特許 6193848 複素環化合物及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6193848

(24)【登録日】2017年8月18日

(45)【発行日】2017年9月6日

(54)【発明の名称】複素環化合物及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/12 20060101AFI20170828BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20170828BHJP

   C07F 7/08 20060101ALI20170828BHJP

   C07F 9/09 20060101ALI20170828BHJP

   A61K 31/496 20060101ALN20170828BHJP

   A61K 31/695 20060101ALN20170828BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALN20170828BHJP

   A61K 31/506 20060101ALN20170828BHJP

   A61K 31/501 20060101ALN20170828BHJP

   A61K 31/661 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/18 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/20 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/16 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 1/08 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 3/04 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/06 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/32 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 25/36 20060101ALN20170828BHJP

   A61P 15/00 20060101ALN20170828BHJP

【ＦＩ】

   C07D409/12CSP

   C07D409/14

   C07F7/08 R

   C07F9/09 U

   !A61K31/496

   !A61K31/695

   !A61K31/5377

   !A61K31/506

   !A61K31/501

   !A61K31/661

   !A61P25/00

   !A61P25/18

   !A61P25/24

   !A61P25/22

   !A61P25/20

   !A61P25/28

   !A61P25/16

   !A61P1/08

   !A61P3/04

   !A61P25/06

   !A61P25/04

   !A61P43/00 111

   !A61P43/00 123

   !A61P25/32

   !A61P25/36

   !A61P15/00

【請求項の数】5

【全頁数】263

(21)【出願番号】特願2014-511630(P2014-511630)

(86)(22)【出願日】2012年9月7日

(65)【公表番号】特表2014-526435(P2014-526435A)

(43)【公表日】2014年10月6日

(86)【国際出願番号】JP2012073556

(87)【国際公開番号】WO2013035892

(87)【国際公開日】20130314

【審査請求日】2015年9月1日

(31)【優先権主張番号】61/532,393

(32)【優先日】2011年9月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】山下 博司

(72)【発明者】

【氏名】櫻井 庸二

(72)【発明者】

【氏名】宮本 素行

(72)【発明者】

【氏名】中村 祐一

(72)【発明者】

【氏名】黒田 英明

(72)【発明者】

【氏名】箕輪 卓也

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−３１６０５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１５１６８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１５１７１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０３３８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０２６８６４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｆ ７／０８

Ｃ０７Ｆ ９／０９

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／６６１

Ａ６１Ｋ ３１／６９５

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ａは、低級アルキレン基を示し；
Ｑを含む単環式複素環中の

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^２’は、下記基

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１’は低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３’は
（１）アルキル基、
（２）低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）フェニル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）シクロアルキルオキシ基、
（７）アルキル基、フェニル低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、または
（８）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基を示す）を示す）を示し；
Ｚ及びＷを含む二環式複素環骨格の３位及び４位に示される

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

は、−ＣＨ＝ＣＨ−または

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一または異なって、水素または低級アルキル基を示す）
を示し；

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１は、
低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ホスホノオキシ低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、
１〜２個の低級アルキル基を有していてもよいホスホノオキシ基、
下記基

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^８は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）フェニル基、
（５）フェニル低級アルキル基、
（６）アルケニル基、
（７）低級アルコキシ基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（１０）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１１）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１２）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１３）下記基

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａaはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は前記の通りである）を示す）、または
下記基

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^９は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）フェニル基、
（５）フェニル低級アルキル基、
（６）アルケニル基、
（７）低級アルコキシ基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（１０）フェニルオキシ基、
（１１）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１２）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１３）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１４）下記基

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａｂはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は前記の通りである）を示し）を示し；
Ｒ^２は、
下記基

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１は、
（１）低級アルコキシカルボニル基、または
（２）低級アルキル基
で置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２は、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^３は、低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、Ｒ^３は、
（１）アルキル基、
（２）ハロゲン置換低級アルキル基、
（３）アルケニル基、
（４）アミノ低級アルキル基、
（５）シクロアルキル基、
（６）フェニル基、
（７）フェニル低級アルキル基、
（８）低級アルキル基、ピペリジル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（９）ハロゲン置換ピペリジル基、
（１０）モルホリニル基、
（１１）ピロリジニル基、
（１２）テトラヒドロピラニル基、
（１３）フリル基、
（１４）チエニル基、
（１５）ピリジル基、
（１６）ピリミジニル基、
（１７）ピリダジニル基、
（１８）ベンゾフリル基、
（１９）キノリル基、
（２０）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２１）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（２２）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（２３）アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、フリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（２４）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（２５）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（２６）下記基

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａcはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は前記の通りである）を示し、
Ｒ^４は、
（１）アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルキル基、
（４）ハロゲン置換低級アルキル基、または
（５）シクロアルキル基を示し、
Ｒ^５は、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
（６）トリ低級アルキルシリル基、
（７）テトラヒドロピラニル基、または
（８）ホスホノ基を示し、
Ｒ^１０は、
（２）アルケニル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（６）シクロアルキル基、
（７）アミノ低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（８）アミノ低級アルキルカルボニル基を有していてもよいピロリジニル基、
（９）C7-C30アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（１１）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（１２）フェニル低級アルコキシ基、
（１３）C7-C30アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１４）モルホリノ基、
（１５）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、
（１６）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、または
（１７）シクロアルキルオキシ基を示す）を示す）を示す）を示す］
で表される複素環化合物またはその塩。

【請求項2】

式（ＩＩ）

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、各記号の定義は請求項１に記載の通りである］で表される、請求項１記載の複素環化合物またはその塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１aは、下記基

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^８aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、または
（７）下記基

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａa’はアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は請求項１に記載の通りである）を示す）、または
下記基

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^９aは、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１１）下記基

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａb’はアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は項１に記載の通りである）を示す）を示し；
Ｒ^２aは、
下記基

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、または
（８）下記基

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａｃ’はアルキレン基を示し、Ｙ^１ａは低級アルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は請求項１に記載の通りである）を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）を示す）；
Ａは、低級アルキレン基を示す］
で表される、請求項１記載の複素環化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、
下記基

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^８a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、または
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基を示す）、または
下記基

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^９a’は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、または
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基
を示す）を示し；
Ｒ^２が、
下記基

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、
を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）；
である請求項２記載の複素環化合物またはその塩。

【請求項5】

下記式で表される化合物又はその塩；

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な複素環化合物及びその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

統合失調症等の中枢神経疾患に対して広い治療スペクトラムを有する化合物として、例えば、下記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１））が報告されている（特許文献１）。

【0003】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0004】

（式中、各記号の定義は特許文献１に記載のとおりである）
上記化合物（１）は、従来の定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬に比べて、より広い治療スペクトラムを有し、副作用が少なく、忍容性及び安全性に優れた抗精神病薬である。しかしながら、当該化合物はごま油及び安息香酸ベンジル等の油に難溶性であることから、油性注射剤への適応が制限される等の問題点を有している。油性注射剤は、水性懸濁剤と比較して、血中濃度持続性付与（油性基剤による投与部位拡散制御）、使用時調液時間短縮（混合・振とうの不要化）、ろ過による無菌性担保（油性基剤ろ過）、投与部位での物理的刺激性回避（油性基剤安定性）、注射容器への充填精度向上（油性基剤による容器内充填）などの点で、有用性がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００６／１１２４６４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、ごま油及び安息香酸ベンジル等の油に対する溶解性を向上した優れた新規な複素環化合物及びその用途を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、化合物（１）の環Ｑ上の特定の位置に置換基を導入することによって、その脂溶性を著しく向上させ得ることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

【0008】

本発明は、好ましくは下記項１〜４に示す複素環化合物またはその塩、項５に示す医薬組成物、項６及び７に示す予防及び／または治療剤、項８に示す使用、項９及び１０に示す予防及び／または治療方法、項１１に示す製造方法を提供する。

【0009】

項１．式（Ｉ）

【0010】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0011】

［式中、
Ａは、低級アルキレン基を示し；
Ｑを含む単環式複素環中の

【0012】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

は、

【0014】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0015】

（式中、
Ｒ^２’は、下記基

【0016】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

（式中、
Ｙ^１’は低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３’は
（１）アルキル基、
（２）低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（３）フェニル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）シクロアルキルオキシ基、
（７）アルキル基、フェニル低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、または
（８）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基を示す）を示す）を示し；
Ｚ及びＷを含む二環式複素環骨格の３位及び４位に示される

【0018】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

は、−ＣＨ＝ＣＨ−または

【0020】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0021】

（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一または異なって、水素または低級アルキル基を示す）
を示し；

【0022】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0023】

は、

【0024】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

（式中、
Ｒ^１は、
低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ホスホノオキシ低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、
１〜２個の低級アルキル基を有していてもよいホスホノオキシ基、
下記基

【0026】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0027】

（式中、
Ｒ^８は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）フェニル基、
（５）フェニル低級アルキル基、
（６）アルケニル基、
（７）低級アルコキシ基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（１０）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１１）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１２）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１３）下記基

【0028】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

（式中、Ａaはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は前記の通りである）を示
す）、または
下記基

【0030】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0031】

（式中、
Ｒ^９は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）フェニル基、
（５）フェニル低級アルキル基、
（６）アルケニル基、
（７）低級アルコキシ基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（１０）フェニルオキシ基、
（１１）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１２）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１３）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１４）下記基

【0032】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0033】

（式中、Ａｂはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は本明細書に記載の通りである）を示し）を示し；
Ｒ^２は、水素または
下記基

【0034】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

（式中、
Ｙ^１は、
（１）低級アルコキシカルボニル基、または
（２）低級アルキル基
で置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２は、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^３は、単結合または低級アルキル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、Ｒ^３は、
（１）アルキル基、
（２）ハロゲン置換低級アルキル基、
（３）アルケニル基、
（４）アミノ低級アルキル基、
（５）シクロアルキル基、
（６）フェニル基、
（７）フェニル低級アルキル基、
（８）低級アルキル基、ピペリジル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（９）ハロゲン置換ピペリジル基、
（１０）モルホリニル基、
（１１）ピロリジニル基、
（１２）テトラヒドロピラニル基、
（１３）フリル基、
（１４）チエニル基、
（１５）ピリジル基、
（１６）ピリミジニル基、
（１７）ピリダジニル基、
（１８）ベンゾフリル基、
（１９）キノリル基、
（２０）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（２１）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（２２）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（２３）アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基、フリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（２４）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（２５）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（２６）下記基

【0036】

【化15】

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【0037】

（式中、Ａcはアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は本明細書に記載の通りで
ある）を示し、
Ｒ^４は、
（１）アルキル基、
（２）フェニル基、
（３）フェニル低級アルキル基、
（４）ハロゲン置換低級アルキル基、または
（５）シクロアルキル基を示し、
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）低級アルキル基、
（３）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、
（６）トリ低級アルキルシリル基、
（７）テトラヒドロピラニル基、または
（８）ホスホノ基を示し、
Ｒ^１０は、
（１）アルキル基、
（２）アルケニル基、
（３）フェニル基、
（４）フェニル低級アルキル基、
（５）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（６）シクロアルキル基、
（７）アミノ低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ低級アルキル基、
（８）アミノ低級アルキルカルボニル基を有していてもよいピロリジニル基、
（９）アルコキシ基、
（１０）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（１１）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（１２）フェニル低級アルコキシ基、
（１３）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、
（１４）モルホリノ基、
（１５）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、
（１６）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、または
（１７）シクロアルキルオキシ基を示す）を示す）を示し；
但し、

【0038】

【化16】

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【0039】

が、

【0040】

【化17】

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【0041】

である場合、Ｒ^２は水素ではない）を示す）を示す］
で表される複素環化合物またはその塩。
項２．
式（ＩＩ）

【0042】

【化18】

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【0043】

［式中、各記号の定義は項１に記載の通りである］で表される、項１記載の複素環化合物またはその塩。
項３．
式（ＩＩＩ）

【0044】

【化19】

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【0045】

［式中、

【0046】

【化20】

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【0047】

は、

【0048】

【化21】

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【0049】

（式中、
Ｒ^１aは、下記基

【0050】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

（式中、
Ｒ^８aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、または
（７）下記基

【0052】

【化23】

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【0053】

（式中、Ａa’はアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は項１に記載の通りであ
る）を示す）、または
下記基

【0054】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

（式中、
Ｒ^９aは、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１１）下記基

【0056】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

（式中、Ａb’はアルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は項１に記載の通りであ
る）を示す）を示し；
Ｒ^２aは、
下記基

【0058】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、または
（８）下記基

【0060】

【化27】

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【0061】

（式中、Ａｃ’はアルキレン基を示し、Ｙ^１ａは低級アルキレン基を示し、それ以外の各記号の定義は項１に記載の通りである）を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）を示し；
Ａは、低級アルキレン基を示す］
で表される、項１記載の複素環化合物またはその塩。
項４．Ｒ^１が、
下記基

【0062】

【化28】

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【0063】

（式中、
Ｒ^８a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、または
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基を示す）、または
下記基

【0064】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

（式中、
Ｒ^９a’は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、または
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基
を示す）を示し；
Ｒ^２が、
下記基

【0066】

【化30-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、
を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）；
である項２記載の複素環化合物またはその塩。
項５．項１に記載の複素環化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに、薬学的に許容される希釈剤及び／または担体を含む医薬組成物。
項６．項１に記載の複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経疾患の予防及び／または治療剤。
項７．中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である項６に記載の予防及び／または治療剤。
項８．項１に記載の複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬としての使用。項９．項１に記載の複素環化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトまたは動物に投与することを含む、中枢神経疾患の予防及び／または治療方法。
項１０．中枢神経疾患が、統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、神経変性疾患に伴う認知障害、神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群から選ばれる中枢神経疾患である項９に記載の予防及び／または治療方法。
項１１．式（Ｉ）

【0068】

【化30-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

（式中の各記号の定義は、項１に記載の通りである）
で表される複素環化合物またはその塩の製造方法であって、
式

【0070】

【化30-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

（式中、Ｘ_１は、ハロゲン原子またはハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示し、それ以外の各記号の定義は、項１に記載の通りである。）］で表される化合物またはその塩と、

【0072】

【化30-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

（式中、Ｑは項１に記載の通りである）
で表される化合物またはその塩とを反応させる方法。

【発明の効果】

【0074】

本発明の化合物は、Ｄ_２受容体パーシャルアゴニスト作用、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を有している。

【0075】

Ｄ_２受容体パーシャルアゴニスト作用は、ドパミン（ＤＡ）作動性神経伝達が亢進している場合にはこれを抑制し、一方、ＤＡ作動性神経伝達が低下している場合にはこれを促進してＤＡ神経伝達を正常な状態へ安定化させる働き（dopamine system stabilizer、ドパミンシステムスタビライザー）を有している。この働きにより、副作用を発現することなく、ＤＡ神経伝達異常（亢進及び低下）に基づく症状に対して、優れた臨床改善作用、
例えば、陽性及び陰性症状改善作用、認知障害改善作用、うつ症状改善作用等を発現する（融道男：精神医学，第46巻，第855-864頁(2004)、菊地哲朗及び廣瀬毅：脳の科学，第25巻，第579-583頁(2004)及びHarrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736,
2004 参照）。

【0076】

５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用は、錐体外路系副作用を軽減すると共に、優れた臨床効果を発現し、例えば、陰性症状改善、認知障害改善、うつ症状改善、不眠改善等に有効である（石郷岡純及び稲田健：臨床精神薬理，第４巻，第1653-1664頁(2001)、村
崎光邦：臨床精神薬理，第１巻，第5-22頁(1998)、Pullar, I.A. et al., : Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000及びMeltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol.
Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 参照）。

【0077】

セロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）は、例えば、うつ症状の改善に有効である（村崎光邦：臨床精神薬理，第1巻，第5-22頁(1998)参照）
。

【0078】

本発明の化合物は、これら３つの作用が全て優れているか、又はこれら作用のうち１つ又は２つが顕著に優れている。

【0079】

また、本発明の化合物のうちのあるものは、上記作用に加えて、α_１受容体アンタゴニスト作用を有している。α_１受容体アンタゴニスト作用は、統合失調症の陽性症状の改善に有効である（Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27:1145-1158, 2003 参照）。

【0080】

そのため、本発明の化合物は、統合失調症及び他の中枢神経疾患に対して広い治療スペクトラムを有し、優れた臨床効果を備えている。

【0081】

従って、本発明の化合物、医薬及び医薬組成物は、統合失調症、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症、失調感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害等）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症等）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害等）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症等）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒等）、無快感症（例えば、快感消失症、アンヘドニア、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症等）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害の神経変性疾患に起因した認知障害、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性または慢性統合失調症等に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、ダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害の改善に極めて有効である。

【0082】

更に、本発明の化合物は、副作用が殆どなく、忍容性及び安全性の点において優れている。

【0083】

更に、本発明の化合物は、ごま油及び安息香酸ベンジル等の油に対する溶解性が著しく優れ、油性注射剤への適応が可能である。本発明の化合物の油性製剤は、優れた血中濃度
持続性を示す。本発明の化合物は、血中で特許文献１に開示される化合物（化合物（１））へと変化するので、本発明の化合物はまた、所望される効果を有する化合物（１）の血中濃度の長期にわたる維持という点でも優れている。

【0084】

加えて、本発明の化合物は、晶析されやすく、操作性に優れ、さらに化学的安定性にも優れている。

【0085】

また、本発明の化合物（Ｉ）は、現在臨床上で使用されている（１）気分安定薬、（２）セロトニン再取り込み阻害薬、（３）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、（４）セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ならびに（５）抗不安薬からなる群から選ばれた少なくとも1種の薬剤とともに投与することにより、従来の治療法では得られなか
った投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0086】

【図1】図１は、被験製剤１、２、３の投与後の血中濃度推移を表すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0087】

前記式（Ｉ）において示される各基は、具体的には次の通りである。
低級とは、特記のない限り、炭素数１ないし６（好ましくは炭素数１〜４）を有する基を意味する。

【0088】

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

【0089】

アルキル基としては、炭素数１〜３０（好ましくは１〜２０）の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−ペンチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１，１−ジメチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、ｎ−デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ｎ−ウンデシル、１，１−ジメチルウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、イコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル基等が含まれる。

【0090】

低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げるこ
とができる。より具体的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル基等が含まれる。

【0091】

アルケニル基としては、二重結合を１〜１０個有する炭素数２〜３０の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的な例には、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基等が含まれる。

【0092】

低級アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的な例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル基等が含まれる。

【0093】

シクロアルキル基としては、炭素原子を３〜２０個有するシクロＣ３−Ｃ２０アルキル基を挙げることができ。より具体的な例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基等のモノシクロアルキルの他、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、ポリシクロアルキル等が包含される。ビシクロアルキルとしては、ノルボルニル、ピナニル、ビシクロ［２，２，２］オクチル基等が、トリシクロアルキル及びポリシクロアルキルとしては、アダマンチル基等が例示される。

【0094】

シクロアルキルオキシ基としては、炭素原子を３〜２０個有するシクロＣ３−Ｃ２０アルキル−オキシ基を挙げることができ。より具体的な例には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロデシルオキシ基、シクロドデシルオキシ基等のモノシクロアルキルオキシの他、ビシクロアルキルオキシ、トリシクロアルキルオキシ、ポリシクロアルキルオキシ等が包含される。シクロアルキルオキシとしては、ノルボルニルオキシ、ピナニルオキシ、ビシクロ［２，２，２］オクチルオキシ基等が、トリシクロアルキルオキシ及びポリシクロアルキルオキシとしては、アダマンチルオキシ基等が例示される。

【0095】

低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。

【0096】

ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記低級アルキル基を挙げることができる。より具体的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。

【0097】

ヒドロキシ置換低級アルキル基としては、ヒドロキシ基が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記低級アルキル基を挙げることができる。より具体的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等が含まれる。

【0098】

シクロアルキル低級アルキル基としては、前記シクロアルキル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基）を挙げることができる。シクロアルキル基上には低級アルキル基が置換していてもよい。シクロアルキル低級アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、３−シクロペンチルプロピル、４−シクロヘキシルブチル、５−シクロヘプチルペンチル、６−シクロオクチルヘキシル、１，１−ジメチル−２−シクロヘキシルエチル、２−メチル−３−シクロプロピルプロピル基等が含まれる。

【0099】

アミノ低級アルキル基としては、アミノ基を１〜５個、好ましくは１〜３個有する、前記低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルキル基）を挙げることができる。アミノ低級アルキル基の具体例としては、アミノメチル、ジアミノメチル、トリアミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１−アミノ−２−メチルエチル、１−アミノブチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２，２−ジメチルエチル、１−アミノ−２−メチルブチル、１−アミノ−３−メチルブチル、１−アミノヘキシル、１−アミノ−２−メチルペンチル基等が含まれる。

【0100】

フェニル低級アルキル基としては、フェニル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基を挙げることができる。フェニル基上には低級アルキル基が置換していてもよい。フェニル低級アルキル基の具体例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル基等が含まれる。

【0101】

フリル低級アルキル基としては、フリル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基を挙げることができる。フリル基上には低級アルキル基が置換していてもよい。フリル低級アルキル基の具体例としては、（２−フリル）メチル、２−（３−フリル）エチル、１−（２−フリル）エチル、３−（３−フリル）プロピル、４−（２−フリル）ブチル、５−（３−フリル）ペンチル、６−（２−フリル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（３−フリル）エチル、２−メチル−３−（２−フリル）プロピル基等が含まれる。

【0102】

ピリジル低級アルキル基としては、ピリジル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基を挙げることができる。ピリジル基上には低級アルキル基が置換していてもよい。ピリジル低級アルキル基の具体例としては、例えば（４−ピリジル）メチル、１−（３−ピリジル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピル、４−（３−ピリジル）ブチル、５−（４−ピリジル）ペンチル、６−（２−ピリジル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（３−ピリジル）エチル、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル基等が含まれる。

【0103】

低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基）を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基）を挙げることができる。低級アルコキシ低級アルキル基の具体例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ヘキシルオキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル基等が含まれる。

【0104】

低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシ部分が前記低級アルコキシ基である炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を挙げることができ、より具体的な例にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキシカルボニル基等が含まれる。

【0105】

低級アルキルカルボニル基としては、低級アルキル部分が前記低級アルキル基である炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルカルボニル基を挙げることができ、より具体的な例にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が含まれる。

【0106】

アミノ低級アルキルカルボニル基としては、アミノ基を１〜５個、好ましくは１または２個有する、前記低級アルキルカルボニル基を挙げることができ、より具体的な例には、アミノメチルカルボニル、２−アミノエチルカルボニル、１−アミノエチルカルボニル、３−アミノプロピルカルボニル、４−アミノブチルカルボニル、５−アミノペンチルカルボニル、６−アミノヘキシルカルボニル、１，１−ジメチル−２−アミノエチルカルボニル、２−メチル−３−アミノプロピルカルボニル基等が含まれる。

【0107】

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチル
ペンチルオキシカルボニル基等）を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基）を挙げることができる。低級アルコキシカルボニル低級アルキル基の具体例としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−プロポキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、４−エトキシカルボニルブチル基等が含まれる。

【0108】

低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、前記低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基）を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基）を挙げることができる。低級アルコキシ低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等が含まれる。

【0109】

フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、フェニル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルコキシ低級アルコキシ基を挙げることができる。フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシメトキシ、２−フェニルエトキシメトキシ、１−フェニルエトキシメトキシメトキシ、３−フェニルプロポキシメトキシ、４−フェニルブトキシメトキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシメトキシ、５−フェニルペンチルオキシメトキシ、６−フェニルヘキシルオキシメトキシ、２−ベンジルオキシエトキシ、３−ベンジルオキシプロポキシ、４−ベンジルオキシブトキシ、１，１−ジメチル−２−ベンジルオキシエトキシ、５−ベンジルオキシペントキシ、６−ベンジルオキシヘキシルオキシ、２−メチル−３−ベンジルオキシプロポキシ基等が含まれる。

【0110】

低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記低級アルコキシ低級アルコキシ基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキル基）を挙げることができる。低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基の具体例としては、メトキシメトキシメチル、３−（３−メトキシプロポキシ）プロピル、エトキシメトキシメチル、３−（３−エトキシプロポキシ）プロピル、４−（４−エトキシブトキシ）ブチル、５−（５−イソプロポキシペンチルオキシ）ペンチル、６−（６−プロポキシヘキシルオキシ）へキシル、１，１−ジメチル−２−（２−ブトキシエトキシ）エチル、２−メチル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ）プロピル、２−（２−ペンチルオキシエトキシ）エチル、ヘキシルオキシメトキシメチル基等が含まれる。

【0111】

低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記低級アルコキシ低級アルコキシを１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルコキシ低級アルキル基を挙げることができる。低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基の具体例としては、メトキシエトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエトキシエチル基等が含まれる。

【0112】

フェニル低級アルコキシ基としては、フェニル基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルコキシ基を挙げることができる。フェニル低級アルコキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポ
キシ、４−フェニルブトキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、２−ベンジルオキシ、３−ベンジルオキシ、４−ベンジルオキシ、１，１−ジメチル−２−ベンジルオキシ、５−ベンジルオキシ、６−ベンジルオキシ、２−メチル−３−ベンジルオキシ基等が含まれる。

【0113】

ホスホノ低級アルコキシ基としては、ホスホノ基を１〜３個、好ましくは１個有する前記低級アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルコキシ基）を挙げることができる。ホスホノ低級アルコキシ基の具体例としては、ホスホノメトキシ、ホスホノエトキシ、ホスホノプロポキシ、ホスホノブトキシ、ホスホノペンチルオキシ、ホスホノヘキシルオキシ基等が含まれる。

【0114】

低級アルキル基を有していてもよいピペリジル基としては、前記低級アルキル基を１〜３個、好ましくは１個有していてもよいピペリジル基を挙げることができる。低級アルキル基を有していてもよいピペリジル基の具体例としては、ピペリジル、２−メチルピペリジル、３−メチルピペリジル、２−エチルピペリジル、３−エチルピペリジル基等が含まれる。

【0115】

ハロゲン置換ピペリジル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換したピペリジル基を挙げることができる。より具体的な例には、フルオロピペリジル、ジフルオロピペリジル、クロロピペリジル、ジクロロピペリジル、ブロモピペリジル、ジブロモピペリジル基等が含まれる。

【0116】

トリ低級アルキルシリル基は、前記低級アルキル基３個で置換されたシリル基であり、具体的な例には、トリメチルシリル、エチルジメチルシリル、ｎ−プロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチルエチルシリル、トリイソプロピルシリル基等が含まれる。

【0117】

低級アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を挙げることができる。より具体的な例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルテトラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が含まれる。

【0118】

アルキレン基としては、炭素数１〜３０の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を挙げることができる。より具体的な例には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ヘキサデカメチレン、オクタデカメチレン、トリコサメチレン、ヘキサコサメチレン、トリアコンタメチレン、１−メチルエチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルヘプタメチレン、２−メチルヘプタメチレン、１−ブチルヘキサメチレン、２−メチル−５−エチルヘプタメチレン、２，３，６−トリメチルヘプタメチレン、６−エチルデカメチレン、７−メチルテトラデカメチレン、７−エチルヘキサデカメチレン、７，１２−ジメチルオクタデカメチレン、８，１１−ジメチルオクタデカメチレン、７，１０−ジメチル−７−エチルヘキサデカメチレン、１−オクタデシルエチレン、９，１０−ジオクチルオクタデカメチレン、８，９−ジノニルヘキサデカメチレン、エテニレン、１−オクタデセニルエチレン、７，１１−オクタデカジエニレン、７−エテニル−９−ヘキサデカメチレン、７，１２−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン、８，１１−ジメチル−７，１１−オクタデカジエニレン、９，１０−ジオクチル−７，１１−オクタデカジエニレン、８，９−ジノニル−６，１０−ヘキサデカジエニレン基等が含まれる。

【0119】

式（Ｉ）で表される複素環化合物がカチオンである場合、アニオンとともに塩として存在することが好ましい。アニオンとしては、ハロゲンイオン（例、Ｃｌ⁻、Ｉ⁻）等が含まれる。

【0120】

また、式（Ｉ）において、

【0121】

【化31】

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【0122】

は、

【0123】

【化32】

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【0124】

である。Ｒ^１としては、
下記基

【0125】

【化33】

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【0126】

（式中、
Ｒ^８aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、または
（７）下記基

【0127】

【化34】

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【0128】

（式中、Ａa’はアルキレン基を示し、Ａは低級アルキレン基を示す）を示す）、または
下記基

【0129】

【化35】

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【0130】

（式中、
Ｒ^９aは、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基、または
（１１）下記基

【0131】

【化36】

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【0132】

（式中、Ａb’はアルキレン基を示し、Ａは低級アルキレン基を示す）
であることが好ましく、より好ましくは、
下記基

【0133】

【化37】

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【0134】

（式中、
Ｒ^８a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）シクロアルキルオキシ基、
（５）低級アルコキシ低級アルコキシ基、または
（６）アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基である）、または
下記基

【0135】

【化38】

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【0136】

（式中、
Ｒ^９a’は、
（１）アルキル基、
（２）ヒドロキシ置換低級アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）シクロアルキルオキシ基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
（７）フェニルオキシ基、
（８）アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基、（９）ピペリジル基を有していてもよいピペリジル基、または
（１０）低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基である）である。
Ｒ^２としては、
下記基

【0137】

【化39】

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【0138】

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３aは、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基、または
（８）下記基

【0139】

【化40】

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【0140】

（式中、Ａｃ’はアルキレン基を示し、Ｙ^１aは低級アルキレン基を示し、Ａは低級アル
キレン基を示す）を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）を示す）であることが好ましく、より好ましくは、Ｒ^２は
下記基

【0141】

【化41】

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【0142】

（式中、
Ｙ^１aは、低級アルキレン基を示し、
Ｙ^２aは、低級アルキレン基を示し、
Ｒ^３a’は、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を１〜２個有していてもよいピペリジル基、
（４）テトラヒドロピラニル基、
（５）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
（６）低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、または
（７）低級アルキルカルボニル基を有していてもよいアミノ低級アルキル基を示し、
Ｒ^４aは、
（１）アルキル基、または
（２）シクロアルキル基を示す）を示す）である。

【0143】

式（Ｉ）で表される複素環化合物は、好ましくは下記式（ＩＩ）で表される複素環化合物である。

【0144】

【化42】

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【0145】

［式中、各記号は本明細書に定義される通りである］
より好ましくは、下記式（ＩＩＩ）

【0146】

【化43】

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【0147】

［式中、各記号は本明細書に定義される通りである］
すなわち、式（Ｉ）において、
Ｚ及びＷを含む二環式複素環骨格の３位及び４位に示される

【0148】

【化44】

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【0149】

は、−ＣＨ＝ＣＨ−であることが好ましく、
Ｑを含む単環式複素環中の

【0150】

【化45】

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【0151】

は、

【0152】

【化46】

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【0153】

であることが好ましい。
上記式（Ｉ）で表される複素環化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）は、種々の方法により製造され得る。例えば下記反応スキームで示される方法により製造される。
［反応スキーム−１］

【化47】

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【0154】

［式中、各記号の定義は前記に同じ。］
式（Ｉ−ａ）において、Ｘ_１で示されるハロゲン原子は、前記に同じ。

【0155】

ハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。

【0156】

Ｘ_１で示される低級アルカンスルホニルオキシ基の具体例には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等が含まれる。

【0157】

Ｘ_１で示されるアリールスルホニルオキシ基の例には、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等が含まれる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例には、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等が含まれる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例には、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等が含まれる。

【0158】

Ｘ_１で示されるアラルキルスルホニルオキシ基の例には、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等が含まれる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例には、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等が含まれる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例には、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等が含まれる。

【0159】

式（Ｉ−ａ）で表される化合物と式（Ｉ−ｂ）で表される化合物との反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。

【0160】

不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。

【0161】

塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。

【0162】

これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。

【0163】

塩基性化合物の使用量は、式（Ｉ−ａ）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。

【0164】

上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添加して行うことができる。

【0165】

上記反応スキーム−１における式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｉ−ｂ）の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも０．５倍モル、好ましくは０．５〜５倍モル程度とすればよい。

【0166】

上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、
１〜３０時間程度にて終了する。
［反応スキーム−２］

【0167】

【化48】

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【0168】

［式中、Ｘ_２は、水酸基、ハロゲン原子又はハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。それ以外の各記号の定義は前記に同じ］
Ｘ_２で示されるハロゲン原子及びハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基は、前記に同じ。

【0169】

式（Ｉ−ｃ）で表される化合物と式（Ｉ−ｄ）で表される化合物との反応は、前記反応スキーム−１における式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｉ−ｂ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。

【0170】

Ｘ_２が水酸基を示す化合物（Ｉ−ｄ）を用いる場合には、化合物（Ｉ−ｃ）と化合物（Ｉ−ｄ）の反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うこともできる。

【0171】

ここで使用される溶媒の具体例には、水；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類；アセトニトリル、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0172】

縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレート類及びトリフェニルホスフィン等の燐化合物の混合物等を挙げることができる。

【0173】

縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。

【0174】

化合物（Ｉ−ｄ）の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。

【0175】

この反応は、通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度で終了する。

【0176】

出発原料として用いられる式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えば、下記反応スキーム−３に示す方法に従い、また式（Ｉ−ｄ）で表される化合物は、例えば、下記反応スキーム−４に示す方法に従い、それぞれ製造される。
［反応スキーム−３］

【0177】

【化49】

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【0178】

［式中、Ｘ_３は、水酸基、ハロゲン原子又はハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。それ以外の各記号の定義は前記に同じ］
Ｘ_３で示されるハロゲン原子及びハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基は、前記に同じ。

【0179】

式（Ｉ−ｃ）で表される化合物とＸ_３−Ａ−Ｘ_１で表される化合物との反応は、前記反応スキーム−２における式（Ｉ−ｃ）の化合物と式（Ｉ−ｄ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
［反応スキーム−４］

【0180】

【化50】

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【0181】

［式中、Ｘ_４は、水酸基、ハロゲン原子又はハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。それ以外の各記号の定義は前記に同じ］
Ｘ_４で示されるハロゲン原子及びハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基は、前記に同じ。

【0182】

式（Ｉ−ｂ）で表される化合物とＸ_２−Ａ−Ｘ_４で表される化合物との反応は、前記反応スキーム−１における式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｉ−ｂ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。式（Ｉ−ｂ）の化合物及びＸ_２−Ａ−Ｘ_４で表される化合物は、いずれも入手が容易な公知の化合物である。
［反応スキーム−５］

【0183】

【化51】

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【0184】

［式中、Ｘ_５は、ハロゲン原子又はハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基を示す。それ以外の各記号の定義は前記に同じ］
Ｘ_５で示されるハロゲン原子及びハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基は、前記に同じ。

【0185】

式（Ｉ−ｅ）で表される化合物とＲ^２−Ｘ_５で表される化合物との反応は、前記反応スキーム−１における式（Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｉ−ｂ）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。

【0186】

Ｑを含む単環式複素環中の

【0187】

【化52】

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【0188】

が、

【0189】

【化53】

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【0190】

［式中、Ｒ^２’の定義は前記に同じ］
である場合には、後述する実施例３８３と同様にして合成することができる。
また、Ｒ^８が

【0191】

【化54】

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【0192】

［式中、各記号の定義は前記に同じ］であるような化合物、Ｒ^９が

【0193】

【化55】

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【0194】

［式中、各記号の定義は前記に同じ］であるような化合物、Ｒ^３が

【0195】

【化56】

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【0196】

［式中、各記号の定義は前記に同じ］であるような化合物は、後述する実施例１４と実施
例２２に記載の方法を組合わせることによって合成可能である。

【0197】

Ｚ及びＷを含む二環式複素環骨格上に水酸基を有する化合物（Ｉ）は、該骨格上にメトキシ基を有する化合物（Ｉ）を適当な溶媒中又は無溶媒下、酸の存在下に処理することにより製造される。

【0198】

ここで、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸等の脂肪酸；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

【0199】

酸としては、例えば、臭化水素酸、塩酸、濃硫酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三弗化硼素、三臭化硼素等のルイス酸、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化物、上記ルイス酸と沃化物の混合物等が挙げられる。

【0200】

かかる酸は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．１〜１５倍モル量、好ましくは０．５〜１０倍モル量使用するのがよい。無溶媒下に反応を行う場合には、酸は、通常大過剰量使用される。

【0201】

この反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃程度にて行われ、一般に０．５〜７５時間程度で終了する。

【0202】

上記各反応スキームにおいて用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（Ｉ）の好適な塩と同様なものが挙げられる。

【0203】

化合物（Ｉ）の好適な塩は、薬学的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、パモ酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）及びその塩を総称して、本発明の化合物と称する場合がある。

【0204】

また、各反応スキームにおいて示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の式に含まれる。好ましい溶媒
和物としては水和物が挙げられる。

【0205】

上記各反応スキームで得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。

【0206】

化合物（Ｉ）には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。

【0207】

本発明において用いられ得る化合物（Ｉ）は、また、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わった同一の同位体標識化合物も包含する。化合物（Ｉ）に組み込むことができる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体が含まれる。上記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された化合物（Ｉ）、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物（Ｉ）は、薬物組織分布アッセイ及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、及びｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。化合物（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、ＷＯ２００６／１１２４６４に開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。

【0208】

化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶および共結晶塩は、自体公知の共結晶化法を適用して製造することができる。

【0209】

化合物（Ｉ）及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

【0210】

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸
溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【0211】

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【0212】

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

【0213】

カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【0214】

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

【0215】

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の塩化ナトリウム、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

【0216】

本発明の医薬製剤中に含有されるべき化合物（Ｉ）又はその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。

【0217】

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

【0218】

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

【実施例】

【0219】

以下に、参考例、実施例及び試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが何ら限定されるものではない。
参考例１
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0220】

【化57】

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【0221】

７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８３０ｍｇ）をＤＭＦ（１３ｍｌ）に懸濁させ、ホルムアルデヒド（４．３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ）を加え、８０℃で一夜撹拌した。室温へと冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することで白色結晶として標記化合物（３６ｍｇ）を得た。

【0222】

参考例２
酢酸 ７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0223】

【化58】

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【0224】

参考例１で得られた７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３７ｍｇ）のジクロロメタン溶液にピリジン（０．０４９ｍｌ）、塩化アセチル（０．０２２ｍｌ）を加えて室温で一夜攪拌した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し無色油状物として標記化合物（２６ｍｇ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.20 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 5.89 (brs, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H)

【0225】

参考例３
７−（４−クロロブトキシ）−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0226】

【化59】

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【0227】

本化合物は、参考例１と同様にして合成した。

【0228】

参考例４
酢酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0229】

【化60】

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【0230】

本化合物は、参考例２と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.90-2.03 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H)

【0231】

参考例５
７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0232】

【化61】

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【0233】

本化合物は、参考例１と同様にして合成した。

【0234】

参考例６
テトラデカン酸 ７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0235】

【化62】

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【0236】

本化合物は、参考例２と同様にして合成した。

【0237】

参考例７
テトラデカン酸 ７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0238】

【化63】

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【0239】

参考例６で得られたテトラデカン酸 ７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（５２８ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５３ｍｇ）を加えて水素置換し、室温で２．５時間撹拌した。触媒を濾過し、減圧下に濃縮後、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。減圧下に濃縮後残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して白色粉末として標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 5.05 (brs, 1H), 5.90 (brs, 2H), 6.53 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0240】

参考例８
酢酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0241】

【化64】

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【0242】

参考例４で得られた酢酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（３３９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（７０９ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、ろ過し、濾液を塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。減圧下に濃縮して無色油状物として標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.94-2.04 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.05-4.12
(m, 2H), 6.32 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0243】

参考例９
テトラデカン酸 ７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0244】

【化65】

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【0245】

本化合物は、参考例８と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 20H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.31 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.55-6.68 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0246】

参考例１０
（２−ブトキシエトキシ）−酢酸 ７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0247】

【化66】

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【0248】

参考例５で得られた７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７６０ｍｇ）、（２−ブトキシエトキシ）酢酸（４７３ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７１ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、４−ジメチルアミノピリジン（６５．５ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製し、減圧下に濃縮して無色油状物として標記化合物（７６５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57-3.63 (m,
2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (brs, 2H), 6.64-6.70 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H)

【0249】

参考例１１
（２−ブトキシエトキシ）−酢酸 ７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0250】

【化67】

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【0251】

本化合物は、参考例７と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H
), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62-3.67 (m,
2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.98 (brs, 2H), 6.42-6.53 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0252】

参考例１２
ウンデカ−１０−エン酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0253】

【化68】

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【0254】

本化合物は、参考例１０と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.40 (m, 10H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 6H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 5.74-5.86
(m, 1H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0255】

参考例１３
テトラデカン酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0256】

【化69】

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【0257】

参考例９で得られたテトラデカン酸 ７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチルエステル（２０８ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に１−ブロモ−４−クロロブタン（０．３５８ｍｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ）を加え室温で２日間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から２：１）にて精製することで白色粉末として標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 20H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H)

【0258】

参考例１４
（２−ブトキシ−エトキシ）−酢酸 ７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0259】

【化70】

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【0260】

本化合物は、参考例８と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.67-3.73 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.39 (brs, 2H), 6.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0261】

参考例１５
ドコサン酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0262】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

本化合物は、参考例１２と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 36H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H)

【0264】

参考例１６
ウンデカ−１０−エン酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0265】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

本化合物は、参考例８と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.39 (m, 10H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 6H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 5.74-5.85 (m, 1H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0267】

参考例１７
７−（４−ブロモブトキシ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0268】

【化73】

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【0269】

７−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に１，４−ジブロモブタン（０．７５ｍｌ）および炭酸カリウム（０．３５ｇ）を加えて６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→５０：１）で精製して無色固体として標記化合物（０．６ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.47 (2H,
s), 3.48 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (2H, t, J=6.0Hz), 6.32 (1H, d, J=2.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5Hz), 8.11 (1H, brs)

【0270】

参考例１８
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0271】

【化74】

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【0272】

参考例１７で得られた７−（４−ブロモブトキシ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．６ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン塩酸塩（０．５２ｇ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ）を加えて６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→５０：１）で精製し、エタノールから結晶化して白色粉末として標記化合物（０．３３ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, s), 1.68-1.78 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.46 (2H,
s), 2.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.72 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d, J=2.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz), 7.69 (1H, brs)

【0273】

参考例１９
ヨードメチルドデカノエートの合成

【0274】

【化75】

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【0275】

クロロメチル ドデカノエート［６１４１３−６７−０］（８００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、よう化ナトリウム（１．４５ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、ヨードメチルドデカノエート（１．０５ｇ）を得た。
油状物：褐色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 5.91 (2H, s)

【0276】

実施例１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0277】

【化76】

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【0278】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、３７％ホルマリン水溶液（３．７ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物（１ｇ，３：２）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.78-2.85 (1.2H, m), 2.86-2.92 (0.8H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.94-4.40 (2H, m), 5.36 (1.2H, s), 6.31(0.4H, d, J=2.3Hz), 6.53 (0.4H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.58 (0.6H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.86 (0.6H, d, J=2.4Hz),
6.89 (1H, d, J=7.2Hz), 7.20-7.80 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=8.4Hz), 7.36-7.44 (2H,
m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.74-7.80 (0.4H, br)

【0279】

実施例２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0280】

【化77】

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【0281】

実施例３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ベンジルオキシメトキシ−キノリンの合成

【0282】

【化78】

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【0283】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(２０ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％油性）(０．１５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ
）を加えて、３０分間加熱還流下撹拌した。混合物を氷冷し、ベンジルクロロメチルエーテル（０．４８ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から０：１００）で精製した。第一画分を減圧下に濃縮して無色油状物として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−ベンジルオキシメトキシ−キノリン（０．１５ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 4.14 (2H, t, J=6.5Hz), 4.83 (2H, s), 5.78 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz), 7.21 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24-7.43 (8H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94 (1H, d, J=8.5Hz)
第２画分を減圧下に濃縮乾固して白色アモルファス固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．８６ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.81 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.67 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22-7.46 (9H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5Hz)

【0284】

実施例４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ベンジルオキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0285】

【化79】

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【0286】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％油性）（０．１５ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間加熱還流下撹拌した。混合物を氷冷し、ベンジルクロロメチルエーテル（０．４８ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液に氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から０：１００）で精製し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物として標記化合物（収率 ０．９５ｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.90 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.59-2.76 (6H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.13-3.24 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.66 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.00 (1H, d, J=2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.23-7.43 (8H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0287】

実施例５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルの合成

【0288】

【化80】

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【0289】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％油性）（０．１１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間加熱還流下撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、クロロメチルフェニルカーボネート（０．６４ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えて、−７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０から０：１００）で精製し、減圧下に濃縮して無色油状物として標記化合物（収率 ０．９５ｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.01 (2H, t, J=6.5Hz), 6.06 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.75 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.29 (5H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0290】

実施例６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0291】

【化81】

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【0292】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１５ｍｌ）に３７％ホルマリン水溶液（５．５ｍｌ）および触媒量のトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）を加えて８０℃で２０時間撹拌した。室温に戻した後、反応混合物に水を加えた。得られた不溶物を濾取、乾燥後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。イミダゾール（０．３１３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．５１９ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。これにメタノールを加えて、濃縮した。これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から２：１）で精製し、無色アモルファス固体として標記化合物（収率 ５５０ｍｇ，４１．３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.92 (2H,
m), 2.42 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.76 (4H, m), 2.78-2.84 (2H,
m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.3Hz), 5.45 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.76 (1H, dd, J=7.6Hz, 0.6Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz)

【0293】

実施例７
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルの合成

【0294】

【化82】

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【0295】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.76 (4H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 6.46 (2H, brs), 6.53 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=2.0Hz), 7.18-7.30 (4H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H, d, J=9.5Hz)

【0296】

実施例８
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0297】

【化83】

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【0298】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンとの混合物である７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２６ｇ）溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０８ｍｌ）を加え、氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１１ｇ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）により精製し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.50-1.80 (10H, m), 2.40-2.90 (6H, m), 2.72 (4H, brs), 3.20 (4H, brs), 3.40-4.00 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2Hz), 4.90-5.30 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.4Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4Hz), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, t, J=7.9Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1Hz)

【0299】

実施例９
ピペリジン−１−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0300】

【化84】

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【0301】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステル（０．２９ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）にピペリジン（０．５ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０５ｍｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。水を加えて応液混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１
：１）でフェノールを除去し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製し、無色油状物として標記化合物（収率 ０．２１ｇ，７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40-1.62 (6H, m), 1.69-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.79 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.31-3.51 (4H, m), 3.99
(2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d,
J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)

【0302】

実施例１０
ピペリジン−１−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル

【0303】

【化85】

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【0304】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステル（０．４４ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）にピペリジン（０．７６ｍｌ）を加えて室温で３．５日間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１：１）で精製し、無色アモルファス固体として標記化合物（０．４４ｇ，収率定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.61 (6H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.54
(2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.29-3.52 (4H, m), 4.10
(2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0305】

実施例１１
安息香酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0306】

【化86】

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【0307】

水素化ナトリウム（５５％油性）（０．１５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピ
ペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えて、２５分間加熱還流下撹拌した。混合物を０℃に冷却し、安息香酸クロロメチル（０．６２７ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２．５時間撹拌した。氷冷下反応混合物に塩化アンモニウム水を加えて、反応を停止し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から２：３）で精製し、減圧下に濃縮して無色アモルファス固体として標記化合物（収率 １．１３２ｇ，８６．５５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.75 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 6H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.17 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 2H)

【0308】

実施例１２
安息香酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0309】

【化87】

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【0310】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 4H), 3.11-3.22 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.59 (brs, 2H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.98 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.5Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H)

【0311】

実施例１３
シクロペンタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0312】

【化88】

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【0313】

実施例１と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９６２ｍｇ，２．０６６ｍｍｏｌ)、シクロペンタンカルボン酸（０
．４４８ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロ
リド（７６８ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２６７ｍｌ，９．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。２−クロ
ロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（７６８ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。これを中圧塩基性シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、減圧下に濃縮して無色油状物として標記化合物（収率 ２６１ｍｇ，２２．４９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50-1.63 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 6H), 2.52
(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.83 (m, 7H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 4H), 3.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0314】

実施例１４
シクロヘキサンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0315】

【化89】

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【0316】

実施例１と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にピリジン（０．２８７ｍｌ）を加えて氷冷撹拌下シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１５８ｍｌ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１：３）で精製した。減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下に濃縮乾固して無色アモルファス固体として標記化合物（収率 １７２ｍｇ，２５．３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.15-1.32 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 4H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.56-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0317】

実施例１５
２，２−ジメチルプロピオン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0318】

【化90】

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【0319】

実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.65-2.76
(m, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.27 (dd,
J = 7.7. 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0320】

実施例１６
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0321】

【化91】

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【0322】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: {0.82 (t, J=7.0Hz), 0.94 (t, J=7.0Hz) total 3H (1 : 1)}, 1.14-1.58 (4H, m), 1.64-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.96 (5H, m), 3.13-3.33 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H,
dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=6.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0323】

実施例１７
Ｎ−デシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル

【0324】

【化92】

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【0325】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.34 (14H, m), 1.42-1.53 (2H, m),
1.69-1.89 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m), 2.80-2.88 (2H, m),
3.12-3.25 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (1H, t, J=5.5Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, 8.0Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)

【0326】

実施例１８
２，２−ジメチルプロピオン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0327】

【化93】

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【0328】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J
= 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0329】

実施例１９
酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0330】

【化94】

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【0331】

実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.63-1.79 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8H
z, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0332】

実施例２０
酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0333】

【化95】

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【0334】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.35 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0335】

実施例２１
ドデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0336】

【化96】

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【0337】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.36 (16H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.76 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.26 (4H, br), 3.98 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.92 (2H, brs), 6.56-6.64 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 12.6 Hz), 7.55 (1H, d,
J=8.0 Hz)

【0338】

実施例２２
ドデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0339】

【化97】

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【0340】

実施例２１と同様にして合成したドデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．１１ｍｌ）を加え、次いで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（０．２７ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応混合物に水と炭酸ナトリウムを加えて、該混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、褐色油状物として標記化合物（収率 ５０ｍｇ，３３．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.34 (16H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 2.73 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.34 (2H,brs), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.5 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 10.9 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz),
7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0341】

実施例２３
ヘキサデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0342】

【化98】

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【0343】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.8, 3H), 1.18-1.34 (m, 26H), 1.57-1.80 (m, 4H),
1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0344】

実施例２４
オクタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0345】

【化99】

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【0346】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 8H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2,
1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0347】

実施例２５
フェニル酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0348】

【化100】

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【0349】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62-1.86 (m, 4H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
5.94 (brs, 2H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0350】

実施例２６
フェニル酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0351】

【化101】

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【0352】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-1.88 (m, 4H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.78 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0353】

実施例２７
Ｎ−ブチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0354】

【化102】

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【0355】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.40 (2H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.13-3.27 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.74-4.82 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=6.0Hz), 6.89 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41
(1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0356】

実施例２８
Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0357】

【化103】

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【0358】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.80 (3H, t, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13-1.58 (8H, m), 1.68-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.09-3.30 (8H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0359】

実施例２９
Ｎ−シクロヘキシルメチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0360】

【化104】

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【0361】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81-0.98 (2H, m), 1.07-1.30 (3H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.59-1.80 (7H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.05 (2H, J=6.5Hz), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.84 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0362】

実施例３０
オクタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0363】

【化105】

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【0364】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.33 (m, 8H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.69-2.85 (m,
4H), 3.15-3.29 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0365】

実施例３１
イコサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0366】

【化106】

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【0367】

アラキジン酸（１０４８ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（６ｍｌ）に塩化チオニル（１．２１７ｍｌ，１６．７７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流後、減圧下に濃縮して酸クロリドを調製した。実施例１と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７８１ｍｇ，１．６７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、ピリジン（１．３５７ｍｌ，１６．７７ｍｍｏｌ）、上記酸クロリドを加え、室温で３時間攪拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１：１）で精製した。減圧下に濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１：１）で精製し、減圧下に濃縮乾固して無色油状物として標記化合物（収率 ８５６ｍｇ，６７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 32H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0368】

実施例３２
シクロヘキサンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル
の合成

【0369】

【化107】

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【0370】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.31 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0371】

実施例３３
（Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル
ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0372】

【化108】

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【0373】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3. 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H)

【0374】

実施例３４
Ｎ−デシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0375】

【化109】

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【0376】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (12H, m), 1.42-1.53 (4H, m),
1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.80 (4H, m),
3.13-3.28 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.87 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0377】

実施例３５
Ｎ−ブチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル

【0378】

【化110】

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【0379】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.15-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.88 (1H, t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0380】

実施例３６
Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステルの合成

【0381】

【化111】

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【0382】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: {0.87 (t, J=7.5Hz), 0.94 (t, J=7.5Hz) total 3H (1 : 1)}, 1.08-1.19 (1H, m), 1.26-1.43 (2H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), {2.82 (s), 2.92 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.12-3.25 (5H, m), 3.30 (1H, t, J=7.5Hz), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.35 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=1.5Hz, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.5Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=16.5Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0383】

実施例３７
シクロペンタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0384】

【化112】

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【0385】

実施例１３と同様にして合成したシクロペンタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（２５２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（５０９ｍｇ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応混合物に水と炭酸ナトリウムを加えて、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製し、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製して無色アモルファス固体として標記化合物（収率 ３８ｍｇ，１５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.50-1.62 (m, 2H), 1.62-1.95 (m, 10H), 2.54 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.67-2.83 (m, 5H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0386】

実施例３８
Ｎ−オクタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0387】

【化113】

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【0388】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.13-1.34 (30H, m), 1.43-1.53 (2H, m),
1.73-1.83 (2H, m), 1.85-1.965 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (4H, m), 3.13-3.25 (6H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s),
6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0389】

実施例３９
（Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0390】

【化114】

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【0391】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 20H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 6H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.26-5.39 (m, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0392】

実施例４０
２−ペンチルヘプタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0393】

【化115】

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【0394】

実施例３１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (t, 6H), 1.17-1.31 (m, 12H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.55-1.78 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2Hz, 1H),

【0395】

実施例４１
イコサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0396】

【化116】

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【0397】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 32H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91
(m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0398】

実施例４２
ヘキサデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0399】

【化117】

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【0400】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 24H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0401】

実施例４３
Ｎ−ペンタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エス
テルの合成

【0402】

【化118】

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【0403】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.33 (24H, m), 1.42-1.53 (2H, m),
1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m),
3.14-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.86 (1H, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J= 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.39 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0404】

実施例４４
Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0405】

【化119】

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【0406】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.01-1.32 (30H, m), 1.33-1.43 (1H, m),
1.47-1.58 (1H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz),
2.66-2.78 (4H, m), {2.82 (s), 2.93 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.12-3.24 (5H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=5.5Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=2.0Hz, J=9.5Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10 (1H, d, J=17.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=4.0Hz,
J=9.5Hz)

【0407】

実施例４５
Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0408】

【化120】

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【0409】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.72 (3H, t, J=7.5Hz), 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.06-1.19 (2H, m), 1.24-1.42 (4H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.83 (4H, m), 3.12 (2H, t, J=7.5Hz), 3.15-3.23 (4H, m), 3.26 (2H, J=7.5Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0410】

実施例４６
Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0411】

【化121】

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【0412】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (5H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.75 (1H, d, J=4.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.78 (1H, d,
J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38
(1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0413】

実施例４７
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0414】

【化122】

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【0415】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.14-3.24 (4H,
m), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.78 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m),
7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0416】

実施例４８
オクタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0417】

【化123】

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【0418】

実施例１と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６４０ｍｇ，２．０６６ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（５８７ｍｇ，２．０６２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（３９５ｍｇ，２．０６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、４−ジメチルアミノピリジン（３３．６ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から０：１）で精製し、減圧下に濃縮して無色油状物として標記化合物（収率 ６４９ｍｇ，６４．５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 28H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J
= 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0419】

実施例４９
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル エチル エステルの合成

【0420】

【化124】

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【0421】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m),
2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.73 (2H, m), 2.72 (4H, m), 2.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.14-3.24 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)

【0422】

実施例５０
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル エチル エステルの合成

【0423】

【化125】

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【0424】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m),
2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, m), 3.16-3.26 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.35 (2H,brs), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0425】

実施例５１
Ｎ−エチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0426】

【化126】

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【0427】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.79 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.09-3.31 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0428】

実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0429】

【化127】

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【0430】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00-1.19 (6H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.52
(2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.38 (8H, m), 3.99
(2H, t, J=6.0Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0431】

実施例５３
Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0432】

【化128】

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【0433】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), {2.82 (s), 2.84 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.13-3.26 (4H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.76-4.86 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83
(1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.15 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0434】

実施例５４
２−ペンチルヘプタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0435】

【化129】

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【0436】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。

【0437】

¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.80 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 12H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.36 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5Hz, 1H)

【0438】

実施例５５
Ｎ−エチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0439】

【化130】

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【0440】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), 3.13-3.30 (6H, m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.80-4.89 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0441】

実施例５６
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0442】

【化131】

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【0443】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.15-3.24 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.35 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0444】

実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0445】

【化132】

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【0446】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.808 (4H, m), 3.11-3.26 (6H,
m), 3.34 (2H, q, J=7.0Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0447】

実施例５８
ヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0448】

【化133】

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【0449】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34
(brs, 2H), 6.52 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0450】

実施例５９
デカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0451】

【化134】

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【0452】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 12H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5Hz, 1H)

【0453】

実施例６０
オクタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0454】

【化135】

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【0455】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 28H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91
(m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0456】

実施例６１
酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0457】

【化136】

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【0458】

酢酸 ７−（４−クロロブトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（２９９ｍｇ）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン塩酸塩（２３５ｍｇ）、炭酸カリウム（３１９ｍｇ）、よう化ナトリウム（１５２ｍｇ）をＤＭＦ５ｍｌに懸濁し、これを７０℃で３時間、８０℃でさらに４時間攪拌した。室温まで冷却し、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０から１：９）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、減圧下に濃縮して無色アモルファス固体の標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.83 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 -2.77 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0459】

実施例６２
Ｎ−ベンジルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0460】

【化137】

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【0461】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.80 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (4H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.41 (2H, t, J=6.0Hz), 5.26 (1H, t, J=6.0Hz), 6.37 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.0Hz), 7.15 (1H, d, J=1.5Hz), 7.23-7.34 (6H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.43 (1H, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0462】

実施例６３
Ｎ−シクロヘキシルメチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0463】

【化138】

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【0464】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.83-0.97 (2H, m), 1.02-1.28 (3H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.54-1.84 (7H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.81 (4H, m), 3.05
(2H, t, J=6.5Hz), 3.13-3.27 (4H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.90 (1H, t, J=6.0Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0465】

実施例６４
｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニルアミノ｝酢酸 メチル エステルの合成

【0466】

【化139】

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【0467】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.84 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.81 (4H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=5.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 5.34-5.44 (1H, m), 6.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0468】

実施例６５
テトラデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0469】

【化140】

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【0470】

実施例６１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0471】

実施例６６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0472】

【化141】

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【0473】

窒素雰囲気下、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１０ｍｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下約５５％油性水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を再び氷冷し、窒素雰囲気下、実施例５で得られた炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステル（０．２５ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）をカニューレを用いて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。氷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し無色油状物として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.93 (4H, m), 2.47-2.56 (2H, m), 2.64-2.76 (6H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 5.42 (2H, s), 6.61 (1H, dd,
J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.28 (1H, m),
7.37 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)

【0474】

実施例６７
モルホリン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0475】

【化142】

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【0476】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.16-3.34 (4H, m), 3.37-3.73 (8H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 6.37 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)

【0477】

実施例６８
デカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0478】

【化143】

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【0479】

実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 12H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0480】

実施例６９
ベンジルオキシカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチルの合成

【0481】

【化144】

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【0482】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60-2.74 (4H, m), 3.07-3.21 (4H, m), 4.05 (2H, d, J=6.0Hz), 4.85 (2H, s), 6.37 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=9.5Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.45 (9H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz), 8.11 (1H, s)

【0483】

実施例７０
ヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0484】

【化145】

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【0485】

実施例１１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 4H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J
= 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Hz,
1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0486】

実施例７１
Ｎ−シクロヘキシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0487】

【化146】

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【0488】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02-1.22 (3H, m), 1.24-1.41 (2H, m), 1.52-1.97 (9H, m), 2.54
(2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.82 (4H, m), 3.11-3.28 (4H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 4.11
(2H, t, J=6.0Hz), 4.83 (1H, d, J=8.0Hz), 6.31 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.14 (1H, brs), 7.24-7.30
(1H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5Hz)

【0489】

実施例７２
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル メチル エステルの合成

【0490】

【化147】

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【0491】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz),
2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.14-3.24 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.95 (2H, brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d,
J=2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0492】

実施例７３
（｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニル｝メチルアミノ）酢酸
メチル エステルの合成

【0493】

【化148】

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【0494】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.66-2.81 (4H, m), {2.92 (s), 3.02(s) total 3H (1:1)}, 3.14-3.27 (4H, m), {3.53 (s),
3.74 (s) total 3H (1:1)}, 3.91 (1H, s), 4.06 (1H, s), 4.07-4.17 (2H, m), 6.33 (1H, s), 6.38 (1H, s), {6.50 (d, J=9.5Hz), 6.52 (d, J=9.5Hz total 1H (1:1)}, 6.80-6.86 (1H, m), {6.88 (brs), 6.90 (brs) total 1H (1:1)}, {6.98 (d, J=2.0Hz), 7.06
(d, J=2.0Hz) total 1H (1:1)}, 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), {7.61 (d, J=9.5Hz), 7.63 (d, J=9.0Hz) total 1H (1:1)}

【0495】

実施例７４
ウンデカ−１０−エン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0496】

【化149】

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【0497】

実施例６１と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.19-1.38 (m, 10H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.88-4.94 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0498】

実施例７５
Ｎ−オクタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0499】

【化150】

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【0500】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (30H, m), 1.42-1.54 (2H, m),
1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m),
2.81-2.90 (2H, m), 3.12-3.27 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.79 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz),
7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0501】

実施例７６
Ｎ−ペンタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0502】

【化151】

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【0503】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (24H, m), 1.43-1.53 (2H, m),
1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m),
2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.25 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.80 (1H, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz),
7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0504】

実施例７７
２−メチル酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0505】

【化152】

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【0506】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.55
(m, 1H), 1.64-1.92 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0507】

実施例７８
２−メチルヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0508】

【化153】

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【0509】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.32
(m, 4H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.43-2.56 (m,
3H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0510】

実施例７９
Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0511】

【化154】

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【0512】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz), 1.10-1.34 (30H, m), 1.38-1.57 (2H, m),
1.68-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.79 (6H, m), 2.81-2.95 (5H, m),
3.13-3.31 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=5.5Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=8.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0513】

実施例８０
Ｎ−ベンジルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0514】

【化155】

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【0515】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.89 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 3.13-3.25 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40 (2H, t, J=6.0Hz), 5.10-5.18 (1H, m), 5.97 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.35 (6H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0516】

実施例８１
２−メチルペンタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0517】

【化156】

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【0518】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.46
(m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.45-2.56 (m,
3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0519】

実施例８２
テトラデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0520】

【化157】

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【0521】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 20H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0522】

実施例８３
Ｎ−シクロヘキシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0523】

【化158】

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【0524】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05-1.21 (4H, m), 1.25-1.43 (2H, m), 1.63-1.93 (8H, m), 2.52
(2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.26 (4H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.71 (1H, d, J=8.0Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0525】

実施例８４
２，２−ジメチルヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0526】

【化159】

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【0527】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.65-2.76 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0528】

実施例８５
酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0529】

【化160】

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【0530】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0531】

実施例８６
モルホリン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0532】

【化161】

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【0533】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.38-3.55 (4H, m), 3.56-3.74 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0534】

実施例８７
２−メチル酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0535】

【化162】

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【0536】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.54
(m, 1H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2
Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92
(m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0537】

実施例８８
２−メチルヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0538】

【化163】

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【0539】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.29
(m, 4H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.59-1.81 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.44-2.58 (m,
3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs,
2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0540】

実施例８９
｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニルアミノ｝酢酸 メチル エステルの合成

【0541】

【化164】

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【0542】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.05
(4H, m), 4.34 (1H, t, J=5.0Hz), 5.95 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.77 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0543】

実施例９０
（｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニル｝メチルアミノ）酢酸 メチル エステルの合成

【0544】

【化165】

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【0545】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.79 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), {3.64 (s), 3.75 (s) total 3H (1:1)}, 3.14-3.25
(4H, m), {3.64 (s), 3.75 (s) total 3H (1:1)}, 3.93 (s, 1H), 3.97-4.04 (2H, m), 4.06 (1H, s), 5.91 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.56-6.63 (1H, m), {6.68 (d, J=2.0Hz),
6.77 (d, J=2.0Hz) total 1H (1:1)}, 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0546】

実施例９１
ペンタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0547】

【化166】

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【0548】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.35 (m, 22H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.64-2.76 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0549】

実施例９２
２−メチルヘプタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0550】

【化167】

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【0551】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.34
(m, 6H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.42-2.56 (m,
3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz,
1H)

【0552】

実施例９３
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0553】

【化168】

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【0554】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 2.52
(2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.46
(2H, dt, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.20 (1H, t, J=6.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.74 (1H, d, J=2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)

【0555】

実施例９４
２−メチルペンタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0556】

【化169】

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【0557】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.45 (m, 3H), 1.59-1.82 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J =
9.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0558】

実施例９５
ヘプタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0559】

【化170】

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【0560】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.35 (m, 26H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J =
8.0 Hz, 1H)

【0561】

実施例９６
フラン−３−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0562】

【化171】

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【0563】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.77 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63-2.75 (m, 6H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz,
2H), 6.09 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H)

【0564】

実施例９７
Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0565】

【化172】

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【0566】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.91 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.48 (4H, m), 4.00 (2H,
t, J=6.0Hz), 5.12-5.21 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=2.0Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0567】

実施例９８
Ｎ−フラン−２−イル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0568】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

実施例５と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルを用いて実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.90 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0Hz), 5.11-5.19 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 6.30 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz), 6.77 (1H, d, J=2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0570】

実施例９９
３−｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニルアミノ｝−プロピオン酸 エチル エステルの合成

【0571】

【化174】

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【0572】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.73-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.49-2.59 (4H, m), 2.66-2.80 (4H, m), 3.15-3.27 (4H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.07-4.15 (4H, m), 5.36-5.43 (1H, m), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H,
dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0573】

実施例１００
（２−ブトキシエトキシ）酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0574】

【化175】

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【0575】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m,
6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.99 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0576】

実施例１０１
４−｛７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメトキシカルボニルアミノ｝酪酸 メチル エステルの合成

【0577】

【化176】

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【0578】

実施例７と同様にして合成した炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステル フェニル エステルを用いて実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.95 (6H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.116-3.31 (6H, m), 3.64 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz) 5.06 (1H, t, J=6.0Hz), 6.32 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0579】

実施例１０２
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0580】

【化177】

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【0581】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.58-2.06 (m, 10H), 2.04 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.52 (t,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.82 (m, 8H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.93 (brs, 2H), 6.56-6.62 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d,
J = 8.0 Hz, 1H)

【0582】

実施例１０３
２，２−ジメチルヘキサン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0583】

【化178】

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【0584】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.20 (m, 10H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.68-1.95 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.37 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0585】

実施例１０４
ペンタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0586】

【化179】

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【0587】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.34 (m, 22H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0588】

実施例１０５
４−メチルペンタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0589】

【化180】

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【0590】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m,
6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs,
2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0591】

実施例１０６
シクロヘプタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0592】

【化181】

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【0593】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40-1.59 (m, 6H), 1.64-1.79 (m, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.48-2.59 (m,3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.23
(m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0594】

実施例１０７
ベンジルオキシカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0595】

【化182】

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【0596】

実施例９と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.89 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.76 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.10-3.23 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.87 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.73 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.42 (8H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, b
rs)

【0597】

実施例１０８
ヘプタデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0598】

【化183】

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【0599】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17-1.33 (m, 26H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0600】

実施例１０９
Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0601】

【化184】

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【0602】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67-2.80 (4H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.47 (4H, m), 4.11 (2H,
d, J=6.0Hz), 5.17-5.24 (1H, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0603】

実施例１１０
Ｎ−フラン−２−イル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0604】

【化185】

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【0605】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.82 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.80 (4H, m), 3.13-3.28 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0Hz), 5.19-5.29 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=3.0Hz), 6.30 (1H, d, J=3.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, brs), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0606】

実施例１１１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0607】

【化186】

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【0608】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.0Hz), 2.64-2.76 (4H, m), {2.80 (s), 2.93 (s) total 3H (1:1)}, 3.13-3.25 (4H, m), 4.02 (1H, t, J=6.0Hz), 4.08 (1H, t, J=6.0Hz), 4.37 (1H, s), 4.52 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.5Hz, J=8.5Hz), 6.80-6.91 (2H, m), {6.99-7.09 (m), 7.14-7.19 (m) total 3H (1:1)}, 7.21-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, dd, J=9.0Hz, J=9.0Hz)

【0609】

実施例１１２
Ｎ−アリルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0610】

【化187】

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【0611】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.73-1.83 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.80 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=5.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 5.08-5.24 (2H, m), 5.77-5.90 (1H, m), 6.35 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.14 (1H, brs), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H,
d, J=9.5Hz)

【0612】

実施例１１３
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0613】

【化188】

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【0614】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.81 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.12-3.25 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6.0Hz), 4.53 (2H, d, J=5.0Hz), 6.01 (1H, t, J=5.0Hz), 6.38 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03-7.19 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 8.40-8.57 (1H, m)

【0615】

実施例１１４
ウンデカ−１０−エン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0616】

【化189】

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【0617】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.40 (m, 10H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.76 (m, 6H), 2.83-2.96 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3
Hz, 2H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =
7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H)

【0618】

実施例１１５
フラン−３−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの
合成

【0619】

【化190】

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【0620】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.81 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.51 (brs, 2H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64
(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H)

【0621】

実施例１１６
Ｎ−フェネチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0622】

【化191】

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【0623】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.82 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (4H, m), 2.81 (2H, t, J=7.0Hz), 3.13-3.26 (4H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.90 (1H, t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.12-7.34 (7H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0624】

実施例１１７
Ｎ−イソプロピル−カルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0625】

【化192】

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【0626】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (6H, d, J=6.5Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), 3.12-3.26 (4H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 4.93 (1H, d, J=7.5Hz), 6.29 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=9.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, brs), 7.26 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.57 (1H, d, J=9.5Hz)

【0627】

実施例１１８
２−メチルヘプタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0628】

【化193】

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【0629】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17-1.30
(m, 6H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.82-1.98 (m,
2H), 2.43-2.58 (m, 3H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0630】

実施例１１９
シクロヘプタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0631】

【化194】

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【0632】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37-1.58 (m, 6H), 1.62-1.81 (m, 6H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0633】

実施例１２０
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0634】

【化195】

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【0635】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.90 (m, 8H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.90-4.01 (m,4H), 5.94 (brs, 2H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

【0636】

実施例１２１
マロン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ｔｅｒｔ−ブチル エステルの合成

【0637】

【化196】

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【0638】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (s, 9H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.96 (brs, 2H), 6.00 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

【0639】

実施例１２２
Ｎ−イソブチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0640】

【化197】

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【0641】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.86-0.93 (6H, m), 1.69-1.82 (3H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.54
(2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.78 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=6.5Hz), 3.13-3.25 (4H, m),
4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 5.09 (1H, t, J=6.0Hz), 6.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9.5Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz)

【0642】

実施例１２３
４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0643】

【化198】

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【0644】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-2.07 (8H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 3.48-3.71 (4H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (1H, d, J=5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)

【0645】

実施例１２４
４，４，４−トリフルオロ酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0646】

【化199】

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【0647】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.43-2.57 (m, 4H), 2.62-2.77 (m, 8H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.95 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H)

【0648】

実施例１２５
Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−メチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0649】

【化200】

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【0650】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.82 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.78 (4H, m), {2.84 (s), 2.97 (s) total 3H (1:1)}, 3.13-3.26 (4H, m), 4.05 (1H, d, J=6.0Hz), 4.10 (1H, t, J=6.0Hz), 4.31 (1H, s), 4.49 (1H, s), {6.02 (d, J=2.5Hz), 6.24 (d, J=2.5Hz) total 1H (1:1)}, {6.17 (brs), 6.32 (brs) total 1H (1:1)}, 6.39 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), {7.02 (brs), 7.12 (brs) total 1H (1:1)}, {7.19 (brs), 7.36 (brs) total 1H (1:1)}, 7.24-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz),
7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0651】

実施例１２６
４−メチルペンタン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0652】

【化201】

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【0653】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.50-1.62 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m,
4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0654】

実施例１２７
シクロブタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0655】

【化202】

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【0656】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.79 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.38 (d, J
= 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)

【0657】

実施例１２８
ベンゾフラン−５−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0658】

【化203】

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【0659】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.62-1.74 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.71 (m, 4H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 4H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.19 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H). 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H)

【0660】

実施例１２９
Ｎ−メトキシカルバミン酸 （７−｛４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチルの合成

【0661】

【化204】

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【0662】

実施例１０と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.79 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), {3.51(s), 3.73 (s) total 3H (1:3)}, 4.07-4.17 (2H, m), {6.33 (s), 6.39 (s) total 2H (1:3)}, 6.48-6.53 (1H, m), 6.80-6.88 (2H, m), {7.05 (d, J=2.0Hz), 7.13 (d, J=2.0Hz) total 1H (3:1)}, 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), {7.58 (brs), 7.83 (brs) total 1H (1:3)}, 7.62 (1H, d, J=9.5Hz)

【0663】

実施例１３０
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル
エステルの合成

【0664】

【化205】

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【0665】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-1.95 (m, 8H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 3.6, 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0666】

実施例１３１
チオフェン−２−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0667】

【化206】

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【0668】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66-1.76 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.76 (m, 6H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz,
2H), 6.14 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 1.2, 3.8 Hz, 1H)

【0669】

実施例１３２
ニコチン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0670】

【化207】

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【0671】

実施例４８と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.76 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 6H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz,
2H), 6.19 (brs, 2H), 6.62 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.7 Hz, 4.9 Hz, 1H), 9.21-9.25 (m, 1H)

【0672】

実施例１３３
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ４−ニトロフェニル
エステルの合成

【0673】

【化208】

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【0674】

窒素雰囲気下７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．０ｇ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁させ、約５５％油性水素化ナトリウム（０．２２ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、３０分間還流した。得られた溶液を−７０℃に冷却し冷却し、クロロメチル−４−ニトロフェニルカーボネート（１．５０ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）をカニューレを用いて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、淡黄色アモルファス化合物として、成分（Ｒｆ値：０．６２、酢酸エチル、０．６７ｇ）を得た。得られた化合物をさらに精製することなく次の反応工程に用いた。

【0675】

実施例１３４
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ドデシル エステルの合成

【0676】

【化209】

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【0677】

窒素雰囲気下１−ドデカノール（０．１０ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下約５５％油性水素化ナトリウム（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、再び氷冷した。この混合物に、実施例１３３で調製した炭酸７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ４−ニトロフェニル エステル（０．３３ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をカニューレを用いて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、氷冷しながら２時間、引き続き室温で１時間撹拌した。水を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して無色油状物として標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38 (18H, m), 1.59-1.70 (2H, m),
1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.69-2.78 (4H, m),
3.16-3.24 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.5Hz), 6.35 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz),
6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0678】

実施例１３５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル デシル エステルの合成

【0679】

【化210】

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【0680】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38 (14H, m), 1.62-1.70 (2H, m),
1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.81 (4H, m),
3.12-3.26 (4H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.5Hz), 6.35 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5Hz)

【0681】

実施例１３６
シクロブタンカルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0682】

【化211】

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【0683】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66-1.84 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.12-3.26 (m, 5H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =
2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30
(m, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0684】

実施例１３７
ベンゾフラン−５−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0685】

【化212】

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【0686】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66-1.78 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.61 (brs, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.27 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.7
Hz, 1H)

【0687】

実施例１３８
４，４，４−トリフルオロ酪酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0688】

【化213】

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【0689】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.69-2.79 (m,4H), 3.14-3.26 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.36 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0690】

実施例１３９
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0691】

【化214】

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【0692】

実施例１３４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.95 (4H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.82 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.48 (2H, dt, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 4.04-4.14
(2H, m), 5.32-5.39 (1H, m), 6.31 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=9.5Hz)

【0693】

実施例１４０
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル （Ｅ）−３−フェニル−アリル エステルの合成

【0694】

【化215】

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【0695】

実施例１３４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.80 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.34 (1H, dd, J=1.0Hz, J=6.5Hz), 4.83 (1H, dd, J=1.0Hz, J=6.5Hz), 6.16-6.30 (1H, m), 6.38 (2H, brs), 6.50 (1H, dd, J=2.0Hz, J=9.5Hz), 6.57-6.70 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.87(1H, brd, J=7.5Hz), 6.93 (1H, brs), 7.20-7.46 (9H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H,
dd, J=3.5Hz, J=9.5Hz)

【0696】

実施例１４１
チオフェン−２−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0697】

【化216】

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【0698】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66-1.82 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.52-6.60 (m,
3H), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.8, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.2, 3.8 Hz, 1H)

【0699】

実施例１４２
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル デシル エステルの合成

【0700】

【化217】

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【0701】

実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.41 (14H, m), 1.62-1.80 (4H, m),
1.82-1.91 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m),
3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=5.5Hz), 7.40-7.43 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0702】

実施例１４３
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘキシル エステルの合成

【0703】

【化218】

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【0704】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.90 (12H, m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.60-2.80 (6H, m), 2.83-2.88 (2H, m), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0705】

実施例１４４
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘキサデシル エステルの合成

【0706】

【化219】

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【0707】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.90 (32H, m), 2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0708】

実施例１４５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘプチル エステルの合成

【0709】

【化220】

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【0710】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.40 (6H, m), 1.52-1.90 (8H, m),
2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)

【0711】

実施例１４６
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル シクロヘキシル エステルの合成

【0712】

【化221】

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【0713】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.28 (1H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.42-1.57 (3H, m), 1.68-1.82 (4H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.80 (4H, m), 3.12-3.26 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.64-4.72 (1H, m), 6.34 (2H, s), 6.49 (1H,
d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.92 (1H, d,
J=2.0Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=9.5Hz)

【0714】

実施例１４７
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ２，２，２−トリフルオロ−エチル エステルの合成

【0715】

【化222】

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【0716】

実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.76 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.13-3.26 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 4.55 (2H, q, J=8.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.65 (1H, d,
J=2.5Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=5.5Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz)

【0717】

実施例１４８
マロン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ｔｅｒｔ−ブチル エステルの合成

【0718】

【化223】

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【0719】

実施例２２と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.37 (brs, 2H), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

【0720】

実施例１４９
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル オクチル エステルの合成

【0721】

【化224】

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【0722】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.90 (8H, m),
2.53 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0723】

実施例１５０
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル シクロヘキシル エステルの合成

【0724】

【化225】

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【0725】

実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.28 (1H, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.43-1.58 (3H, m), 1.68-1.79 (4H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.69 (1H, d, J=2.5Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d,
J=5.5Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz)

【0726】

実施例１５１
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ブチル エステルの合成

【0727】

【化226】

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【0728】

実施例５と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.60-1.90 (6H, m),
2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.64-2.76 (6H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 3.16-3.26 (4H, br), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz)

【0729】

実施例１５２
Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0730】

【化227】

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【0731】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.81 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.64-2.78 (4H, m), {2.91 (s), 3.06 (s) total 3H (1:1)}, 3.13-3.25 (4H, m), 4.00-4.10
(2H, m), 4.47 (1H, s), 4.65 (1H, s), 6.37 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), {6.48 (d, J=9.5Hz), 6.53 (d, J=9.5Hz) total 1H (1:1)}, 6.78-6.97 (2H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.52-7.68 (3H, m), {8.38 (d, J=4.5Hz), 8.54 (d, J=4.5Hz) total 1H (1:1)}

【0732】

実施例１５３
チオモルホリン−４−カルボン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル

【0733】

【化228】

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【0734】

実施例１４と同様にして標記化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.54
(2H, t, J=7.5Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.79 (4H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=6.5Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (1H,
d, J=9.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=9.5Hz)

【0735】

実施例１５４
ドデカン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１
−イルメチル エステルの合成

【0736】

【化229】

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【0737】

参考例１８で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例５と同様にして合成した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.32 (22H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.50-2.56 (4H, m), 2.68-2.76 (4H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.97 (2H,brs), 6.62-6.68 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t,
J=7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 12.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0738】

実施例１５５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0739】

【化230】

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【0740】

参考例１８で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、３７％ホルマリン水溶液（１．５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０２ｍｌ）を加え、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンと７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物（０．４６ｇ、１：３）を得た。
アモルファス：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27 (1.5H, s), 1.29 (4.5H, s), 1.68-1.78 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.46 (1.5H, s), 2.48 (0.5H, s), 2.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.72 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.41 (0.5H, s), 6.36(0.75H, d, J=2.5Hz), 6.58 (0.75H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 6.64 (0.25H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.87-6.92 (1.25H, m), 7.17 (0.75H, d, J=8.5Hz), 7.18 (0.25H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0Hz), 8.32 (0.75H, brs)

【0741】

実施例１５６
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル デシル エステルの合成

【0742】

【化231】

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【0743】

実施例１５５で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンとの混合物である７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４６０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン（０．０６ｍｌ）、クロロギ酸デシル（１０３ｍｇ）を加え、氷冷下、４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル デシル エステル（１０８ｍｇ）を得た。
無色油状物
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (20H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.50-2.56 (4H, m), 2.73 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.99 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1 Hz)

【0744】

実施例１５７
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステルの合成

【0745】

【化232】

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【0746】

参考例１８で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、０．５時間加熱還流した。その後、氷冷攪拌下、クロロメチル フ
ェニルカルボナート（０．２３ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製して、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステル（１３０ｍｇ）を得た。
無色油状物
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, s), 1.68-1.90 (4H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 2.57 (2H,
s), 2.68-2.78 (4H, br), 3.14-3.24 (4H, br), 4.02 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.11 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz),
7.16-7.46 (9H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz).

【0747】

実施例１５８
Ｎ−デシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステルの合成

【0748】

【化233】

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【0749】

参考例１８で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、０．５時間加熱還流した。その後、氷冷攪拌下、クロロメチル フェニルカルボナート（０．１７ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、デシルアミン（０．５ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、Ｎ−デシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−４，４−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル（１２６ｍｇ）を得た。
黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.18-1.34 (20H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.48-2.56 (4H, m), 2.66-2.78 (4H, br), 3.12-3.24 (6H, m), 4.01 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 5.96 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0750】

実施例１６３
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル メチル エステルの合成

【0751】

【化234】

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【0752】

ｎ−ヘキシルアルコール（５０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を少しずつ加え、これを同温度で０．５時間撹拌後、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステル（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下で、ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル メチル エステル（４２ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.72-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4
Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0753】

実施例１６５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル プロピル エステルの合成

【0754】

【化235】

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【0755】

実施例１７５と同様の方法で無色の油状物として化合物得た（収率 ７８ｍｇ、２７．５％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.58-1.84 (4H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.09 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.15 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.34 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.83
(1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0756】

実施例１６８
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ブチル エステルの合成

【0757】

【化236】

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【0758】

実施例１７５と同様の方法で無色の油状物として化合物を得た（収率 ４７ｍｇ、１４．３％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.16-3.26 (4H, br), 4.06-4.15 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H,
s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H,
d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0759】

実施例１７０
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル イソブチル エステルの合成

【0760】

【化237】

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【0761】

実施例１７５と同様の方法で無色の油状物として化合物を得た（収率 ４８ｍｇ、１４．６％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.70-2.04 (5H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.24 (4H, br), 3.98 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.35 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.
6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0762】

実施例１７５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘキシル エステルの合成

【0763】

【化238】

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【0764】

ｎ−ヘキシルアルコール（５０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ）を少しずつ加え、これを同温度で０．５時間撹拌後、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル フェニル エステル（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘキシル エステル（３０ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.82 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35
(2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.6 Hz)

【0765】

実施例１７７
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ノニル エステルの合成

【0766】

【化239】

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【0767】

実施例１７５と同様の方法で無色の油状物として化合物（収率 ４０ｍｇ、１０．８％）得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.86 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.78 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.06-4.14 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H,
d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0768】

実施例１７９
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル テトラデシル エステルの合成

【0769】

【化240】

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【0770】

実施例１７５と同様の方法で無色のアモルファス状化合物を得た（収率 ３３ｍｇ、９．３％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (22H, m), 1.55-1.95 (6H, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.15-3.25 (4H, br), 4.10 (2H,
t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5
Hz)

【0771】

実施例１８０
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル ヘキサデシル エステルの合成

【0772】

【化241】

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【0773】

実施例１７５と同様の方法で無色のアモルファス状化合物を得た（収率 ４８ｍｇ、１５％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.38 (26H, m), 1.60-1.96 (6H, m), 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, br), 3.16-3.24 (4H, br), 4.10 (2H,
t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5
Hz)

【0774】

上記実施例と同様にして、下記表１に記載の化合物を合成することが出来る。

【0775】

【表1-1】

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【0776】

【表1-2】

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【0777】

【表1-3】

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【0778】

【表1-4】

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【0779】

【表1-5】

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【0780】

【表1-6】

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【0781】

【表1-7】

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【0782】

【表1-8】

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【0783】

【表1-9】

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【0784】

【表1-10】

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【0785】

【表1-11】

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【0786】

【表1-12】

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【0787】

【表1-13】

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【0788】

【表1-14】

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【0789】

【表1-15】

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【0790】

【表1-16】

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【0791】

【表1-17】

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【0792】

【表1-18】

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【0793】

【表1-19】

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【0794】

【表1-20】

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【0795】

【表1-21】

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【0796】

【表1-22】

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【0797】

【表1-23】

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【0798】

【表1-24】

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【0799】

【表1-25】

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【0800】

【表1-26】

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【0801】

【表1-27】

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【0802】

【表1-28】

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【0803】

【表1-29】

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【0804】

【表1-30】

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【0805】

【表1-31】

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【0806】

【表1-32】

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【0807】

【表1-33】

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【0808】

【表1-34】

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【0809】

【表1-35】

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【0810】

実施例３７１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチル ドデカノエートの合成

【0811】

【化242】

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【0812】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、炭酸銀（Ｉ）（０．７６ｇ）を加え、クロロメチルドデカノエート［６１４１３−６７−０］（１．１５ｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］キノリン−２−イルオキシメチル ドデカノエート（２２ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16-2.10 (18H, m), 2.36 (2H, t,
J=7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.25 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.3 Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz)

【0813】

実施例３７２
７−［４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−キノリン−２−イルオキシメチル シクロヘキシル カーボネートの合成

【0814】

【化243】

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【0815】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸銀（Ｉ）（０．５３ｇ）を加え、クロロメチル シクロヘキシル カルボネート［４０５１０−８６−９］（０．６８ｇ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシ）メチル シクロヘキシル カーボネート（６０ｍｇ）を得た。
アモルファス：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.10-2.00 (14H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 6.27 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.9 Hz), 7
.96 (1H, d, J=8.7 Hz)

【0816】

実施例３７３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチルヘキシル カーボネートの合成

【0817】

【化244】

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【0818】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸銀（Ｉ）（０．５６ｇ）を加え、クロロメチル ヘキシル カーボネート［６６３５９７−５１−１］（０．７２ｇ）を加え、混合物を６０℃で１０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチル ヘキシル カーボネート（９５ｍｇ）を得た。
油状物：黄色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (6H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.27 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz)

【0819】

実施例３７４
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］キノリン−２−イルオキシメチルフェニル カーボネートの合成

【0820】

【化245】

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【0821】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、炭酸銀（Ｉ）（１．１４ｇ）を加え、クロロメチル フェニル カーボネート［３５１８０−０３−１］（１．４２ｇ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］キノリン−２−イルオキシメチルフェニル カーボネート（２０ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.70-2.10 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.78 (4H, br), 3.22 (4H, br), 4.10-4.18 (2H, m), 6.38 (2H, s), 6.80-6.95 (4H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.18-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.7 Hz)

【0822】

実施例３７５
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチルデシル カルバメートの合成

【0823】

【化246】

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【0824】

実施例３７４と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチルフェニル カーボネート（２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、デシルアミン［２０１６−５７−１］（０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）により精製して、デシルカルバミン酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−ブトキシ］−キノリン−２−イルオキシメチル（１８ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.10-2.40 (20H, m), 2.58 (2H, t,
J=7.4 Hz), 2.76 (4H, br), 3.16-3.26 (6H, m), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.83 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.23 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06
(1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.7 Hz)

【0825】

実施例３７６
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１−ドデカノイル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0826】

【化247】

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【0827】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．１１ｍｌ）を加え、氷冷撹拌下、ドデカノイルクロリド（０．２４ｍｌ）を加え、
混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）精製し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１−ドデカノイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４ｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (16H, m), 1.68-1.90 (6H, m), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.80 (6H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.16-3.26 (4H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.4, 8.3
Hz), 6.83 (1H, dd, J=0.6, 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0828】

実施例３７７
７−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１−（シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0829】

【化248】

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【0830】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にピリジン（０．３７ｍｌ）を加えて、氷冷撹拌下、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４６ｍｌ）を加えて、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝９：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１−（シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ）を得た。
油状物：黄色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.20-2.25 (14H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.12-3.24 (5H, m), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.3Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz)

【0831】

実施例３７８
酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］キノリン−２−イルの合成

【0832】

【化249】

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【0833】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１４ｇ）の塩化メチレン（３２ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，）とアセチルクロリド（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３９時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝７：３→１：９）で精製し、酢酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］キノリン−２−イル（１．２４ｇ）を得た。
油状物：黄色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.62-1.81 (2H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.54
(2H, t, J=7.5 Hz), 2.67-2.86 (4H, m), 3.10-3.29 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.10-7.29 (3H, m), 7.29-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=7.8Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0Hz), 8.15 (1H, d, J=8.5 Hz)

【0834】

実施例３７９
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イル ドデカノエートの合成

【0835】

【化250】

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【0836】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加えて、氷冷撹拌下、ドデカノイルクロリド（１．１ｍｌ）を加えて、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−キノリン−２−イル ドデカノエート（１．３４ｇ）を得た。
油状物：黄色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.50 (16H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.75 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=9.0 Hz),
8.14 (1H, d, J=8.6 Hz)

【0837】

実施例３８０
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イル シクロヘキサンカルボキシレートの合成

【0838】

【化251】

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【0839】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を加えて、氷冷撹拌下、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．４９ｍｌ）を加えて、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イル シクロヘキサンカルボキシレート（１．０８ｇ）を得た。
油状物：黄色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.20-2.20 (14H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.60-2.80 (5H, m), 3.20 (4H, br), 4.08-4.18 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz)

【0840】

実施例３８１
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−キノリン−２−イル ヘキシル カーボネートの合成

【0841】

【化252】

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【0842】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）を加えて、氷冷撹拌下、ヘキシルクロロホルメート（０．６ｇ）を加えて、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−キノリン−２−イル
ヘキシル カーボネート（１．０９ｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.50 (6H, m), 1.70-1.84 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.72 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.4, 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=9.0
Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz)

【0843】

実施例３８２
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−キノリン−２−イル ジエチルカルバメート

【0844】

【化253】

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【0845】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８００ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）を加えて、氷冷撹拌下、ジエチルカルバモイルクロリド（０．５ｇ）を加えて、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−キノリン−２−イル ジエチルカルバメート（１２０ｍｇ）を得た。
油状物：無色
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.73 (4H, br), 3.20 (4H, br), 3.43 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.89
(1H, d, J=7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz)

【0846】

実施例３８３
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−１−（ドデカノイルオキシメチル）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イウム ヨウ化物の合成

【0847】

【化254】

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【0848】

ＷＯ２００６／１１２４６４（実施例１）と同様にして合成した７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．８５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、参考例１９と同様にして合成したヨードメチルドデカノエート（１ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、エーテルを加えて放置した。得られた結晶をろ取して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−１−（ドデカノイルオキシメチル）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イルオキシ）ブチル）ピペラジン−１−イウム ヨウ化物（１．０７ｇ）を得た。
粉末：黄色
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 0.84 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.10-2.56 (24H, m), 3.44-3.56
(4H, m), 3.60-3.90 (6H, m), 4.09 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.68-7.86 (3H, m), 11.63 (1H, s)

【0849】

実施例３８４
（７−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル オクチル カーボネートの合成

【0850】

【化255】

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【0851】

実施例１７５と同様の方法で無色の油状物として化合物を得た（収率 ２５ｍｇ，８．７％得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 0.86 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.16-1.40 (10H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55
(1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz)

【0852】

実施例３８５
炭酸 ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルピペラジン−１−イル）ブトキシ］−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル エステル シクロヘキシル エステル 塩酸塩の合成

【0853】

【化256】

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【0854】

水素化ナトリウム（５５％油性）（０．９６２ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に懸濁し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェニン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．３１ｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５０℃で１時間攪拌した。これを０℃へと冷却した後、クロロメチル クロロヘキシル カーボネート（４．８０ｇ，２４．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。０℃へと冷却した後、過剰の２Ｎ塩酸を加えてクエンチした。析出した固体をろ過により回収し、乾燥させた。またろ液から酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、これ中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：０から２０：１）にて精製した。固体も同様に中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下に濃縮し、白色固体として標記化合物（収率 ５．０４ｇ、４２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.16 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 3.00-3.
60 (m, 10H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.42 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 5.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
上記実施例と同様にして、下記表２に記載の化合物を合成することが出来る。

【0855】

【表2-1】

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【0856】

【表2-2】

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【0857】

【表2-3】

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【0858】

【表2-4】

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【0859】

【表2-5】

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【0860】

【表2-6】

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【0861】

【表2-7】

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【0862】

【表2-8】

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【0863】

【表2-9】

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【0864】

【表2-10】

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【0865】

【表2-11】

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【0866】

【表2-12】

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【0867】

【表2-13】

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【0868】

【表2-14】

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【0869】

【表2-15】

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【0870】

【表2-16】

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【0871】

【表2-17】

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【0872】

【表2-18】

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【0873】

【表2-19】

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【0874】

【表2-20】

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【0875】

【表2-21】

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【0876】

【表2-22】

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【0877】

【表2-23】

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【0878】

【表2-24】

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【0879】

【表2-25】

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【0880】

【表2-26】

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【0881】

【表2-27】

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【0882】

【表2-28】

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【0883】

【表2-29】

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【0884】

【表2-30】

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【0885】

【表2-31】

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【0886】

【表2-32】

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【0887】

【表2-33】

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【0888】

【表2-34】

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【0889】

【表2-35】

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【0890】

【表2-36】

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【0891】

【表2-37】

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【0892】

【表2-38】

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【0893】

【表2-39】

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【0894】

【表2-40】

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【0895】

【表2-41】

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【0896】

【表2-42】

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【0897】

【表2-43】

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【0898】

【表2-44】

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【0899】

【表2-45】

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【0900】

【表2-46】

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【0901】

【表2-47】

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【0902】

【表2-48】

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【0903】

実施例Ａ：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの重水素化体の合成
Ａ−１：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
（合成方法１）
工程１：２−ベンジルオキシ−７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）キノリンの合成

【0904】

【化257】

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【0905】

２−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ キノリン （２．５２ｇ）と炭酸カリウム（１．６７ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）からなる混合物に、１，４−ジブロモブタン−ｄ_８（９９．６ ａｔｏｍ ％ Ｄ：２．４ｍｌ）を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濾液を分液し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→９：１）にて精製して、２−ベンジルオキシ−７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）キノリン（３．１４ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）キノリン:
白色粉末、¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.52 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.21 (1H, d, J=2.5Hz), 7.29-7.47 (3H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.60
(1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.7Hz)
工程２：２−ベンジルオキシ−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］キノリンの合成

【0906】

【化258】

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【0907】

２−ベンジルオキシ−７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）キノリン（３．１４ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩（２．４３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．３１ｇ）、炭酸カリウム（２．６４ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）からなる混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→５：５）により精製して、２−ベンジルオキシ−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］キノリン（３．７３ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］キノリン：淡黄色アモルファス固体、¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.64-2.83 (4H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 5.53 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.25-7.49 (7H, m), 7.50-7.63 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz)
工程３：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0908】

【化259】

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【0909】

２−ベンジルオキシ−７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］キノリン（３．７３ｇ）及び１Ｎ塩酸（３５．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）からなる混合物を６０℃で４時間撹拌した。氷冷し、氷水を加え撹拌後、析出固体を濾取し、水洗した。減圧乾燥後に得られた粉末のエタノール（７０ｍｌ）からなる混合物に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物を塩基性とした。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水洗し、エタノールと水の混合物にて再結晶し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．２９ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン：白色粉末、¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.54-2.67 (4H, m), 2.91-3.15 (4H, m), 6.29 (1H, d, J=9.5Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=5.5Hz), 7.50-7.66 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.80 (1H, d, J=9.5Hz), 11.58 (1H, s)

【0910】

（合成方法２）
工程１：７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0911】

【化260】

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【0912】

７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン［７０５００−７２−０］（０．７２ｇ）と炭酸カリウム（０．６８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物に、１，４−ジブロモブタン−ｄ_８（９９．６ ａｔｏｍ ％ Ｄ：３ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１ｇ）を得た。
７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン：白色粉末状、¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H,
m), 7.45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, d, J=9.4Hz), 12.33 (1H, brs).
工程２：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0913】

【化261】

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【0914】

７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩（０．３７ｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３ｇ）を得た。
合成方法１で合成されたものと同じ７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンが得られた。
白色粉末 ｍ．ｐ． １７７〜１７９℃（ＥｔＯＨより再結晶）

【0915】

Ａ−２：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８−１−カルボキシレートの合成

【0916】

【化262】

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【0917】

４−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン［５１１８−１３−８］（０．５５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８−カルボキシレー
ト（９８．３ ａｔｏｍ ％ Ｄ：０．５ｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２５ｇ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３０ｍｇ）、トルエン（２０ｍｌ）からなる混合物を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１００）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８−１−カルボキシレート（０．４１ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８−１−カルボキシレート：
黄色粉末
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.50 (9H, s), 3.03-3.09 (0.06H, br), 3.59-3.65 (0.06H, br), 6.87 (1H, dd, J=0.8, 7.7Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.41 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz).
¹H-NMR (CDCl₃)より、少なくとも98 atom % D を確認する。
工程２：１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８の合成

【0918】

【化263】

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【0919】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８−１−カルボキシレート（０．５７ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、該混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８（０．３１ｇ）を得た。
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８：オイル 褐色
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.06-3.10 (0.13H, br), 6.88 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.27 (1H,
t, J=7.8Hz), 7.38 (1H, d, J=5.4Hz), 7.42 (1H, dd, J=0.7, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz).
¹H-NMR (CDCl₃)より、少なくとも98 atom % D を確認する。
工程３：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0920】

【化264】

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【0921】

実施例Ａ−１、合成方法２の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン（６３３ｍｇ）、本実施例工程２で得られた１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８（４７１ｍｇ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４５ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン：黄色粉末 ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.64-2.72 (0.06H, m), 3.02-3.20 (0.06H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.7, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.34 (1H, brs).

【0922】

Ａ−３：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0923】

【化265】

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【0924】

７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３４０ｍｇ）、実施例Ａ−２の工程２で得られた１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８（３１０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２２０ｍｇ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３１ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン：黄色粉末 ｍ．ｐ． １７５．５〜１７７℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.70-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.66-2.72 (0.06H, m), 3.14-3.18 (0.06H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (1H,
d, J = 9.4Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.6, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J
= 7.9Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.27 (1H, brs).

【0925】

Ａ−４：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３
，４，５，６，８−ｄ_５の合成
工程１：７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0926】

【化266】

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【0927】

７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン［７０５００−７２−０］の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（９９ ａｔｏｍ ％ Ｄ：３ｇ）と炭酸カリウム（３ｇ）のジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）からなる混合物に、１，４−ジブロモブタン（６．５ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（３．４５ｇ）を得た。
７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末状
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.94-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.51(2H, t, J=6.5Hz), 4.10(2H, t, J=6.0Hz), 6.55 (0.01H, s), 6.79-6.81 (2H, m), 7.52 (0.008H, s), 7.73 (0.008H, s), 11.89 (1H, brs).
工程２：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0928】

【化267】

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【0929】

７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．６ｇ）を、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８（０．５ｇ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン −１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．４５ ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末 ｍ．ｐ． １７５．５〜１７７．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.70-1.84 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.72 (<0.07H, br), 3.14-3.20 (<0.06H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (<0.008H, s), 6.82 (<0.025H, d, J = 5.7Hz ), 6.89 (1H, dd, J = 0.6, 7.7Hz),
7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.54
(1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.10 (1H, brs).

【0930】

Ａ−５：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0931】

【化268】

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【0932】

実施例Ａ−４の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．６ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩（０．５６ｇ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．５ｇ）を得た。７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末 ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.82 (4H, br), 3.14-3.28 (4H, br), 4.08-4.12 (2H, m), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 10.3Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, dd, J =0.6, 5.5Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.24 (1H, brs).

【0933】

Ａ−６：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0934】

【化269】

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【0935】

実施例Ａ−４の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．６ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン塩酸塩（０．５６ｇ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イ
ル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．４２ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末
ｍ．ｐ． １７６．５〜１７８．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.70-1.98 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 10.0Hz), 6.89 (<0.01H, d, J = 7.7Hz), 7.08(<0.02H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.38 (0.89H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (1H, d, J =5.5Hz), 7.54 (0.06H, d, J = 8.1Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.23 (1H, brs).

【0936】

Ａ−７：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成
工程１：７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0937】

【化270】

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【0938】

７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン［７０５００−７２−０］の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（９９ ａｔｏｍ ％ Ｄ：１．６５ｇ）と炭酸カリウム（１．５１ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）からなる混合物に、１，４−ジブロモブタン−ｄ_８（９９．６ ａｔｏｍ ％ Ｄ：５．５５ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して、７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（１．１ｇ）を得た。
７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末状、¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 6.55 (0.008H, s), 6.81 (0.021H, d, J=9.6Hz), 7.45 (0.008H, s), 7.74 (0.008H, s), 12.28(1H, brs).
工程２：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0939】

【化271】

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【0940】

本実施例工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．５ｇ）を、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ
）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．２４ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末 ｍ．ｐ．１７６〜１７７．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 2.60-2.84 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 6.54 (<0.007H, s), 6.82 (<0.02H, d, J = 6.0Hz), 6.89 (1H, dd, J = 0.5,7.6Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.42 (1H, dd, J =0.5, 5.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.009H, s), 12.13 (1H, brs).

【0941】

Ａ−８：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0942】

【化272】

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【0943】

７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン塩酸塩（０．５６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３３ｇ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３１ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン：白色粉末 ｍ．ｐ．１７９．５〜１８１．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 1.68-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.80 (4H, br), 3.16-3.26 (4H, br), 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.54 (1H, d, J =9.4Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.90 (<0.02H, d, J = 7.7Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.38 (0.82H, d, J = 5.6Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.54 (0.05H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.09 (1H, brs).

【0944】

Ａ−９：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成

【0945】

【化273】

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【0946】

実施例Ａ−１の合成方法２の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン塩酸塩（０．４６ｇ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．３５ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン：白色粉末 ｍ．ｐ．１７６．５〜１７８．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 2.66-2.80 (4H, br), 3.10-3.28 (4H, br), 6.55 (1H, d, J =9.4Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.89 (<0.04H, d,
J =7.7Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38 (0.85H, d, J = 5.6Hz), 7.40-7.46(2H, m), 7.54 (0.06H, dd, J = 0.5, 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4Hz), 12.47 (1H, brs).

【0947】

Ａ−１０：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0948】

【化274】

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【0949】

実施例Ａ−７の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．６ｇ）、実施例Ａ−２の工程２で得られた１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８（０．５７ｇ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．４５ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ_８）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末 ｍ．ｐ．１７５．５〜１７７．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 2.64-2.72 (<0.06H, br), 3.14-3.20 (<0.06H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.80-6.86 (<0.04H, m), 6.89 (1H, dd, J = 0.8, 7.6Hz), 7.26 (1H, t, J =
7.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.41 (1H, dd, J = 0.7, 5.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.35 (1H, brs).

【0950】

Ａ−１１：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５の合成

【0951】

【化275】

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【0952】

実施例Ａ−７の工程１で得られた７−（４−ブロモブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８）−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．５ｇ）、１−ベンゾチオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の重水素化反応(Org.Lett. 2004, 6, 1485.; Bull.Chem.Soc.Jpn.2008,81,278.)により得られる１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン塩酸塩（０．４６ｇ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ）、及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物を、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５（０．３４ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−５，７−ｄ_２−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ−１，１，２，２，３，３，４，４−ｄ_８］−１Ｈ−キノリン−２−オン−３，４，５，６，８−ｄ_５：白色粉末 ｍ．ｐ．１７５．５〜１７７．５℃（ＥｔＯＨより再結晶）
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm : 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H, d, J = 11.2Hz), 6.89 (<0.01H, d, J = 7.6Hz), 7.06-7.10 (<0.02H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.38 (0.86H, d, J = 5.6Hz), 7.42 (1H, d, J =5.6Hz), 7.54 (<0.05H, dd, J = 0.6, 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s), 12.28 (1H, brs).

【0953】

実施例Ｂ：７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩の合成

【0954】

【化276】

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【0955】

リン酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、リン酸（４．３９ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン
リン酸塩（１７．９ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン リン酸塩（１７．５ｇ）をエタノール（５５０ｍｌ）と水（５５０ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン リン酸塩（１４．４ｇ）を得た。

【0956】

【化277】

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【0957】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン リン酸塩：無色結晶：ｍ．ｐ．２２６〜２２８℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.66-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.0Hz), 2.76-2.86 (4H, br), 3.08-3.18 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.4Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.2-12.2 (1H, br).

【0958】

ＤＬ−リンゴ酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、水（１０ｍｌ）に溶解したＤＬ−リンゴ酸（５．１１ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン ＤＬ−リンゴ酸塩（２０ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン ＤＬ−リンゴ酸塩（２０ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン ＤＬ−リンゴ酸塩（１４．５ｇ）を得た。

【0959】

【化278】

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【0960】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン ＤＬ−リンゴ酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１３６〜１３９℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.1Hz), 2.74-2.86 (4H, br), 3.06-3.18 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.0Hz), 4.21 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz),
7.71 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).

【0961】

Ｌ（＋）−酒石酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、水（１０ｍｌ）に溶解したＬ（＋）−酒石酸（５．７２ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン Ｌ（＋）−酒石酸塩（１９．３ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン Ｌ（＋）−酒石酸塩（１９．３ｇ）をエタノール（７００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン Ｌ（＋）−酒石酸塩（１６．５ｇ）を得た。

【0962】

【化279】

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【0963】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン Ｌ（＋）−酒石酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１９８〜２０３℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J=6.7, 15.6Hz), 2.59 (1H, dd, J=6.4, 15.6Hz), 2.66 (2H, t, J=7.2Hz), 2.78-2.88 (4H, br), 3.06-3.18 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 4.16 (1H, t, J=6.5Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz),
7.43 (1H, dd, J=0.6, 5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71
(1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).

【0964】

シュウ酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、メタノール（５ｍｌ）に溶解したシュウ酸（０．６９ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン シュウ酸塩（３．３ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン シュウ酸塩（１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン シュウ酸塩（０．８ｇ）を得た。

【0965】

【化280】

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【0966】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン シュウ酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１２６．５〜１２８℃
（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.78-1.90 (4H, br), 3.06-3.14 (2H, br), 3.24-3.36 (4H,
br), 3.62-4.24 (6H, br), 6.31 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.95 (1H, d,
J=7.4Hz), 7.31 (1H, t, J=7.9Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.4, 5.6Hz), 7.57 (1H, d, J=9.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.62
(1H, brs).

【0967】

コハク酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、メタノール−水に溶解したコハク酸（０．６ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン コハク酸塩（２．４ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン コハク酸塩（１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（８ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン コハク酸塩（０．７４ｇ）を得た。

【0968】

【化281】

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【0969】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン コハク酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１５８．５〜１６０℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (4H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, br), 3.04-3.10 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.29 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7.3Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.4, 5.6Hz), 7.56 (1H, d, J=9.3Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.58 (1H, brs).

【0970】

１／２コハク酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、メタノール−水に溶解したコハク酸（０．３ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２コハク酸塩（１．８４ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２コハク酸塩（１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２コハク酸塩（０．６９ｇ）を得た。

【0971】

【化282】

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【0972】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２コハク酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.47 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.70 (4H, br), 3.02-3.10 (4H, br), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=7.3Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=0.4, 5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=9.4Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=5.5Hz), 7.80 (1H, d, J=9.5Hz), 11.59 (1H, brs).

【0973】

臭化水素酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン （２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、４７％臭化水素酸（０．８６ｇ）のメタノール溶液を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化水素酸塩（２．２ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化水素酸塩（１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化水素酸塩（０．８１ｇ）を得た。

【0974】

【化283】

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【0975】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化水素酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．２２３〜２２８℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.80-2.00 (4H, br), 3.06-3.20 (2H, m), 3.26-3.40 (4H, br), 3.50-3.74 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=5.4Hz), 6.31 (1H, d, J=9.4Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.6Hz), 7.33 (1H, t, J=7.9Hz), 7.51 (1H, d, J=5.5Hz), 7.59 (1H, d, J=9.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=5.5Hz), 7.82 (1H, d, J=9.5Hz), 9.65 (1H, brs), 11.62 (1H, s).

【0976】

マロン酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブト
キシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）からなる懸濁液を、６０℃に加温し、溶解後、室温下、メタノールに溶解したマロン酸（０．５３ｇ）を加えた。析出する結晶をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン マロン酸塩（２．４ｇ）を得た。
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン マロン酸塩（１ｇ）をエタノール（４ｍｌ）と水（１０ｍｌ）から再結晶して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン マロン酸塩（０．７２ｇ）を得た。

【0977】

【化284】

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【0978】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン マロン酸塩：無色結晶ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃（ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏより再結晶）
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.68-1.88 (4H, m), 2.82 (2H, brs), 2.92-3.08 (6H, m), 3.12-3.22 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.30 (1H, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H,
m), 6.93 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5Hz), 7.57 (1H, d, J=9.4Hz), 7.66 (1H, d, J=8.1Hz), 7.73 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 11.60 (1H, brs).

【0979】

１／２パモ酸塩：
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とアセトニトリル（１０ｍｌ）からなる懸濁液を加温して溶液とし、パモ酸（０．４９ｇ）を加えた。６０℃に加温し、溶解後、室温下、放置した。水を加え、懸濁物質をろ取し、乾燥して、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２パモ酸塩（１．５ｇ）を得た。

【0980】

【化285】

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【0981】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン １／２パモ酸塩：黄色アモルファス
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm : 1.78-1.92 (4H, m), 3.4-3.8 (10H, br), 4.05-4.12 (2H, m), 4.71 (1H, s), 6.31 (1H, d, J=9.5Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.04 (1H, t, J=7.4Hz), 7.13-7.19 (1H, m), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.49 (1H, d, J=5.5Hz), 7.56 (1H, d, J=8.7Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0Hz), 7.76 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (1H, d, J=9.5Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6Hz), 8.25 (1H, s), 11.63 (1H, brs).

【0982】

試験例１
各実施例化合物について、油（ごま油、安息香酸ベンジル）に対する溶解性を調べた。
油の比重は、以下の値を適用した。
ごま油（比重：0.914〜0.921）
安息香酸ベンジル（比重：1.123）
（方法）
実施例化合物をミクロチューブに量り取り、濃度が10mg/0.1mlとなる量の油（ごま油、または、安息香酸ベンジル）を加える。混合攪拌後、目視で判断して、可溶性を評価する。さらに、溶けない場合は、加温し、冷却後、可溶性を評価する。
結果を表３及び表４に示す。表中、○は、可溶であることを示す。

【0983】

【表3】

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【0984】

【表4-1】

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【0985】

【表4-2】

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【0986】

【表4-3】

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【0987】

【表4-4】

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【0988】

【表4-5】

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【0989】

試験例２：筋肉内投与製剤の薬物動態評価
持続性注射剤として用いられている懸濁微粒子製剤は、投与前に製剤を再懸濁させる必要があり、なおかつ、粒子表面積が薬物の放出プロファイルに大きく影響するため、凝集などが起こらないよう、再懸濁後の粒子径を厳密に制御する必要がある。
一方、油性溶解製剤は、薬物が完全に溶解しているため、投与前の再懸濁が必要なく、また、薬物が油水分配係数に依存して放出されるため、粒子径の制御も必要ない。さらに、懸濁微粒子製剤では不可能であった濾過による無菌化が可能となるため、より簡便に製剤を調製することができる。
特許文献１に開示の化合物は安息香酸ベンジルなどの油性基材に対する溶解度が低いため、油性溶解製剤の調製が不可能であり、溶解製剤を調製する場合、カプチゾール（スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン）などの溶解補助剤を用いた水性基材を用いる必要がある。一方、本願化合物は、油性基材に対する溶解度が高く、油性溶解製剤の調製が可能である。
そこで、本願化合物の油性溶解製剤、ならびに、特許文献１に開示の化合物の水性溶解製剤を調製し、ラット筋肉内に投与することで、これらの製剤の薬物動態を評価した。
動物
日本チャールズリバーより、7週齢で雄性ラットを購入し、予備飼育後 265.2g〜288.6gの個体を実験に用いた。非絶食・自由飲水の飼育条件ならびに、以下の飼育環境にて実験を行った。1ケージあたりの匹数：4匹、温度：23±2℃、湿度：60±10%、照明時間：7:00〜19:00
製剤の調製方法
特許文献１に開示の化合物としては、所望の薬効を発現できる実施例１に開示されている７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（対照化合物）を用いた。水性溶解製剤は、15 % カプ
チゾールおよび 0.78 % 酒石酸水溶液に、対照化合物を0.5 %になるよう溶解し、5N水酸
化ナトリウム水溶液にて、pHを4.3 に調整した。
油性溶解製剤は、安息香酸ベンジルに本願化合物の実施例１４６に開示されている化合物を15 %になるよう溶解させて調整した。
投与・採血方法
イソフルラン麻酔下の非絶食雄性ラットに、シリンジを用いて24Gの針にて左下腿部に
約4mmの深さで筋肉内投与を行った。投与量は以下の通りである。
被験製剤 1 ：本願化合物の油性溶解製剤 低用量：25 mg/kg (対照化合物として換算)
被験製剤 2 ：本願化合物の油性溶解製剤 高用量：50 mg/kg (対照化合物として換算)
被験製剤 3 ：対照化合物の水性溶解製剤：0.1 mg/kg
ラットに被験製剤を投与後、被験製剤３は、 5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間
、20時間後に頚静脈より各々約0.3mL採血した。被験製剤１および２は、6時間、1日、3日、7日、14日、21日、28日後に頚静脈より各々約0.3mL採血した。採血にはEDTA フッ化リ
チウム ヘパリン処理をした1 mLシリンジを用い、採取した血液は氷冷保存後、速やかに
遠心分離により血漿を分離させ、その対照化合物濃度をLCMSにて定量した。また、Cmax,
Tmax, AUClast, AUCinf, t1/2 などの薬物動態パラメーターはWinNonlin Professional Version 6.1 (非モデル依存的方法，Pharsight corporation)を用いて求めた。
結果
結果を図１（被験製剤1, 2, 3 投与後の血中濃度推移）及び表５（被験製剤 1, 2, 3
の薬物動態パラメーター）に示す。

【0990】

【表5】

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【0991】

考察
被験製剤３は、筋肉内投与後直ちに対照化合物が消失した。一方、被験製剤１および２は、対照化合物の持続的な血中濃度推移を示した。このことより、本願化合物の油性基材への溶解性の向上が、特許文献１の化合物の血中濃度持続性を示す溶解製剤の調製を可能にしたことが示された。

【0992】

本出願は、米国で出願された出願番号６１／５３２，３９３（出願日；２０１１年９月８日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

【図1】

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