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特許6193513ＡＳＧＰＲ標的化剤としての置換６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6193513
(24)【登録日】2017年8月18日
(45)【発行日】2017年9月6日
(54)【発明の名称】ＡＳＧＰＲ標的化剤としての置換６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール化合物
(51)【国際特許分類】
C07H 9/02 20060101AFI20170828BHJP
C07H 13/06 20060101ALI20170828BHJP
C07H 15/12 20060101ALI20170828BHJP
C07H 15/04 20060101ALI20170828BHJP
C07H 15/26 20060101ALI20170828BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20170828BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20170828BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20170828BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20170828BHJP
A61K 31/7008 20060101ALI20170828BHJP
A61K 31/7024 20060101ALI20170828BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20170828BHJP
C12N 15/09 20060101ALN20170828BHJP
C12N 9/22 20060101ALN20170828BHJP
C07K 14/195 20060101ALN20170828BHJP
【ＦＩ】
C07H9/02CSP
C07H13/06
C07H15/12
C07H15/04 A
C07H15/26
A61P1/16
A61P7/04
A61P3/06
A61P3/10
A61K31/7008
A61K31/7024
A61K31/7056
!C12N15/00 AZNA
!C12N9/22
!C07K14/195
【請求項の数】24
【全頁数】186
(21)【出願番号】特願2016-567971(P2016-567971)
(86)(22)【出願日】2015年5月5日
(65)【公表番号】特表2017-515865(P2017-515865A)
(43)【公表日】2017年6月15日
(86)【国際出願番号】IB2015053282
(87)【国際公開番号】WO2015177668
(87)【国際公開日】20151126
【審査請求日】2017年1月12日
(31)【優先権主張番号】62/000,211
(32)【優先日】2014年5月19日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/001,540
(32)【優先日】2014年5月21日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/139,254
(32)【優先日】2015年3月27日
(33)【優先権主張国】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100137040
【弁理士】
【氏名又は名称】宮澤 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンセント マスチッティ
(72)【発明者】
【氏名】ベンジャミン セウマ
(72)【発明者】
【氏名】スピロス ライラス
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００６／０２２３２５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開平０２−０６２８８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Journal of Chromatography，１９６４年，Vol.16, No.2，pp.360-364
【文献】
Acta Chemica Scandinavica，１９５８年，12，pp.1605-1610
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｈ １／００− ９９／００
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
Ｃ０７Ｋ １４／１９５
Ｃ１２Ｎ ９／２２
Ｃ１２Ｎ １５／０９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ａ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｘは、リンカーまたはＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）からなる群から選択されるポリマー；Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ（Ｑ ｄｏｔｓ）；リポソーム；イムノリポソーム；ミセル；ナノ粒子；もしくはナノゲルであり、Ｙは、存在しないか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、存在しないか、または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【化1】
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｘは、リンカーまたはＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）からなる群から選択されるポリマー；Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ（Ｑ ｄｏｔｓ）；リポソーム；イムノリポソーム；ミセル；ナノ粒子；もしくはナノゲルであり、Ｙは、存在しないか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、存在しないか、または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項2】
式（Ａ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ、−Ｙ、または−Ｚ−Ｘであり、Ｘは、リンカーまたはＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）からなる群から選択されるポリマー；Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ（Ｑ ｄｏｔｓ）；リポソーム；イムノリポソーム；ミセル；ナノ粒子；もしくはナノゲルであり、Ｙは、Ｒ６であるか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６０）アルキルであり、シクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基またはアルキルの１〜２０の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、ヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【化2】
Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ、−Ｙ、または−Ｚ−Ｘであり、Ｘは、リンカーまたはＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）からなる群から選択されるポリマー；Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ（Ｑ ｄｏｔｓ）；リポソーム；イムノリポソーム；ミセル；ナノ粒子；もしくはナノゲルであり、Ｙは、Ｒ６であるか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６０）アルキルであり、シクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基またはアルキルの１〜２０の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、ヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙであり、Ｒ２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
Ｙが、タンパク質、プラスミド、またはｓｉＲＮＡ配列である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
Ｙが、Ｃａｓ９リボ核タンパク質、Ｃａｓ９タンパク質、またはプラスミドである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
（ｉ）請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項7】
前記化合物または前記薬学的に許容できるその塩が治療有効量で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、肝臓疾患もしくは状態、または肝臓によってモジュレートされる疾患もしくは状態を治療するための医薬組成物。
【請求項9】
肝臓疾患もしくは状態、または肝臓によってモジュレートされる疾患もしくは状態が、遺伝性血管浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、アルファ−１アンチトリプシン欠損症、胆汁酸合成および代謝異常、胆道閉鎖、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア性肝障害、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、高脂血症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖、およびＩＩ型真性糖尿病に類似した異常に高い肝臓グルコース産生を伴う疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
ベンジル（４−（（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート、
ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート、
ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート、
Ｎ−（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）−４−アミノブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−｛１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］プロパン−２−イル｝ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル］ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−｛１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１６−［１５−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４−テトラオキサペンタデカ−１−イル］−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（ヘキシルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド化合物、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メチルカルバメート、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルアミノ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール塩酸塩、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アミノ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸、
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［１３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩、
６−アジド−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−エンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−インアミド、
７−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ナトリウム塩）、
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサンアミド、
４−｛［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，２０−ジアザヘキサコサン−２６−アミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，３１−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−４，３２−ジアザオクタトリアコンタン−３８−アミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド、
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ’−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ヘプタンジアミド、
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド、
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−（｛６［（６ヒドロキシヘキサノイル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート、
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート、
６−アミノ−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミドアセテート、
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド、および
Ｎ−（２−｛［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］オキシ｝−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート、
ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート、
Ｎ−（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）−４−アミノブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−｛１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］プロパン−２−イル｝ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−［１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル］ブタンアミド、
４−アミノ−Ｎ−｛１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１６−［１５−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４−テトラオキサペンタデカ−１−イル］−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（ヘキシルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド化合物、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メチルカルバメート、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルアミノ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール塩酸塩、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アミノ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド、
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−酸、
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［１３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩、
６−アジド−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−エンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−インアミド、
７−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ナトリウム塩）、
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサンアミド、
４−｛［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，２０−ジアザヘキサコサン−２６−アミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，３１−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−４，３２−ジアザオクタトリアコンタン−３８−アミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド、
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド、
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ’−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ヘプタンジアミド、
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド、
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−（｛６［（６ヒドロキシヘキサノイル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート、
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート、
６−アミノ−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミドアセテート、
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド、および
Ｎ−（２−｛［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］オキシ｝−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項11】
式（Ｂ）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化3】
【請求項12】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、もしくは（Ｈ）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化4-1】
【化4-2】
【化4-3】
【請求項13】
式（７）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化5】
【請求項14】
式（８）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化6】
【請求項15】
式（９）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化7】
【請求項16】
式（３８Ａ）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化8】
【請求項17】
式（４１）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化9】
【請求項18】
式（４２）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化10】
【請求項19】
式（４３）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化11】
【請求項20】
式（４６）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化12】
【請求項21】
式（４８）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化13】
【請求項22】
式（５２）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化14】
【請求項23】
式（５４）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化15】
【請求項24】
式（６６）の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【化16】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール誘導体、結晶構造、医薬組成物、およびアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）標的化剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
薬物送達は、特定の分子実体および特定の送達部位にとって深刻な問題である。たとえば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ分子などの大きな分子の送達は、一般にそうした分子を細胞膜に浸透させることができないために難しい。その上、高度に負の電荷を帯び、親水性である分子実体は、細胞膜を介した拡散が制限される場合がある。さらに、細胞透過性である分子は、往々にして選択性でないため、標的送達部位への選択的な薬物送達は、多くの場合、難題になる。細胞内拡散（ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）および標的化送達のための一つの解決策は、標的化剤に薬物をコンジュゲートすることである。
【0003】
標的化剤は、多くの場合、薬動学および薬力学を含めた薬学的特性を強化する。標的化剤によって、標的化剤に取り付けられた搭載薬物は、特定の細胞に効率よく分配され、取り込まれるようになる。ある特定の糖、たとえば、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ならびにＭ．Ｇ．ＦｉｎｎおよびＶ．Ｍａｓｃｉｔｔｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３４、１９７８（２０１２）に記載のものを含む他のガラクトース誘導体は、肝細胞の表面に存在するアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に結合するため、肝細胞への標的化剤として使用されている。しかし、このような標的化剤は、時として、いくつかの薬動学上の問題を呈し、または最適以下の薬動学プロファイルしか示さないこともある。
【0004】
身体においてどのように薬物が吸収、分配、代謝、および排泄されるかについての情報を得るには、動物モデル（一般に、ラット、マウス、イヌ、または非ヒト霊長類）、または臨床試験中のヒトにおいて、静脈内／経口（ＩＶ／ＰＯ）薬動学（ＰＫ）研究が行われる。一般に、薬物は、メチルセルロースまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、糖、および水で製剤化してから投与される。２４時間までの異なる時点において、血液サンプルが、通常は伏在静脈から採取される。投与群からの血液サンプルがプールされ、遠心分離され、血漿が収集される。血漿は、濃度が検量線のダイナミックレンジ（１〜５０００ｎｇ／ｍＬ）内になるように希釈される。次いで、目的とする分析物について、血漿サンプルが分析される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、薬動学プロファイルの改善に資する薬物送達剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一態様は、式（Ａ）の化合物
【0007】
【化1】
Ｒ１は、−ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｘは、リンカーまたは薬物送達系であり、Ｙは、存在しないか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、存在しないか、または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【0008】
本発明の別の態様は、式（Ａ）の化合物
【0009】
【化2】
Ｒ１は、−ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、Ｓ（Ｏ）２Ｆ、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ、−Ｙ、または−Ｚ−Ｘであり、Ｘは、リンカーまたは薬物送達系であり、Ｙは、Ｒ６であるか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６０）アルキルであり、シクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基またはアルキルの１〜２０の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、ヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【0010】
本発明の別の態様は、（ｉ）式（Ａ）の化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を包含する。
【0011】
本発明の別の態様は、式（Ａ）のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量の投与を含む、遺伝性血管浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α１アンチトリプシン欠損症、胆汁酸合成および代謝異常、胆道閉鎖、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア性肝障害、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、高脂血症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ＩＩ型真性糖尿病様の高血糖、およびＩＩ型真性糖尿病に類似した異常に高い肝臓グルコース産生を伴う疾患を含めた、肝臓疾患もしくは状態、または肝臓によってモジュレートされる疾患もしくは状態を治療するための方法を包含する。
【0012】
本発明の別の態様は、式（Ｂ）の化合物
【0013】
【化3】
【0014】
本発明の別の態様は、式（Ｃ）の化合物
【0015】
【化4】
【0016】
本発明の別の態様は、式（Ｄ）の化合物
【0017】
【化5】
【0018】
本発明のさらなる態様は、式（Ｅ）の化合物
【0019】
【化6】
【0020】
本発明のなおさらなる態様は、式（Ｆ）の化合物
【0021】
【化7】
【0022】
本発明のなおさらなる態様は、式（Ｇ）の化合物
【0023】
【化8】
【0024】
式（Ｈ）の化合物
【0025】
【化9】
【0026】
前述の包括的な記述および以下の詳細な記述は両方とも、例示または説明のためのものに過ぎず、請求項に記載のとおりの本発明を限定しないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用し、５０％の信頼レベルで描かれる楕円体を用いてプロットした、実施例２３化合物についての精密化された結晶構造を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、さらにいっそう容易く理解することができる。
【0029】
本化合物、組成物、および方法について開示し、記載する前に、本発明が、当然様々となりうる、詳細な合成製造方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。複数および単数は、数を示すというより、交換可能であるとみなすべきである。
【0030】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。このアルカンラジカルは、直鎖状でも分枝状でもよい。たとえば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる一価の直鎖状または分枝状脂肪族基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（たとえば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキルの部分（すなわち、アルキル部分）も、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指摘するとき、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、非置換の場合もあり、または以下で「置換」の定義の中で挙げる置換基の群から独立に選択される１つまたは複数の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、１〜３つの置換基）で置換されている場合もある。「ハロ置換アルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（たとえば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を指す。
【0031】
同様に、「アルキレン」とは、直鎖状でも分枝状でもよい、一般式ＣｎＨ２ｎの二価の炭化水素ラジカルを指す。
【0032】
用語「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、一価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。アルケニル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい。例となるアルケニル基として、エチレニルが挙げられる。本明細書で使用する「アルケニレン」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖状でも分枝状でもよい、二価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。
【0033】
用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキニル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい。本明細書で使用する「アルキニレン」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状でも分枝状でもよい、二価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。
【0034】
用語「アリール」とは、１、２、または３つの環を含んでおり、そうした環が縮合していてもよい、炭素環式の芳香族系を意味する。環が縮合している場合、環の１つは、完全不飽和でなければならず、縮合している環は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和でよい。用語「縮合」とは、第二の環が第一の環と２個の近接する原子を共同で有する（すなわち、共有する）ことにより存在する（すなわち、結合または形成される）ことを意味する。用語「ｆｕｓｅｄ（縮合）」は、用語「ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（縮合）」と同等である。用語「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【0035】
用語「シクロアルキル」とは、完全に水素化されており、単環、二環、またはスピロ環として存在しうる、非芳香族環を指す。別段指定しない限り、この炭素環は、一般に、３〜２０員環である。たとえば、シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が挙げられる。
【0036】
用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでおり、１、２、または３つの環を有する、芳香族炭素環系を意味し、そうした環は、縮合していてもよく、縮合は、上で定義したとおりである。用語「ヘテロアリール」は、限定はしないが、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルを包含する。
【0037】
用語「薬物送達系」とは、治療有効量のリガンドを送達する手段を指し、限定はしないが、ポリマー、たとえば、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔｓ（Ｑ ｄｏｔｓ）、リポソーム、イムノリポソーム、ミセル、ナノ粒子、ならびにナノゲルを包含する。例となる薬物送達系は、すべての意図で参照により本明細書に援用される、Ｔｉｗａｒｉ，Ｇ．、「Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ：ａｎ Ｕｐｄａｔｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ２（１）ｐ．２〜１１（Ｊａｎ ２０１２）に記載されている。
【0038】
用語「低分子」とは、限定はしないが、合成化合物および天然産物を含めて、分子量が１００ダルトン〜２，０００ダルトンの間である有機化合物を意味する。
【0039】
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域にある少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合しうる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用するとき、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ＳｃＦｖ）、ドメイン抗体、および抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む他のいずれかの変更された配置の免疫グロブリン分子も包含する。抗体には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭなどのいずれかのクラス（またはそのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り振ることができる。主要な５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインを、それぞれ、アルアファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ぶ。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【0040】
本明細書で使用するとき、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在する可能性がある潜在的な自然発生突然変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原性部位に向けられる。さらに、通常は異なる決定基（エピトープ）に向けられる異なる抗体を含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一決定基に向けられる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、特定の方法によって抗体を産生する必要があるとは解釈されない。たとえば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に最初に記載されているハイブリドーマ法によって作製することができ、または米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換えＤＮＡ法によって作製することができる。モノクローナル抗体は、たとえば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２〜５５４に記載の技術を使用して生成されたファージライブラリーから単離することもできる。
【0041】
抗体の「可変領域」とは、単独または複合語で、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当業界で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、高頻度可変領域を含んでいる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）に接続した４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲによって、他の鎖からのＣＤＲと、極めて接近してまとめられ、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するには、少なくとも２つの技術：（１）異種間の配列変異性に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１、国立衛生研究所、メリーランド州ベセズダ））、および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づく手法（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８）が存在する。本明細書で使用するとき、ＣＤＲは、どちらかの手法によって、または両方の手法の併用によって定められたＣＤＲを指す場合がある。
【0042】
当業界で公知のように、抗体の「定常領域」とは、単独または複合語で、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【0043】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減し、寛解し、または解消する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【0044】
用語「動物」とは、ヒト（男または女）、伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、ウマ）、食糧源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥、および他の同様の動物種を指す。「食用動物」とは、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽などの食糧源の動物を指す。
【0045】
語句「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないということを意味する。
【0046】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防的、すなわち予防のための治療、および緩和的治療の両方を包含する。
【0047】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる添加剤」は、活性成分と組み合わせたとき、その成分の生物学的活性の保持を可能にし、対象の免疫系と反応性でない、いずれかの材料を包含する。例としては、限定はしないが、標準の医薬担体のいずれか、たとえば、リン酸緩衝溶液、水、油／水エマルションなどのエマルション、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。エアロゾルまたは非経口投与用の好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）または生理（０．９％）食塩水である。このような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤される（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照されたい）。
【0048】
用語「本発明の化合物」とは、（別段詳細に指摘しない限り）式（Ａ）の化合物、ならびにすべての鏡像異性体、互変異性体、および同位体標識された化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物がそれぞれ水または溶媒と関連している本発明の組成物とみなす。化合物は、１種または複数の結晶状態、すなわち、共結晶、多形体として存在する場合もあり、または非晶質固体として存在する場合もある。そうしたすべての形態が、請求項に含まれる。
【0049】
用語「リンカー」とは、１つまたは複数の他の化学基を、少なくとも１本の共有結合を介して接続する、化学基である。リンカーは、限定はしないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルなどの、１つまたは複数のスペーサー基（ｓｐａｃｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を含んでもよい。リンカーは、電荷が、中性でも、正でも、負でもよい。加えて、リンカーは、リンカーをリンカー内の別の化学基に接続し、またはリガンドに結合させている、リンカーの共有結合を、ある特定の条件下で壊すまたは切断することができるように、切断可能にしてもよい（たとえば、Ｈ．Ｂｒｕｙｅｒｅら、「Ｔｕｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐＨ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ ｂａｓｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｓｉｍｐｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０、２２００（２０１０）、およびＡ．Ａ．Ｋｉｓｌｕｋｈｉｎら、「Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｏｘａｎｏｒｂｏｒｎａｄｉｅｎｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３４、６４９１（２０１２）を参照されたい）。そうした条件には、ｐＨ、温度、塩濃度、触媒、または酵素が含まれる（Ｇ．Ｍ． Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、「Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ−Ｌａｂｉｌｅ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｆｏｒ Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｏｄｅｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３、８５５（２００２）；Ｇ．Ｌｅｒｉｃｈｅら、「Ｃｌｅａｖａｂｌｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０、５７１（２０１２）；Ｃ．Ｐ．Ｒ．Ｈａｃｋｅｎｂｅｒｇｅｒら、「Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、４７、１００３０（２００８）；Ｄ．Ｍ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら、「Ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｉｇｈｔ（Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、９、５９２（２０１４）；Ｃ．Ａ．Ｂｌｅｎｃｏｗｅら、「Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２、７７３（２０１１））。上記刊行物の開示は、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される。
【0050】
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であるため、細胞内環境においてリンカーが切断されて、式Ａの化合物からリガンド単位が放出される。一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（たとえば、リソソーム内もしくはエンドソーム内またはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｕｓ）内）に存在する切断剤によって切断可能である。切断可能なリンカーの一例は、酵素的に切断されるリンカー、すなわち、限定はしないが、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーである。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。酵素的切断剤としては、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンが挙げられ、これらはすべて、標的細胞内部に活性薬物が放出される結果として生じるジペプチド薬物誘導体を加水分解することが公知である（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇｅｎｅ Ｍ．ら、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ−Ｌａｂｉｌｅ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｆｏｒ Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２、１３、８５５−８６９を参照されたい）。このようなリンカーは、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される上記刊行物に記載のものなどのペプチドおよびジペプチドを含む。
【0051】
他の切断可能なリンカーは、求核／塩基性試薬、還元試薬、光照射、および求電子／酸性試薬によって切断することができる（Ｌｅｒｉｃｈｅ，Ｇｅｏｆｆｒａｙら、Ｃｌｅａｖａｂｌｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０（２０１２）５７１〜５８２）。
【0052】
さらに別の実施形態では、リンカー単位は、切断可能でなく、薬物は、式Ａの化合物によって分解により放出される。この過程は、しばしば、自己犠牲的脱離と呼ばれ、エントロピーおよび熱力学を動力とする環化または電子カスケード反応によって機能する。切断可能でないリンカーの一例は、ベンジル位に脱離基と共役関係にあるアミノもしくはヒドロキシル基または他の電子供与性基を有する、電子の豊富な多置換芳香族種である（Ｂｌｅｎｃｏｗｅ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ａ．ら、Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、２、７７３〜７９０を参照されたい）。自己犠牲的脱離リンカーとしては、限定はしないが、アニリンを主体とするリンカー、Ｎ−ヒドロキシアニリンを主体とするリンカー、フェノールを主体とするリンカー、１，８脱離を主体とするリンカー、環化を主体とするリンカー（すなわち、ヒドロキシルを主体とするリンカー、アミノを主体とするリンカー、およびチオールを主体とするリンカー）、ポリマー−デンドロンコンジュゲート、およびポリマーコンジュゲート（すなわち、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）ポリマーコンジュゲート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーコンジュゲート）が挙げられる（Ｉ．Ｔｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｋｉら、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｅｌｆ−Ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｕｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、８、６１８〜６３７；Ｂｌｅｎｃｏｗｅ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ａ．ら、Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ Ｌｉｎｋｅｒｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、２、７７３〜７９０を参照されたい）。
【0053】
通常、リンカーは、細胞外環境では実質的に切断されない。本明細書で使用するとき、リンカーについての文脈における「細胞外環境では実質的に切断されない」とは、化合物が細胞外環境（たとえば血漿）に存在するとき、Ｘ−Ｙ基を含む式Ａの化合物のサンプルにおいて、２０％以下、一般的には約１５％以下、より一般的には約１０％以下、さらに一般的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下のリンカーしか切断されないことを意味する。リンカーが細胞外環境で実質的に切断されないかどうかは、たとえば、化合物を最大２４時間までの所定の期間（たとえば、２、４、８、１６、または２４時間）血漿と共にインキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離リガンドの量を定量化することにより判定できる。
【0054】
リンカーは、一価、二価、または三価の分枝状リンカーでよい。一実施形態では、リンカーは、ジスルフィド架橋である。別の実施形態では、リンカーは、ＹとＺへの連結を示す構造Ｌ１〜Ｌ１０のいずれかである（ＹおよびＺは、概要において示したとおりの基を表す）。
【0055】
【化10-1】
【0056】
【化10-2】
【0057】
式中、各Ｔは、独立に、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ独立に置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、各Ｑは、独立に、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−ＣＨ２−、ヘテロアリール、もしくはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４から選択されるヘテロ原子基であり、少なくとも２個の炭素原子が、ヘテロ原子基Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４を、他のいずれかのヘテロ原子基と隔てており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である。ｎが１より大きい場合、各（Ｔ−Ｑ−Ｔ−Ｑ）の各Ｔおよび各Ｑは、独立に選択される。
【0058】
一実施形態では、Ｑは、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピリジニル、および１，２，３，４−テトラゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【0059】
リンカーの長さをｎの値によって調節すると、標的分子への接近しやすさを最適化することができる。一部の場合では、リンカーの最適な長さは、薬物−標的相互作用部位または式（Ａ）の化合物をうまく切断するのに必要となった空間を分析することにより設計できる。
【0060】
「遺伝学的に得た材料」は、タンパク質（Ｃａｓ９タンパク質を含める）、プラスミド（Ｃａｓ９タンパク質またはｃａｓ９タンパク質とガイド配列をコードするプラスミドを含める）、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ配列などのＲＮＡ配列、およびＣａｓ９リボ核タンパク質を包含する意味を有する。Ｃａｓ９リボ核タンパク質は、連結または結合した２つのエレメント、すなわち、（ａ）ｔｒａｃｒメイト配列およびｔｒａｃｒメイト配列の上流に挿入する少なくとも１つのガイド配列または単一のガイド配列（ｓｇＲＮＡ）を含む場合のある認識エレメントを含み、ガイド配列は、発現すると、真核細胞中の標的配列へのＣａｓ９リボ核タンパク質の配列特異的結合を指令する、第一のエレメントと、（ｂ）Ｃａｓ９タンパク質配列と、１つまたは複数の核局在配列（ＮＬＳ）、たとえば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは各数字より大きい数、またはそれ以上のＮＬＳとを含む第二のエレメントとを場合により含んでよい。一部の実施形態では、第二のエレメントは、アミノ末端、カルボキシ末端、またはこれらの組合せの箇所またはその付近に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のＮＬＳを含む（たとえば、アミノ末端に１つまたは複数のＮＬＳと、カルボキシ末端に１つまたは複数のＮＬＳ）。２つ以上のＮＬＳが存在するとき、それぞれを他のものと独立に選択することができるため、単一のＮＬＳが、２つ以上のコピーとして存在する場合もあり、かつ／または、１つまたは複数の他のＮＬＳと組み合わさって、１つまたは複数のコピーとして存在する場合もある。「ガイド配列」とは、標的ポリヌクレオチド配列との相補性が、標的配列とハイブリダイズさせ、Ｃａｓ９リボ核タンパク質の標的配列への配列特異的結合を指令するのに十分である、任意のポリヌクレオチド配列である。例となるＣａｓ９タンパク質、プラスミド、およびリボ核タンパク質は、２０１４年３月６日公開のＵＳ２０１４００６８７９７、２０１５年１月２９日公開のＵＳ２０１５０３１１３４、および２０１５年３月１９日公開のＵＳ２０１５０７９６８１に記載されており、これらはすべて、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される。
【0061】
一部の実施形態では、ガイド配列は、少なくとも８つのヌクレオチドを含み、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の度合いは、適切な整列アルゴリズムを使用して最適に整列させたとき、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％もしくは各数字より大きい値、またはそれ以上である。最適な整列は、配列を整列させるのに適するいずれかのアルゴリズムを使用して決めることができ、その非限定的な例としては、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム、Ｂｕｒｒｏｗｓ−Ｗｈｅｅｌｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍに基づくアルゴリズム（たとえば、Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒ）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、カリフォルニア州サンディエゴ）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎで入手可能）、およびＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔで入手可能）が挙げられる。
【0062】
肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびサーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）などの種々の種からのＣａｓ９タンパク質配列は、ＨＮＨホーミングエンドヌクレアーゼドメインとスプリットＲｕｖＣ／ＲＮａｓｅＨエンドヌクレアーゼドメインとを有する保存された構造を示し、それによって、各Ｃａｓ９タンパク質は、主要な４つのモチーフ：ＲｕｖＣ様モチーフであるモチーフ１、２、および４、ならびにＨＮＨモチーフであるモチーフ３を共に有する。化膿性連鎖球菌（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（配列番号８）については、モチーフ１は、配列番号２６０であり、モチーフ２は、配列番号２６１であり、モチーフ３は、配列番号２６２であり、モチーフ４は、配列番号２６３である。したがって、「Ｃａｓ９タンパク質配列」とは、配列番号２６０〜２６３のいずれかのＣａｓ９アミノ酸配列のモチーフ１、２、３、および４、または配列番号：１〜８２９に記載されるアミノ酸配列のいずれかの対応する部分に対するアミノ酸配列同一性が少なくとも約７５パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約８５パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセント、少なくとも約９９パーセント、または１００パーセントである、少なくとも４つのモチーフを配列内に有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。別の実施形態では、Ｃａｓ９アミノ酸配列は、配列番号８の７〜１６６位もしくは７３１〜１００３位のアミノ酸、または配列番号１〜７、９〜８２９に記載のものの対応するアミノ酸に対するアミノ酸配列同一性が少なくとも約７５パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約８５パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセント、少なくとも約９９パーセント、または１００パーセントである。
【0063】
Ｃａｓ９タンパク質配列は、真核細胞中で発現するように、または配列に対する修飾が含まれるように、コドン最適化するなどにより改良して、その機能に影響を与えてもよい。一部の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、ガイド配列、たとえば、ＤＮＡ標的のセンスおよびアンチセンス鎖をそれぞれ標的とし、それによって両方の鎖に切れ目が入ることが可能になり、結果として非相同末端結合が起こる、２つのガイド配列と組み合わせて使用されるＣａｓ９ニッカーゼ（すなわち、Ｃａｓ９−Ｄ１０Ａ）を用いるなどして、標的配列の位置において１または２本のＤＮＡ鎖を切断することを指令する。単一ガイド配列を用いたＣａｓ９−Ｄ１０Ａでは、インデルが生じる場合がある。しかし、他の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、触媒不活性Ｃａｓ（ｄＣａｓ）ドメインが選択的に使用されているなど、ＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。他の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、リシンおよびシステイン残基修飾を含めて、Ｃａｓ９タンパク質またはＣａｓ９リボ核タンパク質への共有結合性連結が可能になるように改変される。さらに他の実施形態では、Ｏ／’Ｃｏｎｎｅｌｌ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｒ．ら、Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ＲＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｅａｖａｇｅ ｂｙ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、Ｎａｔｕｒｅ、２０１４、５１６、ｐ２６３〜２６６に記載されているとおり、Ｃａｓ９リボ核タンパク質は、ＲＮＡ鎖の切断を指令しうる。
【0064】
Ｃａｓ９タンパク質配列の修飾としては、標的ＤＮＡの相補鎖を切断しうるが、標的ＤＮＡの非相補鎖を切断する能力が低下している（すなわち、二重鎖切断の代わりに一本鎖切断が起こる）、Ｄ１ＯＡ（配列番号８のアミノ酸１０位においてアスパラギン酸がアラニンになる）突然変異（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）を挙げることができる。別の修飾は、標的ＤＮＡの非相補鎖を切断しうるが、標的ＤＮＡの相補鎖を切断する能力が低下している（すなわち、二重鎖切断の代わりに一本鎖切断が起こる）、Ｈ８４０Ａ（配列番号８のアミノ酸８４０位においてヒスチジンがアラニンになる）突然変異（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）である。一本鎖切断とは対照的に、二重鎖切断が存在するとき、非相同末端結合が起こる見込みがはるかに高いため、Ｃａｓ９のＤ１ＯＡまたはＨ８４０Ａ変異体（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかにおける対応する突然変異）の使用により、予想される生物学的結果を変更することができる。
【0065】
他の残基を突然変異させて、モチーフ１、２、３、または４からの特定のヌクレアーゼを不活性化することもできる。非限定的な例として、残基Ｄ１０、Ｇ１２、Ｇ１７、Ｅ７６２、Ｈ８４０、Ｎ８５４、Ｎ８６３、Ｈ９８２、Ｈ９８３、Ａ９８４、Ｄ９８６、および／またはＡ９８７（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）を修飾することができる。突然変異には、置換、付加、および欠失、またはこれらのいずれかの組合せを含めることができる。一部の例では、突然変異は、突然変異したアミノ酸をアラニンなどの別のアミノ酸に変換するものである。他の修飾としては、塩基修飾、主鎖修飾、および／またはヌクレオシド間連結修飾が挙げられる。
【0066】
「核局在配列」（ＮＬＳ）とは、Ｃａｓ９リボ核タンパク質が真核細胞の核に入るのを援助するアミノ酸配列を意味する。したがって、ＮＬＳは、通常、正電荷を帯びたリシンまたはアルギニンがタンパク質表面に露出される、１つまたは複数の短い配列を含む。例となるＮＬＳとしては、限定はしないが、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号８３０）を有するＳＶ４０ウイルスラージＴ抗原のＮＬＳ、ヌクレオプラスミンからのＮＬＳ（たとえば、配列ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ（配列番号８３１）を有するヌクレオプラスミン二連ＮＬＳ）、アミノ酸配列ＰＡＡＫＲＶＫＬＤ（配列番号８３２）またはＲＱＲＲＮＥＬＫＲＳＰ（配列番号８３３）を有するｃ−ｍｙｃ ＮＬＳ、配列ＮＱＳＳＮＦＧＰＭＫＧＧＮＦＧＧＲＳＳＧＰＹＧＧＧＧＱＹＦＡＫＰＲＮＱＧＧＹ（配列番号８３４）を有するｈＲＮＰＡ１ Ｍ９ ＮＬＳ、インポーチン−アルファからのＩＢＢドメインの配列ＲＭＲＩＺＦＫＮＫＧＫＤＴＡＥＬＲＲＲＲＶＥＶＳＶＥＬＲＫＡＫＫＤＥＱＩＬＫＲＲＮＶ（配列番号８３５）、筋腫Ｔタンパク質の配列ＶＳＲＫＲＰＲＰ（配列番号８３６）およびＰＰＫＫＡＲＥＤ（配列番号８３７）、ヒトｐ５３の配列ＰＱＰＫＫＫＰＬ（配列番号８３８）、マウスｃ−ａｂｌ ＩＶの配列ＳＡＬＩＫＫＫＫＫＭＡＰ（配列番号８３９）、インフルエンザウイルスＮＳ１の配列ＤＲＬＲＲ（配列番号８４０）およびＰＫＱＫＫＲＫ（配列番号８４１）、肝炎ウイルスデルタ抗原の配列ＲＫＬＫＫＫＩＫＫＬ（配列番号８４２）、マウスＭｘ１タンパク質の配列ＲＥＫＫＫＦＬＫＲＲ（配列番号８４３）、ヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの配列ＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＤＥＶＡＫＫＫＳＫＫ（配列番号８４４）、ステロイドホルモン受容体（ヒト）糖質コルチコイドの配列ＲＫＣＬＱＡＧＭＮＬＥＡＲＫＴＫＫ（配列番号８４５）、配列ＭＡＰＫＫＫＲＫＶＧＩＨＲＧＶＰ（配列番号８４６）、および配列ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＫＫＫＲＫＶＤ（配列番号８４７）から導かれるＮＬＳ配列が挙げられる。
【0067】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【0068】
式（Ａ）の化合物の別の実施形態では、Ｙは、ＲＮＡ配列である。
【0069】
式（Ａ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｙは、ｓｉＲＮＡ配列である。
【0070】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、肝細胞上に存在する受容体に結合することができる。
【0071】
別の実施形態では、肝細胞上に存在する受容体は、アシアロ糖タンパク質受容体である。
【0072】
医薬組成物の実施形態において、前記化合物または前記の治療上許容できるその塩は、治療有効量で存在する。
【0073】
本発明の化合物は、化学分野において周知の方法と類似の方法を含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記述を踏まえて、合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または付録を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。
【0074】
説明の目的で、以下に示す反応スキームにより、本発明の化合物ならびに鍵合成中間体を合成するための、可能性のある経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者なら、本発明化合物の合成に他の合成経路を使用してもよいことは理解されよう。詳細な出発材料および試薬をスキームに示し、また以下に記載するとはいえ、他の出発材料および試薬をたやすく代わりに用いて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえ、当業者に周知の従来の化学を使用して、さらに改良することができる。
【0075】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−ＰｇまたはＮＰｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびフタルイミド（Ｐｈｔ）が挙げられる。「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を封鎖または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル−保護基（Ｏ−Ｐｇ）としては、たとえば、アリル、アセチル（Ａｃ）、シリル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐａｒａ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリチル（Ｔｒ）、ｐａｒａ−ブロモベンゾイル、ｐａｒａ−ニトロベンゾイル、および同類のもの（１，２−または１，３−ジオールを保護するためのベンジリデン、環状ケタール、オルトエステル、オルトアミド）が挙げられる。このような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。保護基およびその使用の全般的な記述につては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【0076】
スキーム１に、本発明の化合物を得るのに使用することのできる一般手順の概略を述べる。スキーム１のステップ１では、Ｈ．ＰａｕｌｓｅｎおよびＭ．Ｐａａｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３５、５３（１９８４）に記載の手順によって調製できる合成中間体（Ｉ−ａ）を、［室温（約２３℃）で塩化トリメチルシリルおよびピリジンを使用する］古典的条件下で過シリル化した（ｐｅｒｓｙｌｉｌａｔｅｄ）後、第一級アルコールを保護しているトリメチルシリル基を（メタノールのようなアルコール性溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基性条件下、約−１０℃〜室温の範囲の温度で処理することにより）選択的切断すると、第一級アルコール中間体（Ｉ−ｂ）が現れる。スキーム１のステップ２では、Ｊ．Ｒ．ＰａｒｉｋｈおよびＷｉｌｌｉａｍ ｖ．Ｅ．、Ｄｏｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、８９、５５０５〜５５０７（１９６７）に記載のＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化に続いて、水またはアルコール性溶媒中にて、アルカリ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド）の存在下、約室温〜約６０℃の範囲の温度において、ホルムアルデヒド供給源（たとえば、ホルムアルデヒド水溶液、固体パラホルムアルデヒド）で処理することによって、中間体（Ｉ−ｃ）に見られる追加のヒドロキシメチレン基を、グリコシドに導入することができる。これは、アルドール−カニッツァーロ反応と呼ばれる。当業者に知られている、この方法の変更形態を使用してもよい。たとえば、Ｏｚａｎｎｅ，Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、５、２９０３（２００３）に記載されている安定化された２−ヨードキシ安息香酸のような他の酸化体、Ｋａｎｊｉ ＯｍｕｒａおよびＤａｎｉｅｌ Ｓｗｅｒｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３４、１６５１（１９７８）に記載のＳｗｅｒｎ酸化、ならびに当業者に公知の他の酸化体を使用することもできる。アルドールカニッツァーロ連続反応は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｃｈａｆｆｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、８１、５４５２（１９５９）およびＡｍｉｇｕｅｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３、１００４２（２００７）に記載されている。スキーム１におけるステップ２の実験条件は、第二級アルコールを保護するトリメチルシリル基の切断も促進する。スキーム１のステップ３では、水などの溶媒中にて、約室温〜約１００℃の範囲の温度で、中間体（Ｉ−ｃ）を有機酸もしくは無機酸（たとえば硫酸）または酸性樹脂で処理して、本発明の化合物（１）を生成する。スキーム１のステップ４では、アジド基を対応するアミンに還元することが公知の還元剤で化合物（１）を処理することができる（たとえば、遷移金属を介した接触水素化、当業者に周知の古典的実験条件下での水中のトリフェニルホスフィンの使用）。引き続いて、アシル化剤存在下で処理すると（たとえば、無水酢酸または塩化アセチル、ピリジンまたはトリエチルアミン存在下、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの溶媒中、０〜８０℃の範囲の温度）、本発明の化合物（２）が得られる。スキーム１のステップ５では、アルコール性溶媒やテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中にて、アルコキシド（たとえば、ナトリウムメトキシド）の存在下、約０〜室温の範囲の温度で化合物（２）を処理すると、本発明の化合物（３）が得られる。さらに、こうして得られた化合物を、次いで、当業者に公知の、よく知られた保護基および官能基操作の連続反応を使用して容易に官能基化して、請求項に係る他の本発明からの化合物にすることができる。こうして、スキーム１のステップ６および７では、それぞれ化合物（１）および（３）の第二級ヒドロキシル基を、（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、酸性条件下、約室温〜約９０℃の範囲の温度で、２，２−ジメトキシプロパンによって処理した後、環状ケタールとしての）適切な保護基によってさらに保護して、（Ｉ−ｄ）や（Ｉ−ｅ）などの中間体を得ることができる。次に、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）は、当業者に周知の合成的変換ならびに官能基および保護基操作を使用して、第一級ヒドロキシル基のさらなる官能基化および誘導体化に向けた準備が整えられて、所望のリンカーＸおよび目的とするリガンドＹに連結されると、本発明の請求項に係る、ＸＹ含有化合物が生成される。当業者に周知の試薬および条件（たとえば、２つのＰｇがアセトニドなどの環状ケタールを形成している場合では、酢酸、アルコール性溶媒、水、テトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中にて、室温〜約８０℃の範囲の温度で、酢酸などの酸を使用する酸性条件下で除去することができる）を使用して、保護基（たとえばＰｇ）を除去すると、第二級ヒドロキシル基が現れて、本発明の請求項に係る、ＸＹ含有化合物となる。たとえば、（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基をアルキル化すると、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、対応するエーテル連結型のＸＹ含有化合物を得ることができる。本発明の請求項に係る、エステル連結型、カーボネート連結型、およびカルバメート連結型のＸＹ含有化合物も、（３）または中間体（Ｉ−ｅ）から、当業者に周知の適切な反応物および試薬を使用して、好都合に取得される。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を、対応するトリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）に変換した後、適切な求核試薬で求核置換すると、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、対応するエーテルおよびチオエーテル連結型のＸＹ含有化合物を得ることができる。チオエーテル中間体を酸化すると、本発明の請求項に係る、対応するスルホキシドおよびスルホン連結型のＸＹ含有化合物を得ることもできる。加えて、（ＩＩＩ−ｅ−１）の第一級トリフレートをチオ酢酸カリウムによって置換した後、チオエステル加水分解すると、対応するチオール（ＩＩＩ−ｅ−２）を得ることができ、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−１）が得られ、チオール（ＩＩＩ−ｅ−２）をさらにアルキル化し、保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係る、チオエーテル連結型のＸＹ含有化合物を生成することもできる。（ＩＩＩ−ｅ−２）を、対応する塩化スルホニルに変換し、適切なアミンで処理して、保護基操作および除去の後、スルホンアミド連結型の本発明のＸＹ含有化合物を生成することもできる。第一級トリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）をアジ化ナトリウムで置換すると、対応するアジド含有化合物（ＩＩＩ−ｅ−３）を生成することもでき、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−２）が得られる。化合物（ＩＩＩ−ｅ−３）の還元によって、さらなる官能基化（たとえば、アミド結合形成、還元アミノ化、スルホンアミド生成、尿素生成、カルバメート生成など）への準備の整った、対応する第一級アミン（ＩＩＩ−ｅ−４）を生成して、ＸＹ置換基に連結し、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る化合物を生成することができる。（ＩＩＩ−ｅ−４）から、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−３）を生成することもできる。上記アジド中間体（ＩＩＩ−ｅ−３）をアルキンまたはニトリルを含んだ試薬または合成中間体で処理した後、当業者に周知の条件下で保護基操作および除去を行うことで、それぞれ、本発明の請求項に係る、トリアゾールまたはテトラゾール連結型のＸＹ含有化合物を生成することもできる。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を酸化して、対応するアルデヒド（ＩＩＩ−ｅ−５）とした後、当業者に公知の古典的条件下で適切なアミンを用いた還元アミノ化にかける、またはオレフィン化（ウィッティヒ、ホーナー−ワズワース−エモンズ、ピーターソン、ジュリア式、およびこれらの変法など）の後、形成された生成したオレフィンを（たとえば、当業者に周知の、金属を介した接触水素化またはジイミドを介した還元を使用して）還元すると、それぞれ、官能基操作ならびに保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、所望の窒素または炭素連結型のＸ−Ｙ含有化合物を得ることができる。アルデヒド（ＩＩＩ−ｅ−５）を（コーリー−フックス式の反応またはセイファース−ギルバート型の試薬を使用して）対応するアルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）に変換した後、保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係る化合物（ＩＶ−ｅ−４）を得ることができる。次に、アルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）または（ＩＶ−ｅ−４）を、アジドを含んだ試薬または合成中間体で処理した後、当業者に周知の条件下で保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係るトリアゾール−連結型ＸＹ含有化合物を生成することもできる。アルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）は、当業者に公知の、金属を介したクロスカップリング（園頭式の反応など）において適切な試薬で処理すると、本発明の請求項に係る他の化合物を取得するのに有用な合成中間体としても役立つ場合がある。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を酸化して対応する酸（ＩＩＩ−ｅ−７）にすると、当業者に周知の合成的変換を使用することで、保護基を除去した後、本発明の請求項に係る、エステルおよびアミド連結型のＸＹ含有化合物が取得できるようになる。（ＩＩＩ−ｅ−７）における保護基操作および除去によって、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−５）も容易に取得できるようになる。（ＩＶ−ｅ−５）または（ＩＩＩ−ｅ−７）を、当業者に周知の条件下で対応する第一級アミドに変換すると、本発明の請求項に係る化合物（ＩＶ−ｅ−６）、または化合物（ＩＩＩ−ｅ−８）が直接に得られ、化合物（ＩＩＩ−ｅ−８）からは、保護基操作および除去の後に（ＩＶ−ｅ−６）が得られる。加えて、（ＩＩＩ−ｅ−８）におけるアミド官能基を脱水すると、対応するニトリル（ＩＩＩ−ｅ−９）を得ることができ、これから、官能基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−７）が得られる。第一級トリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）をシアン化物アニオンで置換すると、対応するニトリル含有化合物（ＩＩＩ−ｅ−１０）を生成することもでき、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−８）が得られる。次に、（ＩＶ−ｅ−８）または（ＩＩＩ−ｅ−１０）におけるニトリルを加水分解すると、酸（ＩＶ−ｅ−９）または（ＩＩＩ−ｅ−１１）を直接取得できるようになり、（ＩＩＩ−ｅ−１１）からは、保護基操作および除去の後に（ＩＶ−ｅ−９）が得られる。（ＩＩＩ−ｅ−６）／（ＩＶ−ｅ−４）などの、アルキンを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−８）／（ＩＶ−ｅ−６）などの、第一級アミドを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−９）／（ＩＶ−ｅ−７）／（ＩＩＩ−ｅ−１０）／（ＩＶ−ｅ−８）などの、ニトリルを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−７）／（ＩＶ−ｅ−５）／（ＩＩＩ−ｅ−１１）／（ＩＶ−ｅ−９）などの、酸を含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−５）などの、アルデヒドを含んだ化合物は、当業者に周知の（また、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ編（２０１０）；Ｊ．Ｊ．Ｌｉ、Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ（２００５）；Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、２４１（１９８１）；Ｉ．Ｇ．Ｔｕｒｃｈｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、７５、３８９（１９７５）；Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、６１、８７（１９６１）；Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、６、３６７（１９５１）；Ｌ．Ｂ．Ｃｌａｐｐ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０、６５（１９７６）；Ａ．Ｈｅｔｚｈｅｉｍら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、１８３（１９６７）；ｊ．Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９、１６５（１９６８）；Ｓ．Ｊ．Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２６、４９９（１９９４）；Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、４８、９８７９（２００９）において要約されている）条件下で適切な試薬および合成中間体を用い、さらに官能基化し、反応させて、本発明の請求項に係る、追加の５および６員環（たとえば、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール）連結型のＸＹ含有化合物を生成することができる。（ＩＩＩ−ｅ−６）や（ＩＶ−ｅ−４）などのアルキン、またはこうしたアルキンのヘテロ置換類似体（すなわち、（ＩＩＩ−ｅ−６）／（ＩＶ−ｅ−４）におけるアルキン水素をＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４で置き換えることによるもの；こうした化合物は、当業者に公知の条件および試薬を使用して取得することができる）から、当業者に公知の芳香環化反応（ｂｅｎｚａｎｎｕｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ダンハイザー式またはデッツ式の芳香環化など）によって、本発明の請求項に係る、アリール環連結型のＸＹ含有化合物を取得することもできる。
【0077】
（３）および（Ｉ−ｅ）について上述した同様の化学を（１）および中間体（Ｉ−ｄ）に適用して、本発明の請求項に係る追加の化合物を得ることもできる。これ以上の詳細については、実施例の部を参照されたい。
【0078】
【化11】
【0079】
【化12】
【0080】
スキーム１のステップ４においてトリフルオロ酢酸無水物を使用すると、本発明の化合物（２４）である、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを取得できるようにもなる。
【0081】
別法として、（３）などの本発明の化合物は、スキーム２に記載の連続反応によって調製することもできるであろう。すなわち、メチル２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＩ−ａ）を、Ａ．Ｗ．Ｍａｚｕｒ、ＥＰ０３４１０６２（１９８９）にすでに記載されているものと同様の酸化／アルドール−カニッツァーロプロトコールにかければ、中間体（ＩＩ−ｂ）を生成することができる。スキーム１のステップ３（架橋ケタール形成）、４（アセチル化）、および５（エステル加水分解）において上にすでに記載し、当業者に公知の条件下で（ＩＩ−ｂ）を処理すると、化合物（３）が得られる。化合物（１）も、スキーム２に記載の同じ手法を使用して、（Ｉ−ａ）（またはアノマー位におけるそのエピマー）から取得できることになる。
【0082】
【化13】
【0083】
特に、Ｒ１が、脂肪族、ＰＥＧから導かれる鎖、ＰＥＧから導かれるオリゴマーまたはポリマーを含んでいるとき、本発明の化合物を、当業者に公知の条件下でさらに官能基化し、反応させ、製剤化して、生分解性ＰＬＧＡ−ｂ−ＰＥＧポリマーナノ粒子（Ｅｒｉｃａ Ｌｏｃａｔｅｌｌｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４、１３１６（２０１２））などの肝臓選択性の薬物送達系、およびリポソーム、脂質ナノ粒子、安定核酸脂質ナノ粒子（Ｓａｒａ Ｆａｌｓｉｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７、１１３８（２０１４）を参照されたい）などの脂質主体プラットフォームの製剤中に使用し、組み込むことのできる、本発明の請求項に係る追加の化合物を取得することができる。
【0084】
ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶、蒸留、昇華などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体である場合もあり（たとえば置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）カラムを使用して分離することもできる。
【0085】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうしたすべての型が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトン向性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の詳細な例は、プロトンが２つの環窒素間を移動することのできるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。一部の中間体（および／または中間体混合物）の閉じた型と開いた型の平衡は、当業者に公知の、アルドースが関与する変旋光の過程を彷彿とさせる。
【0086】
本発明は、１個または複数の原子が原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている以外は本明細書で挙げる化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【0087】
ある特定の同位体標識された本発明の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いための生じるある特定の治療上の利点（たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、スキームおよび／または本明細書における以下の実施例で開示する手順と類似した手順に従って調製することができる。
【0088】
本発明の化合物は、疾患、状態、および／または障害の治療に有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこに使用される方法を含める）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造において使用する場合もある。
【0089】
本発明の組成物は、溶液（たとえば、注射用および注入用溶液）にすることができる。好ましい形態は、意図された投与方式および治療用途に応じて決まる。典型的な組成物は、ヒトの受動免疫化に使用される組成物に類似した組成物などの、注射用または注入用溶液の形態である。一つの投与方式は、滅菌された注射用の液体または油脂性懸濁液の形での、非経口（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、および胸骨内）、または注入技術によるものである。当業者に理解されるとおり、投与の経路および／または方式は、求められる結果に応じて様々となる。好ましい実施形態では、静脈内注入または注射によって抗体が投与される。別の好ましい実施形態では、筋肉内または皮下注射によって抗体が投与される。
【0090】
治療組成物は通常、製造および貯蔵の条件下で、無菌であり、安定している。
【0091】
組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、またはリポソームとして製剤することができる。注射用滅菌溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて、上で列挙した成分の１種または組合せと共に、適切な希釈剤に混ぜた後、滅菌（たとえば、濾過滅菌）することにより調製できる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上で列挙したものからの他の必要な成分を含有する滅菌されたビヒクルに、活性化合物を取り込むことにより調製される。このような懸濁液は、そうした適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤または他の許容される薬剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。注射用滅菌調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、非経口用に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどの、いずれかの無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、ｎ−３多価不飽和脂肪酸も、注射液の調製において使用できる場合がある。
【0092】
注射用滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合では、好ましい調製方法は、活性成分と所望のいずれかの追加成分の粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【0093】
注射用組成物の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、たとえば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含める、または組成物をデポー剤、リポソーム、ポリマーマイクロスフェア、ポリマーゲル、植込錠などの持続的吸収形態に製剤することにより、引き延ばすことができる。
【0094】
本明細書に記載する本発明の化合物の他の投与方法としては、対象の皮膚に薬物を直接放出する皮膚パッチが挙げられる。そのようなパッチは、接着剤に溶解および／もしくは分散し、またはポリマーに分散した、場合により緩衝された溶液中の本発明の化合物を収容することができる。
【0095】
化合物は、１回で投与されてもよいが、複数回で投与されてもよい。たとえば、化合物は、１日１回〜６か月またはより長期間毎に１回投与されてもよい。投与は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、毎週１回、２週間毎に１回、毎月１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、６か月毎に１回などのスケジュールでよい。
【0096】
化合物は、ミニポンプで継続的に投与することもできる。化合物は、身体患部の部位に、または身体患部の部位から遠い部位に投与することができる。化合物は、１回、少なくとも２回、または少なくとも、疾患が治療され、緩和され、もしくは治癒するまでの期間、投与される場合がある。化合物は、一般に、疾患が存在する限りの間、投与してよい。化合物は通常、上述のとおりの医薬組成物の一部として投与されることになる。
【0097】
本発明の組成物は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を含む場合がある。組成物を調製する際、組成物中に存在する化合物の治療有効量は、たとえば、所望の用量体積および投与方式、治療する状態の性質および重症度、ならびに対象の年齢および大きさを考慮に入れて、決定することができる。
【0098】
本発明の医薬組成物を対象に投与するための、例としての非限定的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（投与される式（Ａ）の化合物を対象の体重１キログラム（ｋｇ）あたりのミリグラム（ｍｇ）で示す）、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。本発明の目的では、平均的なヒト対象は、体重が約７０ｋｇである。本明細書で言及する投与量のいずれかの中間にある範囲、たとえば、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１９９ｍｇ／ｋｇも、本発明の一部とする方針である。たとえば、列挙された値のいずれかの組合せを上限および／または下限として使用する値の範囲は、含める方針である。
【0099】
投与レジメンは、いくつかに分けた用量を時間をかけて対象に投与することにより、所望の最適な応答（たとえば、治療または予防応答）が得られるように調整することもでき、または治療状況の緊急性に合わせて、用量を増減することもできる。非経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与が容易になり、投与量が均一になるため、特に有利である。
【0100】
本明細書で使用する投与量単位形態とは、治療を受ける哺乳動物対象のための単位式投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態についての明細は、（ａ）化合物または部分の独特な特徴、および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにこのような抗体を調合する分野に固有の制約によって必然的に決まり、これらに直接左右される。
【0101】
本発明の液体組成物は、単位剤形として調製することができる。たとえば、バイアルあたりの単位投与量は、異なる濃度の式（Ａ）の化合物を１〜１０００ミリリットル（ｍｌ）含有する場合がある。他の実施形態では、バイアルあたりの単位投与量は、異なる濃度の式（Ａ）の化合物を約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、または１００ｍｌ含有する場合がある。必要なら、こうした調製物は、各バイアルに滅菌希釈剤を加えることにより、所望の濃度に調整してもよい。本発明の液体組成物は、滅菌バッグまたは容器に入った単位剤形として調製することもでき、それらは、静脈内投与ラインまたはカテーテルへの接続に適する。
【0102】
典型的な別の製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または添加剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤、および添加剤は、当業者に周知であり、炭水化物、蝋、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用する特定の担体、希釈剤、または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認める（ＧＲＡＳ）溶媒に準拠して選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を洗練された体裁にし、または医薬製品（すなわち、医薬品）製造の助けとするために、製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および他の公知の添加剤を含んでもよい。
【0103】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。たとえば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または安定化された形の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯形成剤との錯体））を、上述の１種または複数の添加剤の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は通常、薬物の投与量を容易に制御できるようにし、洗練され、取扱いの容易な製品を患者に提供するために、医薬剤形に製剤される。
【0104】
医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も含まれる。用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）で表される化合物（薬学的に許容できるその塩を含める）の、１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが公知の、製薬業界で一般的に使用されるもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶質形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において、中間体溶媒和物として使用することができる。結晶質形態は、共結晶または共結晶性材料の溶媒和物もしくは水和物として、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸などの、無害な他の低分子との錯体として存在する場合もある。溶媒和物、水和物、および共結晶性化合物は、参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公開第ＷＯ０８／００２８２４号に記載の手順、または当業者に周知の他の手順を使用して調製することができる。
【0105】
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用する方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般に、販売用の物品は、適切な形態の医薬製剤がそこに収められている容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が挙げられる。容器は、包装品の中身への不用意な接触を防ぐために、不正開封防止機構を含んでもよい。加えて、容器には、容器の中身について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を含む場合もある。
【0106】
本発明の実施形態を、以下の実施例によって説明する。しかし、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、本開示に照らして当業者に公知となり、または明らかとなるように、こうした実施例の詳細な細目に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【0107】
別段の指定がない限り、出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＡｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などの商業的供給源から入手可能である。
【0108】
一般的実験手順ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温にて４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対する百万分率（デルタ）で表示する。ピーク形状は、次のように表記する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓまたはｂｒ．ｓ．、ブロード一重線；２ｓ、２本の一重線；ｂｒ．ｄ．、ブロード二重線。場合によっては、代表的な１Ｈ ＮＭＲピークのみが示される。カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム中またはＦｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０マイクロメートル；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ５０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のいずれかを用いて行った。ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ精製システム、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から入手したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して行った；低窒素圧下のＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から入手）を使用した。別段の断りがない限り、すべての反応は、無水溶媒を使用して窒素ガスの不活性雰囲気下で行った。また、別段の断りがない限り、すべての反応は室温（約２３℃）で行った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を行うとき、Ｒｆは、化合物が移動した距離を溶離液が移動した距離で割った比として定義される。Ｒｔ（保持時間）。Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー式水素化反応装置：連続フローの微量化学と内生的なオンデマンド水素生成および使い捨て触媒カートリッジシステムとを組み合わせた卓上独立型水素化反応装置。
ＬＣ／ＭＳ ＴＯＦ（ＥＳＩ）：すべてのデータは、エレクトロスプレーイオン化源とともに動作しているＭＳＤ ＴＯＦ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１９６９Ａ）質量スペクトル検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ上に集められた。ＬＣ機器は、試料提出に外部試行（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｔｒｙ）を用いるオートサンプラー（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１３Ａ）に取り付けた４００ｂａｒの圧力上限を有するバイナリポンプ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１２Ａ）、およびダイオードアレイ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１５Ａ）に取り付けたカラムコンパートメント（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１６Ａ）を含む。機器取得およびデータ取扱いは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ ＴＯＦ／Ｑ−ＴＯＦ Ｂ．０２（Ｂ１１２８５）パッチ１．２．３を用いて行った。溶出条件：カラム：カラムは使用しなかった。フロー注入：注入容量：１．０マイクロＬ；流速：０．５ｍＬ／分。実行時間：１．０分；溶媒：メタノール（０．１％ギ酸および０．０５％ギ酸アンモニウム）。ＴＯＦ条件：イオン化源：ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化源；ガス温度：３２５℃；乾燥ガス：６Ｌ／分；ネブライザー：５０ｐｓｇ；ＶＣａｐ：３５００Ｖ；質量範囲１１０〜１００ｍ／ｚ；取得速度：０．９９スペクトル／秒：取得時間；１０１２．８ｍｓ／スペクトル。すべての溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手したＨＰＬＣ Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖグレードのものであった。化学物質および緩衝剤の大部分をＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、すべて純度９７％以上であった。
方法Ｃ １．５分間実行ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；流速−１．２５ｍｌ／分；初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜１．０分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻した。
方法Ｃ ３．０分間実行ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；流速−１．２５ｍｌ／分；初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜２．６分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；２．６〜２．９５分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；２．９５〜３．０分で初期条件に戻した。
【0109】
手順（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アジド−６−メトキシ−３，４−ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（Ｉ−ｂ）
【0110】
【化14】
1H), 3.45 (dd, J=7.3, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H),
3.65 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.2, 7.3
Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.27 (3C), 0.6 (3C), 57.3, 62.6,
64.0, 71.1, 73.7, 75.2, 103.4; HRMS (ESI): C13H29N3O5Si2
(m/z) [M + Na]+の計算値386.1538, 実測値386.1539.
【0111】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アジド−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（Ｉ−ｃ）
【0112】
【化15】
δ ppm 3.46 (dd, J=10.2, 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.64
- 3.80 (m, 5H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 57.2, 61.2, 63.6, 65.9, 69.9, 71.2, 80.9, 101.2; HRMS (ESI): C8H15N3O6
(m/z) [M + Na]+の計算値272.0853, 実測値272.0856.
【0113】
Ｎ−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ−４，７−エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）
【0114】
【化16】
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.91 - 3.94 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.23 (d,
J=2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 22.7, 26.9, 28.5, 56.8, 61.9, 70.2, 76.1, 76.6,
83.0, 102.6, 112.5, 173.6; HRMS (ESI): C12H19NO6
(m/z) [M + H]+の計算値274.1285, 実測値274.1274.
【0115】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール（１）
【0116】
【化17】
δ ppm 3.35 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.2 Hz,
1H), 3.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.90
(d, J=11.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 61.9, 66.1, 69.5,
69.6, 71.0, 85.3, 102.7; HRMS (ESI): C7H11N3O5
(m/z) [M + Na]+の計算値240.0591, 実測値240.0596.
【0117】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−１−（アセトキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジイルジアセテート（２）
【0118】
【化18】
δ ppm 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.15
(s, 3H), 3.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.6 Hz,
1H), 4.20 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 4.4 Hz,
1H), 5.35 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100
MHz, メタノール-d4) δ ppm
20.6, 20.7 (2C), 22.6, 53.3, 63.0, 68.9, 69.1, 70.3, 82.6, 103.0, 171.8, 171.9,
172.1, 173.8; HRMS (ESI): C15H21NO9 (m/z) [M +
H]+の計算値360.1289, 実測値360.1290.
【0119】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）アセトアミド（３）
【0120】
【化19】
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99 (s, 3H), 3.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.75
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.92 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=9.9, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 56.4, 62.1, 69.2, 69.3, 70.6, 85.1, 102.8, 174.1; HRMS
(ESI): C9H15NO6 (m/z) [M + H]+の計算値234.0972, 実測値234.0974.
【0121】
ベンジル（４−（（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（４）、ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（５）、ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（６）
【0122】
【化20】
δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.37
(t, J=4.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.71 (m, 14H), 3.75 - 3.80 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.1
Hz, 1H) 3.90 - 3.97 (m, 2H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.23
(d, J=2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 22.7, 26.9, 28.5, 51.9, 56.7, 70.9, 71.1, 71.3,
71.6, 71.7, 71.8, 71.81, 71.82, 72.7, 76.1, 76.5, 82.1, 102.4, 112.4, 173.6;
HRMS (ESI): C20H34N4O9 (m/z) [M +
H]+の計算値475.2399, 実測値475.2386.
【0123】
【化21】
中間体（Ｉ−ｆ−２）は次のように合成することができる：テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中のＢｏｃ−セリノール（１０００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、トルエン中８０％）を室温で添加した。水酸化カリウム（５６９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物（Ｉ−ｆ−２）を油状物（５３０ｍｇ、収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.44 (s, 9H), 2.44 (t, J=2.4
Hz, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.92 (br. s., 1H), 4.16 (d, J=2.5 Hz, 4H), 4.90
(br. s., 1H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS)
δ ppm 28.4 (3C), 49.5, 58.5 (2C), 68.6 (2C), 74.6 (2C),
77.2, 79.5 (2C), 155.4; HRMS (ESI): C14H21NO4
(m/z) [M + H]+の計算値268.1543, 実測値268.1536.
中間体（Ｉ−ｆ−３）は公知であり、Ｒ．Ｒｏｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３、５６０２（２００８）に記載されている。
【0124】
【化22】
中間体（Ｉ−ｇ−１）：精製条件：１００％酢酸エチル、定量的、油状物。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.24 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J=2.3 Hz,
1H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 4.16 (d,
J=2.3 Hz, 2H), 5.07 (br. s., 1H), 5.10 (s, 2H), 6.09 (br. s., 1H), 7.28 - 7.42 (m,
5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.9, 33.7, 39.1, 40.5, 58.3, 66.7, 68.7, 74.8, 79.4, 128.1,
128.5 (4C), 136.6, 156.7, 172.5; HRMS (ESI): C17H22N2O4
(m/z) [M + H]+の計算値319.1652, 実測値319.1646.
中間体（Ｉ−ｇ−２）：精製条件：７０％酢酸エチル／ヘキサン、６５ｍｇ、油状物（収率７６％）、油状物。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.79 - 1.91 (m, 2H), 2.24 (t,
J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.54 - 3.69 (m,
4H), 4.16 (d, J=1.5 Hz, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 5.10 (br. s, 3H), 6.04 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.8, 33.7, 40.4, 48.2, 58.4
(2C), 66.6, 68.3 (2C), 74.7 (2C), 79.4 (2C), 128.1, 128.5 (4C), 136.6, 156.6,
172.2; HRMS (ESI): C21H26N2O5 (m/z)
[M + H]+の計算値387.1914, 実測値387.1904.
中間体（Ｉ−ｇ−３）：精製条件：７０％酢酸エチル／ヘキサン、４２ｍｇ、油状物（収率６０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2H), 2.21 (t,
J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=2.3 Hz, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.14
(d, J=2.3 Hz, 6H), 5.10 (s, 2H), 5.12 (br. s., 1H), 5.89 (br. s., 1H), 7.28 -
7.40 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS)
δ ppm 25.7, 34.3, 40.3, 58.6 (3C), 59.2, 66.6, 68.5
(3C), 74.6 (3C), 79.5 (3C), 128.1, 128.5 (4C), 136.6, 156.6, 172.6; HRMS (ESI):
C25H30N2O6 (m/z) [M + H]+の計算値455.2177, 実測値455.2167.
【0125】
【化23】
トリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４８、９８７９（２００９）におけるＭ．Ｇ．Ｆｉｎｎらを参照）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を水（５０μＬ）に溶解し、次いでメタノール（０．９ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−１）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（１．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％〜１０％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｈ−１）を油状物（５４ｍｇ、収率７６％）として得た；[α]D 48.2 (c 0.54, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.33 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 2H),
1.98 (s, 3H), 2.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.4
Hz, 2H), 3.51 - 3.70 (m, 14H), 3.71 - 3.95 (m, 7H), 4.15 (t, J=6.5 Hz, 1H),
4.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.06 (s, 2H),
5.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H), 8.01 (s, 1 H); 13C NMR
(100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 27.0, 27.4, 28.5, 34.4, 40.5, 41.4, 51.6, 56.7, 62.4,
64.9, 67.5, 70.0, 70.5, 70.8, 71.1, 71.5, 71.6, 71.65, 71.7, 71.73, 72.6, 73.8,
76.2, 76.5, 82.1, 102.4, 112.4, 126.1, 129.0, 129.1, 129.6, 138.6, 146.1,
159.0, 173.6, 175.7; HRMS (ESI): C37H56N6O13
(m/z) [M + H]+の計算値793.3978, 実測値793.3959.
中間体（Ｉ−ｈ−２）
ＴＨＰＴＡ（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（７０μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−２）（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶かした。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
中間体（Ｉ−ｈ−３）
ＴＨＰＴＡ（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−３）（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶かした。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
アセトニド除去のための一般的手順：
化合物（Ｉ−ｈ−１）、（Ｉ−ｈ−２）または（Ｉ−ｈ−３）（０．０３０〜０．０６８ｍｍｏｌ）を、酢酸、メタノールおよび水の混合物（それぞれ１．６〜１．８ｍＬ、０．５ｍＬ、０．５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0126】
（実施例４）精製条件：ジクロロメタン中１０％メタノール、４３．３ｍｇ、油状物（収率８５％）。[α]D 45 (c 1, メタノール); 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.13
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.79 (m, 20H), 3.85 - 4.00
(m, 3H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.24
- 7.41 (m, 5H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8, 27.4, 34.4,
40.4, 41.4, 51.6, 56.4, 64.9, 67.5, 69.0, 70.0, 70.1, 70.4, 70.5, 71.4, 71.5
(2C), 71.6, 71.65, 71.7, 72.5, 84.3, 102.6, 126.0, 129.0 (2C), 129.1, 129.6
(2C), 138.6, 145.8, 159.0, 174.0, 175.8; HRMS (ESI): C34H52N6O13
(m/z) [M + H]+の計算値753.3665, 実測値753.3679.
【0127】
（実施例５）精製条件：ジクロロメタン中２０％メタノール、２５ｍｇ、油状物（２ステップにわたって収率２０％）。[α]D 56 (c 1.25, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.23 (t, J=7.5
Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.80 (m, 36H), 3.85 - 3.91 (m, 6H),
3.92 - 4.00 (m, 4H), 4.13 - 4.25 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 8H), 5.07 (s, 2H),
5.21 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.40 (m, 5H), 8.01 (s, 2H); 13C NMR
(100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.6 (2C), 27.2, 34.2, 41.2, 50.2, 51.4 (2C), 56.2 (2C), 65.0
(2C), 67.3, 68.8 (2C), 69.9 (2C), 70.0 (2C), 70.2 (2C), 70.3 (2C), 71.2 (2C),
71.3 (4C), 71.4 (2C), 71.5 (2C), 71.52 (2C), 72.3 (2C), 84.1 (2C), 102.4 (2C),
125.8 (2C), 128.8 (2C), 128.9, 129.4 (2C), 138.4, 145.6 (2C), 158.8, 173.8
(2C), 175.3; HRMS (ESI): C55H86N10O23
(m/z) [M + H]+の計算値1255.5940, 実測値1255.5925.
【0128】
（実施例６）精製条件：ジクロロメタン中２０％メタノール、３１ｍｇ、油状物（２ステップにわたって収率１８％）。[α]D 53 (c 1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.98 (s, 9H), 2.19 (t, J=7.3
Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.80 (m, 54H), 3.86 - 3.91 (m, 9H),
3.91 - 3.99 (m, 6H), 4.51 - 4.63 (m, 12H), 5.06 (s, 2H), 5.21 (d, J=1.3 Hz,
3H), 7.24 - 7.40 (m, 5H), 7.98 (s, 3H); HRMS (ESI): C76H120N14O33
(m/z) [M + 2H]+/2の計算値879.4144, 実測値879.4148.
【0129】
Ｎ−（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）−４−アミノブタンアミド（７）、４−アミノ−Ｎ−｛１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］プロパン−２−イル｝ブタンアミド（８）、４−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド（９）
【0130】
【化24】
【0131】
（実施例７）２５．５ｍｇ、油状物、収率７６％；[α]D 57.6 (c 1.25, メタノール); 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.67
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.51 - 3.80 (m, 19H), 3.84 - 4.01 (m,
4H), 4.59 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8, 29.6, 34.5, 40.4, 42.0, 51.6, 56.4, 64.9, 69.0, 70.0,
70.1, 70.5, 70.6, 71.4, 71.5 (2C), 71.6, 71.66, 71.7, 72.5, 84.3, 102.6, 126.0,
145.8, 174.1, 175.9; HRMS (ESI): C26H46N6O11
(m/z) [M + H]+の計算値619.3297, 実測値619.3278.
【0132】
（実施例８）粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された２５．７〜２７．３分の画分をプールし、蒸発させて、１０．７ｍｇの（８）を油状物、収率４９％として得た；[α]D 56 (c 1, メタノール); 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.37 (t, J=7.0
Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.80 (m, 36H), 3.84 - 4.00 (m, 10H),
4.17 - 4.26 (m, 1H), 4.57 - 4.62 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 8.03 (s, 2 H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8 (2C), 29.2, 34.5, 41.8, 50.4, 51.6 (2C), 56.4 (2C), 65.1
(2C), 69.0 (2C), 70.1 (2C), 70.3 (2C), 70.5 (2C), 70.6 (2C), 71.4 (2C), 71.5
(4C), 71.6 (2C), 7.67, (2C), 71.7 (2C), 72.5 (2C), 84.3 (2C), 102.6 (2C), 126.1
(2C), 145.8 (2C), 174.1 (2C), 175.6; HRMS (ESI): C47H80N10O21
(m/z) [M + H]+の計算値1121.5572, 実測値1121.5558.
【0133】
（実施例９）粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された３０．３〜３２．０分の画分をプールし、蒸発させて、１５ｍｇの（９）を油状物、収率６３％として得た；[α]D 59.1 (c 1.1, メタノール); 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.00 (s, 9H), 2.31 - 2.38
(m, 2H), 2.97 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.80 (m, 54H), 3.86 - 3.93 (m, 9H),
3.93 - 4.00 (m, 6H), 4.57 (s, 6H), 4.60 (t, J=4.9 Hz, 6H), 5.22 (s, 3H), 8.02
(s, 3H); HRMS (ESI): C68H114N14O31
(m/z) [M + H]+の計算値1623.7847, 実測値1623.7803.
【0134】
実施例（１０）、（１１）および（１２）；Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート
【0135】
【化25】
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：７８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールし、蒸発させた。
【0136】
（実施例１０）ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（７）（３．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２２．７〜２４分）。３．２ｍｇの（１０）を得た（収率５５％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1456, 実測値 1456.82。
【0137】
（実施例１１）ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（８）（６．０ｍｇ、５μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２５．３〜２６．７分）。４．８ｍｇの（１１）を得た（収率６２％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1958, 実測値 1958.74
【0138】
（実施例１２）ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（９）（９．８ｍｇ、６μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２７．７分）。５．２ｍｇの（１２）を得た（収率５２％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約2460, 実測値 2461.18。
【0139】
４−アミノ−Ｎ−［１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル］ブタンアミド（１３）および４−アミノ−Ｎ−｛１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１６−［１５−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４−テトラオキサペンタデカ−１−イル］−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル｝ブタンアミド（１４）
【0140】
【化26】
1H), 3.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.7 Hz, 1H),
4.02 - 4.10 (m, 2H), 4.11 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.95 (d,
J=8.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 23.2, 26.2, 27.7, 51.0, 54.2, 69.3, 74.8, 76.1, 80.6, 101.2,
111.6, 170.1; HRMS (ESI): C12H18N4O5
(m/z) [M + H]+の計算値299.1350, 実測値299.1344.
【0141】
【化27】
化合物（Ｉ−ｊ−２）：精製条件：２０％酢酸エチル／ヘキサン、８５ｍｇ、油状物（収率８％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.77 - 1.90 (m, 14 H), 2.23
(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J=2.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.39 - 3.55 (m,
24H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 4H), 4.13 (d, J=2.5 Hz, 4H), 4.15 - 4.24 (m, 1H), 5.09
(s, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 6.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H); 13C
NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ
ppm 25.8, 29.8 (2C), 29.9 (2C), 30.0 (2C), 33.7, 40.4, 48.5, 58.1 (2C), 66.6,
67.2 (2C), 67.6 (2C), 67.7 (2C), 67.8 (2C), 67.9 (2C), 68.3 (2C), 69.0 (2C),
74.2 (2C), 79.9 (2C), 128.1, 128.5 (4C), 136.6, 156.6, 172.1; HRMS (ESI): C39H62N2O11
(m/z) [M + H]+の計算値735.4426, 実測値735.4424.
化合物（Ｉ−ｊ−３）：精製条件：８５％酢酸エチル／ヘキサン、３２．６ｍｇ、油状物、（収率７１％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.75 - 1.90 (m, 20H), 2.18 (t,
J=6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 3H), 3.23 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.40 - 3.53 (m,
30H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 6H), 3.67 (s, 6H), 4.13 (d, J=2.3 Hz, 6H), 5.08 (s,
2H), 5.27 (br. s., 1H), 5.85 (s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H); 13C NMR
(100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm
25.7, 29.7 (3C), 29.9 (3C), 30.0 (3C), 34.4, 40.4, 58.1 (3C), 59.8, 66.5, 67.1
(3C), 67.6 (3C), 67.7 (3C), 67.8 (3C), 67.82 (3C), 68.4 (3C), 69.1 (3C), 74.2
(3C), 79.9 (3C), 128.0, 128.4 (4C), 136.6, 156.6, 172.3; HRMS (ESI): C52H84N2O15
(m/z) [M + H]+の計算値977.5944, 実測値977.5943.
【0142】
【化28】
ＴＨＰＴＡ（２２．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および硫酸銅（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１．１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−３）（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（Ｉ−ｊ−２）（５１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（１００μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を摂氏５０度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｋ−２）を油状物（７２ｍｇ、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 (s, 6H), 1.52 (s,
6H), 1.73 - 1.86 (m, 12H), 1.97 (s, 6H), 2.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.8
Hz, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 22H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 4H), 3.86 (d, J=8.1 Hz, 2H),
3.97 (dd, J=6.2, 1.9 Hz, 2H), 4.11 - 4.23 (m, 5H), 4.58 (s, 4H), 4.78 (s, 6H),
4.91 (d, J=14.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J=14.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.24 (d, J=1.8
Hz, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.99 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7 (2C), 26.8 (2C),
27.5, 28.4 (2C), 31.1 (4C), 31.2 (2C), 34.5, 41.4, 50.6, 51.0 (2C), 56.3 (2C),
64.8 (2C), 67.5 (2C), 68.7 (2C), 68.8 (2C), 68.9 (3C), 69.0 (2C), 69.4 (2C),
69.7 (2C), 70.9 (2C), 76.3 (2C), 76.6 (2C), 81.5 (2C), 102.5 (2C), 112.8 (2C),
127.2 (2C), 129.0 (2C), 129.1, 129.6 (2C), 138.6, 146.3 (2C), 159.0, 173.5
(2C), 175.5; HRMS (ESI): C63H98N10O21
(m/z) [M + H]+の計算値1331.6981, 実測値1331.6971.
化合物（Ｉ−ｋ−３）：
ＴＨＰＴＡ（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を水（１００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１．１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−３）（３２．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および（Ｉ−ｊ−３）（３２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（１００μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を摂氏５０度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｋ−３）を油状物（４３．５ｍｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (s, 9H), 1.52 (s,
9H), 1.71 - 1.87 (m, 18H), 1.97 (s, 9H), 2.20 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.8
Hz, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 28H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 6H), 3.67 (s, 6H), 3.86 (d,
J=8.3 Hz, 3H), 3.97 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 3H), 4.14 - 4.22 (m, 5H), 4.58 (s, 6H),
4.78 (s, 8H), 4.91 (d, J=14.6 Hz, 3H), 4.97 (d, J=14.6 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H),
5.24 (d, J=2.0 Hz, 3H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.98 (s, 3H); 13C NMR
(100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7 (3C), 26.9 (3C), 27.7, 28.4 (3C), 31.1 (3C), 31.2 (3C),
31.3 (3C), 35.2, 41.3, 51.0 (3C), 56.3 (3C), 61.8, 64.9 (3C), 67.5 (3C), 68.7
(3C), 68.8 (3C), 68.9 (3C), 69.0 (4C), 69.6 (3C), 69.7 (3C), 70.0 (3C), 76.3
(3C), 76.6 (3C), 81.5 (3C), 102.5 (3C), 112.8 (3C), 127.2 (3C), 129.0 (2C),
129.1, 129.7 (2C), 138.6, 146.4 (3C), 159.0, 173.5 (3C), 175.6; HRMS (ESI): C88H138N14O30
(m/z) [M + H]+の計算値1871.9776, 実測値1871.9713.
【0143】
【化29】
【0144】
【化30】
【0145】
（実施例１３）粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された３４．７〜３５．６分の画分をプールし、蒸発させて、１２．８ｍｇの（１３）を油状物（２ステップにわたって収率１７％）として得た；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.73 - 1.87 (m, 12H),
1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 2.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.4 Hz,
2H), 3.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 24H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 4H), 3.71
- 3.75 (m, 4H), 3.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 4.13 - 4.20 (m,
1H), 4.58 (s, 4H), 4.91 - 4.95 (m, 4H), 5.20 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 2H);
HRMS (ESI): C49H84N10O19 (m/z) [M +
H]+の計算値1117.5987, 実測値1117.5977.
【0146】
（実施例１４）粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（４２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された２４．７〜２５．６分の画分をプールし、蒸発させて、５．５ｍｇの（１４）を油状物（２ステップにわたって収率１０％）として得た；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.75 - 1.86 (m, 18H),
1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.98 (s, 9H), 2.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.4 Hz,
2H), 3.43 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 31H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 6H), 3.68
(s, 6H), 3.72 - 3.76 (m, 5H), 3.77 (d, J=8.3 Hz, 3H), 3.97 - 4.02 (m, 3H), 4.59
(s, 6H), 4.90 - 4.96 (m, 6H), 5.20 (d, J=1.2 Hz, 3H) 7.98 (s, 3H); HRMS (ESI):
C71H120N14O28 (m/z) [M + H]+の計算値1617.8469, 実測値1617.8415.
【0147】
実施例（１５）および（１６）；Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（ＡＦ６４７）コンジュゲート
【0148】
【化31】
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：７８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールし、蒸発させた。
【0149】
（実施例１５）ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（１３）（４．５ｍｇ、４μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝３７．３〜３９分）。４．０ｍｇの（１５）を得た（収率５０％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を摂氏４度で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1955, 実測値 1955.32。
【0150】
（実施例１６）ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（１４）（５．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２４．３〜２５．３分）。４．０ｍｇの（１６）を得た（収率５１％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約2455, 実測値 2456.90。
【0151】
実施例（１７）〜（２１）にアクセスするための一般的なアルキル化／脱保護条件：ジクロロメタン中の（Ｉ−ｅ−１）の溶液に、所望のヨードアルキル、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水およびジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸の水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質は、粗製のまま次の反応に持ち込むか、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製することができる。得られた物質を酢酸／メタノール／水の混合物（３：１：１ｖ／ｖ）に溶解し、溶液を摂氏６０〜７０度に終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【0152】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１７）
【0153】
【化32】
H), 3.97 (dd, J=9.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=8.1
Hz, 1 H), 3.60 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.59 (dq, J=9.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.55 (dq,
J=9.6, 7.1 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.19 (t, J=6.9 Hz, 3 H). LCMS (APCI)
m/z: 262.1 [M+H] (100 %).
【0154】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（プロポキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１８）
【0155】
【化33】
H), 3.97 (dd, J=9.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=8.1
Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.49 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.46 (dt,
J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.60 (qt, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H), 0.94 (t,
J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (APCI) m/z: 276.2 [M+H] (100 %).
【0156】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ブトキシメチル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１９）
【0157】
【化34】
H), 3.97 (dd, J=9.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.54 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.50 (dt,
J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.34 - 1.45 (m, 2 H),
0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H). LCMS (APCI) m/z: 290.2 [M+H] (100 %).
【0158】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［（ペンチルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（２０）
【0159】
【化35】
H), 3.97 (dd, J=9.8, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=8.1
Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.53 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.49 (dt,
J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.53 - 1.63 (m, 2 H), 1.29 - 1.41 (m, 4 H),
0.89 - 0.97 (m, 3 H). LCMS (APCI) m/z: 304.1 [M+H] (100 %).
【0160】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（ヘキシルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（２１）
【0161】
【化36】
H), 3.96 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=8.1
Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.53 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 3.49 (dt,
J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.27 - 1.50 (m, 6 H),
0.89 - 0.97 (m, 3 H). LCMS (APCI) m/z: 318.1 [M+H] (100 %).
【0162】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（２２）
【0163】
【化37】
H), 3.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=9.9, 1.3 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=4.3 Hz,
1 H), 3.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 17 H), 3.53 - 3.56 (m, 2 H),
3.36 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H). LCMS (APCI) m/z: 424.2 [M+H] (13 %), 441.3
[M+NH4] (100 %).
【0164】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−１−（（（４−ブロモベンゾイル）オキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジイルビス（４−ブロモベンゾエート）（２３）
【0165】
【化38】
(m, 2 H), 7.78 - 7.84 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 6 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H),
5.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 5.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 5.44
(dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 3 H), 4.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.93
(d, J=8.6 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 170.6, 165.6, 165.0, 164.9, 132.1, 131.9, 131.8, 131.4, 131.2,
131.2, 129.3, 129.0, 128.9, 127.7, 127.5, 127.4, 101.8, 81.6, 69.5, 68.8, 68.4,
62.5, 52.7, 23.2.メタノールおよびヘプタンを溶媒として使用する蒸気拡散技術により、単結晶を得た。単結晶Ｘ線解析：データ収集は室温にてＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で行った。データ収集は、それぞれ０．５ステップで低角度での３回および高角度での３回のオメガスキャンからなるものであった。加えて、２回のファイスキャンを収集して、吸収補正の質を改善した。構造は非欠面双晶であり、第２のドメインを無視することにより精密化した。空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイート（ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７を参照）を使用する直接法により、構造を解明した。その後、構造を完全行列最小二乗法（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｍｅｔｈｏｄ）により精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。窒素上にある水素原子はこの位置に置き、合理的な位置に拘束した。残りの水素原子は算出された位置に置き、その担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを包含するものであった。尤度法（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、４１、９６〜１０３（２００８））を使用する絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、３６、７〜１３（２００３））を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。方法は、構造が正確である確率が１００．０であると算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０１３のｅｓｄで０．０３６として報告される。加えて、Ｆｌａｃｋパラメーターは、０．０４のｅｓｄで０．０３である。最終Ｒ指数は５．６％であった。最終差フーリエは、欠落したまたは間違って配置された電子密度がないことを明らかにした。関連する結晶、データ収集および精密化を、表１および図１に要約する。
【0166】
【表1】
【0167】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（ｌ−ｍ−１）
【0168】
【化39】
δ: 7.07-7.52 (m, 15H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (d, J=5.1 Hz,
1H), 4.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.46 (d,
J=6.6 Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.12 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H),
3.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.46
(d, J=8.6 Hz, 1H)
【0169】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）
【0170】
【化40】
δ: 7.20-7.37 (m, 15H), 5.29 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.90 (d,
11.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.1
Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J=3.9 Hz,
1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=8.2 Hz, 1H),
3.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=9.4, 1.2 Hz,
1H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 131.8, 131.6, 131.5, 128.2, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.7,
127.6, 127.6, 127.4, 103.5, 82.6, 80.3, 74.5, 73.3, 73.1, 72.2, 69.9, 69.3,
55.1; LCMS (ES+): 1.18分, 484.2 (M+Na)+.
【0171】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（ｌ−ｎ−２）
【0172】
【化41】
δ: 7.24-7.43 (m, 15H), 5.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.06 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.3
Hz, 1H), 4.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.04 (d,
J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H),
3.41-3.47 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 170.0, 138.2, 137.8, 137.4, 128.7,
128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 101.6, 82.8, 75.7,
75.0, 73.8, 73.2, 71.5, 70.1, 69.5, 53.5, 23.3; LCMS (ES+): 1.87分, 526.3 (M+Na)+.
【0173】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１−ｎ−３）
【0174】
【化42】
δ: 7.25-7.42 (m, 15H), 5.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.35 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.58 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J=9.8 Hz, 1H),
4.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.60-3.63
(m, 1H), 3.50 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.6 Hz, 1H); 13C
NMR (クロロホルム-d) δ: 137.9, 137.1,
136.1, 128.9, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 128.1, 127.9, 100.6,
83.0, 75.0, 74.9, 73.8, 72.7, 71.4, 70.3, 69.2, 54.1; 19F NMR (クロロホルム-d) δ: -75.7 (s); LCMS (ES-): 2.11分, 556.2 (M-H)-.
【0175】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝メタンスルホンアミド（１−ｎ−４）
【0176】
【化43】
δ: 7.22-7.41 (m, 15H), 5.43 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.93 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.62 (br.s., 1H), 4.56 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.1 Hz, 1H),
4.05 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J=8.6 Hz, 1H),
3.68-3.72 (m, 1H), 3.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.44
(d, J=9.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 138.0, 137.3, 137.2, 128.7(2),
128.5(2), 128.4(2), 128.3, 128.1(2), 128.1, 127.9(2), 127.8(2), 102.7, 82.9,
77.2, 77.1, 75.0, 73.7, 73.5, 72.8, 70.2, 69.3, 57.7, 41.2;; LCMS (ES-): 1.97分, 538.3 (M-H)-.
【0177】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝プロパンアミド（１−ｎ−５）
【0178】
【化44】
δ: 7.03-7.58 (m, 15H), 5.35 (s, 1H), 5.09 (d, J=8.2 Hz,
1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Hz, 1H),
4.43 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.04 (d, J=3.9 Hz,
1H), 3.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J=8.2 Hz, 1H),
3.44-3.49 (m, 1H), 3.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.11 (t,
J=7.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 173.5, 138.1, 137.8, 137.4, 128.6, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2,
128.1, 128.0, 128.0, 127.7, 101.6, 82.7, 75.7, 74.9, 73.7, 73.2, 71.5, 70.1,
69.4, 53.3, 29.6, 9.5; LCMS (ES-): 1.94分, 516.4 (M-H)-;
LCMS (AP+): 1.94分, 518.5 (M+H)+.
【0179】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（１−ｎ−６）
【0180】
【化45】
δ: 7.24-7.42 (m, 15H), 5.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.35 (d,
J=1.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.56 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.05
(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.92 (q,
J=10.5 Hz, 2H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 162.3, 138.0, 137.6, 137.3, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3,
128.2, 128.0, 128.0, 127.8, 101.1, 82.8, 75.8, 75.0, 73.7, 73.2, 71.9, 70.2,
69.3, 54.0, 41.7; 19F NMR (クロロホルム-d) δ: -62.8 (s); LCMS (ES-): 2.05分, 570.3 (M-H)-.
【0181】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド（１−ｎ−７）
【0182】
【化46】
δ: 7.14-7.47 (m, 15H), 6.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.83 (t,
J=54.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J=12.5 Hz, 1H),
4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34-4.40 (m,
1H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H),
3.59-3.65 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.6 Hz, 1H);13C
NMR (クロロホルム-d) δ: 162.6, 138.0,
137.3, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.8, 108.3 (t, J=253.1 Hz),
100.9, 82.9, 75.3, 75.0, 73.8, 72.9, 71.6, 70.2, 69.3, 53.5; 19F NMR
(クロロホルム-d) δ: -126.1 (d, J=53.1
Hz); LCMS (ES-): 2.05分, 538.2 (M-H)-.
【0183】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝カルバメート（ｌ−ｎ−８）
【0184】
【化47】
δ: 7.17-7.45 (m, 15H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (d, J=11.3
Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=7.0 Hz,
1H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 4.01 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J=9.0
Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
13C NMR (クロロホルム-d) δ:
155.2, 138.2, 137.8, 137.4, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.0, 127.9, 127.8,
127.7, 102.2, 82.8, 79.4, 74.8, 73.7, 73.4, 72.0, 70.0, 69.4, 54.6, 31.9, 28.4;
LCMS (AP+): 2.25分, 462.2 (M-Boc+H)+.
【0185】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロパンアミド（２５）
【0186】
【化48】
δ: 5.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=10.1, 1.2 Hz,
1H), 3.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.68 (d, J=8.2 Hz, 1H),, 3.35 (s,
1H), 2.26 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 177.7, 102.6, 84.9, 70.4,
69.1, 69.0, 61.9, 56.0, 30.0, 10.3; LCMS (AP+): 0.25分,
248.2 (M+H)+.
【0187】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４）
【0188】
【化49】
δ: 5.25 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90
(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.82 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=7.8
Hz, 1H), 3.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 159.8, 102.3, 85.5, 70.8,
69.7, 68.4, 62.2, 57.4; 19F NMR (クロロホルム-d) δ: -77.0 (s); LCMS (AP+): 0.42分, 288.2 (M+H)+.
【0189】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メタンスルホンアミド（２６）
【0190】
【化50】
δ: 5.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.68
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.8, 1.6 Hz, 1H),
3.35(s, 1H), 3.04 (s, 3H); 13C NMR (メタノール-d4)
δ: 104.6, 85.1, 70.9, 69.8, 69.3, 62.0, 60.2, 41.7;
LCMS (ES-): 0.15分, 268.0 (M-H)-.
【0191】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（２７）
【0192】
【化51】
δ: 6.06 (t, J=54.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.02 (d,
J=9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.81 (d, J=11.7 Hz,
1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.2 Hz, 1H)
【0193】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２８）
【0194】
【化52】
δ: 5.23 (s, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.92 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J=8.2
Hz, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.22 (qd, J=10.7, 2.5 Hz,
2H)
【0195】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（ｌ−ｏ−１）
【0196】
【化53】
d: 7.21-7.43 (m, 15H), 5.37 (s, 1H), 4.93 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.7
Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H),
4.15 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85
(dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.45
(d, J=8.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)回転異性体２：1H NMR (クロロホルム-d)
d: 7.21-7.43 (m, 15H), 5.27 (s, 1H), 5.12 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m,
1H), 4.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.3 Hz, 1H),
4.37-4.46 (m, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m,
2H), 3.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C
NMR (クロロホルム-d) d: 172.2, 138.0, 137.3, 137.2, 128.6,
128.5, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9, 127.9, 127.8, 103.2, 83.2,
75.2, 74.1, 73.8, 73.7, 73.0, 72.4, 70.1, 69.2, 61.2, 28.0, 22.2; LCMS (AP+):
1.99分, 518.0 (M+H)+.
【0197】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ｌ−ｏ−２）
【0198】
【化54】
δ: 7.25-7.39 (m, 15H), 5.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.93 (d,
J=11.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.45 (d,
J=11.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.21 (d,
J=3.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.45 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 138.1, 137.3, 136.8, 128.7, 128.5,
128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 128.0, 127.8, 104.6, 82.9, 74.9, 73.8, 73.5, 73.3,
71.6, 70.3, 69.4, 59.7, 37.5, 29.5; LCMS (AP+): 2.08分,
575.8 (M+Na)+.
【0199】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝メチルカルバメート（ｌ−ｏ−３）
【0200】
【化55】
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.08-7.48 (m, 15H), 5.26 (s, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.73 (d,
J=11.7 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.21 (d, J=3.5 Hz, 1H),
3.98 (dd, J=10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J=7.8 Hz, 1H),
3.47 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.08-7.48 (m, 15H), 5.21 (s, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.73 (d,
J=11.7 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.21 (d, J=3.5 Hz, 1H),
3.98 (dd, J=10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J=7.8 Hz, 1H),
3.47 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.44-1.52 (m, 9H)
【0201】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２９）
【0202】
【化56】
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.20 (s, 1H), 4.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H),
3.89-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.11 (s, 3H),
2.15 (s, 3H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.37 (s, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 3H), 3.84-3.87 (m,
1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
13C NMR
(メタノール-d4) δ: 175.4,
104.6, 85.8, 71.3, 69.7, 66.2, 62.3, 59.1, 28.8, 22.7; LCMS (ES-): 0.41分, 246.2 (M-H)-.
【0203】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３０）
【0204】
【化57】
δ: 5.26 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.92-3.96
(m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.84 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.68 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (s, 3H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 106.1, 85.5, 71.5, 69.7,
65.9, 62.6, 62.2, 37.8, 30.4; LCMS (ES-): 0.42分, 282.0
(M-H)-.
【0205】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メチルカルバメート（３１）
【0206】
【化58】
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.22 (br. s., 1H), 4.19 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.6 Hz,
1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.94 (s,
3H), 1.47 (s, 9H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (br. s., 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.00 (d, J=10.6 Hz, 1H),
3.90-3.95 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H),
1.47 (s, 9H)
【0207】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルアミノ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール塩酸塩（３２）
【0208】
【化59】
δ: 5.63 (s, 1H), 3.90-3.97 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78
(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.84 (s, 3H)
【0209】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−３）
【0210】
【化60】
【0211】
【化61】
δ: 7.13-7.45 (m, 5H), 5.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55 (s,
2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.85
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 16H), 1.98 (s, 3H), 1.48
(s, 3H), 1.33 (s, 3H)
【0212】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３３）
【0213】
【化62】
δ: 7.14-7.45 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 4.55 (s, 2H),
3.92-4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J=9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.58-3.68 (m, 18H), 1.98 (s, 3H)
【0214】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）
【0215】
【化63】
1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, J=2.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H),
3.78 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.61-3.71 (m, 14H), 3.37 (t,
J=4.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【0216】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３４）
【0217】
【化64】
δ: 5.21 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94
(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd,
J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 16H), 3.38 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)
【0218】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−４）
【0219】
【化65】
【0220】
【化66】
δ: 5.92 (ddt, J=16.8, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.28 (dd,
J=17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.3, 1.0 Hz, 1H),
4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.5 Hz, 2H),
3.89-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.56-3.72 (m,
12H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【0221】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３５）
【0222】
【化67】
δ: 5.80-6.09 (m, 1H), 5.28 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H),
5.21 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.5 Hz, 2H),
3.98 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.78
(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 14H), 1.99 (s,
3H).
【0223】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−５）
【0224】
【化68】
【0225】
【化69】
δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.19
(d, J=2.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8
Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 12H), 2.85 (t, J=2.3 Hz, 1H), 1.98
(s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【0226】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３６）
【0227】
【化70】
δ: 5.22 (s, 1H), 4.19 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.98 (d,
J=10.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2
Hz, 1H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.60-3.69 (m, 14H), 2.86 (s, 1H), 1.99
(s, 3H)
【0228】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アミノ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３７）
【0229】
【化71】
δ: 5.21 (s, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.89 (d, J=3.9 Hz,
1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 14H), 3.56 (t,
J=5.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)
【0230】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３８）
【0231】
【化72】
δ: 5.21 (s, 1H), 3.98 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.95 (d,
J=10.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71 (dd,
J=9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 16H), 3.54-3.59 (m, 2H), 1.99 (s, 3H). 13C
NMR (メタノール-d4) δ:
174.1, 102.6, 84.3, 73.8, 72.5, 71.7, 71.7(2), 71.6, 71.5, 71.4, 70.5, 70.2,
69.0, 62.4, 56.4, 22.7
【0232】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６）
【0233】
【化73】
δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.16
(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m,
2H), 3.60-3.71 (m, 14H), 3.53-3.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34
(s, 3H)
【0234】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１３−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６ａ）
【0235】
【化74】
δ: 9.74 (s, 1H), 5.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J=1.6
Hz, 1H), 4.23 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.01 (t,
J=6.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 3H), 3.68-3.76 (m, 5H),
3.61-3.68 (m, 7H), 2.03 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【0236】
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オイック酸（３８Ａ）
【0237】
【化75】
δ: 5.24 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (d, J=10.1 Hz, 2H),
3.90 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.63-3.77 (m, 15H), 2.01 (s,
3H)
【0238】
１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ｅ−７）
【0239】
【化76】
δ: 5.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 4.31 (d, J=5.9
Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H),
3.72-3.81 (m, 4H), 3.59-3.71 (m, 12H), 3.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (s,
3H), 1.34 (s, 3H)
【0240】
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（ｌ−ｅ−８）
【0241】
【化77】
δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.16
(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m,
2H), 3.55-3.72 (m, 14H), 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),
1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【0242】
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（３９）
【0243】
【化78】
δ: 5.23 (s, 1H), 4.00 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=9.8
Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=10.1, 4.3
Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 14H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H),
2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
【0244】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［１３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（４０）
【0245】
【化79】
δ: 8.39 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83
(td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.8, 5.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.92-4.00
(m, 2H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.0 Hz,
3H), 3.59-3.67 (m, 12H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.99 (s,
3H)
【0246】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝カルバメート（ｌ−ｆ−３）
【0247】
【化80】
【0248】
１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−アミン塩酸（ｌ−ｐ−１）
【0249】
【化81】
δ: 4.25 (s, 6H), 3.72 (s, 6H), 2.97 (s, 3H).
【0250】
ベンジル［６−（｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ｑ−１）
【0251】
【化82】
【0252】
【化83】
483]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.10-7.46 (m, 5H), 5.06
(s, 2H), 4.14 (d, J=2.0 Hz, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.03-3.20 (m, 2H), 2.83 (t,
J=2.1 Hz, 3H), 2.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (五重線, J=7.3
Hz, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 2H)
【0253】
６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサン酸（ｌ−ｒ−１）
【0254】
【化84】
【0255】
【化85】
【0256】
【化86】
【0257】
１−｛［６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｓ−１）
【0258】
【化87】
δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.77-7.84
(m, 1H), 7.21 (dd, J=6.6, 5.5 Hz, 1H), 2.77-2.90 (m, 6H), 2.61 (t, J=7.2 Hz,
2H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 2H)
【0259】
Ｎ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ｔ−１）
【0260】
【化88】
δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.78-7.84
(m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 6H), 3.72-3.84 (m, 6H), 2.78-2.87 (m,
5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.71 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.57
(五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H)
【0261】
１−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｕ−１）
【0262】
【化89】
δ: 7.11-7.50 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.56 (t, J=6.0 Hz,
2H), 2.81 (s, 4H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (五重線,
J=6.6 Hz, 2H)
【0263】
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝ブタンアミド（ｌ−ｖ−１）
【0264】
【化90】
δ: 7.21-7.41 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (d, J=2.3 Hz,
6H), 3.78 (s, 6H), 3.51 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J=2.3 Hz, 3H), 2.28 (t,
J=7.2 Hz, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H)
【0265】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）カルバメート（ｌ−ｗ−１）
【0266】
【化91】
δ: 8.00 (s, 3H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.51-4.63 (m,
12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.87-3.96 (m, 12H), 3.84
(d, J=7.8 Hz, 3H), 3.73-3.80 (m, 6H), 3.64-3.72 (m, 12H), 3.54-3.63 (m, 30H),
1.98 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)
【0267】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ｘ−１）
【0268】
【化92】
1921]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.38 (d, J=4.7 Hz, 1H),
7.97 (s, 3H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.20 (t, J=5.9 Hz, 1H),
5.23 (s, 3H), 4.52-4.62 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.15 (t, J=6.4 Hz,
3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.81-3.85 (m, 3H), 3.72-3.80 (m, 12H), 3.54-3.71 (m,
36H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.64-1.73
(m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)
【0269】
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ｙ−１）
【0270】
【化93】
δ: 7.99 (s, 3H), 7.21-7.47 (m, 5H), 5.25 (d, J=1.6 Hz,
3H), 5.07 (s, 2H), 4.53-4.62 (m, 12H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.18 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.88-3.98 (m, 12H), 3.85 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.74-3.81 (m, 12H),
3.53-3.71 (m, 36H), 3.10 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00 (s,
9H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 11H), 1.34 (s, 11H)
【0271】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（４１）
【0272】
【化94】
【0273】
精製条件：残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。４７．６ｍｇの表題化合物をガム状物として得た（保持時間２．８７、観察された質量＝８９０．４３７６）。
【0274】
ＱＣ条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；３．７５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５０％Ｈ２Ｏ／５０％アセトニトリルにし、４．０分までに５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分。保持時間＝２．８７；観察された質量＝８９０．４３７６。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 889]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 8.41 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.84-7.91 (m,
2H), 7.26 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.58 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.56 (s,
6H), 3.95 (t, J=8.8 Hz, 6H), 3.89 (t, J=5.0 Hz, 6H), 3.86-3.88 (m, 3H),
3.74-3.78 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 42H), 2.80 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.68 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 2H)
【0275】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）
【0276】
【化95】
δ: 8.13-8.21 (m, 3H), 5.22 (s, 3H), 4.71 (s, 9H), 4.65
(d, J=4.7 Hz, 6H), 3.92-4.00 (m, 12H), 3.90 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.58-3.80 (m,
51H), 2.02 (s, 9H)
【0277】
６−アジド−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（４３）
【0278】
【化96】
【0279】
【化97】
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、０．５分間で７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．７７分；観察された質量＝８３９．７０９７。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1678]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 8.00 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.58 (t, J=4.7 Hz, 6H),
4.57 (s, 6H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 6H), 3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.80 (m, 9H),
3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.55-3.68 (m, 42H), 3.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.19
(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 2H)
【0280】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−エンアミド（４４）
【0281】
【化98】
【0282】
【化99】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルにし、０．５分間で５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．８１；観察された質量＝８２５．２３８１)。方法C: 3 分間実行 LRMS
[M-1 = 1647]。1H NMR
(メタノール-d4) δ: 7.99
(s, 3H), 5.69-5.88 (m, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.95 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 12H),
3.95 (t, J=9.7 Hz, 6H), 3.85-3.91 (m, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.4,
4.1 Hz, 3H), 3.54-3.68 (m, 42H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H),
1.99 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.39 (五重線, J=7.5 Hz,
2H)
【0283】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−インアミド（４５）
【0284】
【化100】
【0285】
【化101】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルにし、０．５分間で５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６８；観察された質量＝８２４．２２３７。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M= 823]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.59 (t, J=5.0 Hz, 6H),
4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 6H), 3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H),
3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 41H), 2.13-2.24 (m, 6H), 1.99 (s,
9H), 1.66 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (五重線, J=7.3 Hz, 2H)
【0286】
エチル７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ｚ−１）
【0287】
【化102】
【0288】
【化103】
δ: 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.64 (t, J=7.2
Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (五重線, J=7.4 Hz,
2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【0289】
７−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ナトリウム塩）（４６）
【0290】
【化104】
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、０．５分間で７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．５８分；観察された質量＝８３９．７０９７）。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [M+1 =
1681]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s,
3H), 4.58 (t, J=4.7 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=9.7 Hz, 6H), 3.89 (dt,
J=9.8, 4.8 Hz, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.53-3.67
(m, 42H), 2.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.58 (二重の五重線, J=14.3, 7.3 Hz, 4H), 1.31-1.39 (m, 2H)
【0291】
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（４７）
【0292】
【化105】
δ: 7.98 (s, 3H), 7.19-7.43 (m, 5H), 5.21 (s, 3H), 5.06
(s, 2H), 4.50-4.66 (m, 12H), 3.95 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 6H), 3.86-3.91 (m, 9H),
3.74-3.78 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 42H), 3.03-3.12
(m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H),
1.33 (d, J=6.6 Hz, 2H).
【0293】
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩（４８）
【0294】
【化106】
δ: 8.00 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.59 (t, J=4.9 Hz, 6H),
4.56 (s, 6H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 6H), 3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H),
3.69-3.74 (m, 3H), 3.55-3.69 (m, 42H), 2.91 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.2
Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 2H)
【0295】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（４９）
【0296】
【化107】
【0297】
【化108】
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６９分；観察された質量＝９２３．４９０７。方法C: 3 分間実行 LRMS [M-1 = 1843]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 8.00 (s, 3H), 6.80 (s, 2H), 5.21 (s, 3H), 4.59 (t,
J=5.0 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=9.7 Hz, 6H), 3.90 (t, J=5.0 Hz, 6H),
3.88 (d, J=4.1 Hz, 3H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H),
3.55-3.68 (m, 42H), 3.48 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.11-2.23
(m, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.53-1.66 (m, 6H), 1.48 (五重線,
J=7.2 Hz, 2H), 1.24-1.36 (m, 4H)
【0298】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサンアミド（５０）
【0299】
【化109】
【0300】
【化110】
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６４分；観察された質量＝９４４．１５４３。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1886]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 6H), 4.56
(s, 6H), 3.92-3.98 (m, 6H), 3.83-3.91 (m, 10H), 3.80 (s, 2H), 3.69-3.79 (m,
12H), 3.54-3.68 (m, 43H), 3.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.18 (d, J=6.5 Hz, 4H), 1.98
(s, 9H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 4H), 1.48 (br. s., 2H), 1.27-1.41 (m,
4H)
【0301】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝カルバメート（ｌ−ａａ−１）
【0302】
【化111】
【0303】
【化112】
【0304】
Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］−Ｌ−オルニチン（ｌ−ａｂ−１）
【0305】
【化113】
【0306】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバメート（ｌ−ａｃ−１）
【0307】
【化114】
(d, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.73-7.71 (t, 2H), 7.55-7.53 (t, 2H), 7.41 (t, 2H),
7.34-7.30 (t, 2H), 7.24-7.22 (d, 2H), 5.96 (t, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.11-5.08 (t,
1H), 4.44-4.42 (d, 3H), 4.32-4.23 (m, 3H), 3.96-3.92 (t, 1H), 3.01-3.00 (m,
3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.66-1.24 (m, 12H), m/z、C35H41N5O6
:628.4 (M+H)+, 保持時間: 4.213分
精製条件：
カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中３０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）から水中５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；波長＝２２０ｎｍ；後処理：濃縮し、凍結乾燥した。
ＱＣ条件：
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３×５０ｍｍ、３ｕｍ；保持時間：４．３３分；移動相：Ａ、水（４Ｌの水中２．７ｍＬのＴＦＡ）、Ｂ、アセトニトリル（４Ｌのアセトニトリル中２．５ｍＬのＴＦＡ）、溶出勾配１％〜１００％；波長：２２０ｎｍ；ｅｅ値：１００％。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；保持時間：１．９２３分；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；ｅｅ値＝１００％。カラム：ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；保持時間：１．９８１分；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ
【0308】
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｌ−ａｄ−１）
【0309】
【化115】
【0310】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｅ−１）
【0311】
【化116】
【0312】
Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｌ−ａｆ−１）
【0313】
【化117】
8.33 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67-7.41 (m, 6H), 7.01 (s, 2H), 5.98
(br, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.37 (m,
1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 3H), 1.70-1.19 (m, 19H).LC-MS: m/z、C37H45N7O11 :764.3 (M+H)+; 保持時間: 0.823分.
【0314】
４−｛［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（５１）
【0315】
【化118】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９９分；保持時間＝１．９９分；観察された質量＝１１３９．１２５４。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [1/2M= 1138]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 7.99 (s, 3H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2
Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.21 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.55-4.64 (m, 12H), 4.51
(dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.95
(d, J=9.8 Hz, 6H), 3.85-3.91 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3
Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 41H), 3.47 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H),
3.10-3.16 (m, 1H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.24 (q, J=7.7 Hz, 3H), 2.16 (t,
J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.42-1.84 (m, 16H), 1.37 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 1.23-1.34 (m, 5H)
【0316】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，２０−ジアザヘキサコサン−２６−アミド（５２）
【0317】
【化119】
【0318】
【化120】
δ: 8.47 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.93 (d, J=3.5
Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H),
3.92-3.99 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.7, 4.9 Hz, 9H), 3.74-3.80 (m, 9H), 3.72 (dd,
J=9.8, 4.7 Hz, 6H), 3.51-3.68 (m, 55H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.0 Hz,
2H), 3.10 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H),
2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H),
1.27-1.38 (m, 2H)
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．７８分；観察された質量＝６９９．６４０４
【0319】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，３１−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−４，３２−ジアザオクタトリアコンタン−３８−アミド（５３）
【0320】
【化121】
【0321】
【化122】
δ: 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.92 (d, J=3.5
Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H),
3.92-3.99 (m, 6H), 3.86-3.92 (m, 9H), 3.77 (s, 9H), 3.69-3.74 (m, 6H),
3.50-3.68 (m, 73H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.64 (t,
J=6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H),
1.53-1.63 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.32 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 2H)
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．８５分；観察された質量＝７５８．４０５
【0322】
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）
【0323】
【化123】
δ: 7.99 (s, 3H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.45-4.62 (m,
12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.87-3.98 (m, 12H),
3.73-3.85 (m, 15H), 3.54-3.70 (m, 36H), 2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.2
Hz, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.33
(s, 9H)
【0324】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−２）
【0325】
【化124】
1006]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz, 1H),
7.98 (s, 3H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.21 (t, J=5.9 Hz, 1H),
5.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.50-4.64 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t,
J=6.4 Hz, 3H), 3.87-3.96 (m, 12H), 3.84 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.71-3.79 (m, 15H),
3.54-3.70 (m, 31H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.13 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.2
Hz, 2H), 2.12-2.23 (m, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.71 (五重線,
J=7.3 Hz, 2H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.44-1.51 (m, 11H), 1.28-1.34 (m, 11H)
【0326】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（５４）
【0327】
【化125】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９６分；観察された質量＝９４６．５１３７。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 =
946]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1H),
8.01 (s, 3H), 7.94 (d, J=3.1 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 5.21 (s, 3H),
4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.7, 4.9 Hz,
9H), 3.74-3.80 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.1, 4.3 Hz, 3H), 3.53-3.68 (m, 42H), 3.13
(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99 (s,
9H), 1.71 (五重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.52-1.64 (m, 4H), 1.45
(td, J=15.0, 7.8 Hz, 4H), 1.26-1.37 (m, 2H)
【0328】
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ａｇ−３）
【0329】
【化126】
【0330】
【化127】
993]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.40 (d, J=4.3 Hz, 1H),
7.98 (s, 3H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 5.22 (d,
J=1.2 Hz, 3H), 4.51-4.64 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.23 (t, J=6.2 Hz,
2H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.86-3.97 (m, 12H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.72-3.79
(m, 12H), 3.53-3.69 (m, 36H), 3.05 (t, J=5.7 Hz, 4H), 2.17 (t, J=7.0 Hz, 2H),
1.98 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.48 (s, 11H), 1.33 (s, 11H)
【0331】
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（５５）
【0332】
【化128】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９１分；観察された質量＝９３３．４３１３。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 =
933]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.46 (d, J=4.7 Hz, 1H),
8.01 (s, 3H), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.32 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 3H),
4.55-4.62 (m, 12H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 6H), 3.85-3.92 (m,
9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H),
2.99-3.15 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.56 (五重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 2H)
【0333】
１−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｈ−１）
【0334】
【化129】
【0335】
【化130】
δ: 2.83 (s, 4H), 2.61 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.71 (五重線, J=7.1 Hz, 2H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.24 (s, 12H), 0.75 (t, J=6.8
Hz, 2H).
【0336】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−４）
【0337】
【化131】
δ: 7.98 (s, 3H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.52-4.62 (m,
12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.87-3.97 (m, 12H), 3.84
(d, J=8.2 Hz, 3H), 3.72-3.79 (m, 12H), 3.54-3.69 (m, 36H), 3.13 (q, J=6.6 Hz,
2H), 2.16 (q, J=7.3 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.44-1.51 (m,
11H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 13H), 1.18-1.25 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.6
Hz, 2H)
【0338】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド（５６）
【0339】
【化132】
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝２分；観察された質量＝９３８．９６２８）。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 8.01 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.51-4.66 (m, 12H), 3.95
(dd, J=9.4, 5.9 Hz, 6H), 3.89 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71
(dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.17 (q,
J=7.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.53-1.66 (m, 4H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.36-1.44
(m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.23 (s, 12H), 0.73 (t, J=7.6 Hz, 2H)
【0340】
エチル７−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｉ−１）
【0341】
【化133】
δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.83-3.99 (m, 1H), 3.60 (d,
J=5.5 Hz, 4H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.63 (五重線, J=7.5 Hz, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【0342】
エチル７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｊ−１）
【0343】
【化134】
【0344】
７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ｌ−ａｋ−１）
【0345】
【化135】
【0346】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ’−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ヘプタンジアミド（５７）
【0347】
【化136】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８５．０％Ｈ２Ｏ／１５．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．５３分；観察された質量＝９３４．５４８。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 1889]。1H NMR (メタノール-d4)
δ: 8.00 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.52-4.62 (m, 12H), 3.95
(t, J=9.4 Hz, 6H), 3.85-3.91 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1
Hz, 3H), 3.55-3.67 (m, 47H), 3.12 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2H),
2.17 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 4H), 1.51-1.57 (m, 2H),
1.48 (五重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H)
【0348】
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−５）
【0349】
【化137】
δ: 7.98 (s, 3H), 5.22 (s, 3H), 4.50-4.65 (m, 12H), 4.29
(d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.5 Hz, 3H), 3.87-3.95 (m, 12H), 3.83 (d, J=7.6
Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 12H), 3.55-3.71 (m, 36H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.14 (q,
J=6.5 Hz, 2H), 2.18 (q, J=7.6 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.53-1.68 (m, 6H),
1.45-1.51 (m, 11H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 11H)
【0350】
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（５８）
【0351】
【化138】
δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.51-4.66 (m, 12H),
3.92-4.01 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.1, 4.7 Hz, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd,
J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H),
2.13-2.23 (m, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.54-1.69 (m, 6H), 1.49 (dt, J=14.4, 7.2 Hz,
2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.32 (dd, J=14.8, 6.2 Hz, 2H)
【0352】
１−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｌ−１）
【0353】
【化139】
【0354】
【化140】
δ: 7.22-7.42 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz,
2H), 2.85 (s, 4H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (五重線,
J=7.5 Hz, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.47-1.59 (m, 2H)
【0355】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−６）
【0356】
【化141】
δ: 7.98 (s, 3H), 7.19-7.38 (m, 5H), 5.23 (d, J=1.2 Hz,
3H), 4.52-4.64 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.15 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.72-3.80 (m, 12H),
3.54-3.70 (m, 36H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 2.12-2.26 (m,
4H), 1.98 (s, 9H), 1.51-1.68 (m, 6H), 1.48 (s, 11H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.33
(s, 11H)
【0357】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（５９）
【0358】
【化142】
δ: 7.99 (s, 3H), 7.25-7.39 (m, 5H), 5.21 (s, 3H),
4.52-4.66 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 6H), 3.84-3.91 (m, 9H),
3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 42H), 3.49 (t,
J=6.4 Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.51-1.68
(m, 6H), 1.48 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 (dt, J=15.3, 7.8 Hz, 2H), 1.26-1.35 (m,
2H)
【0359】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２−（アセチルオキシ）−１−｛１３−［４−（４，４−ビス｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−６，１３−ジオキソ−２０−フェニル−２，１９−ジオキサ−５，１２−ジアザイコサ−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアセテート（ｌ−ａｍ−１）
【0360】
【化143】
δ: 7.98 (s, 3H), 7.16-7.39 (m, 5H), 5.44 (d, J=4.3 Hz,
3H), 5.32 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.5, 4.3 Hz, 3H), 4.52-4.60 (m, 12H), 4.48 (s,
2H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H), 3.99 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.89 (t, J=5.1 Hz, 6H),
3.70-3.81 (m, 12H), 3.52-3.67 (m, 39H), 3.49 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.13 (q, J=6.6
Hz, 2H), 2.13-2.21 (m, 13H), 1.94 (d, J=1.6 Hz, 18H), 1.51-1.68 (m, 6H),
1.45-1.50 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H)
【0361】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−ヒドロキシヘキサンアミド（ｌ−ａｎ−１）
【0362】
【化144】
δ: 7.98 (s, 3H), 5.44 (d, J=4.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 3H),
5.10 (dd, J=10.5, 4.3 Hz, 3H), 4.50-4.64 (m, 12H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H),
3.99 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.90 (t, J=4.9 Hz, 6H), 3.71-3.82 (m, 9H), 3.44-3.66
(m, 44H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 4H), 2.15 (s, 9H), 1.94 (d, J=1.2
Hz, 18H), 1.44-1.68 (m, 8H), 1.27-1.42 (m, 4H)
【0363】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−（｛６［（６ヒドロキシヘキサノイル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（６０）
【0364】
【化145】
δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.49-4.63 (m, 12H),
3.92-4.00 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.3, 4.5 Hz, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd,
J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.53-3.67 (m, 44H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.18 (td, J=7.3, 3.3
Hz, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.44-1.72 (m, 8H), 1.25-1.42 (m, 4H)
【0365】
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ａｇ−７）
【0366】
【化146】
【0367】
【化147】
δ: 7.98 (s, 3H), 7.22-7.40 (m, 5H), 5.22 (d, J=1.2 Hz,
3H), 5.06 (s, 2H), 4.51-4.61 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 12H),
3.53-3.70 (m, 36H), 3.04-3.19 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H),
1.58 (td, J=14.5, 7.6 Hz, 4H), 1.48 (s, 13H), 1.33 (s, 13H)
【0368】
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（６１）
【0369】
【化148】
δ: 7.98 (s, 3H), 7.22-7.41 (m, 5H), 5.21 (s, 3H), 5.05
(s, 2H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.55 (s, 6H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.83-3.91 (m,
9H), 3.73-3.78 (m, 9H), 3.68-3.72 (m, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H),
3.05-3.17 (m, 4H), 2.16 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.57-1.65 (m, 2H),
1.53-1.57 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.24-1.39 (m, 4H)
【0370】
６−アミノ−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミドアセテート（６２）
【0371】
【化149】
(dd, J=9.6, 5.3 Hz, 6H), 3.91 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 9H), 3.76-3.82 (m, 9H), 3.73
(dd, J=10.1, 4.3 Hz, 3H), 3.56-3.70 (m, 42H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t,
J=7.6 Hz, 2H), 2.16-2.29 (m, 4H), 2.01 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 1.62-1.74 (m,
4H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H)
【0372】
［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］メタノール（ｌ−ｄ−１）
【0373】
【化150】
δ: 5.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.34-4.43 (m, 2H), 3.88-3.98
(m, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.37 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42
(s, 3H)
【0374】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカン（ｌ−ｄ−２）
【0375】
【化151】
δ: 7.17-7.47 (m, 5H), 5.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55 (s,
2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.88 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 17H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s,
3H)
【0376】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｏ−１）
【0377】
【化152】
δ: 5.22 (s, 1H), 4.28 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6.4
Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.76 (d, J=6.2 Hz, 1H),
3.74 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.60-3.71 (m, 15H), 3.53-3.59 (m, 2H), 1.50 (s, 3H),
1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)
【0378】
１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ａｐ−１）
【0379】
【化153】
δ: 5.22 (s, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.28 (d, J=5.9 Hz,
1H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H),
3.72-3.79 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 12H), 3.58 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H),
1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)
【0380】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｑ−１）
【0381】
【化154】
δ: 5.24 (s, 1H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.4
Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H),
3.53-3.74 (m, 15H), 3.39 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.36
(s, 3H)
【0382】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−［１３−（４−｛［２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝−３−｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−２−（｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝メチル）プロポキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル｝カルバメート（ｌ−ａｒ−１）
【0383】
【化155】
δ: 7.97 (s, 3H), 7.17-7.43 (m, 5H), 5.21 (s, 3H),
4.52-4.60 (m, 12H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.10 (t, J=6.2 Hz,
3H), 3.85-3.93 (m, 9H), 3.71-3.82 (m, 15H), 3.63-3.69 (m, 6H), 3.53-3.62 (m,
33H), 3.48 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74-1.96 (m, 2H), 1.49
(s, 9H), 1.45 (s, 27H), 1.32 (s, 9H)
【0384】
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド（６３）
【0385】
【化156】
δ: 8.09 (s, 3H), 7.27-7.39 (m, 5H), 5.48 (s, 3H),
4.57-4.66 (m, 12H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (d, J=9.8 Hz, 3H), 3.90-3.95 (m, 9H),
3.82-3.89 (m, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.76 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz,
3H), 3.57-3.69 (m, 36H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J=9.4 Hz, 3H), 2.29
(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85 (五重線, J=6.8 Hz, 2H)
【0386】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝プロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｓ−１）
【0387】
【化157】
δ: 7.97 (s, 3H), 7.19-7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=4.3 Hz,
3H), 5.31 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.3, 4.1 Hz, 3H), 4.51-4.64 (m, 12H), 4.45 (s,
2H), 4.18 (d, J=10.1 Hz, 3H), 3.99 (d, J=8.6 Hz, 3H), 3.88 (t, J=4.9 Hz, 6H),
3.68-3.82 (m, 12H), 3.52-3.64 (m, 39H), 3.48 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.4
Hz, 2H), 2.15 (s, 9H), 1.94 (d, J=1.2 Hz, 18H), 1.84 (t, J=6.8 Hz, 2H).
【0388】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｔ−１）
【0389】
【化158】
δ: 7.98 (s, 3H), 5.44 (d, J=4.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 3H),
5.10 (dd, J=10.5, 3.9 Hz, 3H), 4.41-4.66 (m, 12H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H),
3.99 (d, J=8.6 Hz, 3H), 3.90 (t, J=5.1 Hz, 6H), 3.68-3.83 (m, 12H), 3.51-3.67
(m, 41H), 2.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 9H), 1.94 (s, 18H), 1.69-1.83 (m,
2H)
【0390】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド（６４）
【0391】
【化159】
3.89 (dd, J=11.1, 4.9 Hz, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H),
3.52-3.69 (m, 44H), 2.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.76 (五重線, J=6.9 Hz, 2H)
【0392】
当業者には、還流条件下、トルエンなどの適切な溶媒中で、（Ｉ−ａｗ−１）（Ｈ．Ｂｒｕｙｅｒｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０、２２００〜２２０３、（２０１０）を参照）、および（Ｉ−ａｎ−１）などの適切なアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの適切な酸を利用して、スキーム４の化合物（６６）により例示され、スキーム３において一般的に記載されているオルトエステルリンカーを合成して、（Ｉ−ａｘ−１）を生成することができるであろう。（Ｉ−ａｘ−１）の脱保護は、当業者に公知の塩基性条件（メタノール中触媒炭酸カリウムなど）下で達成することができ、その結果として本発明の化合物（６５）を得ることになる。（６５）のさらなる官能化を達成して、追加の本発明で請求される化合物を生成することができる。したがって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を使用する、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の、（Ｉ−ｓ−１）など、適切な酸およびカップリング剤（当業者に公知）または活性化エステル（ヒドロキシスクシンアミドなど）による（６５）の処理により、化合物（６６）を生成することができる。
【0393】
【化160】
【0394】
【化161】
【0395】
【化162】
【0396】
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｕ−１）
【0397】
【化163】
(t, J=5.7 Hz, 1H), 3.92 (五重線, J=5.5 Hz, 1H), 3.51-3.70
(m, 4H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.71 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 (五重線, J=7.5 Hz, 2H),
1.37-1.51 (m, 2H)
【0398】
Ｎ−（２−メトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｖ−１）
【0399】
【化164】
異性体１：1H
NMR (メタノール-d4) δ:
8.41 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.20-7.27 (m,
1H), 5.31 (s, 1H), 4.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.83 (br. s.,
1H), 3.63 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85
(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H),
1.39-1.53 (m, 2H)
異性体２：1H
NMR (メタノール-d4) δ:
8.41 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.20-7.27 (m,
1H), 5.27 (s, 1H), 4.26 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.86-3.91 (m,
1H), 3.59 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H),
2.21-2.30 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H)
【0400】
薬理学的データ本発明の化合物を使用してアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）を標的化することによりモジュレートされる疾患を治療するための本発明の実施については、以下に記載する機能検定の１つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
【0401】
表面プラズモン共鳴測定ビオチン化ＡＳＧＰＲの調製：
ＡＳＧＰｒ Ｈ１野生型を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において不溶性封入体（ＩＢ）として発現させた。細胞ペレットを、０．１ｍｇ／ｍＬのリゾチーム＋２５マイクログラム／ｍＬのＤＮａｓｅ＋１０μｇ／ｍＬのＲＮａｓｅ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するＴＢＳ緩衝液ｐＨ８．０に再懸濁し、十分に混和されるまで氷上で撹拌した。混合物を２回マイクロフルイダイザーに通し、３０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。得られたＩＢペレットをＴＢＳ緩衝液ｐＨ８．０＋３Ｍの尿素で洗浄し、遠心分離し、水を用いてこの過程をさらに３回繰り返した。ＩＢペレットを１０ｍＭのＴｒｉｓ＋８Ｍの尿素＋１００ｍＭのβ−メルカプトエタノール（ｐＨ８．５）に可溶化し、およそ２０分間撹拌し、次いで遠心分離して沈殿を捨てた。以下の操作について、「緩衝液Ｔ」とは、２０ｍＭのＴｒｉｓ＋０．５ＭのＮａＣｌ＋２５ｍＭのＣａＣｌ２を指す。上清を緩衝液Ｔ＋２ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋８Ｍの尿素（ｐＨ８．０）に希釈しておよそ０．５ｍｇ／ｍＬとし、次いで、８〜１０倍過剰体積の緩衝液Ｔ＋２ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋２Ｍの尿素（ｐＨ８．０）に対して４℃で終夜透析した。透析は、緩衝液Ｔ＋１ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋１Ｍの尿素（ｐＨ８．０）において４℃でおよそ２４時間、何度か体積を変えながら繰り返し、最終の透析は、緩衝液Ｔ＋５ｍＭのＧＳＨ＋１ｍＭのＧＳＳＧ（ｐＨ７．５）に対して、体積を３度変えながら行った。得られるサンプルを遠心分離し、上清を、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンアガロースがローディングされたＰｈａｒｍａｃｉａ ＸＫ２６カラムに装入し、緩衝液Ｔ＋２ｍＭのＴＣＥＰ（ｐＨ８．０）で平衡化した。ベースラインが再び確立するまで、カラムをこの緩衝液で洗浄した。結合したタンパク質を２０ｍＭのＴｒｉｓ＋０．５ＭのＮａＣｌ＋２ｍＭのＴＣＥＰ＋２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で溶離させた。最終収量は、５Ｌ（７０ｗｇｍ）の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞ペレットからおよそ５０ｍｇであった。
【0402】
ＢＳＡは、ジスルフィド結合に関与しない１個のシステイン（Ｃｙｓ３４）を有するが、このチオール基は、多くの場合、システインなどの小さいチオールとの混合ジスルフィドとして、または好気的酸化によりスルフェン酸としてブロックされる。ジスルフィド還元および標識化は、本発明者らが試したものの中でも、ＡＳＧＰＲ結合性ドメインを誘導体化する最も汚染の少ない方法であることがわかった。埋もれた鎖内（溶媒が到達できない）架橋を崩さないように、穏やかなジスルフィド還元条件を選択した。すなわち、ビオチン化の直前に、ＡＳＧＰＲサンプルを最初に１ｍＭのＴＣＥＰと共にインキュベートして、サンプルが確実に単一の遊離チオールを含有するようにした。タンパク質を、１９倍モル濃度過剰のＰｉｅｒｃｅ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ−ＰＥＧ２−ビオチン試薬と、ＰＢＳ中にて４℃で終夜反応させた。
【0403】
ＰＤ−１０カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＺｅｂａ Ｓｐｉｎ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラム（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｐｉｅｒｃｅ）のいずれかを、製造者のプロトコールを使いながら使用して、サンプルから過剰のビオチンを除去した。生成物のＬＣ−ＭＳ分析によって、マレイミド付加物の分子量と一致する５２５ａｍｕを伴った、単一質量の存在が実証された。ＴＣＥＰは、マレイミド反応の間終始存在するので、タンパク質が完全に還元されて（他のシステインチオールが利用可能になって）しまった場合、結果は、枢要な構造上のジスルフィド連結が除去されて、いくつもの付加物や、おそらくはミスフォールディングまたは沈殿を含んだ、不均質な生成物になることになる。このような結果は認められなかった。さらに、標準の結合特異性（ＧａｌＮＡｃ対メチルガラクトシド対ラクトース）が認められたことから、ＳＰＲチップ上の十分な量のタンパク質が適正に折り畳まれ、陳列されていたことが強く示唆される。
【0404】
ＳＰＲ結合測定：化合物を用いたＳＰＲ測定はすべて、２５℃でＢｉａｃｏｒｅ ３０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行った。ＳＡセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、またはＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）が標準のアミンカップリングによってＣＭ５センサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に固定されている、あつらえのセンサーチップのいずれかを使用して、ビオチン化ＡＳＧＰＲを、通常は２０００〜３０００共鳴単位（Ｒｕ）で固定化した。流動緩衝液は、ＨＢＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）、２０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のｐ２０、３％のＤＭＳＯ、または５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のｐ２０、３％のＤＭＳＯ ｐＨ７．５とした。化合物を９００ｕＭの濃度で流動緩衝液に希釈し、３．７ｕＭまで３倍に段階希釈した。化合物溶液を、各濃度について二通りに、５０ｕｌ／分で１分間注入した後、１分間解離させた。多量体コンジュゲート（二量体、三量体）については、コンジュゲートを流動緩衝液に希釈して１００ｎＭまたは１０ｎＭの濃度とし、段階希釈した。コンジュゲートを２分間注入し、解離速度（ｏｆｆ ｒａｔｅ）を３００または６００秒間検出した。解離相データが完成した後、９００ｕＭのＧａｌＮＡの注入を使用して化合物を外し、受容体表面を空いた状態に戻した。データはすべて、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用してゼロに加工し、アラインし、参照しやすくし、除外された体積の影響について補正した。化合物およびコンジュゲートされた単一分子についての定常状態結合応答をＳｃｒｕｂｂｅｒ２で適合させることにより、ＫＤを求めた。動的な応答を示す多量体コンジュゲートについてのＫＤは、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２で加工し、ＢｉａＥｖａｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で適合させて、結合（ｏｎ）および解離（ｏｆｆ）速度パラメーターを抽出して、ＫＤを算出した。値は、いくつもの実験からの標準偏差を反映する。
【0405】
ＳＰＲ結合検定について、以下の結果が得られ、各回について別々に報告し、または実施回数（ｎ）および標準偏差を示す。
【0406】
【表2-1】
【0407】
【表2-2】
【0408】
本出願全体において、種々の刊行物が参照されている。それら刊行物のその全体としての開示は、それによってすべての意図で参照により本出願に援用される。
【0409】
当業者には、本発明の範囲および真意から逸脱することなく、本発明において種々の改良および変更がなされてよいことは理解されよう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施することで、当業者に明らかとなろう。実施例を含めた本明細書は、例示的としかみなされず、本発明の正当な範囲および真意は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【図1】
【配列表】
[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]