暗所で１２時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で５回、次いで食塩水で１回洗浄し、そして次にＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。濃縮により化合物１７４（１５ｇ）を得た。

【1063】

化合物１７５
化合物１７５は実施例ＤＵ（ｃ）の代わりに化合物１７４を使用した以外は実施例ＤＶを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1064】

化合物１７６
化合物１７６は化合物６０及び１−アセチルピペラジンの代わりに化合物１７５及びモルホリンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1065】

化合物１７７
化合物１７７（３．４ｇ）は化合物１３９ａの代わりに化合物１７６を使用した以外は実施例１４０ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1066】

実施例ＥＤの製造
スキーム１０７

【1067】

【化186】

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化合物１７８
化合物１７８（３００ｍｇ）は化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物１７３及び１７７を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1068】

化合物１７９
化合物１７９は化合物１４８ａの代わりに化合物１７８を使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1069】

実施例ＥＤ
実施例ＥＤ（３７０ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１７９を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７９２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1070】

【数124】

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【1071】

【数125】

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実施例ＥＥの製造
スキーム１０８

【1072】

【化187】

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化合物１８０
化合物１８０はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1073】

化合物１８１
化合物１８１（１．６ｇ）は化合物８及び１３８ａの代わりに化合物１８０及び９を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３２７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1074】

化合物１８２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５２ｍｇ、６０％、１．３ミリモル）の懸濁液にＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１８１（３２７ｍｇ、１ミリモル）の溶液を添加した。混合物を９０分間攪拌し、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−モルホリンエチルブロミド（２１２ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を１２時間攪拌し、そして水でクエンチングした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で５回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。乾燥した有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、化合物１８２（２６７ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1075】

化合物１８３
化合物１８３（１７５ｍｇ）は化合物１６８の代わりに化合物１８２を使用した以外は化合物１６９を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1076】

実施例ＥＥ
０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液にＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の化合物８（２１０ｍｇ、０．５１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１９４μｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、そしてＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１８３（１７５ｍｇ、０．５１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１９４μｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃に加温し、そして１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで２回、水で１回、そして食塩水で１回洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥した。乾燥した有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ｉＰｒＯＨ）で精製することにより、実施例ＥＥ（１５０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：７７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1077】

【数126】

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実施例ＥＦ〜ＥＨの製造
スキーム１０９

【1078】

【化188】

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化合物１８４
化合物１８４はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1079】

化合物１８５
化合物１８５（２９１ｍｇ）は化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物１８４及びメチルアミンを使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：２８９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1080】

化合物１８６
化合物１８６は化合物１４３の代わりに化合物１８５を使用した以外は化合物１４４を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：２７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1081】

実施例ＥＦ
実施例ＥＦ（１０２ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１８６を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：６６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1082】

実施例ＥＧ
実施例ＥＧ（１４４ｍｇ）は化合物１６８の代わりに実施例ＥＦを使用した以外は化合物１６９を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1083】

化合物５４
化合物５４はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている操作法に従って合成した。

【1084】

実施例ＥＨ
実施例ＥＨ（２５ｍｇ）は化合物６０及び１−アセチルピペラジンの代わりに実施例ＥＧ及び化合物５４を使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1085】

【数127】

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実施例ＥＩ〜ＥＪの製造
スキーム１１０

【1086】

【化189】

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化合物１８７
化合物１８７はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1087】

化合物１８８
化合物１８８（８９７ｍｇ）は化合物１４０ａの代わりに化合物１８７を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1088】

化合物１８９
化合物１８９（１．２４ｇ）は化合物１５１の代わりに化合物１８８を使用した以外は化合物１７４を製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1089】

化合物１９０
化合物１９０（７１２ｍｇ）は実施例ＤＵ（ｃ）の代わりに化合物１８９を使用した以外は実施例ＤＶを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４０．４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1090】

化合物１９１
化合物１９１（３８４ｍｇ）は化合物６０及び１−アセチルピペラジンの代わりに化合物１９０及びモルホリンを使用した以外は化合物１４８ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1091】

化合物１９２
化合物１９２（９００ｍｇ）は化合物１４８ａの代わりに化合物１９１を使用した以外は化合物１４９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1092】

実施例ＥＩ
実施例ＥＩ（１５１ｍｇ）は化合物１３８ａの代わりに化合物１９２を使用した以外は化合物１３９ａを製造するために使用した操作法に従って製造した。ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1093】

【数128】

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実施例ＥＪ
実施例ＥＩをＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．製のキラルセルＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ＝７０／３０）で精製することにより実施例ＥＪを得た。ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1094】

【数129】

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【1095】

【数130】

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実施例ＥＫの製造
スキーム１１１

【1096】

【化190】

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化合物１９３
化合物１９３はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（４），１９９８，６０２−６１７（全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる）記載の操作法に従って合成した。

【1097】

化合物１９４
化合物１９３（１．４ｇ、７ミリモル）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下０℃で攪拌しながらＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ_４溶液中に１時間かけて滴下した。次に反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣは反応終了を示していた。反応混合物をアイスバスで冷却し、メタノールを緩徐に添加した。次に水性の酒石酸ナトリウムカリウム溶液を添加した。有機性の溶液を酢酸エチルで抽出し、そして次に無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮して得られた化合物１９４（１ｇ、９１％）を更に精製することなく次の反応で使用した。

【1098】

化合物１９５
化合物１９４（１ｇ、６．３７ミリモル）を無水トルエン（６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＰＣｌ_５（１．３ｇ、６．３７ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、反応が終了した。固体の重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、次にこれを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮することにより、化合物１９５（０．９１ｇ、８１％）を得た。

【1099】

化合物１９６
化合物１９５（０．９１ｇ、５．２ミリモル）をメタノール中２Ｍのメチルアミン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた油状物を稀塩酸水溶液に溶解することによりｐＨ２の溶液を形成した。次に溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下に濃縮した。残基を分取用ＨＰＬＣで精製することにより化合物１９６（０．６ｇ、５６％）を得た。

【1100】

実施例ＥＫ
実施例ＥＫ（１４ｍｇ）は化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物１６９及び１９６を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1101】

【数131】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７７６．３、（Ｍ−Ｈ）⁻７７３．９
実施例ＥＬの製造
スキーム１１２

【1102】

【化191】

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実施例ＥＬ
実施例Ｗ（７１ｍｇ、０．１ミリモル）及び１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（１７ｍｇ、０．１ミリモル）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を９０分間室温で、次に４０℃で更に１６時間攪拌した。更に１０％の１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンを添加し、そして混合物を８時間６０℃で攪拌した。メタノール中２Ｍのメチルアミンの溶液（１．２ｍＬ、２．４ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。Ｃ_１８−逆相分取用ＨＰＬＣによる最終精製により実施例ＥＬ（５５ｍｇ、６８％）を得た。

【1103】

【数132】

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【1104】

【数133】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋８０６．３、（Ｍ−Ｈ）⁻８０４．１．
実施例ＥＭ〜ＥＮの製造
スキーム１１３

【1105】

【化192】

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化合物１９７
化合物１２２（４６０ｍｇ、１．５ミリモル）を無水ＤＣＭに溶解した。形成した溶液にＥｔＯＨ（５４０μＬ、９．２８ミリモル）、次いでＴＭＳ−Ｉ（６６３μＬ、４．６ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。更にＴＭＳ−Ｉ（２００μＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、減圧下に濃縮した。残基を再度、追加分のＥｔＯＨに溶解した。形成した油状物を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。ＫＣＮを添加し、そして得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物（２６０ｍｇ、０．７４ミリモル）をＥｔＯＨに溶解し、そしてアイスバス中で攪拌した。ＮａＯＨ（３３ｍｇ、０．８２ミリモル）を水に溶解し、そしてＥｔＯＨ溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１０％クエン酸でｐＨ２〜３まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた化合物１９７（２２８ｍｇ、４７％）は更に精製することなく次の工程に使用した。

【1106】

実施例ＥＭ
化合物１９７（２２８ｍｇ、０．７ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（２０２ｍｇ、１．０５ミリモル）及びＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．０５ミリモル）を溶液に添加し、そして得られた混合物を３０分間攪拌した。化合物８（２１４ｍｇ、０．７ミリモル）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（２９４μＬ、２．１１ミリモル）と共に反応混合物に添加した。混合物を９０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、そして順次重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシュルカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。Ｃ_１８−逆相分取用ＨＰＬＣによる最終精製により実施例ＥＭ（２９１ｍｇ、５８％）を得た。

【1107】

【数134】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７１６．２、（Ｍ−Ｈ）⁻７１３．９。

【1108】

実施例ＥＮ
実施例ＥＭ（１２０ｍｇ、０．１６８ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮した。この過程を新しい分量のＭｅＯＨを用いながら２回反復した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして窒素ガス下にアイスバス中で攪拌した。ＨＣｌガスを５〜１０分間ＭｅＯＨ溶液中にバブリングすることにより溶液を飽和させた。反応容器を密封し、反応混合物を８時間０℃で攪拌した。次に反応混合物を室温で減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２回１０％炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。スルファミド（１６１ｍｇ、１．６８ミリモル）を溶液に添加し、これを８時間８０℃で、そして次に１６時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。Ｃ_１８−逆相分取用ＨＰＬＣによる最終精製により実施例ＥＮ（１６ｍｇ、１２％）を得た。

【1109】

【数135】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋８１２．１、（Ｍ−Ｈ）⁻８１０．０． 実施例ＥＯの製造
スキーム１１４

【1110】

【化193】

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化合物６８
化合物６８はＷＯ２００８／０１０９２１Ａ２に記載されている操作法に従って合成した。

【1111】

実施例ＥＯ
実施例ＥＯ（３９ｍｇ）は化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物６８及び１６９を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1112】

【数136】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋７３４．３、（Ｍ−Ｈ）⁻７３１．９
実施例ＥＰ〜ＥＱの製造
スキーム１１５

【1113】

【化194】

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化合物１９８
化合物１９８はＡｌｄｒｉｃｈから入手した。

【1114】

化合物１９９
化合物１９８（２０５ｍｇ、１ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４６（４４６ｍｇ、１ミリモル）及びＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．５ミリモル）と混合した。次にＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（３４８μＬ、２ミリモル）を添加した。混合物を２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１９９（３４５ｍｇ、５８％）を得た。

【1115】

化合物２００
化合物１９９（３４５ｍｇ、０．５８ミリモル）を少量のＭｅＯＨに溶解した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１６３μＬ、２ミリモル）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６６ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を１５時間攪拌した。更にピリジン（１６３μＬ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（６０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を更に２４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、順次、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして減圧下に濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより化合物２００（２４８ｍｇ、６９％）を得た。

【1116】

実施例ＥＰ
実施例ＥＰは化合物１４０ａ及び９の代わりに化合物２００及び６８を使用した以外は実施例ＤＭ（ａ）を製造するために使用した操作法に従って製造した。

【1117】

実施例ＥＱ
実施例ＥＰをジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ）に添加した。混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、順次飽和水性炭酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ｉＰｒＯＨ）で精製することにより実施例ＥＱ（３５ｍｇ）を得た。

【1118】

【数137】

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質量スペクトル（ｍ／ｅ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋６５１．２、（Ｍ−Ｈ）⁻６４８．８。

【1119】

ヒト肝チトクロムＰ４５０に関するＩＣ_５０の測定
材料及び一般的方法
プールした（ｎ³１５ドナー）ヒト肝ミクロソーム画分はヒドロキシ−テルフェナジン
、４’−ヒドロキシジクロフェナック及びＮＡＤＰＨ再生系も供給しているＢＤ−Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）から入手した。リトナビルは市販のＮｏｒｖｉｒ（登録商標）経口溶液（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）から製造した。他の試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、それにはテルフェナジン、フェキソフェナジン、ＢＲＬ１５５７２、ジクロフェナック及びメフェナミン酸が包含されていた。

【1120】

インキュベーションは製造元による説明に従って使用したＮＡＤＰＨ再生系を含有する５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で２連で行った。最終ミクロソーム蛋白濃度は予め活性の直線範囲内であることが測定されており、そしてインキュベーションの過程を通じて２０％未満の基質消費をもたらしていた。使用した最終基質濃度は同じ条件下に測定した活性の見かけのＫｍ値と等しかった。阻害剤はＤＭＳＯに溶解し、そして基質及び阻害剤ベヒクルの両方からのＤＭＳＯの終濃度は、１％（ｖ／ｖ）とした。インキュベーションは振とうしながら３７℃で実施し、そして基質の添加により開始した。次に小分量ずつを０、７及び１５分に採取した。試料は内標準を含有するアセトニトリル、ギ酸、水（９４．８％／０．２％／５％、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で処理することによりクエンチングした。沈殿した蛋白は１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離することにより除去し、そして次に上澄みの小分量ずつをＬＣ−ＭＳ分析に付した。

【1121】

ＬＣ−ＭＳ系は電子スプレーイオン化モードにおいて作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒタンデム質量スペクトル分析機にインターフェイス接続した二元溶媒マネージャー及び冷蔵（８℃）試料オーガナイザー及び試料マネージャー付きのＷａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣよりなるものであった。カラムはＷａｔｅｒｓ
ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ_１８２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μＭ孔径とした。移動相はアセトニトリル、ギ酸、水の混合物よりなるものであり、移動相Ａの組成は１％／０．２％／９８．８％（ｖ／ｖ／ｖ）であり、移動相Ｂの組成は９４．８％／０．２％／５％（ｖ／ｖ／ｖ）とした。注入量は５μＬとし、流量は０．８ｍＬ／分とした。代謝産物の濃度はインキュベーションと同じ条件下の真正分析対象を用いて作成した標準曲線を参照することにより求めた。

【1122】

ＩＣ_５０値（ＣＹＰ３Ａ活性を５０％低減する阻害剤の濃度）はＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ４．０ソフトウエア及びシグモイドモデルを用いながら非直線回帰により計算した。

【1123】

ＣＹＰ３Ａ阻害試験
ＣＹＰ３Ａサブファミリー（特にＣＹＰ３Ａ４）のヒト肝チトクロムＰ４５０の阻害剤としての化合物の能力はＬｉｎｇ，Ｋ．−Ｈ．Ｊ．等、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２３，６３１−６３６，（１９９５）及びＪｕｒｉｍａ−Ｒｏｍｅｔ等、Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２２，８４９−８５７，（１９９４）に記載されている十分特性化されたＣＹＰ３Ａ選択的活性であるテルフェナジンオキシダーゼを用いて試験した。ミクロソーム蛋白及びテルフェナジン基質の終濃度はそれぞれ０．２５ｍｇ／ｍｌ及び３μＭであった。代謝反応は内標準として０．１μＭのＢＲＬ１５５７２を含有するクエンチ溶液の７容量による処理により停止させた。更に８容量の水を添加した後、遠心分離し、そして上澄みの小分量ずつを分析用に採取した。

【1124】

ＬＣ−ＭＳ分析のために、２０％Ｂで開始し、０．１分間保持し、次に１．５分間かけて８０％Ｂまで上昇させ、０．４分間保持し、そして次に０．０５分間出発条件に戻るという一連の直線勾配によりクロマトグラフィー溶離を実施した。系を少なくとも０．２５分間再平衡化させた後に、次の注入を行った。質量スペクトロメータは陽イオンモードで操作し、そして以下の前駆体（［Ｍ＋Ｈ］^＋）／生成物イオン対、即ち：ヒドロキシテルフェナジン４８８．７／４５２．４、フェキソフェナジン５０２．７／４６６．４及びＢＲＬ１５５７２４０７．５／２０９．１をモニタリングし、そしてＭａｓｓＬｙｎｘ４．０（ＳＰ４，５２５）ソフトウエアを用いながら定量した。テルフェナジンオキシダーゼ活性はヒドロキシテルフェナジン及びカルボキシテルフェナジン（フェキソフェナジン）代謝産物の合計から求めた。

【1125】

ＣＹＰ２Ｃ９阻害試験
ヒト肝ＣＹＰ２Ｃ９の阻害剤としての化合物の能力は、Ｌｅｅｍａｎ，Ｔ．，等 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５２，２９−３４，（１９９２）に記載の通り、この酵素に対して特異的な活性であるジクロフェナック４’−ヒドロキシラーゼを用いながら試験した。ミクロソーム蛋白及びジクロフェナック基質の終濃度はそれぞれ０．０８ｍｇ／ｍｌ及び４μＭであった。代謝反応は内標準として１μＭのメフェナミン酸を含有するクエンチ溶液の３容量による処理により停止させた。遠心分離した後、更に４容量の水を添加した。次に上澄みの小分量ずつをＬＣ−ＭＳ分析に付した。

【1126】

ＬＣ−ＭＳ分析のために、２０％Ｂで開始し、０．３分間保持し、次に１．２分間かけて９９％Ｂまで上昇させ、０．５分間保持し、そして次に０．２５分間出発条件に戻るという一連の直線勾配によりクロマトグラフィー溶離を実施した。系を少なくとも０．２５分間再平衡化させた後に、次の注入を行った。質量スペクトロメータは陰イオンモードで操作し、そして以下の前駆体（［Ｍ−Ｈ］⁻）／生成物イオン対、即ち：４’−ヒドロキシ−ジクロフェナック３１２．４／２９４．２及びメフェナミン酸２４２．４／２２４．２モニタリングし、そして定量した。

【1127】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の特性化のために使用した生物学的試験
ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素試験（Ｋｉ）
試験はＭ．Ｖ．Ｔｏｔｈ及びＧ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．３６，５４４（１９９０）（全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる）により最初に報告された完全合成反応緩衝液中におけるＨＩＶ−１プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質切断の蛍光検出に基づいている。

【1128】

試験では基質としての（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ及び酵素としてのＥ・コリ中で発現された組み換えＨＩＶ−１プロテアーゼを用いた。両方の試薬はＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；カタログ番号Ｈ−２９９２）より入手した。この反応のための緩衝液は１００ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．３、１Ｍ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１ｍＭジチオスレイトール、及び１０％ジメチルスルホキシドとした。

【1129】

阻害定数Ｋ_ｉを求めるために、反応緩衝液中に同一量の酵素（１〜２．５ｎＭ）及び異なる濃度における試験すべき阻害剤を含有する一連の溶液を製造した。その後溶液を白色の９６穴プレート（各々１９０μｌ）に移し、そして３７℃で１５分間予備インキュベートした。基質を８００μＭの濃度において１００％ジメチルスルホキシド中に可溶化し、そして８００μＭの基質１０μｌを各ウェルに添加することにより４０μＭの最終基質濃度を達成した。リアルタイムの反応の動態は、λ（Ｅｘ）＝３３０ｎｍ及びλ（Ｅｍ）＝４２０ｎｍにおいて、Ｇｅｍｉｎｉ９６穴プレート蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いながら３７℃で計測した。異なる阻害剤濃度による反応の初期速度を求め、そしてＫ_ｉ値（ピコモル濃度単位）はＥｒｍｏｌｉｅｆｆ Ｊ．，Ｌｉｎ Ｘ．，及びＴａｎｇ Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６，１２３６４（１９９７）により報告された堅固な結合の競合的阻害に関するアルゴリズムに従ってＥｎｚＦｉｔｔｅｒのプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．）を用いながら計算した。

【1130】

ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素試験（ＩＣ５０）
上記Ｋ_ｉ試験に関する場合と同様、ＩＣ_５０試験はＭ．Ｖ．Ｔｏｔｈ及びＧ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．３６，５４４（１９９０）により最初に報告された完全合成反応緩衝液中におけるＨＩＶ−１プロテアーゼによる合成ヘキサペプチド基質切断の蛍光検出に基づいている。

【1131】

試験では基質としての（２−アミノベンゾイル）Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｎｌｅ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ及び酵素としてのＥ・コリ中で発現された組み換えＨＩＶ−１プロテアーゼを用いた。両方の試薬はＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；カタログ番号はそれぞれＨ−２９９２及びＨ−９０４０）より入手した。この反応のための緩衝液は１００ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．５、１Ｍ塩化ナトリウム、１ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１ｍＭジチオスレイトール、及び１０％ジメチルスルホキシドとした。

【1132】

ＩＣ５０値を求めるために反応緩衝液１７０μＬを白色９６穴マイクロプレートのウェルに移した。試験すべき阻害剤のＤＭＳＯ中の３倍連続希釈物を製造し、得られた希釈物１０μＬをマイクロプレートのウェルに移した。反応緩衝液中２０〜５０ｎＭの酵素保存溶液１０μＬを９６穴プレートの各ウェルに添加し、最終酵素濃度１〜２．５ｎＭとした。次にプレートを３７℃で１０分間予備インキュベートした。基質を４００μＭの濃度において１００％ジメチルスルホキシド中に可溶化し、そして４００μＭの基質１０μｌを各ウェルに添加することにより２０μＭの最終基質濃度を達成した。リアルタイムの反応の動態は、λ（Ｅｘ）＝３３０ｎｍ及びλ（Ｅｍ）＝４２０ｎｍにおいて、Ｇｅｍｉｎｉ９６穴プレート蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いながら計測した。異なる阻害剤濃度による反応の初期速度を求め、そしてＩＣ_５０値（ナノモル濃度単位）は非直線回帰曲線にフィットさせるためにＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ^ＴＭソフトウエアを用いながら計算した。

【1133】

抗ＨＩＶ−１細胞培養試験（ＥＣ５０）
試験は被験阻害剤の存在下又は非存在下におけるウィルス感染細胞の生存性の比色検出によるＨＩＶ−１関連細胞障害作用の定量に基づいている。ＨＩＶ−１誘導細胞死はＷｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨ及びＢｏｙｄ ＭＲ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１，５７７（１９８９）（全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている通り、未損傷の細胞によってのみ特異的な吸収特性を有する生成物に返還される代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を用いて測定した。

【1134】

５％ウシ胎児血清及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持されたＭＴ２細胞（ＮＩＨ ＡＩＤＳ試薬プログラム、カタログ番号２３７）に０．０１に等しい感染多重度に相当するウィルス接種物を用いながら３７℃で３時間、野生型ＨＩＶ−１系統ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎｂｉａ，ＭＤ）を感染させた。細胞培養物中の感染細胞を９６穴プレート中に分配させ（１００μｌ／ウェル中２０，０００個の細胞）、そして３７℃で５日間被験阻害剤（１００μＬ／ウェル）の５倍連続希釈物を含有する溶液のセットの存在下においてインキュベートした。未投与感染及び未投与擬似感染の対照細胞を有する試料も又、９６穴プレートに分配し、そして同じ条件下にインキュベートした。

【1135】

被験阻害剤の抗ウィルス活性を測定するためにリン酸塩緩衝食塩水ｐＨ７．４中２ｍｇ／ｍｌの濃度の基質ＸＴＴ溶液（試験プレート当たり６ｍＬ）を５５℃で５分間ウォーターバス中で加熱した後、ＸＴＴ溶液６ｍＬ当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を添加した。試験プレート上の各ウェルから培地１００μＬを除去した後、ＸＴＴ基質溶液１００μｌを各ウェルに添加した。細胞及びＸＴＴ溶液をＣＯ_２インキュベーター中４５〜６０分間３７℃でインキュベートした。ウィルスを不活性化するために、２０μＬの２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を各ウェルに添加した。生成したＸＴＴ代謝産物の量により測定した場合の生存性は、４５０ｎｍの吸光度（６５０ｎｍのバックグラウンド吸光度を差し引く）によりスペクトル分析的に定量した。試験から得られたデータは未投与の対照と相対比較した場合のパーセント吸光度として表示し、そして５０パーセント有効濃度（ＥＣ_５０）は、感染した化合物投与細胞におけるＸＴＴ代謝産物生産のパーセンテージの、未感染の化合物非含有細胞により生産された量の５０％までの増大をもたらした化合物の濃度として計算した。
４０％ヒト血清又はヒト血清蛋白の存在下のおける抗ＨＩＶ−１細胞培養試験（ＥＣ_５０）
本試験は上記抗ＨＩＶ−１細胞培養試験とほぼ同一であるが、ただし相違点として、ここでは感染は、生理学的濃度における４０％ヒト血清（ＡＢ型男性、Ｃａｍｂｒｅｘ１４−４９８Ｅ）又はヒト血清蛋白（ヒトα−酸糖蛋白、Ｓｉｇｍａ Ｇ−９８８５；ヒト血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ Ａ１６５３，９６〜９９％）の存在下又は非存在下において実施した。ＨＩＶ−１誘導細胞死は、９６穴プレート中に分配した感染細胞を培地中ではなく８０％ヒト血清（２ｘ濃度）中、又は２ｍｇ／ｍｌヒトα−酸糖蛋白＋７０ｍｇ／ｍｌＨＳＡ（２ｘ濃度）中でインキュベートした以外は上記した通り測定した。

【1136】

細胞毒性細胞培養試験（ＣＣ_５０）
試験はＷｅｉｓｌｏｗ ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ Ｒ，Ｆｉｎｅ ＤＬ，Ｂａｄｅｒ Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨ及びＢｏｙｄ ＭＲ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１，５７７（１９８９）に記載されている通り、代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を用いた被験化合物の細胞毒性作用の評価に基づいている。この試験は細胞を感染させなかったことを除き、記載した前述の試験（抗ＨＩＶ−１細胞培養試験）とほぼ同一である。化合物誘導細胞死（又は成長の低減）は前述の通り測定した。

【1137】

５％ウシ胎児血清及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持されたＭＴ２細胞を９６穴プレート内に分配し（１００μＬ／ウェル中２０，０００個の細胞）、そして３７℃で５日間被験阻害剤（１００μＬ／ウェル）の５倍連続希釈物の存在下又は非存在下においてインキュベートした。対照は未投与の感染細胞及び１μＭのＰ４４０５（ポドフィロトキシン、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ４４０５）で保護された感染細胞とした。

【1138】

細胞毒性を測定するために、リン酸塩緩衝食塩水ｐＨ７．４中２ｍｇ／ｍｌの濃度のＸＴＴ溶液（試験プレート当たり６ｍＬ）を５５℃で５分間ウォーターバス中暗所で加熱した後、ＸＴＴ溶液６ｍＬ当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を添加した。試験プレート上の各ウェルから培地１００μＬを除去した後、ＸＴＴ基質溶液１００μｌを各ウェルに添加した。細胞及びＸＴＴ溶液をＣＯ_２インキュベーター中４５〜６０分間３７℃でインキュベートした。ウィルスを不活性化するために、２０μＬの２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を各ウェルに添加した。生成したＸＴＴ代謝産物の量により測定した場合の生存性は、４５０ｎｍの吸光度（６５０ｎｍのバックグラウンド吸光度を差し引く）によりスペクトル分析的に定量した。試験から得られたデータは未投与の対照と相対比較した場合のパーセント吸光度として表示し、そして５０パーセント細胞毒性濃度（ＥＣ_５０）は、化合物投与細胞における細胞成長のパーセンテージの、未感染の化合物非含有細胞によりもたらされた細胞成長の５０％までの増大をもたらした化合物の濃度として計算した。

【1139】

代表的な実施例Ａ〜ＥＱに基づく実験データは、本発明の式（ＩＶ）の化合物が約１００ｎＭ〜約４７００ｎＭのＩＣ_５０により表される範囲のＣＹＰ４５０３Ａ４阻害活性、及び約１００ｎＭ〜約１０，０００ｎＭのＩＣ_５０により表される範囲のＣＹＰ４５０２Ｃ９阻害活性を有する場合があることを示している。

【1140】

代表的な実施例Ａ〜ＥＱに基づく実験データは、本発明の式（ＩＶ）の化合物が約１４０ｎＭ〜約３０，０００ｎＭ超のＨＩＶＥＣ_５０により表される範囲のプロテアーゼ阻害活性を有する場合があることを示している。

【1141】

代表的な実施例Ｐ、Ｓ及びＴに基づく実験データは、約８０〜１５０ｎＭのＩＣ_５０により表される範囲のＣＹＰ４５０３Ａ４阻害活性、約１０００〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０により表される範囲のＣＹＰ４５０２Ｃ９阻害活性、及び約３０，０００ｎＭ超のＨＩＶＥＣ_５０により表される範囲のプロテアーゼ阻害活性を有する。