特許 6198321 マイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6198321

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】マイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/44 20170101AFI20170911BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/44

   A61K31/198

   A61K9/50

   A61K9/10

【請求項の数】7

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2013-260616(P2013-260616)

(22)【出願日】2013年12月17日

(65)【公開番号】特開2015-117191(P2015-117191A)

(43)【公開日】2015年6月25日

【審査請求日】2016年7月26日

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100108578

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 詔男

(74)【代理人】

【識別番号】100094400

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 三義

(74)【代理人】

【識別番号】100152272

【弁理士】

【氏名又は名称】川越 雄一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100153763

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 広之

(72)【発明者】

【氏名】吉田 雅貴

(72)【発明者】

【氏名】木津 典生

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 武利

【審査官】 上條 肇

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−０７９７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１０４８６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０４−３３４３１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０２９１９６０５（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００ − ４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００ − ９／７２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群が硬化パーム油に分散された分散液を、スプレークーリング法で造粒してなり、体積中位径が２５０〜８５０μｍである、マイクロカプセル粒子群。

【請求項2】

請求項１に記載のマイクロカプセル粒子群を、融点５０℃以上のワックスで被覆してなる、マイクロカプセル被覆粒子群。

【請求項3】

前記マイクロカプセル粒子群１００質量部に対し、前記融点５０℃以上のワックスが３０〜１００質量部である、請求項２に記載のマイクロカプセル被覆粒子群。

【請求項4】

請求項１に記載のマイクロカプセル粒子群及び請求項２，３に記載のマイクロカプセル被覆粒子群のうちいずれか一方若しくは両方を含有する経口液剤。

【請求項5】

請求項１に記載のマイクロカプセル粒子群の製造方法であって、
前記含硫アミノ酸粒子群を前記硬化パーム油に分散して前記分散液を得る分散工程と、
前記分散液をスプレークーリング法で造粒して前記マイクロカプセル粒子群を得る造粒工程と、
を有する、マイクロカプセル粒子群の製造方法。

【請求項6】

請求項２又は３に記載のマイクロカプセル被覆粒子群の製造方法であって、
前記含硫アミノ酸粒子群を前記硬化パーム油に分散して前記分散液を得る分散工程と、
前記分散液をスプレークーリング法で造粒して前記マイクロカプセル粒子群を得る造粒工程と、
前記マイクロカプセル粒子群を前記融点５０℃以上のワックスで被覆する被覆工程と、
を有する、マイクロカプセル被覆粒子群の製造方法。

【請求項7】

前記被覆工程は、
前記融点５０℃以上のワックスが有機溶媒に加熱溶融された被覆液に、前記の溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度で、前記マイクロカプセル粒子群を分散する分散操作と、
マイクロカプセル粒子群が分散された前記被覆液を冷却し、前記マイクロカプセル粒子群を前記融点５０℃以上のワックスで被覆する被覆操作と、
を有する、請求項６に記載のマイクロカプセル被覆粒子群の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤に関する。

【背景技術】

【0002】

システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸は、栄養素の代謝機能、エネルギー産生機能に関わるＳＨ酵素の賦活化作用、解毒作用、皮膚代謝改善機能を有する成分であり、経口固形剤に多用されている成分である。
一方、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸を経口液剤等の液剤の成分とする場合、（１）特有の不快臭、不快味がある、（２）水溶液中では安定性が悪い、（３）他成分との反応性が高い、等の問題があった。

【0003】

これらのような問題に対処する一般的な方法としては、マイクロカプセルに成分を含ませることで、成分が液剤中に溶出しないようにする手法が挙げられる。
例えば、特許文献１には、寒天、ジェランガム、カラギーナン、ペクチン及びアルギン酸ナトリウムの中から選ばれる１種又は２種以上のゲル化剤を水性溶媒に溶解した溶解液を、強制冷却及び前記ゲル化剤を架橋させる架橋剤の添加によりゲル化しながら剪断することによって得られるミクロゲル粒子を含有する経口組成物に、ラクトフェリンのような脂質代謝改善等の機能を有する水溶性機能成分を内包するマイクロカプセルを分散させることで、該水溶性機能成分の溶出が抑えられることが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０１１−７９７８７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかし、特許文献１の発明を単に含硫アミノ酸に転用しても、マイクロカプセルから液剤中への含硫アミノ酸の溶出が抑えられない。
そこで、本発明は、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸が液剤に溶出しにくい、マイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸が液剤に溶出しにくい、マイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の態様を有する。
［１］体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群が硬化パーム油に分散された分散液を、スプレークーリング法で造粒してなり、体積中位径が２５０〜８５０μｍである、マイクロカプセル粒子群。
［２］［１］に記載のマイクロカプセル粒子群を、融点５０℃以上のワックスで被覆してなる、マイクロカプセル被覆粒子群。
［３］前記マイクロカプセル粒子群１００質量部に対し、前記融点５０℃以上のワックスが３０〜１００質量部である、［２］に記載のマイクロカプセル被覆粒子群。
［４］［１］に記載のマイクロカプセル粒子群及び［２］［３］に記載のマイクロカプセル被覆粒子群のうちいずれか一方若しくは両方を含有する経口液剤。
［５］［１］に記載のマイクロカプセル粒子群の製造方法であって、
前記含硫アミノ酸粒子群を前記硬化パーム油に分散して前記分散液を得る分散工程と、
前記分散液をスプレークーリング法で造粒して前記マイクロカプセル粒子群を得る造粒工程と、
を有する、マイクロカプセル粒子群の製造方法。
［６］［２］又は［３］に記載のマイクロカプセル被覆粒子群の製造方法であって、
前記含硫アミノ酸粒子群を前記硬化パーム油に分散して前記分散液を得る分散工程と、
前記分散液をスプレークーリング法で造粒して前記マイクロカプセル粒子群を得る造粒工程と、
前記マイクロカプセル粒子群を前記融点５０℃以上のワックスで被覆する被覆工程と、
を有する、マイクロカプセル被覆粒子群の製造方法。
［７］前記被覆工程は、
前記融点５０℃以上のワックスが有機溶媒に加熱溶融された被覆液に、前記の溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度で、前記マイクロカプセル粒子群を分散する分散操作と、
マイクロカプセル粒子群が分散された前記被覆液を冷却し、前記マイクロカプセル粒子群を前記融点５０℃以上のワックスで被覆する被覆操作と、
を有する、［６］に記載のマイクロカプセル被覆粒子群の製造方法。

【発明の効果】

【0007】

本発明のマイクロカプセル粒子群、マイクロカプセル被覆粒子群、これら粒子群の製造方法、経口液剤によれば、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸が液剤に溶出しにくい。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】実施例１のマイクロカプセル粒子群中の粒子の電子顕微鏡写真を示す。

【図2】比較例７のマイクロカプセル粒子群中の粒子の電子顕微鏡写真を示す。

【図3】実施例１９のマイクロカプセル被覆粒子群中の粒子の光学顕微鏡写真を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

＜マイクロカプセル粒子群＞
本発明のマイクロカプセル粒子群は、体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群が硬化パーム油に分散された分散液を、スプレークーリング法で造粒してなる。スプレークーリング法で造粒されることで、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。
マイクロカプセル粒子群の体積中位径は、２５０〜８５０μｍであり、好ましくは３００〜７００μｍ、より好ましくは３００μｍ〜５００μｍである。前記範囲内とすることにより、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。また、前記上限値以下とすることにより、服用しやすくなる。
なお、本明細書において体積中位径とは、体積基準で求めた粒度分布の全体積を１００％とした累積体積分布曲線において５０％となる点の粒子径、すなわち体積基準累積５０％径（Ｄ５０）を意味する。また、粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０型、ベックマン・コールター（株）製）により測定される。

【0010】

［含硫アミノ酸粒子群］
含硫アミノ酸粒子群の体積中位径は、１０μｍ以下であり、５μｍ以下が好ましく、３μｍ以下がより好ましい。前記上限値以下であれば、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。一方、含硫アミノ酸粒子群の体積中位径の下限については、特に限定はされないが、０．１μｍ以上が好ましい。前記下限値以上であれば、粉砕時の取り扱いが容易である。
含硫アミノ酸の種類としては、システイン、メチオニン、シスチン、シスタチオニン、タウリン等が挙げられる。中でも、システイン、メチオニンが好ましく、システインが特に好ましい。
マイクロカプセル粒子群中の含硫アミノ酸粒子群の含有割合は、５〜４０質量％が好ましく、より好ましくは１０〜４０質量％、さらに好ましくは２０〜３０質量％である。前記下限値以上であれば、含硫アミノ酸の溶出の抑制効果が良好になる。一方、前記上限値以下であれば、硬化パーム油に分散した際に分散液の粘度が高くなりすぎないため、スプレークーリングで造粒しやすい。

【0011】

［硬化パーム油］
硬化パーム油としては、ヨウ素価３．０以下のものが好ましい。なお、硬化パーム油のヨウ素価は、日本薬局方１６局収載の方法で測定される。
硬化パーム油は、融点が５０℃以上であるものが好ましく、より好ましくは５５℃以上である。前記下限値以上であれば、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。

【0012】

マイクロカプセル粒子群中の硬化パーム油の含有割合は、５０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは６０〜９０質量％、さらに好ましくは７０〜８０質量％である。前記下限値以上であれば、含硫アミノ酸粒子群を分散させた際、分散液の粘度が高くなりすぎず、スプレークーリングが行いやすくなる。一方、前記上限値以下であれば、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。

【0013】

［任意成分］
マイクロカプセル粒子群は、上記含硫アミノ酸粒子群及び硬化パーム油以外に、任意成分を含んでいてもよい。
該任意成分としては、例えば、ビタミン類、生薬、その他の機能成分、添加剤が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＡ及びその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢ１以外のビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣ及びその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ及びその誘導体、並びにビタミンＥ及びその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール等）等が挙げられる。
生薬としては、ヨクイニン、キョウニン、ケツメイシ、サンソウニン、トウニン、ニクズク、リュウガンニク、カンゾウ、エゾウコギ、オウセイ、オウギ、クコシ、及びカッカ等が挙げられる。
その他の機能成分としては、ローヤルゼリー、カフェイン、塩化カルニチン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、水溶性コラーゲン、及びカプサイシン等が挙げられる。
添加剤としては、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
これら任意成分の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。

【0014】

＜マイクロカプセル被覆粒子群＞
マイクロカプセル被覆粒子群は、上記マイクロカプセル粒子群を融点５０℃以上のワックスで被覆したものである。すなわち、該マイクロカプセル被覆粒子群は、マイクロカプセル粒子群中の個々の粒子が融点５０℃以上のワックスにより被覆された、粒子の集合体である。
マイクロカプセル粒子群が融点５０℃以上のワックスにより被覆されることにより、含硫アミノ酸の溶出がより長期に抑制される。

【0015】

［融点５０℃以上のワックス］
融点５０℃以上のワックスとしては、融点５０℃以上であれば特に制限されず、例えば、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油やその水添脂、動物脂やその水添脂、脂肪酸、高級アルコール類、又はこれらのうち２種以上の混合物等が挙げられる。
具体的には、植物油やその水添脂としては硬化パーム油、硬化菜種油、動物脂やその水添脂としては硬化豚脂油（融点：５５〜６０℃）、硬化牛脂油（融点：５０〜６０℃）、脂肪酸としてはパルミチン酸（融点：６３℃）、ステアリン酸（融点：７０℃）、高級アルコール類としてはステアリルアルコール（融点：６０℃）が挙げられる。中でも、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出をより長期に抑制できる、硬化パーム油、硬化菜種油、ステアリルアルコールが好ましい。
なお、本明細書における融点は、日本薬局方１６局収載の方法により測定される。

【0016】

ワックス被覆率は、３０〜１００質量部が好ましく、より好ましくは３０〜５０質量部である。ワックス被覆率が前記下限値以上であれば、液剤中でマイクロカプセル被覆粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制がより良好になる。一方、前記上限値以下であれば、服用後胃腸内でマイクロカプセル被覆粒子群から含硫アミノ酸がより放出しやすくなる。
なお、本明細書において「ワックス被覆率」とは、マイクロカプセル被覆粒子群を製造した際に、使用したマイクロカプセル粒子群１００質量％に対する、被覆により増加した融点５０℃以上のワックスの質量（後述する被覆操作において、使用したワックスの質量から被覆に使われなかったワックスの質量を差引いた質量に等しい。）の割合（質量％）である。
融点５０℃以上のワックスには、任意成分が混在していてもよい。該任意成分としては、上述のマイクロカプセル粒子群における任意成分と、同じものが挙げられる。

【0017】

［マイクロカプセル被覆粒子群の体積中位径］
マイクロカプセル被覆粒子群の体積中位径は、５００〜２０００μｍが好ましい。前記下限値以上であれば、マイクロカプセル被覆粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制が良好になる。一方、前記上限値以下であれば、服用性が良好になる。

【0018】

＜マイクロカプセル粒子群の製造方法＞
マイクロカプセル粒子群の製造方法は、体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群を硬化パーム油に分散して分散液を得る分散工程と、該分散液をスプレークーリング法で造粒してマイクロカプセル粒子群を得る造粒工程と、を有する。

【0019】

［分散工程］
分散工程は、体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群を硬化パーム油に分散して分散液を得る工程である。
体積中位径１０μｍ以下の含硫アミノ酸粒子群は、市販されているものでもよいし、体積中位径１０μｍ超の含硫アミノ酸粒子群を粉砕処理して得たものでもよい。
粉砕処理して得る場合の粉砕方法としては、ピンミル法、ジェットミル法、ビーズミル法等が挙げられる。中でも、処理速度と粉砕能力の点から、ピンミル法、ジェットミル法が好ましい。また、粉砕方式としては、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制をより良好にする点から、乾式が好ましい。
粉砕処理は、これらの粉砕方法のうち１種のみ行ってもよく、２種以上を組合せて行ってもよい。

【0020】

分散液は、融解した硬化パーム油に含硫アミノ酸粒子群を加え、スターラー等を用いて撹拌することにより得られる。
硬化パーム油の融解は、例えば、使用する硬化パーム油の融点よりも１０〜３０℃高い温度まで加熱して行えばよい。硬化パーム油の融解における加熱温度が前記下限値以上であれば、硬化パーム油を充分に融解できる。一方、前記上限値以下であれば、硬化パーム油の分解を防げる。

【0021】

分散液中の含硫アミノ酸の量は、５〜４０質量％が好ましい。分散液中の含硫アミノ酸の量が前期下限値以上であれば、含硫アミノ酸の配合量が少量になりすぎず、配合ぶれを抑えることができる。一方、前記上限値以下であれば、硬化パーム油に分散した際に分散液の粘度が高くなりすぎないため、スプレークーリングで造粒しやすくなる。

【0022】

分散液中の硬化パーム油の量は、５０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは６０〜９５質量％である。分散液中の硬化パーム油の量が前記下限値以上であれば、含硫アミノ酸粒子群を分散させた際、分散液の粘度が高くなりすぎず、スプレークーリングが行いやすくなる。一方、前記上限値以下であれば、含硫アミノ酸の配合量が少量になりすぎず、配合ぶれを抑えることができる。
必要に応じて、分散液に任意成分を配合させることができる。

【0023】

［造粒工程］
造粒工程は、分散工程で得られた分散液をスプレークーリング法で造粒してマイクロカプセル粒子群を得る工程である。
スプレークーリング法とは、分散工程で得られた分散液を、噴霧しつつ、冷却凝固させることにより造粒する方法のことである。スプレークーリング法は、医薬品の製造において通常用いられる噴霧冷却機、例えば、ＯＵＤＴ−２５型（大川原化工機社製）等を用いて行えばよい。

【0024】

スプレークーリング法においては、例えば、噴霧速度（噴霧液圧力）、冷却温度、噴霧方式等を調節することにより、マイクロカプセル粒子群の体積中位径、粒子の真球度等を制御することができる。
噴霧速度は、１０〜５００ｋｇ／時間が好ましい。噴霧速度が前記下限値以上であれば、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を２５０μｍ以上にすることができる。一方、前記上限値以下であれば、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を８５０μｍ以下にすることができる。なお、噴霧速度は、噴霧液圧力を調節することにより制御できる。例えば、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を大きくするには、噴霧速度を前記範囲内で大きくすればよい。
冷却温度は、５〜５０℃が好ましく、より好ましくは１０〜４０℃である。冷却温度が前記下限値以上であれば、ノズルのつまりの発生を抑えることができる。一方、前記上限値以下であれば、硬化できなかった噴霧液が装置に付着することを防げる。
噴霧方式は、マイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出の抑制をより良好にする点から、加圧噴霧が好ましい。

【0025】

スプレークーリング法により得たマイクロカプセル粒子群は、その集合体の体積中位径が２５０〜８５０μｍの範囲にあれば、そのまま本発明のマイクロカプセル粒子群とすることができる。
また、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を所望の粒度分布にするために、医薬の製造で通常用いられる篩機を使用して、篩分してもよい。

【0026】

＜マイクロカプセル被覆粒子群の製造方法＞
マイクロカプセル被覆粒子群の製造方法は、上述のマイクロカプセル粒子群の製造方法における分散工程と造粒工程の他、上記マイクロカプセル粒子群を上記融点５０℃以上のワックスで被覆する被覆工程を有する。

【0027】

［被覆工程］
被覆工程は、造粒工程で得られたマイクロカプセル粒子群を、融点５０℃以上のワックスによって被覆する工程である。該被覆工程により、マイクロカプセル粒子群中の個々の粒子が融点５０℃以上のワックスにより被覆された、粒子の集合体が得られる。
被覆方法としては、特に制限されず、例えば、メカノケミカル法、転動流動法、溶解析出法等が挙げられる。
ここで溶解析出法とは、以下の分散操作と被覆操作とを有する被覆方法である。

【0028】

（分散操作）
分散操作は、融点５０℃以上のワックスが有機溶媒に加熱溶融された被覆液に、前記の溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度で、マイクロカプセル粒子群を分散する分散操作である。
被覆液の調整方法は、有機溶媒に融点５０℃以上のワックスを加え、加熱し、ワックスの融点以上に加熱することで溶融する。必要に応じて、被覆液に任意成分を配合させてもよい。
有機溶媒としては、常温（２５℃）では融点５０℃以上のワックスを溶解せず、加熱することにより溶解する有機溶媒を用いる。そのような有機溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル等が挙げられる。

【0029】

被覆液中の融点５０℃以上のワックスの量は、１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは１〜５質量％である。被覆液中の融点５０℃以上のワックスの量が前記下限値以上であれば、単回操作でのワックス被覆率を向上させることができる。一方、前記上限値以下であれば、不溶分として残るワックスを減らすことができる。
ここで、「単回操作」とは、分散操作から後述の被覆操作までの操作を一回行うことを意味する。

【0030】

分散操作において、分散するマイクロカプセル粒子群と被覆液との質量比（マイクロカプセル粒子群／被覆液）は、１／２０〜１／４が好ましい。マイクロカプセル粒子群／被覆液が前記下限値以上であれば、単回操作で処理できる量を向上させることができる。一方、前記上限値以下であれば、単回操作でのワックス被覆率を向上させることができる。

【0031】

分散操作において、溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度は、用いるワックスごとに異なる。また、用いる有機溶媒によって、必ずしも融点が、溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度になるとは限らない。
分散操作においては、溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始める温度が具体的に何℃であるかは重要ではなく、溶融した融点５０℃以上のワックスが析出し始めたことを確認した時点の温度で被覆液を維持することが重要である。その温度で被覆液を維持している間にマイクロカプセル粒子群を充分に分散する。

【0032】

（被覆操作）
被覆操作は、マイクロカプセル粒子群が分散された前記被覆液を冷却し、前記マイクロカプセル粒子群を融点５０℃以上のワックスで被覆する操作である。
冷却することにより、ワックスの析出が進み、マイクロカプセル粒子群中の個々の粒子が析出したワックスにより被覆される。このとき、被覆に使われなかったワックスは細かい粒子になる。その被覆に使われなかったワックスの粒子を取り除くため、例えば、目開き１０６μｍのメッシュでろ過し、用いた有機溶媒にて洗浄を行う。その後、２５℃恒温槽にて風乾し、本発明のマイクロカプセル被覆粒子群を得る。

【0033】

被覆操作での冷却温度は、マイクロカプセル粒子群を分散する際に維持した被覆液の温度から、５℃以上下げればよく、好ましくは、１０℃以上である。冷却温度を５℃以上下げれば、単回操作でのワックス被覆率が向上する。

【0034】

被覆操作により得た被覆粒子は、そのまま本発明のマイクロカプセル被覆粒子群とすることができる。
また、マイクロカプセル被覆粒子群が、単回操作で所望のワックス被覆率、例えば、マイクロカプセル粒子群１００質量部に対するワックスの質量の割合が３０〜１００質量部の範囲内に達しない場合、及び体積中位径、例えば、５００〜２０００μｍの範囲内に達しない場合には、所望のワックス被覆率及び体積中位径になるまで、上述の分散操作と被覆操作を繰り返し行えばよい。
また、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を所望の粒度分布とするために、医薬の製造で通常用いられる篩機を使用して、篩分してもよい。

【0035】

＜経口液剤＞
本発明の経口液剤は、上述のマイクロカプセル粒子群及びマイクロカプセル被覆粒子群のうちいずれか一方若しくは両方を含有する。
経口液剤としては、例えば、水を溶媒とするドリンク剤、シロップ剤等が挙げられる。

【0036】

［配合量］
経口液剤中のマイクロカプセル粒子群及びマイクロカプセル被覆粒子群のうちいずれか一方若しくは両方の配合量としては、０．１〜１０質量％が好ましい。前記下限値以上であれば、外観的に分散均一性が保たれる。一方、前記上限値以下であれば、服用性が良好になる。

【0037】

［任意成分］
経口液剤は、マイクロカプセル粒子群又はマイクロカプセル被覆粒子群からの含硫アミノ酸の溶出を抑制する効果を損なわない範囲で、既知の薬効成分や液剤に通常配合する任意成分を含ませてもよい。
任意成分としては、例えば、ビタミン類、生薬、その他の機能成分、添加剤が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＡ及びその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢ１以外のビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣ及びその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ及びその誘導体、並びにビタミンＥ及びその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール等）等が挙げられる。
生薬としては、ヨクイニン、キョウニン、ケツメイシ、サンソウニン、トウニン、ニクズク、リュウガンニク、カンゾウ、エゾウコギ、オウセイ、オウギ、クコシ、及びカッカ等が挙げられる。
その他の機能成分としては、ローヤルゼリー、カフェイン、塩化カルニチン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、水溶性コラーゲン、及びカプサイシン等が挙げられる。
添加剤としては、各種甘味剤（白糖、果糖ブドウ糖液糖、ハチミツ、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、可溶化剤（ノニオン界面活性剤等）、溶剤（エタノール、グリセリン等）、ポリオール類（プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、及び水等が挙げられる。
これら任意成分の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。

【0038】

以上のように、本発明の構成を採用すれば、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸が液剤中に溶出しにくい、マイクロカプセル粒子群及びマイクロカプセル被覆粒子群が得られる。
これにより、該マイクロカプセル粒子群及び該マイクロカプセル被覆粒子群のうちいずれか一方若しくは両方を経口液剤の成分として用いれば、（１）服用の際、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸に特有の不快臭、不快味を回避することができる。また、（２）経口液剤中におけるシステイン、メチオニン等の含硫アミノ酸の安定性が高められ、（３）システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸が他成分と反応してしまうことを防ぐこともできるため、システイン、メチオニン等の含硫アミノ酸を含有する経口液剤の保存性を高めることができる。

【実施例】

【0039】

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【0040】

（実施例１）
「マイクロカプセル粒子群の製造」
システイン（日本プロテイン（株）製『Ｌ−システイン 日本薬局方「製造専用」』）を、ピンミル粉砕機（パウレック（株）製）を用いて乾式粉砕し、体積中位径３μｍの含硫アミノ酸粒子群を得た。
硬化パーム油（理研ビタミン（株）製「スプレーファットＰＭ」、融点：５８℃）８０質量部を８０℃で融解し、ここに前記含硫アミノ酸粒子群２０質量部を分散させて分散液を得た（分散工程）。この分散液における含硫アミノ酸粒子群と硬化パーム油との配合割合は、マイクロカプセル粒子群中の各成分の含有割合が、システイン２０質量％、硬化パーム油８０質量％となる割合である。
冷却噴霧機「ＯＵＤＴ−２５型」（大川原化工機社製）を用いて、スプレークーリング法（噴霧液圧力０．１５ＭＰａ）により、該分散液を造粒して、マイクロカプセル粒子群を得た（造粒工程）。得られたマイクロカプセル粒子群は、体積中位径が３５０μｍであった。

【0041】

「評価方法」
得られたマイクロカプセル粒子群のうちから３００ｍｇを計りとり、経口液剤１００ｍＬ（１００ｍＬ中の組成：グルクロノラクトン１０００ｍｇ、残部水）に加え、密栓後、４０℃で１ヶ月間保存した。
保存の前後において、マイクロカプセル粒子群中の含硫アミノ酸量を定量した。定量手順としては、まず、定量分析用ろ紙「Ｎｏ．５Ｃ」（アドバンテック社製）を用いたろ過により、経口液剤からマイクロカプセル粒子群を分離・洗浄し、４０℃で１時間乾燥させた。次いで、該マイクロカプセル粒子群にクロロホルムを加え、硬化パーム油を溶解させた。次いで、アスコルビン酸を５質量％含む水５０ｍＬを添加し、よく混合し、静置して、水相と油相に相分離させた。ＨＰＬＣ（（株）島津製作所社製）を用いて、水相に分配した含硫アミノ酸量を定量した。保存前のマイクロカプセル粒子群中の含硫アミノ酸量を「Ａ」、保存後のマイクロカプセル粒子群中の含硫アミノ酸量を「Ｂ」として、下式により含硫アミノ酸残存率（％）を算出した。
含硫アミノ酸残存率（％）＝（Ｂ／Ａ）×１００
実施例１の製造条件と評価結果を以下の表１に示す。なお、含硫アミノ酸残存率は、値が高いほど、保存中に含硫アミノ酸が経口液剤に溶出した量が少ないことを意味する。

【0042】

【表1】

【0043】

（実施例２，３）
実施例２，３では、乾式粉砕を表１に示す体積中位径の含硫アミノ酸粒子群となるように行った以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0044】

（実施例４〜８）
実施例４〜８では、スプレークーリング法において、噴霧液圧力をそれぞれ０．２５、０．２．０．１、０．０５、０．０２ＭＰａに変更して製造を行うことで、表１に示す体積中位径のマイクロカプセル粒子群を得た以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0045】

（実施例９〜１２）
実施例９〜１２では、マイクロカプセル粒子群中のシステインと硬化パーム油の含有割合を表１に示すように配合を行った以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0046】

（実施例１３，１４）
実施例１３，１４では、マイクロカプセル粒子群中のシステインの含有割合を表１に示すように減じ、代わりに、硬化菜種油（理研ビタミン（株）製「スプレーファットＮＲ−１００」、融点：６８℃）を表１に示す含有割合で加えた以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0047】

（実施例１５，１６）
実施例１５，１６では、マイクロカプセル粒子群中の硬化パーム油の含有割合を表１に示すように減じ、代わりに、硬化菜種油を表１に示す含有割合で加えた以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0048】

（実施例１７）
実施例１７では、表１に示すように、システインの代わりにメチオニン（味の素（株）製『ＤＬ−メチオニン』）を用いた以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。
以上の実施例２〜１７の評価結果を、表１に示す。
また、走査型電子顕微鏡（（株）日立製作所製）により観察した実施例１のマイクロカプセル粒子群中の粒子の像を、図１に示す。

【0049】

（比較例１）
比較例１では、乾式粉砕を以下の表２に示す体積中位径の含硫アミノ酸粒子群となるように行った以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0050】

【表2】

【0051】

（比較例２，３）
比較例２，３では、スプレークーリング法により表２に示す体積中位径のマイクロカプセル粒子群を得た以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0052】

（比較例４，５）
比較例４，５では、表２に示すように、硬化パーム油の代わりに、それぞれ硬化菜種油又は硬化ひまし油（伊藤製油（株）製「ヒマシ硬化油Ａ」、融点：８４〜８７℃）を用いた以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0053】

（比較例６，７）
比較例６，７では、スプレークーリング法の代わりに、表２に示す流動層造粒法又はコーミル粉砕法を採用した以外は、上記実施例１と同様にしてマイクロカプセル粒子群を得、評価を行った。

【0054】

比較例６の流動層造粒法は、「スパイラーフローＳＦＣ−１５型」（フロイント（株）製）を用いて、硬化パーム油８０ｇ及び体積中位径３μｍの含硫アミノ酸粒子群２０ｇを５５℃で３０分間混合し、マイクロカプセル粒子群を得た。
比較例７のコーミル粉砕法は、「コーミル１９７型」（（株）パウレック社製）を用い、硬化パーム油８０質量部を８０℃で融解し、ここに体積中位径３μｍの含硫アミノ酸粒子群２０質量部を分散させて分散液を得た。この分散液を金属バット上で冷却固化した後に、「スクリーン６２Ｇ」（（株）パウレック社製）を用い粗粉砕を行い、「スクリーン３９Ｒ」（（株）パウレック社製）も用いて粉砕を行い、マイクロカプセル粒子群を得た。
以上の比較例１〜７の評価結果を、表２に示す。
また、走査型電子顕微鏡により観察した比較例７のマイクロカプセル粒子群中の粒子の像を、図２に示す。

【0055】

表１，２に示すように、実施例１〜３では、体積中位径がそれぞれ３、５、１０μｍの含硫アミノ酸粒子群を用いて得たマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率が、それぞれ９５％、８７％、７５％であることが示された。
これに対し、比較例１では、体積中位径が２０μｍの含硫アミノ酸粒子群を用いて得たマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率は、３０％と低かった。
このことから、含硫アミノ酸粒子群の体積中位径を１０μｍ以下にすれば、マイクロカプセル粒子群からのシステインの溶出をより抑制できることが分かる。

【0056】

実施例４〜８では、体積中位径が２５０〜８５０μｍの範囲内のマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率が、７２％以上であることが示された。特に、マイクロカプセル粒子群の体積中位径が３００〜７００μｍであれば、含硫アミノ酸残存率は８２％以上となり、さらに、３００〜５００μｍとすれば、９２％以上と顕著に高くなった。
これに対し、比較例２，３では、体積中位径がそれぞれ２００、１０００μｍのマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率がそれぞれ４２％、６４％と低かった。
このことから、マイクロカプセル粒子群の体積中位径を２５０〜８５０μｍにすることで、マイクロカプセル粒子群からのシステインの溶出がより抑制されることが分かる。

【0057】

実施例９〜１２では、システインの含有割合を増加させ、硬化パーム油の含有割合を減少させたマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率が、７１％以上であることが示された。
また、実施例１３，１４では、システインの含有割合を減少させ、硬化菜種油を加えた実施例１３，１４のマイクロカプセル粒子群の残存率が、７０％以上であることが示された。
また、実施例１５，１６では、硬化パーム油を減少させ、硬化菜種油を加えたマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率が、７１％以上であることが示された。
これに対し、比較例４，５では、それぞれ硬化菜種油又は硬化ひまし油を用いて得たマイクロカプセル粒子群の含硫アミノ酸残存率は、それぞれ２１％、３４％と低かった。
これらの結果から、他の硬化油が存在していても、少なくとも硬化パームを充分に含ませていればマイクロカプセル粒子群からの含硫アミノ酸の溶出を顕著に抑制できることが分かる。

【0058】

システインの代わりにメチオニンを用いた実施例１７のマイクロカプセル粒子群のメチオニン残存率は、９８％と顕著に高かった。
このことから、システインだけでなくメチオニン等の他の含硫アミノ酸も、実施例１と同様の方法でマイクロカプセル粒子群を製造すれば、マイクロカプセル粒子群からの溶出が抑えられることが示唆される。

【0059】

（実施例１８〜２０）
「マイクロカプセル被覆粒子群の製造」
実施例１８〜２０では、実施例１で得たマイクロカプセル粒子群を、硬化パーム油により被覆した（被覆工程）。各実施例においては、実施例１で得たマイクロカプセル粒子群３００ｍｇ（１００質量部）に対して、それぞれ被覆した硬化パーム油が９０ｍｇ（３０質量部）、１２０ｍｇ（４０質量部）、３００ｍｇ（１００質量部）となるように行った。

【0060】

被覆方法は、以下の分散操作と被覆操作により行った。
［分散操作］
まず、硬化パーム油を、無水エタノール（会津薬品工業（株）製）に分散し、６０℃に保温して、硬化パーム油の被覆液を作製した。次いで、被覆液を、硬化パーム油が析出する温度（５０℃）に維持した。次いで、実施例１で得たマイクロカプセル粒子群を被覆液に分散させた。
［被覆操作］
次いで、被覆液を撹拌しながら２５℃まで冷却することで硬化パーム油を析出させて、マイクロカプセル被覆粒子群を得た。

【0061】

「評価」
実施例１８〜２０で得たマイクロカプセル被覆粒子群について、実施例１と同様にして、含硫アミノ酸残存率の評価を行った。また、実施例１の評価方法における４０℃での保存期間を３ヶ月間にした評価も行った。
また、実施例１９で得られたマイクロカプセル被覆粒子群の粒子について、光学顕微鏡（キーエンス社製）により得られた像を、図３に示す。

【0062】

（実施例２１，２２）
実施例２１，２２では、被覆の際に用いた硬化パーム油の代わりに硬化菜種油、ステアリルアルコール（高級アルコール工業（株）製「ハイノール１８ＳＳ」）を用いた以外は、実施例１９と同様にしてマイクロカプセル被覆粒子群を得、評価を行った。

【0063】

（実施例２３〜２５）
実施例２３〜２５では、実施例１８〜２０の被覆方法に代えて、それぞれメカノケミカル法、転動流動法又はスプレークーリング法を採用した以外は、実施例１９と同様にしてマイクロカプセル被覆粒子群を得、評価を行った。

【0064】

実施例２３では、メカノケミカル法、すなわち、ハイスピードミキサー５Ｌ（深江パウテック社製）を用い、硬化パーム油１２０ｇとマイクロカプセル粒子群３００ｇを、撹拌羽（直径１４ｃｍ、高さ２ｃｍ）を４００ｒｐｍで、チョッパー羽（直径５ｃｍ、高さ２ｃｍ）を２０００ｒｐｍで回転させ、５５℃で３０分間処理する方法により、マイクロカプセル被覆粒子群を得た。
実施例２４では、転動流動法、すなわち、転動流動コーティング装置「ＭＰ−０１型」（（株）パウレック製）を用い、硬化パーム油１２０ｇとマイクロカプセル粒子群３００ｇを、撹拌羽（直径１５ｃｍ、高さ１ｃｍ）を４００ｒｐｍで回転させ、吸気風量０．３ｍ３／分、５５℃で３０分間処理する方法により、マイクロカプセル被覆粒子群を得た。
実施例２５では、冷却噴霧機「ＯＵＤＴ−２５型」（大川原化工機社製）を用い、溶融した硬化パーム油１２０ｇにマイクロカプセル粒子群３００ｇを加え、スプレークーリング法（噴霧液圧力０．１５ＭＰａ）により、マイクロカプセル被覆粒子群を得た。

【0065】

実施例１，１７〜２５の被覆条件と評価結果を表３に示す
なお、表３中の被覆条件において、「融点５０℃以上のワックスの被覆量」とは、マイクロカプセル被覆粒子群を製造した際に、使用したマイクロカプセル粒子群３００ｍｇあたりの、被覆により増加した融点５０℃以上のワックスの質量（被覆操作において、使用したワックスの質量から被覆に使われなかったワックスの質量を差引いた質量に等しい。）である。また、被覆方法において、「ＭＤ法」は溶融析出法、「ＭＣ法」はメカノケミカル法、「ＴＦ法」は転動流動法、「ＳＣ法」はスプレークーリング法を意味する。

【0066】

【表3】

【0067】

表３に示すように、硬化パーム油により被覆した実施例１８〜２５のマイクロカプセル被覆粒子群を４０℃で１ヶ月間保存した場合における含硫アミノ酸残存率は９０％以上であり、実施例１，１７と同程度であった。これは、１ヶ月間の保存期間であれば、マイクロカプセル粒子群からのシステインの溶出抑制に対し、硬化パーム油による被覆の有無による影響が少ないことを示している。
一方、硬化パーム油により被覆していない実施例１，１７のマイクロカプセル粒子群を４０℃で３ヶ月間保存した場合における含硫アミノ酸残存率は、７５％であった。これに対し、硬化パーム油等の融点５０℃以上のワックスにより被覆した実施例１８〜２５の３ヶ月後の含硫アミノ酸残存率は、８５％以上であった。特に、被覆方法として実施例１８〜２０の方法を採用した場合は、９５％であった。
これらの結果から、硬化パーム油等の融点５０℃以上のワックスによる被覆を行えば、マイクロカプセル被覆粒子群からのシステインの溶出をより長期に抑制できることが分かる。被覆方法として実施例１８〜２０の方法を採用すれば、その効果が特に顕著であることが分かる。

【図1】

【図2】

【図3】