特許 6195280 多層カプセルおよびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6195280

(24)【登録日】2017年8月25日

(45)【発行日】2017年9月13日

(54)【発明の名称】多層カプセルおよびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/48 20060101AFI20170904BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/48

【請求項の数】11

【外国語出願】

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2015-248020(P2015-248020)

(22)【出願日】2015年12月18日

(62)【分割の表示】特願2014-515793(P2014-515793)の分割

【原出願日】2011年6月15日

(65)【公開番号】特開2016-128419(P2016-128419A)

(43)【公開日】2016年7月14日

【審査請求日】2016年1月15日

(73)【特許権者】

【識別番号】513096370

【氏名又は名称】オリエント ファーマ シーオー．，エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】後藤 育男

(72)【発明者】

【氏名】チアン，チン−チン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，イェン−フェイ

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−２３７７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０６６０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１０２２９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２６０８４４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−１０９５２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−１３２５６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０６−５０５２６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０８４８５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平９−５０００９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０３０５１５９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 J. Pharm. Pharmacol. 1980, Vol.32, p.389-393

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／４８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

多層カプセルを製造する方法であって、該方法は、
本体を含むカプセル、および少なくとも１つのカバー本体を提供する本体提供工程であって、本体が、内部空間および少なくとも１つの開口部を有する、本体提供工程；
第１均質材料、第２均質材料、およびバリア層を、本体の内部空間に加える付加工程であって、バリア層が、第１均質材料の前または後に加えられる、付加工程；および
本体の少なくとも１つの開口部上の少なくとも１つのカバー本体を取り付ける取付工程であって、第１および第２の均質材料が、バリア層によって分離される、取付工程、を含み、
前記付加工程において、第１均質材料の後にバリア層を加えることは、内壁の放出地点までバリア層をスプレーすることを含み、ここで、放出地点と均質材料の上部との間の距離は、２ｍｍ乃至３ｍｍであることを特徴とする、方法。

【請求項2】

本体および少なくとも１つのカバー本体の軸を水平面に対して垂直にし、本体の少なくとも１つの開口部が水平且つ上の位置にあることを可能にする、カプセルの配向を調節する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

少なくとも１つの開口部を晒すために、少なくとも１つのカバー本体を取り外す工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

付加工程は、半固体または液体の形態となるように、第１均質材料、第２均質材料、およびバリア層を加熱する加熱工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

加熱工程は、２５℃と８５℃の間で行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

付加工程は、固体または固体ブロックの形態となるように、第１均質材料、第２均質材料、およびバリア層を冷却する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

バリア層の厚みは、本体の長さの５％乃至２５％を占めることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

バリア層をスプレーすることは、ノズルのスプレー地点から内壁の放出地点まで画定された線と、ノズルのスプレー地点から内壁までの水平線との間の、１０度乃至４０度の角度で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

より高い融点を有する、第１均質材料、第２均質材料、またはバリア層が最初に加えられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

第１均質材料は、バリア層の融点よりも高い融点を有し、およびバリア層は、第２均質材料の融点より高い融点を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

バリア層は、第１均質材料および第２均質材料の融点よりも高い融点を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

薬剤の製造では、カプセル化は、カプセルとして知られている、比較的安定したシェルに薬を封入するために使用される様々な技術を指す。カプセルの２つの主要なタイプは、ハードシェルカプセルおよびソフトシェルカプセルである。例えば、図１Ａは、成分を保持するための管状本体および管状カバー本体（キャップ）によって形成された、一般的なハードシェルカプセルを示す。管状本体は、示されるように、管状カバー本体より小さいが、大きくてもよい。カプセルは、予め締められた状態、すなわち、カプセルカバー本体が、カプセル本体に取り付けられるが、例えば、そこに充填剤を加えるための任意の望ましい又は必要とされる時間で、そこから容易に取り除かれ得る状態で、一般に供給される。成分を加えるプロセスにおいて、予め締められたカプセルは、ホッパーに装填され；その後、予め定義された数のカプセルは、放出され、その後、成分を充填するために、カプセルの本体からカバー本体が分離される。充填後に、カバー本体は、カプセルの本体の上に戻される。脱臭、漏れ防止、酸化防止などの、異なる状況下での所望の目的によっては、カプセルは、様々な乾燥工程のプロセスを受け得る。

【0002】

問題がそれほどない、果粒剤、または粉末剤の付加を扱うことができる、いくつかのカプセルを加える装置（ｃａｐｓｕｌｅ ａｄｄｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅｓ）が市場に出ている。しかしながら、これらの装置には、半固体または液体の成分に処理するときに、所望の薬物効力を維持する問題がある。例えば、最初の充填剤が、次の半固体または液体の成分と混合しないように、半固体または液体の形態において、最初の充填剤の分離表面の安定したレベルを維持することが重要である。一旦混合されると、薬物効力は、薬物または薬物間の相互作用の拡散が原因で弱まる。

【0003】

さらに、半固体または液体の分離表面が、発泡する（ｆｏａｍｉｎｇ）か又は固定されないと、分離表面上の又はその近くの薬物は、残りの部分とは別々に溶解し；これは、平坦でない、傾いた、または発泡する表面からの層間のより大きな接触表面が原因である。薬物の溶解時間は予測不能となり、予期される効力を達成することができない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、多層カプセルおよび多層カプセルを製造する方法を提供する。本発明の多層カプセルは、均質材料の少なくとも２つの層および少なくとも１つのバリア層を含み、ここで、均質材料の各層は、同じ又は異なる生物薬剤の成分を含み、他の層と同じ又はそれとは異なる溶離の形態を有する。多層カプセルは、幾つかの実施形態において：
少なくとも１つの開口部および内部空間を含む、本体；
本体の少なくとも１つの開口部上に取り付ける又はそこから取り外すための、少なくとも１つのカバー本体；
第１コンパートメントおよび第２コンパートメントを分離するために本体の内部空間に配置されたバリア層、を含み、該バリア層は、室温では固体であり、３５℃より高い温度では半固体または液体である。

【0005】

幾つかの実施形態では、本明細書には、多層カプセルを製造する方法が提供され、該方法は、
本体を含むカプセル、および少なくとも１つのカバー本体を提供する工程であって、本体が、内部空間および少なくとも１つの開口部を有する工程；
第１均質材料、第２均質材料、およびバリア層を、本体の内部空間に加える付加工程であって、バリア層が、第１均質材料の前または後に加えられる工程；および
本体の少なくとも１つの開口部上の少なくとも１つのカバー本体を取り付ける工程であって、第１および第２の均質材料が、バリア層によって分離される工程、を含む。

【0006】

本発明の多層カプセルを製造する方法は、幾つかの実施形態において、第１コンパートメントおよび第２コンパートメントを分離するために、半固体または液体の形態のバリア層を、カプセルの本体に加える工程を含み、ここで、バリア層は、３５℃より低い温度では固体である。バリア層は、幾つかの実施形態において、０から４の間の重量比で鉱油およびパラフィンワックスを含む。

【0007】

＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれるように、明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明を引用することによって、および以下の添付図面によって得られるであろう。

【0009】

【図1A】図１Ａは、先行技術のカプセルおよび本発明のカプセルの例示的な概略図を示す。

【図1B】図１Ｂは、先行技術のカプセルおよび本発明のカプセルの例示的な概略図を示す。

【図1C】図１Ｃは、先行技術のカプセルおよび本発明のカプセルの例示的な概略図を示す。

【図2】図２は、本発明のカプセルの準備のための典型的なフローチャートを示す。

【図3】図３は、本発明の多層カプセルを製造するための例示的なダイヤグラムを示す。

【図4】図４は、単一の本発明の多層カプセルの準備のための単純化された例示的なダイヤグラムを示す。

【図5A】図５Ａは、具体的な広がり角度を有する例示的な本発明のノズルを示す。

【図5B】図５Ｂは、具体的な広がり角度を有する例示的な本発明のノズルを示す。

【図6A】図６Ａは、本発明の多層カプセルを製造するための、別の実施形態からの例示的なダイヤグラムを示す。

【図6B】図６Ｂは、本発明の多層カプセルを製造するための、別の実施形態からの例示的なダイヤグラムを示す。

【図7A】図７Ａは、ダイヤグラムを製造する図６Ａに基づいた典型的なフローチャートである。

【図7B】図７Ｂは、ダイヤグラムを製造する図６Ｂに基づいた典型的なフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0010】

幾つかの実施形態では、本発明は、均質材料の少なくとも２つの層および少なくとも１つのバリア層を含む、多層カプセルが提供され、ここで、均質材料の各層は、同じ又は異なる生物薬剤の成分（例えば、医薬品有効成分（ＡＰＩ）栄養補助成分など、）を含み、他の層と同じ又はそれとは異なる溶離の形態を有する。カプセル中の薬物の安定性および所望の薬物効力を達成するために、および薬物が、多層カプセルの準備の間に相互作用しないことを確かなものとするために、本発明のカプセルはさらに、安定した且つ生体にやさしい成分から成るバリア成分を含む。

【0011】

医薬品有効成分は、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、 ジフィミシン（ｄｉｆｉｍｉｃｉｎ）、カナマイシン、ネオマイシン、コリスチンなどの、抗生物質、ザレプロン、ゾルピデムなどの、催眠薬、または他の限定されない医薬品成分でもよい。栄養補助成分は、ビタミン、アミノ酸、植物抽出物、非植物成分（ｎｏｎｂｏｔａｎｉｃａｌｓ）、または他の限定されない栄養補助食品でもよい。

【0012】

図１Ａ−１Ｃを参照すると、本発明のカプセル（１）は、少なくとも１つのカバー本体（３）および本体（２）を含み、ここで、本体（２）は、少なくとも１つの開口部（４）および内部空間（５）を有する。幾つかの実施形態では、カバー本体（３）は、本体（２）よりもわずかに大きな直径を有し、これによって、カバー本体（３）は、本体（２）の開口部上に取り付けられ、開口部（４）を閉じることが可能となる。幾つかの実施形態では、本体（２）は、第１コンパートメント（６１）および第２コンパートメント（６２）（図１Ｃ）を提供するために内部空間（５）を分離する、本体（２）の内壁と接触するバリア層（５０）を含む。特定の実施形態では、バリア層の厚みは、本体の長さの約５％乃至２５％を占める。バリア層は、胃腸環境下で、消化管において溶解、消化及び／又は解放可能である、生体にやさしい材料から作られる。幾つかの実施形態では、バリア層（５０）は、鉱油、パラフィン（パラフィンワックス）、それらの組み合わせなどを含む。幾つかの実施形態では、鉱油とパラフィンワックスの重量比は、０から４の間であり、これは、バリア層が、パラフィンワックスと、またはバリア層が、室温または正常な保存条件の温度で固体のままであるような少なくとも２０％のワックスと混合された、０〜８０％の鉱油を含んでもよい。バリア層の融点は、鉱油とパラフィンワックスの比率によって決定される。

【0013】

図１Ｃを参照すると、第１コンパートメント（６１）および第２コンパートメント（６２）は、それぞれ、第１均質材料（５１）および第２均質材料（５２）を含み、ここで、バリア層（５０）は、第１均質物質（５１）および第２均質物質（５２）を分離する。言いかえれば、本体の内部空間（５）は、３つの付加成分を含む。幾つかの実施形態では、第１均質材料（５１）および第２均質材料（５２）は、医薬品有効成分を含む。第１または第２の均質物質は、室温または正常な保存条件の温度で、液体、固体、または半固体であり得る。幾つかの実施形態では、液体は、均質な液体または懸濁液を含む。幾つかの実施形態では、固体は、固体ブロック、マイクロカプセル、果粒剤、または粉状の固体（例えば粉末剤）を含む。半固体は、液体と比較して比較的ゆっくり流れる粘性流体である。固体ブロックは、（例えば、３５℃より高い）高温で、半固体または液体の形態であり得る、固体を指す。幾つかの実施形態では、第１または第２の均質材料は、室温または正常な保存温度で固体ブロック、および（例えば、３５℃より高い）高温で半固体または液体の形態において、少なくとも１つの熱溶解性の賦形剤を含む。幾つかの実施形態では、第１均質材料（５１）は、バリア層（５０）の融点よりも高い融点を有し、バリア層（５０）は、第２均質材料（５２）の融点より高い融点を有する。

【0014】

典型的な熱溶解性の賦形剤は、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、親油性化合物、プロピレングリコール脂肪酸エステル、随意のｐＨ感受性ポリマー（アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムなど）、ポリエチレングリコールエステルなどを含む。

【0015】

本明細書に記載される幾つかの実施形態では、本発明の多層カプセルを製造する方法を提供され、ここで、付加プロセスが、カプセル充填装置によって完了される。カプセル充填装置は、カプセル充填を完了するための断続的な及び／又は継続的な駆動装置であり得、ディスクリンク、チェーンリンク、または当該技術分野で既知の他の適切なリンクによって、カプセルホルダーに適用することができる。図２および図３−４の概略図を参照すると、工程（８１０）は、ホッパーに予め締められたカプセルを装填する工程を含む。工程（８２０）は、ホルダーまたはホルダーブロックにカプセルを装填し、カプセルの配向を調節する工程を含む。薬物の所望の効力またはバイオアベイラビリティの特性を保証すべく、隣接した充填材の間の最小の接触（分離）表面に基づいて、固定された形態（または形状）の下での第１均質材料（５１）、バリア層（５０）および第２均質材料（５２）を加えるために、充填プロセスのためのカプセルの配向は、図４に示されるようなカプセル１の配向と同じであることが好ましい。本体（２）およびカバー本体（３）の軸は、水平面に対して垂直であり、一方で、本体の開口部（４）は、水平且つ上の（ｕｐ）の位置にあり；このように、各充填剤の界面または表面は、運転条件下で、開口部（４）と平行であり、隣接した充填材は、最小の接触表面（または分離表面）を有するであろう。幾つかの実施形態では、カプセルの適切な配向は、センサー（例えば、レーザまたは可視光センサーなど）によってモニタリングすることができ、状況に応じて調節することができる。例えば、レーザーセンサーは、カプセルの前進または後進の配向を検知するために使用することができる。カプセルが反転している（すなわち、本体（３）が上部にある）と、カプセルは、配向を調製するディスクなどの、配向を調整した手段を介して通った後に、配向を進めるために回転される。カプセルは、適切な配向の位置にあると、配向を調節するディスクを介して通った後に、そのままとどまる。工程（８３０）は：開口部（４）を晒すために、本体（２）からカバー本体（３）を分離する。その後、工程（８４０）では、不十分な（ｐｏｏｒ）分離したカプセルおよび欠陥のある本体が排除される。正常運転の下で、カプセルにおける本体（２）およびカバー本体（３）は、状況に応じて分離される。しかしながら、カプセルが適切に分離しないと、分離していないカプセルは、シンブル（ｔｈｉｍｂｌｅ）装置、またはシンブル様の装置によって取り出され、工程（８４０）における回収ボックスに送られる。さらに、幾つかの実施形態では、欠陥のあるカプセル（例えばカバー本体のない又は故障したカバー本体を有する、または本体のない又は故障した本体を有する、カプセル）が検出されると、機械は、欠陥のあるカプセルが除去手段（欠陥のあるカプセルの手動での除去など）によって除去されるまで運転を中止する。欠陥のあるカプセルは、例えば、２つのレーザーセンサーによって検出され得、１つは本体を検出するための、もう１つはカバー本体を検出するためのレーザーセンサーである。
両方の本体が検出されるときにだけ、装置は、次の工程（すなわち工程（８５０））に移る。

【0016】

工程（８５０）：カプセルの本体（２）へ、第１均質材料（５１）を加える。カプセルの追加は、連続的又は並列的でもよい。第１均質材料（５１）は、幾つかの実施形態において、高温で半固体又は液体である固体ブロックを含む。特定の実施形態において、固体ブロックは、３５℃より高い温度で半固体又は液体である。固体ブロックは、温度が３５℃未満又は室温の場合に固体であり、そのため、次に加える物質（例えば、バリア層）とは混合しない。第１均質材料（５１）は、追加手段によってカプセルの本体（２）へ加えることを可能にする溶離特性を有する、均質的に半固体又は液体となるように、加熱される。幾つかの実施形態において、追加手段はノズルを介する。例えば、第１均質材料（５１）の融点がＡ℃であり、物質が固体ブロックになる場合、その後、工程（８５０）は更に、追加手段を介する容易な追加のために半固体又は液体の形態にある第１均質材料（５１）を作るため、温度をＡ℃より上に上昇する工程を含む。第１均質材料（５１）が加熱される場合、工程（８５５）は、例えば、冷却手段によりＡ℃未満の温度にまで、第１の均質な材料を冷却する工程を含む。冷却手段は、限定されないが、冷却の硬化速度を上げるため、カプセル本体（２）に、カプセルホルダー又はホルダーブロックに、又は第１均質材料（５１）の液体又は半固体の形態に、空気（室温の又は冷たい空気）を吹付ける工程を含む。特定の実施形態において、冷却手段は、外部冷却デバイスを適用する工程を含む；例えば、カプセル本体（２）及び第１均質材料（５１）が冷却するようにカプセルホルダーを冷却する、冷却の使用を含む。一方、付加工程及び貯蔵工程の間に、又は室温にて同じ形態を有するように（例えば、付加工程の間の、及び貯蔵条件での粉末形態）、第１均質材料（５１）を、加熱無しで直接加えることができる場合、工程（８５５）を進める必要はない。第１均質材料（５１）の追加は、工程（８５０）及び（８５５）の後に完了する。

【0017】

工程（８６０）は、第１均質材料（５１）を加える第１コンパートメント（６１）及びまだ追加されていない第２コンパートメント（６２）を形成するため、カプセルの本体（２）へバリア層（５０）を追加する工程を含む。特定の実施形態において、バリア層（５１）を調製するために使用される生体にやさしい物質の量は、本体の長さの約５％乃至約２５％を占めるが、この範囲に限定されないバリア層の厚みによって決定される。幾つかの実施形態において、バリア層の厚みは、本体の長さの約５％乃至約２０％、約５％乃至約１５％、又は約５％乃至約１０％を占める。更に、幾つかの実施形態において、本明細書で使用されるバリア層は、容易に充填するため半固体又は液体の形態である。上述のように、バリア層は、幾つかの実施形態において、鉱油、パラフィン（又はパラフィンワックス）、それらの組み合わせなどを含む。特定の実施形態において、鉱油とパラフィンワックスの重量比は０乃至４の間である。バリア層が１００％のパラフィンワックスを含む場合、バリア層は約６０乃至６５℃の融点を有する。そのようなバリア層（１００％のパラフィンワックス）の形態は、６０乃至６５℃にまで加熱された時、半固体又は液体の形態に変わる。バリア層の融点は、鉱油が加えられるときに減少し、そのため、半固体又は液体のバリア層（５１）を生成するのに必要な温度は、６０乃至６５℃未満であり得る。それ故、工程（８６０）で使用される温度は、組成物（例えば、鉱油とパラフィンワックスの定量）に関連するバリア層の融点によってさらに決定される。

【0018】

更に、以前に述べられたように、バリア層（５０）の目的は、第１均質材料（５１）及び第２均質材料（５２）を分離することである；バリア層は、第１均質材料（５１）を加えた後に加えられている。バリア層が、固体ブロック形態にある第１均質材料（５１）の上部に加えられるよう、半固体又は液体の形態にあるため（加熱された後）、バリア層の融点Ｂ℃は、第１均質材料（５１）の再融解を回避するため、Ａ℃（第１均質材料の融点）未満である必要がある。要するに、バリア層（５０）の融点は、第１均質材料（５１）未満である必要がある。バリア層の組成物は、従って、第１均質材料未満の融点を有するように調節される。しかしながら、融点Ｂ℃は、バリアとして作用する能力を失い、故に他の層と混合してしまう、室温又は正常な貯蔵条件の温度のバリア層の融解を回避するため、室温又は正常な貯蔵温度より高い必要がある。

【0019】

幾つかの実施形態において、第１均質材料（５１）の粗表面をもたらしてしまう、付加工程中のノズルからの直接の吐き出し、スプレー、又は解放により、バリア層の追加プロセスから第１均質材料（５１）の表面に圧力を加えないために、本発明の方法又はデバイスは、本発明のノズルを含み、該ノズルは、カプセルの内部空間（７）の上に要素（例えば、バリア層）を吐き出し、スプレーし、又は解放して、それ故、第１均質材料（５１）の表面への圧力を減少する。図５Ａ及び５Ｂを参照すると、バリア層（５０）は、均質材料の表面からの距離ｄを有する壁（７）の解放点Ｒの上にスプレーされる。特定の実施形態において、Ｒは、約２ｍｍ乃至約３ｍｍである。幾つかの実施形態において、スプレー角度シータは、約０乃至６０度である。特定の実施形態において、スプレー角度シータは、約１０乃至４５度である。特定の実施形態において、スプレー角度シータは、約１０乃至４０度である（図５Ｂ）。スプレー角度シータは、線Ｌ（ノズルのスプレー地点Ｓから内部空間の解放点Ｒまで）と、ノズルのスプレー地点Ｓから内部空間（７）までの水平線の間の程度として定義される。当業者は、本発明のノズルの長さ及び／又はサイズと、本発明のノズルの先端又は解放点の設計が、標的とされた本発明のカプセルの仕様に従って変わり得ることを容易に認識するであろう。図５に示される設計は、限定しない例である。

【0020】

幾つかの実施形態において、本発明のノズルからの直接的な吐き出し、スプレー、又は解放により、バリア層の追加プロセスから第１均質材料（５１）の表面に圧力を加える工程が問題でない場合、均質材料の表面へ直接スプレーする従来のノズルが、使用される。

【0021】

工程（８６５）：冷却手段を介する、Ｂ℃未満の温度へのバリア層（５０）の冷却。この工程の目的は、次に加える物質（即ち、第２均質材料（５２））との混合を回避するために、バリア層（５０）の固体形態を確保することである。温度がＢ℃未満の場合、バリア層（５０）は固体になり、次に加えるものと混合する機会があまりない。冷却手段は、工程（８５５）におけるものと同じである。第２の要素（即ち、バリア層（５０））の追加は、工程（８６０）及び（８６５）の後に完了する。

【0022】

工程８５０：カプセルの本体（２）への第２の均質な材料（５２）の追加。特定の実施形態において、第２均質材料（５２）は、固体ブロック、マイクロカプセル、果粒剤、又は粉末剤などの粉状の固体物などの、固体形態に加えられる（条件１）。特定の実施形態において、第２均質材料（５２）は、液体又は半固体の形態に加えられる（条件２）。特定の実施形態において、追加プロセスの間、液体又は半固体の形態にある均質材料（５２）は、室温又は正常な貯蔵温度で液体又は半固体の形態のままである（条件２ａ）。特定の実施形態において、追加プロセスの間、液体又は半固体形態にある均質材料（５２）は、室温又は正常な貯蔵温度で固体ブロックになり（条件２ｂ）；要するに、第２均質材料（５２）は、高温（例えば、３５℃より高い）で半固体又は液体の形態にある。

【0023】

例えば、条件２ｂの下で第２均質材料（５２）を追加する場合、第２均質材料（５２）の融点がＣ℃であると、工程（８７０）は更に、Ｃ℃より上に温度を挙げるための工程を含む。更に、第２均質材料（５２）が、硬化された（凝固された）バリア層（５０）の表面に加えられるため、第２均質材料（５２）の融点Ｃ℃は、バリア層（５０）の再融解を回避するため、Ｂ℃（バリア層（５０）の融点）未満である必要がある。要するに、第２均質材料（５２）の融点は、バリア層（５０）未満である必要がある。結果として、工程（８５０）、（８６０）及び（８７０）に基づき、Ａ℃＞Ｂ℃＞Ｃ℃であり；要するに、より高い融点を有する物質を最初に加える必要がある。例えば、ザレプロンを含む３層カプセルは、本発明の方法に従って調製された。３層カプセルは、ザレプロンを含む均質材料（即ち、第１均質材料及び第２均質材料）の２つの層、及びザレプロンを含まないバリアの１つの層から成る。バリア層は、パラフィンワックスから作られた。第１及び第２均質材料の両方は、室温で固体ブロックである。第１均質材料を追加するための温度は、７５乃至８０℃であり、そこでは、物質は流体であり、カプセルへ容易に加えられた。バリア層は、約６０乃至６５℃で追加する温度を必要とする、１００％のパラフィンワックスから成った。第２均質材料の追加温度は、５５乃至６０℃であった。要約すると、第１均質材料（５１）、バリア層（５０）及び第２の均質な層（５２）の融点に達するために、工程（８５０）、（８６０）及び（８７０）は、均質材料、バリア層及び第２の均質な層を熱するため、更に加熱工程を含み、温度範囲は室温（例えば、２５℃）と８０℃の間にある。

【0024】

３層カプセルを製造する別の例は、以下のとおりである。第１均質層（アルギン酸ナトリウム及びポリエチレングリコールグリセリドを含む）を包含するバンコマイシンは、高温で液体の形態にあるカプセルの本体へと最初に加えられた。その後、バリア層（パラフィンワックスを含む）は、冷却（７０℃乃至室温まで）された後、第１均質材料の上に加えられた。その後、バンコマイシン、ＰＥＧ１５００、及びポリエチレングリコールグリセリドを含む第２均質材料は、室温にまで冷却された後、バリア層の上に加えられた。

【0025】

工程（８７０）の後、工程（８７５）は、第２均質材料（５２）を冷却するために選択され得る。幾つかの実施形態において、第２均質材料は、室温又は貯蔵に適した温度にまで冷却される。第２均質材料（５２）（即ち、第３の要素）の追加は、工程（８７０）及び（８７５）の後に完了する。工程（８８０）は、多層のカプセルを製造する典型的な本発明のプロセスを完了するため、本体（２）の開口部（４）の上にカバー本体（３）を取り付ける工程を含む。工程（８９０）は、多層カプセル、及び不完全な充填材を有するカプセルを解放する工程を含む。不完全な充填材を有するカプセルは、例えば、重量計測装置によりその重量を測定される。カプセルの体重がスペック内にない場合、カプセルは自動的に排除される；このプロセスは、後の２つタイプのカプセルが排除される場合に、完全に充填されたカプセル、不完全に充填されたカプセル、及び空のカプセルを識別する。

【0026】

幾つかの実施形態において、本発明は、第１均質材料（５１）及び第２均質材料（５２）を分離するため、生体にやさしい安全なバリア層（５０）を提供する。特定の実施形態において、第１均質材料（５１）は、１つ以上の医薬品活性成分（ＡＰＩ）を含む。特定の実施形態において、第２均質材料（５２）は、１つ以上の医薬品活性成分を含む。特定の実施形態において、第１及び第２均質材料は、１つ以上の医薬品活性成分を含む。バリア層（５０）は、層（即ち、均質の物質）間の溶離（融解）の特性変化、及び／又は第１均質材料と第２均質材料の両方がＡＰＩ（同じ又は異なるＡＰＩ）を含む場合の、第１均質材料と第２均質材料の間のＡＰＩの相互作用を防ぐ。例えば、バリア層なしで、ＡＰＩは、濃度差により層の間に浸透し、それにより、所望の薬物効果を変更することがある。加えて、第１均質材料（５１）と第２均質材料（５２）の互いによって引き起こされる任意の他の効果は、バリア層（５０）によって回避することができる。

【0027】

他の典型的な多層カプセル、及びその調製方法は、バリア層（５０）が最初に加えられ、内部空間を２つに分離する、図６Ａ及び６Ｂにおいて示される。図４に示される、典型的なカプセル及びその調製方法とは異なり、第１及び第２の均質の物質が、同じ開口部（４）を介して導入される場合、本明細書の本体（２）は、開口部（４）及び（４’）を有する。そのため、開口部（４）の上に取り付けられるカバー本体（３）、及び開口部（４’）の上に取り付けられるカバー本体（３’）が、使用される。故に、第１均質材料（５１）は、開口部（４）を介して導入され、第２均質材料（５２）は、開口部（４’）を介して導入される。従って、２つの配向を調節する工程が、必要とされる。

【0028】

例えば、図７Ａ−７Ｂの工作図を参照すると、工程（９１０）は、予め閉じられたカプセルをホッパーに入れる工程を含む。工程（９２０）は、本体（２）から少なくとも１つのカバー本体を分離する工程を含み、不十分な分離によりカプセルを除去する。工程（９３０）は、バリア層（５０）の追加を含む。バリア層は、内部空間に接続する内部空間に直接形成され、又は一時的に予め設置したステントの上部で内部空間に加えることにより形成さ得る（工作図６Ａで示されない）。主要な追加の順序は、より高い融点を有する物質が最初に加えられる、以前に述べられたものと同じものである。この例において、バリア層（５０）が最初に加えられるため、第１及び第２均質材料は、それらが半固体又は液体の形態で加えられる場合、バリア層より低い融点を有する必要がある。そのため、バリア層（５０）の組成物（及び故に融点）は、第１及び第２均質材料の融点に基づいて、工程（９３０）において予め決定される。バリア層は、室温又は正常な貯蔵温度より高い融点を有する必要があり、そのため、バリア層は、層の分離によるその機能の損失、及び他の層との混合をもたらしてしまう、室温又は貯蔵温度で溶解しない。

【0029】

工程９３５：バリア層（５０）の冷却。一時的に予め設置したステントが工程（９３０）で使用される場合、ステントは、次の工程を始める前に工程（９３５）で除去される。工程９４０：カプセルの配向の制御。これは、本体の開口部（４）を水平位置及び上の位置にすることを可能にするよう、本体（２）の軸を水平面に対して垂直にするための、第１の配向調整である（また、図６Ａを参照）。工程（９５０）は、第１均質材料（５１）の追加を含む；工程（９５５）は、第１均質材料（５１）の冷却を含む。工程（９６０）は、本体（２）の開口部（４）の上に第１のカバー本体（３）を取り付ける工程を含み、カプセルの配向を１８０度回転させる（図７Ａ乃至７Ｂを継続する）。工程（９６５）は、第２のカバー本体（３’）を取り外す工程を含む。工程（９６０）に関して、配向調整は、工程（９６５）でカバー本体（３’）を取り外した後に、開口部（４’）（開口部（４）に対向する開口部）を水平位置及び上の位置にすることを必要とする。工程（９７０）は、第２均質材料（５２）の追加を含む；工程（９７５）は、第２均質材料（５２）の冷却を含む。工程（９８０）は、本体（２）の開口部（４’）の上に第２のキャップ（３’）を取り付ける工程を含む；工程（９９０）は、完全に充填されたカプセルを解放する工程、及び空の又は不完全に充填されたカプセルを排除する工程を含む。

【0030】

故に、本実施例はまた、第１及び第２均質材料の代替的な追加の順序を提供する。例えば、第１又は第２均質材料が、付加工程中に、及び室温又は正常な貯蔵条件の温度で、マイクロカプセル、果粒剤、粉状の固体物、半固体、又は液体である場合、手順は、本発明の多層のカプセルの調製に適用され得、そこでは、例えば、第１均質材料（５１）は、半固体又は液体の形態で加えられ、第２均質材料（５２）は、マイクロカプセル、果粒剤、又は粉状の固体物であり；或いは、第１及び第２均質材料の両方は、液体の形態で加えられ；或いは、両方の物質は、半固体形態で加えられる。それは、手順が、マイクロカプセル、果粒剤、粉状の固体物、半固体、又は液体の層の表面上に、半固体又は液体の形態にあるバリア層を加える工程を必要としないためである（実施は容易ではない）。

【0031】

本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは、当業者にとって明白であろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】