特許 6199557 酸素及び二酸化炭素の減損能力をもつ血液保存袋システム及び減損装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6199557

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】酸素及び二酸化炭素の減損能力をもつ血液保存袋システム及び減損装置

(51)【国際特許分類】

   A61J 1/10 20060101AFI20170911BHJP

   A61J 3/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61M 1/18 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   A61J1/10 333C

   A61J3/00 300A

   A61M1/18 520

【請求項の数】30

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2012-534254(P2012-534254)

(86)(22)【出願日】2010年10月8日

(65)【公表番号】特表2013-507226(P2013-507226A)

(43)【公表日】2013年3月4日

(86)【国際出願番号】US2010052084

(87)【国際公開番号】WO2011046841

(87)【国際公開日】20110421

【審査請求日】2013年10月4日

【審判番号】不服2016-13514(P2016-13514/J1)

【審判請求日】2016年9月9日

(31)【優先権主張番号】61/250,661

(32)【優先日】2009年10月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/331,693

(32)【優先日】2010年5月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512025768

【氏名又は名称】ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク．

【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷ ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100115794

【弁理士】

【氏名又は名称】今下 勝博

(74)【代理人】

【識別番号】100119677

【弁理士】

【氏名又は名称】岡田 賢治

(72)【発明者】

【氏名】吉田 達郎

(72)【発明者】

【氏名】ヴェルヌッチ、ポール ジェイ．

【合議体】

【審判長】 高木 彰

【審判官】 関谷 一夫

【審判官】 熊倉 強

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第６１６２３９６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２６０３９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−８９４９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０１４４３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61J 1/10

A61J 3/00

A61M 1/18

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

酸素及び二酸化炭素を減損させた血液を貯蔵するための血液保存装置であって、
二酸化炭素に対して実質的に不浸透性の外側容器と、
赤血球との混和性があり、前記外側容器内に位置している内側容器と、
前記外側容器内に位置している脱二酸化炭素剤と、
を備え、前記血液保存装置が血液を二酸化炭素の減損した状態に保つ、血液保存装置。

【請求項2】

前記脱二酸化炭素剤は、前記外側容器と前記内側容器との間に位置している、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記脱二酸化炭素剤は、前記脱二酸化炭素剤とは異なる二酸化炭素浸透性物質で形成されている小袋、パッチ、又は、被覆の内部に位置している、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記小袋は、櫛の形状をしている、請求項３に記載の装置。

【請求項5】

前記二酸化炭素浸透性物質は、ポリマー又はポリマーの組み合わせである、請求項３に記載の装置。

【請求項6】

前記脱二酸化炭素剤は、金属酸化物と金属水酸化物とからなる群より選択される、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記内側容器及び前記外側容器は、ポリマーから形成されている袋である、請求項１に記載の装置。

【請求項8】

前記内側容器は、塩化ビニールポリマーから形成され、かつ、前記外側容器は、ナイロンポリマーから形成される、請求項７に記載の装置。

【請求項9】

カートリッジと、
前記カートリッジ内で前記カートリッジの入口から出口まで延在し、酸素及び二酸化炭素の両方に対して浸透性である物質で形成され、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
前記カートリッジ内に詰め込まれ、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜に接触し、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜の間に挟まれている脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤両方と、
を備える酸素及び二酸化炭素減損装置。

【請求項10】

前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜は、実質的に平行であり、前記カートリッジ内で前記入口から前記出口まで縦方向に配置されている、請求項９に記載の装置。

【請求項11】

フラッシングガスを受け入れ、放出するために適している吸気口及び排気口を有している固体物質の容器と、
前記容器内で前記容器の入口から出口まで延在し、酸素及び二酸化炭素の両方に対して浸透性である物質で形成され、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
を備える酸素及び二酸化炭素減損装置。

【請求項12】

前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜は、実質的に平行であり、前記容器内で前記入口から前記出口まで縦方向に配置されている、請求項１１に記載の装置。

【請求項13】

前記容器の前記吸気口と連通しているフラッシングガスの供給源を更に含む、請求項１１に記載の装置。

【請求項14】

酸素及び二酸化炭素減損装置の中に赤血球を通過させることを備え、
前記装置は、
カートリッジと、
前記カートリッジ内で前記カートリッジの入口から出口まで延在し、酸素及び二酸化炭素の両方に対して浸透性である物質で形成され、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
前記カートリッジ内に詰め込まれ、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜に接触し、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜の間にある脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤と、
を備える、赤血球から酸素及び二酸化炭素を除去する方法。

【請求項15】

酸素及び二酸化炭素減損装置の中に赤血球を通過させることを備え、
前記装置は、
フラッシングガスを受け入れ、放出するために適している吸気口及び排気口を有している固体物質の容器と、
前記容器内で前記容器の入口から出口まで延在し、酸素及び二酸化炭素の両方に対して浸透性である物質で形成され、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
を備える、赤血球から酸素及び二酸化炭素を除去する方法。

【請求項16】

赤血球の採取袋と、
酸素及び二酸化炭素減損装置と、
赤血球の保存袋と、
前記採取袋を前記酸素及び二酸化炭素減損装置に接続するチュービングと、前記酸素及び二酸化炭素減損装置を前記保存袋に接続するチュービングと、
を備え、前記酸素及び二酸化炭素減損装置は、
カートリッジと、
前記カートリッジ内で前記カートリッジの入口から出口まで延在し、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
前記カートリッジ内に詰め込まれ、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜に接触し、前記１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜の間にある脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤両方と、
を備える、血液保存システム。

【請求項17】

赤血球の採取袋と、
酸素及び二酸化炭素減損装置と、
赤血球の保存袋と、
前記採取袋を前記酸素及び二酸化炭素減損装置に接続するチュービングと、前記酸素及び二酸化炭素減損装置を前記保存袋に接続するチュービングと、
を備え、前記減損装置は、
フラッシングガスを受け入れ、放出するために適している吸気口及び排気口を有している固体物質の容器と、
前記容器内で前記容器の入口から出口まで延在し、酸素及び二酸化炭素の両方に対して浸透性である物質で形成され、赤血球を受け入れ、運搬するのに適している１つ以上のガス浸透性フィルム又はガス浸透性膜と、
を備える、血液保存システム。

【請求項18】

積層から形成され、赤血球を保持及び保存するために適した容器を備え、前記積層は、（ａ）酸素及び二酸化酸素の両方に対して実質的に不浸透性の物質の外層と、（ｂ）赤血球との混和性がある物質の内層と、（ｃ）前記外層と前記内層との間にあり、脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤の両方が混合されている物質でできている間質層とを有している、血液保存装置。

【請求項19】

赤血球の採取袋と、
酸素及び二酸化炭素を減損させ、赤血球から白血球を削減する単一装置と、
赤血球の保存袋と、
前記採取袋を前記単一装置へ接続するチュービングと、前記単一装置を前記保存袋へ接続するチュービングと、
を備える血液保存システム。

【請求項20】

前記単一装置がさらに血小板削減を備える、請求項１９に記載の血液保存システム。

【請求項21】

実質的に二酸化炭素を浸透させない前記外側容器が実質的に酸素を浸透させず、かつさらに前記外側容器又は前記内側容器内に位置する脱酸素剤を備える、請求項１に記載の血液保存装置。

【請求項22】

前記脱酸素剤が前記外側容器及び前記内側容器の間に位置する、請求項２１に記載の装置。

【請求項23】

前記脱二酸化炭素剤及び前記脱酸素剤が、小袋、パッチ、又は前記脱二酸化炭素剤及び脱酸素剤とは異なる二酸化炭素及び酸素浸透性物質から形成される被覆内に位置する、請求項２１に記載の装置。

【請求項24】

塩化ビニールポリマーから形成された前記内側容器がさらにフタル酸ビス(２−エチルヘキシル)（ＤＥＨＰ）を含む、請求項８に記載の装置。

【請求項25】

塩化ビニールポリマーから形成された前記内側容器がさらにフタル酸ビス(２−エチルヘキシル)（ＤＥＨＰ）を含まない、請求項８に記載の装置。

【請求項26】

前記外側容器及び前記内側容器が、積層をなす、請求項１に記載の血液保存装置。

【請求項27】

二酸化炭素レベルを低く維持することで、ＤＰＧ（２−３，ビスホスホグリセリン酸）レベルが高く維持され、かつ、ヘモグロビンへの酸素の親和性が低減される、請求項１又は１８に記載の血液保存装置。

【請求項28】

二酸化炭素レベルを低く維持することで、ＤＰＧ（２−３，ビスホスホグリセリン酸）レベルが高く維持され、かつ、ヘモグロビンへの酸素の親和性が低減される、請求項９又は１１に記載の酸素及び二酸化炭素減損装置。

【請求項29】

二酸化炭素レベルを低く維持することで、ＤＰＧ（２−３，ビスホスホグリセリン酸）レベルが高く維持され、かつ、ヘモグロビンへの酸素の親和性が低減される、請求項１４又は１５に記載の赤血球から酸素及び二酸化炭素を除去する方法。

【請求項30】

二酸化炭素レベルを低く維持することで、ＤＰＧ（２−３，ビスホスホグリセリン酸）レベルが高く維持され、かつ、ヘモグロビンへの酸素の親和性が低減される、請求項１６、１７又は１９に記載の血液保存システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、酸素／二酸化炭素減損装置と、血液の長期保存用の血液保存袋とを有している血液保存システムに関する。より詳しくは、本開示は、保存前及び保存中に赤血から酸素及び二酸化炭素を除去すると共に、保存中に酸素及び／又は二酸化炭素減損状態を維持し、それによって、保存期間を延長し、脱酸素赤血の劣化を最小限に抑えることができる血液保存システムに関する。

【背景技術】

【0002】

適切な血液供給と血液の保存とは、世界中のあらゆる大きな病院及び保健機関が直面する問題である。よくあることだが、保存されている血液の供給の量は、血液供給の必要量よりかなり不足している。これは、多くの場合に血液供給がほとんど使い尽くされる危険性が高くなる天災、戦争などのような危機的な期間において特に当てはまる。まさにこれらのような危機的な時期に、より多くの新鮮血の提供が要求されていることをしばしば聞く。しかし、残念ながら、危機的な期間が存在しないときでさえ、保存血液は、血液の長期保存性を維持しないので、血液供給及び保存血液は、常に監視され、補充されるべきである。

【0003】

保存血液は、ヘモグロビンの酸化及び劣化と、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び２−３，ビスホスホグリセリン酸（ＤＰＧ）の欠損とによって部分的に引き起こされる着実な劣化を被る。酸素は、赤血球（ＲＢＣｓ）によって運搬されるヘモグロビン（Ｈｂ）をメトヘモグロビンに変換させ、このメトヘモグロビンの破壊は、ヘミクロム、ヘミン及び遊離Ｆｅ^３＋のような有毒生成物を生成する。酸素と一体となって、これらの生成物は、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ．ｃｎｄｏｔ．）の形成を触媒し、ヒドロキシルラジカル及びメトヘモグロビン破壊生成物は、赤血球脂質膜と、膜骨格と、細胞含有物とを破損する。したがって、保存血液は、輸血受血者の循環中に存続する赤血球の相対的低下によって決定されるように、６週間後には使用できないと考えられる。ＤＰＧの欠損により、組織への酸素の適切な運搬を妨げるので、投与直後の輸血の効き目（８〜４８時間後の受容者における一旦回復するＤＰＧレベル）を低下させる。その上、これらの悪影響は、使用期限前であるが、おそらく２週間より古い保存血液が用いられた場合、全体的な効き目の低下と、輸血治療の副作用の増大とを更に生じさせる。保存血液中の二酸化炭素含有量の減少は、赤血球中のＤＰＧレベルを上昇させる有利な効果がある。

【0004】

したがって、保存血液が酸素とヘモグロビンとの相互作用によって引き起こされる悪影響を受けることなく、長時間の基準での保存前に赤血球中の酸素レベル及び二酸化炭素レベルを減損させる能力が必要である。更に、酸素及び二酸化炭素減損物質を含むバリアフィルムを収容する複数の袋、又はバリアフィルムによって取り囲まれた袋に酸素及び二酸化炭素を減損した赤血球を保存することが必要である。更に、輸血時に受血者の要求に依存して保存前及び／又は保存中に減損または捕捉成分を変えることにより保存赤血球中のＡＴＰレベル及びＤＰＧレベルを最適化することが必要である。更に、血液保存装置および方法は、簡単であり、安価であり、かつ、血液供給の長期保存ができなければならない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

酸素を減損させ、輸血のための赤血球を嫌気保存することができる血液保存用の使い捨て装置である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、嫌気保存の前、または、嫌気保存の開始時に、酸素（Ｏ_２）の他に二酸化炭素（ＣＯ_２）を除去する装置及び方法を更に提供する。

【0007】

本開示は、最適なＡＴＰレベル及びＤＰＧレベルを取得するために、減損装置内に載置されているＯ_２捕捉物質及びＣＯ_２捕捉物質を混合することを更に提供する。

【0008】

本開示は、嫌気保存の前、または、嫌気保存の開始時に、ＣＯ_２を捕捉させる能力をもつ減損装置を更に提供する。

【0009】

本開示は、嫌気的に、かつ、ＣＯ_２減損状態で、赤血球を保存することができる嫌気保存袋を更に提供する。

【0010】

本開示は、嫌気保存袋の内部で小袋の中に置かれるか、又は、構成物の保存袋物質に組み入れられるＯ_２捕捉物質とＣＯ_２捕捉物質とを混合することを提供する。

【0011】

その結果、本開示は、酸素及び二酸化炭素を減損させると共に、輸血のための赤血球を嫌気保存することができる血液保存用の使い捨て装置を提供する。

【0012】

本開示は、保存前に酸素及び二酸化炭素が減損され、保存中に嫌気性かつ二酸化炭素元素減損状態が継続的に維持されるＲＢＣ_Ｓの嫌気保存システムを更に提供する。

【0013】

本開示は、冷蔵庫内の不活性ガス中のような雰囲気制御容器又はチャンバに標準的な保存袋を保存することによる保存袋の嫌気保存を更に提供する。

【0014】

本開示は、保存袋への輸送中に血液から酸素及び二酸化炭素を奪うためにフィルタ又は膜と組み合わされた酸素及び二酸化炭素吸収剤を有している酸素／二酸化炭素減損装置を組み込む採血システムを提供する。

【0015】

本開示は、血液から装置の内部への酸素及び二酸化炭素の拡散を促進するために十分な表面積を提供するガス浸透性フィルム又は膜を収納する酸素／二酸化炭素減損装置を組み込む採血システムを提供する。

【0016】

本開示は、保存袋への輸送中に血液から酸素及び二酸化炭素を奪うためにフィルタ又は膜付きのガス浸透性膜内に封入された酸素及び二酸化炭素吸収剤を有している酸素／二酸化炭素減損装置を組み込む採血システムを提供する。

【0017】

本開示は、赤血球（ＲＢＣ_Ｓ）を保存する積層保存袋を更に提供する。この保存袋は、酸素及び二酸化炭素吸収剤を有している積層袋、又は、酸素及び二酸化炭素吸収剤を含有している補助袋でもよい。

【0018】

本開示は、添加溶液を含む採取された赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させるシステムと、酸素及び二酸化炭素減損装置と、酸素及び二酸化炭素減損状態に赤血球を維持する血液保存袋とを更に提供する。

【0019】

本開示は、保存前の二酸化炭素レベルの低下と、ＤＰＧレベルの増加とを可能にするシステム及び方法を提供する。二酸化炭素レベルを低く維持し、そして、ＤＰＧレベルを高く維持することにより、酸素を結合するためにヘモグロビンへの酸素の親和性が低減される。ヘモグロビンへの親和性が低いことによって、組織への酸素のより高い伝達が可能になる。

【0020】

本開示は、供血者から赤血球のサンプルを取得し、酸素及び二酸化炭素減損サンプルを生成するためにサンプル中の酸素レベル及び二酸化炭素レベルを減損させ、サンプルの酸素及び二酸化炭素減損状態を維持する容器に酸素及び二酸化炭素減損サンプルを保存することにより、保存のために赤血球中のＡＴＰ及びＤＰＧを最適化する方法を提供する。減損の範囲は、可変である。

【0021】

本開示は、望ましいレベルの構成要素を取得するために、適切なレベルの酸素及び二酸化炭素ガスが中に通されるか、又は、酸素減損用捕捉剤と二酸化炭素減損用捕捉剤との適切な混合物を含んでいる減損装置の対象になる保存血液を処理することにより保存血液を最適化することを更に提供する。この血液は、酸素及び／又は二酸化炭素減損条件下で更に保存される。輸血の直前に、輸血前の受血者の要求に基づいて必要に応じて保存血液を再酸素負荷する。

【0022】

本開示は、血液保存装置の別の実施形態を更に提供する。この装置は、赤血球を保持し保存するために適した密閉型容器である。この容器は、積層から形成された壁を有している。積層は、（ａ）酸素及び二酸化酸素に対して実質的に不浸透性の物質の外層と、（ｂ）赤血球との混和性がある物質の内層と、（ｃ）外層と内層との間の間質層とを有している。間質層は、酸素捕捉剤及び二酸化炭素捕捉剤の一方又は両方が混合されている物質でできている。代替的に、間質層は、削除されることが可能であり、捕捉物質が内層及び／又は外層に混合される。

【0023】

本開示は、血液保存システムの別の実施形態を更に提供する。このシステムは、赤血球の採取袋と、酸素及び二酸化炭素を減損させ、赤血球から白血球及び／又は血小板を削減する単一装置と、赤血球の保存袋と、採取袋を単一装置へ接続し、単一装置を保存袋へ接続するチュービングとを有している。

【0024】

本開示と、本開示の特徴及び利点とは、添付図面を参照して以下の詳細な説明からより明白になるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】本開示の使い捨て血液嫌気保存システムの構成要素を示した図である。

【図2】本開示の保存前酸素／二酸化炭素減損装置を示した図である。

【図3】ポケット内に酸素吸収剤を含有している補助的な外側酸素フィルム付きの保存袋を有している血液保存袋の第１の実施形態を示した図である。

【図4A】ガス浸透性、ＲＢＣ_Ｓと接触した赤血球混和性ポリマー内に封入された大型吸収剤小袋付きの血液保存袋を有している保存前酸素／二酸化炭素減損袋を示した図である。

【図4B】ＲＢＣ_Ｓと接触した大型吸収剤付きの積層酸素フィルムバリア保存袋を有している血液保存袋の第３の実施形態を示した図である。

【図5A】酸素吸収剤を有している内側血液保存袋を取り囲む補助的に構成された補助的な外側バリア袋を有している血液保存袋の第４の実施形態を示した図である。

【図5B】ＲＢＣ_Ｓと接触したガス浸透性赤血球混和性ポリマー内に封止された大型酸素吸収剤小袋を有している内側血液保存袋を取り囲む補助的な外側バリア袋を有している血液保存袋の第５の実施形態を示した図である。

【図6A】組立体の内部の中空ファイバの周りに形成された組成をもつ不活性ガス、又は、不活性ガス／ＣＯ_２混合物をフラッシングすることによって、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の実施形態を示した図である。

【図6B】組立体の内部の中空ファイバの周りに形成された組成をもつ不活性ガス、又は、不活性ガス／ＣＯ_２混合物をフラッシングすることによって、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の実施形態を示した図である。

【図6C】組立体の内部の中空ファイバの周りに形成された組成をもつ不活性ガス、又は、不活性ガス／ＣＯ_２混合物をフラッシングすることによって、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の実施形態を示した図である。

【図7A】保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図7B】保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図7C】保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図8A】酸素及び／又はＣＯ_２が中空ファイバによって取り囲まれたシリンダのコア内の捕捉物質によって捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図8B】酸素及び／又はＣＯ_２が中空ファイバによって取り囲まれたシリンダのコア内の捕捉物質によって捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図8C】酸素及び／又はＣＯ_２が中空ファイバによって取り囲まれたシリンダのコア内の捕捉物質によって捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図9A】ガス浸透性低水蒸気透過物質中に包まれた中空ファイバのシリンダを取り囲む捕捉物質によって酸素および／またはＣＯ_２が捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図9B】ガス浸透性低水蒸気透過物質中に包まれた中空ファイバのシリンダを取り囲む捕捉物質によって酸素および／またはＣＯ_２が捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図9C】ガス浸透性低水蒸気透過物質中に包まれた中空ファイバのシリンダを取り囲む捕捉物質によって酸素および／またはＣＯ_２が捕捉される、保存前に赤血球から酸素及び二酸化炭素を減損させる減損装置の別の実施形態を示した図である。

【図10】図６Ａから図６Ｃ、図７Ａから図７Ｃ、図８Ａから図８Ｃ、及び、図９Ａから図９Ｃの減損装置に関する酸素分圧に対する１分間当たりのＲＢＣ懸濁液の流速のグラフを示した図である。

【図11A】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11B】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11C】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11D】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11E】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11F】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11G】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図11H】冷凍保存中での赤血球の代謝状態への酸素、及び、酸素及び二酸化炭素の減損の効果のグラフを示した図である。

【図12】本開示の使い捨て血液嫌気保存システムの別の実施形態の構成要素を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

図面、特に、図１を参照すると、使い捨て血液嫌気保存システムが示されており、符号１０を用いて参照される。血液保存システムは、酸素／二酸化炭素減損装置１００（ＯＣＤＤ１００）と、嫌気性血液保存袋２００と、格納された添加溶液保存袋３００とを含む。ＯＣＤＤ１００は、ＯＣＤＤの中を進む赤血球から酸素及び二酸化炭素を除去する。このシステムは、白血球除去フィルタ４００を更に含む。従来から採血プロセスと関連付けられる構成要素は、静脈切開針４１０と、抗凝血剤を収容する採血袋４２０と、血漿を収容する袋４３０とである。チュービングは、様々な構成で血液保存システム１０の様々な構成要素を接続することができる（一実施形態に示される）。チューブ４４０は、採取袋４２０を白血球除去フィルタ４００と接続する。チューブ４４１は、溶液袋３００を採取袋４２０と接続する。チューブ４４２は、血漿袋４３０を採取袋４２０と接続する。チューブ４４３は、白血球除去フィルタ４００をＯＣＤＤ１００と接続する。チューブ４１４は、ＯＣＤＤ１００を血液保存袋２００と接続する。血液保存システム１０は、好ましくは、１回限りの使い捨て低価格システムである。

【0027】

酸素／二酸化炭素減損装置１００は、ＲＢＣ_Ｓが血液保存袋２００に保存される前に採取されたＲＢＣ_Ｓから酸素を除去する。ＲＢＣ_Ｓ中の酸素のうちの９９％より多くが静脈血中でヘモグロビン結合しているので、ＲＢＣ_Ｓ中の酸素含有量は、オキシヘモグロビンから減損されるべきである。好ましくは、酸素飽和度は、採血から４８時間内に４％未満まで削減されるべきである。酸素減損は、好ましくは、室温で実現される。ヘモグロビンへの酸素の親和性は、温度に高度に依存し、３７℃で２６ｍｍＨｇから４℃でおよそ４ｍｍＨｇのｐ５０まで降下する。更に、このＯ_２親和性（Ｋａ）における増加は、主に、Ｏ_２放出速度（ｋ−ｏｆｆ）の減少に起因し、ＲＢＣ５１５が４℃まで冷却されると、非実用的に低い速度の酸素除去の原因となる。このように、酸素親和性の増加は、ＲＢＣが１℃から６℃までの保存温度まで冷却される前に脱酸素を達成するために好ましくなるように、脱酸素に制約を課す。

【0028】

酸素減損に代えて、又は、酸素減損に加えて、二酸化炭素減損は、赤血球中のＤＰＧレベルを上昇させる有益な効果がある。二酸化炭素は、ＨＣＯ_３⁻イオン（炭酸）と平衡状態でＲＢＣ_Ｓの内部及び血漿中に存在する。二酸化炭素は、主に、ＲＢＣ／血漿混合物中で炭酸として溶解し、ＣＯ_２と炭酸との間の迅速平衡は、ＲＢＣの内部の炭酸脱水酵素によって維持される。二酸化炭素は、ＲＢＣ膜を通して自由に浸透するが、ＲＢＣと血漿の内部のＨＣＯ_３⁻は、陰イオン交換（バンド３）タンパク質によって迅速に平衡を保たせる。ＣＯ_２がＲＢＣ懸濁液から除去されるとき、ＲＢＣ内部及び懸濁媒体の既知のアルカリ化が生じる。これは、ＲＢＣの内部及び外部のＨＣＯ_３⁻の除去の結果として生じ、細胞質ゾルＨＣＯ_３⁻は、炭酸脱水酵素によってＣＯ_２に変換され、除去され、同時に、血漿ＨＣＯ_３⁻は、ＲＢＣ内部の陰イオン交換によって除去される。ＲＢＣ内部のｐＨが高いほど、解糖の速度を高め、それによって、ＡＴＰレベル及びＤＰＧレベルを高めることが知られている。ＡＴＰレベルは、Ａｒ／ＣＯ_２（ｐ＜０．０００１）中でより高くなる。ＤＰＧは、２週間を超えてアルゴンパージされたアーム（ｐ＜０．０００１）だけに維持された。増強された解糖速度は、嫌気状態の結果として、ヘモグロビンの脱酸素化時に、細胞質ゾルを含まないＤＰＧの代謝変調及び金属イオン封鎖化により主要な解糖酵素の脱抑制により更に予測される。ＤＰＧは、ヘモグロビンの十分な脱酸素化にかかわらず、対照アームとＡｒ／ＣＯ_２アーム（ｐ＝０．６）の両方において同じ速度で失われたが、ＡＴＰの非常に高いレベルがＯＦＡＳ３添加物を用いて達成された（図１１Ａ−図１１ｄ）。

【0029】

図面、特に、図１２を参照すると、使い捨て血液嫌気保存システムの別の実施形態が示されており、参照符号５００を用いて参照される。血液保存システムは、採血袋５１０と、酸素／二酸化炭素減損装置５１５（ＯＣＤＤ５１５）と、嫌気性血液保存袋５２８とを含む。ＯＣＤＤ５１５は、このＯＣＤＤの中を進む赤血球から酸素及び二酸化炭素を除去する。チュービングは、血液保存システム５００の様々な構成要素を接続する。チューブ５１２は、採取袋５１０をＯＣＤＤ５１５と接続する。チューブ５１８及び５２０は、ＯＣＤＤ５１５を血液保存袋５２８と接続する。血液保存システム５００は、好ましくは、１回限りの使い捨て低価格システムである。

【0030】

図２を参照すると、酸素／二酸化炭素減損装置（ＯＣＤＤ）１０１は、酸素吸収剤１１０を収容する。ＯＣＤＤ１０１は、酸素吸収剤１１０と一連の中空ファイバ１１５とを収容する使い捨てカートリッジ１０５である。酸素吸収剤１１０は、無毒性の無機塩及び／又は有機塩と、酸素への高反応性をもつ第一鉄又は他の物質との混合物である。酸素吸収剤１１０は、Ｏ_２に対する（１ｇ当たり５ｍＬのＯ_２を超える）かなりの吸収度を有する粒子で作られ、カートリッジ１０５の内側を、０．０８ｍｍＨｇ未満のｐＯ_２に対応する０．０１％未満に保つことができる。酸素吸収剤１１０は、遊離しているか、又は、酸素浸透性外被に収容されている。本開示のＯＣＤＤ１０１は、１単位の血液からおよそ１００ｍＬの酸素を減損させなければならない。

【0031】

酸素及び二酸化炭素が図２のＯＣＤＤにおいてＲＢＣから奪われた後、ＲＢＣ_Ｓは、血液保存袋２００の中に保存される。添加溶液３００中に懸濁するＲＢＣの酸素含有量は、添加溶液を冷凍貯蔵庫に入れる前にＳＯ_２が４％以下に削減されるべきである。更に、酸素減損ＲＢＣは、保存期間の全体に亘って嫌気性状態及び低二酸化炭素状態に保たれるべきである。

【0032】

ＲＢＣ_Ｓは、酸素浸透フィルム又は膜１１５を通過する。膜又はフィルムは、平坦なシート又は中空ファイバ形状で構築されることがある。フィルムは、高い酸素浸透率をもつことができる無孔性物質（ポリオレフィン、シリコーン、エポキシ、ポリエステルなど）でもよく、膜は、疎水性多孔質構造体である。膜は、ポリマー（ポリオレフィン、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、ＰＶＤＦ、ポリスルホン）、又は、無機物質（セラミック）で構築されることがある。酸素減損は、ＲＢＣ_Ｓが膜１１５を通過するときに起こる。中空ファイバが酸素浸透フィルム又は膜に代えて使用されることがある。ＯＣＤＤは、酸素を除去し、中を通る血液の一定流を維持するために大きい表面積を有している単純な構造を提供する。酸素減損又は除去は、酸化鉄を形成するために、酸素吸収剤１１０の中の第一鉄イオンと、周囲酸素との不可逆反応によって実現される。ＯＣＤＤ１０１は、酸素除去のための撹拌を必要とせず、必要に応じて採血システムの一部としての遠心分離に耐えるように容易に製造することができる。

【0033】

図６Ａから図６Ｃ及び図７Ａから図７Ｃを参照すると、フラッシング減損装置の実施例が開示される。減損装置は、適切なフラッシングガスの組成物を供給することによりＯ_２及びＣＯ_２、Ｏ_２もしくはＣＯ_２単独、又は、特定のレベルのＣＯ_２と共にＯ_２を減損させるために機能する。減損装置のため適したガスは、例えば、Ａｒ、Ｈｅ、Ｎ_２、Ａｒ／ＣＯ_２、又は、Ｎ_２／ＣＯ_２である。

【0034】

図８Ａから図８Ｃ及び図９Ａから図９Ｃは、捕捉減損装置を更に開示する。減損は、捕捉物質又は吸収剤を使用し、そして、外部ガスを使用せずに行われる。しかし、両方の型式の減損装置において、酸素減損と組み合わされた二酸化炭素減損は、血液保存袋に保存する前に、ＤＰＧ及びＡＴＰのそれぞれを高めるために有効である。

【0035】

図６ａから図６ｃを参照すると、減損装置２０が示されている。減損装置２０は、赤血球が中を流れるおよそ５０００本の複数のファイバ２５を含む。複数のファイバ２５は、プラスチック製シリンダ３０によって取り囲まれている。プラスチック製シリンダ３０は、血液から炭素及び／又は酸素を除去するために前述されているようなフラッシングガス又はフラッシングガスの組み合わせが中を通って供給されるガス吸気口３５及びガス排気口４０を含んでいる。減損装置２０の仕様は、以下の表１に示される。

【0036】

【表1】

【0037】

図７ａから図７ｃを参照すると、減損装置４５が示されている。減損装置４５は、図６ａから図６ｃの装置２０と同様に、赤血球が中を流れるおよそ５０００本の複数のファイバ５０を含む。複数のファイバ５０は、プラスチック製シリンダ５５によって取り囲まれている。プラスチック製シリンダ５５は、血液から酸素を除去するために前述されているようなガス又はガスの組み合わせが中を通って供給されるガス吸気口６０及びガス排気口６５を含んでいる。減損装置４５の仕様は、以下の表２に示される。装置４５の減損の有効表面積は、装置４５が装置２０の２倍の長さをもつので、装置２０の有効表面積の２倍である。

【0038】

【表2】

【0039】

図８Ａから図８Ｃは、Ｏ_２、ＣＯ_２、又は、Ｏ_２及びＣＯ_２の両方のいずれかのための捕捉物質を収容しているコア７５を有している減損装置７０を開示する。コア７５は、非常に低い液体浸透率をもつガス浸透フィルムによって充填されている。中空ファイバ８０は、コア７５の周りに巻き付けられ、プラスチック製シリンダ８２は、中空ファイバ８０を収容し、包囲する。この特殊な実施形態では、減損のための有効表面積は、以下の表３に示されるようにおよそ０．８７９６ｍ^２である。

【0040】

【表3】

【0041】

図９Ａから図９Ｃは、非常に低い液体浸透率をもつガス浸透性フィルムに包囲されたファイバ束８７を収容している減損装置８５を開示する。ファイバ束８７は、Ｏ_２、ＣＯ_２、又は、Ｏ_２及びＣＯ_２の両方のいずれかのための捕捉物質８９によって取り囲まれている。ファイバ束８７及び捕捉物質８９は、プラスチック製シリンダ９０内に収容されている。減損のための有効表面積は、以下の表４に示されるようにおよそ０．８７９６ｍ^２である。

【0042】

【表4】

【0043】

図１０は、フラッシング減損装置２０及び４５と、捕捉減損装置７０及び８５との性能のグラフである。図６のデータは、種々の流速を生じさせるために様々な頭耳高で、以下の条件：ヘマトクリット６２％（プールされた濃厚赤血球３単位）及び２１℃を使用してプロットされた。脱酸素／二酸化炭素剤（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ニューヨーク州バッファロー）が装置７９及び装置８５に対してそれぞれ５％ｗ／ｗ及び１２％ｗ／ｗの水蒸気を添加することにより活性化された。データは、流速（１分間当たりの赤血球懸濁液重量ｇ）に対し酸素分圧（ｍｍＨｇ）でプロットされた。

【0044】

ここに開示された酸素／二酸化炭素減損装置では、複数のガス浸透フィルム／膜が複数の中空ファイバに代えて使用されてもよい。フィルム及びファイバは、赤血球を受け入れ、運搬することができる限り、直線状もしくは縦方向、螺旋状、又はコイル状のような適当な構成でカートリッジ内に詰め込まれることがある。

【0045】

図１０は、最低酸素飽和度が装置４５及び８５を使用して達成されることを示す。装置４５は、より広い有効表面積がファイバ５０の長さに沿ってガスに晒されることを示す。装置８５は、捕捉物質への長い露出表面積を更に有している。装置８５は、捕捉物質８９によって取り囲まれた束８７を有している。束８７の間で捕捉物質８９によって占められた空間は、ファイバ束８７の中に収容されている赤血球からの酸素及び二酸化炭素の分散を促進し、よって、赤血球からの酸素及び二酸化炭素の捕捉を助ける。

【0046】

減損装置の更なる使用は、純酸素又は空気をフラッシングすることによって輸血の前に酸素及び／又は二酸化炭素を追加輸注することである。この使用は、大量輸血のような、輸血された血液に再酸素負荷する肺の容量が十分ではないか、又は、鎌状赤血球貧血である特別な場合を対象にする。

【0047】

同様に、減損装置は、患者の要求に依存して輸血された血液の最適なレベルを取得するために、患者の酸素及び二酸化炭素依存性要求の減損の中間レベル又は状態を取得するために使用できる。

【0048】

図３を参照すると、本開示の好ましい実施形態による血液保存袋２００が提供される。血液袋２００は、内側血液混和性袋２５０（好ましくは、ポリ塩化ビニール（ＰＶＣ））と、外側バリアフィルム袋２５５とを有している。袋２５０の物質は、ＲＢＣ_Ｓと混和性がある。内側袋２５０と外側酸素バリアフィルム袋２５５との間に配置されているのは、酸素／二酸化炭素吸収剤１１０を収容するポケットである。バリアフィルム袋２５５は、内側袋２５０の表面全体に積層される。吸収剤１１０は、代替的にポーチ又はポケットと称される小袋２６０の中に収容される。吸収剤１１０は、好ましくは、具体的に、内側袋と外側酸素バリアフィルム袋２５５との間で、袋２００の中に入り、この袋２００から出るチュービング４４４の中間に位置している。この場所は、これらの２つの袋の間に配置された酸素が捕捉又は吸収されることを確実にすることになる。酸素吸収剤は、理想的には、ポーチ又はポケット２６０の中に位置し、ＲＢＣ_Ｓと接触しない。酸素吸収剤は、ＣＯ_２捕捉物質又は吸収剤と組み合わされることもあり、吸収剤１１０が同時に酸素及び二酸化炭素の両方を減損させることを可能にする。

【0049】

図４Ａ及び図４Ｂを参照すると、血液保存袋２０１及び２０２は、長期保存期間に亘ってＲＢＣ_Ｓを保存するために構成されている。内側血液保存袋２０５は、好ましくは、ＤＥＨＰ−軟質ＰＶＣから作られ、ＲＢＣ_Ｓと接触する。ＤＥＨＰ−軟質ＰＶＣは、酸素への浸透性がシリコーンと比べおよそ２００倍小さい。しかし、ＰＶＣは、保存期間を通じてＲＢＣ_Ｓの嫌気性状態を維持するために酸素バリアとして不十分である。したがって、血液保存袋２０１及び２０２は、外側表面内側血液袋２０５に積層された外側透明酸素バリアフィルム２０６（例えば、ナイロンポリマー）を用いて製造される。このアプローチは、図３に示されたアプローチと同様に、（細胞安定化のためのＤＥＨＰを提供する）血液接触表面のため承認されたＰＶＣを使用し、同時に、長期保存中に酸素が袋へ入ることを妨げる。

【0050】

図４Ａでは、酸素浸透性のあるＲＢＣ混和性膜に包囲された酸素／二酸化炭素吸収剤１１０を収容する小型小袋２１０は、積層ＰＶＣ袋２０５の内側に封入され、ＲＢＣ_Ｓと接触する。小型小袋外被２１０は、好ましくは、生物学的適合性物質の高い酸素浸透性をもつシリコーン又はシロキサン物質から作られる。小袋外被２１０は、Ｏ_２浸透率が律速ステップにならなくなることを確実にする厚さ０．１３ｍｍ未満の壁厚さを有している。ＰＶＣ袋２０５は、脱二酸化炭素剤を更に収容することがある。

【0051】

図４Ｂを参照すると、袋２０２は、図４Ａの袋２０１に類似した構成を有している。しかし、袋２０２は、ＰＶＣ袋２０５の内部に封止された大型吸収剤２１５を有している。大型吸収剤２１５は、好ましくは、長期保存中に酸素を急速に吸収するために櫛状構成を有している。図４Ａ及び図４Ｂの積層袋の利点は、一旦ＲＢＣ_Ｓが袋の中に嫌気保存されると、更なる特別な操作が必要とされないことである。同様に、袋２０２は、酸素捕捉能力に加えて二酸化炭素捕捉能力を備えるために脱二酸化炭素剤を収容することがある。

【0052】

図５Ａ及び図５Ｂの実施形態を参照すると、ＲＢＣ_Ｓは、ＲＢＣ保存のための嫌気保存環境を維持するために補助袋３０１及び３０２にそれぞれ保存される。補助袋３０１及び３０２は、ＲＢＣ_Ｓを嫌気状態に維持するために、ＰＶＣ血液袋３０５及び３２５のそれぞれが十分な酸素バリアとして機能できないことを補償する透明酸素バリアフィルム（例えば、ナイロンポリマー）である。補助袋３０１及び３０２は、酸素バリアフィルム、好ましくは、ナイロンポリマー、又は、低酸素浸透度をもつ他の透明可塑フィルムで作られる。

【0053】

図５Ａを参照すると、小型酸素／二酸化炭素吸収剤３１０は、緩やかに拡散する酸素を除去するためにＰＶＣバリア袋３０５と補助袋３０６との間に配置されている。図５Ａは、本実施形態では、補助袋３０６が袋３０５から分離し、及び袋３０５に接合されていない点を除いて、図３の血液袋の好ましい実施形態に類似している。ポートを含むＰＶＣ袋３０５は、補助バリア袋３０５の中に封止されている。酸素吸収剤３１０は、酸素捕捉能力及び二酸化炭素捕捉能力の両方を提供するために、場合によっては脱二酸化炭素剤を収容することがある。

【0054】

図５Ｂを参照すると、補助袋３０２は、ＰＶＣ袋３２０の内部に大型小袋３２５を収容する。小袋３２５は、酸素／二酸化炭素吸収剤１１０で充填されている。小袋３２５は、表面積を増大するために表面テクスチャをもつ成形要素である。小袋３２５は、急速な酸素／二酸化炭素減損のための櫛状幾何形状を有している。小袋３２５は、図２のＯＣＤＤの代わりにＲＢＣ_Ｓの冷凍及び保存前に、ＲＢＣ_Ｓから酸素／二酸化炭素を奪うために素早く作用する。しかし、この構成を用いると、撹拌が必要であり、その結果、小袋３２５は、成分調製及び長期保存の間に遠心分離ステップに耐えるために、広い表面積と、高酸素／二酸化炭素浸透度と、機械的強度とを保持しなければならない。小袋３２５は、好ましくは、表面積を増大させるために表面テクスチャをもつ０．１５ｍｍ厚さのシリコーン膜のような物質から作られている。小袋３２５は、ＰＴＦＥ又は他のフッ素ポリマーのような物質から作られることがある。小袋３２５は、例えば、４インチ×４インチ矩形のような矩形形状を有することがあるが、嫌気保持のため他のサイズが可能である。小袋３２５は、酸素及び二酸化炭素の捕捉能力を提供するために脱酸素剤に加えて脱二酸化炭素剤を収容することがある。

【0055】

図５Ａ及び図５Ｂの実施形態は、図５Ｂの小袋３２５を除いて、既製コンポーネントから容易に作られる。試験に応じてＲＢＣ_Ｓにアクセスするために、補助袋３０１及び３０２は、開かれるべきである。単位体が短時間のうちに輸血されない限り、ＲＢＣは、更なる保存のため新鮮な吸収剤を用いて再封止されるべきである。（ＤＥＨＰで可塑化されたＰＶＣは、酸素に対し比較的低い浸透度を有するので、保存袋の１日間の大気暴露は、かなりの程度まで血液を酸化させることがない。）

【0056】

図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ及び図５Ｂにおいて、ＰＶＣ袋は、好ましくは、ゾルゲル法を使って形成されたＳｉＯ_２層のような酸素バリアフィルムで形成されている。シート物質の一部は、高周波シーラーのような標準的なヒートシール機器に封止されることになる。物質の選択肢は、押出シートにおいて取得されることがあり、また１つずつが酸素バリア、積層完全性、及び、シール強度／完全性に関して試験された。

【0057】

前述の様々な実施形態の１つずつに対し、袋３００からの添加溶液がＲＢＣ_Ｓから酸素及び二酸化炭素を奪う前に与えられた。添加溶液３００は、好ましくは、以下の組成物、アデニン２ミリモル／リットルと、ブドウ糖１１０ミリモル／リットルと、マンニトール５５ミリモル／リットルと、ＮａＣｌ２６ミリモル／リットルと、Ｎａ_２ＨＰＯ_４１２ミリモル／リットルクエン酸と、ｐＨ６．５とを含有する。添加溶液３００は、好ましくは、酸性添加溶液ＯＦＡＳ３であるが、酸素／二酸化炭素減損保存を強化するために示された他の類似した添加溶液もまた同様に使用できる。ＯＦＡＳ３は、ここに開示されているように、増大されたＡＴＰレベルと優れた生体内回収率とを示した。ＯＦＡＳ３は、好ましい添加溶液であるが、類似した機能を提供する他の溶液もまた同様に使用できる。代替的に、ＡＳ１、ＡＳ３、ＡＳ５、ＳＡＧＭ及びＭＡＰＳのような現在本分野で使用される添加溶液もまた同様に使用できる。添加溶液は、保存中にＲＢＣ_Ｓの急速な劣化を防止するために役立ち、典型的にＲＢＣ_Ｓが嫌気性にされる前に添加される。

【0058】

付加的に、ＯＣＤＤと、保存袋１００及び２００とは、使い捨て嫌気性血液保存システムの他の構成要素（すなわち、図１における白血球除去フィルタ４００の上流にあり、白血球除去フィルタ４００を含むあらゆる品目）とは独立して製造できることが想定される。

【0059】

保存袋への保存前に、ＲＢＣ_Ｓから酸素を除去すること、又は、血液から酸素及び二酸化炭素を奪うことは、本発明の開示の範囲内である。脱酸素剤は、血液袋への保存前にＲＢＣ_Ｓから酸素を除去するために使用できる。ここで使用されるように、「脱酸素剤」は、使用の条件の下で酸素に不可逆的に結合するか、又は、酸素と結合する物質である。例えば、酸素は、物質のある種の成分と化学反応し、別の化合物に変換させることができる。結合酸素のオフ率がゼロである物質は、どれでも脱酸素剤としての役目を果たすことができる。脱酸素剤の例は、鉄粉と有機化合物とを含む。用語「酸素吸収剤」は、ここでは、脱酸素剤と互換使用できる。ここで使用されるように、「脱二酸化炭素剤」は、使用の条件の下で二酸化炭素に不可逆的に結合するか、又は、二酸化炭素と結合する物質である。例えば、二酸化炭素は、物質のある種の成分と化学反応し、別の化合物に変換させることができる。結合二酸化炭素のオフ率がゼロである物質は、どれでも脱二酸化炭素剤としての役目を果たすことができる。用語「二酸化炭素吸収剤」は、ここでは、脱二酸化炭素剤と互換使用できる。例えば、脱酸素剤と脱二酸化炭素剤とは、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州バッファロー）によって提供される。脱酸素剤は、二酸化炭素捕捉という補助機能を示すことがある。このような物質は、望ましい結果を達成するために望ましい比率まで混ぜ合わせることができる。

【0060】

脱二酸化炭素剤は、金属酸化物及び金属水酸化物を含む。金属酸化物は金属水酸化物を生成するために水と反応する。金属水酸化物は、水及び金属炭酸塩を形成するために二酸化炭素と反応する。例えば、酸化カルシウムが使用される場合、酸化カルシウムは、水酸化カルシウムを生成するために吸収剤に添加される水と反応することになる。
（数１）
ＣａＯ＋Ｈ_２Ｏ→Ｃａ（ＯＨ）_２

【0061】

水酸化カルシウムは、炭酸化カルシウム及び水を形成するために二酸化炭素と反応することになる。
（数２）
Ｃａ（ＯＨ）_２＋ＣＯ_２→ＣａＣＯ_３＋Ｈ_２Ｏ

【0062】

捕捉物質は、小袋、パッチ、被覆、ポケット、及び包みの形のようなどのような公知の形でも保存容器及び袋に組み込むことができることが認められることになる。

【0063】

酸素除去が血液保存装置へのＲＢＣ_Ｓの採り入れ前に完了するのであれば、酸素除去は、当該技術分野で公知であるどのような方法でも達成することができる。例えば、ＲＢＣ_Ｓの懸濁液は、望ましい酸素及び／又は二酸化炭素含有量に達するまで、又は、実質的にすべての酸素及び二酸化炭素が除去されるまで、（明確な濃度の二酸化炭素の有無にかかわらず）穏やかな混和の有無にかかわらず、不活性ガスを使って繰り返しフラッシングされる。不活性ガスは、アルゴン、ヘリウム、窒素、これらの混合物、又は、ヘモグロビンのヘム部分に結合しない他のガスが可能である。

【0064】

本開示のＯＣＤＤ及び様々な保存袋は、種々の組み合わせで使用することができる。例えば、図２のＯＣＤＤ１０１は、図３の血液袋、図４Ａの２０１、又は、図５Ａの３０１と共に使用することができる。酸素が図５Ｂの袋内小袋２１５によって減損されるとき、酸素は、図５Ｂの場合のように、又は、長期保存のため図３、図４Ａ又は図５Ａのように最終保存袋へ移された酸素／二酸化炭素減損内容物として保存することができる。他の組み合わせと構成とが本開示の範囲に完全に含まれる。

【0065】

本開示は、血液保存装置の別の実施形態を更に提供する。この装置は、赤血球を保持し保存するために適した密閉型容器である。容器は、積層から形成された壁を有している。積層は、（ａ）酸素及び二酸化酸素に対して実質的に不浸透性の物質の外層と、（ｂ）赤血球との混和性がある物質の内層と、（ｃ）外層と内層との間の間質層とを有している。間質層は、脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤の一方又は両方が混合されている物質でできている。これらの層は、好ましくは、ポリマーの形をしている。外層の好ましいポリマーは、ナイロンである。内層のための好ましいポリマーは、ＰＶＣである。間質層のポリマーは、内層と外層との間に効果的な粘着性を提供し、その中に脱酸素剤及び／又は脱二酸化炭素剤の効果的な混合物を提供すべきである。間質層のための有用なポリマーは、例えば、エチレンホモポリマー及びコポリマーとプロピレンホモポリマー及びコポリマーなどのオレフィンポリマーと、アクリルポリマーとを含む。

【0066】

本開示は、血液保存システムの別の実施形態を更に提供する。このシステムは、赤血球の採取袋と、酸素及び二酸化炭素を減損させ、赤血球から白血球及び／又は血小板を削減する単一装置と、赤血球の保存袋と、採取袋を単一装置へ接続し、単一装置を保存袋へ接続するチュービングとを有している。本実施形態の特徴は、酸素及び二酸化炭素を減損させ、赤血球から白血球及び／又は血小板を削減する機能が別個の装置を必要とするのではなく、むしろ単独の単一装置に一体化されることである。例えば、単一装置は、単独のカートリッジの形をとることができる。白血球及び／又は血小板の減少は、典型的にメッシュに赤血球を通すことによって実行される。本実施形態では、メッシュは、ここに開示されたフラッシング型又は捕捉型のいずれかの酸素／二酸化炭素減損装置に組み込むことができる。メッシュは、好ましくは、装置の内部に位置しているので、白血球及び／又は血小板削減がフラッシング又は捕捉の始まりの前に行われる。

【0067】

以下は、本開示の実施例であり、限定としてみなされるべきではない。

【実施例】

【0068】

以下の８つのグラフは、対照（Ｏ_２又はＣＯ_２減損なしの好気性ＯＦＡＳ３）と、嫌気性ＯＦＡＳ３（純粋Ａｒを用いて減損されるＯ_２及びＣＯ_２の両方の減損あり）と、９５％Ａｒと５％ＣＯ_２とを用いたＯ_２だけの減損（ＣＯ_２は減損されない）を示す３アーム研究の結果を示す。

【0069】

全血がＣＰ２Ｄ（Ｐａｌｌ）に採取され、３分間に亘り２ＫｘＧで遠心分離され、血漿が除去され、添加溶液ＡＳ−３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ、Ｐａｌｌ）又は実験的ＯＦＡＳ３が添加された。単位体は、３個の６００ｍＬ袋に均等に分割された。２個の袋は、Ａｒ又はＡｒ／ＣＯ_２を用いて７回ガス交換され、１５０ｍＬのＰＶＣ袋に移され、Ａｒ／Ｈ_２又はＡｒ／Ｈ_２／ＣＯ_２と共に嫌気性シリンダ中に１℃から６℃で保存された。１個の対照袋がガス交換なしに同じ方法で処理され、外気中に１℃から６℃で保存された。袋は、最大９週間まで週に１回ずつ標本化された。

【0070】

図１１Ａ、図１１Ｃ、図１１ｅ及び図１１ｇのプロットは、添加溶液ＯＦＡＳ３（２００ｍＬ；実験用、独自開発）を使用し、図１１Ｂ、図１１ｄ、図１１ｆ及び図１１ｈのプロットは、ＡＳ−３添加溶液を使用した。添加溶液を比較すると、ＤＰＧレベルへのＣＯ_２減損の効果は、類似していた。ＯＦＡＳ３は、酸素が減損されたとき（±ＣＯ_２）、より高いＡＴＰを示し、Ｏ_２単独の減損は、好気性対照と比較してＡＴＰの著しい増加を示した。ＡＳ−３添加物は、Ｏ_２だけが減損されたとき、ＡＴＰの著しい増加を示した。

【0071】

図１１Ａ及び図１１Ｂ：保存中のＤＰＧレベル。ＤＰＧレベルは、ＣＯ_２が酸素に加えて除去されたとき、２週間維持された。

【0072】

図１１Ｃ：ＯＦＡＳ３を用いた保存中のＡＴＰレベル。最高ＡＴＰレベルは、Ｏ_２だけが減損されたときに、ＯＦＡＳ３ ＲＢＣを用いて達成された。Ｏ_２／ＣＯ_２減損に対し、ＡＴＰの中間レベルが対照と比較して観察され、その上、非常に高いＤＰＧレベルが最初の２．５週間獲得された。非常に高いＡＴＰのレベルは、より高い率の輸血後２４時間回復を示唆することがある。その結果、二酸化炭素減損レベル及び酸素減損レベルの程度は、受血者の特定の要件を満たすために調節されることがある。ＤＰＧレベルは、受血者の緊急の酸素必要量を満たす目的のため（ＡＴＰを犠牲にして）非常に高く保つことができる。逆に、非常に高いＡＴＰレベルは、より高い２４時間回復率（より低い割合の輸血時の不活性ＲＢＣ）を可能にするので、輸血される必要がある血液量を削減する（ＲＢＣのうちの最大２５％までが不活性である）。より重要なことには、このことは、輸血直後に最大酸素運搬効率を要求しないことがあり（ＤＰＧレベルが８〜４８時間後に体内で回復する）、不活性ＲＢＣ_Ｓによって引き起こされる有毒性の鉄過剰負荷に苦しむ慢性的に輸血される患者の利益になる。

【0073】

図１１ｄ：ＡＳ３を用いた保存中のＡＴＰレベル。最高ＡＴＰレベルは、Ｏ_２だけが減損されたときに、ＡＳ３ ＲＢＣを用いて達成された。対照及びＯ_２減損のみを用いて観察されたＡＴＰレベルには有意な差がない。

【0074】

図１１ｅ及び図１１ｆ：ＲＢＣ細胞質ゾル（内部）及び懸濁媒体（外部）のｐＨ。ガス交換の直後（第０日）に、ＣＯ_２がＯ_２と共に減損されたときに限り、ｐＨの有意な上昇（内部及び外部）が観察された。ＣＯ_２／Ｏ_２減損標本を用いて観察された急激なｐＨ下降率は、より高い乳酸塩生成率によって引き起こされた（図１１ｇ及び図１１ｈ）。

【0075】

図１１ｇ及び図１１ｈ：ＯＦＡＳ３及びＡＳ３を用いた保存中の（ヘモグロビンに対して）正規化されたブドウ糖レベル及び乳酸塩レベル。より高率のブドウ糖減損及び乳酸塩生成は、パネルＡ及びＢで観察された高いＤＰＧレベルに対応する。記号／線の凡例は、両方のパネルに対して同じである。ＯＦＡＳ３添加物は、２倍の体積で類似したブドウ糖濃度を含有し、その結果、より高い正規化ブドウ糖レベルをもたらした。

【0076】

図１１Ａ及び図１１Ｃは、ひとまとめにされると、Ｏ_２が減損されたとき、（対照と比較して）ＡＴＰレベル及びＤＰＧレベルの増加の程度がＣＯ_２減損のレベルを制御することにより調整され得ることを示唆する。より高いブドウ糖利用及び乳酸塩生成は、強化されたＤＰＧ生成を用いて観察された（図１１ｇ）。これは、ブドウ糖利用及び乳酸塩生成の類似した傾向が観察されるので、ＡＳ３添加物を用いると更に効果的であるかもしれない（図１１ｈ）。

【0077】

本発明は、ある一定の実施形態を詳細に説明するが、本開示の範囲に含まれ、当業者に知られている変更及び変形が存在することが理解される。その結果、本開示は、開示の中に記載されているような本開示の範囲内にあるこのような代替物、変更物及び変形物のすべてを包含することが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図11E】

【図11F】

【図11G】

【図11H】

【図12】