特許 6198346 １回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ含有骨粗鬆症治療／予防剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6198346

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ含有骨粗鬆症治療／予防剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/29 20060101AFI20170911BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20170911BHJP

   C07K 14/635 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/29ZMD

   A61P19/10

   C07K14/635

【請求項の数】2

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2015-105266(P2015-105266)

(22)【出願日】2015年5月25日

(62)【分割の表示】特願2011-530844(P2011-530844)の分割

【原出願日】2010年9月8日

(65)【公開番号】特開2015-157854(P2015-157854A)

(43)【公開日】2015年9月3日

【審査請求日】2015年5月25日

【審判番号】不服2016-5667(P2016-5667/J1)

【審判請求日】2016年4月18日

(31)【優先権主張番号】特願2009-208039(P2009-208039)

(32)【優先日】2009年9月9日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】303046299

【氏名又は名称】旭化成ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】中村 泰朗

【合議体】

【審判長】 田村 聖子

【審判官】 渡邉 潤也

【審判官】 關 政立

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−９５９７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｔ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ，１９９９，ｖｏｌ．９，ｎｏ．４，ｐ．２９６−３０６

【文献】 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００１．０５．１０，３４４（１９），ｐ．１４３４−１４４１

【文献】 斎藤 充，外３名，日本整形外科学会雑誌，２００８，８２（８），Ｓ１１５９，２−８−２３

【文献】 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編集，骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版［ｏｎｌｉｎｅ］Ｍｉｎｄｓ（マインズ）ガイドラインセンター，［２０１７年３月９日検索］，インターネット，ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／０００１

【文献】 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年改訂版），日本骨代謝学会雑誌，１９９７，１４（４），ｐ．２１９−２３３

【文献】 佛淵 孝夫，骨粗鬆症の病態と治療 骨粗鬆症の新しい基準と問題点，臨床と研究，１９９９年４月，７６（４），ｐ．３８−４２（６８０−６８４）

【文献】 井上 哲郎，骨粗鬆症，ＣＬＩＮＩＣＩＡＮ，１９８９，３８６，ｐ．２７−３２（１０５３−１０５８）

【文献】 折茂 肇，骨粗鬆症に関する最近の知見，順天堂医学，１９９６，４２（１），ｐ．２−１２

【文献】 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年改訂版），日本骨代謝学会雑誌，２００１，１８（３），ｐ．７６−８２

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K 38/29

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１回当たり２００単位のＰＴＨ（１−３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１−３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）〜（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。

【請求項2】

ＰＴＨ（１−３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１−３４）酢酸塩である、請求項１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関する。また、本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関する。特に本発明は、１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、前記薬剤に関する。

【背景技術】

【0002】

骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大している疾患」である。現在、骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ；パラサイロイドホルモン）製剤が知られている。

【0003】

ＰＴＨは、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。例えば、ＰＴＨは、生体内において、腎臓における活性型ビタミンＤ_３生成を増加させることにより、腸管でのカルシウム吸収を促進する作用を有することも知られている（非特許文献１）。

【0004】

特許文献１は、骨粗鬆症患者に対して１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり１回の投与あたり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与することにより、当該骨粗鬆症患者の海面骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させない骨粗鬆症の治療方法を開示している。

【0005】

このように、特許文献１は、これらの治療方法が単に骨密度の増加を誘導することを開示する一方、骨粗鬆症患者の骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについて明示していない。また、ＰＴＨを単独使用したのみで、カルシウム剤を併用していない。

【0006】

非特許文献１は、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において、患者にＰＴＨ（２０μｇ／ｄａｙ）投与後４〜６時間後採血した際に高カルシウム血症がその患者の１１％にみられ、持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたことを開示している。さらに、非特許文献１は、次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウムが殆ど全ての患者において正常に戻ったものの５４１人の患者の中で１名については持続性の血清カルシウム上昇が観察された為治療中止に至った旨も開示している。

【0007】

非特許文献２は、カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して、本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの、投与後の血清カルシウムが上昇したことも報告している。非特許文献３は、非特許文献２に開示の連日皮下投与製剤の添付文書である。本文書は、臨床試験において、当該製剤投与後の様々な有害事象を開示する中で該製剤投与後の一過性の高カルシウム血症が観察された旨を報告している。さらに、非特許文献３は、当該製剤の市販後調査において、高カルシウム血症の副作用報告があった旨を開示している。

【0008】

このように、非特許文献１〜３は、ＰＴＨの骨粗鬆症治療における高カルシウム血症の副作用事例等を開示しており、これらに開示の治療方法は安全性の面から十分ではないといえる。

【0009】

このような背景の下、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特開平８−７３３７６

【特許文献2】ＷＯ００／１０５９６

【特許文献3】特開平５−３０６２３５

【特許文献4】特開昭６４−１６７９９

【特許文献5】ＷＯ０２／００２１３６

【特許文献6】特開２００３−０９５９７４号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｐａｕｌ Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ，ＭＤ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｒｅｐｏｒｔｓ、Ｖｏｌ．６、１２−１６、２００８

【非特許文献2】ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、４８−５５、２００７

【非特許文献3】ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ７５０ｍｃｇ／３ｍＬ、２００８

【非特許文献4】ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ、３２、 ２２１−２９６、１９６９

【非特許文献5】Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、３５５、４１５、１９７４

【非特許文献6】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２５９、Ｎｏ．５、３３２０、１９８４

【非特許文献7】Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎｕａｌ、１１、５３、１９８１

【非特許文献8】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２６６、２８３１−２８３５、１９９１

【非特許文献9】Ｍａｒｃｕｓ．＆ Ａｕｒｂａｃｈ，Ｇ．Ｄ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ８５、８０１−８１０、１９６９

【非特許文献10】「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（ライフサイエンス出版）

【非特許文献11】Ｍ．Ｔａｋａｉ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７９、１８７−１９２、１９８０

【非特許文献12】折茂 肇ら，原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）（１９９７）日本骨代謝学会雑誌１４；２１９−２３３

【非特許文献13】原発性骨粗鬆症の診断基準および骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン（折茂 肇ら，骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版（２００６） ３４−３５）

【非特許文献14】Ｇｅｎａｎｔ Ｈ．Ｋ． ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、８、１１３７−１１４８、１９９３

【非特許文献15】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９、１４３４−１４４１、２００１

【非特許文献16】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．１、１０−２０、２００４

【非特許文献17】川崎医学会誌、３６（１）、２３〜３３、２０１０

【非特許文献18】Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．３２、８６−９５、２００３

【非特許文献19】歯科学報、１０２(１１):８５３−８６８、２００２

【非特許文献20】Ｍｉｎｅｒ．Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｍｅｔａｂ. １９９５;２１(１−３):２０１−４

【非特許文献21】Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｅｉｋｅｉｇｅｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ １９９５ Ｏｃｔ;６９(１０):１０２７−３６．

【非特許文献22】Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ. ２０００ Ｍａｒ;６６(３):２２９−３３

【非特許文献23】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．３５８、Ｎｏ．１２、１３０２−１３０４、２００８

【非特許文献24】Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．３５７、Ｎｏ．２０、２０２８−２０３９、２００７

【非特許文献25】Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ. ２００３ Ｊａｎ;１４(１):７７−８１

【非特許文献26】Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ. ２０００;１１(５):４３４−４２.

【非特許文献27】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ. ２０００ Ｍａｙ;１５(５):９４４−５１

【非特許文献28】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ. １９９８ Ｏｃｔ １５;１０２(８):１６２７−３３

【非特許文献29】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ． ２００１ Ｆｅｂ;８６(２):５１１−６

【非特許文献30】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ． ２００４ Ｍａｙ;１９(５):７４５−５１． Ｅｐｕｂ ２００４ Ｊａｎ １９

【非特許文献31】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ． ２００９ Ｏｃｔ;９４(１０):３７７２−８０. Ｅｐｕｂ２００９Ｊｕｌ ７

【非特許文献32】Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ. ２００７ ;１８:５９−６８

【非特許文献33】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ.、Ｖｏｌ．２５、Ｎｏ．３、４７２−４８１（２０１０）

【非特許文献34】Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ．Ｉｎｔ. １９９９；９:２９６−３０６

【非特許文献35】井上哲郎ら 骨粗鬆症の診断基準 脊椎単純X線像による骨量減少度および椎体変形の評価法. 厚生省厚生科学研究費補助金シルバーサイエンス研究 平成元年度研究報告, １９９０．３．

【非特許文献36】Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｍｅｔａｂ． １９９８ ;１６(１):２７−３３

【非特許文献37】第26回日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集、Ｏ−０２５、１４７（Ｏｃｔ．２００８）

【非特許文献38】ＡＳＢＭＲ ３１ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、「Ｗｅｅｋｌｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｆｏｒ １８ ｍｏｎｔｈｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｏｎｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｖｉａ ｔｈｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ，ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎ−ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ」（ＳＡ００４４， ＦＲ００４４）

【非特許文献39】ＩＯＦ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ＆ １０ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ、「ＯＮＣＥ−ＷＥＥＫＬＹ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＷＩＴＨ ＴＥＲＩＰＡＲＡＴＩＤＥ ＦＯＲ １８ ＭＯＮＴＨＳ ＩＮＣＲＥＡＳＥＳ ＢＯＮＥ ＳＴＲＥＮＧＴＨ ＶＩＡ ＴＨＥ ＡＭＥＬＩＯＲＡＴＥ ＴＲＡＢＥＣＵＬＡＲ ＡＲＣＨＩＴＥＣＴＵＲＥ， ＣＯＬＬＡＧＥＮ ＥＮＺＹＭＡＴＩＣ ＡＮＤ ＮＯＮ−ＥＮＺＹＭＡＴＩＣ ＣＲＯＳＳ−ＬＩＮＫ ＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＩＮ ＯＶＡＲＩＥＣＴＯＭＩＺＥＤ ＣＹＮＯＭＯＬＧＵＳ ＭＯＮＫＥＹＳ」

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の課題は、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供することである。さらに、本発明の課題は、安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

前記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果、驚くべきことに、ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより、効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となることを見出した。また、ＰＴＨの投与量・投与間隔を特定することにより、安全性の高い骨折抑制／予防方法となることを見出した。さらに、それらの方法において、高リスク患者に対して特に効果を奏することも見出した。

【0014】

すなわち、本発明は、以下に関するものである。
〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする、前記〔１〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔３〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして１日あたり２００〜８００ｍｇ投与されることを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔４〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための、前記〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔６〕下記（１）〜（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、前記〔１〕〜〔５〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
〔７〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔８〕 下記（１）〜（８）の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための、〔１〕〜〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）糖尿病、
（２）高血圧、
（３）高脂血症、
（４）関節痛、
（５）変形性脊椎症、
（６）変形性腰痛症、
（７）変形性股関節症、
（８）変形性顎関節症。
〔９〕 下記（１）〜（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患者に投与するための、〔１〕〜〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）Ｌ−アスパラギン酸カルシウム
（２）アルファカルシドール、
（３）エルカトニン、
（４）塩酸ラロキシフェン、
（５）メナテトレノン、
（６）乳酸カルシウム
〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、〔１〕〜〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である、前記〔６〕〜〔１０〕のいずれか１の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１２〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である、前記〔６〕〜〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１３〕 前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記（１）〜（６）の少なくともいずれか１つの薬剤からなる合剤または医療用キット。
（１）メトクロプラミド、
（２）ドンペリドン、
（３）ファモチジン、
（４）クエン酸モサプリド、
（５）ランソプラゾール、
（６）六神丸。
〔１４〕１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）〜（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
〔１５〕１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する、骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１６〕１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１７〕１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。
〔１９〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする、前記〔１８〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２０〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして１日当たり２００〜８００ｍｇ投与されることを特徴とする、前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である、前記〔１８〕〜〔２０〕のいずれかである骨折抑制剤。
〔２２〕下記（１）〜（３）の全ての条件を満たす対象者に投与するための、前記〔１８〕〜〔２１〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である、前記〔２２〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤である、前記〔２２〕または〔２３〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２５〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である、前記〔１８〕〜〔２４〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である、前記〔１８〕〜〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔２７〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔２８〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔３０〕前記〔１６〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔３１〕上記〔１〕〜〔３０〕のいずれかに記載の治療剤、予防剤、薬剤、合剤、またはキットを用いる、予防または治療方法。

【発明の効果】

【0015】

本発明の骨粗鬆症治療剤は、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。また、本発明の骨折抑制ないし予防剤は、安全性が高く、有用である。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、投与群（高リスク者、低リスク者）別での血清カルシウム濃度推移の結果を示すグラフである。

【図2】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。

【図3】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。

【図4】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値の変動について試験した結果を示す。尿中カルシウム値／尿中クレアチン値の比を投与開始前と観察週で比較した。尿中カルシウムの測定は、開始時、１２週後、２４週後、４８週後、７２週後に実施した。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ、ビタミンＤ_３ ４００ＩＵ、及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。

【図5】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す。血清カルシウムの測定は、開始時、１２週後、２４週後、４８週後、７２週後に実施した。血清カルシウム基準値：８．４−１０．４ｍｇ/ｄＬ。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ、ビタミンＤ_３ ４００ＩＵ、及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明について、具体的に説明する。

【0018】

本発明は、１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、１回当たり１００〜２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療ないし予防剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。

【0019】

Ｉ 有効成分
本発明の有効成分であるＰＴＨ（以下、単に「ＰＴＨ」ということもある。）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１−８４）、及び、ヒトＰＴＨ（１−８４）と同等又は類似の活性を有する分子量約４，０００〜１０，０００程度のペプチド類を包含する。

【0020】

ＰＴＨは、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法により製造されたＰＴＨ、及び化学合成法により合成されたＰＴＨのいずれをも含む。ＰＴＨは、自体公知の遺伝子工学的手法により製造され得る（非特許文献８）。あるいは、ＰＴＨは、自体公知のペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献１１）、例えば、不溶性の高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお、本発明のＰＴＨの由来は、ヒトに限られず、ラット、ウシ、ブタ等であってもよい。

【0021】

本願明細書において、ヒトＰＴＨ（ｎ−ｍ）というときには、ヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば、ヒトＰＴＨ（１−３４）は、ヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。

【0022】

本発明の有効成分であるＰＴＨは、１種又は２種以上の揮発性有機酸と形成した塩でもあってもよい。揮発性有機酸として、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示され、好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のＰＴＨと揮発性有機酸が塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば、ヒトＰＴＨ（１−３４）は、その分子中に９分子の塩基性アミノ酸残基と４分子の酸性アミノ酸残基を有するため、それらの分子内における塩形成を考慮に入れると、塩基性アミノ酸５残基を酢酸の化学当量とすることができる。例えば、酢酸量に酢酸重量×１００（％）／ヒトＰＴＨ（１−３４）のペプチド重量、で表される酢酸含量を用いれば、一つの理論として、フリー体であるヒトＰＴＨ（１−３４）に対する酢酸の化学当量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書において、フリー体であるヒトＰＴＨ（１−３４）はテリパラチド、テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と、それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩における酢酸含量は、テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず、例えば、前記の理論化学等量である７．３％以上であってもよく、０〜１％でもよい。より具体的には、テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として、１〜７％、好ましくは２〜６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４〜５）に従って製造可能である。

【0023】

ＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ｈＰＴＨ（非特許文献５）、ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ_２、〔Ｎｌｅ^８，１８〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌｅ^８，１８〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ_２ 、〔Ｎｌｅ^８，１８，Ｔｙｒ^３４〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ_２、ラットＰＴＨ（１−８４）、ラットＰＴＨ（１−３４）、ウシＰＴＨ（１−８４）、ウシＰＴＨ（１−３４）、ウシＰＴＨ（１−３４）ＮＨ_２等が例示される。好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ_２が例示される（特許文献３等）。特に好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして、化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１−３４）、最も好ましいＰＴＨとして、テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げられる。

【0024】

ＩＩ 他の薬剤との併用
本発明者らは、カルシウム剤併用下でのＰＴＨに関し、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した結果、その効果は２４または２６週後という早期から発現され、さらに、有害事象として高カルシウム血症が確認されなかった（実施例１〜２）。従って、本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤は、他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで、他の薬剤との併用とは、本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の薬剤）を併用することを意味する。

【0025】

本発明の他の薬剤としてはカルシウムを好適に例示できる。但し、本発明において他の薬剤との併用というときには、当該他の薬剤以外の別の薬剤のさらなる併用を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として、例えば、
カルシウムのみとの併用、
カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウムのみとの併用、
も好ましく例示できる。よって、他の薬剤の具体的様態として、カルシウム剤を例示でき、好ましくは、
（１）カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤、
（２）カルシウム、ビタミンＤ（その誘導体を含む）およびマグネシウムをそれぞれ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。

【0026】

上記の本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の形態（投与頻度、投与経路、投与部位、投与量等）は、特に限定されず、患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。

【0027】

たとえば、上記他の薬剤としてカルシウム剤を併用する場合、当該カルシウム剤は、ＰＴＨを有効成分とした本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と同時に投与されてもよいし（すなわち週１回）、それ以上の頻度で投与されても差し支えはなく、１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って、上記の他の薬剤は、本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる合剤としてもよく、本発明に係る骨粗鬆症治療剤／予防又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤とが別々の製剤であってもよい。このようなカルシウム剤として、「新カルシチュウ（商標）Ｄ_３」（販売元：第一三共ヘルスケア、製造販売元：日東薬品工業株式会社）を例示できる。

【0028】

また、他の薬剤は、発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に）、同一の又は異なる投与経路で投与され得る。従って、他の薬剤の剤形も特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤等を例示できる。他の薬剤がカルシウム剤の場合、単位剤形あたり１００〜４００（好ましくは１５０〜３５０）ｍｇをカルシウムとして含むカルシウム剤であることが好ましい。しかして、単位剤形あたりカルシウムとして１００〜４００ｍｇを含むカルシウム錠剤を、たとえば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投与するとすれば、カルシウムとして２００〜８００ｍｇが一日あたり投与されることになるが、これに限定されない。

【0029】

上記の他の薬剤の具体的な例としては、カルシウム剤の場合、たとえば沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム等を有効成分とする公知の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウムを含む薬剤が好ましい。なお、当該他の薬剤には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、制酸剤等が適宜含まれていてもよい。

【0030】

ＰＴＨ投与患者のある一定の割合に、嘔吐、悪心、嘔気、胃もたれ、胃部不快感、胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることが知られている（特許文献６）。

【0031】

本発明者らは、被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投与時期と有効性について試験した結果、プリンペラン（その薬効成分の一般名はメトクロプラミド）、ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン）、ガスターＤ（その薬効成分の一般名はファモチジン）、ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド）、タケプロンＯＤ（その薬効成分の一般名はランソプラゾール）および六神丸がＰＴＨ投与に伴う悪心または嘔吐に対して有効であることを確認した（実施例２）。従って、更なる他の薬剤としてこれらの制嘔剤を好ましく、ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン）、ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド）および／または六神丸をより好ましく、挙げることができる。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定することができる。

【0032】

ＩＩＩ 投与期間
本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定されず、患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者らは、投与期間を１５６または７２週間として、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において、当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき、その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施例１〜２）。さらに、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった（実施例２）。従って、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上、または７８週以上を例示することができ、最も好ましくは７８週以上である。また、本試験において、有害事象として高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１）。

【0033】

ＩＶ 投与量
本発明者らは、１回当たり１００または２００単位のＰＴＨを用いた二重盲検比較臨床試験を実施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１〜２）。

【0034】

従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００〜２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。

【0035】

Ｖ 投与間隔
本発明者らは、１週間に１回の頻度でＰＴＨ投与する二重盲検比較臨床試験を実施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１〜２）。従って、本発明は、その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。

【0036】

ＶＩ 投与経路
本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は、その製剤形態に応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば、本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には、静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与され得る。本発明者らは、ＰＴＨを皮下注射した結果、優れた効能・効果及び安全性を示すことを立証した（実施例１〜２）。従って、本発明は、その投与経路として皮下投与経路を好ましく例示可能である。

【0037】

ＶＩＩ 対象疾患
本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症のいずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては、例えば、退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症）、特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症など）が例示される。続発性骨粗鬆症は、特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり、例えば、特定の薬剤、関節リウマチ、糖尿病、甲状腺機能亢進症、性機能異常、不動性、栄養性、その他先天性疾患などが原因として挙げられる。特定の薬剤として、例えば、ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。

【0038】

本発明者らは、原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において、本発明の効果・効能や安全性を確認した（実施例１〜２）。従って、本発明に係る骨粗鬆症として好ましく原発性骨粗鬆症を例示でき、最も好ましく退行期骨粗鬆症を例示できる。

【0039】

本発明者らは、続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験において、本発明の効果を確認した（実施例２）。従って、本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として、続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者を好ましく例示できる。

【0040】

本発明者らは、合併症（糖尿病、高血圧、または高脂血症）を有する原発性骨粗鬆症患者を対象にした臨床試験において、本発明の効果を確認した（実施例２）。従って、本発明に係る骨粗鬆症患者として、糖尿病、高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき、糖尿病、高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者をさらに好ましく例示できる。

【0041】

糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非特許文献１６）。

【0042】

糖尿病性骨粗鬆症とＰＴＨの関係については動物実験において次の報告が認められる。
１） 糖尿病性の骨減少症示すｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対してｈＰＴＨを投与することによって、ｃａｎｃｅｌｏｕｓ ｅｎｖｅｒｏｐｅにおいて『骨量』、『骨梁幅』、『類骨表面』、『石灰化面』、『骨石灰化速度』、『骨形成速度』の増加が見られ、さらに、ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類骨表面』、『石灰化面』、『骨石灰化速度』、『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告されている（非特許文献２１）。ただし、本ラットは、他の原因による骨減少症ラットと異なり、吸収面の顕著な減少は見られていない。
２） ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを投与した結果、海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている（非特許文献２２）。
３） 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとｈＰＴＨ（１−３４）に対する反応が落ちる（ＰＴＨの効きが悪くなる）ことが報告されている（非特許文献２０）。

【0043】

発明者は、糖尿病性骨粗鬆症ヒト患者へのＰＴＨ投与の効果を期待する医師等の多くの見解が存在している（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｃｈｂｏｎｅ．ｃｏｍ／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔｍ）ことを理解している一方で、その効果を実証した論文を見出せなかった。

【0044】

従って、本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤により、原発性骨粗鬆症と糖尿病の合併症患者に対しての椎体骨折リスクが低減されることを、本願試験で実証したことは重要な知見である。

【0045】

本発明に係る骨折は特に限定されず、椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含み（実施例１）、骨粗鬆症・骨形成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折、交通事故・打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは、骨粗鬆症を原因とする骨折、さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用を例示可能である。骨折の部位も特に限定されないが、典型的には、脊椎圧迫骨折、大腿骨頸部骨折、大腿骨転子間部骨折、大腿骨骨幹部骨折、上腕骨頸部骨折、橈骨遠位端骨折を挙げることもでき、特に脊椎圧迫骨折が例示され得る。

【0046】

本発明に係る骨折の回数は特に限定されず、単発骨折及び多発骨折のいずれをも含む。単発骨折とは、骨が１箇所だけ折れるまたは亀裂が入る病状を意味し、多発骨折とは、骨が２箇所以上折れるまたは亀裂が入る病状を意味する。多発骨折における骨折数は特に限定されないが、２個〜４個へ適用される場合が好ましい。

【0047】

本発明に係る椎体骨折は新規骨折および増悪骨折のいずれをも含む。例えば、椎体全体の形態をみてその変形の程度はＧｒａｄｅ分類されることができ、Ｇｒａｄｅ０（正常）、Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０〜２５％減少、かつ、椎体面積１０〜２０％減少）、Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５〜４０％減少、かつ、椎体面積２０〜４０％減少）、Ｇｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少、かつ、椎体面積４０％以上減少）とすることが一般的である。新規・増悪の区分はＧｅｎａｎｔの判定基準に従いＧｒａｄｅの増加パターンに沿って実施可能である。具体的には、Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１、２、または３への変化が認められた場合には新規骨折と診断され、Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３、Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を正確に判断するために、井上ら（非特許文献３５）の方法、および林ら（非特許文献３６）の方法に従って、椎体高の計測を行った。

【0048】

本発明者らは、既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において、本発明の増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従って、本発明においては、骨粗鬆症患者として、好ましく既存骨折を有する患者、さらに好ましく既存骨折およびその増悪骨折の可能性を有する患者への適用を例示できる。

【0049】

ＰＴＨの骨強度増強作用のメカニズムについては未だ不明な点が多い。骨強度は骨密度のみならず骨質の状態を反映するが、これは骨密度のみならず骨微細構造や石灰化など骨質要因が骨強度を規定することを意味する（非特許文献１７）。本発明者は、骨質は骨強度のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は、従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの点で優位である可能性が示唆された。

【0050】

特許文献２は、ｒｈＰＴＨ（１−３４）を骨粗鬆症患者に投与した結果、骨塩含有量（ＢＭＣ）や骨塩密度（ＢＭＤ）のみならず、腰椎や大腿骨等の骨面積を増加させたことを開示する。骨面積の増加は骨が外側に向かって肥厚することを意味する。

【0051】

ところが、本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に投与した結果、皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち、骨全体の厚さは殆ど変化が認められなかった。本メカニズムは例えば下記に示される重要な臨床的意義を示すと考えられる。

【0052】

（１）長管骨肥厚による関節破壊がない
長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は、その骨端が関節軟骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病として例えば変形性膝関節症が例示される。

【0053】

一方、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）誘発骨粗鬆症と関節痛の合併症患者に対してフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）と比較してフォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ；毎日投与のＰＴＨ）がより強い骨強化作用を示したことが知られている（非特許文献２３〜２４）。

【0054】

しかし、このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の従来の治療方法であり、先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療方法である。大腿骨の外側への肥厚は関節面の面積増大を意味し、軟骨細胞数は骨の肥厚と比して増加しない為、この従前治療法に起因する大腿骨の外側への肥厚は、関節面の増大で惹起または増悪される軟骨細胞の損傷を介して関節の破壊を促進する可能性がある。

【0055】

ところが、本発明のように大腿骨の内側への肥厚は、関節面増大がなく、軟骨をより安定化させ、結果として、軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものである。

【0056】

（２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない
加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは、具体的には、終盤の薄化や終盤孔（ハバース管）の拡大である。その不安定化が進むと、椎間板の終盤孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば、椎骨同士の衝突による骨棘（こつきょく）生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわれる疾病である。変形性脊椎症になると、椎間が安定化して椎間板の進入に起因する痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。

【0057】

しかし、特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる場合、終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは、椎体と椎間板の接触面積の増大によって、椎体間の距離が縮小し、椎体の不安定化が進み、結果として、変形性脊椎症の発症や増悪リスクが高くなる可能性もある。

【0058】

一方、本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤投与により、皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加していくため、終盤孔の拡大や椎間板の終盤孔への進入に対して十分に抑制できる可能性がある。

【0059】

（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない
変形性股関節症は、関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として、股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗、変性、不可逆性の変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそれと比較して有意に大きい（非特許文献１８）。大腿骨皮質骨面積の増大は、大腿骨の外側への肥大化を意味し、従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には、大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので、変形性股関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候とするものであるが、皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている（非特許文献１９）。従って、皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には、このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。

【0060】

以上、（１）〜（３）を纏めると、関節痛、変形性脊椎症、変形性腰痛症、変形性股関節症、および変形性顎関節症の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症患者（好ましくはそのうち原発性骨粗鬆症患者）を本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤の適応患者として好ましく例示できる。

【0061】

本発明者らは、１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影響を評価した。その結果、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。従って、本発明においては、骨粗鬆症患者として、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者への適用をさらに好ましく例示できる。

【0062】

また、他の骨粗鬆症治療薬として、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、乳酸カルシウム、が例示され、好ましくは、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい。

【0063】

他の骨粗鬆症治療薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して、本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤を２４週〜７２週またはそれ以上にわたり投与することが好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週またはそれ以上にわたり投与することが好ましく、大腿骨頚部または大腿骨近位部の骨折リスクの高い患者に対しては７２週またはそれ以上投与することが好ましい。

【0064】

骨粗鬆症および腎障害は加齢とともにその有病率が上昇する。女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度〜中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もある（非特許文献３２）。従って、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することは重要である。

【0065】

本発明者らは、腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が有効であることを示した（実施例２）。さらに加えて、血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤は同等であることが明らかとなった。

【0066】

腎機能正常、障害、および障害の程度は、クレアチニンクリアランスに基づき区別可能である。具体的には、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常、５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害、３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定可能である。

【0067】

一般的には、血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では、中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７６％の患者に投与後にやや高値である１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められていた（非特許文献３２）。ところが、本発明においては、中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を投与した結果、１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められる患者は投与開始〜最終時まで全ての検査時において一人も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち、有効性のみならず安全性の面でも、本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って、本発明の適用対象患者として、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき、さらに好ましくは軽度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者を例示できる。

【0068】

本発明に係る薬剤投与ないし治療方法が適用されるべき対象者の人種・年齢・性別・身長・体重等は特に限定されないが、当該対象者として、骨粗鬆症患者が例示され、或いは骨粗鬆症における骨折の危険因子を多くもつ骨粗鬆症患者に対して本発明の方法を適用し、或いは本発明の骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが望ましい。骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取などが挙げられている（非特許文献１０）。しかして、本発明においては、下記（１）〜（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。

【0069】

ここで、骨密度とは、典型的には腰椎の骨塩量を指す。但し、腰椎骨塩量の評価が困難な場合では、橈骨、第二中手骨、大腿骨頸部、踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また、若年成人平均値とは２０〜４４歳の骨密度の平均値を意味する。骨密度は、例えば、二重エネルギーＸ線吸収測定法、ｐｈｏｔｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ法、光子吸収測定法、定量的ＣＴ法、定量的超音波法など自体公知の方法により測定可能である。また、本発明において骨萎縮度とはＸ線上骨量減少度を意味する。骨萎縮度は、骨萎縮なし、骨萎縮度Ｉ度、骨萎縮度ＩＩ度、及び骨萎縮度ＩＩＩ度に分類される。当該骨萎縮度における骨萎縮なしとは、正常状態を指し、具体的には、縦・横の骨梁が密であるため骨梁構造を認識することができない状態を意味する。骨萎縮度Ｉ度とは、縦の骨梁が目立つ状態を意味し、典型的には、縦の骨梁は細くみえるがいまだ密に配列しており、椎体終板も目立ってくる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは、縦の骨梁が粗となり、縦の骨梁は太くみえ、配列が粗となり、椎体終板も淡くなる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度とは、縦の骨梁も不明瞭となり、全体として椎体陰影はぼやけた感じを示し，椎間板陰影との差が減少する状態を意味する（骨粗鬆症治療、５／３、２００６年７月号、「単純Ｘ線写真による骨粗鬆症の診断」）。骨萎縮度は、例えば、腰椎側面Ｘ線像から判定可能である。本発明でいう椎体骨折数は、例えば、Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は、例えば、レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。

【0070】

本発明においては、特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し、或いは本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが特に好ましい（実施例１）。

【0071】

一方、一般的に、下記（１）〜（６）の少なくともいずれかに該当する患者（対象者）に対しては本発明の方法を適用すること、及びそれに従う本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤の投与を避けることも好ましい。
（１）気管支喘息、発疹（紅班、膨疹等）などの過敏症を起こしやすい体質の患者
（２）高カルシウム血症患者
（３）妊婦または妊娠している可能性のある婦人
（４）甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者
（５）過去に薬物過敏症を呈したことのある患者
（６）心疾患、肝疾患、腎障害など重篤な合併症を有する患者
従って、本発明においては、上記高リスク患者であって、かつ、上記（１）〜（６）全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。

【0072】

ＶＩＩＩ 製剤
本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤（以下、単に「本剤」ということもある。）は、種々の製剤形態をとり得る。一般的には、本剤は、ＰＴＨ単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形として注射剤が好ましい。

【0073】

例えば、本剤が注射剤の場合、ＰＴＨを適当な溶剤（滅菌水、緩衝液、生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して、次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨとともに必要な添加物（例えば、賦形剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。このような添加物として、例えば、糖類、アミノ酸、又は食塩等を挙げることができる。添加剤として糖類を用いる場合には、糖類として、マンニトール、グルコース、ソルビトール、イノシトール、シュークロース、マルトース、ラクトース、トレハロースをＰＴＨ１重量に対して１重量以上（好ましくは５０〜１０００重量）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には、糖類１重量に対して１／１０００〜１／５重量（好ましくは１／１００〜１／１０重量）の食塩を添加することが好ましい。

【0074】

例えば、本剤が注射剤の場合、本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）でもよく、用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは、本剤が注射剤の場合、本剤は予め溶解されてなる液剤であってもよい。

【0075】

また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００〜２００単位のヒトＰＴＨ（１−３４）を隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。

【0076】

なお、本願発明の有用性は、実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統計処理等することによっても容易に確認することができる。また、以下、本発明を実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。

【実施例】

【0077】

（実施例１）
原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者（非特許文献１２）に対して、Ｔａｋａｉの方法（特許文献４〜５、非特許文献１１）により調製した、５あるいは１００単位のテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（それぞれを５あるいは１００単位投与群とする）。なお、テリパラチド酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕｓらの論文（非特許文献９）に従った。

【0078】

５または１００単位投与群は、１バイアル中にテリパラチド酢酸塩を５または１００単位含有する凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量を投与した。さらに、５または１００単位投与群共に、カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回２錠投与した。

【0079】

骨粗鬆症患者は、非特許文献１３に示された、骨折の危険因子の保有状況により、表−１に示す条件で区分して比較した。高リスク患者（以下、単に高リスク者と称することもある）は、年齢、既存の椎体骨折、骨密度あるいは骨萎縮度の３因子をすべて有するものと定義し、低リスク者はそれ以外のものとした。

【0080】

【表1】

患者背景は表−２、３に示す通りであり、両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。

【0081】

【表2】

【表3】

【0082】

投与期間中はカルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ_３製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、ビスホスホン酸塩製剤、エストロゲン製剤、蛋白同化ホルモン製剤、医師の処方によるカルシウム製剤（ただし、上記の１日１回２錠投与されるカルシウム剤は除く）、その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁止した。骨評価としては、腰椎骨密度と骨折の発生の確認を実施した。腰椎骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２〜第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降６ヶ月毎に実施した。骨折発生頻度は、椎体では、第４胸椎から第５腰椎までの正面、側面のＸ線撮影を開始時と以降６ヶ月毎に実施し、Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に、開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して、新規椎体骨折を評価した。また椎体以外の部位では、レントゲンフィルムでの確認で評価した。また、全症例において投与開始時および投与期間中に採血を行い、カルシウム濃度を含む一般臨床検査値を測定した。（ＤＸＡ、新規椎体骨折は中央で一括判定し、椎体以外の骨折は担当医師がレントゲンフィルムにより判定）高リスク者における投与期間は、５単位投与群で８５．１±２０．８週、１００単位投与群で８３．７±１９．８週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。また低リスク者は、５単位投与群で７２．７±１９．４週、１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。

【0083】

表−４、５に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の腰椎骨密度の推移を示した。高リスク者においては、１００単位投与群の骨密度は投与開始時に比較し有意に高い骨密度の増加が認められ、５単位投与群と比較しても有意に高い値を示した（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては、投与開始時との比較および群間での比較において有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。

【0084】

【表4】

【0085】

【表5】

【0086】

表−６、７に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては、群間で有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。

【0087】

【表6】

【0088】

【表7】

【0089】

表−８、９に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の２６週毎の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投与群に比べ、２６週後から骨折発生を抑制した。一方、低リスク者においては群間の差は認められなかった。

【0090】

【表8】

【0091】

【表9】

【0092】

表−１０、１１に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の椎体以外の部位での骨折発生の結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク者においては、群間で有意差は認められなかった。

【0093】

【表10】

【0094】

【表11】

【0095】

図１に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の血清カルシウム濃度推移の結果を示した。実施した採血サンプルを用いた臨床検査値の結果のうち、低リスク者の５単位投与群において薬剤投与開始前より高値であった１症例を除き、全例で高カルシウム血症は認められず、また、血清カルシウムが上昇する傾向も認められなかった。

【0096】

以上の表から分かる通り、原発性骨粗鬆症患者のうち、新規骨折の危険因子を有する患者において、テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与することによって、有意な腰椎の骨密度の増加が認められ、さらに新規椎体骨折の抑制が認められた。即ち、本発明の新規骨折の高リスク患者に対する、テリパラチド酢酸塩の週１回１００単位投与は、有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認された。

【0097】

また、投与期間中、本発明テリパラチド酢酸塩の週１回投与では、いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなく、既に知られているテリパラチド酢酸塩の連日投与に比較し、有用であるものと考えられた。

【0098】

（実施例２）
原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、Ｔａｋａｉの方法（特許文献４〜５、非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤）または対照薬（１バイアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤）をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した。

【0099】

上記患者は、併せて、カルシウム剤２錠を１日１回夕食後に服薬した。本カルシウム剤は、２錠中にカルシウム６１０ｍｇ、ビタミンＤ_３４００ＩＵ及びマグネシウム３０ｍｇを含有するソフチュアブル製剤であり、成分として、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コレカルシフェロール（ビタミンＤ_３）等を含み、「新カルシチュウ（商標）Ｄ_３」（販売元：第一三共ヘルスケア、製造販売元：日東薬品工業株式会社）の商品名として市販されているものである。

【0100】

なお、上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり、かつ、以下の（１）〜（１９）いずれの基準にも該当しない患者である。
（１）所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因とは、内分泌性（甲状腺機能亢進症、性腺機能不全、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群）、栄養性（壊血病、その他（タンパク質欠乏、ビタミンＡまたはＤ過剰））、薬物（副腎皮質ホルモン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、へパリン、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニスト）、不動性（全身性（臥床安静、対麻痺、宇宙飛行）、局所性（骨折後等））、先天性（骨形成不全症、Ｍａｒｆａｎ症候群等）、その他（関節リウマチ、糖尿病、肝疾患、消化器疾患（胃切除）等）を意味する。
（２）骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾患とは、各種の骨軟化症、原発性、続発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移、多発性骨髄腫、脊椎血管腫、脊椎カリエス、化膿性脊椎炎、その他を意味する。
（３）椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のＸ線所見を有する患者。ここで所定とは６個以上の連続した椎体が架橋を形成している、椎体周辺の靱帯に著しい骨化が認められる、脊椎に著しい脊柱変形を有する、椎体の手術が施行されている、ことを意味する。
（４）胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。
（５）同意取得前５２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受けた患者。
（６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし、治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）が可能ならば、対象として選択可とする）。カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ_３製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン製剤、ＳＥＲＭ製剤、蛋白同化ホルモン製剤。
（７）気管支喘息、発疹（紅斑、膨疹等）等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。
（８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。
（９）骨バジェット病の患者。
（１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。
（１１）多発性外骨腫症の患者。
（１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。
（１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。
（１４）アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の２倍以上の患者。
（１５）重篤な腎疾患、肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通り。
腎疾患：血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上
肝疾患：ＡＳＴ（ＧＯＴ）またはＡＬＴ（ＧＰＴ）値が基準値上限の２．５倍以上または１００ＩＵ／Ｌ以上
心疾患：「医薬品の副作用の重篤度分類基準について（平成４年６月２９日薬安発第８０号）」に示すグレード２を参考に判断する。
（１６）問診の信頼性が低いと判断された患者（少なくとも認知症の患者は必ず除外する）。
（１７）他の治験薬を同意取得前２６週（１８２日）以内に投与された患者。
（１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。
（１９）その他、治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患者。

【0101】

また、上記患者は、治験への同意時から治験終了時までの間、以下の（１）〜（６）いずれの
薬剤の投与が禁止された。
（１） テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬（具体的には、ビスホスフォネート製剤、
カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ_３製剤、カルシウム製剤（ただし、上記の１日１回
夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く）、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン
製剤、ＳＥＲＭ製剤、蛋白同化ホルモン製剤）
（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし、筋注、静注または経口投与、ブレドニゾロン換算で、
１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合、１日投与量として１０ｍｇ／日を超える場合、
または総投与量が４５０ｍｇを超える場合）
（３） アロマターゼ阻害剤
（４） ＧｎＲＨアゴニスト
（５） 他の治験薬

【0102】

被験薬および対照薬の投与例数は、それぞれ、２９０例（実施例において被験薬投与群と称することもある）および２８８例（実施例において対照薬投与群と称することもある）であり、投与総症例数は５７８例であった。ただし、試験の種類に応じてそれぞれの投与群の例数が異なることがあり、例えば（ｎ＝＊＊）や評価例数等の表現で示すことがある。

【0103】

骨評価としては、骨密度と骨ジオメトリー、骨折の発生の確認を実施した。

【0104】

腰椎骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２〜第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。

【0105】

大腿骨骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて大腿骨近位部を２０度内旋し、左側のみの測定を開始時と以降２４週毎に実施した。

【0106】

ＤＸＡジオメトリーは担当医が測定した開始時と以降２４週毎の大腿骨骨密度データで評価した。

【0107】

ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時、４８週後、７２週後に実施した。

【0108】

骨折発生頻度は、椎体では、第４胸椎から第４腰椎までの正面、側面のＸ線撮影を開始時と以降２４週毎に実施し、Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に、開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して、新規および増悪椎体骨折を評価した。また椎体以外の部位では、レントゲンフィルムでの確認で評価した(ＤＸＡ、骨ジオメトリー、新規および増悪椎体骨折は中央で一括判定し、椎体以外の骨折は担当医がレントゲンフィルムにより判定）。

【0109】

（Ａ）椎体多発骨折に対する被験薬の有効性
ここで椎体多発骨折を新規の２箇所以上の椎体骨折と定義して、投与７２週後における被験薬投与群（ｎ＝２６１）と対照薬投与群（ｎ＝２８１）それぞれにおける椎体多発骨折発生比率（例数）を比較したところ、対照薬投与群は２．１％（６例）、被験薬投与群は０．８％（２例）であった。すなわち、被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。
骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。

【表12】

【0110】

（Ｂ）ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬の有効性
ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。その結果、下記の表のとおり、ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して被験薬が有効であることが示された。

【0111】

【表13】

【表14】

【0112】

ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬剤であることから、上記の結果は、ステロイドの続発性骨粗鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。

【0113】

（Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性
大腿骨３部位（大腿骨頚部、大腿骨転子間部、大腿骨骨幹部）に対する被験薬の効果を一般的なＣＴ法に準じて試験した。その結果、下記の表のように、大腿骨各部位に対して被験薬は有効であることが示された。

【表15】

【表16】

【表17】

【0114】

（Ｄ）被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する処方検討
被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する様々な処置薬の投与時期と有効性について試験した。

【表18】

【0115】

上記の通り、プリンペラン、ナウゼリン、ガスターＤ、ガスモチン、タケプロンＯＤ、六神丸が有効であった。特に、ナウゼリン、又はガスモチン、六神丸が好ましかった。

【0116】

（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与える影響評価
上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで、合併症の種類（糖尿病、高血圧、高脂血症）やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果、下記の表の通り、これら合併症の種類や有無に関わらず、さらに投与後２４週時点以降において、被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。

【表19】

【0117】

糖尿病を原疾患とする糖尿病性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症の一つであるが、糖尿病を合併症として有する原発性骨粗鬆症患者に被験薬効果が認められたことは、被験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えられる。

【0118】

（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性
増悪骨折に対する被験薬の有効性を試験した。その結果、下記の表のように、増悪骨折に対して被験薬は有効であることが示された。

【表20】

【0119】

（Ｇ）他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響の評価
前述のように、上記患者に対して、治験への同意時から治験終了時までの間、テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし、治験への同意時以前においては、所定の条件の下、他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受けている患者も存在していた。そこで、当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を、新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。

【0120】

新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に示す。該表中、被験薬投与後７２週時において、当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者について被験薬投与群の骨折率が２．９％であり対照薬投与群の骨折率が１６．１％であったが、服薬歴のない患者について被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折率が１２．９％であった。すなわち、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった。

【表21】

【0121】

次に骨密度変化率についての評価結果を下表に示した。該表中、腰椎骨密度に関しては、いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても、被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており、特に、他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム、エルカトニン、アルファカルシドール、メナテトレノン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては、投与後２４週という早期段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた。更に注目されるのは、他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム及びエルカトニンの場合、被験薬投与後７２週時点の大腿骨頚部及び近位部骨密度の顕著な増加がみられ、特に、他の骨粗鬆症治療薬がエルカトニンの場合では、大腿骨近位部骨密度が被験薬投与後２４週時点から既に大幅に増加している点は特筆に値するであろう。

【表22】

【0122】

また、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を、個別の当該他の骨粗鬆症治療薬について、新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した結果を下表に示したが、その表からわかるとおり、カルシトリオール以外の骨粗鬆症治療薬服用歴のある患者において、被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られた。

【表23】

【0123】

（Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、および中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試験した。

【0124】

（Ｈ−１）各患者群の背景因子の分布（詳細）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０）」、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」と表記した。また、被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。また、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Ａｂｎｏｒｍａｌ （＜８０）」と表記することもある。各患者はその患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群に分類した。具体的には、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常、５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害、３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。

【0125】

（Ｈ−１）各患者群の背景因子の分布
各患者群の背景因子の分布は次のようになる。

【表24】

【0126】

（Ｈ−２）各患者群に対する被験薬の有効性（骨折抑制）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとなった。

【表25】

【0127】

（Ｈ−３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。

【表26】

【0128】

（Ｈ−４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち、血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。

【表27】

【0129】

（Ｈ−５）各患者群に対する被験薬の安全性（有害事象発現率）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現率を試験した。

【表28】

【表29】

【表30】

【0130】

（Ｈ−６）各患者群に対する被験薬の安全性（副作用発現率）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの群に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち、副作用発現率に関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。

【表31】

【表32】

【表33】

【0131】

（Ｉ）新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響
被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。

【表34】

【表35】

【0132】

上記の表が示すように、半年ごとの新規椎体骨折発生率は、Ｐ群では、いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して、ＰＴＨ２００群では、投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また、ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は、２４週以内、２４週〜４８週、４８週〜７２週のいずれの区間でもＰ群より低く、プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように、本剤２００単位の週１回投与は、新規椎体骨折の発生を早期から抑制し、２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３，９％低下させた。また、本剤による骨折抑制効果は、投与とともに増強する傾向が認められた。

【0133】

その他、骨折試験のＦＡＳにおいて、Ｋａｐｌａｎ―Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は、ＰＴＨ２００群３．５％、Ｐ群が１６．３％であり、本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定、ｐ＜０，０００１）。また、本剤２００単位は、７２週後には、椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８．６％低下させた。半年毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると、２４週以内、２４週〜４８週、４８週〜７２週のいずれの区間でも、ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。

【0134】

（Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の影響
被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。被験薬あるいは対照薬を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値および補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す（図４〜５）。
尿中カルシウム値変化率の平均値（および中央値）は、開始時に比較７２週後でＰＴＨ２００群３．２％（−１４．７％）、Ｐ群２３．６％（１．６％）で、Ｐ群に比べＰＴＨ２００群で減少傾向が見られた。
補正血清カルシウム値は、両群共に平均９．３〜９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移した。ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ（４８および７２週後）、最大値で１１．６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり、Ｐ群では、最小値で８．５ｍｇ／ｄＬ（４週後）、最大値で１２．ｌｍｇ／ｄＩ（１２週後）であつた。両群共に、大きな変動は認められなかつた。
本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。
本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれの発現も認められなかった。

【産業上の利用可能性】

【0135】

本発明の骨粗鬆症治療／予防及び骨折抑制／予防方法は効能・効果及び安全性の両面で優れ、本発明の骨折抑制方法は安全性が高く、いずれも骨粗鬆症等治療や骨折抑制／予防のために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って、当該目的のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は、医薬品産業において極めて有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】