特許 6198370 経口投与剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6198370

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】経口投与剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20170911BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20170911BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20170911BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61K9/08

   A61K9/20

   A61K9/70

   A61K31/403

   A61K31/404

   A61K31/4045

   A61K31/4196

   A61K31/422

   A61K31/454

   A61K31/522

   A61K45/06

   A61K47/10

   A61K47/14

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/36

   A61K47/44

   A61P1/00

   A61P1/02

   A61P1/08

   A61P1/10

   A61P11/00

   A61P15/00

   A61P25/04

   A61P25/06

   A61P25/20

   A61P25/28

   A61P25/30

   A61P25/34

   A61P29/00

   A61P37/08

【請求項の数】18

【全頁数】52

(21)【出願番号】特願2011-535603(P2011-535603)

(86)(22)【出願日】2009年10月30日

(65)【公表番号】特表2012-513955(P2012-513955A)

(43)【公表日】2012年6月21日

(86)【国際出願番号】US2009062776

(87)【国際公開番号】WO2010062688

(87)【国際公開日】20100603

【審査請求日】2012年10月24日

【審判番号】不服2015-7739(P2015-7739/J1)

【審判請求日】2015年4月24日

(31)【優先権主張番号】12/608,445

(32)【優先日】2009年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/110,775

(32)【優先日】2008年11月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516143640

【氏名又は名称】エヌエーエル ファーマスーティカル グループ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100091214

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 進介

(72)【発明者】

【氏名】リョー，ゼ，フィル

(72)【発明者】

【氏名】チュウ，チュン，クウォン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ゼン

【合議体】

【審判長】 内藤 伸一

【審判官】 清野 千秋

【審判官】 大久保 元浩

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００２／００１５７３０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０１４７５１５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／００９８００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５０１９５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 薬剤学，２００２年，第６２巻，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．，第９８頁，１Ｄ−０８

【文献】 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．，１９８８年，Ｖｏｌ．１１，ｐ．３９５−４０１

【文献】 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９８年，１７３，ｐ．２０３−２１０

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K38/00, 41/00-45/00, 48/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

口腔内粘膜への適用のための医薬組成物であり、
有効量の医薬活性物質及び吸収強化剤を含む水溶性マトリックスを含み、
前記吸収強化剤が、合計で８から１６のＨＬＢを有する１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該スクロース脂肪酸エステルが、２０パーセントから８０パーセントのモノエステル含有量を有し、
前記医薬活性物質はリドカイン及びカルシトニンを含まない、医薬組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬組成物であり、
（ａ）前記スクロース脂肪酸エステルが、スクロースのＣ１２からＣ２０の飽和脂肪酸エステルであるか、又は、
（ｂ）前記１以上のスクロース脂肪酸エステルが、スクロースステアレート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スクロースベヘネート、スクロースオレート及びスクロースエルケートを含む群から選択されるか、又は、
（ｃ）前記１以上のスクロース脂肪酸エステルがスクロースステアレートである、医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の医薬組成物であり、さらに非イオン性界面活性剤を含み、組み合わされた非イオン性界面活性剤とスクロース脂肪酸エステルとが、合計で８から１７のＨＬＢを有し、さらに、グリセロール、ジンジャオイル、シネオール及びテルペンを含む群から選択される第２の吸収強化剤を含む、医薬組成物。

【請求項4】

請求項３に記載の医薬組成物であり、前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリソルベート又はソルビタン脂肪酸エステルの少なくとも１つであり、
（ａ）前記ポリソルベートが、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートを含む群から選択されるか、又は、
（ｂ）前記ソルビタン脂肪酸エステルが、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート及びソルビタンモノオレートを含む群から選択されるか、又は、
（ｃ）前記水溶性マトリックスが、５重量％から９５重量％のポリビニルピロリドン及び５重量％から９５重量％のポリマー性アルギネートを含み、前記重量％は、ポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとのポリマー性混合物の重量に基づく、医薬組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の医薬組成物であり、さらに、プルラン又はポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとのポリマー性混合物から選択されるフィルム形成剤を含み、
（ａ）前記フィルム形成剤がプルランである、又は、
（ｂ）前記ポリマー性混合物のポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとの比が、５：１から１：３である、又は、
（ｃ）前記水溶性マトリックスが、前記ポリマー性混合物に対して５重量％から９５重量％のポリビニルピロリドン及び５重量％から９５重量％のポリマー性アルギネートを含む、医薬組成物。

【請求項6】

請求項１に記載の医薬組成物であり、
（ａ）前記医薬活性物質が抗偏頭痛剤であり、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、アスピリン（循環器系に対しては低投与量）、ナプロキセンナトリウム、ケトロラック、ジクロフェナック、メロキシカム、ペロキシカム、及び、上述の薬剤のいずれかの薬学的に許容される塩を含む群から選択される非ステロイド抗炎症性剤をさらに含み、又は、
（ｂ）当該医薬組成物が、０．２５分から１５分で口腔内で溶解する、又は、
（ｃ）前記マトリックスが、吸収強化剤又は吸収強化剤の組合せを、前記マトリックスに対して合計０．１重量％から２０重量％含む、医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載の医薬組成物であり、前記医薬活性物質がトリプタンであるか又はその薬学的に許容される塩であり、前記トリプタンが基剤として１ｍｇから５０ｍｇの量で含まれる、医薬組成物。

【請求項8】

請求項７に記載の医薬組成物であり、前記トリプタンが、エレトリプタン、フロバトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン及びそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択され、前記トリプタンが、
（ａ）前記基剤として２．５ｍｇから１５ｍｇの量で含まれるリザトリプタン及びその薬学的に許容される塩、又は、
（ｂ）前記基剤として１ｍｇから７．５ｍｇの量で含まれるゾルミトリプタン及びその薬学的に許容される塩、又は、
（ｃ）前記基剤として３ｍｇから１００ｍｇの量で含まれるスマトリプタン及びその薬学的に許容される塩、
から選択される、医薬組成物。

【請求項9】

請求項１に記載の医薬組成物であり、前記活性物質が、喫煙中止剤、麻薬性鎮痛剤、麻酔剤、鎮咳剤、非麻酔性鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、勃起不全剤、女性性機能不全剤、抗ヒスタミン剤、風邪及びアレルギー剤、咳剤、呼吸障害剤、咽頭炎剤、胸焼け及び消化不良剤、制吐剤、睡眠剤、下痢剤、口腔衛生剤、ＣＧＲＰレセプターアンタゴニスト、偏頭痛治療剤、ホルモン交換薬剤、アルツハイマー病薬、カフェイン及びカフェインの塩の化合物を含む群から選択される、医薬組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の医薬組成物であり、前記マトリックスがフィルムであり、
（ａ）当該医薬組成物がさらにポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとのポリマー性混合物を含む、又は、
（ｂ）前記フィルムが、口腔内に置かれた場合に０．２５分から１５分で溶解し、又は、
（ｃ）前記フィルムが０．０１ｍｍから５ｍｍの厚さを有し、又は、
（ｄ）前記フィルムが、１ｃｍ^２から１０ｃｍ^２の表面積と、１０ｍｇから２００ｍｇの重量を持ち、又は、
（ｅ）前記フィルムが１以上の吸収強化剤を、前記フィルムに対して０．１重量％から２０重量％の量で含む、又は、
（ｆ）前記フィルムが１以上の吸収強化剤を、前記フィルムに対して０．１重量％から１５重量％の量で含む、又は、
（ｇ）前記フィルムが吸収強化剤を、前記フィルムに対して１重量％から１０重量％の量で含む、医薬組成物。

【請求項11】

請求項１に記載の医薬組成物であり、前記マトリックスがタブレットであり、
（ａ）前記タブレットが、口腔内に置かれた場合に０．２５分から１５分で溶解し、又は、
（ｂ）前記タブレットが吸収強化剤を、前記タブレットに対して０．１重量％から２０重量％の量で含む、又は、
（ｃ）前記タブレットが吸収強化剤を、前記タブレットに対して１重量％から１５重量％の量で含む、医薬組成物。

【請求項12】

請求項１に記載の医薬組成物であり、前記マトリックスが液体であり、前記液体が吸収強化剤を、前記液体に対して０．１重量％から１０重量％の量で含む、医薬組成物。

【請求項13】

ポリマー性混合物から形成される水溶性フィルムを、患者に医薬活性物質を送るためのキャリア装置とともに含む、口腔内粘膜への適用のための制御放出マトリックスであり、前記ポリマー性混合物が、ポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとの前記ポリマー性混合物に対して５重量％から９５重量％のポリビニルピロリドン及び５重量％から９５重量％のポリマー性アルギネートを含み、
（ａ）前記ポリマー性混合物のポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートの比が５：１から１：３であり、又は、
（ｂ）前記フィルムが、１ｃｍ^２から１０ｃｍ^２の表面積と、１０ｍｇから２００ｍｇの重量を持ち、
前記フィルムが、合計で８から１６のＨＬＢを持つ１以上のスクロース脂肪酸エステルを含む吸収強化剤を含む、制御放出マトリックス。

【請求項14】

請求項１３に記載の制御放出マトリックスであり、前記フィルムが１以上の吸収強化剤を含み、
（ａ）前記吸収強化剤が、合計で８から１６のＨＬＢを持つ１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、前記スクロース脂肪酸エステルが、２０パーセントから８０パーセントのモノエステル含有量を有し、スクロース脂肪酸エステルが、スクロースステアレート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スクロースベヘネート、スクロースオレート及びスクロースエルケートを含む群から選択され、又は、
（ｂ）前記吸収強化剤が、前記フィルムに対して１重量％から２０重量％の量で含まれ、又は、
（ｃ）当該制御放出マトリックスがさらに、グリセロール、ツウィーン，スパン、ジンジャオイル、シネオール及びテルペンを含む群から選択される第２の吸収強化剤を含み、又は、
（ｄ）当該制御放出マトリックスがさらに医薬活性物質を含む、制御放出マトリックス。

【請求項15】

患者の偏頭痛を緩和するために使用される水溶性マトリックスであり、前記患者の口内の口腔内粘膜へ当該水溶性マトリックスとして経口単位投与量を投与することを含み、
当該マトリックスが、当該マトリックスに分散される、エレトリプタン、フロバトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びアルモトリプタン又はそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択された医薬活性物質を含み、
前記医薬物質が、当該マトリックス中に前記偏頭痛に対処する有効量で存在し、
当該マトリックスが、合計で８から１６のＨＬＢを有する１以上のスクロース脂肪酸エステルを含み、前記患者の舌の下に置かれる、水溶性マトリックス。

【請求項16】

請求項１５に記載のマトリックスであり、さらに、ポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとのポリマー性混合物を含み、
（ａ）前記ポリマー性混合物のポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートの比が５：１から１：３である、又は、
（ｂ）前記ポリマー性混合物が、前記ポリマー性混合物に対して、５重量％から９５重量％のポリビニルピロリドンと、５重量％から９５重量％のポリマー性アルギネートを含み、又は、
（ｃ）前記医薬物質が、リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩であり、基剤として２．５ｍｇから１５ｍｇの量で含まれる、又は、
（ｄ）前記医薬物質が、当該マトリックスにおいて基剤として１ｍｇから５０ｍｇの量で含まれる、又は、
（ｅ）当該マトリックスが前記患者の口内の頬側組織上に挿入される、又は、
（ｆ）前記スクロース脂肪酸エステルが、２０パーセントから８０パーセントのモノエステル含有量を有する、又は、
（ｇ）前記スクロース脂肪酸エステルが、スクロースステアレート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スクロースベヘネート、スクロースオレート及びスクロースエルケートを含む群から選択される、又は、
（ｈ）前記スクロース脂肪酸エステルが、当該マトリックスに対して１重量％から２０重量％の量で含まれ、又は、
（ｉ）さらに、非イオン性界面活性剤を含み、組み合わされた非イオン性界面活性剤とスクロース脂肪酸エステルの合計ＨＬＢが８から１７である、又は、
（ｊ）さらに、グリセロール、ツイーン、スパン、ジンジャオイル、シネオール、及びテルペンを含む群から選択される第２の吸収強化剤を含み、又は、
（ｋ）当該マトリックスはフィルムであり、又は、
（ｌ）当該マトリックスはタブレットであり、又は、
（ｍ）当該マトリックスは液体であり、又は、
（ｎ）さらに、フィルム形成剤としてプルランを含み、又は、
（ｏ）前記活性物質が０．２５分から１５分の時間にわたり放出され、又は、
（ｐ）前記活性物質が０．５分から１０分の時間にわたり放出される、マトリックス。

【請求項17】

口腔内粘膜への適用のための医薬組成物であり、
有効量の医薬活性物質及び吸収強化剤を含む水溶性マトリックスを含み、
前記マトリックスはフィルムであり、さらに、
前記吸収強化剤は、合計で８から１６のＨＬＢを有する１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該スクロース脂肪酸エステルは、２０パーセントから８０パーセントのモノエステル含有量を有し、
前記医薬活性物質はリドカインを含まない、医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬活性物質が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、テルカゲパント、オルセゲパント、ニコチン、ニコチン代用剤、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルフィン、スフェンタニル、メタドン、ブプレノルフィン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、アスピリン、ナプロキセン、ケトロラック、ジクロフェナック、メロキシカム、ペロキシカム、ドネペジル、セチリジン、及び、その薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、粘膜組織により選択的に吸収させるため口内へ挿入するための経口投与剤形、特に作用の迅速発揮が望ましい、例えば限定されるものではないが、抗偏頭痛薬の投与のための経口投与剤形に関する。特に本発明はトリプタン系抗偏頭痛医薬の医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

偏頭痛は、最も普通の精神状態のひとつである。偏頭痛は、アメリカ合衆国の人口の大部分に影響を与え、糖尿病、癲癇及び喘息を合わせたよりも多い。偏頭痛は単なる頭痛ではない。それは患者やその家族の生活の質にかなりの影響を与えて衰弱させ得る状態である。偏頭痛に襲われると、患者を完全に無力にし、日常活動を放棄させる。たとえ症状が現れない期間であっても、患者は次に襲われることを恐れながら生活している。偏頭痛の発症は通常４から７２時間持続するが、患者は通常発症と発症の間の期間は症状を感じない。

【0003】

偏頭痛は、セロトニン又は５ＨＴと呼ばれる化合物が血液流に放出されることにより起こると信じられている。これにより血管壁の痛みのニューロンを刺激する。正確に何がセロトニンの放出を起こすのかはいまだに研究の対象であり議論されている。しかしある因子が感受性の高い人に発症を起こさせることが同定された。これらのいくつかには、ストレスやある場合にはストレスからの解放、食物不足やたまの食事、例えばモノナトリウムグルタミン酸塩、カフェイン及びチョコレートを含む食品、又はアルコール（特に赤ワイン）、過労（肉体的又は精神的）、眠りパターンの変化（例えば夜更し、又は週末睡眠）、又はホルモン因子（例えば月経、避妊薬又は男性及び女性の加齢に基づくホルモン変化）が挙げられる。

【0004】

偏頭痛は群発性頭痛よりもずっと多くより詳しく研究されてきた。さらに、群発性頭痛に比べて、より効果的な薬物群が偏頭痛治療のために開発されてきた。これらの理由により以下の議論は主に群発性頭痛よりは偏頭痛に焦点を当てる。

【0005】

「群発性頭痛」は、突発的群発的に発症する傾向があり、通常群発サイクルは４から８週続く。いくらかの患者では、群発が一生で一回だけ起こり、他の患者では約一年に一回起こり、かかる発症の間は完全な軽減された中間期間であり、慢性的に苦しむ患者の約１０％においては軽減される期間はほとんどない。偏頭痛（女性において男性の約３倍起こる）とは逆に、群発性頭痛は女性よりも男性により多く、約５：１又はそれよりも高い倍率である。

【0006】

偏頭痛及び群発性頭痛は共に「再発性原発性頭痛」に分けられている。これらはかなりの頻度で再発し患者の生活の健康と質に切実に干渉することから、その都度医学的治療を必要とし要求する。これは、アスピリンや同様の処方箋不要の鎮痛薬を飲んで痛みが去るまで横になるということとは対照的である。これらはまた「原発性」頭痛であり、これらは通常、他の原因となる医学状態例えば腫瘍、血脈洞又は他の感染、出血の問題などとは無関係に原発性の不利益な生物学的状態として発症する。

【0007】

抗偏頭痛医薬品投与のための現在の方法は大きな制限を伴う。例えば、消化管での分解及び当該医薬の低吸収性により、抗偏頭痛の経口投与可能な剤形では、大量の投与約２０から１００ｍｇ投与される必要がある。この大量投与は、吐き気、むかつきや他の望ましくない副作用を起こす可能性がある。多くの抗偏頭痛剤は、全身循環前及び第一通過効果の対象である。これにより、前記活性物質のほんの２から１０％だけが変化を受けずに実際に血液流に到達すると推定されている。実際このことは、患者においてかかる疾患の治療及び予防としての当該医薬の効果を遅延させる結果となる。同様に抗偏頭痛剤の鼻腔内投与は、限定的な吸収と低い生物学的利用可能性による重大な制限により妨害される。

【0008】

抗偏頭痛剤の注射可能な及び鼻腔内スプレー剤はまた、抗偏頭痛の治療に利用可能である。抗偏頭痛剤を血液流に非経口的に投与することは、他の非経口投与方法に比べてより少ない投与量については可能であるが、注射のために医院を訪問する不便や、注射可能な自己投与に関する問題については自ずと明らかである。

【0009】

過去に、抗偏頭痛はリザプトリプタン（ｒｉｚａｐｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）又は他のトリプタン（ｔｒｉｐｔａｎ）剤を用いて治療されてきた。これらの医薬は基本的に、通常の投与方法、例えば錠剤やカプセル剤の剤形で用いられ、スマトリプタンについては注射及び鼻腔内スプレーを介して用いられてきた。投与されたトリプタン抗偏頭痛薬剤の消化管（ＧＩ）での問題は、これら薬剤が低いＧＩでの生物学的利用可能性であって約１５％から４０％でありＧＩに刺激を与えるということである。さらに、これらの医薬剤は患者に迅速に輸送され、抗偏頭痛の発症を抑制し又は治療を行い速やかに症状を軽減しなければならないということである。従って、必要なものは、迅速な薬物放出及び、抗偏頭痛剤投与で知られたＧＩ刺激を避けつつ生物学的利用可能性を可能とする抗偏頭痛治療に効果的な医薬組成物である。

【0010】

トリプタンは抗偏頭痛の急性治療用に開発された。これらの医薬は、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、フラボトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）及びアルモトリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ）の形で利用可能である。これらの製品は、最大で５から２００ｍｇ／日までの量摂取されることを意図されている。表１には、トリプタン製品の投与量計画がまとめられている。

【0011】

【表1】

【発明の概要】

【0012】

我々は水溶性マトリックスであって、効果的に輸送する手段として口内へ挿入するために固体、フィルム又は液体経口投与形へ取り込まれることができ、かつ医薬活性物質を選択的に患者の口内粘膜を通じて輸送することができる、水溶性マトリックスを見出した。かかる水溶性マトリックス系は医薬活性物質を効果的かつ迅速に口内粘膜を通じて輸送する。当該系は医薬活性物質の輸送が効果的であると同時に当該系は、抗偏頭痛の治療又は予防の医薬活性剤、特にエレトリプタン、フロバトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びアルモトリプタンを含むトリプタンの輸送にとって理想的である。好ましくは、選択的口内粘膜輸送のためのトリプタンは、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンである。

【0013】

本発明の経口投与マトリックスは、これらの医薬活性物質を選択的に口内粘膜を通じて輸送し、ＧＩ系を通ることがなく、従ってＧＩ刺激やＧＩ組織における活性物の分解を避けることができる。ＧＩによる不活性化がないので少量の活性剤で治療効果を生じることができる。さらに、本発明の経口投与マトリックスは、迅速に医薬活性物質を放出し、患者の血流に即座に輸送することができる。口内粘膜を通じる選択的医薬活性物質輸送は、スクロースのひとつ又はそれ以上の脂肪酸エステルであって全疎水性親水性バランス（ＨＬＢ）が約８から約１６であるエステルに活性物質を取り込んでマトリックスを形成することで達成される。本発明の経口投与マトリックスによって、生物学的利用性及び患者にとって迅速に治療効果を発現させる医薬活性物質の輸送が改良される。迅速な放出及び迅速かつ効果的吸収は、抗偏頭痛に悩む患者にとって特に重要である。

【0014】

医薬活性物質及びスクロースの脂肪酸エステルの経口投与マトリックスは、さらに添加物を含んでいてよい。例えばフィルム、粉末又は顆粒上の迅速放出固体、タブレット及び液体が挙げられる。かかる液体は、抗偏頭痛及び関連する症状を緩和するか又は予防するために使用される医薬活性物質の有効量を含む。本発明によれば、タブレット、フィルム又は他の固体投与形又は固体投与単位へ組み込まれる本発明の経口投与マトリックスはさらに、ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートを含む。かかる固体投与形は、口内に挿入する適切なサイズである。特に当該固体投与形は、偏頭痛の予防及び治療としての一方又は両方の作用を有する抗偏頭痛剤の投与に適している。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、リザトリプタンの異なる投与量を含む吸収強化剤を含まない３つの液体投与形から得られた投与後の時間対血漿レベルのグラフである。

【図2】図２は、同じ量のリザトリプタン及び吸収強化剤を含む３つの液体投与形から得られた投与後のリザトリプタンの時間対血漿レベルを示すグラフ、それを同じ量のリザトリプタンと吸収強化剤を含まない液体投与形とを比べたグラフである。

【図3】図３は、リザトリプタンの血漿レベル対実施例２９から３４の組成物の投与後の時間を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明によれば、医薬活性物質（又は活性物質として知られる）の患者への投与を、口内に局在する粘膜を通じて選択的に吸収する方法により投与するための新規な輸送マトリックスが提供される。吸収は医薬が血流に移動することである。本発明は、新規な経口投与剤形、例えばフィルム又はタブレット、及び液体投与形へ組み込まれるマトリックスである。経口投与剤形なる用語は、限定されるものではないが経口崩壊タブレット、ペースト、ゲル、液体、乳化物、フィルム、キャンディ、トローチ、バッカル剤及び歯肉パッチ、顆粒及び粉末投与形が挙げられる。投与形又は投与単位なる用語は、前記マトリックスの組成物を意味し、医薬活性物質及びひとつ又はそれ以上のスクロースの脂肪酸エステルを含み、かかるエステルは全ＨＬＢが約８から約１６、好ましくは約９から約１６である。さらに患者の口内へ挿入するための剤形追加成分であって、タブレット、ペースト、ゲル、液体、乳化物、フィルム、キャンディ、トローチ、バッカル剤及び歯肉パッチ、顆粒及び粉末投与形が含まれる。投与形は好ましくは水溶性である。投与形は有効量の医薬活性物質をその中に含む。投与形は、場合により、ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートの混合物を含むことができる。投与形が固体の場合、外側のサイズは口内挿入に適合されている。好ましくは、固体投与形はフィルム（ＯＤＦ）及びタブレット（ＯＤＴ）である。口内への挿入は好ましくは、舌下又は頬側挿入であり、これにより医薬活性物質が口内の綿膜を通じて選択的に患者に輸送されることとなり、通常ＧＩ刺激を引き起こすか又はＧＩ系による不活性化を生じるＧＩ系をバイパスでき、効果的な医薬活性物質の輸送を可能にする。トリプタン系化学物質の抗偏頭痛はＧＩ刺激を起こすことが知られており、またＧＩ暴露により不活性化が少なくとも部分的に起こることも知られている。ある場合には、投与形は舌の上に置かれそこで吸収が生じる。本発明の投与形は、医薬活性物質を迅速にかつ効果的に患者に輸送する運搬装置として作用する。好ましくは、液体投与形が舌下吸収のために舌下に置かれる。医薬活性物質及びスクロースの脂肪酸エステルのみが液体中に存在する場合、マトリックスが投与形となる。

【0017】

本発明はまた、患者の偏頭痛、群発性頭痛及び偏頭痛及び群発性頭痛に関連する症状を患者の口内に経口単位投与形を投与することで緩和する方法に関する。通常、偏頭痛症状は苦痛な頭痛が一方側だけで起こり得、パルス状であり４から１２時間続く。それに伴う不快は、むかつきや吐き気であり、明るい光りに対する過敏性（光り恐怖症）及び音過敏（聴覚過敏）である。偏頭痛を経験した約三分の一の人が奇妙な光りや望ましくない匂いといった予兆を感じる。

【0018】

本発明のひとつの実施態様において、医薬活性物質は抗偏頭痛である。好ましい抗偏頭痛は、エレトリプタン、フロバトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン及びアルモトリプタンを含む群から選択されるトリプタン及びその薬学的に許容される塩である。本発明の投与形で使用される活性物質の適切な薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば本発明による医薬活性物質と薬学的に許容される非毒性酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することで生成される。これらの抗偏頭痛剤は、偏頭痛及び関連する症状を治療するか又は偏頭痛及び関連する症状が発生することを予防することにより偏頭痛に対処する有効量を投与形に含むものである。当該投与形を患者の口内に挿入することで、医薬活性物質が選択的に患者の口内粘膜を通じて吸収されて輸送される。本発明の他の実施態様においては、投与形は舌の上に置かれる。他の実施態様においては、液体マトリックスが患者の口内に置かれ、そこで活性物質が吸収されるまで維持される。吸収は約０．５分から約１５分、好ましくは約１分から約１０分、より好ましくは約１分から約５分を要するものである。液体投与形を患者の舌の下に置くことが好ましい。液体投与形は、適切なスプレー装置を用いて口内にスプレーすることで適用されることができる。又は口内に点眼装置、ピペット又は類似の装置を用いて口内に置かれてもよい。かかる装置は当該技術分野で知られている。フィルム、タブレット又は液体で投与することは好ましくは一日一回又は二回である。投与は患者の年齢、状態の深刻さ及び具体的な活性物質による。

【0019】

医薬活性物質がトリプタンの場合、投与形におけるトリプタンの量が約１ｍｇから約１００ｍｇが基本である。医薬活性物質がアルモトリプタンである場合、約２．５ｍｇから約１５ｍｇが基本である。医薬活性物質がリザトリプタンの場合には、約２．５ｍｇから約１５ｍｇが基本である。医薬活性物質がナラトリプタンの場合、約１から約５ｍｇが基本である。医薬活性物質がゾルミトリプタンの場合、約１から約７．５ｍｇが基本である。医薬活性物質がスマトリプタンの場合、約３から約１００ｍｇが基本である。好ましくはスマトリプタンは約３ｍｇから約５０ｍｇが基本であり、より好ましくは約３ｍｇから約２５ｍｇが基本である。医薬活性物質がフロバトリプタンの場合、約１から約５ｍｇが基本である。医薬活性物質がエレトリプタンの場合、約１０から約３０ｍｇが基本である。

【0020】

ここで使用される用語「トリプタン」は、インドール環に基づく化合物であり、偏頭痛の痛みを抑制する向神経活性を持つ。これには当該化合物の自由塩基及びその塩、同様に薬学的に許容される類似物、誘導体及び化学的に変性された形、それらの酸付加物が挙げられる。塩化物に加えて、他の薬学的に許容される塩は臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メシレートなどである。また、「親油性イオン対」の形の脂肪酸塩が含まれ、例えばラウレート、ドデシレート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、ココノエート、ベヘネート、オレート、リノレート、リノレネート、アイコサペンタエネート、アイコサヘキサエネート、ドコサペンタエネート、ドコサヘキサエネート及びアイコサノイド一般物が挙げられる。本発明の薬学的に許容される適切な塩はさらに、酸付加物が挙げられる。例えば本発明の化合物の溶液と薬学的に許容される非毒性酸の溶液、例えば塩酸、フマル酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、炭酸及びリン酸の溶液と混合することで形成される。好ましくは、リザトリプタンの薬学的に許容される塩は、シュウ酸塩、コハク酸塩、塩酸塩及び安息香酸塩である。リザトリプタン又はその薬学的に許容される塩の偏頭痛を治療する際の適切な投与レベルは、一日約０．０５ｍｇ／ｋｇが基本である。一般的に、リザトリプタンに関しては、単位投与形を形成するフィルムは、約１ｍｇから約２５ｍｇを基本とし、約２ｍｇから約２０ｍｇを好ましい量とし、約２．５ｍｇから約１５ｍｇを最も好ましい量とする。一般的にこの単位投与は患者のサイズや体重に依存し、医者により望まれる量は偏頭痛発症の治療／予防に対する有効量である。

【0021】

本発明の好ましい実施態様によれば、投与形は水溶性フィルムであり、当該フィルムはマトリックスとポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートを含む。好ましくはフィルムが約５重量％から約９５重量％のポリビニルピロリドン及び約５重量％から約９５重量％のポリマー性アルギネートを含む。当該フィルムは、約５重量％から約９５重量％のポリビニルピロリドン及び約５重量％から約９５重量％のポリマー性アルギネートを含む水溶性混合物から形成される。アルギネート塩はすべての従来の薬学的に許容される塩であってよく、好ましくはアルカリ土類金属塩及びより好ましくはナトリウムアルギネートである。ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートは共に当該フィルムを生成する際に使用され水溶性である。ポリビニルピロリドン及びアルギネート塩を溶解するための水混合物の形成には十分な水を使用する。

【0022】

フィルム形成に使用するポリビニルピロリドンは、分子量が約１ｘ１０^３から約１ｘ１０^８ドルトンであり、ポリマー性アルギネートは分子量約１ｘ１０^３から１ｘ１０^７ドルトンであり、１重量％水溶液の粘度が約４００ｃｐｓから約９００ｃｐｓである。本発明の好ましい実施態様によれば、投与形は水溶性フィルムであり、マトリックスとプルランを含む。プルランは通常、分子量約５０００から約５００００００ドルトンであり、好ましくはプルランの分子量は約１００００から約８０００００ドルトンである。

【0023】

フィルム経口投与単位は、表面積が約０．２５ｃｍ^２から約２０ｃｍ^２であり、重量が約１０ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約２５０ｍｇである。乾燥フィルムの厚さは、約０．０１ｍｍから約５ｍｍ、好ましくは約０．０５ｍｍから約２．５ｍｍである。フィルムは口内で約０．２５分から約１５分、好ましくは約０．５分から約１０分で溶解する。医薬組成物がタブレットの場合、口内に置かれた際約０．２５分から約１５分で溶解する。

【0024】

医薬組成物がフィルムである場合、かかるフィルムは好ましくは、ひとつ又はそれ以上の吸収強化剤をフィルムの約０．１重量％から約１５重量％、より好ましくは約１重量％から約１０重量％含む。

【0025】

医薬組成物がタブレットである場合、かかるタブレットは好ましくは吸収強化剤をタブレットの約０．１重量％から約２０重量％、より好ましくは約１重量％から約１５重量％含む。

【0026】

医薬組成物が液体である場合、かかる液体は吸収強化剤をタブレットの約０．１重量％から約１０重量％含む。

【0027】

制御された経口投与剤形、フィルム又はタブレットにおいて、混合物中のポリビニルピロリドンのポリマー性アルギネート比は、約５：１から約１：３である。ポリビニルピロリドンのポリマー性アルギネートへの異なる比を選択することで、フィルムの溶解時間を制御することができる。フィルムでのＰＶＰとポリマー性アルギネートとの比の効果を示す報告された溶解時間が表１にまとめられている。フィルムを口内の舌下又は頬側に置き全溶液時間が測定された。

【0028】

【表2】

表１のフィルム調製手順は実施例１及び２に記載されている。ＰＶＰ対ポリマー性アルギネート比は実施例２、２Ａ、２Ｂ、３から９に記載されている方法で調節した。フィルム形成において、ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネート塩を混合した水溶液に、本発明の投与形を形成するために使用する他の物質、薬学的活性物質及び吸収剤を混合した。

【0029】

ポリビニルピロリドンの分子量が大きくなると、そのようにして製造されたフィルムからの薬剤放出時間は延びるであろう。これについては表３及び実施例７及び８で説明される。実施例７では、ＰＶＰアルギネート比が２：１で含み、０．１６２０ｇの分子量３３７０００ドルトンのＰＶＰＫ６０を含む。実施例８では、ＰＶＰアルギネート比が２：１で含み、０．１６２０ｇの分子量４４０００から５４０００ドルトンのＰＶＰＫ３０を含む。実施例７は、頬側放出時間１１分１５秒であり、舌下放出時間が９分５３秒である。実施例８では、頬側放出時間８分４４秒であり、舌下放出時間が６分３４秒である。ＰＶＰＫ３０の分子量４４０００から５４０００ドルトンに比べてＰＶＰＫ６０の分子量３３７０００ドルトンのみがこれら２つの物質の違いである。

【0030】

実際、ポリマー性混合物中のポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートの比が増加すると、かかるフィルムからの放出時間も延びるであろう。ポリビニルピロリドンの分子量及びポリビニルピロリドンとポリマー性アルギネートとの比を変えることで、約１分から約１時間又はそれ以上の放出時間を得ることができる。

【0031】

追加のポリマーを、放出調節剤としてマトリックスに添加することができる。適切な追加ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコール及び類似のポリマーを含む群から選択されてもよい。好ましくは、ヒドロキシエチルセルロースを用いて、フィルムの親水性を減少させて溶解時間を頬側及び舌下とも２５分以上に増加することができる。ヒドロキシプロプルメチルセルロースもまた、フィルム親水性を減少させ同じ溶解時間を１から５分の範囲で減少させることができる。追加のポリマーの放出時間制御を示す組成物が実施例９から１３に示される。

【0032】

１．単位投与形は、知られた薬学的に許容される添加物、香料成分、表面活性剤及び補助剤を含んでいてよい。グリセロールのような従来の可塑剤もまた、約４０％まで含まれてもよい。具体的な放出制御添加物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを添加してもよい。従来の香料成分、例えばペパーミントオイル、砂糖又は他の天然及び人工甘味料及び天然及び人工香料が、本発明の組成物の同じ形で含まれていてもよい。これらの添加物、香料成分、甘味料、可塑剤、表面活性剤及び補助剤はフィルムに組み込むことも可能であり、フィルムを形成するための水溶液中に混合されてもよい。一般的に、これらの化合物は約０．１％から約２０％の範囲であってよい。放出制御マトリックスは、ひとつ又はそれ以上の吸収強化剤をフィルム又はタブレットの投与形の重量に対して約０．１％から約２０％、好ましくは約１から約２０％の量含まれてもよい。

【0033】

単位投与形が非イオン界面活性剤をさらに含む場合、結合された非イオン界面活性剤とスクロース脂肪酸エステルは全ＨＬＢとして約８から約１７を持つ。

【0034】

本発明の固体経口投与剤形はすべての望ましい水溶性薬学的活性物質を輸送するために使用できる。ここで使用される「有効量」とは、薬又は薬剤の量を意味し、患者の望ましい生物学的又は医学的応答を生じる量を意味する。本発明によると、投与されるべき薬剤及び医者により望まれる患者の望ましい生物学的又は医学的応答に依存して、有効量は変化する。一般的に、他の単位投与形で投与された薬学的活性剤の量が使用され、本発明の単位投与形により投与されることができる。薬学的活性剤の量は、投与の異なる経路による吸収の違いを考慮して調節することができる。ここで使用される「選択的」なる用語は、投与された薬剤の大部分が胃腸系よりも口内粘膜を通じて輸送されることを意味する。

【0035】

本発明の経口単位投与形においての使用のための好ましい薬剤は、患者の偏頭痛を治療又は予防する薬剤である。本発明の投与形に存在する量は、偏頭痛の治療又は予防に有効な量でなければならない。偏頭痛の治療又は予防のために使われるすべてのこれまでの水溶性薬剤は、他の投与形で通常使われる量で用いることができる。本発明の経口投与形で使用される好ましい偏頭痛剤は、トリプタンでありその薬学的に許容される塩である。さらにリザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン又はその薬学的に許容される塩である。これら好ましい薬剤は偏頭痛に対処するためにの薬剤であることが知られている。具体的な好ましい薬剤は、リザトリプタン又はその薬学的に許容される塩であり、最も好ましくは安息香酸塩である。

【0036】

１．本発明の単位投与形は、薬学的に許容される粘膜通過又は透過強化剤を含む。これらの薬学的に許容される粘膜通過又は透過強化剤はフィルム又はタブレットに加えるか、又はフィルム又はタブレットを製造するために使用される溶液に混合することができる。この薬学的に許容される粘膜通過又は透過強化剤は、投与形の重量に対して、全量で約０．５％から約２０％、好ましくは約１％から約２０％、より好ましくは約１％から約１０％、最も好ましくは約２％から約１０％である。好ましい薬学的に許容される粘膜通過又は透過強化剤は、スクロースのエステル特にスクロースのＣ_１２からＣ_２０の飽和脂肪酸のエステルである。スクロースの脂肪酸エステルがひとつ又はそれ以上マトリックス、即ちフィルム経口崩壊タブレット、液体、スプレー、ペースト、ゲル、経口フィルム、キャンディ、トローチ、頬側及び歯肉パッチに含まれる場合は、スクロースの脂肪酸エステルの全ＨＬＢは約８から約１６、好ましくは約９から約１６、最も好ましくは約９．５から約１６である。好ましくはスクロース脂肪酸エステルは、スクロースステアレート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スクロースベヘネート、スクロースオレート及びスクロースエルケートを含み群から選択される。表２はスクロース脂肪酸エステルのＨＬＢ値及びそのモノエステル含有量をまとめた。

【0037】

【表3】

表面活性剤の親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）は、親水性又は疎水性の尺度であって分子の異なる部分の値に基づいて計算される。これは、Ｗ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ−Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ‘ＨＬＢ，’“Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ １（１９４９）：３１１及びＷ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｎ”Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＬＢ Ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ ５（１９５４）：２５９に記載されている。他の方法が、Ｊ．Ｔ．Ｄａｖｉｅｓ”Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｙｐｅ，Ｉ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ，“Ｇａｓ／Ｌｉｑｕｉｄ ａｎｄ Ｌｉｑｕｉｄ／Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ（１９５７）：４２６−４３８に記載されている。
これらすべての参考文献は、参照されて本明細書の一部となる。

【0038】

異なるＨＬＢを持つ成分の組み合わせについてのＨＬＢは、次の式による：

【0039】

【数1】

ここでＨｉは、個々の成分のＨＬＢ値であり、Ａｉは個々の成分の量である。

好ましい実施態様のマトリックスはさらに、非イオン性界面活性剤を含む。好ましい非イオン性界面活性剤は、ひとつ又はそれ以上のポリソルビテート及びソルビタン脂肪酸エステルである。

【0040】

本発明で好ましく使用されるポリソルビテートは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレートを含む群から選択される。

【0041】

本発明で好ましく使用されるソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート及びソルビタンモノオレートを含む群から選択される。

【0042】

本発明のマトリックスはさらに、第二の吸収強化剤を含んでいてよく、例えば、グリセロール、ジンジャーオイル、シネロール、及びテルペンを含む群から選択される。好ましいテルペンには、リモネン、シメン、ピネン、ペランドレンなどが挙げられる。

【0043】

本発明の経口投与剤形はマトリックスとポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートの水溶液を形成することで製造される。フィルム形成には、ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートを含む水溶液を、医薬活性成分、可塑剤及び薬学的に許容される添加物、香料材料、補助剤と混合する。この混合物を、一般的にコーティング及びキャスト装置を用いてコーティングによりフィルムにキャストして乾燥する。この装置によりフィルムをキャストするすべての従来技術が、フィルム形成のための手順を実行するために使用可能である。ポリビニルピロリドン、ナトリウムアルギネート、薬学的活性成分、可塑剤、又は同じく薬学的に許容される添加物、香料成分、補助剤を含む水溶性混合物を、ポリエステルフィルムのような剥離ライナーにコートする。すべての従来の放出ライナーがこの目的で使用できる。一般的に、剥離ライナーは乾燥後フィルムを剥離できるように表面はシリコーンである。ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートを含む水溶液をかかる剥離ライナーにコーティング後、コーティングされた剥離ライナーをコーティングされた溶液を加熱して乾燥し、ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートがフィルムを形成させる。当該フィルムには、好ましくは均一に分散された薬学的活性成分分散物を含む。一般的に乾燥は約６０℃から８０℃又はそれ以上から始まるがこれはフィルムの厚さに依存する。乾燥時間は１０分から４時間の範囲で変動する。ポリビニルピロリドン及びポリマー性アルギネートフィルムの乾燥及びフィルム形成は従来技術により実行可能である。フィルムが乾燥された後は、フィルムを標準サイズに切断し経口投与剤形を生成するために剥離ライナーから剥離する。一般的にフィルム形状の経口投与剤形はその表面積が約０．２５ｃｍ^２から約２０ｃｍ^２有し、その重量は約１ｍｇから約２００ｍｇを持ち、好ましくは表面積約１ｃｍ^２から約１０ｃｍ^２及び重量約１０ｍｇから約２００ｍｇを持ち、その厚さは約０．１ｍｍから約５ｍｍである。

【0044】

経口崩壊タブレット製造において、スクロースの脂肪酸エステルは、例えばイソプロピルアルコールに約６０℃の温度で溶解させる。例えば香料成分及び非イオン性界面活性剤を添加して溶液Ａを形成する。タブレット中に例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリマー性アルギネートである放出制御剤が含まれる場合、水に溶解して調製される。フィラーと、例えばマンニトール及びスクロースである甘味剤とを混合して粉末Ｂとする。流動床顆粒化装置で、粉末Ｂに溶液Ａ、場合によりＰＶＰ：アルギネート溶液をスプレーする。混合物を完全に乾燥するまで乾燥する。混合物はその後、２０メッシュスクリーン又は同様の工程を経て顆粒化される。かかる顆粒化されたＰＶＰを、薬学的活性成分、好ましくはトリプタン及び追加の乾燥成分と一緒にする。追加の乾燥成分とは、例えば追加のポリマー、甘味剤、潤滑剤であり、その粒子サイズは、タブレットに最終的に形成されるために６０メッシュスクリーンを通過するに等しい。適切なサイズ及び形状のタブレットはその後医薬分野でよく知られた技術により製造される。口内で迅速に溶解するタブレットの形成は当該技術分野でよく知られている。かかるタブレットは、例えば、ＵＳ７，４３１，９４２；５，４６４，６３２及び５，０２６５６０に記載されており、これらは参照により本明細書の一部となる。

【0045】

液体投与形は、活性成分及び吸収強化剤を水に溶解して製造する。かかる液体投与形は、有効量の薬学的活性成分を溶解して含む。かかる液体投与形はさらに、吸収強化剤として、ひとつ又はそれ以上のスクロースの脂肪酸エステルを含み、その全ＨＬＢ値は約８から約１６であり、好ましくは約９から約１６、より好ましくは約９．５から約１６である。例えば従来のペパーミントオイル、天然及び人口香料、砂糖又は他の天然及び人工甘味料がまた含まれてもよい。これら添加物、付香剤、可塑剤及び補助剤は、液体投与形に添加すること又はその溶液と混合することで取り込まれることができる。少量のアルコールはまたこれらの成分の溶解性を高めるために有用であり得る。一般的に、これらの成分の量は、約０．１％から約２０％である。付香成分は、他の物質の香りを与え、溶質の性質を変えてそれを甘く、酸っぱく、ぴりっと等にさせる。食品及び本発明において有用な３つの主なタイプの香料剤があり、ＥＵ及びアーストラリアで同意された定義によれば次のようである。

【0046】

天然香料物質：植物又は動物の原材料から、物理的、微生物学的又は酵素的プロセスにより得られるもの。これらはその天然のままの形で用いられるか人の消費のためにプロセスされる。しかしすべての天然物と同じであっても人工香料物質は含まれない。

【0047】

天然と同一の香料物質：合成や化学プロセスにより単離して得られるものである。これらは化学的に天然に存在する香料物質と同一であり、人の消費を意図した製品中に存在するものである。しかしすべての人工香料物質は含まれない。

【0048】

人工香料物質：天然には同定されていない香料物質であり、かかる製品がプロセスされていてもいなくても、人の消費を意図された製品に含まれる。

【0049】

口内特に舌下投与において吸収されることから有利となる、他の活性剤又は薬剤もまた本発明において含みことができる。「活性剤」とは本発明では、投与され／代謝される際に望ましい治療又は生理学的効果を持つ物質を意味する。治療効果は、病弊からの物理的緩和（例えば痛み、呑酸又は他の不快感を緩和する）をもたらすものであって、雰囲気や振る舞いを決定する脳内化学物質に作用するものである。当然これらは例示にすぎない。特定の剤が、与えられた治療効果を有する又はその効果に関与することは容易に認識されるであろう。

【0050】

活性剤は、従来から医薬として使用されてきており、口内を通じて投与されてきた全ての剤を含みことができる。かかる剤には、ビタミン、化学療法剤、抗生物質、経口避妊剤、ニコチン又はニコチン代用剤、鎮痛剤、筋肉弛緩剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、精神治療剤、抗糖尿病剤、性的不全剤及び心臓医薬剤が挙げられる。

【0051】

次の薬物系及び非限定的例示及びそれらの対応する塩が、口内溶解フィルムを用いて輸送のために適用可能である。特に迅速な効果発現による利益を受けるものや、低い経口生物学的利用性を有するものである。

【0052】

・喫煙中止剤：
−ニコチン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン酒石酸水素塩、塩酸及びクエン酸、ニコチンマレイン酸塩又はそれらの混合物、他のニコチン代替物。

【0053】

・麻薬性鎮痛剤：
−フェンタニル、ヒドロモルホン、モルフィン、スフェンタニル、メタドン、ブプレノフィン
・麻酔剤：
−リドカイン（キシロカイン）、プロバカイン、ベンゾカイン
・鎮咳剤（ＯＴＣ咳、風邪、喘息ハンドブック）：
−ヘキシルレスシノール、デキストロモルフィン
・非麻酔性鎮痛剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）：
−アセタミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、アスピリン（心臓循環系で低投与量）、ナプロキセンナトリウム、ケトロラック、ジクロフェナック、メロキシカム、ペロキシカム
・勃起不全剤：
−シルデナフィル、タダフィル、バルデナフィル
・女性性不全：
−シルデナフィル、タダフィル、バルデナフィル
・抗ヒスタミン剤：風邪及びアレルギー
−セルトリジン塩酸塩、ロラタジン、クロロサイクリジン塩酸塩、クロロフェニラミンマレイン酸塩、デキストロクロロフェニラミンマレイン酸塩、デキスブロモフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミンクエン酸塩、ジフェンヒドラミンクエン塩酸塩、ドキシルアミンクエン酸塩、フェニンダミン酒石酸塩、フェニラミン、ピリラミンマレイン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、ソンジルアミン塩酸塩、クレマスチンフマール酸塩
・咳剤：
−メントール、カンファー、デキストロメトルファンＨＢｒ、グアイフェネシン、コデインリン酸塩、コデイン
・呼吸不全剤：
−シュードエフェドリン塩酸塩、フェニルエフィリン塩酸塩、グアイフェネシン、デキストロメトルファンＨＢｒ
・喉痛み剤：
−ベンゾカイン、メントール、ジクロニン、フェノール
・呼吸不全剤：
−エフェドリン
・胸焼け及び消化不良剤：
−シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール
・制吐剤：
−グラニセトロン、オンダンセトロン等、ＡＺ−００１、ＡＺ−００４、レバデックス、ゼルリックス、ＶＲ−１４７、ＲＯＸ−８２８、ＣＯＬ−１４４、ＢＦ−１、ジフェンヒドラミン、スコポラミン等
・睡眠剤：
−ゾルピデム、エスゾピクロン（ルネスタ）、ザレポン（ソナタ）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ベンゾジアゼピン（例えばエスタゾラミン（プロソム）、フルラゼパム（ダルマン）、テマゼピン（レストリル）、トリアゾラム（ハルシオン）、ラメルテオン（ロゼレム）
・下痢剤
−ロペラミド、消化酵素（ラクターゼ）、ビスマスサブサリチル酸塩
・口腔衛生剤
−セチルピリジニウムクロリド、ドミフェン、チモール、ユーカリプトール、メチルサリチレート、メントール、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、ベンゾカイン、フェノール、ドコサノール
ＣＧＲＰレセプターアンタゴニストであって、ＵＳ特許７，５３４，７８４ に記載され、全体が参照され本明細書の一部とする。

【0054】

・偏頭痛治療剤：トリプタン／ＣＧＲＰ
−リザトリプタン、ゾルミトリプタン
−テルカガパント、ＢＩＢＮ４０９６（オルセゲパント）
例えば以下の、摂取手順強調のための液体を必要としない投与の便宜が、経口溶解フィルムで輸送されることによる利益を受ける他の薬剤。

【0055】

・ホルモン交換薬剤：
−エステラジオール、テストステロン
・アルツハイマー病：コリン作動薬／コリンエステラーゼインヒビタ
−ドネザピル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、メマンチン等及びその塩
カフェイン塩化合物、例えばカフェインクエン酸塩、カフェイン安息香酸ナトリウム、カフェインサリチル酸ナトリウムはカフェインよりもより水溶性でありカフェインよりも苦くない。従って本発明の口内溶解フィルム又はＯＤＴによる輸送からの利益となることができる。

【0056】

以下の実施例は本発明の実施態様をより詳細に記載する。

【0057】

実施例において以下の事項が使用成分の定義である。

【0058】

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ９０：Ｍ．Ｗ．＝１００００００−１５０００００
Ｋ６０：Ｍ．Ｗ．＝３３７０００
Ｋ３０：Ｍ．Ｗ．＝４４０００−５４０００
水溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の分子量はヨーロッパ、日本及びＵＳＡで薬局方として有効であるＫ−値として表される。これらは水中での相対粘度から計算され通常商品名の一部を形成する。

【0059】

ケルビス（Ｋｅｌｖｉｓ）：高粘度（１％溶液で７６０ｃｐｓ）を持つナトリウムアルギネート、Ｍ．Ｗ．＝１３４６４０
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００（ＬＶ）：ヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＷ＝２６０００
メトセルＥ４Ｍ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＷ＝９３０００
ナトロゾール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）２５０Ｈヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）高粘度グレード（１％溶液で１５００−２５００ｃｐｓ）
マヌゲル（Ｍａｎｕｇｅｌ）ＬＢＡ：ナトリウムアルギネート、低粘性（１０％溶液で５００ｃｐｓ）：Ｍ．Ｗ＝１５８４０
ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）ＷＳＲ２０５：高分子量（Ｍ．Ｗ．＝６０００００） 水溶性樹脂ポリエチレングリコール
実施例１
基本溶液調製
混合操作を単純にするために、「基本溶液」を次のように調製した。２０ｇのイソプロパノール（溶解剤として）及び６４ｇのグリセロール（可塑剤として）を混合し、次に６．４ｇのスクロースエステル（ＨＬＢ１１）、２．４ｇのスクロースエステル（ＨＬＢ５）、４ｇのＴｗｅｅｎ８０及び０．８ｇのＳｐａｎ８０（透過性強化剤として）を加えた。混合物をゆっくりと４５から５０℃に混合しながら加熱した。溶液が暖かいうちに０．２ｇのジンジャーオイルと０．０８ｇのペパーミントオイル（香料剤として）を添加して均一になるまで混合した。室温に冷却後白色半透明のペーストが形成される。

【0060】

実施例２
ＰＶＰ／アルギネートフィルム３：１
０．９０ｇの２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０、ＭＷ＝１．０−１．５ｘ１０^６）水溶液、及び３．０ｇの２．０％高粘度ナトリウムアルギネート（ケルビス、粘度＝１％水溶液で７６０ｃｐｓ）水溶液を均一になるまで混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩（１４．５ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が１０ｍｇのリザトリプタンに等しい）及び０．０２５ｇのアスパルテーム（味調節剤として）を添加した。混合中に空気の入り込みを最小限とすることとに注意する。最終的粘性混合物を真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。ここでこの粘性混合物は、コーティング／乾燥装置を用いてフィルムに湿式キャストの準備がなされている。フィルム形成手順は以下記載されている。

【0061】

フィルムコーティング／乾燥装置（Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ）を用いた。処方により、装置は初め特定の温度、４０℃から８０℃又は必要な場合それ以上に加熱された。湿式フィルム厚さ、即ちドクターナイフ及び剥離ライナーの上面間のギャップは１ｍｍ（頬側適用）及び２ｍｍ（舌下適用）にマイクロメータを用いて調節された。脱気された粘性混合物を溶液容器から、剥離ライナーを横断面を横切るように流し出した。ここで剥離ライナーは、滑らかな平面を形成するように強く引っ張って延ばしておいた。コーティングの準備ができた後、ドクターナイフがゆっくりとコーティング溶液上を引き、溶液を均一な厚さのフィルムを形成するように均等に広げた。剥離ライナー上にキャストされた湿ったフィルムは直ぐに装置の乾燥コンパートメント（８０℃に設定された）に入れられた。乾燥フィルムの厚さに及びその応用に依存して、頬側適用の０．１ｍｍ厚さでは８０℃で約２０分、舌下適用の０．２ｍｍ厚さでは乾燥時間は２倍又は約４０分であった。

【0062】

乾燥フィルムはその後０．１ｍｍ厚さ及び０．２ｍｍ厚さともダイカットされて５ｃｍ^２サイズとされた。目標とする０．１ｍｍ厚さでは、５ｃｍ^２のものは重量約５０ｍｇで５ｍｇのリザトリプタンを含む。目標とする０．２ｍｍ厚さでは、同じく５ｃｍ^２で１００ｍｇ重量、１０ｍｇのリザトリプタンを含む。

【0063】

実施例２Ａ
ＰＶＰ／アルギネートフィルム４：１
１．２０ｇの２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０、ＭＷ＝１．０−１．５ｘ１０^６）水溶液、及び３．０ｇの２．０％高粘度ナトリウムアルギネート（ケルビス、粘度＝１％水溶液で７６０ｃｐｓ）水溶液を均一になるまで混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩（１４．５ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が１０ｍｇのリザトリプタンに等しい）及び０．０２５ｇのアスパルテーム（味調節剤として）を添加した。混合中に空気の入り込みを最小限とすることとに注意する。最終的粘性混合物を真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。ここでこの粘性混合物は、コーティング／乾燥装置を用いてフィルムに湿式キャストの準備がなされている。フィルム形成手順は上記の手順で行った。

【0064】

目標とする０．１ｍｍ厚さでは、５ｃｍ^２のものは重量約５０ｍｇで５ｍｇのリザトリプタンを含む。目標とする０．２ｍｍ厚さでは、同じく５ｃｍ^２で１００ｍｇ重量、１０ｍｇのリザトリプタンを含む。

【0065】

実施例２Ｂ
ＰＶＰ／アルギネートフィルム５：１
１．５０ｇの２０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０、ＭＷ＝１．０−１．５ｘ１０^６）水溶液、及び３．０ｇの２．０％高粘度ナトリウムアルギネート（ケルビス、粘度＝１％水溶液で７６０ｃｐｓ）水溶液を均一になるまで混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩（１４．５ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が１０ｍｇのリザトリプタンに等しい）及び０．０２５ｇのアスパルテーム（味調節剤として）を添加した。混合中に空気の入り込みを最小限とすることとに注意する。最終的粘性混合物を真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。ここでこの粘性混合物は、コーティング／乾燥装置を用いてフィルムに湿式キャストの準備がなされている。フィルム形成手順は上記の手順で行った。目標とする０．１ｍｍ厚さでは、５ｃｍ^２のものは重量約５０ｍｇで５ｍｇのリザトリプタンを含む。目標とする０．２ｍｍ厚さでは、同じく５ｃｍ^２で１００ｍｇ重量、１０ｍｇのリザトリプタンを含む。

【0066】

実施例３
ＰＶＰ／アルギネートフィルム２：１
０．８０ｇの２０％ＰＶＰＫ９０水溶液、及び４．０ｇの２．０％ケルビス水溶液を混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。得られた粘性混合物をフィルムキャストに使用するために真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0067】

実施例４
ＰＶＰ／アルギネートフィルム１：１
０．６０ｇの２０％ＰＶＰＫ９０水溶液、及び６．０ｇの２．０％ケルビス水溶液を混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。混合物を均一になるまで混合し、得られた粘性混合物をフィルムキャストに使用するために真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0068】

実施例５
ＰＶＰ／アルギネートフィルム１：２
０．４０ｇの２０％ＰＶＰＫ９０水溶液、及び８．０ｇの２．０％ケルビス水溶液を混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。混合物を均一になるまで混合し、得られた粘性混合物をフィルムキャストに使用するために真空チャンバで空気泡が出なくなるまで脱気した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0069】

実施例６
ＰＶＰ／アルギネートフィルム１：３
０．３０ｇの２０％ＰＶＰＫ９０水溶液、及び９．０ｇの２．０％ケルビス水溶液を混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0070】

実施例７
ＰＶＰ／アルギネートフィルム２：１
０．４６ｇの３５％ＰＶＰＫ６０（ＭＷ＝３３７０００）水溶液、及び１．０ｇの８．０％低粘性ナトリウムアルギネート（マヌゲルＬＢＡ）水溶液を最初に混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0071】

実施例８
ＰＶＰＫ３０／アルギネートフィルム２：１
０．２７ｇの６０％ＰＶＰＫ３０（ＭＷ＝４４０００から５４０００）水溶液、及び１．０ｇの８．０％マヌゲルＬＢＡ水溶液を最初に混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0072】

実施例９
ＰＶＰ／アルギネート及びＨＥＣフィルム１：１
０．６０ｇの２０％ＰＶＰＫ９０、０．７５ｇの８．０％マヌゲルＬＢＡ水溶液、及び３．０ｇの２％高粘性ヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾル（Ｎａｔｏｒｏｓｏｌ）２５０Ｈ）を最初に均一になるまで混合した。これらの混合物に、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームを添加した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0073】

実施例１０
高分子量ＰＥＧ／アルギネートフィルム及びＨＥＣフィルム
２．０ｇのポリエチレングリコール（ポリオックスＷＳＲ２０５、ＭＷ＝６０００００）水溶液、２．７ｇの２％ナトロゾル２５０Ｈ水溶液及び１．３５ｇの８％マヌゲルＬＢＡ水溶液を、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームと混合した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0074】

実施例１１
ＨＰＭＣ／ＰＶＰ／アルギネートフィルム
１．６６ｇの６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メソセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００、ＭＷ）水溶液、０．５ｇの２０％Ｋ９０ＰＶＰ水溶液及び０．５ｇの８％マヌゲルＬＢＡ水溶液を、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームと混合した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0075】

実施例１２
ＨＰＭＣ／ＰＶＰ／アルギネートフィルム
０．６６ｇの６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メソセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００、ＭＷ）水溶液、０．６０ｇの２０％Ｋ９０ＰＶＰ水溶液及び１．００ｇの８％マヌゲルＬＢＡ水溶液を、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームと混合した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0076】

実施例１３
ＨＰＭＣ／ＰＶＰ／アルギネートフィルム
０．６６ｇの６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メソセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００、ＭＷ）水溶液、０．８０ｇの２０％Ｋ９０ＰＶＰ水溶液及び０．５０ｇの８％マヌゲルＬＢＡ水溶液を、０．２４５ｇの上記「基本溶液」、０．０５１３ｇのリザトリプタン安息香酸塩及び０．０２５ｇのアスパルテームと混合した。得られた脱気混合物をフィルム製造に使用した。フィルム製造手順は実施例２と同じであった。

【0077】

実施例２−１３について口内溶解の結果
経口フィルムを用いたインビボ保持試験
厚さ０．０２ｍｍの２．５ｃｍ^２フィルムを、６人の健康志願者の舌下に投与した。その後口内で、飲んだり飲み込むことなく口内でフィルムが保持された時間が測定された。

【0078】

口内での２つの位置は、舌下及び頬側であった。それぞれの位置は個々のフィルムの保持時間を測定するために用いられた。それぞれの実施例での平均溶解時間（分で）が表３にまとめられている。また、実施例でのフィルムの外観及び物理的性質がまた以下の表に示される。

【0079】

【表4】

以下、経口崩壊タブレット（ＯＤＴ）の製造方法である。
方法Ａ（実施例１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１及び２２）．
１． ８ｇのスクロースエステルＨＬＢ１１（Ｓ−１１７０）及び３ｇのスクロースエステルＨＬＢ５（Ｓ−５７０）をイソプロピルアルコールに、６０℃の水浴を用いて溶解する。その後混合物に５ｇのＴｗｅｅｎ−８０及び１ｇのＳｐａｎ−８０を混合。

【0080】

２． ２．５ｇのジンジャーオイル及び１ｇのペパーミントオイルを上の溶液に混合し溶液Ａとする。

【0081】

３． ５ｇのＰＶＰＫ３０を１００ｍｌ脱イオン水に溶解してＰＶＰＫ３０溶液を調製。

【0082】

４． ６８４ｇマンニトール及び１８０ｇのスクロースを混合して粉末Ｂとする。

【0083】

５． 流動床顆粒化装置に、粉末Ｂを入れて溶液Ａ及びＰＶＰＫ３０溶液をスプレーする。

【0084】

６． 得られた混合物を流動床顆粒化装置内で２０分間完全に乾燥するまで乾燥を続ける。乾燥顆粒を２０メッシュのスクリーンに通す。

【0085】

７． １００ｇのリザトリプタン安息香酸塩、５ｇのＣＭＣ−Ｎａ、０．５ｇのアスパルテーム及び５ｇのマグネシウムステアレートを、６０メッシュスクリーンに通し、上で乾燥された顆粒と混合して、最終的にタブレット用顆粒を生成する。

【0086】

８． ９ｍｍ平面パンチを設けたタブレット装置を用いてそれぞれ１００ｍｇのタブレットを作成した。
方法Ｂ（実施例１８）
１． ８ｇのスクロースエステルＨＬＢ１１（Ｓ−１１７０）及び３ｇのスクロースエステルＨＬＢ５（Ｓ−５７０）をイソプロピルアルコールに、６０℃の水浴を用いて溶解する。その後混合物に５ｇのＴｗｅｅｎ−８０及び１ｇのＳｐａｎ−８０を混合。

【0087】

２． ２．５ｇのジンジャーオイル及び１ｇのペパーミントオイルを上の溶液に混合し溶液Ａとする。

【0088】

３． ５ｇのＰＶＰＫ３０を１００ｍｌ脱イオン水に溶解してＰＶＰＫ３０溶液を調製。

【0089】

４． ６８４ｇマンニトール及び１８０ｇのスクロースを混合して粉末Ｂとする。

【0090】

５． ５０ｇのリザトリプタン安息香酸塩を粉末Ｂに添加する。

【0091】

６． 粉末Ｂに溶液Ａ及びＰＶＰＫ３０溶液を混合して顆粒を調製する。

【0092】

７． 湿った塊を２０メッシュスクリーンの通して篩い分けし、６０℃で１．５から３時間乾燥する。乾燥した粒子を２０メッシュスクリーンに通してタブレット用顆粒を調製する。
８． ５０ｇのリザトリプタン安息香酸塩、５ｇのＣＭＣ−Ｎａ、０．５ｇのアスパルテーム及び５ｇのマグネシウムステアレートを、６０メッシュスクリーンに通し、上で乾燥された顆粒と混合して、最終的にタブレット用顆粒を生成する。
９． ９ｍｍ平面パンチを設けたタブレット装置を用いてそれぞれ１００ｍｇのタブレットを作成した。

【0093】

表４は、上記手順で調製されたＯＤＴのタブレット組成物を与える。表５は、溶解時間を表す。当該溶解時間はＯＤＴが口内で完全に溶解する時間である。全てのタブレットは口内で３分３０秒よりも短い時間で溶解した。

【0094】

表６は、公式のＵＳＰ手順を用いたタブレットの溶解プロフィールを与える。当該手順はＵＳＰ装置２溶解試験であり、水中で３７℃及び５０ｒｐｍパドル回転下での溶解試験である。ＵＳＰ装置２溶解試験において、全てのタブレットは完全溶解まで５分よりも長い時間を要し、あるタブレットでは、実施例１４から１８では、３０分以内では完全には溶解しなかった。ＵＳＰ試験では、溶解性は、溶液中のリザトリプタンの量を測定して決定した。

【0095】

【表5】

【0096】

【表6】

【0097】

【表7】

液体投与形を用いた薬物動態研究
表７に記載の溶液のそれぞれが、表８に示すプロトコールにより６人の成人の群に投与された。リザトリプタンの血液レベルが、選択された時間間隔で、液体クロマトグラフ質量スペクトル方法で測定された。サンプルＭＧ１００、ＭＧ０５０及びＭＧ０３３はスクロースの脂肪酸エステルを含まない。ＭＧ０３３Ａは、全ＨＬＢが６．７１のスクロース脂肪酸エステル０．７％を含んでいた。ＭＧ０３３Ｂは、全ＨＬＢが１０．７１のスクロース脂肪酸エステル０．７％を含んでいた。ＭＧ０３３Ｃは、全ＨＬＢが９．３６のスクロース脂肪酸エステル０．７％を含んでいた。ＭＧ０３３Ｃはまた、界面活性剤Ｓｐａｎ−８０及びＴｗｅｅｎ−８０を含み、同様にジンジャーオイルを含んでいた（これは元々少量のシネオールを含む）。

【0098】

データは表９にまとめられ、図１及び図２にグラフ化して示される。即ち、血漿中のリザトリプタン濃度はリザトリプタン及びひとつ又はそれ以上の全ＨＬＢが約８から約１６を有するスクロースの脂肪酸エステルを含む液体投与形からが最大であることが示される。ＭＧ０３３ＡからＣは、活性成分として同量のリザトリプタンを含み同同量の投与量が投与された。Ｃｍａｘは本発明のＭＧ０３３Ｂ及びＭＧ０３３Ｃ溶液が、コントロールのＭＧ０３３及びＭＧ０３３Ａ（吸収強化剤及びＨＬＢ６．７１）よりも高い。リザトリプタンの最大血中濃度時間（Ｔｍａｘ）は、ＭＧ０３３Ｃでは、ＭＧ０３３及びＭＧ０３３Ａに比べてずっと短かった。本発明の溶液ＭＧ０３３Ｂ及びＭＧ０３３Ｃの曲線下面積（ＡＵＣ）値は、ＭＧ０３３及びＭＧ０３３Ａに比べてずっと大きかった。ＭＧ０３３Ｂ及びＭＧ０３３Ｃの曲線下面積は、ＭＧ１００（吸収強化剤無しで、かつ本発明の組成物よりもリザトリプタンは３倍多く含まれている）よりも有意に大きかった。市販ＯＤＴ及び飲み込みタブレットのためのタブレット（タブレット９）のＡＵＣは、本発明のＭＧ０３３Ａ及びＭＧ０３３Ｂに比べてずっと小さかった。これは、この２つのタブレット組成はリザトリプタン系投与が１０ｍｇであり、本発明のＭＧ０３３Ａ及びＭＧ０３３Ｂのリザトリプタン系投与が６．８８ｍｇであることにおいて、特に顕著である。ある期間に亘り活性成分の投与及び放出がより高い血漿レベルとＡＵＣを与えたことは予想外の知見であった。活性成分の好ましい投与方法はある期間に亘る放出である。好ましい治療方法は、活性成分を約０．２５分から約１５分間放出することである。より好ましい治療方法は、活性成分を約０．５分から約１０分間放出することである。少なくとも１％から８０％以上の薬物のフラクション（Ｆ１）が、口内粘膜に輸送され計画的に吸収され、そして１％より大きく８０％の第二のフラクションが食道及び胃腸組織（ＧＩＴ）の連続した経路に輸送され吸収される、と信じられている。第一のフラクション（Ｆ１）は迅速な効果発現と生物学的利用性を改良する結果となる。第二のフラクション（Ｆ２）はより長い作用期間及び生物学的利用性を改良する結果となる。これらのＦ１及びＦ２の結合が、これら研究から生物学的利用性を改良する結果となっていることが分かる。

【0099】

【表8】

【0100】

【表9】

【0101】

【表10】

人での、無作為、単一投与、３期間クロスオーバー、単一中心研究が、舌下経由投与される６種類の異なるリザトリプタンＯＤＦ組成を比較するために計画された。全てのＯＤＦはリザトリプタン安息香酸塩１４．５３ｍｇ（リザトリプタン１０ｍｇ等量）を含み、一方ＯＤＦフィルムを種々変更した。全部で１８人の健康な女性対象者をこの研究のために雇用した。対象者は無作為にグループＡとＢに９人ずつ分けた。３回の投与期間のそれぞれにおいて、すべての対象者は３つの異なるリザトリプタンＯＤＦプロトタイプ（実施例２９、実施例３０及び実施例３１がグループＡの対象者に、実施例３２、実施例３３及び実施例３４がグループＢの対象者に）が与えられた。与えられた３つの組成の順番を無作為的に変更した。それぞれの投与期間のウオッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）は７２時間であった。

【0102】

投与に先立ち全ての対象者は一晩又は少なくとも８時間絶食し、さらに投与後もさらに４時間絶食した。投与の２時間前及び投与後の２時間、研究対象者は水摂取を控えた。対象者は、カフェイン含有飲料又は食品を、研究に先立つ少なくとも３日間、及びそれぞれの期間で投与日の間、摂取しないように要求された。標準食事がそれぞれの期間での投与日の間に提供された。

【0103】

この薬理学的動態（ＰＫ）研究において使用される全てのリザトリプタンＯＤＦプロトタイプはＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ （ＧＭＰ）のガイドラインに従って製造され供給された。

【0104】

６つの研究供給サンプルは、実施例２９、実施例３０、実施例３１、実施例３２、実施例３３及び実施例３４として計画され、全て１４．５３ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩（１０ｍｇリザトリプタン等量）を含むように製造された。これらのＯＤＦは、しかし、フィルム形成成分及びフィルムテキスチャを比較するように計画された。実施例３０、実施例３１、実施例３２及び実施例３３の研究供給サンプルには、１０ｍｇリザトリプタン安息香酸塩を含み、５ｃｍ^２／シート又は合計１０ｃｍ^２（合計重量１４５ｍｇ）である２つの同一のシートが調製された。実施例２９（１４．５ｍｇリザトリプタン安息香酸塩）では、同様に、ＯＤＦフィルムの２つのシートで、１シートあたり３．４５ｃｍ^２又は全６．９ｃｍ^２（１００ｍｇ重量）を調製した。実施例３４（１４．５ｍｇリザトリプタン安息香酸塩）では、ひとつの単一のＯＤＦフィルムシートで、５ｃｍ^２（１００ｍｇ重量）のシートを調製した。６種類のＯＤＦ組成の組成及びサイズは、表１０及び１１に示される。

【0105】

【表11】

【0106】

【表12】

投与量及び投与
ＯＤＦプロトタイプの全研究サンプルは、研究対象者に舌下領域へ単一投与として投与された。実施例２９から実施例３３のＯＤＦサンプルはＯＤＦフィルムの２枚のシートを重ねて投与された。実施例３４では、一枚のシートとして投与された。投与は水を飲まずになされ、投与２時間前お投与後２時間は水を飲むことを禁止された。薬剤投与の間、全ての対象者はＯＤＦフィルムを舌下に維持し、フィルムなめないように、かつフィルが完全に溶解するまではつばを飲み込まないように最大の努力をするように要求された。

【0107】

血液サンプリング及び薬学的動態分析
生物学的サンプル収集
それぞれの研究期間の間に５ｍｌの全血サンプルを決められた時間である０（投与前）、１５、３０及び４５分、１、１．３３、１．６７、２、３、４、６、８及び１２時間投与後に収集した。サンプリング時間は上記時間±２分内であり得た。収集後血液サンプルは氷水浴内に保存された。サンプリング後５分一以内に３０００ｇで８分間遠心分離された。得られた血漿サンプルは２つに分けられ、ひとつは薬剤濃度分析に、他方はー２０℃で保存された。

【0108】

薬学的動態パラメータ
リザトリプタンの血漿レベルが、保証済みＬＣ／ＭＳ−ＭＳ生物分析方法を用いて決定された。

【0109】

この研究で分析された薬学的動態パラメータは、全ての６種類の組成で、ＡＵＣ_０−２ｈ、Ｔｍａｘ，Ｔ_１／２、ＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０−∞であった。これまでのマクサルト（Ｍａｘａｌｔ（Ｒ））ＯＤＴについてのＰＫ研究を参照して、この研究の薬学的動態分析の研究終点を次の３つのタイプに分けた。即ち（１）一次的（Ｐｒｉｍａｒｙ）−ＡＵＣ_０−１ｈ、及びＡＵＣ_０−２ｈ、（２）二次的（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）−Ｔ_ｍａｘ及び（３）探索的（Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ）−Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−∞である。

【0110】

統計解析
Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣ_０−１ｈ、ＡＵＣ_０−２ｈ及びＡＵＣ_０−ｔ及びＡＵＣ_０−∞を含む）は、幾何平均値で報告され、組成間をペアワイズ比較のために対数スケールに変換した後、分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析された。Ｔ_ｍａｘ及びＴ_１／２は平均及びメジアン値で報告された。研究プロトタイプ間のメジアンＴ_ｍａｘ及びＴ_１／２のペアワイズ比較は、ウイルコクソンの符号順位検定を用いて実行された。薬学的動態パラメータ解析は、ＳＡＳ９．１３バージョン２．０を用いて分析された。

【0111】

口内滞留時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ）
研究対象者によりそれぞれの適用でのＯＤＦ組成につき口内滞留時間が観察され報告された。口内滞留時間は、舌下でフィルムが完全に溶解する時間として測定された。フィルムの完全な溶解は、舌下及びその周りに残された溶解したフィルムのゲル状粒子は何ら認められないことを確認する研究者により保証されるべきものであった。ＯＤＦ組成間の平均口内滞留時間値は、スチューデントｔ検定で比較された。

【0112】

味
ＯＤＦ組成の味がまた、この研究で評価された。対象者は、研究フィルムの甘味又は苦味の程度を１０点スケールで１から１０までで点数付けすることを要求された。ここで、１＝非常に苦い、２＝かなり苦い、３＝苦い、４＝少し苦い、５＝普通、ほとんど苦くない、６＝通常ほとんど甘くない、７＝少し甘い、８＝甘い、９＝かなり甘い、１０＝非常に甘い、であった。個々の味の評価は表にし、かつプロトタイプ間の平均点数をスチューデントｔ検定で比較された。

【0113】

薬学動態学
この薬学的動態学研究の終点（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）が表２にまとめられている。実施例２９から実施例３４の全てのＯＤＦは、薬剤濃度プロフィールにおけるリザトリプタンの極めて改良された吸収を示し、マクザルト（Ｒ）ＯＤＴで報告されている値に比べて、ＡＵＣ_０−１ｈ、ＡＵＣ_０−２ｈ及びＡＵ_Ｃ０−∞値においてずっと高い値を示した。ＯＤＦ組成の幾何学的平均値ＡＵＣ_０−２ｈは、マクザルト（Ｒ）の値に比べて２から２．５倍であった。この結果は又、ＯＤＦ組成が舌下投与の後迅速に吸収されたことを示す。研究された６種類のプロトタイプのうちで、実施例３０は、所定の一時的終点である最高のＡＵＣ_０−１ｈ及びＡＵＣ_０−２ｈ値を示した。

【0114】

個々の対象者で観察された血漿プロフィールの分析により、ＯＤＦ組成のほとんどの投与において（７６％、４１／５１）、２つの吸収ピークが見られたことは興味深い。ＯＤＦの二重ピーク血漿プロフィールは主に、２つのリザトリプタンの分画部分によりものであった。即ち、（ｉ）口内／舌下を通じて、及び（ｉｉ）消化系を通じてである。実施例２９から実施例３４では、二重ピークを持つ対象者において、初めのピーク（ここではＴ_ｍａｘ−１と定義される）の出現時間は、０．７５から１時間であり、二番目のピークの出現時間（ここではＴ_ｍａｘ−２と定義される）は１．８から３時間であった（票１２）。

【0115】

【表13】

全ての対象者で、全ての実施例２９から３４で０．５時間で１０ｎｇ／ｍｌよりも高いリザトリプタンの血漿平均レベルに到達し、０．７５時間で約２０ｎｇ／ｍｌ又はそれ以上に到達した。平均血漿レベルは、１から２時間の間２４から３５ｎｇ／ｍｌの範囲のレベルを維持し、３から４時間１９から３２ｎｇ／ｍｌの範囲のレベルを保った。その後６時間で約１０ｎｇ／ｍｌに減少した（図３）。実施例２９及び実施例３０ともに、１から３時間の間を通じて３０ｎｇ／ｍｌ又はそれ以上の血漿リザトリプタンレベルに到達した。この結果は、ＯＤＦは３０から４５分という迅速性で痛み緩和を奏することができること、及び単一の投与後少なくとも４から６時間治療効果が持続することを示唆している。言い換えれば、本ＯＤＦはマグザルト（Ｒ）ＯＤＦと比べてより長い持続効果を提供することができる。

【0116】

一次的終点：曲線下面積−ＡＵＣ_０−１ｈ及びＡＵＣ_０−２ｈ
６種類のＯＤＦのうち、実施例３０は最大の幾何平均値ＡＵＣ_０−１ｈ値（１３．２８ｎｇ／ｍｌ・ｈ）及び幾何平均値ＡＵＣ_０−２ｈ値（４６．０３ｎｇ／ｍｌ・ｈ）を示した。他の５種類のＯＤＦプロトタイプでは、ＡＵＣ_０−１ｈ値は９．１１から１２．２９ｎｇ／ｍｌ・ｈの範囲に、又ＡＵＣ_０−２ｈ値は３６．４１から４４．７０ｎｇ／ｍｌ．・ｈの範囲であった（表１２）全てのタイプのプロトタイプ間にペアワイズ比較においてＡＵＣ_０−１ｈとＡＵＣ_０−２ｈに統計的有意な相違はなかった（ｐ＞０．０５）。しかし全ての６種のＯＤＦ組成のＡＵＣ_０−１ｈとＡＵＣ_０−２ｈ値は、文献上マクザルト（Ｒ）ＯＤＴで報告された値２．９２ｎｇ／ｍｌ．・ｈ及び１８．８３ｎｇ／ｍｌ．・ｈに比べると非常に高い値であった。マクザルト（Ｒ）の薬学的動態研究は２００６年にＳｗａｎにより記載されたように、Ｔ_ｍａｘに近い特定の時点までのＡＵＣ値（ＡＵＣ_０−１ｈとＡＵＣ_０−２ｈ）は、Ｔ_ｍａｘ自体よりも、吸収率を評価するうえでより信頼できる代理値であろう。本発明のＯＤＦ組成の最初の２時間で観察されたＡＵＣ値の結果は、マクザルト（Ｒ）と比較してリザトリプタンの改善された吸収と同様により迅速な効果発現を提供することが可能となることを示す。

【0117】

二次的終点：Ｔ_ｍａｘ、_Ｔｍａｘ−１、及びＴ_ｍａｘ−２
ＯＤＦ組成のＴ_ｍａｘメジアン値は、実施例２９及び実施例３２では１．６７時間であり、実施例３０、３１、３２及び３４では２時間であった（表１２）。メジアンＴ_ｍａｘ値は、マクザルト（Ｒ）ＯＤＴ（１．６から２．５時間）の先ほどの情報で報告された値と類似している。しかし先に議論したように、「二重ピーク」血漿プロフィールが舌下投与ＯＤＦの場合に最も観察された（図１）。これを分析するために、二重ピークプロフィールを示す対象者が同定された。さらに、２つのピーク（最初のピークをＴ_ｍａｘ−１とし、第二のピークをＴ_ｍａｘ−２とする）に到達するそれぞれの時間と、対応する最大濃度（それぞれ、Ｃ_ｍａｘ−１及びＣ_ｍａｘ−２）が分析された（表１１．６．１及び１１．６．２）。最初のピークは通常投与後の最初の１時間で生じた。即ちこれらのプロトタイプ間でメジアンＴ_ｍａｘ−１値は０．７５から１時間であった。一般的に第二のピークは第一のピークに続いて１から２時間で現れた。メジアンＴ_ｍａｘ−２は１．８から３時間の範囲であった。第一のピークが現れた際、ピーク濃度値（Ｃ_ｍａｘ−１）は２５から３９ｎｇ／ｍｌの範囲であり、この血漿レベルは治療効果を奏するに十分高いと考えられ、従って観察されたＴ_ｍａｘ−１値（０．７５から１時間）はまた医学的にも重要であると考えられる。初期に見られたＴ_ｍａｘ−１値の結果は、既に議論した非常に高いＡＵＣ_０−１ｈ及びＡＵＣ_０−２ｈ値とを組み合わせてみると、本ＯＤＦの迅速な発現プロフィールを支持するものである。メジアンＴ_ｍａｘ値比較において、これらのプロトタイプ間では、統計分析的に有意な差は見出せなかった（ｐ＞０．０５）（表１１、１２）。

【0118】

探索的終点：ＡＵＣ_０−∞、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ−１及びＣ_ｍａｘ−２
表１２にまとめられるように、ＯＤＦで報告される幾何平均ＡＵＣ_０−∞値は少なくとも１２３．９９ｎｇ／ｍｌ・ｈ（ＮＡＬ１６０６−２０５）から最大１８０．９６ｎｇ／ｍｌ・ｈ（実施例２９）の範囲であった。ＡＵＣ_０−∞値はマクザルト（Ｒ）ＯＤＴで報告されているＡＵＣ_０−∞値６６．１３ｎｇ／ｍｌ・ｈに比べて多い。この結果は、マクザルト（Ｒ）と比べて薬剤吸収の強化を通じて本ＯＤＦがリザトリプタンの非常に改良された生物学的利用性を有していることを示す。ＯＤＦ組成の幾何平均Ｃ_ｍａｘ値は、３０．８１ｎｇ／ｍｌ（実施例３３）から４５．２２ｎｇ／ｍｌ（実施例２９）の範囲を示した。第一のピークの最大濃度であるＣ_ｍａｘ−１は、２４．９５ｎｇ／ｍｌ（実施例３２）から３９．００ｎｇ／ｍｌ（実施例２９）の範囲であることが報告された。第二のピークの最大濃度であるＣ_ｍａｘ−２はＣ_ｍａｘ−１よりも少し高く、２８．９５ｎｇ／ｍｌ（ＮＡＬ１６０６−２０５）から４３．５２ｎｇ／ｍｌ（実施例２９）の範囲であった。実施例２９は、６種類の組成にうち最大Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ−１及びＣ_ｍａｘ−２を示した。実施例２９及び実施例３３の間のＡＵＣ_０−∞及びＣ_ｍａｘ値においては統計学的に有意の差（それぞれｐ＜０．０５）が見られた。一方他のプロトタイプ間のパラメータの他のペアワイズ統計比較においては有意な差は見られなかった。

【0119】

他の薬学的動態パラメータ
平均Ｔ_１／２は、１．７７時間（実施例３２）から２時間（実施例２９）の範囲であった。６種類のＯＤＴ組成のうちＡＵＣ_０−ｔ値は、ＡＵＣ_０−∞値で観察された値と同程度であった。

【0120】

口内滞在時間
舌下投与後のＯＤＦの口内滞在時間をこの研究で評価した。口内滞在時間とは、ここでは、口内でのＯＤＦの十分なかつ完全な溶解に要する時間を意味する。ＯＤＦの十分なかつ完全な溶解とは、単純にフィルムシートが破壊されるというよりもむしろ口内に残留する溶解フィルムのゲル状のいかなる粒子も見られないことと定義される。通常舌下適用した後約１から２分を要するが、完全な溶解にはより長い時間が必要かもしれない。この研究では、平均口内滞在時間は５．２±１．５分（実施例２９）から８．１±１．１分（実施例３３）であった。全体として、全ての投与（ｎ＝５４）間の口内滞在時間は平均６．６分（最大１０．５分、最小３分）であった。

【0121】

液体投与組成についてすでに表７、８及び９で報告された薬学的動態研究において、数分から１０分の口内滞在時間は、迅速、即時溶解というよりはむしろ、薬剤のより速い効果発現及び吸収の改良が必要とされるものであった。この研究の結果はさらにかかる知見を裏付けるものであった。実施例２９の場合のより小さなＯＤＦフィルム及び実施例３４の場合の単一ＯＤＦフィルムは、口内で相対的により迅速に溶解することを示し、これらはともに実施例３３の値とは有意に相違する口内滞在時間を有する（ｐ＜０．０５）。口内滞在時間における全ての他のＯＤＦフィルム比較は、統計的に有意な差を示さなかった（＞０．０５）。

【0122】

味評価
ＯＤＦ組成の味を、苦み／甘みの１０点スケールにより評価した。ここで、スコアを１（非常に苦い）から１０（非常に甘い）とした。結果は、４．９±１．９（実施例３４）から６．７±１．７（実施例３２）の範囲であることを示した。しかし、プロトタイプ間には統計的有意差は見られなかった。全体として、全ての投与（ｎ＝５４）について、対象者の７６％が５から１０点とし、これがＯＤＦ組成の平均の甘味を表した。１０％付加組成、即ち実施例３０、３１、３２及び３３については、平均して甘味とする対象者は８３％に増加した。

【0123】

この研究の組成は、ペパーミントオイル及びメントールを香料剤として含んでいた。ＯＤＦの味は、組成で使用するタイプの香料剤を変更することで変更することができる。

【0124】

実施例３５から４６についての物理的寸法
実施例３５：ＮＡＬ１６０６−２１１、サイズ２ｃｍｘ５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量１４５．３ｍｇ。

【0125】

実施例３６：ロット１０３−６、サイズ２ｃｍｘ１．８ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量４０．０ｍｇ。

【0126】

実施例３７：ロット１０３−１１、サイズ２ｃｍｘ１．８ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量４０．０ｍｇ。

【0127】

実施例３８：ロット１０３−２２、サイズ２ｃｍｘ２ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量５０．０ｍｇ。

【0128】

実施例３９：ＮＡＬ１６１９、サイズ３ｃｍｘ４．５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量２００ｍｇ。

【0129】

実施例４０：ＮＡＬ６０１１−セチリジン、サイズ２ｃｍｘ３．５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量１００ｍｇ。

【0130】

実施例４１：ＮＡＬ６０１０−ゾルミトリプタン、サイズ２ｃｍｘ２ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量５０ｍｇ。

【0131】

実施例４２：ＮＡＬ６０２２−スマトリプタン、サイズ３ｃｍｘ４．５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量２００ｍｇ。

【0132】

実施例４３：ＮＡＬ１６１７Ｋ−ケトプロフェン、サイズ２ｃｍｘ５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量１５０ｍｇ。

【0133】

上記厚さ及び寸法はほぼ測定値の平均である。次の３つの寸法は予期値である。

【0134】

（予期値） 実施例４４：ＮＡＬ８８１７−ドネペジル、２ｃｍｘ２ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量５０．０ｍｇ。

【0135】

（予期値） 実施例４５：ＮＡＬ１２３９−フェンタニル、２ｃｍｘ１．２ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量３１ｍｇ。

【0136】

（予期値） 実施例４６：ＮＡＬ１６０６−高粘度：２ｃｍｘ５ｃｍ、厚さ８０−１２０μｍ、重量１４５．３ｍｇ。

【0137】

実施例３５ ＮＡＬ１６０６リザトリプタン安息香酸塩ＯＤＦ

【0138】

【表14】

【0139】

【表15】

ＮＡＬ１６０６リザトリプタンＯＤＦの製造手順（投与強度：１０ｍｇ）：
１． プレミックスＡ（中間ミックス）：スクロース脂肪酸エステルＤ１８１１、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、チェリー香料、スペアミントオイル、ペパーミントオイルをエタノールとともに６０℃で溶解し十分混合した。
２． プレミックスＢ（２０％のプルラン溶液）：プルラン（１７．９７ｇ）を水（７２．１１ｇ）に溶解し、６０℃でよく混合する。
３． プレミックスＣ（０．５％のＦＤ＆緑＃３）：１ｇのＦＤ％緑＃３を１９．９ｇの水によく混合する。
４． 溶液Ｄ：リザトリプタンをプレミックスＢに加えてよく混合する。
５． 溶液Ｅ：溶液Ｄにスクラロースを添加しよく混合する。
６． 溶液Ｆ：プレミックスＡを溶液Ｅに添加し、約６０℃で混合する。
７． コーティング溶液：プレミックスＣの０．５ｇを溶液Ｆに添加し、約６０℃でよく混合する。
８． 混合後、コーティング溶液を完全に脱気する。

【0140】

フィルム形成プロセス
１． Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧのコーティング装置をフィルムのキャストに使用した。はじめに装置を８０℃に加熱する。湿フィルム厚さ、即ちドクターナイフとＰＥＴフィルム表面の頂上間のギャップが、約０．７ｍｍから約１ｍｍの間に設定された。
２． ＰＥＴフィルムを滑らかな平表面を形成するために置く。
３． 脱気したコーティング溶液をＰＥＴフィルムの断面を横切るように溶液容器から流し出す。
４． コーティング準備後、ナイフをゆっくりとコーティング溶液の上を引いて、均一の厚さのフィルになるように均一に広げる。
５． ＰＥＴ上の濡れたキャストされたフィルムは直ぐに約８０℃に設定された装置の乾燥区画に２０分間いれた。
６． 乾燥フィルムはその後、サイズ２ｃｍｘ５ｃｍの小さいサイズにカットされた。
７． ＰＫ（薬学的動態）研究のために、２ｃｍｘ５ｃｍフィルムをさらに等しい２ｃｍｘ２．５ｃｍの２つにそれぞれカットした。

【0141】

実施例３６．ＮＡＬ２７６２ ニコチンＯＤＦ

【0142】

【表16】

実施例３７ ＮＡＬ２７６２ ニコチンＯＤＦ

【0143】

【表17】

実施例３８ ＮＡＬ２７６２ ＯＤＦ

【0144】

【表18】

物理的性質

【0145】

【表19】

実施例３９ ＮＡＬ１６１９（ジクロフェナクナトリウム及びリザトリプタン安息香酸塩） ＯＤＦ

【0146】

【表20】

【0147】

【表21】

実施例４０ＮＡＬ６０１１−セチリジン ＯＤＦ

【0148】

【表22】

【0149】

【表23】

実施例４１ ゾルミトリプタンＯＤＦ ＮＡＬ１６１０−ロット１０３−５０

【0150】

【表24】

【0151】

【表25】

実施例４２ ＮＡＬ１６２２−スマトリプタンＯＤＦ

【0152】

【表26】

【0153】

【表27】

実施例４３ ＮＡＬ１６１７Ｋ ケトプロフェンＯＤＦ

【0154】

【表28】

【0155】

【表29】

実施例４４−４６には、ドネペジル、フェンタニル及びリザトリプタン安息香酸塩それぞれのＯＤＦの製造法を示す。

【0156】

実施例４４ ＮＡＬ８８１７ ＯＤＦ

【0157】

【表30】

実施例４５ ＮＡＬ１２３９フェンタニルＯＤＦ組成

【0158】

【表31】

実施例４６ 中／高粘性水−エタノール系組成

【0159】

【表32】

中／高粘性水−エタノール系組成の製造
１． プレミックスＡ（中間ミックス）：スクロース脂肪酸エステルＤ−１８１１、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、チャリー香料、スペアミントオイル、ペパミントオイル、メントールを、６０℃でエタノールに混合する。
２． プレミックスＢ：プルラン、スクラロース及びＦＤ＆Ｃ緑＃３を水に溶解し十分１００℃で混合する。
３． 溶液Ｃ：リザトリプタン安息香酸塩をプレミックスＢに入れ十分混合する。
４． コーティング溶液Ｄ：プレミックスＡ及び溶液Ｃを合わせて１００℃で十分混合する。

【0160】

中／高粘性組成から経口投与剤の製造方法
中／高粘性コーティング溶液Ｄはさらに次の異なる方法により経口溶解性投与剤に調製することができる。即ちスロットダイを用いて室温での押し出し又はやや高温での押し出し方法であり、例えばポリエステルである支持基板にコーティングして、リボン状、棒状、楕円状又は他の形状に押し出して、さらに８０から１００℃で乾燥し、続いてフィルム、タブレット又はトローチなどの単位投与形にカットする。

【0161】

中／高粘性組成から経口投与フィルム形状の製造方法
無溶媒ポリマーキャリア組成を８０から２００℃で高粘性流動組成物に溶融し、例えば押し出し方法（シングル又はツインスクリュ又はポンプを用いてスロットダイから）を用いて経口可溶性投与剤とすることができ、さらにリボン状、棒状、楕円状及び他の形状に形成することができる。これらを例冷却してフィルム、タブレット又はトローチ投与剤にカットすることができる。

【図1】

【図2】

【図3】